5. ¿Cuál es la situación actual en el desarrollo de los antídotos específicos de los anticoagulantes orales directos y de la necesidad de monitorizar su efecto?

FÁRMACO Vida mediaTiempo para normalizar hemostasia

“Antídotos”Potenciales o

reales

WarfarinaAcenocumarol

36 - 42h9h

60 - 80h18 - 24h

Vit K IV: 4-6 hVit K VO.: 24h

CCP: Inmediato

Heparina no fraccionada

60-90 min 3 – 4 h Sulfato de ProtaminaEfecto inmediato

HBPM Depende HBPM 12 - 24h Sulfato de ProtaminaEfecto Parcial

ANTIDOTOS EN FÁRMACOS ANTITROMBÓTICOS

El pico máximo se presenta entre 1-3 horas después de su administración I.V. y de 4-6 horas después de la administración oral. Dosis estándar: Hemorragia grave o potencialmente mortal, p. ej., durante un tratamiento anticoagulante: Se debe retirar el anticoagulante cumarínico y administrar lentamente una inyección I.V. de KONAKION® (durante un mínimo de 30 segundos) en una dosis de 5-10 mg, junto con plasma fresco congelado (PFC) o concentrado de complejo de protrombina (CCP). Hemorragia leve o diátesis hemorrágica: 0,5 - 1 mL (5-10 mg) de solución micelar MM oral. Si no se observa ningún efecto al cabo de 8-12 horas, se administrará dosis de 2 mL de solución. En general, deben suspenderse transitoriamente los anticoagulantes orales.La vitamina K, no puede revertir el efecto de la warfarina de forma

rápida, en caso hemorragia grave hay que utilizar otras medidas

PREMISAS

• La tasa de hemorragias observada en los ensayos clínicos con ADOs es menor que con AVK, pero existe

• La vida media de estos fármacos es más corta

• Dabigatran es dializable, los anti-Xa no• Usar agentes generadores de trombina, se

perfila como una opción valida• Sería deseable tener un antídoto

aDabi-Fab

• Los anticuerpos así como el fragmento que se une al antígeno (Fab), pueden ser utilizados como antídotos para tóxicos y fármacos

• aDabi-Fab es un anticuerpo humanizado (fragmento de la región variable) que se une y neutraliza la acción anticoagulante de dabigatran

• El antídoto comparte características estructurales con la trombina y no tiene efecto en los test de coagulación

CARACTERÍSTICAS

• Humanizado

• Se une a dabigatran

• No tiene efectos ni pro ni antitrombóticos

• Vida media corta

• No dianas endógenas

• Administración endovenosa

5van Ryn J, AHA 2012

El residulo Benzamidina de dabigatran se inserta en una cavidad formada entre la cadena pesada y ligera del fragmento Fab

Dicha interacción es similar al bloqueo de la trombina por parte de dabigatran

Schiele, Blood 2013

• Dabigatran en infusión prolonga 4 veces el tiempo de trombina

• La adición de un bolo de aDabi-Fab revierte la actividad anticoagulante al minuto y su efecto se mantiene durante 25 minutos

Schiele, Blood 2013

Dabigatran

Dabigatran + a Dabi-Fab

Dabigatran

Dabigatran + a Dabi-Fab

ESTUDIOS IN VIVO

• Es un factor Xa modificado• Proteína recombinante (r-Antidote, PRT064445) que

carece del dominio γ-carboxyglutámico del fXa nativo que le permite unirse a la membrana celular, pero si puede unirse al factor Xa directamente bloqueándolo

• Es capaz de corregir la hemostasia provocada por fármacos anti-Xa (rivaroxaban, HBPM y fondaparinoux)

2013

Anti-Xa Anti-Xa + antidoto

2013

ANTÍDOTO UNIVERSALDroga: PER977

Compañía: Perosphere, New York, USA

Antídoto que revierte la actividad anticoagulante de todos los nuevos anticoagulantes orales

(Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban y Edoxaban), así como ciertas heparinas

Pendiente de inicio de la Fase I a final de año

Dolgin Nat Med 2013

ANTIDOTO

?Siegal, Blood 2014