nuevos anticoagulantes rivaroxaban
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Prevención del ictus en la fibrilación auricular – Rivaroxaban
ÍNDICE
Ictus en pacientes con fibrilación auricular
Tratamiento antitrombótico actual para la prevención del ictus en la fibrilación auricular
Nuevos anticoagulantes orales para la prevención del ictus en fibrilación auricular
Resultados estudio ROCKET AF
Análisis por subgrupos: en pacientes con IR moderada
Aspectos prácticos del uso de rivaroxaban
2
Ictus en pacientes con Fibrilación Auricular
4
Ictus, una considerable carga para el sistema sanitario
El ictus se asocia a una considerable mortalidad: Cada año, 15 millones de personas sufren un ictus
en todo el mundo, de los que 5 millones mueren 1
Alrededor de 795.000 individuos padecen un ictus cada año en EEUU; el ictus es responsable de 1 de cada 18 muertes2
El ictus es una de las principales causas de discapacidad grave a largo plazo: Las discapacidades incluyen parálisis; dolor;
pérdida del habla y entendimiento; trastornos de la memoria, pensamiento y procesos emocionales3
El número absoluto de casos de ictus sigue aumentando en todo el mundo entre la población de edad avanzada1
1. WHO 2004 disponible en http://www.who.int/cardiovascular_diseases/en/cvd_atlas_15_burden_ictus.pdf; 2. Lloyd-Jones et al, Circulation 2009; 3. NINDS 2008 disponible en http://www.ninds.nih.gov/disorders/ictus/postictusrehab.htm#disabilities
5
Ictus relacionado con la FA en comparación con el ictus no relacionado con la FA
La FA es responsable de ~15% de todos los ictus1–3
La FA no tratada conlleva un riesgo del 5% anual de primer ictus
Además
Riesgo elevado de recurrencia: 12% anual en pacientes con ictus previo4
La discapacidad tras un ictus relacionado con FA es mayor que tras un ictus no relacionado con FA5
La mortalidad, incluida la muerte precoz (a los 30 días) , es superior con un ictus relacionado con la FA que con un ictus sin FA (OR de FA frente a Sin FA = 1,84)5
1, Go et al, 2001; 2, Wolf et al, 1991; 3, Singer et al, 2008; 4, Hart et al, 1998; 5, Lin et al, 1996
73
58
36
3033
16 1611
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Fase aguda
3 meses
6 meses
12 mesesD
isc
ap
ac
ida
d g
rav
e (
% d
e p
ac
ien
tes
c
on
ictu
s)
FA
Sin FA
Tiempo después del acontecimiento
de ictus
Tiempo después del acontecimiento
de ictus
Mayor riesgo de ictus = mayor riesgo de hemorragia
Factor de riesgo de
ictus
Factor de riesgo de sangrado relacionado con la
anticoagulación
Edad avanzada14
Antecedentes de hipertensión1,3,4 Antecedentes de IM o enfermedad isquémica cardiaca1,3
Enfermedad cerebrovascular1-4
Anemia3,4
Antecedentes de sangrado3,4
Insuficiencia renal4 Uso concomitante de antiagregantes plaquetarios3,4
61. Lip GY et al, 2010; 2. Hylek EM et al, 1994; 3. Hughes M et al, 2007; 4. Pisters R et al. 2010.
La relación entre ictus y riesgo de hemorragia complica la evaluación beneficio-riesgo
La relación entre ictus y riesgo de hemorragia complica la evaluación beneficio-riesgo
Tratamiento antitrombótico actual para la prevención del ictus en la fibrilación auricular
8
Nuevos anticoagulantes orales:beneficios previstos
Mejor cumplimiento
Mayor eficacia y seguridad
Menor impacto en la vida diaria del paciente
Mejor CdV
Menos recursos humanos
Reducción de costes
administrativos
Menor posibilidad de
interacción con fármacos y alimentos
Pauta posológica simplificada sin restricciones en la alimentación,
anticoagulación previsible y sin necesidad de vigilancia periódica de la coagulación.
Pueden administrarse a dosis fijas
1. Ansell J et al, 2004; 2. Mueck W et al, 2007; 3. Mueck W et al, 2008; 4. Mueck W et al, 2008; 5. Raghavan N et al, 2009; 6. Shantsila E, Lip GY. 2008.
10
Rivaroxaban
Inhibidor directo selectivo del Factor Xa1
Elevada biodisponibilidad oral2
Rápido inicio de acción3
Vida media:2–4 5–9 horas en ádultos jóvenes sanos 11–13 horas en ancianos
Modo de eliminación dual:5
1/3 de fármaco activo se excreta por el riñón sin metabolizar
2/3 del fármaco metabolizado por el hígado, de los cuales una mitad se excreta por vía renal y otra por vía hepatobiliar
1. Perzborn E et al, 2005; 2. Kubitza D et al, 2005; 3. Kubitza D et al, 2005; 4. Kubitza D et al, 2008; 5. Weinz C et al, 2009.
Rivaroxaban
Xa
IIa
X IX
IXaVIIIa
Va
II
FibrinaFibrinógeno
TF/VIIa
Adapted from Weitz JI et al, 2005; 2008.
Comparación de las características farmacológicas de los nuevos ACOs
11
*After oral ingestion
Parámetro Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban
Diana Trombina Factor Xa Factor Xa Factor Xa
Biodisponibilidad oral 6.5% 80–100%* ~66% 50%
Fijación a proteínas plasmáticas
34–35% 92–95% 87% 40–59%
Dosis (para la indicación en prevención del ictus en FA)
Fija, dos veces día
Fija, una vez al día
Fija, dos veces día
Fija, una vez al día
Profármaco Sí No No No
Vida media (h) 12–14
5–9 (jóvenes sanos)
11–13 (ancianos)
8–13 9–11
Tmax (h) ~6 2–4 1–3 1–2
Monitorización rutinaria de la coagulación
No No No No
*15–20 mg deben tomarse con alimentos
Eriksson BI et al, 2011; Frost et al, 2007; Kubitza D et al, 2005; Kubitza D et al, 2005; Ogata K et al, 2010; Stangier et al, 2005; Raghavan N et al, 2009; Xarelto SmPC 2011; Xarelto PI 2011; Pradaxa SmPC 2011; Eliquis SmPC 2011; Dabigatran PI; ROCKET AF Investigators 2010; Lopes et al, 2010; Ruff et al, 2010.
Comparación de las características farmacológicas de los nuevos ACOs
12
*CYP, isoenzimas del citocromo P-450;gp-P, glicoproteína P. Inhibidores potentes del CYP3A4 y de la gp-P incluyen antimicóticos azólicos (p.e., ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol) e inhibidores de la proteasa del VIH, como el ritonavir.
Eriksson BI et al, 2011; Ficha Técnica Xarelto 2011.
Parámetro Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban
Eliminación renal 80% 33% del fármaco en
forma inactiva
~25% 35%
Interacciones potenciales con fármacos
Rifampicina, quinidina,
amiodarona, inhibidores
potentes gp-P
Inhibidores potentes del
CYP3A4 y gp-P*, inductores potentes del
CYP3A4
Inhibidores potentes del
CYP3A4*
Inhibidores potentes del CYP3A4 y
gp-P
Indication Phase II Phase III Post-Approval
Prevención TEV tras
artoplastia electiva de cadera
o rodilla
ODIXa-HIP1 ODIXa-HIP2 ODIXa-KNEE ODIXa-OD.HIP
RECORD1 RECORD2 RECORD3 RECORD4
Prevención TEV en pacientes médicos hospitalizados
Tratamiento TEV ODIXa-DVT EINSTEIN DVT EINSTEIN DVT
EINSTEIN PE EINSTEIN EXT
Prevención de ictus en
fibrilación auricular
Study 11390 N=36 Japan
Study 12024 N=100 Japan
Study 11866 N=102 Japan
Prevención secundaria de
síndrome coronario agudo
Número de pacientes ~7,500 > 55,000 ~15,000
Programa de desarrollo clínico rivaroxaban: >75,000 pacientes Incluidos
http://clinicaltrials.gov/
J-J-
Indicación Fase II Fase III Post-MKT
13
Ensayo con rivaroxaban una vez al día de inhibición directa
del factor Xa comparado con los antagonistas de la
vitamina K para la prevención de ictus y embolia en la
fibrilación auricular
Estudio
Warfarina (INR objetivo 2-3)
Rivaroxaban 20 mg una vez al día**
FA no valvular
Antecedentes de ictus, AIT o ES no cerebral
O ≥ 2* de los
siguientes:
ICC Hipertensión Edad ≥75 años Diabetes
n=14.264
*La inclusión de pacientes con ≤ 2 factores de riesgo sin ictus/AIT o ES no cerebral previos se limitó al 10%**Pacientes con CrCl 30-49 ml/min: 15 mg de rivaroxaban una vez al día***La duración del tratamiento varió para cada paciente, puesto que el estudio se basó en eventos
ROCKET AF: Diseño del estudio
Aleatorizado, doble ciego, doble enmascaramiento y dirigido por eventos
Fin
al d
el e
stu
dio
Seg
uim
ien
to d
e 30
día
s
R
~11–41 meses***~11–41 meses***
Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891
ROCKET AF: Criterios de valoración del estudio
Criterio principal de valoración de la eficacia
Combinación de ictus y embolia sistémica (ES)
Criterios secundarios de valoración de la eficacia
Combinación de ictus, ES o muerte cardiovascular
Combinación de ictus, ES, muerte cardiovascular o IM
Componentes individuales de los criterios de valoración anteriores
Criterio principal de valoración de la seguridad
Combinación de hemorragias importantes y leves clínicamente importantes
Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891
ROCKET AF: Flujo de pacientes
Aleatorizado(n=14.264)
Población ITT: todos los pacientes aleatorizados
(n=14.171)
Población por protocolo: todos los pacientes de ITT sin
transgresiones importantes predefinidas (n=13.962)
Población de seguridad: todos los pacientes de ITT que recibieron
≥ 1 dosis del medicamento del estudio (n=14.143)
Rivaroxaban
-20
-103
7.131
7.061
6.958
Warfarina
-8
-78
7.133
7.082
7.004
7.081 7.090
-50 -43
Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891
ROCKET AF: Características basales (1)
CaracterísticaRivaroxaban
(n=7.131)Warfarina(n=7.133)
Edad, mediana (25, 75), años 73 (65, 78) 73 (65, 78)
Mujer, % 39,7 39, 7
Índice de masa corporal, mediana, kg/m2 28,3 28,1
Presión arterial, mediana, mmHg
Sistólica 130 130
Diastólica 80 80
Presentación clínica, n (%)
Tipo de fibrilación auricular
Persistente 5.786 (81,1) 5.762 (80,8)
Paroxística 1.245 (17,5) 1.269 (17,8)
Diagnóstico/inicio recientes 100 (1,4) 102 (1,4)
Uso previo de AAS 2.586 (36,3) 2.619 (36,7)
Uso previo de AVK 4.443 (62,3) 4.461 (62,5)
Población ITTPoblación ITT
Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891
ROCKET AF: Características basales (2)
CaracterísticaRivaroxaban
(n=7.131)Warfarina(n=7.133)
Puntuación de CHADS2, media ± DE 3,48±0,94 3,46±0,95
2, n (%) 925 (13,0) 934 (13,1)
3, n (%) 3.058 (42,9) 3.158 (44,3)
4, n (%) 2.092 (29,3) 1.999 (28,0)
5, n (%) 932 (13,1) 881 (12,4)
6, n (%) 123 (1,7) 159 (2,2)
Enfermedad concomitante, n (%)
Ictus/AIT o ES previos 3.916 (54,9) 3.895 (54,6)
Insuficiencia cardíaca congestiva 4.467 (62,6) 4.441 (62,3)
Hipertensión 6.436 (90,3) 6.474 (90,8)
Diabetes mellitus 2.878 (40,4) 2.817 (39,5)
Infarto de miocardio previo 1.182 (16,6) 1.286 (18,0)
Enfermedad vascular periférica 401 (5,6) 438 (6,1)
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica 754 (10,6) 743 (10,4)
CrCl, mediana (23, 75), ml/min 67 (52, 88) 67 (52, 86)
Población ITTPoblación ITT
Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891
Número de pacientes en riesgoRivaroxaban 6.958 6.211 5.786 5.468 4.406 3.407 2.472 1.496Warfarina 7.004 6.327 5.911 5.542 4.461 3.478 2.539 1.538
ROCKET AF: Criterio de valoración principal de la eficacia
Población por protocolo, población en tratamiento
Warfarina
Rivaroxabán
Días desde la aleatorización
HR 0,79 (0,66, 0,96)p< 0,001 (no inferioridad)
0 120 240 480 600 7200
1
2
3
4
5
6
840360Tas
a ac
um
ula
da
de
aco
nte
cim
ien
tos
(%) Ictus o embolia sistémicaIctus o embolia sistémica
Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891
22
ROCKET AF – Componentes del criterio de valoración principal de eficacia
Población de seguridad – análisis en tratamiento*Estadísticamente significativo
A favor derivaroxaban
A favor de
warfarina
HR IC del 95%
0.2 0.5 1 2 5
Parámetro
Rivaroxaban (N=7,061)
Warfarina (N=7,082)
HR (IC 95%)
n (% por año)
n (% por año)
Variable principal de eficacia
189 (1.7) 243 (2.2) 0.79 (0.65, 0.95)*
Ictus por cualquier causa 184 (1.7) 221 (2.0) 0.85 (0.70,1.03)
Ictus hemorrágico 29 (0.3) 50 (0.4) 0.59 (0.37,0.93)*
Ictus isquémico 149 (1.3) 161 (1.4) 0.94 (0.75,1.17)
Ictus de origen desconocido
7 (0.1) 11 (0.1) 0.65 (0.25,1.67)
ES no cerebral 5 (0.04) 22 (0.2) 0.23 (0.09, 0.61)*
Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891
Parámetro
Rivaroxaban (n=7.111)
Warfarina (n=7.125) HR
(IC del 95%)n (% anual) n (% anual)
Criterio de valoración principal de la seguridad
1.475 (14,9) 1.449 (14,5) 1,03 (0,96, 1,11)
Hemorragia importante 395 (3,6) 386 (3,4) 1,04 (0,90, 1,20)
Caída de la hemoglobina (≥ 2 g/dl)
305 (2,8) 254 (2,3) 1,22 (1,03,1,44)*
Transfusión 183 (1,6) 149 (1,3) 1,25 (1,01,1,55)*
Hemorragia de órgano crítico
91 (0,8) 133 (1,2) 0,69 (0,53,0,91)*
Hemorragia intracraneal 55 (0,5) 84 (0,7) 0,67 (0,47,0,93)*
Hemorragia mortal 27 (0,2) 55 (0,5) 0,50 (0,31,0,79)*
Hemorragia leve clínicamente relevante
1.185 (11,8) 1.151 (11,4) 1,04 (0,96, 1,13)
Población de seguridad, análisis según tratamiento; *estadísticamente significativo
ROCKET AF: Análisis de hemorragias
Hemorragia digestiva importante (superior, inferior, rectal): rivaroxabán = 224 acontecimientos (3,2%); warfarina = 154 acontecimientos (2,2%); p< 0,001*
HRIC del 95%
0,2 0,5 1 2 5A favor de
rivaroxabanA favor
dewarfarina
Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891
24
ROCKET AF – mortalidad total
Población de seguridad – análisis en tratamiento
HR IC del 95%
0.2 0.5 1 2 5
Parámetros
Rivaroxaban (N=7,061)
Warfarina (N=7,082)
HR(IC 95%)
n(% por año)
n(% por año)
Mortalidad por todas las causas
208 (1.9) 250 (2.2) 0.85 (0.70,1.02)
Muerte vascular 170 (1.5) 193 (1.7) 0.89 (0.73, 1.10)
Muerte no vascular 21 (0.2) 34 (0.3) 0.63 (0.36, 1.08)
Por causa desconocida
17 (0.2) 23 (0.2) 0.75 (0.40, 1.41)
Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891
A favor derivaroxaban
A favor dewarfarina
ROCKET AF: Criterios de valoración secundarios
Población de seguridad, análisis con tratamiento*Estadísticamente significativo
Criterios de valoración
Rivaroxaban (n=7.061)
Warfarina (n=7.082)
HR(IC del 95%)n (% anual) n (% anual)
Combinación de ictus, ES no cerebral y muerte vascular
346 (3,1) 410 (3,6) 0,86 (0,74, 0,99)*
Combinación de ictus, ES no cerebral, muerte vascular e IM
433 (3,9) 519 (4,6) 0,85 (0,74, 0,96)*
Componentes de los criterios de valoración secundarios principales
Ictus por cualquier causa 184 (1,7) 221 (2,0) 0,85 (0,70, 1,03)
ES no cerebral 5 (0,04) 22 (0,2) 0,23 (0,09, 0,61)*
IM 101 (0,9) 126 (1,1) 0,81 (0,63, 1,06)
Muerte vascular 170 (1,5) 193 (1,7) 0,89 (0,73, 1,10)
Mortalidad por cualquier causa 208 (1,9) 250 (2,2) 0,85 (0,70, 1,02)
Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891
*Valor de p para la interacciónPoblación de seguridad, análisis en tratamiento#Ictus o embolismo sistémico
ROCKET AF: Criterio principal de valoración de la eficacia. Análisis de subgrupos#
Rivaroxaban Warfarina
Valor de p*n/N (%) n/N (%)
Total 189/7.061 2,7 243/7.082 3,4
Sexo 0,92
Hombre 103/4.270 2,4 136/4.283 3,2
Mujer 86/2.791 3,1 107/2.799 3,8
Edad (años) 0,11
< 75 107/3.988 2,7 119/4.005 3,0
≥ 75 82/3.073 2,7 124/3.077 4,0
Peso (kg) 0,78
≤ 70 63/2.004 3,1 78/2.008 3,9
70-≤ 90 92/3.022 3,0 129/3.133 4,1
> 90 34/2.033 1,7 36/1.940 1,9
CrCl (ml/min) 0,72
< 50 50/1.485 3,4 60/1.456 4,1
50-80 91/3.290 2,8 128/3.396 3,8
> 80 47/2.278 2,1 54/2.221 2,4
HRIC del 95%
0,1 0,2 0,5 1 2 5 10A favor de
rivaroxabanA favor de warfarina
Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891
*Valor de p para la interacciónPoblación de seguridad, análisis en tratamiento #Ictus o embolismo sistémico
Rivaroxaban WarfarinaValor de
p*n/N (%) n/N (%)
Total 189/7.061 2,7 243/7.082 3,4
Uso previo de AAS 0,94
Sí 70/2.567 2,7 91/2.606 3,5
No 119/4.494 2,7 152/4.476 3,4
Uso previo de AVK 0,42
Sí 114/4.401 2,6 140/4.437 3,2
No 75/2.660 2,8 103/2.645 3,9
Tipo de FA 0,30
Persistente 159/5.739 2,8 206/5.723 3,6
Paroxística 28/1.228 2,3 30/1.259 2,4
Diagnóstico reciente
2/94 2,1 7/100 7,0
ROCKET AF: Criterio de valoración principal de la eficacia. Análisis de subgrupos#
0,1
HRIC del 95%
1 100,2 0,5 2 5
A favor de rivaroxaban
A favor de warfarina
Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891
28
ROCKET AF – Criterio principal de valoración de seguridad. Análisis de subgrupos#
Rivaroxaban WarfarinaValor de
p*n/N (%) n/N (%)
Total 1475/7111 20.7 1449/7125 20.3 0.44Sexo 0.004
Hombre 970 22.6 898 20.9Mujer 505 17.9 551 19.5
Edad (años) 0.12<65 241 14.6 260 15.865–75 541 19.5 556 20.0>75 693 25.8 633 23.4
IMC (kg/m2) 0.31≤25 349 20.5 374 21.325–≤35 921 20.8 865 19.5>35 205 21.0 209 22.7
CrCl (ml/min) 0.74<50 336 22.4 342 23.250–80 725 21.9 719 21.1>80 412 18.0 388 17.4
Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891
10.4 4Población de seguridad – en tratamiento
*Valor de p para la interacción # Hemorragia mayor y no mayor clínicamente relevante durante el tratamiento‡La escala del gráfico de Forest ha sido adaptada de la fuente original para mayor claridad
A favor de rivaroxaban
A favor de warfarina
HRIC del 95%‡
29
Rivaroxaban WarfarinaValor de
p*n/N (%) n/N (%)
Total 1475/7111 20.7 1449/7125 20.3 0.44CHADS2 0.12
2 241 26.1 208 22.33 632 20.7 636 20.14 389 18.6 402 20.15 187 20.1 165 18.86 26 21.1 38 24.1
Insuf. cardiaca congestiva
Sí 864 19.4 859 19.4 0.59Hipertensión
Sí 1323 20.6 1322 20.4 0.18Diabetes
Sí 582 20.3 596 21.2 0.14IM previo
Sí 287 24.4 268 20.9 0.04Ictus/AIT/ES no cerebral previos
Sí 723 18.5 739 19.0 0.12
Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891
10.4 4
ROCKET AF – Criterio principal de valoración de seguridad. Análisis de subgrupos#
Población de seguridad – en tratamiento
*Valor de p para la interacción # Hemorragia mayor y no mayor clínicamente relevante durante el tratamiento‡La escala del gráfico de Forest ha sido adaptada de la fuente original para mayor claridad
HRIC del 95%‡
A favor de rivaroxaban
A favor de warfarina
ROCKET AF: Conclusiones
Basado en el criterio principal de valoración de la eficacia preespecificado:
Una pauta de dosis fija una vez al día de rivaroxaban fue no inferior a warfarina en la prevención de ictus o embolia sistémica no cerebral.
Rivaroxaban fue superior a warfarina mientras los pacientes estaban tomando el medicamento del estudio.
El análisis de sensibilidad en la población ITT con los datos hasta la notificación del centro mostró un beneficio para rivaroxaban, aunque no alcanzó superioridad.
Seguridad:
Tasas similares de hemorragias y acontecimientos adversos. Aumento de las hemorragias digestivas pero un número significativamente menor de
hemorragias intracraneales, hemorragias de órganos críticos y menos hemorragias mortales con rivaroxaban.
Conclusión:
Rivaroxaban, una vez aprobado para esta indicación, es una alternativa demostrada de administración una vez al día frente a warfarina con eficacia no inferior en toda la población y eficacia superior "durante el tratamiento", hemorragias totales similares y menos hemorragias intracraneales y mortales.
Prevención de ictus y embolia no cerebral con rivaroxaban en comparación con warfarina en pacientes con fibrilación auricular no valvular e insuficiencia renal moderada
Keith A. A. FoxKeith A. A. Foxen representación de ROCKET AF Investigators
Publicado en European Heart Journal
http://eurheartj.oxfordjournals.org/cgi/content/full/ehr342
AAS, ácido acetilsalicílico; IQR, intervalo intercuartil; AVK, antagonistas de la vitamina K
Población de seguridad (menos 9 pacientes en el grupo de warfarina sin datos de CrCl)
Datos demográficos iniciales I
Característica
CrCl 30–49 ml/min CrCl ≥ 50 ml/min
Rivaroxaban 15 mg una vez
al día(n=1.474)
Warfarina(n=1.476)
Rivaroxaban 20 mg una vez
al día(n=5.637)
Warfarina(n=5.640)
Edad, mediana (IQR), años
79 (75–82) 79 (75–83) 71 (63–76) 71 (63–76)
Mujer (%) 55,0 55,9 35,6 35,4
IMC, mediana (IQR),kg/m2 25,1 (22,7–28,0) 25,2 (22,8–27,9) 29,2 (26,1–33,0) 28,9 (26,0–32,7)
PAS, mediana (IQR),mm Hg 130 (120–140) 130 (120–140) 130 (120–140) 130 (120–140)
FA paroxística (%) 16,6 14,6 17,7 18,7
Uso previo de AAS (%) 35,9 37,4 36,4 36,5
Uso previo de AVK (%) 62,7 61,3 62,2 62,9
Datos demográficos iniciales (II)
Característica
CrCl 30–49 ml/min CrCl ≥ 50 ml/min
Rivaroxaban 15 mg una vez
al día(n=1.474)
Warfarina(n=1.476)
Rivaroxaban 20 mg una vez
al día(n=5.637)
Warfarina(n=5.640)
Puntuación de CHADS2 (media ± DE) 3,68 ± 1,00 3,67 ± 1,01 3,42 ± 0,91 3,41 ± 0,92
Ictus, AIT oembolia sistémica previos (%)
50,1 49,1 56,2 56,0
Insuficiencia cardíaca congestiva (%) 66,0 65,3 61,8 61,5
Hipertensión (%) 91,7 92,1 89,9 90,4
Diabetes mellitus (%) 31,8 33,3 42,6 41,1
Infarto de miocardioprevio (%) 18,7 20,5 16,0 17,3
DE, desviación estándar; AIT, accidente isquémico transitorio
Población de seguridad (menos 9 pacientes en el grupo de warfarina sin datos de CrCl)
Criterio de valoración clínico (% anual)
Rivaroxaban(n=7.111)
Warfarina
(n=7.116)
HR (IC del 95%)Rivaroxaban
frente a warfarina
p(interacción
)
Criterio principal de valoración de la eficacia*
1,572,32
2,002,77
0,78 (0,63–0,98)0,84 (0,57–1,23) 0,76
EP + muerte vascular
2,764,64
3,324,83
0,83 (0,70–0,98)0,96 (0,73–1,27) 0,38
EP + IM, muerte vascular
3,555,58
4,166,54
0,85 (0,73–0,99)0,85 (0,67–1,09) 0,98
Ictus
Isquémico 1,201,98
1,341,78
0,90 (0,69–1,16)1,11 (0,71–1,73) 0,41
Hemorrágico 0,260,29
0,420,52
0,62 (0,37–1,03)0,56 (0,21–1,51) 0,88
No determinado 0,070,05
0,100,09
0,68 (0,24–1,90)0,51 (0,05–5,67) 0,84
Criterios de valoración de la eficacia durante el tratamiento
Basado en la población por protocolo con tratamiento *Ictus y embolia sistémica†Rivaroxaban 20 mg una vez al día. ‡Rivaroxaban 15 mg una vez al día
0,01 0,1 1 10
CrCl ≥ 50 ml/min†
CrCl 30–49 ml/min‡
Resultados de seguridad
Criterio de valoración clínico(% anual)
Rivaroxaban(n=7.111)
Warfarina
(n=7.116)
HR (IC del 95%)Rivaroxaban
frente a warfarina
p(interacción)
Criterio principal de valoración de la seguridad*
14.,417,82
13,6718,28
1,04 (0,96–1,13)0,98 (0,84–1,14) 0,45
Hemorragia mayor
3,394,49
3,174,70
1,07 (0,91–1,26)0,95 (0,72–1,26) 0,48
Reducción de Hct o Hb
2,543,76
2,033,28
1,25 (1,03–1,52)1,14 (0,83–1,58) 0,65
Transfusión 1,492,34
1,162,00
1,28 (0,99–1,65)1,17 (0,77–1,76) 0,71
Órgano crítico 0,830,76
1,131,39
0,74 (0,55–0,99)0,55 (0,30–1,00) 0,39
Hemorragia mortal
0,230,28
0,430,74
0,55 (0,32–0,93)0,39 (0,15–0,99) 0,53
Hemorragia intracraneal
0,440,71
0,710,88
0,62 (0,42–0,92)0,81 (0,41–1,60) 0,51
Basado en la población de seguridad en tto
*Combinación de hemorragia mayor y no mayor clínicamente relevantes.
†Rivaroxaban 20 mg una vez al día ‡Rivaroxaban 15 mg una vez al día
0,01 0,1 1 10
CrCl ≥ 50 ml/min†
CrCl 30-49 ml/min‡
Conclusiones
Los pacientes con disfunción renal presentan un mayor riesgo de ictus y de episodios hemorrágicos que los que no padecen disfunción renal.
Los resultados entre los pacientes con disfunción renal moderada fueron similares para rivaroxaban y warfarina.
En resumen, la reducción de la dosis de rivaroxaban en este subgrupo de pacientes dio lugar a resultados de eficacia y seguridad en línea con los del ensayo general, con tasas similares de hemorragias y acontecimientos adversos y menos hemorragias mortales en comparación con la warfarina.