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J O R N A D A S D EACTUALIZACIÓNTERAPÉUTICA EN ELT R ATA M I E N T OANTIRRETROVIRAL

[ 3 e r S e m i n a r i o d e A t e n c i ó n F a r m a c é u t i c a ]

Grupo de VIH de la S.E.F.H.


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Organizado por:Coordinadores:

Dra. Olatz IbarraDr. Benito García

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8514

•Libro jornadas CUBIERTAS-LOMO 21/7/04 12:36 Página 1

Diseño gráfico: DNA-health S.L.

Imprime: Gráficas Enar, S.A.

Depósito legal: M-27207-2004

ISBN: 84-688-7026-9

© 2004, GlaxoSmithKline S.A. Reservados todos los derechos.Esta publicación no puede ser reproducida otransmitida, total o parcialmente por cualquiermedio, electrónico o mecánico, ni por fotocopia,grabación u otro sistema de reproducción deinformación sin el permiso por escrito de lostitulares del Copyright.

Interacciones Farmacológicas de los Antirretrovirales con Fármacos Activos sobre el Sistema Nervioso Central ................................................. 7Dr. Javier Becarés Martínez

Simplificación del Tratamiento Antirretroviral yActualización de Fármacos .............................................................. 29Dr. Pablo Barreiro García

Avances en Complicaciones Metabólicas en el Paciente VIH ..................................................... 47Dra. Teresa García-Benayas

Problemas Relacionados con la Medicación en el Paciente VIH ...................................................... 75Dra. María Teresa Martín Conde

Indicadores de Calidad y Registros de Actividaden Atención Farmacéutica a Pacientes Externos ....................... 95Dr. Emilio Monte Boquet

Problemática del Tratamiento de Pacientescoinfectados con VIH y Virus de la Hepatitis B y C Parte I: Hepatitis B.............................................................................. 117

Parte II: Hepatitis C............................................................................. 131

Dr. Luis Margusino Framiñán

Uso de los Cuestionarios para Medir laAdherencia al Tratamiento Antirretroviral ................................. 149Dr. Luis Ortega Valín

Conclusiones ....................................................................................... 171Dra. Olatz Ibarra Barrueta


[ í n d i c e ]

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Interacciones Farmacológicas de los Antirretrovirales con Fármacos Activos sobre el Sistema Nervioso Central Dr. Javier Becarés MartínezServicio de FarmaciaFundación Jiménez DíazMadrid

7


INTRODUCCIÓN

Una interacción entre dos medicamentos administrados conjuntamente seproduce cuando la respuesta clínica o farmacológica observada esdistinta a la que se produciría cuando ambos medicamentos seadministran por separado.

Una interacción farmacológica se puede producir por dos posiblesmecanismos, farmacocinético y farmacodinámico.

Interacción farmacocinética: es la que se produce cuando se modificaalguno de los siguientes procesos: liberación, absorción, distribución,metabolismo o eliminación del medicamento.

Interacción farmacodinámica: en este caso se modifica la respuesta oefecto farmacológico del medicamento, sin que se altere ninguno de susparámetros farmacocinéticos (Tmáx, Cmáx, AUC, etc.)

Como predecir interacciones farmacocinéticas con antirretrovirales1.

Para optimizar la eficacia terapéutica y minimizar la toxicidadfarmacológica debemos tener en cuenta los siguientes factores de cadamedicamento:

■ ¿Cómo se metaboliza el medicamento? ¿Es un sustrato del citocromo P450o se metaboliza por otra vía? ¿Qué subfamilia del CYP450 es laresponsable de su metabolismo?

■ ¿El medicamento posee efecto inhibidor o inductor enzimático?. ¿A quéisoenzimas afecta, y cuál es la potencia del efecto?. En este sentido,ritonavir es el inihibidor más potente del CYP450.

■ ¿Para una combinación de fármacos similares ya ha sido observada lainteracción?. En ocasiones podemos extrapolar los resultados de unacombinación de fármacos. Por ejemplo, indinavir y nelfinavir sonmetabolizados en una proporción similar por el CYP3A4, además sonmoderados inhibidores de esta isoenzima. No siempre es posible laextrapolación, efavirenz tiene propiedades inductoras e inhibidorasenzimáticas, reduce la concentración de indinavir e incrementa la denelfinavir. 8

■ ¿La consecuencia de la interacción es clínicamente significativa?. Estaimportancia clínica depende de factores relacionados con el paciente, dela magnitud del cambio en los parámetros farmacocinéticos y de laeficacia y toxicidad de los medicamentos implicados. Entre los factoresdependientes del paciente destacamos: edad, enfermedadesconcomitantes, estado de la función hepática y/o renal, farmacogenética(acetilador rápido o lento), etc.

Por otra parte, debemos conocer con qué medicamentos el riesgo de lainteracción es mayor:

■ Medicamentos que se metabolizan a través del sistema microsomalhepático (CYP450) o que modifican la actividad enzimática de estecitocromo (barbitúricos, inhibidores de la proteasa, etc.).

■ Medicamentos que alteran la eliminación renal de otros medicamentos.

■ Medicamentos con estrecho margen terapéutico (carbamazepina,fenitoína, etc.).

Para poder valorar de forma adecuada una interacción farmacológica y asípoder prevenirla, es necesario realizar una anamnesis farmacológicacompleta al paciente. Nunca podemos olvidar los medicamentos que elpaciente pueda adquirir sin receta médica, productos naturales y otrasterapias alternativas.

Las principales interacciones que se producen entre fármacosantirretrovirales comercializados en España y medicamentos que actúansobre el SNC, son de tipo farmacocinético, y dentro de éstas, metabólicas.

En una interacción metabólica se pueden producir dos resultados:

■ Inducción enzimática: existe un tiempo de latencia desde que el agenteinductor comienza a actuar hasta que se manifiesta su efecto:disminución de la concentración plasmática del medicamento afectado.

■ Inhibición enzimática: el efecto se manifiesta inmediatamente ydepende de la concentración del fármaco que actúa como inhibidor. Seproduce un incremento de la concentración plasmática delmedicamento afectado.

En la siguiente figura (fig.1) se representa el resultado de una interacciónmetabólica. 9

Interacciones Farmacológicas de los Antirretrovirales con Fármacos Activos sobre el Sistema Nervioso Central


MEDICAMENTOS ANTIRRETROVIRALES

Hasta este momento, en España están comercializados dos grupos demedicamentos antirretrovirales (ARV), que actúan sobre dos dianas del VIH,los inhihidores de la transcriptasa inversa (ITI) e inhibidores de la proteasa(IP) (fig.2).

10

[Figura 1] Interacción Metabólica

7

6

5

4

3

2

1

0

Interacción Metabólica

Cpla

smát

icas

Tiempo (días)1 3 5 7 9 11 13 15

No interacciónInducciónInhibición

[ Figura 2]

VIH Linfocito T

2TRANSCRIPCIÓN

INVERSA

1ACOPLAMIENTOY FUSIÓN DE LA MEMBRANA 3

INTEGRACIÓN

4TRANSCRIPCIÓN

5TRADUCCIÓN

6ENSAMBLAJE

7SALIDA DE VIRIONES

Núcleo

ADN de la célula

ADN de doble cadena

ARN

virión ARN

ADN vírico

Nuevasproteínasvíricas

Inhibidores de la Transcriptasa Inversa (ITI)

Podemos diferenciar tres grupos que presentan distinto riesgo de provocaro sufrir una interacción farmacológica: Inhibidores de la TranscriptasaInversa Análogos de Nucleósidos (ITIAN), Inhibidores de la TranscriptasaInversa Análogos de Nucleótidos (ITIANt) e Inhibidores de la TranscriptasaInversa No Nucleósidos (ITINN).

■ ITIAN: Presentan un riesgo bajo de provocar o de sufrir una interacciónfarmacológica porque no se metabolizan por el sistema microsomalhepático.

• Zidovudina (AZT): El grado de unión a proteínas plasmáticas es del35%. Se elimina mayoritariamente por glucuronidación hepática.

• Didanosina (DDI): El 5% de la concentración plasmática está unido aproteínas. Se elimina por vía renal inalterado (50%) y por metabolismohepático (50%).

• Zalcitabina (DDC): Eliminación renal inalterada 75%.

• Lamivudina (3TC): La unión a proteínas es inferior al 36%. Hasta el71% de la dosis se elimina inalterada por vía renal.

• Estavudina (D4T): La unión a proteínas es insignificante. El 50% seelimina de forma inalterada por vía renal.

• Abacavir (ABC): Principalmente se metaboliza en el hígado por lasenzimas alcohol deshidrogenasa y glucuronil transferasa.

■ ITIANt: El único medicamento de este grupo es el Tenofovir (TDF). Seelimina por vía renal principalmente.

■ ITINN: Los dos principios activos comercializados en España se eliminanprincipalmente por metabolismo hepático, por el CYP450. Presentanmayor riesgo de interaccionar con otros medicamentos.

• Nevirapina (NVP): El 90% de la dosis se metaboliza por la subfamiliaCYP3A4. Se comporta como autoinductor de esa subfamilia y enmenor medida de la subfamilia CYP2B6.

• Efavirenz (EFV): La fijación proteica es superior al 99,5%. El 99% de ladosis se metaboliza en el hígado, mediante el CYP450 y porglucuronidación. Se comporta como inductor/inhibidor mixto devarias subfamilias de este complejo enzimático. 11



Inhibidores de la Proteasa (IP)

Este grupo de antirretrovirales presenta el mayor riesgo de interaccionar conotros medicamentos. Todos ellos se metabolizan por el CYP450 y secomportan como inhibidores enzimáticos del CYP3A4 (RIT > IDV = NFV =APV > SQV). Actualmente, en la Fundación Jiménez Díaz, menos del 25% delos pacientes en tratamiento antirretroviral están en tratamiento con algunode los principios activos incluídos en este subgrupo. De todos ellos,principalmente indinavir, nelfinavir y lopinavir se consideran en la prácticacomo potenciales componentes de las combinaciones triples iniciales.

• Indinavir (IDV): Se metaboliza en el hígado, por el CYP3A4 y tambiénpor glucuronidación.

• Nelfinavir (NFV): Se metaboliza a través del CYP3A4, es inhibidor deesta subfamilia y en menor medida de otras isoenzimas como 2C9,2C19, 2D6 y 1A2. Es inductor de la glucuronidación hepática.

• Lopinavir/Ritonavir (ABT 378/R): También tiene metabolismohepático por el CYP3A4, se comporta como inhibidor de estasubfamilia (menos potente que ritonavir), e inductor de laglucuronidación.

• Ritonavir: El porcentaje de unión a proteínas es del 98%. Semetaboliza por el CYP 3A4, es un potente el inhibidor enzimático devarias subfamilias (CYP3A4 > 2D6 > 2C9 > 2C19 > 2A6 > 2E1). Inducela glucuronidación de otros fármacos.

• Saquinavir en cápsulas gelatinosas blandas (SQV-CGB): Presenta bajabiodisponibilidad oral. Se metaboliza en el hígado a través de lasubfamila 3A4.

• Amprenavir (APV): Se elimina mayoritariamente metabolizado por lasubfamila CYP3A4. Inhibe esta isoenzima y en menor medida lasubfamila 2C19.

• Atazanavir (ATV): Este principio activo se comercializarápróximamente en España. Como el resto de los IP, se metabolizaprincipalmente por la subfamilia 3A4 y se comporta como inhibidorde varias isoenzimas del CYP450.

De todos ellos, principalmente indinavir, nelfinavir y lopinavir se consideranen la práctica como potenciales componentes de las combinaciones triples12

iniciales. En la Fundación Jiménez Díaz en marzo de 2003 se emplean 104terapias de combinación. El 24% de los pacientes en tratamiento antirretroviralestán en tratamiento con alguno de los IP disponibles. En la siguiente figura(figura 3), se muestran las cinco combinaciones más frecuentes.

FÁRMACOS ACTIVOS SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (SNC)

Este grupo terapéutico supone un consumo de más de 237 millones deenvases al año en nuestro país, incluyendo fármacos antiinflamatorios noesteroideos (AINEs). La prevalencia de algún trastorno mental a lo largo de lavida en personas infectadas por el VIH, incluyendo el abuso de sustancias, seencuentra entre un 30 y el 73%2. Entre el 5 y el 10% de los pacientes a los quese les dispensa fármacos antirretrovirales en la Fundación Jiménez Díaz,reciben tratamiento concomitante con algún medicamento activo sobre el SNC,de acuerdo con lo escrito en los informes médicos de los pacientes.

El consumo de medicamentos del grupo N en España en el ámbito de laAtención Primaria, según fuentes de IMS es de 237 millones de envases alaño. (Fuente IMS, mayo 2003). 13


[ Figura 3]

43,214

Pacientes

5,89

7,678,39 13,2

21,6

TRIZIVIR 3TC+D4T+NEV 3TC+AZT+NEV3TC+DDI+EFV 3TC+D4T+EFV RESTO TERAPIAS


■ N02: Analgésicos: 124 Mill env./año

• N02A: Opiáceos: 1,2 mill.

• N02B: No opiáceos: 120 mill.(AINE´s incluidos)

• N02C: Antimigrañosos: 3 mill.

■ N03: Antiepilépticos: 6 Mill env./año

■ N04: Antiparkinsonianos: 3,5 Mill env./año

■ N05: Psicolépticos: 69,5 Mill env./año

• N05A: Antipsicóticos: 12 mill.

• N05B: Hipnóticos y Sedantes: 13,5 mill.

• N05C: Tranquilizantes: 43,8 mill.

■ N06: Psicoanalépticos: 29 Mill env./año

• N06A: Antidepresivos: 23 mill.

A continuación describiremos brevemente el resultado de la combinación deARV y los fármacos activos sobre el SNC más representativos de cadasubgrupo terapéutico.

POTENCIALES INTERACCIONES ENTRE ARV Y ANALGÉSICOS OPIOIDES

Este subgrupo terapéutico es poco importante desde el punto de vistacuantitativo, anualmente suponen 1,2 millones de envases.

Codeína: No está contraindicada su utilización con ninguno de los fármacosantirretrovirales. Puede incrementar la toxicidad del AZT por inhibición desu glucuronidación. Ritonavir y nelfinavir pueden incrementar laglucuronidación de la codeína y reducir su efecto terapéutico.

Dextropropoxifeno: Está contraindicado su combinación con ritonavir. En sulugar se puede utilizar codeína. El resto de IP pueden inhibir el aclaramientohepático de dextropropoxifeno, por lo que se debe vigilar su posible toxicidad.

Fentanilo: Se puede utilizar junto con todos los fármacos ARV. Semetaboliza por el CYP3A4. La nevirapina puede inducir el metabolismo14

hepático de fentanilo. Monitorizar eficacia de fentanilo. Efavirenz, puedeacelerar o inhibir el aclaramiento hepático de fentanilo. Todos los IPdisminuyen el metabolismo de fentanilo (RTV aumenta el AUC de fentanilomás de tres veces). Vigilar toxicidad de fentanilo.

Meperidina (Petidina, Dolantina®): Está contraindicado su uso junto con RTV,porque acelera el metabolismo hepático de meperidina y se acumula unmetabolito, normeperidina, que provoca hiperexcitabilidad del SNC conriesgo de mioclonías y convulsiones. Con el resto de IP, la meperidina noestá contraindicada aunque se debe monitorizar su toxicidad.

Metadona: Puede disminuir la glucuronidación y la aclaración renal deAZT: monitorizar toxicidad hematológica. Nevirapina y efavirenzaumentan el aclaramiento hepático de metadona y es necesario aumentarla dosis de metadona. Ritonavir, nelfinavir y lopinavir pueden disminuirla biodisponibilidad de metadona y puede ser necesario un aumento enla dosis.

Morfina: En general se puede combinar con todos los ARV. Ritonavir ynelfinavir pueden inducir la glucuronidación y reducir la concentraciónplasmática (Cp) de morfina.

Tramadol: Existe poca información. Teniendo en cuenta su metabolismo(CYP2D6), se puede combinar con todos los ARV con bastante seguridad. Elritonavir inhibe el CYP2D6 y puede aumentar Cp de tramadol, convienevigilar la toxicidad de tramadol.

POTENCIALES INTERACCIONES ENTRE ARV Y ANALGÉSICOS NO OPIOIDES

En este subgrupo terapéutico están incluidos los AINEs. En conjunto seconsumen en España 120 millones de envases al año. Salvo piroxicam, todosellos se pueden utilizar con bastante seguridad en pacientes que recibentratamiento con ARV.

Piroxicam: Está contraindicada su utilización junto con ritonavir. Semetaboliza extensamente por el sistema microsomal hepático. Ritonavir esun potente inhibidor del CYP450 por lo que aumenta la Cp de piroxicamincrementando el riesgo de efectos adversos graves (dispepsia, hemorragiadigestiva, confusión, nefrotoxicidad) 3. 15



Podemos indicar que, dado que existen alternativas al tratamiento con“oxicams” se recomienda no combinarlos con ritonavir o si es indispensablesu utilización, asociarlos a otros IP distintos a ritonavir.

INTERACCIONES POTENCIALES ENTRE ARV Y MEDICAMENTOS ANTIMIGRAÑOSOS 4,5

En España se consumen tres millones de envases al año de este tipo demedicamentos. Los medicamentos antimigrañosos son de dos tipos:ergopéptidos y “triptanes”. En la siguiente tabla (tabla1) se resumen suscaracterísticas farmacocinéticas.

Alcaloides ergóticos (ergotamina, dihidroergotamina): Está contraindicada lautilización de estos medicamentos con delavirdina (no comercializado enEspaña), efavirenz y con todos los IP. La utilización conjunta de derivadosergóticos e inhibidores del CYP3A4, produce ergotismo (náuseas, vómitos,isquemia vasoespástica aguda), con riesgo de amputación de extremidades.16

[ TABLA 1] Parámetros farmacocinéticos y vías de eliminación demedicamentos antimigrañosos

%

MedicamentoBiodisponibilidad Semivida Eliminación Metabolizado Metabolitos

oral (%) (h) inalterado por activosen orina MAO-A CYP

Ergopéptidos

Ergotamina <1 3,35 ND No 3A4 probable

Dihidroergotamina <1 10-13 ND No 3A4 Sí

Triptanes

Sumatriptan 14 2 ND Sí ND No

Zolmitriptan 40-80 2.5-3 ND Sí 1A2 Sí

Naratriptan 70 5-6.8 50-70 No Sí ND

Rizatriptan 45 2-3 30 Sí ND ND

Eletriptan 50 3.6-5.5 9 No 3A4,1A2 Sí

Almotriptan 80 3.2-3.7 30 Sí 3A Sí

Frovatriptan 24-30 25 50 ND 1A2 ND

Para el tratamiento específico de la migraña, como alternativa a losergopéptidos se debe utilizar Sumatriptan.

INTERACCIONES POTENCIALES ENTRE ARV Y ANTICONVULSIVANTES 6,7

En nuestro país se consumen anualmente seis millones de envases deanticonvulsivantes (sin tener en cuenta el consumo en institucionescerradas). La incidencia de crisis convulsivas en pacientes VIH+ varía del 3al 11%. Es más frecuente en enfermedad avanzada y están producidasprincipalmente por lesiones cerebrales secundarias a infeccionesoportunistas. Se manifiestan principalmente como crisis generalizadas y serecomienda el tratamiento anticonvulsivante desde la primera crisis, por elriesgo de evolución a estatus epiléptico.

Hay dos aspectos relacionados con la infección por el VIH que debemosconsiderar para optimizar el tratamiento farmacológico de las crisis:

■ Presencia de hipoalbuminemia: Importa en el caso de medicamentosque se unen significativamente a proteínas. De entre los anticonvulsivantes:fenitoína, carbamazepina, clonazepam, diazepam, tiagabina. De los ARV:Efavirenz, ritonavir, saquinavir, nelfinavir y amprenavir.

■ Hipergammaglobulinemia: Puede incrementar el riesgo de reaccionesde hipersensibilidad a fármacos anticonvulsivantes.

Carbamazepina: Se metaboliza por el CYP3A4. Es un potente inductor delCYP3A4. Puede reducir las Cp de ARV que se metabolizan por estasubfamilia, por ejemplo de indinavir 8. Los antirretrovirales que inhiban estaisoenzima incrementan el riesgo de toxicidad por carbamazepina, porejemplo ritonavir 9. Su utilización junto con indinavir y con saquinavir encápsulas duras está contraindicada.

Clonazepam: Se metaboliza ampliamente a través del CYP3A4. Suasociación con ITINN y con IP, debe ser estrechamente monitorizada por elriego de incremento en la toxicidad de clonazepam.

Fenitoína: Puede reducir la glucuronidación del AZT. Es inductor delCYP3A4, se ha observado que produce ineficacia terapéutica de saquinavirformulado en cápsulas duras. Se metaboliza ampliamente a través delCYP3A4, los ARV que inhiban esta isoenzima incrementan el riesgo de 17



toxicidad. Es necesario monitorizar las Cp de fenitoína cuando se asocia aITINN y a IP y también hay que vigilar la eficacia del tratamiento con IP.

Fenobarbital: Induce el CYP3A4, se ha observado que produce ineficaciaterapéutica de saquinavir formulado en cápsula dura. Se metabolizaampliamente a través del CYP3A4, los ARV que inhiban esta isoenzimaincrementan el riesgo de toxicidad. Es necesario monitorizar las Cp defenobarbital cuando se asocia a ITINN y a IP y vigilar la eficacia del IP.

Valproato: la utilización de este medicamento en pacientes VIH+ escontrovertida porque se ha visto que estimula la replicación viral “in vitro”.El valproico inhibe la glucuronidación de AZT 10. Además incrementa elriesgo de pancreatitis de ddI y de ddC.

Alternativas terapéuticas

Es necesario considerar tratamiento con fármacos alternativos, que no semetabolicen a través del CYP450 ni tengan efectos sobre él, que se unan enbaja proporción a proteínas plasmáticas y que no tengan efectos sobre lareplicación viral.

■ Neuralgia: Amitriptilina o gabapentina.

■ Crisis convulsivas: Gabapentina o vigabatrina, se eliminanmayoritariamente inalterados, por vía renal. Otras alternativas:Topiramato (baja unión a proteínas plasmáticas); lamotrigina(metabolismo por glucuronidación hepática). Otros anticonvulsivantes dereciente comercialización como levetiracetam son una buena alternativa,ya que se elimina inalterado por orina y tiene escasa afinidad por lasproteínas plasmáticas.

INTERACCIONES POTENCIALES ENTRE ARV Y ANTIPSICÓTICOS

El consumo de fármacos neurolépticos en nuestro país, en régimenambulatorio, asciende a 12 millones de envases. Ante un cuadro psicótico deun paciente VIH+ está indicado el uso de neurolépticos. En este contextohay que tener en cuenta, sobre todo en estadios avanzados de SIDA, elefecto en el sistema cardiovascular del bloqueo alfa adrenérgico de los18

antipsicóticos de baja potencia, la mayor incidencia de efectosextrapiramidales en estos pacientes y el riesgo de interacciones con los ARV.

En la tabla 2 se muestran las isoenzimas hepáticas responsables delmetabolismo de algunos neurolépticos.

Clozapina: Su asociación con ritonavir está contraindicada. Ritonaviraumenta su metabolismo hepático a través del CYP1A2, con riesgo deineficacia terapéutica. Como sabemos clozapina tiene el riesgo de disminuirel recuento de leucocitos, aunque esto no contraindica su prescripción enpacientes VIH+.

Olanzapina: es inhibidor débil de CYP3A4 y del CYP2D6. Puede disminuirla Cp de ITINN y de IP. En un estudio en voluntarios sanos, ritonavir redujoel AUC de olanzapina de forma significativa11.

Pimozida: Su uso conjunto con efavirenz y con todos los IP estácontraindicado. Estos ARV son potentes inhibidores del CYP3A4, por loque se produce un incremento en la Cp de pimozida con aumento delriesgo de cardiotoxicidad (prolongación QT, torsade de pointes, parocardiaco).

Risperidona: La utilización conjunta de risperidona, ritonavir e indinavirproduce un incremento importante en la toxicidad de risperidona, que vadesde síntomas extrapiramidales 12 hasta el coma 13. 19


[ TABLA 2] Isoenzimas hepáticas responsables del metabolismo dealgunos neurolépticos

Neuroléptico Isoenzima del CYP450 Efecto sobre el CYP450

Clorpromazina CYP2D6, CYP1A2 ?

Clozapina CYP1A2>>CYP2D6. CYP3A

Haloperidol CYP2D6>CYP3A4

Olanzapina CYP2D6, CYP1A2 Inhibidor débil: CYP1A2, CYP2D6 y CYP3A4

Perfenazina CYP2D6 Inhibe CYP2D6

Pimozida CYP3A

Risperidona CYP2D6> CYP3A4

Tioridazina CYP2D6> CYP2C19 ? Inhibe CYP2D6


En general las recomendaciones del tratamiento antipsicótico son:

■ Utilizar bajas dosis de neurolépticos de alta potencia.

■ Los neurolépticos atípicos como olanzapina y risperidona, tienen menosefectos extrapiramidales que los neurolépticos tradicionales.

INTERACCIONES POTENCIALES ENTRE ARV Y ANSIOLÍTICOS-HIPNÓTICOS

La prevalencia de síntomas de ansiedad en pacientes VIH+ se sitúa alrededordel 11%. En este subgrupo terapéutico están incluidas las benzodiazepinas.El consumo de medicamentos tranquilizantes e hipnóticos, en el ámbitonacional asciende a más de 47 millones de envases al año.

En general es preferible la prescripción de benzodiazepinas que no semetabolicen a través del CYP450, junto con ARV ITINN o IP, dado que suutilización conjunta puede provocar un incremento en las Cp del ansiolíticoy un incremento de su toxicidad (sedación prolongada, confusión, ataxia,debilidad, etc.).

Alprazolam: Ritonavir reduce su aclaramiento hepático un 41% 14. Se ha deadministrar con precaución junto con ritonavir.

Efavirenz y los inhibidores de la proteasa incrementan de forma significativalas Cp de midazolam y triazolam, con riesgo de toxicidad grave. En el casode otras BDZ como clorazepato, y diazepam está contraindicado su usojunto con ritonavir.

En un estudio 15, ritonavir redujo de forma significativa el aclaramientohepático de triazolam y no así el de zolpidem, por lo que lacontraindicación de la utilización conjunta de éste con ritonavir escuestionable.

La buspirona es un fármaco ansiolítico eficaz en los pacientes VIH+ 16,aunque recientemente se ha descrito un caso de enfermedad de pseudo-Parkinson asociado a la interacción de buspirona con ritonavir 17.

Para el tratamiento de los síntomas de la ansiedad se recomienda noutilizar benzodiazepinas de primera elección, por el riesgo de abuso y por20

su perfil de seguridad. Se recomienda el uso de inhibidores selectivos dela recaptación de serotonina (ISRS). Una alternativa cuando sea necesariouna remisión rápida de la sintomatología, es el uso de antihistamínicossedantes (hidroxizina, difenhidramina). Dentro del grupo de las BDZ, espreferible elegir los principios activos que no se eliminen a través delCYP450, como lorazepam y oxazepam.

INTERACCIONES POTENCIALESENTRE ARV Y ANTIDEPRESIVOS

La depresión es el trastorno psiquiátrico más frecuente en los pacientesVIH+. La prevalencia de depresión mayor en esta población puede alcanzarel 40% 18. En nuestro país se consumen anualmente 23 millones de envasesde medicamentos antidepresivos.

Para el tratamiento de la depresión en pacientes VIH+ los fármacosantidepresivos tricíclicos no están contraindicados, aunque, por su perfil deseguridad se prefieren los ISRS.

Desipramina: Se ha documentado que el ritonavir incrementa un 145% elAUC de desipramina, por lo que se recomienda reducir la dosis.

Paroxetina, sertralina y fluoxetina son medicamentos que se puedencombinar con todos los ARV.

Fluoxetina: Incrementa la Cp de ritonavir un 18% aunque no son necesariosajustes en la dosis19. Parece ser que la inhibición del CYP2D6, principalmentepor ritonavir, se asocia con la acumulación de norfluoxetina y con laaparición de síndrome serotoninérgico 20.

Venlafaxina: Se recomienda no asociar con indinavir, ya que venlafaxinadisminuye un 28% el AUC de indinavir 21.

Bupropion: Ritonavir, nelfinavir y efavirenz han demostrado in vitro quemediante la inhibición del CYP2B6, pueden incrementar la Cp debupropion 22. La utilización conjunta de bupropion y ritonavir debeevitarse, ya que ritonavir también inhibe su metabolismo mediado por elCYP3A4 con riesgo de toxicidad grave (convulsiones) 23. 21



Hierba de San Juan (Hypericum perforatum): Está contraindicado suuso concomitante con fármacos ARV ITINN e IP, ya que puede disminuye lasCp de los IP, de nevirapina y efavirenz 24,25.

El tratamiento de la depresión en los pacientes VIH+ se puede realizar conun amplio abanico de alternativas terapéuticas que van desde losantidepresivos más clásicos hasta los nuevos principios activos. Losefectos adversos observados han sido leves y reversibles.

INTERACCIONES POTENCIALES ENTRE ARV Y FÁRMACOS PROCINÉTICOS Y ANTIEMÉTICOS

Dentro de este subgrupo terapéutico destaca la contraindicación deltratamiento concomitante de cisaprida con efavirenz o con cualquiera de losIP comercializados en nuestro país.

Cisaprida es un agente procinético metabolizado principalmente por elCYP3A4, y puede interaccionar con gran número de medicamentos,incrementándose el riesgo de arritmias cardiacas graves 26.

En los pacientes que reciban tratamiento antirretroviral con efavirenz o IP,se recomienda utilizar domperidona como agente procinético, que además,no atraviesa la barrera hematoencefálica.

Como antiemético, los principios activos recomendados sonmetoclopramida y cuando estén indicados los agentes anti 5HT3

(ondansetrón como cabeza de serie).

CYP450: SUSTRATOS Y MODIFICADORES DE SU ACTIVIDAD

Como hemos visto las interacciones metabólicas se producen porinducción o inhibición de las isoenzimas del CYP450. En la siguiente tablase muestra algunos de los sustratos y modificadores de la actividad de lasprincipales subfamilias de isoenzimas del CYP450.22

La glucuronidación hepática se realiza a través del complejo enzimático delas uridindifosfato-glucuroniltransferasas (UDFGT). La glucuronidación serealiza después de la oxidación, por esto en algunos principios activos quesufren glucuronidación, se manifiesta más el efecto sobre el CYP450.

Algunos ARV que son inhibidores del CYP450 actúan como inductores de laglucuronización. Así por ejemplo, ritonavir y, con menor potencia, nelfinavirson inductores de las UDFGT. En la tabla 4 se resumen las principales 23


[ TABLA 3] Sustratos y modificadores de la actividad de lasprincipales subfamilias de isoenzimas del CYP450

Familia Subfamilia Enzima Sustrato Inductor Inhibidor

ImipraminaFluvoxamina

ClozapinaCYP1 A 1 y 2 Ondansetrón Ritonavir Nelfinavir

ParacetamolRiluzolTacrina

RitonavirCYP2 B 6 Bupropion Nevirapina Nelfinavir

Efavirenz

CYP2 C 8, 9, 10 AINE Ritonavir EfavirenzFenitoína Fluoxetina (2C9) Ritonavir

Delavirdina

DelavirdinaAntidepresivos Efavirenz

CYP2 C 19 Diazepam Ritonavir AmprenavirMetadona Nelfinavir

Ritonavir

ATC

CYP2 D 6ISSR Neurolépticos RitonavirOpiáceos Éxtasis Nelfinavir

Ondansetrón

EtanolCYP2 E 1 Paracetamol Ritonavir

Anestésicos inhalados

BDZ Carbamazepina

CBZ Fenitoína EfavirenzCYP3 A 3, 4, 5 Opiáceos Fenobarbital FluoxetinaITINN Hypericum IP

IP NevirapinaEfavirenz


familias y subfamilias de las UDPGT, inductores o inhibidores enzimáticos ylos sustratos sobre los que éstos actúan:

MONITORIZACIÓN TERAPÉUTIVA DE ARV

Tanto factores farmacocinéticos, como farmacodinámicos e inclusofarmacogenéticos, tienen una gran importancia para explicar la elevadavariabilidad inter e intraindividual que se observa en las concentracionesplasmáticas de ARV, esto produce también una gran variabilidad en larespuesta terapéutica.

Existe un creciente interés en la utilización de la monitorización terapéutica(MT) de ARV para optimizar el tratamiento de la infección por el VIH, esdecir, alcanzar mejor respuesta terapéutica y disminuir la toxicidad.

Monitorización de ITIAN

Tienen dos inconvenientes que, de momento, dificulta su MT:

■ Necesitan ser activados intracelularmente (trifosforilarse) para ejercer suacción farmacológica.

■ Como consecuencia de ser profármacos, las concentraciones plasmáticasde estos fármacos no se correlacionan con su eficacia. Habría que24

[ TABLA 4] UDP-Glucuroniltransferasas. Sustratos, inductores einhibidores

Familia Subfamilia Sustrato Inductor Inhibidor

UDPGT UDPGT1 AINEs Fenobarbital AINEsUDPGT2 Amitriptilina Nelfinavir BDZ

Lorazepam Ritonavir CodeínaOxazepam FenitoínaLamotrigina Morfina

Morfina ValproatoCodeína

NaloxonaParacetamol

PropofolValproato

Zidovudina

determinar concentraciones intracelulares de sus derivados trifosforilados,esto es un proceso analítico todavía complicado.

Monitorización de ITINN

Aún no está demostrado si la MT es útil en este grupo de medicamentos.Tanto nevirapina como efavirenz presentan semividas plasmáticasprolongadas, esto permite alcanzar concentraciones plasmáticas adecuadasen los intervalos de dosificación utilizados.

Monitorización de IP

Los medicamentos inhibidores de la proteasa reúnen todas las característicasnecesarias para ser candidatos a monitorización terapéutica:

■ No requieren activación intracelular.

■ Sus concentraciones plasmáticas se correlacionan con la respuestaterapéutica.

■ El tiempo de semivida de eliminación plasmática es relativamente corto.

■ Presentan elevada variabilidad inter e intraindividual en lasconcentraciones plasmáticas.

■ Provocan interacciones farmacocinéticas, debido sobre todo por sumetabolismo hepático.

■ El método analítico para la determinación de sus niveles plasmáticos essencillo.

Todavía está sin demostrarse cuál es el parámetro farmacocinético ideal pararealizar la MT. Recientemente se ha introducido el “cociente inhibidor”, conocidocomo IQ, permite integrar información farmacológica con datos de resistencia.El IQ se define como el cociente entre la Cmin del ARV y la concentracióninhibitoria 50 ó 90 de dicho ARV. Este cociente debe ser superior a 1.

CONCLUSIONES

La información al paciente y la prescripción médica deben ser procesosindividualizados para cada paciente. 25



Para poder predecir una interacción farmacológica entre ARV ymedicamentos activos sobre el SNC, es necesario averiguar todos losmedicamentos que toma el paciente.

Antes de que el paciente inicie el tratamiento con un nuevo medicamento,debemos consultar o averiguar su farmacocinética y sus efectos sobre lafarmacocinética y farmacodinamia de los que ya esté tomando.

Debemos vigilar la posible interacción, mediante monitorización terapéuticao atendiendo a los signos y síntomas no esperados que presente el paciente.

Siempre que sea posible, cuando el paciente esté en tratamiento connevirapina, efavirenz o con inhibidores de la proteasa, se debe evitar laprescripción de medicamentos activos sobre el SNC que presentenmetabolismo hepático a través del CYP 450.

En todos los subgrupos terapéuticos de fármacos activos sobre el sistemanervioso central, existen principios activos cuya prescripción junto con ARVes más segura y el riesgo de interacción es menor.

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Simplificación en el Tratamiento Antirretroviral y Actualización de FármacosDr. Pablo Barreiro GarcíaServicio de Enfermedades InfecciosasHospital Carlos IIIMadrid

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INTRODUCCIÓN

El tratamiento antirretroviral potente (TAP), basado inicialmente en la asociaciónde inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (ITIAN) einhibidores de la proteasa (IP), ha permitido modificar la historia natural de lainfección por VIH. En virtud de la potente inhibición de la replicación viral queproporcionan estas combinaciones se asiste a la progresiva recuperacióninmunológica tanto en el número como en la capacidad funcional de loslinfocitos CD4+. La eficacia virológica e inmunológica de la TAP tiene en últimainstancia una traducción clínica, por conducir a un marcado descenso en laincidencia de eventos oportunistas, y por permitir la retirada de la profilaxisantibiótica, primaria o secundaria, una vez alcanzada la viremia indetectable ysuperada la cifra de los 200 linfocitos CD4+ por ml.

Sin embargo, la eficacia a largo plazo de los regímenes con IP parece limitada,hasta el punto que la mitad de los pacientes que inician dicho tratamiento lohan modifica un año después1,2. Se han identificado varios factores relacionadoscon los cambios de la TAP con IP, como la carga viral y el recuento de linfocitosCD4+ al inicio del tratamiento, el estadio clínico, la historia farmacológicaprevia, los fármacos elegidos, la edad y la raza3. También sabemos que losproblemas de toxicidad y de adherencia, por encima del fracaso virológico yde la selección de resistencias, son las razones principales que obligan asuspender los IP4. Por ejemplo, según datos de pacientes de la cohorteAPROCO, la mitad de los casos de cambio de IP durante el primer año detratamiento se deben a intolerancia a la medicación, en un 22% a malaadherencia y sólo en un 15% al fracaso virológico del tratamiento5.

La toxicidad que producen los IP merece especial atención. Aparte dealgunos efectos adversos propios de cada fármaco, esta familia deantirretrovirales se ha relacionado con una serie de alteraciones metabólicas–elevación de colesterol y triglicéridos, y resistencia a la insulina— ymorfológicas –distribución anormal del tejido adiposo—, conocidas comosíndrome de lipodistrofia 6. Además, los regímenes que contienen IP planteanserios problemas de adherencia. Por un lado la limitada absorción intestinaly la alta tasa de unión a proteínas plasmáticas de estos compuestos obliga aprescribir un número elevado de pastillas. Por otro, la corta vida media y larapidez con que se metabolizan en el hígado, hace que los IP tengan queser administrados dos o tres veces al día. Existen otras limitacionesfarmacocinéticas relacionadas con el estrecho margen entre la concentraciónplasmática que se alcanza in vivo (Cmin) y los niveles eficaces determinados30

in vitro (EC95). Esto hace que los niveles terapéuticos de los IP se encuentrenmuy cerca de los que permiten cierto grado de replicación viral y de losllegan a producir toxicidad 7.

En este contexto nace el concepto de simplificación de la TAP, entendidacomo todo cambio en la medicación, no mediado por fracaso virológico, quepretende:

i) eliminar restricciones dietéticas,

ii) reducir el número diario de pastillas,

iii) reducir la frecuencia de las tomas y,

iv) evitar la progresión de los trastornos metabólicos y morfológicos.

Esta estrategia está especialmente indicada en pacientes en tratamientoprolongado con IP, con buena situación inmunológica y viremia suprimida.El objetivo final de la simplificación de la TAP es mantener el éxito virológicoe inmunológico obtenido con los IP, facilitando la adherencia y mejorandola calidad de vida de los pacientes.

REGÍMENES CON DOS INHIBIDORES DE LA PROTEASA

Gran parte de las limitaciones farmacocinéticas que complican la posologíade los IP pueden soslayarse mediante la administración de éstos conritonavir (RTV) a dosis bajas. La potente inhibición del complejo citocromoP-450 que produce el RTV mejora notablemente el perfil farmacocinético desaquinavir (SQV), indinavir (IDV), amprenavir (APV) y lopinavir (LPV). Alprolongarse la vida media de estos fármacos, es posible administrar ambosIP dos veces al día o una vez al día (APV+RTV), y el incremento de su Cmin

permite reducir las dosis, y por lo tanto aminorar el riesgo de toxicidad 9.

La acción de la glicoproteina-P de membrana, que bombea los IP desde elcitoplasma al exterior de la célula, constituye un mecanismo de resistencia alos antirretrovirales 10. Como el resto de IP, RTV es substrato de estasglicoproteínas, pero también es capaz de inhibir potentemente su acción11.Tomando ventaja de este efecto, la adición de RTV a otro IP incrementa laabsorción intestinal y difusión a tejidos del segundo de forma significativa 12.Parece que RTV también sería capaz de inhibir la actividad de otra bombade membrana – la proteína relacionada con multirresistencia, MRP-1—implicada en la extracción de antirretrovirales del citoplasma celular 13. 31

Simplificación en el Tratamiento Antirretroviral


Los beneficios clínicos de la asociación de dos IP se han demostradoespecialmente en pacientes que acumulan gran número de fracasosterapéuticos, dado que la respuesta a estos regímenes depende sobre tododel número total de mutaciones de la proteasa, y en menor medida de lapresencia de substituciones en posiciones concretas 14-16.

Aunque los regímenes con dos IP eliminan la toma del mediodía, laadherencia sigue viéndose comprometida por el elevado número de pastillasque comportan. En un intento por simplificar estas combinaciones algunosautores han estudiado su administración una sola vez al día y, últimamentese ha aprobado e incluido en ficha técnica la administración de APV+RTVQD. La respuesta virológica e inmunológica en estos estudios ha sidobuena 17-22, si bien en la práctica la mayoría de los pacientes prefieren pautascada 12 horas para reducir el número de pastillas de cada toma.

Atazanavir (ATZ) es el primer IP formulado para administrarlo una vez al día,en dos pastillas, y sin la adición de RTV. Los estudios realizados demuestranque su eficacia es comparable a la del resto de IP, si bien no produceelevación de lípidos ni resistencia a la insulina; además, presenta un perfilde resistencias que no se solapa con el de los IP actualmente disponibles23.Recientemente también se ha comparado ATZ frente a efavirenz (EFV) enterapias de inicio, demostrándose similar eficacia virológica y tolerancia a 48semanas para ambos compuestos, mientras que la respuesta inmunológicafue mejor y la toxicidad metabólica menos frecuente con ATZ 24.

REGÍMENES SIN INHIBIDORES DE LA PROTEASA

La incorporación de nuevos de ITIAN con barrera genética alta, comoabacavir (ABC) o tenofovir (TNV), y de fármacos que actúan sobre dianasvirales diferentes, como los inhibidores de la transcriptasa inversa no-análogos de nucleósidos (ITINAN), ha permitido el diseño de regímenestriples sin IP. La seguridad de estas combinaciones, en comparación con lasque contienen IP, fue demostrada inicialmente en estudios que reclutaronpacientes naïve, quedando avalados tanto tratamientos basados en laasociación de tres ITIAN25, como los que combinan dos ITIAN connevirapina (NVP)26 o EFV 27.

En general, los estudios que comparan el paso de combinaciones con IP aotras basadas en inhibidores de la TI exclusivamente, en pacientes con carga32

viral indetectable, demuestran que los regímenes de simplificaciónmantienen el éxito virológico con igual o mayor eficacia que los propios IP.

La simplificación a EFV viene avalada por el hecho de que la potenciaintrínseca de este ITINAN es comparable a la de los IP28. Además, el paso aEFV se relaciona con un incremento en la adherencia, propiciado por lareducción en el número de pastillas y en la frecuencia de las tomas, y porla mejoría en la calidad de vida y en el estado de ánimo29. Comocontrapartida, la incidencia de efectos adversos no es muy diferente a la delos IP30,31, en especial en pacientes con antecedentes psiquiátricos, quiénespresentan con frecuencia toxicidad neurológica central por EFV32.

La simplificación a NVP resulta también igual de eficaz para mantener laviremia indetectable que continuar con IP33. Sin embargo, la menor barreragenética de este fármaco condiciona una peor respuesta al paso de IP a NVPen pacientes con exposición previa a ITIAN en mono- o biterapia, pues éstosalbergan con frecuencia virus con mutaciones de resistencia34; en estos casosparece más recomendable la simplificación a EFV. La incidencia de toxicidadgrave con NVP viene a ser similar que con IP35, salvo en el caso de pacientescoinfectados por el virus de la hepatitis C, cuyo riesgo de hepatotoxicidad porNVP es mayor33. Si se da esta circunstancia, de nuevo es preferible substituir losIP por otros fármacos, como EFV o ABC36. También se ha documentado unamejora tanto en la calidad de vida como en la adherencia al pasar de IP a NVP37.

Un estudio randomizado reciente compara la simplificación a NVP o EFV,con continuar con IP38. Aunque los resultados virológicos y el grado deadherencia a un año fueron similares en los tres grupos, la calidad de vidasólo mejoró con NVP y EFV.

Las pautas de 3 ITIAN, y en particular las que incluyen ABC, también se handemostrado eficaces como regímenes de simplificación. Algunos autores hanseñalado que el paso a estos regímenes proporciona mayor probabilidad demantener la viremia suprimida durante un año que los que continúan conIP, en virtud de mejoras en la adherencia y reducción en la incidencia deefectos adversos39,40. En los fracasos terapéuticos es frecuente detectarmutaciones de resistencia en la transcriptasa inversa, lo que ocurre con másprobabilidad en pacientes que han recibido ITIAN en mono o biterapia, encambio, los rebrotes de viremia con IP no suelen relacionarse con resistenciaen la proteasa sino con problemas de adherencia, lo que habla de una mayorbarrera genética de estas combinaciones4.

33



No todas las asociaciones de 3 ITIAN son válidas como terapia antirretroviral.Por razones aún no aclaradas, la combinación de tenofovir y 3TC, junto conABC o ddI, se asocia con un elevado número de fracasos virológicos conselección de resistencias (M184V y K65R)41. Tampoco se recomienda asociard4T y ddI con otro ITIAN, ya que los riesgos de toxicidad mitocondrial y defracaso virológico son elevados42. Por todo ello, de las múltiplescombinaciones posibles de 3 ITIAN, sólo la asociación de AZT-3TC-ABCpuede considerarse validada clínicamente.

También se ha comparado de forma randomizada la simplificación a ABCcon el paso a NVP o EFV, demostrándose menor incidencia de fracasovirológico en cualquiera de los regímenes de simplificación frente a seguircon IP. En cambio el paso de IP a ABC parece resultar algo mejor toleradoque la simplificación a NVP o EFV43.

La posibilidad de mejorar los trastornos metabólicos y morfológicosinducidos por los IP es uno de los principales objetivos de la estrategia desimplificación. Existen varios estudios que analizan la evolución de estasalteraciones después de cambiar los IP por EFV44,45, y en general coincidenen señalar una reducción más marcada de las cifras de triglicéridos que decolesterol, y una disminución en el grado de resistencia a la insulina.Conviene destacar que algunos autores han demostrado un incremento en larelación HDL/LDL tras el paso a EFV, conjuntamente con un descenso en lascifras de colesterol total46. Es conocido que este perfil lipídico se asocia conuna reducción en el riesgo de eventos cardiovasculares a largo plazo47.

En cuanto a las alteraciones morfológicas, el cambio de IP por EFV conducea una reducción marcada en el acúmulo de grasa intraabdominal, segúnevaluación antropométrica, ecográfica o por DEXA de los diferentesestudios. Esta observación concuerda con que la lipohipertrofia central sehaya relacionado fundamentalmente con la toma de IP. En cambio, lapérdida de grasa subcutánea en cara y extremidades (lipoatrofia),especialmente asociada a la toxicidad mitocondrial de los ITIAN, apenas sebeneficia de esta modificación del tratamiento.

De forma muy parecida a lo descrito para la simplificación a EFV, el paso deIP a NVP se sigue de un descenso significativo de la cifra de triglicéridos ymenos marcado de la de colesterol total33,37, y de una reducción en laincidencia de hiperglucemia48. Igualmente, se ha señalado que la reduccióndel colesterol total con NVP se produce a expensas del descenso de lafracción colesterol-LDL y del incremento del colesterol-HDL49. El cambio de34

IP por NVP se traduce en algunos estudios en una mejoría del acúmulo degrasa intraabdominal, sin que se observe beneficio sobre la pérdida de grasasubcutánea en cara y extremidades.

En cuanto a los beneficios metabólicos del paso a ABC, de nuevo se observareducción en la cifra de triglicéridos y colesterol39,40, si bien sin el beneficioañadido que supone el incremento relativo de la fracción de colesterol-HDL.En los pacientes con resistencia insulínica antes de la simplificación, ésta sereduce al retirar el IP. De nuevo la hipertrofia abdominal, estimada medianteantropometría o DEXA, mejora con el cambio de IP por ABC, mientras quela lipoatrofia periférica no mejora o incluso progresa50,51.

El estudio LIPNEFA52, que compara de forma randomizada la evolución deparámetros metabólicos tras la simplificación a EFV, NVP o ABC, demuestraque los tres regímenes proporcionaron una reducción significativa de losvalores de colesterol total. Se incrementó la fracción colesterol-HDL con NVPy EFV, y se redujo con ABC. Aunque se observó un descenso del colesterol-LDL en los tres grupos, éste sólo alcanzó significación estadística en lasimplificación a ABC o EFV. La cifra media de triglicéridos aumentó con ABC,mientras que se redujo tras pasar a EFV o NVP. El perfil glucídico no semodificó significativamente en ninguna de las ramas, si bien el paso aITINAN indujo una reducción de las cifras medias de insulinemia53. Encuanto a los alteraciones en la fisonomía corporal, el paso a ABC y NVP sesiguió de una mejoría en el acúmulo de grasa abdominal; en cambio, lapérdida de grasa subcutánea progresó en los tres grupos. A modo deresumen, en la tabla 1 se muestra la respuesta virológica y tolerancia, y latabla 2 la evolución de los trastornos en el metabolismo lipídico y en lamorfología corporal, en los principales estudios de simplificación.

SIMPLIFICACIÓN DE LA COMBINACIÓN DE NUCLEÓSIDOS

Los ITIAN son fármacos incluidos en la mayoría de los regímenes de TAP,siendo lo más frecuente asociar dos de ellos con IP o ITINAN. Como hemosvisto anteriormente, en los últimos años también han cobrado granimportancia las combinaciones de tres ITIAN. Aunque en general sonfármacos que plantean pocos problemas de adherencia, por el escasonúmero de pastillas que comportan, en los últimos meses hemos asistido amejoras significativas en la posología de los ITIAN, como son: i) la reducción 35



en el número de tomas, lo que supone pasar de administrar los ITIAN dedos veces a una vez al día y, ii) la reducción en el número de pastillas, loque se logra reformulando los compuestos en preparados de mayordosificación, o uniendo varios principios activos en una sola cápsula. Segúndatos recientes es preferible dividir en dos la toma de la medicación cuandoel régimen contiene más de 6 pastillas al día54.

Hasta la fecha, la didanosina (ddI), el 3TC y el tenofovir (TNV) son losúnicos ITIAN que tiene aprobación para ser administrado una vez al día. Estaventaja se basa en el hecho de que la vida media intracelular del ddI oscilaentre 25 y 40 horas53, y la de 3TC entre 12 y 24 horas56. Se estudia en laactualidad la eficacia y seguridad de ABC en una sola toma al día, dado quesu vida media intracelular llega hasta 20,64 h57.

La eficacia de ddI y 3TC en dosis única en el contexto de la TAP ha sidoevaluada en varios estudios. García y cols. compararon dos grupos depacientes naïve a los que se administró ddI y NVP (QD ó BID) junto cond4T (BID). La eficacia virológica e inmunológica, y la tolerancia a 12 mesesfueron comparables en ambos grupos, a pesar de que la dosificación QD deNVP no asegura niveles terapéuticos durante 24 horas58; de hecho, esprobable que esta limitación farmacocinética del grupo QD se vieracompensada por una mejor adherencia59. En un intento de encontrar unrégimen sencillo para pacientes con problemas de adherencia, Staszewski ycols. han obtenido buenos resultados con la combinación de ddI, 3TC y NVP,administrados una vez al día, a pacientes en terapia sustitutiva conmetadona. A pesar de perder cerca de la mitad de los sujetos en elseguimiento, todos los demás que continuaban en tratamiento mantuvieronviremia inferior a 50 copias/ml a las 40 semanas de seguimiento; además, elincremento de linfocitos CD4+ fue de 225 células/µl60.

La asociación de ddI, 3TC y EFV también permite administrar una sola toma aldía con excelentes resultados. En un estudio reciente, el 77% de los 75 pacientesnaïve que iniciaron este régimen alcanzó viremia inferior a 50 copias/ml a 48semanas, siendo este porcentaje del 76% en el subgrupo de pacientes con cargaviral basal superior a 100.000 copias/ml. Conviene decir que estos resultadospodrían ser mejores si el estudio se hubiera realizado en la actualidad, dado queel 3TC se administró como 2 comprimidos de 150 mg y el EFV como 3comprimidos de 200 mg, cuando hoy disponemos de 3TC y EFV encomprimidos de 300 mg y 600 mg, respectivamente. Por otro lado, la respuestainmunológica fue óptima, y la incidencia de efectos adversos graves del 9%61.36

También existen datos favorables sobre la administración de ddI y 3TC una vezal día en combinación con IP, como IDV (1.200 mg) más RTV (400 mg) en unasola toma diaria61, o IDV (1.200 mg) en dos tomas diarias62,63.

La formulación conjunta de ZDV y 3TC (Combivir®), y de éstos con ABC(Trizivir®), aporta las ventajas de reducir la carga de pastillas, con elinconveniente de gozar de potencia limitada en pacientes con viremia elevada.El estudio CNAAB3005 comparó ZDV/3TC/ABC frente a ZDV/3TC/IDV, siendola proporción de pacientes con carga viral <50 copias/ml del 46% en el grupode IDV frente al 40 % en el grupo de ABC; en pacientes con viremia basalsuperior a 100.000 copias/ml estas diferencias fueron todavía más marcadas(45% para la rama de IDV frente al 31% para la de ABC)25. En este estudio todoslos pacientes recibieron 10 pastillas diarias independientemente de la ramaasignada, por lo que ninguna de ellas se vio beneficiada por facilitar laadherencia. En cambio, cuando se ha comparado Combivir®‚ más ABC, conCombivir®‚ más IDV, como se administran en la práctica clínica (4 y 8 pastillasal día, respectivamente), los resultados virológicos fueron mejores para la ramade ABC, independientemente de la carga viral basal, por compensarse su menorpotencia con el incremento en la adherencia64.

El uso de la asociación de zidovudina (ZDV, 300 mg)-3TC (150 mg)-ABC (300 mg)(Trizivir®) en un solo comprimido dos veces al día se aprobó en el año 2001. Losestudios de simplificación demuestran una eficacia virológica y una incidencia deefectos adversos similares al pasar a Trizivir® frente a continuar con el régimenprevio, si bien se incrementa significativamente la adherencia y la calidad de vida65.También se ha demostrado mejoría significativa en el perfil lipídico (reducción decolesterol total y triglicéridos) y de la redistribución de grasa corporal66.

Para principios del 2004 se espera el lanzamiento de la formulación de d4Tde liberación retardada (d4T-XR). Los estudios de dosis múltiples señalanuna vida media plasmática de 18 horas para d4T-XR (100 mg, QD) 67. Losvalores de área bajo la curva de d4T-XR QD son comparables a los del d4Testándar BID, lo se traduce en similar eficacia clínica de las dospresentaciones de d4T 68.

Tenofovir (TNV) ha sido el primer análogo de nucleótido en comercializarse. Losestudios en fase III han demostrado que la adición de TNV (300 mg/día, 1comprimido QD) al tratamiento de pacientes en fracaso virológico produce undescenso significativo y prolongado de la carga viral, seguido del incremento enel recuento de linfocitos CD4+. La potencia de TNV se explica en parte porpresentar una elevada barrera genética, es decir, porque son necesarias varias 37



mutaciones para que el fármaco pierda actividad de forma significativa69. Latolerancia a corto plazo de TNV es excelente, y los datos disponiblesactualmente indican que este fármaco, a diferencia de la mayoría de los ITIAN,presenta un grado bajo de inhibición de la actividad mitocondrial70. En cuantoa las interacciones farmacológicas, el TNV incrementa hasta en un 40% losniveles plasmáticos del ddI, de modo que se recomienda reducción de dosis deéste a 250 mg en pacientes de más de 60 kg, o 200 mg si están por debajo deeste peso71. Datos muy recientes indican que TNV reduce hasta un 40% la Cminde ATZ; la implicación clínica de esta interacción no se conoce por el momento,pero podría obligar a añadir RTV cuando se combine TNV y ATZ72. Ya hay variosestudios de simplificación en marcha utilizando TNV como parte de regímenestriples de ITIAN, o de dos ITIAN más un ITINAN.

La emtricitabina (ETB) es un ITIAN todavía no comercializado, que resulta de lamodificación de la molécula de 3TC, y se administra una vez al día en cápsulasde 200 mg. Existen datos sobre su eficacia una vez al día, combinada con ddI yEFV. La mediana en el descenso de la carga viral fue de 3’5 logs, con un 93% depacientes con viremia inferior a 50 copias/ml a las 24 semanas. Paralelamente, lamediana del incremento de linfocitos CD4+ fue de +159 células/µl. La toleranciay la adherencia resultaron excelentes, especialmente porque este régimenpermite una dosificación de tres pastillas en una sola toma al día73.

En conclusión, los avances en el tratamiento antirretroviral van en granmedida dirigidos a facilitar la toma de la medicación, mediante lasimplificación de la posología de los regímenes y la reducción de latoxicidad de los fármacos. Estas mejoras repercuten tanto en la calidad devida de los pacientes como en la adherencia a la medicación, lo que enúltima instancia confiere mayor eficacia al tratamiento antirretroviral.

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43



44

[ TABLA 1] Características generales, respuesta virológica y toleranciaen los principales estudios de simplificación

Seguimiento % de pacientes % de pacientes

Autor Nº Fármaco(semanas)

con viremia con efectosindetectable adversos severos

Martínez42 20 EFV 24 95 15

Knechten74 64 EFV 36 89 8

Rey31 62 EFV 64 (mediana) 89 6

Hirschel28 184 EFV 91* ND368 IP 72 73* ND

Fumaz29 51 EFV 78 16*49 IP 48 85 6*

Estrada43 41 EFV 48 68 10

Negredo38 25 EFV 92 1226 NVP 48 96 826 IP 92 8

Martínez46 23 NVP 24 96 ND

Barreiro37 130 NVP 81* 8’5100 IP 48 63* 15

Ruiz33 52 NVP 74 1154 IP 48 72 16

Dieleman35 125 NVP 70* ND321 IP 48 53* ND

Clumeck39 104 ABC 86* 8103 IP 48 70* 14

Opravil40 84 ABC 85 7*79 IP 84 (mediana) 94 20*

Maggiolo58 86 EFV 95* 23*81 ABC 48 85* 21*167 IP 95* 37*

Fisac50 156 EFV 72 20*155 NVP 48 77 17*149 ABC 76 7*

*p<0’05

45


[ TABLA 2] Evolución de las alteraciones metabólicas y morfológicasen losprincipales estudios de simplificación

Autor Nº Fármaco Seguimiento Colesterol Colesterol Trg LPHp LPAt(semanas) total HDL

Martínez42 20 EFV 24 = = �* � =

Estrada43 28 EFV 48 = = � � �*

25 EFV � = � = =Negredo38 26 NVP 48 �* = �* = =

26 IP � = = = =

Martínez46 23 NVP 24 �* ND �* �* �

Barreiro37 130 NVP �* ND �* = =100 IP 48 = ND = = =

Ruiz33 52 NVP �* ND �* = �54 IP 48 = ND = = =

Negredo47 16 NVP �* �* = = =18 IP 24 = = = = =

Carr48 49 NVP/ABC �* = �* �* �*

32 IP 24 � = � = =

Clumeck39 104 ABC �* ND �* ND ND103 IP 48 � ND � ND ND

Opravil4084 ABC �* � �* = =79 IP 84 (mediana) = = = = =

33 EFV �* �* � = �Fisac50 30 NVP 48 �* �* �* � �

29 ABC �* �* � � �

Col.tot: Colesterol total; Trg: triglicéridos; LPHp: lipohipertrofia, mejoría de; LPAt: lipoatrofia,empeoramiento de; ND: no determinado. *p<0’05


Avances en Complicaciones Metabólicas en el Paciente VIHDra. Teresa García-BenayasServicio de Enfermedades InfecciosasHospital Carlos IIIMadrid

47


INTRODUCCIÓN

Desde el descubrimiento del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)hasta el momento actual, se ha avanzado enormemente en el campoterapéutico de esta enfermedad. En 1986 se inicia el primer tratamientocontra el virus con el análogo de nucleósido AZT y será en 1995, con laincorporación de los inhibidores de la proteasa al arsenal farmacológico,cuando comience la era del tratamiento antirretroviral de gran actividad(TARGA) 1. A partir de entonces la supervivencia de los pacientes aumentaespectacularmente 2, pero la incapacidad de los regímenes TARGA paraerradicar la infección, obliga a prolongar el tratamiento de forma indefinida.Esto se acompaña de efectos secundarios a corto y largo plazo 3.

En 1998 se publica el primer caso del llamado síndrome de lipodistrofia (LD)en un paciente VIH+ 4. Antes de ser reconocido en los pacientes infectadospor el VIH, las lipodistrofias ya habían sido descritas como un grupoheterogéneo de trastornos del tejido adiposo de etiología desconocida. Secaracterizan por una pérdida selectiva de la grasa subcutánea corporal conpropensión a desarrollar insulinresistencia, hipertrigliceridemia, diabetesmellitus y esteatosis hepática 5. La lipodistrofia en el VIH se consideraactualmente como una entidad independiente, al presentar característicasdiferentes al resto de las lipodistrofias conocidas hasta ahora.

Han tenido que transcurrir cinco años para que aparezca una definiciónaceptada del síndrome de LD en el VIH6. La diversidad de sus manifestacionessugiere que pueda tratarse de varios síndromes, con múltiples factores de riesgoinvolucrados7,8 (figura 1). Desde su descripción inicial ha englobado tantoalteraciones morfológicas como metabólicas (tabla 1). Todas pueden aparecersimultáneamente en el mismo paciente, pero cada componente puede aparecerde forma aislada. Conforme las alteraciones metabólicas van conociéndosemejor (hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, resistencia insulínica,hiperlactatemia)4,9, el término lipodistrofia tiende a reservarse para lasalteraciones morfológicas. Desde la publicación del primer caso4 hasta nuestrosdías se han sucedido diferentes teorías que han tratado de explicar la totalidaddel síndrome, sin de momento conseguirlo.

ALTERACIONES MORFOLÓGICAS

Antes de describirlas es importante distinguir dentro del compartimentograso, el tejido adiposo visceral (TAV) y el subcutáneo (TAS), cada uno de48

los cuales tiene un significado diferente. Así, el acúmulo de grasa visceral esun determinante importante de las alteraciones metabólicas encontradas enlos sujetos VIH+ con lipodistrofia, mientras que la conservación de la grasasubcutánea parece proteger frente a las mismas 10.

La lipodistrofia consiste en una distribución anormal de la grasa corporal, quepuede adoptar tres formas principales3: 1) Lipoatrofia: disminución de la grasasubcutánea periférica en extremidades, nalgas y cara (mejillas y región temporal),con/sin prominencia de las venas superficiales en extremidades; 2) Lipohipertrofia:aumento de la grasa de predominio troncal: dorsocervical, abdominal, mamaria ysupraclavicular con/sin aparición de lipomas ; 3) Lipodistrofia mixta: se presentansimultáneamente ambas alteraciones: lipoatrofia y lipohipertrofia.

Etiopatogenia

Es multifactorial. El TARGA parece ser fundamental en su aparición pero hayfactores dependientes del sujeto y de la propia infección VIH que tambiénestán involucrados (figura 1).

Fármacos antirretrovirales

Tanto los inhibidores de la proteasa (IP) como los inhibidores de latranscriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN) están implicados de 49

Avances en Complicaciones Metabólicas en el Paciente VIH

[Figura 1] Etiopatogenia de la lipodistrofia

Inflamacióncrónica

VIH LIPODISTROFIA

Huésped

Factores ambientales

Factores hormonales- adiponectina- leptina

Factores genéticos:- polimorfismo -238G/A TNF -α- receptores tipo I y II de TNF -α

Fármacos

Inhibidores de proteasa (IP)

NRTI + IP

Nucleósidos (NRTI)

Reconstitucióninmune


forma independiente11,12. Los no análogos de nucleósido (ITINAN) sin embargo,no parecen participar en la patogenia de las alteraciones morfológicas13. Haydatos que sugieren que los regímenes que combinan IP con ITIAN puedenacelerar el inicio y aumentar la incidencia de estas alteraciones 14,15,comportándose ambas familias de fármacos de forma sinérgica16.

■ Inhibidores de la proteasa (teoría de la homología estructural deCarr): Se ha observado una homología del 60% entre la proteasa delVIH-1 y dos proteínas humanas involucradas en el metabolismo lipídico:la proteína de baja densidad relacionada con el receptor de laslipoproteínas (LRP), y la proteína citoplasmática de unión al ácidoretinoico tipo 1 (CRABP-1). Carr y col han propuesto que los IP podríanunirse a estas proteínas17. La LRP es una proteína de la membrana delhepatocito que actúa como receptor de la captación de quilomicronesremanentes, un paso clave en el aclaramiento postprandial de lípidosplasmáticos. La inhibición parcial de esta proteína por los IP podríadeterminar la elevación de los niveles de lípidos en plasma. El aumentode los ácidos grasos libres (AGL) en plasma provoca insulinresistencia,que cuando se acompaña de hiperinsulinemia conduce a un aumento dela grasa visceral10. Se explicaría así la lipohipertrofia observada confrecuencia en pacientes que reciben IP. Por otra parte, la CRABP-1presenta el ácido retinoico al citocromo P450 3A (CYP3A), que esimportante para la producción de ácido 9-cis-retinoico en el núcleocelular. Este último es anti-apoptótico y favorece la diferenciación de losadipocitos. Los IP, al impedir la unión del ácido retinoico a la proteínaCRABP-1, podrían inducir una disminución de la formación del ácido 9-cis-retinoico, y como consecuencia estimular la apoptosis de losadipocitos periféricos, produciendo la atrofia grasa. Estudios in vitro handemostrado que los IP inhiben la diferenciación de los adipocitos y queeste grado de inhibición es diferente para cada tipo de IP18. De ahí laimportancia de estudiar el efecto de cada IP por separado19.

■ Análogos de nucleósido (teoría de la toxicidad mitocondrial deBrinkman): Los ITIAN se han involucrado en la etiopatogenia de LD porla vía de la toxicidad mitocondrial, pudiendo producir tanto daño directosobre las proteínas de la cadena respiratoria20 como sobre el ADNmitocondrial (ADN-mt)9. Según la hipótesis de Brinkman, los ITIANpresentan una gran afinidad por la ADN polimerasa-γ mitocondrial. Estaenzima es la única responsable de la replicación del ADN mitocondrial.Su inhibición originaría un defecto en la síntesis de dicho ADN y de las50

proteínas por él codificadas. Entre éstas se encuentran 13 subunidadesdel sistema de fosforilación oxidativa (cadena respiratoria). Su carenciaprovocaría una disminución de la producción de energía celular en formade ATP, y una inversión del flujo metabólico hacia la vía anaerobia. Elacetil-coenzima A se catabolizaría a cuerpos cetónicos, ácidos grasoslibres, triglicéridos y lactato, aumentando sus niveles en sangre. Así,estudios realizados en biopsias de células adiposas obtenidas depacientes con lipoatrofia tratados con ITIAN, demuestran depleción deADN mitocondrial en su interior21. También se ha encontrado correlaciónentre lipoatrofia y niveles de lactatemia22.

Los ITIAN se han asociado tanto a lipoatrofia como a lipohipertrofia pudiendopor si mismos explicar la mayoría de las manifestaciones de la LD11,23-25. Sinembargo, la aparición del síndrome en pacientes que reciben únicamenteITIAN es más tardía14,26,27 que cuando los IP se incluyen en el tratamiento.

Factores dependientes del huésped

Las alteraciones morfológicas son más frecuentes en sujetos de edadavanzada28, sexo femenino29, raza blanca14 e índice de masa corporal (IMC)bajo al inicio del tratamiento24.

También se ha encontrado correlación entre determinadas citoquinas comoel factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), las interleucina 1 y 6, y lasalteraciones morfológicas30,31,32.

Diferentes estudios hormonales que incluían los niveles de cortisol,catecolaminas, número y afinidad de receptores de glucocorticoides,testosterona y prolactina son normales en pacientes con LD4,33. Sin embargo,con respecto a la hormona de crecimiento parece existir una concentraciónplasmática normal pero con un patrón anormal de secreción34. También sehan detectado concentraciones disminuidas de dehidroepiandrostendiona(DHEA) y un aumento del cociente “cortisol/DHEA” en pacientes con LD,sugiriéndose que esta alteración se debe a la interacción de los IP con elmetabolismo esteroideo, vía citocromo P45035.

La leptina es una hormona producida por el tejido adiposo que actúa comoseñal de saciedad sobre el hipotálamo y regula el apetito y el consumoenergético. Los niveles plasmáticos de leptina se relacionan con la cantidadtotal de tejido adiposo (fundamentalmente TAS), siendo la depleción de losdepósitos de grasa subcutánea periférica la causa principal de hipoleptinemia. 51



Así, en pacientes VIH+ con lipoatrofia se encuentran niveles de leptinemiadisminuidos, que constituyen un marcador de la disminución de los depósitosde grasa periférica en estos pacientes36. La adiponectina es una hormona queestimula la oxidación de los lípidos en el músculo y previene la esteatosishepática, mejorando la sensibilidad a la insulina. Existe una correlación entrela reducción de adiponectina y la redistribución grasa, la resistencia insulínica,y la dislipemia, siendo la disminución de adiponectina un predictorindependiente de hiperinsulinemia37,38. La insulina juega un papel importanteen la génesis de las alteraciones morfológicas. La progresiva desaparición dela grasa periférica provocada por los ITIAN vía toxicidad mitocondrial generainsulinresistencia10, y ésta, al igual que en la población general, produceacúmulo de grasa visceral39. Esto se ve agravado por la resistencia insulínicaque los IP producen de forma directa sin necesidad de que existan cambiosen la distribución de la grasa corporal40. Así, la retirada de los IPdesencadenaría una mejora de las alteraciones metabólicas, pero persistiríanlas alteraciones en la glucosa e insulina en el caso de que ya existan reducciónde grasa periférica y aumento de la grasa visceral25.

Por último, una mutación en el codon 64 del gen que codifica la síntesis delreceptor beta-3 adrenérgico produce un síndrome consistente en: obesidadtroncular, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, resistencia insulínica ydiabetes mellitus. La prevalencia de dicha mutación está aumentada enpacientes VIH+ con LD41.

Factores dependientes del VIH

Se ha descrito una mayor prevalencia del síndrome cuanto mayor es laduración de la infección y menor es la carga viral42. Por otro lado, existe unacorrelación positiva entre la carga viral previa al inicio del tratamiento, elincremento de CD4+ con respecto a la cifra basal14, y la prevalencia de LD.

Prevalencia

La prevalencia de los cambios del hábito corporal es muy variable, en partepor la ausencia de criterios objetivos para su diagnóstico, y en parte por losdistintos tratamientos y duración del seguimiento de los estudios. Enpacientes no seleccionados por tipo de tratamiento se estima en torno a un40-50%43. Sin embargo en pacientes que recibían únicamente ITIAN esmucho menor 13-25%14,27, confirmándose que la asociación de ITIAN e IP52

aumenta la prevalencia de alteraciones morfológicas. En pacientes quecomienzan TARGA, la incidencia de alteraciones morfológicas es del 29% alcabo de 20 meses44, siendo el patrón mixto el más frecuente28.

Diagnóstico

En la práctica clínica, se basa en el reconocimiento subjetivo del pacientey la confirmación por parte del médico. No está indicado realizar otraspruebas diagnósticas. Éstas sólo están justificadas en el contexto de lainvestigación clínica.

Entre las variables antropométricas, el índice cintura-cadera (ICC) permiteestimar la distribución de la grasa corporal13. Recientes estudios enpacientes VIH+ consideran criterio diagnóstico de LD un ICC >0.95 envarones y >0.88 en mujeres10. Sin embargo, la medida de la cintura pareceser un parámetro más sensible y específico que el ICC 45 para evaluar elTAV. Actualmente, la tomografía axial computerizada (TAC) y laresonancia magnética nuclear (RMN) son las técnicas consideradas “gold-standard” para determinar de forma objetiva la presencia de alteracionesmorfológicas, permitiendo diferenciar los distintos compartimentosgrasos. Por otro lado la densitometría (DEXA) se considera unaherramienta sensible para detectar cambios a largo plazo en la grasaperiférica46.

Implicaciones clínicas

El riesgo cardiovascular se ve aumentado por la resistencia a la insulinainducida tanto por la lipohipertrofia como por la lipoatrofia. Este riesgo seincrementa de forma importante cuando el ICC es superior a 0.9 en varonesy 0.8 en mujeres10,47 y se asocia con mayor prevalencia de cardiopatíaisquémica y enfermedad cerebrovascular45.

El impacto psicosocial es importante. Las alteraciones en la morfologíacorporal pueden llevar a una baja autoestima y a trastornos depresivos. Estehecho se asocia indirectamente a una mala adherencia, habiéndosedemostrado que ésta es tanto peor cuánto más severa sea la LD48. Por otrolado, la gran difusión de información sobre VIH y SIDA, puede convertir laLD en un trastorno estigmatizador para los pacientes, que puedediscriminarles socialmente. 53



Tratamiento

No existen actualmente tratamientos específicos aprobados para lasalteraciones morfológicas. A continuación se detallan los fármacos y lasestrategias terapéuticas posibles. Si nos basamos en la etiopatogenia, parecelógico evitar tanto las combinaciones de IP e ITIAN, como aquellos ITIANpotencialmente más tóxicos.

Modificar tratamientos antiretrovirales

1 La sustitución de IP por ITINAN o ITIAN apenas ha logrado una mejoría de lasalteraciones morfológicas, llegando en algunos casos a empeorar la lipoatrofia.Este hecho junto con la ausencia de homogeneidad en cuanto al diseño de losdistintos estudios de simplificación49 hace que ésta no sea aun una estrategiaaceptada de forma unánime para revertir las alteraciones morfológicas13.

2 El cambio de los ITIAN potencialmente más tóxicos por aquéllos másinocuos, en concreto d4T por ABC50 puede resultar beneficioso para lalipoatrofia en algunos pacientes.

3 El empleo de regímenes que combinen IP con ITINAN, en un intento deevitar la toxicidad mitocondrial secundaria a los ITIAN y así conseguirevitar alteraciones morfológicas51, se encuentra aún en experimentación yno está aceptado como tratamiento de inicio ni como rescate.

a) Dieta: no hay datos que apoyen el beneficio de una determinada dietao de suplementos nutricionales en las alteraciones de la distribucióncorporal. Es recomendable mantener el peso ideal, definido como uníndice de masa corporal (IMC) = 20-24.9 kg/m2.

b) Ejercicio físico: en varones con lipohipertrofia, tanto el ejercicioaeróbico52 como de resistencia53 mejoran la capacidad funcional,disminuyen la grasa troncal, el colesterol y los triglicéridos yaumentan la masa corporal53 sin empeorar la lipoatrofia54.

c) Esteroides anabolizantes: se ha demostrado su beneficio en ladisminución de la lipohipertrofia abdominal de pacientes conhipogonadismo, pero pueden agravar la lipoatrofia. No hay evidenciaacerca de su eficacia en pacientes eugonadales13 por lo queactualmente no están recomendados.

d) Agentes sensibilizadores de la insulina: las tiazolidíndendionas(también denominadas glitazonas) constituyen una familia de54

fármacos que incrementan la sensibilidad a la insulina y promuevenla diferenciación de los adipocitos in vitro, aumentando la cantidad degrasa periférica pero no de visceral55. La troglitazona fue retirada delmercado en Marzo del 2000 por hepatotoxicidad. La rosiglitazona y lapioglitazona han sido evaluadas56,57,58 pero ante la ausencia de datosconcluyentes no pueden por el momento recomendarse comotratamiento de las alteraciones morfológicas. La metformina es unabiguanida que aumenta la sensibilidad a la insulina y constituye eltratamiento de elección de la diabetes tipo II en los sujetos obesos.Estudios randomizados en pacientes VIH+ con insulinresistencia ylipohipertrofia abdominal tratados con este fármaco demuestran unadisminución de la grasa troncal con resultados variables en lasubcutánea, que llegó a disminuir en uno de los estudios59. Lareducción de la resistencia insulínica y la mejora mantenida de otrosparámetros de riesgo cardiovascular, sugieren que la metforminapodría ser efectiva en pacientes con lipohipertrofia abdominal einsulinresistencia60. Tanto los ITIAN como la metformina puedendesencadenar acidosis láctica, por lo que debe vigilarse especialmenteesta posibilidad en los pacientes que los reciban de forma conjunta.

e) Hormona de crecimiento: su administración disminuye la grasa troncalasí como el colesterol total y de baja densidad (LDL), pero puedeexacerbar la lipoatrofia periférica e inducir resistencia a la insulina.Además, la recidiva de las alteraciones al suspender el fármaco, suadministración subcutánea, y el elevado coste sin que se hayadeterminado una dosis de mantenimiento eficaz60 suponen desventajasañadidas en contra de su utilización en estos pacientes13.

f) Leptina: en sujetos VIH- con formas congénitas y adquiridas de LD, eltratamiento con esta hormona se acompaña de disminución de laresistencia insulínica, del nivel de triglicéridos y de los ácidos grasoslibres61. Se postula que puede ocurrir algo similar en la LD de los pacientesVIH+ considerándose un tratamiento experimental por el momento.

g) Cirugía: La lipohipertrofia abdominal y/o dorsocervical puede tratarsequirúrgicamente, bien de forma abierta o bien con liposucción. En elcaso de la lipoatrofia facial se realizan implantes de grasa autóloga62 yde sustancias sintéticas (poliláctico, polimetilmetracrilato) que handemostrado su inocuidad clínica, ecográfica e histológicamente.Existen otras sustancias tales como la silicona, colágeno o ácidohialurónico que no son recomendables. Los principales problemas de 55



todas estas técnicas radican en su elevado coste y en su duraciónlimitada (unos años), que obliga a realizar nuevos implantes.

ALTERACIONES METABÓLICAS

Alteraciones lipídicas

Las alteraciones lipídicas observadas en los pacientes VIH+ en la era post-TARGA son: aumento del colesterol (col) total, col LDL, triglicéridos (tg) yVLDL, y descenso del col HDL. Este perfil metabólico conlleva unincremento del riesgo aterogénico, cuyas consecuencias a largo plazo ensujetos VIH+ están por determinar.

Etiología

Los fármacos antirretrovirales son los principales implicados13. Tanto losITIAN como los ITINAN y los IP se encuentran involucrados, si bien cadafármaco debe ser analizado por separado, pues los efectos que inducen enlos lípidos son diferentes y no extrapolables.

Se ha demostrado que los IP bloquean la adipogénesis y aumentan lalipólisis63. El ritonavir produce un incremento de los tg a las 2 semanas detratamiento en pacientes sanos, y se asocia de forma independiente ahipertrigliceridemia en pacientes VIH+64. Sin embargo el indinavir tiene unefecto mínimo sobre el perfil lipídico a las 4 semanas de su administraciónen sujetos seronegativos65. Tanto lopinavir/ritonavir como amprenavir se hanasociado a hiperlipemia, mientras que otros IP como atazanavir y tipranavirparecen no alterar las concentraciones de lípidos13. En cuanto a los ITINAN,tanto nevirapina como efavirenz se asocian con elevaciones del col total aexpensas de la fracción HDL [2NN] y con elevación leve de tg66.

Algunos ITIAN también modifican los lípidos plasmáticos pues ya variosestudios han evidenciado un incremento de los tg y colesterol en relacióncon d4T67.

Otro factor involucrado en la génesis de las alteraciones lipídicas es el propioVIH. El virus induce la síntesis de productos de inflamación crónica (como elTNF-α), cuya presencia aumenta la formación de tg y se correlaciona con la56

elevación de los niveles de col y apo B. Por último, también se piensa que lasusceptibilidad genética puede participar en la etiología de estas alteraciones68.

Prevalencia

La dislipemia se presenta en aproximadamente el 70% de los pacientestratados con TARGA conteniendo IP69, y en el 50% de aquéllos que recibenITINAN70, siendo más frecuente la hipercolesterolemia que lahipertrigliceridemia70. Al menos el 50% de los pacientes VIH+ que recibenTARGA requerirán algún tipo de intervención farmacológica para controlar losniveles de col y/o tg71. La combinación de fármacos influye en estos datos,dado que la prevalencia de hiperlipemia aumenta en aquéllos que recibenITIAN+IP y aún más en los que reciben una combinación de la tres familias72.


Actualmente la asociación epidemiológica entre la infección por VIH, elTARGA y el riesgo cardiovascular es un tema controvertido. Por una parte elpropio VIH desencadena una respuesta inflamatoria crónica, cuyosmediadores son factores aterogénicos reconocidos73. Por otra, se haespeculado sobre el posible efecto directo proaterogénico de los IPindependientemente de las alteraciones lipídicas. Estudios observacionalesde diferentes cohortes proporcionan resultados dispares. Mientras quealgunos no encuentran relación entre IP y eventos cardiovasculares74,75, enotros los IP se asocian con un aumento de la incidencia de infarto agudo demiocardio76,77, calcificación de las arterias coronarias78, disfunción endotelial79,lesiones en la pared carotídea80 y disfunción diastólica81.

Tampoco está claro que el TARGA por sí mismo constituya un factor de riesgo.Varios trabajos han confirmado una disminución en la prevalencia de eventosisquémicos con TARGA82, mientras que otros autores encuentran una asociacióndel TARGA con una mayor frecuencia de isquemia miocárdica silente83.

Diagnóstico

Se recomienda realizar un perfil lipídico completo en ayunas y determinarlos niveles de col y tg cada 3-4 meses. Estos parámetros y el análisis de otrosfactores permitirán calcular el riesgo cardiovascular del paciente en funcióndel cual se aplicarán las normas del NCEP III84. Recientemente se ha 57



publicado un documento de consenso, con directrices para la monitorizaciónde los trastornos metabólicos en sujetos VIH+13 (tabla 3).

Tratamiento

La dieta y el ejercicio constituyen el tratamiento inicial. La dieta hipolipemianteha demostrado disminuir el col y sobre todo los tg en pacientes con TARGA85.En cuanto a los fármacos hipolipemiantes, las estatinas son de elección en lahipercolesterolemia y los fibratos cuando predomina la hipertrigliceridemia(tabla 3). En los sujetos tratados con IP y/o ITINAN habrá que tener en cuentalas posibles interacciones farmacológicas, al ser la vía del citocromo P450 unavía metabólica común86. Con respecto a las estatinas, la pravastatina y laatorvastatina son las que menos interaccionan con los antirretrovirales13. Lafluvastatina supone también una alternativa segura87. En cuanto a los fibratos,el gemfibrocilo88, el fenofibrato89 y el bezafibrato90 han demostrado eficacia yseguridad en los pacientes VIH+ (tabla 3). La combinación de estatinas yfibratos debe emplearse con precaución y se recomienda monitorizar losniveles de CPK ante la posibilidad de rabdomiolisis13.

ALTERACIONES DEL METABOLISMO HIDROCARBONADO

Consisten en resistencia insulínica, intolerancia a la glucosa y diabetesmellitus.

Prevalencia

Según la cohorte APROCO las alteraciones del metabolismo hidrocarbonadoocurren en un 23%28. Se reconoce que existe insulinresistencia en un 40%,intolerancia a la glucosa en un 3-17% y diabetes en un 1-6%71.

Etiopatogenia

Tanto el tratamiento antirretroviral, fundamentalmente los IP, como lasalteraciones de la distribución grasa corporal, están involucrados.

■ Acción directa de los fármacos: no se ha encontrado relación directaentre ITINAN y resistencia a la insulina. Con respecto a los ITIAN se ha58

postulado que pueden aumentar la lipolisis y como consecuenciaproducir resistencia a la insulina de forma directa91. Por último, los IP handemostrado claramente alterar el metabolismo de la glucosa de formadirecta e independiente de las alteraciones morfológicas92. Algunos IP,como el indinavir (IDV), son capaces de inhibir el transportador demembrana Glut4, que introduce glucosa en la célula65. Asimismo se hapropuesto que los IP podrían inhibir las proteasas que transforman laproinsulina en insulina, así como la proteasa que cataliza el catabolismode la insulina, generando un estado de hiperglucemia ehiperinsulinemia93. Sin embargo la inducción de insulinresistencia no esuna característica de grupo, ya que nuevos IP como el atazanavir94 o elamprenavir95 han demostrado no interferir en la sensibilidad a la insulina.

■ Alteraciones morfológicas (acción indirecta tanto de IP como deITIAN): la lipohipertrofia abdominal96 y la lipoatrofia periférica30 secorrelacionan con insulinresistencia y ésta es aún mayor cuando ambostrastornos coexisten97. La LH abdominal da lugar a insulinresistencia por tresmecanismos: 1) menor producción de leptina; 2) aumento de los niveles deIL-6; y 3) liberación de cantidades elevadas de ácidos grasos libres altorrente circulatorio que desencadenan resistencia insulínica en el hígado96.Por otra parte, la lipoatrofia periférica conduce a insulinresistencia a travésde la disminución de las concentraciones de leptina y adiponectina. Estasdos hormonas son fundamentales en el mantenimiento de la sensibilidad ala insulina y se producen principalmente en el TAS30.

■ La esteatosis hepática puede inducir también insulinresistencia. Se hadocumentado una estrecha correlación entre insulinemia y el contenidode grasa en el hígado, siendo éste mayor en pacientes que reciben TARGAy tienen LD96. Este hecho podría justificar una mayor prevalencia detrastornos del metabolismo hidrocarbonado en pacientes VIH+coinfectados por el virus de la hepatitis C98.


La hiperinsulinemia es un factor de riesgo independiente para desarrollarcardiopatía isquémica99 y además se asocia con otros conocidos factores deriesgo vascular tales como hipertrigliceridemia, aumento del col LDL ydescenso del col HDL100. Por otro lado, al igual que en los sujetos diabéticos,la hiperinsulinemia induce lipogénesis a partir de los hidratos de carbono ypuede empeorar los casos de LH10. 59



Diagnóstico

La determinación de glucemia en ayunas permitirá detectar las alteracionesen el metabolismo hidrocarbonado, fundamentalmente en pacientes quereciban IP. Se recomienda test de sobrecarga oral de glucosa en aquellossujetos que presenten cifras de glucemia elevadas sin llegar a cumplircriterios de diabetes13 (tabla 3).

Tratamiento

En individuos con historia personal o familiar de hiperglucemia o diabetesdeben evitarse los IP como tratamiento inicial. En los que ya reciban IP ypresenten aumento de la glucemia puede plantearse la simplificación anevirapina, efavirenz o abacavir, ya que ha demostrado beneficio a cortoplazo13. Si no hay mejoría se seguirán las directrices para los pacientes VIH-13.La dieta, el ejercicio y el mantenimiento del peso ideal se consideran pilaresfundamentales en el manejo de estos trastornos. Si a pesar de estas medidaspersisten las alteraciones, será necesario iniciar tratamiento farmacológico,siendo de elección los agentes que aumentan la sensibilidad a la insulina enpacientes VIH+ (tiazolidindendionas y metformina)13.

TOXICIDAD MITOCONDRIAL

La mitocondria es la organela responsable de la producción de energíacelular. Ya se han comentado los mecanismos por los que los ITIAN puedenproducir disfunción mitocondrial (cfr. Síndrome de Lipodistrofia, alteracionesmorfológicas). Además de inhibir la ADN polimerasa-γ9, estos fármacospueden causar daño directo sobre las proteínas de la cadena respiratoria20 ytambién de la membrana de la mitocondria, como el AZT101. Estos dosúltimos efectos explicarían la existencia de toxicidad mitocondrial sindepleción de ADN-mt en algunos casos.

La diferente susceptibilidad de los distintos tejidos a los ITIAN depende de:a) la penetración intracelular de los ITIAN y su fosforilación a formatrifosfato21, b) los polimorfismos tisulares de la ADN polimerasa-γ13 y c) ladependencia de cada tejido de la actividad mitocondrial, que suele ser mayoren las células no replicativas102.

El grado de toxicidad de cada ITIAN es diferente en función de la afinidad de cadaITIAN por la ADN polimerasa-γ, que según estudios in vitro es, de mayor a menor:60

ddC>ddI>d4T>AZT>3TC=tenofovir=ABC103. Estos hallazgos coinciden con losdatos obtenidos de estudios de cohorte en pacientes naive104 y pretratados, dondeexiste una mayor asociación de d4T 12,28 y ddI105, y particularmente de lacombinación d4T+ddI104,105, con las principales manifestaciones de la toxicidadmitocondrial tales como lipoatrofia e hiperlactatemia (HL).

Clínica

El espectro de manifestaciones de la toxicidad mitocondrial es muyheterogéneo (tabla 2). Con respecto a la hiperlactateia se distinguen tresgrados, en función de la cifra de lactato plasmático: elevación leve (2-5mmol/l = 18-45 mg/dl); moderada (5-10 mmol/l = 45-90 mg/dl); y severa(>10 mmol/l = 90 mg/dl).

Clínicamente se pueden dar tres situaciones:

■ HL asintomática: su prevalencia es del 8-18%106, y es más frecuente cond4T o ddI. La elevada producción de lactato se compensaría con unaumento de su aclaramiento.

■ HL sintomática sin acidosis: la incidencia de este síndrome es de13/1000 personas-año y hay evidencias en la literatura de que tanto laclínica como la HL mejoran al sustituir el d4T por AZT o ABC107,50. Esimportante reconocer los síntomas que pueden presentarse, tales comoastenia, trastornos digestivos inespecíficos (nauseas, vómitos, anorexia,dolor y distensión abdominal) y en ocasiones disnea.

■ HL sintomática con acidosis láctica: se caracteriza por una rápida yprogresiva elevación del lactato que desemboca en acidosis metabólica (pHsanguíneo <7,3). Constituye una situación poco frecuente (incidencia de1,3-3,9/1000 pacientes año)106. Ocurre sobre todo en pacientes que recibenITIAN de forma estable durante meses e incluso años, y en aquéllos condisfunción hepática, hiperglucemia, sexo femenino, edad avanzada y quereciben d4T106,22, ddI105,22 y sobre todo la combinación d4T+ddI104,105.

Diagnóstico y tratamiento

Hiperlactatemia

La determinación del lactato es fundamental cuando se sospecha toxicidadmitocondrial pero su determinación rutinaria no está justificada, pues una 61



cifra elevada no predice una mayor elevación posterior105. Datos indirectosde hiperlactatemia son la elevación del anión GAP (Na+- [Cl- + HCO3-]) y dela LDH104. Debe realizarse un control más estrecho cuando se asocien alTARGA fármacos que potencialmente pueden producir acidosis láctica(metformina) o cuando se administren determinadas combinaciones deITIAN en pacientes coinfectados por virus C (ddI+ribavirina)108.

La utilidad práctica de técnicas de determinación de ADN-mt en célulasmononucleares de sangre periférica, así como la realización de test genéticos(determinación de ADN-mt) y funcionales (determinación de los complejosenzimáticos de la cadena respiratoria) está aún por determinar109.

En cuanto al tratamiento, en pacientes con HL leve o moderada en ausenciade clínica se debe mantener el TARGA monitorizando la cifra de lactato13. Ensujetos con HL moderada y clínica asociada, y en aquéllos con HL severaindependientemente de la clínica, es obligada la suspensión de los ITIAN. Laacidosis metabólica debe tratarse con medidas de soporte, tales comofluidoterapia y bicarbonato intravenoso. La administración de vitaminas delcomplejo B (tiamina, riboflavina), antioxidantes (vit C, E y K), coenzima Q yL-carnitina es defendida por algunos autores, pero no hay datosconcluyentes que justifiquen su empleo en estos cuadros110 (figura 5).

ALTERACIONES ÓSEAS

Necrosis avascular o necrosis aséptica

Es la necrosis del tejido óseo como consecuencia de alteraciones en lamicrocirculación del hueso. Los factores de riesgo tradicionales son bienconocidos: corticosteroides, abuso de alcohol, hemoglobinopatías,hiperlipemia, radioterapia previa y estados de hipercoagulabilidad13. Laprevalencia de necrosis avascular es mayor en los sujetos VIH+ desde laintroducción del TARGA, pero no se ha conseguido demostrar la asociaciónde este trastorno con ningún fármaco antirretroviral específico111,112. Aparecetanto en niños como en adultos. La afectación puede ser única pero con másfrecuencia es múltiple, siendo las zonas más afectadas la cabeza femoral yhumeral, los cóndilos femorales, la tibia proximal y los huesos de la mano. Laclínica consiste en dolor inespecífico acompañado en ocasiones de impotenciafuncional. Su diagnóstico exige una alta sospecha clínica y se confirma conRMN (que debe incluir varias articulaciones, ante la elevada frecuencia de62

afectación múltiple). En el 5% existe RMN patológica en ausencia de clínica.El tratamiento consiste en analgésicos y cirugía (tabla 3).

Osteopenia y osteoporosis

El diagnóstico de estas alteraciones se basa en los hallazgos por densitometríaósea. Se define osteopenia por un índice T entre –1 y –2,5 y osteoporosiscuando el índice T es < -2,5 ó el índice Z ≤ 2. En los pacientes VIH+ no estáclaro si la desmineralización ósea es consecuencia del propio VIH, de losfármacos antirretrovirales, o de otros factores. Hay autores que no encuentrandiferencias en la prevalencia de osteopenia / osteoporosis en la era pre y post-TARGA113. Estudios transversales han identificado una serie de factores deriesgo que podrían estar implicados: el bajo peso durante el tratamiento114, laHL asintomática115, el aumento de la grasa troncal114 y el empleo de IP115. Lacontribución de los IP a la pérdida de masa ósea no está todavía confirmada,siendo los resultados publicados discordantes114,115. En algunos estudiostambién se ha encontrado relación de estos trastornos con los ITIAN116.

No está indicado realizar pruebas de screening en pacientes asintomáticos ytampoco administrar tratamiento profiláctico. En aquellos sujetos con clínicase realizará densitometría ósea. Si se demuestra osteopenia se llevará a caboun estudio más detallado de factores que puedan contribuir a la misma(tirotoxicosis, alteración paratiroidea, hipogonadismo, malabsorción,encamamiento, pérdida de peso, alcoholismo y fármacos)13. En estos casosse recomienda una adecuada ingesta de calcio y de vitamina D así comomantener el normopeso y realizar ejercicio. Ante la aparición de fracturas ola documentacion de osteoporosis se requiere terapia específica conbifosfonatos, raloxifeno o calcitonina y debe considerarse la administraciónde estrógenos en mujeres postmenopáusicas117 (tabla 3).

ALTERACIONES RENALES

Recientemente se han descrito casos de acidosis tubular renal proximal(asociada o no a síndrome de Fanconi) y de diabetes insípida nefrogénica ensujetos que reciben tenofovir (TDF)118. El síndrome de Fanconi se caracterizapor hipouricemia, hipofosforemia, acidosis tubular renal proximal, glucosuriacon normoglucemia y proteinuria tubular. El mecanismo por el cual el TDFproduce toxicidad renal no está claro. Su estructura es similar a otros análogosde nucleótido (cidofovir y adefovir) con efectos nefrotóxicos bien conocidos.El TDF se elimina vía renal por filtración glomerular y secreción activa 63



mediante el hOAT1 (transportador humano de aniones orgánicos). Estetransportador introduce los análogos de nucleótido en las células del epiteliotubular proximal. El acúmulo intracelular de dichos fármacos interfiere con lasfunciones celulares desencadenándose la toxicidad. Esta toxicidad pareceselectiva del riñón y esto se podría explicar por el alto nivel de expresión delhOAT1 en las células renales119.

Por tanto, en pacientes que reciben TDF se recomienda realizar de formarutinaria análisis de orina, así como niveles de fósforo y ácido úricoplasmáticos.

GINECOMASTIA

Desde la introducción del TARGA, ha aumentado la prevalencia deginecomastia (crecimiento de la glándula mamaria en el varón). Aparecefundamentalmente en pacientes con buena situación inmuno y virológica, sinalteraciones hormonales y que han recibido TARGA durante largos periodosde tiempo. En su etiopatogenia se han barajado tanto la toxicidadmitocondrial como la reconstitución immune. No existen datos concluyentesque la relacionen con un fármaco o familia de fármacos en concreto. Sueleser de inicio unilateral pasando a bilateral en más de la mitad de los pacientesy se manifiesta como mastodinia que cede con analgesia convencional. En lamayoría de los casos se resuelve espontáneamente sin cambiar la medicaciónen un periodo de 9-11 meses. En aquellos individuos en los que el cuadropersista a los 12 meses, debe considerarse el inicio de tratamiento específicopara evitar el desarrollo de fibrosis. Como posibilidades terapéuticas sebarajan el danazol, los anti-estrógenos (tamoxifeno, clomifeno) y losinhibidores de la aromatasa (testolactona, anastrozol, letrozol). Cuando eltratamiento médico fracasa la cirugía es la única opción120.

64

[ TABLA 1] Características del síndrome de lipodistrofia

Alt. morfológicas Alt. metabólicas

• pérdida de grasa periférica: hipercolesterolemiafacial hipertrigliceridemiaextremidades (venas prominentes) resistencia insulínicanalgas hiperglucemia

• acúmulo de grasa central: diabetes mellitus tipo 2abdomen hiperlactatemiamamasdorsocervicalsupraclavicular con/sin aparición de lipomas

65


[TABLA 2] Manifestaciones clínicas de la toxicidad mitocondrial

Neurológicas: polineuropatía ddC, ddl, d4T

Miopatía AZT

Cardiomiopatía AZT, ddC, ddl

Hepáticas: esteatosis AZT, ddl, d4T

Gastrointestinales: pancreatitis ddl, d4T

Hematológicas: pancitopenias AZT

Nefrológicas: disfunción tubular proximal ADF

Tejido adiposo: lipoatrofia ¿todos? d4T

Acidosis láctica Todos

[ TABLA 3] Recomendaciones para el seguimiento y tratamiento delas alteraciones metabólicas secundarias al tratamientoantirretroviral (IAS-USA Panel) 13

Diagnóstico y monitorización

1 Alteraciones del perfil lipídico e hidrocarbonado

• Se recomiendan las siguientes determinaciones antes del inicio del TARGA, en el momento delcambio de medicación, a los 3-6 meses de iniciar/cambiar medicación y anualmente en pacientescon regímenes estables:Glucosa en ayunas (si el tratamiento incluye un IP)Perfil lipídico completo en ayunas (colesterol total, LDL, HDL y triglicéridos)

• Se debe emplear el test de sobrecarga oral con 75 g de glucosa para deiagnosticar intolerancia ala glucosa en pacientes con factores de riesgo para diabetes mellitus tipo 2 y en aquéllos conalteraciones severas de la distribución grasa corporal.

2 Alteraciones de la distribución grasa

• No se recomienda ninguna técnica de rutina para cuantificar estas alteraciones.

3 Hiperlactatemia

• No se recomiendan las determinaciones rutinarias de ácido láctico.

• Deben monitorizarse los niveles de lactato en aquellos pacientes que reciben ITIAN con signoso síntomas de hiperlactatemia, y en mujeres embarazadas que reciben ITIAN.

• En pacientes que han suspendido el tratamiento antirretroviral por hiperlactatemia, si reiniciantratamiento con ITIAN se deben monitorizar los niveles de lactato cada 4 semanas durante 3meses.

4 Osteopenia, osteoporosis, y osteonecrosis

• No se recomienda realizar ténicas de “screening” de estas alteraciones.

• En pacientes con dolor articular u óseo se recomienda examen radiológico de los huesos afectosincluyendo la articulación contralateral.


66

[ TABLA 3] Recomendaciones para el seguimiento y tratamiento delas alteraciones metabólicas secundarias al tratamientoantirretroviral (IAS-USA Panel) 13 (Continuación)

Tratamiento

1 Intolerancia a la glucosa y diabetes mellitus

• En caso de sobrepeso se recomienda recuperar el peso ideal.

• Actuar de acuerdo con las recomendaciones para el tratamiento de la diabetes en la poblacióngeneral, concediendo más importancia a los agentes sensibilizadores a la insulina tales comometformina (excepto en aquéllos con enfermedad renal o historia de acidosis láctica) otiazolidíndendionas (excepto en aquéllos con patología hepática conocida).

• Evitar el empleo de IP como tratamiento inicial en pacientes con intolerancia a la glucosa odiabetes mellitus previa.

2 Alteraciones lipídicas

• Actuar de acuerdo a las directrices del NCEP III (evaluar los factores de riesgo cardiovascular einiciar dieta y ejercicio para dismininuir los niveles de colesterol y triglicéridos).

• Si es posible, evitar el uso de IP en pacientes con factores de riesgo vascular, historia familiar dehiperlipemia o lípidos elevados.

• Seguir las normas del NCEP III para determinar cuándo iniciar tratamiento para la hiperlipemia.

• En pacientes con hipertrigliceridemia aislada los fibratos son los fármacos de primera elección.

• En pacientes con hipercolesterolemia aislada y que reciban tratamiento con IP u otros inhibidoresdel CYP 3A4, se recomienda el empleo de pravastatina o atorvastatina.

• Si existe hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia con criterios de tratamiento, se debe empezarcon una estatina, y añadir un fibrato se la respuesta ha sido insuficiente tras 3-4 meses.

3 Alteraciones en la distribución de la grasa corporal

• No se puede recomendar de forma rutinaria ningún tratamiento en ausencia de otrascomplicaciones metabólicas.

4 Hiperlactatemia

• En todos los pacientes con cifras de lactato > 90 mg/dl (10 mmol/l) y en aquéllos con lactatemiaconfirmadas > 45 mg/dl (5 mmol/l) y síntomas asociados se debe retirar el tratamientoantirretroviral.

• No se recomienda ningún otro tratamiento aparte de la retirada del ITIAN.

• Cuando se recuperen los niveles de lactato normales y se resuelvan los síntomas, iniciar unacombinación de ITINAN e IP.

5 Osteopenia, osteoporosis y osteonecrosis

• En osteonecrosis sintomática, la resección quirúrgica del hueso afecto es el único tratamientoefectivo.

• Si se demuestra osteoporosis con radiografía o DEXA regional, o si se diagnostica una fracturapatológica en el contexto de osteoporosis, se debe considerar el tratamiento con bifosfonatos.

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Problemas Relacionados con laMedicación en el Paciente VIHDra. María Teresa Martín CondeServicio de FarmaciaHospital ClínicBarcelona


Los medicamentos constituyen una causa de morbilidad, e inclusive demortalidad, muy significativa. Hasta hace unos años, los estudios queevaluaban las reacciones adversas se basaban en la definición de laOrganización Mundial de la Salud (OMS) que define efecto adverso como:“cualquier respuesta nociva y no intencionada, a un medicamento, que ocurreen el hombre a las dosis utilizadas para profilaxis, diagnóstico, terapéutica omodificación de una función fisiológica1”. Sin embargo, en la actualidad, seprefiere ampliar esta definición utilizando el término “problema relacionadocon la medicación (PRM)2”. Un problema relacionado con la medicación sedefine como un hecho que afecta al tratamiento farmacológico del pacientey que interfiere en el logro de un resultado óptimo.

En los últimos 15 años se han publicado varios estudios que han intentadocuantificar la incidencia de los problemas relacionados con la medicación,utilizando diferentes metodologías. La gran mayoría coincide en lossiguientes puntos:

■ Los PRM están implicados en los ingresos hospitalarios y las visitas aurgencias. Einarson3 revisó los artículos publicados que evaluaban losingresos por PRM, en lengua inglesa, desde 1966 hasta 1989, y obtuvo unaprevalencia entre 0.2 y 21.7%, siendo la media de 5.5%. En estosporcentajes se excluyeron los ingresos por mal cumplimiento, así comolos casos de sobredosis intencionada, uso ilícito e intoxicaciones. Estudiosposteriores han establecido unos porcentajes que oscilan entre 1.1% y14.2%4-14. Por lo que hace referencia a las visitas al Servicio de Urgenciasdebidas a PRM se han obtenido unos porcentajes de 0.86 a 28.1% respectoal total de visitas7,12,28-36. Las razones de esta variabilidad son debidas al tipode hospital y los servicios médicos incluidos, el hecho de que el estudiosea retrospectivo o prospectivo, la intensidad de recogida de datos einterpretación del algoritmo y las diferencias en el diseño (pocos estudiosse han ocupado de las consecuencias del mal cumplimiento, otrosincluyen o no intoxicaciones enólicas e intoxicaciones voluntarias, etc).

■ Incrementan el tiempo de estancia de 2.4 a 4.6 días.

■ Están asociados con un aumento de la morbilidad y en algunos casos dela mortalidad. La FDA refirió en 1987, en Estados Unidos, 12.000 muertesy 15.000 ingresos hospitalarios debidos a efectos adversos y se estima queúnicamente se habían declarado el 10% 29. Estudios posteriores hanestimado en más de 100.000 los fallecimientos anuales, en EstadosUnidos, atribuibles a efectos adversos30,31.76

■ Muchos casos podrían haber sido evitados. Se ha estimado que entre un19% y un 70.4% de los PRM son potencialmente evitables4,15,16,27,30,32-34.

■ Contribuyen sustancialmente en el coste sanitario. Se estima que el costedebido a la mala utilización de los medicamentos en términos de morbilidad,mortalidad y tratamiento es muy elevado. Johnson y Bootman35, en 1995,estimaron el coste anual de los PRM en Estados Unidos en 76.600 millonesde dólares, siendo un 62% del total debido a los ingresos hospitalarios. Estecoste no incluía los costes indirectos que implican la pérdida deproductividad y que, probablemente, exceden a los costes directos35.

Sin embargo, hasta la fecha, ningún estudio se ha ocupado específicamentede los PRM en los pacientes con infección por VIH.

El tratamiento antirretroviral de gran actividad ha supuesto una revolución enla evolución de los pacientes con infección por VIH, con una importantedisminución de la mortalidad y de la incidencia de enfermedades oportunistas.Varios estudios han mostrado que para conseguir mantener la supresión de lareplicación viral es necesario mantener el tratamiento de forma indefinida yutilizar un mínimo de tres fármacos. Sin embargo, la complejidad de algunaspautas posológicas, el requerimiento de un tratamiento indefinido y lafrecuente aparición de efectos adversos constituyen grandes obstáculos quedificultan el logro de una adherencia adecuada.

Otro de los problemas que se derivan del tratamiento antirretroviral son lasreacciones adversas. Los pacientes con infección por VIH experimentan unmayor porcentaje de reacciones adversas que la población general36.Además, el tratamiento antirretroviral requiere la administración de unelevado número de medicamentos con efectos adversos potencialmentegraves37,38. En un estudio de cohortes diseñado para determinar la incidenciade reacciones adversas en pacientes en tratamiento con inhibidores de laproteasa, 35.9% de los pacientes presentaron una reacción adversa39.

Por último, los antirretrovirales son fármacos con un gran número deinteracciones, especialmente de tipo farmacocinético, que en numerosasocasiones pueden afectar al resultado terapéutico.

Si tenemos en cuenta la falta de adherencia y la aparición de efectosadversos e interacciones, podemos suponer que la aparición de PRM en estegrupo de población debe ser elevada.

En nuestro trabajo diario podemos detectar PRM a dos niveles, en el pacienteambulatorio o en el paciente ingresado. En el caso de los pacientes 77

Problemas Relacionados con la Medicación en el Paciente VIH


ambulatorios podemos detectar PRM en la entrevista realizada durante elproceso de dispensación. En ella se evalúa la adherencia, se elabora lahistoria farmacoterapéutica y se detectan posibles interacciones/efectosadversos, ajustes de dosis, etc. En el caso de los pacientes ingresados, cadasemana un farmacéutico especializado en VIH realiza una monitorización deltratamiento de los pacientes que reciben medicación antirretroviralingresados en cualquier unidad de nuestro hospital. Desde que se inicio estaintervención en el año 2000, en un 15% de las prescripciones monitorizadas(n=478) ha sido necesario realizar algún tipo de intervención.

Podemos clasificar los PRM detectados en:

1.Problemas relacionados con la efectividad del tratamiento

1.1.Falta de adherencia al tratamiento

1.2.Interacciones

2.Problemas relacionados con la seguridad del tratamiento

2.1.Reacciones adversas

2.2.Interacciones

3.Otros problemas relacionados con la efectividad/seguridad del tratamiento

PROBLEMAS RELACIONADOS CON LA EFECTIVIDAD DEL TRATAMIENTO

Falta de adherencia al tratamiento

La eficacia del tratamiento antirretroviral está relacionada con el grado deadherencia. Según el estudio de Paterson y col40, para obtener éxito con eltratamiento antirretroviral es necesario tomar un 95% de las dosis. La falta deadherencia a la medicación antirretroviral y a la medicación para la profilaxisde las infecciones oportunistas puede tener consecuencias devastadoras paralos pacientes con infección por VIH. Estas consecuencias incluyen el aumentode la carga viral, el desarrollo de resistencias, la disminución en la eficacia defuturos regimenes terapéuticos y el aumento de los ingresos hospitalarios.

Se considera falta de adherencia la interrupción del tratamiento, tomar una dosisincorrecta, no tomar alguna dosis, alterar la frecuencia o no seguir las78

restricciones dietéticas. No obstante, la mayor parte de los estudios que evalúanel porcentaje de adherencia al tratamiento antirretroviral han sido realizadoscalculando únicamente el número de unidades de fármaco consumidas. En elestudio realizado por Nieuwkerk y col41 un 90% de los pacientes afirmarontomar correctamente la medicación. Sin embargo, cuando se tuvieron en cuenta,además del número de tomas, los horarios y los requerimientos dietéticos seobservó que únicamente tomaban correctamente el tratamiento el 47% de lospacientes. El estudio realizado por Grimes y col42 en el que se evaluaba lafrecuencia con la que el tratamiento antirretroviral interfiere en la vida diariamostró que el 100% de los pacientes, en algún momento, tenían problemas conla toma de medicación porque interfería con alguna de sus actividades.

En definitiva, los pacientes con infección por VIH tienen serias dificultadespara realizar correctamente el tratamiento antirretroviral (tratamiento crónico,regímenes complicados, reacciones adversas, etc) y el cumplimiento medioes únicamente del 53%-83%. Según datos de nuestro hospital, a los 3 añosde seguimiento, habían abandonado el tratamiento el 33% de los 275pacientes que iniciaron tratamiento en el año 1998.

No obstante, varios autores han conseguido mejorar la adherencia mediantediferentes estrategias de intervención. Tuldra y col43 realizaron unaintervención psicoeducativa para mejorar la adherencia al tratamientoantirretroviral. La adherencia se evalúo mediante entrevista y niveles defármaco en sangre (en un 40% de los pacientes) y se consideró correctacuando tomaban ≥95% de las dosis prescritas. A las 48 semanas deseguimiento, 94% de los pacientes en el grupo intervención versus 69% delgrupo control alcanzaron una adherencia ≥95% (p=0,008). El 89% de lospacientes del grupo intervención versus el 66% del grupo control presentaronuna carga viral plasmática <400 copias/ml (p=0,026). Otro estudio aleatorizadorealizado por Knobel y col44 mostró que una intervención de asesoramientoindividualizado consistente en adaptar el tratamiento al estilo de vida delpaciente y en una explicación detallada de la pauta terapéutica por parte deun farmacéutico clínico mejoraba la adherencia al tratamiento antirretroviral.La adherencia se evaluó mediante entrevista estructurada y recuento decomprimidos y se consideró correcta cuando se cumplía con más del 90% deltratamiento prescrito. El 52,7% de los pacientes en atención médicaconvencional presentaron una adherencia correcta frente al 76,7% de lospacientes con asesoramiento individualizado (RR:1,45 IC95%:1,16-1,82). Porúltimo, los datos preliminares de un estudio realizado en el Hospital Clínictambién han mostrado resultados satisfactorios. De un total de 649 pacientes 79



naïve que iniciaron tratamiento antirretroviral en el Hospital Clínic durante losaños 1998, 1999 y 2000, 397 pacientes (61.11%) fueron incluidos en elprograma de atención farmacéutica. La adherencia se evaluó medianteentrevista estructurada y recuento de comprimidos. El 37.4% de los pacientesdel grupo intervención presentaron una adherencia ≥90% versus el 26.5% delgrupo control (p<0.001) (Tabla 1).

Por lo que hace referencia a la respuesta, el 65.0% de los pacientes querecibieron atención farmacéutica presentaron una respuesta virológicaadecuada frente al 51.2% de los pacientes del grupo control (Tabla 2).

80

[ TABLA 1] Relación entre atención farmacéutica y adherencia de lospacientes que iniciaron tratamiento antirretroviral, en elHospital Clínic, durante los años 1998, 1999 y 2000

Grado de Adherencia NO atención farmacéutica SI atención farmacéutica(215) (393)

>95% 45 (20,93%) 102 (25,95%)

90-95% 12 (5,58%) 45 (11,45%)(durante todo el estudio)

90-95% 58 (26,97%) 137 (34,86%)(no mantenido durante todo el estudio)

>90% 100 (46,51%) 109 (27,73%)

Pearson chi square (3df) = 23,50 p-value = 0,000

[ TABLA 2] Relación entre atención farmacéutica y fracaso virológicode los pacientes que iniciaron tratamiento antirretroviral,en el Hospital Clínic, durante los años 1998, 1999 y 2000

Fracaso virológicoAtención farmacéutica Total

No Sí

No 129 (51,19%) 123 (48,80%) 252

Sí 258 (64,98%) 139 (35,01%) 397

Total 387 262 649

La curva de supervivencia de Kaplan-Meier muestra la evolución de ambosgrupos y permite observar como a medida que pasa el tiempo se obtienenmayores diferencias entre uno y otro grupo (Fig 1).

En general, se proponen las siguientes estrategias para promover laadherencia y de esta manera mejorar la salud y la calidad de vida de lospacientes con infección por VIH: informar y consensuar el tratamiento conel paciente, simplificar el tratamiento, adaptar el tratamiento al estilo de vidadel paciente, explicar al paciente como debe manejar la medicación ensituaciones especiales (fines de semana, vacaciones), asegurarnos de quehaya entendido toda la información, dar información escrita, implicar a lafamilia, realizar el seguimiento del paciente y, por último, también saberreconocer el esfuerzo que realiza el paciente.

Interacciones

El tratamiento antirretroviral puede presentar con frecuencia interaccionescon otros fármacos/productos naturales principalmente por su capacidadpara actuar como inhibidores o inductores del citocromo P450.

A esto debemos añadir que muchos pacientes con infección por VIH tomanmedicación para tratar o prevenir infecciones oportunistas, antidepresivos, 81


[Figura 1] Curva de supervivencia hasta fracaso virológicocomparativa entre los grupos que recibieron o noatención farmacéutica

1.00

0.75

0.50

0.25

0.00

Months0 6 12 18 24 30 36

Kaplan-Meier survival estimates, by af

AF

No AF


analgésicos, antieméticos, ansiolíticos, suplementos nutricionales y terapiasalternativas.

Según los datos del estudio realizado por Grimes y col45 el 96% de los pacientespresentaban algún problema médico o habían tomado alguna medicación quepodía producir un PRM al interaccionar con el tratamiento antirretroviral.

Las interacciones metabólicas a nivel del citocromo P450 que puedenprovocar un fracaso terapéutico tienen lugar cuando un fármaco produce lainducción de los isoenzimas hepáticos aumentando el metabolismo de unsegundo fármaco que es metabolizado a través de éstos. La inducciónenzimática es un proceso lento que habitualmente requiere días o semanas(en función de la mayor o menor vida media del fármaco que actúa comoinductor). Los principales inductores enzimáticos son las rifamicinas(rifampicina>>rifabutina), antiepilépticos (fenitoína, fenobarbital ycarbamacepina), nevirapina y efavirenz (Tabla 3)46.

Algunas interacciones detectadas en la práctica diaria en las que se realizóintervención por riesgo de fracaso terapéutico fueron las siguientes:

■ efavirenz+claritromicina: sustitución por azitromicina (efavirenz reduceun 40% el AUC de claritromicina).

■ nelfinavir+rifampicina: sustitución por rifabutina (rifampicina reduce un82% el AUC de nelfinavir).82

[ TABLA 3] Principales interacciones a nivel del citocromo P450

Citocromo P450 (CYP 3A4)

SUSTRATOS INDUCTORES INHIBIDORES

La mayoría de fármacos Carbamacepina Antifúngicos imidazólicosAntagonistas calcio Rifamicinas CimetidinaAntiarrítmicos Fenobarbital Antagonistas calcioOpiáceos Fenitoína MacrólidosAnticonceptivos Nevirapina Inhibidores selectivos deAntihistamínicos Efavirenz recaptación serotoninaBenzodiacepinas Tipranavir Inhibidores proteasaCisaprida DelavirdineInmunosupresores Efavirenz (in vitro)Inhibidores transcriptasainversa no análogosInhibidores proteasa

■ efavirenz+lopinavir/ritonavir: aumento de la dosis de lopinavir/ritonavir a 4caps c/12h (efavirenz reduce 20-25% el AUC de lopinavir y 40-45% su Cmin)

■ Hypericum+indinavir/ritonavir: suspensión del tratamiento conHypericum (Hypericum reduce un 57% el AUC de indinavir)

Como estrategias de intervención se proponen: insistir al paciente en laimportancia de indicar toda la medicación que toma (fármacos para elresfriado, para el dolor, productos naturales,...), revisar toda la medicaciónque reciben los pacientes con infección por VIH ingresados, recomendarajustes de dosis o la suspensión de alguno de los fármacos cuando seanecesario e insistir en la adherencia ya que los ajustes de dosis han sidorealizados teniendo en cuenta una adherencia correcta.

PROBLEMAS RELACIONADOS CON LA SEGURIDAD DELTRATAMIENTO

Reacciones adversas

Las reacciones adversas en el paciente con infección por VIH tienen una granrelevancia por varios motivos: las reacciones adversas leves son frecuentes ydisminuyen la calidad de vida del paciente (nauseas, cefalea, diarrea...) y, porotro lado, las reacciones adversas graves pueden provocar ingresoshospitalarios y en algunos casos pueden hacer peligrar la vida del paciente(acidosis láctica, esteatosis hepática, pancreatitis, exantema grave...).

Las tablas 4, 5 y 6 muestran los principales efectos adversos asociados altratamiento antirretroviral.

Es muy importante seleccionar el tratamiento de manera individualizada enfunción de la historia clínica del paciente y de la medicación concomitante.Muchos de los efectos adversos de los inhibidores de la transcriptasaanálogos de nucleósidos están relacionados con la dosis y es necesariorealizar ajustes en función del peso, insuficiencia renal o insuficienciahepática. Por ejemplo, en caso de insuficiencia renal es necesario reducir ladosis de todos los inhibidores de la transcriptasa análogos de nucleósidosexcepto abacavir. En caso de insuficiencia hepática no existen tantos datosacerca de ajuste de dosis pero para zidovudina se recomienda una reduccióndel 50% de la dosis. También se debe tener en cuenta que algunasinteracciones pueden potenciar la aparición de reacciones adversas, por 83



ejemplo el riesgo de toxicidad hematológica cuando se administranconcomitantemente zidovudina y ganciclovir.

84

[ TABLA 4] Principales efectos adversos de los inhibidores de latranscriptasa inversa análogos de nucleósidos

AZT ddI ddc d4T 3TC ABCzidovudina didanosina zalcitabina estavudina lamivudina abacavir

Supresión Pancreatitis Toxicidad Reacción demedula ósea: mínima hipersensib.anemia y/oneutropenia

Neuropatía Neuropatía Neuropatía periférica periférica periférica

Intolerancia Intolerancia Intolerancia Intolerancia Intolerancia IntoleranciaGI GI GI GI GI GI

Dolor de Diarrea Dolor de Dolor de Dolor de Insomniocabeza cabeza cabeza cabeza

Insomnio Estomatitis

Astenia

Acidosis Acidosis Acidosis Acidosis Acidosis Acidosisláctica con láctica con láctica con láctica con láctica con láctica conesteatosis esteatosis esteatosis esteatosis esteatosis esteatosishepática hepática hepática hepática hepática hepática(raro/grave) (raro/grave) (raro/grave) (raro/grave) (raro/grave) (raro/grave)

[ TABLA 5] Principales efectos adversos de los inhibidores de latranscriptasa inversa no nucleósidos

Nevirapina Efavirenz Delavirdina

Exantema Exantema Exantema(7% abandonos EC) (1,7% abandonos EC) (4,3% abandonos EC)raramente Sd Stevens-Johnson raramente Sd Stevens-Johnson raramente Sd Stevens-Johnson

Efectos SNC Dolor de cabeza

Aumento de transaminasas Aumento de transaminasas Aumento de transaminasas

Hepatitis

Teratogenia en monos

Para minimizar la toxicidad es de vital importancia informar al paciente delos posibles efectos adversos del tratamiento con la finalidad de que puedaparticipar en el reconocimiento precoz de los mismos y en su manejo. Segúnlos resultados del estudio realizado por Heath y col.47, un 11% de lospacientes presentaban síntomas para los cuales podían haber recibidotratamiento pero no los habían comentado con su médico. No obstante,cuando se informa acerca de los efectos adversos se deben tener en cuentaaspectos psicológicos, como la influencia que van a tener en la intención delpaciente de tomar el tratamiento, y valoraciones éticas y legales, como lainformación de los efectos adversos que pueden comprometer la vida delpaciente. Es conveniente comunicar los efectos adversos pero reduciendo suimpacto a través de información sobre el manejo de los mismos, con el finde aumentar la sensación de autocontrol, o a través de técnicas decontrasugestión: “aunque es muy poco probable que esto ocurra”. Porejemplo, aunque el manejo de la toxicidad gastrointestinal es difícil, sepueden realizar una serie de recomendaciones para minimizarla comoadministrar la medicación junto con alimentos, mejorar los hábitosalimenticios, recomendar la administración de antieméticos o antidiarreicos 85


[TABLA 6] Principales efectos adversos de los inhibidores de laproteasa

Ritonavir Indinavir Amprenavir Nelfinavir Saquinavir Lopin/riton

Intolerancia Intolerancia Intolerancia Intolerancia Intolerancia IntoleranciaGI GI GI GI GI GI

Parestesias � Bi Parestesias Diarrea Cefaleaindirecta

� Transamin Nefrolitiasis Rash cutáneo � Transamin � Transamin

Hepatitis Cefalea

Alteración Sequedaddel gusto mucosas

� TG Reflujo GE � TG

� Colesterol Hepatitis � Colesterol

Hiperglicemia Hiperglicemia Hiperglicemia Hiperglicemia Hiperglicemia Hiperglicemia

Lipodistrofia Lipodistrofia Lipodistrofia Lipodistrofia Lipodistrofia Lipodistrofia

� Sangrado � Sangrado � Sangrado � Sangrado � Sangrado � Sangradohemofílicos hemofílicos hemofílicos hemofílicos hemofílicos hemofílicos


cuando sea necesario, etc. Además, se favorece la adherencia al tratamientosi el paciente sabe que algunos de los efectos adversos son leves omoderados y transitorios. También es importante dejar un teléfono decontacto para dar más seguridad al paciente.

Otro factor a tener en cuenta es que las reacciones adversas constituyen unode los principales motivos de cambio de tratamiento. Los resultados de unestudio realizado en nuestro hospital para conocer la duración de las diferentescombinaciones de fármacos utilizadas como inicio del tratamientoantirretroviral mostraron que en el 50% de los pacientes el motivo de cambiode tratamiento son las reacciones adversas48 (Fig. 2). Aunque los cambios detratamiento por efectos secundarios fueron frecuentes en todas lascombinaciones, las pautas con un mayor porcentaje de cambios por efectossecundarios fueron zidovudina/lamivudina/indinavir/ritonavir yzidovudina/lamivudina/saquinavir/ritonavir, mientras que las que presentaronun menor porcentaje de cambios por este motivo fueronlamivudina/estavudina/nevirapina, zidovudina/lamivudina/abacavir, zidovudina/lamivudina/efavirenz y estavudina/didanosina/nevirapina. En general, laspautas con inhibidores de la proteasa mostraron una mayor frecuencia deefectos secundarios. La anemia fue también un motivo importante en las pautasque incluían zidovudina. Otros efectos secundarios fueron exantemas cutáneos,especialmente con abacavir y nevirapina, cólicos nefríticos por indinavir,lipodistrofia, neuropatía periférica y alteración hepática.

86

[Figura 2] Principales motivos de cambio de tratamiento enpacientes naïve

Efectos secundarios 47%

Cambio por motivodesconocido <0,5%

Simplificación 7% Pérdida deseguimiento 15%

Otros 1%Interacciones 2%

Fracaso 6%

Entrada/Salida EC 3%Embarazo 1%

Abandonovoluntario 6%

Siguen sin cambios 9%

Optimización 3%

Por último, las reacciones adversas además de constituir un PRM por símismas, aumentan la probabilidad de falta de adherencia al tratamiento. Noobstante, aunque el tipo y la severidad de los efectos adversos juegan un papelmuy importante en la falta de adherencia, la relación entre ambos factores esmás significativa cuando se evalúan los síntomas percibidos por el paciente envez de la relevancia clínica. Según los resultados del estudio AdICONA 51%de 358 pacientes que recibían tratamiento antirretroviral refirieron haberpresentado como mínimo un efecto adverso de gravedad moderada a gravedurante el mes anterior49. Los pacientes no adherentes presentaron una mediade efectos adversos superior a la de los pacientes adherentes. Según otroestudio realizado en un total de 638 pacientes, la media de los efectos adversosreferidos por paciente fue de 12 síntomas47. Los pacientes que refirieron comomínimo un efecto adverso grave presentaron un riesgo mayor de no tomarcorrectamente el tratamiento (OR:2.24; IC95%:1.16-4.33). Por último, el estudiomulticéntrico APROCO evaluó la aparición de efectos adversos en lospacientes que iniciaron tratamiento con dos inhibidores de la transcriptasainversa y un IP. En el primer mes después de haber iniciado el tratamiento el94% de los pacientes refirieron como mínimo un síntoma, siendo la fatiga y ladiarrea los síntomas referidos con mayor frecuencia. Los pacientes querefirieron un mayor número de síntomas en el primer mes presentaron unapeor adherencia a los 4 meses50.

Como estrategias de intervención para minimizar la aparición de reaccionesadversas se recomienda: ajustar las dosis en función del peso, insuficienciarenal o insuficiencia hepática, informar y ofrecer consejo para minimizar lasreacciones adversas leves que es más probable que aparezcan (ej. nauseas,diarreas, ...), informar de las reacciones adversas graves en las que esnecesario realizar una intervención urgente (ej reacción de hipersensibilidada abacavir) y, sobre todo, no alarmar al paciente.

Interacciones

Las interacciones metabólicas a nivel del citocromo P450 que puedenprovocar toxicidad tienen lugar cuando un fármaco produce la inhibición delos isoenzimas hepáticos disminuyendo el metabolismo de un segundofármaco que es metabolizado a través de este isoenzima. La inhibiciónenzimática es un proceso inmediato y dependiente de la concentración delfármaco que actúa como inhibidor, pues se produce principalmente a travésde un mecanismo competitivo entre el inhibidor y el sustrato por la enzima. 87



Este tipo de interacción es especialmente importante cuando los sustratos sonfármacos con un estrecho margen terapéutico o cuando se alcanzanconcentraciones muy elevadas de sustrato. En estos casos puede ser necesarioreducir la dosis o suprimir el sustrato y buscar un tratamiento alternativo.

Los principales inhibidores enzimáticos son los inhibidores de la proteasa(ritonavir+/-lopinavir>>indinavir=nelfinavir=amprenavir>>saquinavir), antifúngicosazólicos (especialmente ketoconazol, siendo fluconazol el menos inhibidor),macrólidos (azitromicina tiene menor riesgo de interacción por su menor efectoinhibitorio), quinolonas, cimetidina, isoniazida, sulfamidas y trimetoprim. Efavirenz,aunque principalmente es un inductor, también ha mostrado un efecto inhibidor invitro sobre algunas isoenzimas del citocromo P45046.

Algunas interacciones detectadas en la práctica diaria en las que se realizóintervención por riesgo de toxicidad fueron las siguientes:

■ indinavir/ritonavir 800/100 mg c/12h + simvastatina: sustitución porpravastatina (ritonavir 400 mg c/12h aumenta más de 30 veces el AUC desimvastatina. Simvastatina es la estatina con mayor riesgo de interaccióncon antirretrovirales y no debe utilizarse en combinación con éstos)

■ indinavir 800 mg c/8h + midazolam: sustitución por lorazepam

■ nelfinavir 1250 mg c/12h + rifabutina 300 mg c/24h: ajuste de dosis derifabutina 150 mg/24h (nelfinavir aumenta 2 veces el AUC de rifabutina)

Como recomendaciones generales, en presencia de inhibidores delcitocromo P450 evitar o monitorizar estrechamente fármacos con un estrechomargen terapéutico o con toxicidad importante (antiarrítmicos,benzodiacepinas, antihistamínicos no sedantes, ergotamina, antiepilépticos).Utilizar con preferencia fármacos de eliminación renal (antiepilépticos:vigabatrina, gabapentina; betabloqueantes: atenolol, nadolol, sotalol;antihistamínicos no sedantes: cetirizina) o con metabolismo porglucuronoconjugación (benzodiacepinas: lorazepam; procinéticos:metoclopramida; antiepilépticos: valproico, lamotrigina).

OTROS PROBLEMAS RELACIONADOS CON LAEFECTIVIDAD/SEGURIDAD DEL TRATAMIENTO: ERRORES DE TRANSCRIPCIÓN Y PRESCRIPCIÓN

Los errores asociados a una prescripción o transcripción errónea deltratamiento antirretroviral pueden provocar la aparición de toxicidad o de88

fracasos terapéuticos. Las causas de estos errores a menudo sonmultifactoriales e incluyen la complejidad de los regímenes antirretrovirales, lafalta de conocimiento acerca de los tratamientos antirretrovirales por parte delmédico prescriptor, que no necesariamente es especialista en VIH, por partedel farmacéutico que transcribe, que puede tener mayor o menor formaciónen enfermedades infecciosas, o por parte del paciente, que puede tenerdificultades para recordar los nombres de los medicamentos y/o la pauta.

Un estudio en el que se evaluó la frecuencia de aparición de errores deprescripción en un total de 1618 ingresos de pacientes con tratamientoantirretroviral detectó que en un 5.8% de los pacientes ingresados se habíaproducido algún tipo de error51. La tasa de error aumentó de un 2% en losingresos de 1996 a un 12% en los ingresos de 1998. Este incremento seatribuyó al aumento en la complejidad de los tratamientos antirretrovirales.En otro estudio en el que se revisaron 71 prescripciones para determinar elporcentaje de errores de prescripción, la dosis fue incorrecta en el 11% delas prescripciones y las restricciones dietéticas en el 73% de los casos52.

Algunos errores detectados en nuestro hospital mediante la revisión deltratamiento de los pacientes con infección por VIH fueron las siguientes:

Errores de transcripción

■ didanosina 100 mg/24h en lugar de didanosina 400 mg/24h debido a latranscripción de la presentación con una dosis más baja en una ordenmédica en la que no se indicaba la dosis.

■ Combivent® en lugar de Combivir® por similitud en el nombre.

Errores de prescripción

■ ritonavir 100 mg c/12h + indinavir 400 mg c/24h en lugar deindinavir/ritonavir 800/100 mg c/12h por desconocimiento de las pautas.

■ Videx®, Zerit® y Crixivan® en lugar de Videx®, Zerit® y Viramune® por faltade información ya que la única fuente de la que se disponía era elpaciente y únicamente recordaba el tratamiento anterior al actual.

Existen diferentes estrategias para prevenir estos errores, sin embargo, lamejor estrategia de prevención es la educación. Es conveniente realizarsesiones informativas al personal sanitario no especializado en la atención a 89



pacientes HIV, editar boletines informativos, etc, ya que es difícil para losprofesionales sanitarios que no tienen experiencia en tratamientosantirretrovirales reconocer que el regimen es inapropiado.

Por otro lado, la educación de los pacientes también juega un papel muyimportante. Dar información escrita individualizada para cada pacienteacerca del tratamiento y asegurarnos que sepa exactamente como y cuándodebe tomar la medicación antirretroviral es clave para prevenir los errores.También es muy importante indicar a los pacientes que realicen un listadode toda la medicación que toman y que la lleven siempre consigo en casode hospitalización o de visita a un médico que no esté familiarizado con eltratamiento de la infección por VIH.

Por último, la revisión sistemática de los tratamientos de los pacienteshospitalizados y de los tratamientos al alta, por parte de un farmacéuticoespecializado en la atención a pacientes VIH permite minimizar este tipo deerrores.

En resumen, los errores relacionados con la prescripción/transcripción sonfrecuentes, pero a menudo prevenibles. Para evitar este tipo de errores losprofesionales sanitarios debemos estar alerta para asegurar que lamedicación antirretroviral se utiliza correctamente. La educación al pacienteacerca de su tratamiento también constituye una importante estrategia deprevención.

En definitiva, existen muchos obstáculos que interfieren en el éxito de laterapia farmacológica. Los farmacéuticos debemos colaborar con el resto deprofesionales sanitarios en el desarrollo de estrategias de intervención yprogramas de educación para, de esta manera, minimizar el riesgo deaparición de PRM.

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93



Indicadores de Calidad y Registros deActividad en Atención Farmacéutica aPacientes Externos

Dr. Emilio Monte BoquetUnidad de Atención Farmacéutica a Pacientes ExternosServicio de FarmaciaHospital Universitario La FeValencia

95



CALIDAD ASISTENCIAL

La calidad asistencial, entre otras definiciones, puede considerarse como elgrado en el que el proceso asistencial incrementa la probabilidad deresultados deseados por el paciente y reduce la probabilidad de resultadosno deseados, según el estado actual de los conocimientos.

En este contexto, el problema radica en saber cuales son los resultados quese desean alcanzar y quién debe definirlos, puesto que pueden ser muydiferentes para los pacientes (perspectiva individual, esperando unaaccesibilidad conveniente a los servicios sanitarios, la debida competenciatécnica de los profesionales y una adecuada comunicación interpersonal conellos), los profesionales sanitarios (perspectiva individual con especialpreocupación por el aspecto técnico; “hacer lo más correcto de la maneramás correcta”) o la administración y las organizaciones sanitarias(perspectiva comunitaria centrada en la mejora del nivel de salud de lacomunidad y en aspectos económicos y organizativos).

Por lo tanto, la calidad asistencial tendrá que ser definida tanto por lacomunidad científica como por el profesional sanitario, el paciente, lasociedad y los gestores sanitarios, siendo sus objetivos prioritarios:

■ Prestar una asistencia sanitaria acorde al estado de la ciencia (medicinabasada en la evidencia)

■ Lograr cuidados apropiados a las necesidades de los pacientes

■ Asegurar la continuidad de los cuidados

■ Lograr que los cuidados satisfagan al paciente

GESTIÓN DE LA CALIDAD

El concepto de calidad asistencial ha ido evolucionando desde una visión ética(“lo mejor para el paciente”) hacia la eficacia y la efectividad (control decalidad), la acreditación (evaluación de la calidad como reconocimiento de lacapacidad para hacerlo bien) y el aseguramiento de la calidad (asegurar un buenresultado). En la actualidad, las tendencias en calidad asistencial se enmarcandentro de un planteamiento de mejora continua de la calidad, caracterizada porla reingeniería de procesos (averiguar qué procesos deben mejorar para que la96

organización cubra sus objetivos a nivel de coste, calidad, servicio y rapidez), laorientación al paciente (considerado como cliente), la implicación activa de losprofesionales y la toma de decisiones en base a evidencias científicas.

Se puede definir un proceso asistencial como el conjunto de actividades delos proveedores de atención sanitaria que tienen como finalidad incrementarel nivel de salud y el grado de satisfacción de la población que recibe losservicios. La gestión por procesos implica reordenar los flujos de trabajo deforma que aporten un valor añadido dirigido a aumentar la satisfacción delcliente y a facilitar las tareas de los profesionales. En ese sentido, seconforma como una herramienta encaminada a conseguir los objetivos decalidad total basada en la visión del proceso como el devenir del paciente através del sistema sanitario y en su deseo de conseguir una atención yrespuesta única a sus necesidades y problemas de salud.

Las propiedades fundamentales que caracterizan a la gestión por procesos son:

■ Orientación centrada en el usuario. Es imprescindible identificar lasnecesidades y expectativas de los pacientes para conseguir susatisfacción. Además, la calidad tiene que redefinirse constantementepara que pueda ir respondiendo a las cambiantes realidades de losmercados, así como a los gustos y motivaciones de los usuarios.

■ Implicación de los profesionales en la gestión del proceso

■ Práctica clínica basada en las evidencias científicas disponibles. Dado queestas evidencias pueden ir cambiando es necesario someterlas a revisiónde forma constante para garantizar que incorporen las innovacionesnecesarias

■ Desarrollo de un sistema de información integrado. Debe ser capaz deproporcionar el conocimiento necesario acerca de las actividades que serealizan en el proceso, para quien se realizan, cuando se realizan, queresultados se obtienen y a qué coste. Este sistema de información es elque va a permitir evaluar la calidad del proceso y las necesidades eintervenciones para la mejora continua.

EVALUACIÓN DE LA CALIDAD ASISTENCIAL

La evaluación de la calidad de los procesos es la comparación entresituaciones previamente definidas como deseables y la realidad, analizando 97

Indicadores de Calidad y Registros de Actividad en AtenciónFarmacéutica a Pacientes Externos


las discrepancias y aportando sugerencias para evitarlas. Para poder realizarlas comparaciones es necesario disponer de patrones de referencia einstrumentos de medida: criterios, estándares e indicadores.

Criterios

El criterio puede considerarse como el componente objetivo de la medida de lacalidad asistencial ya que es el patrón al que se debe ajustar el fenómeno quese quiere medir para que sea considerado de calidad. Es “lo que se debe hacer”.

Los criterios deben ser:

■ Realistas (teniendo en cuenta los recursos y las circunstancias de cadacentro)

■ Flexibles (especificando excepciones).

■ Razonables y aceptados (no controvertidos).

■ Objetivos y explícitos.

■ De elaboración participativa.

■ No demasiado numerosos (“mejor poco y bien que mucho y mal”).

Los criterios se clasifican desde diferentes puntos de vista:

■ De estructura, de proceso y de resultado.

■ Implícitos (responden a los contenidos teóricos que definen unaactividad profesional) vs explícitos (hacen referencia a las actuaciones arealizar en cada actividad).

■ Normativos (reflejan por escrito lo que debe hacerse, cómo y por quién)vs empíricos.

■ Ponderados vs no ponderados.

El modelo de estructura-proceso-resultado de Donabedian puede aplicarseen los servicios de Farmacia Hospitalaria en sus áreas técnicas, terapéuticasy clínicas, si bien la dificultad estriba en identificar correctamente cada unode los elementos estructurales, de proceso y de resultado:

■ La evaluación de la estructura incluye a los profesionales (sus habilidadesy conocimientos), la estructura física (espacio, equipamiento, utillaje) yorganización (servicios, banco de datos...).98

■ La evaluación de los procesos pretende determinar si las tareas serealizan correctamente. Están acotados a las propias fases y actividadesdel proceso, incluyendo tanto las que se realizan sobre los pacientescomo las que se desarrollan entre los profesionales y los pacientes.

■ La evaluación de los resultados analiza el producto, es decir, las consecuenciasdel proceso. Es la que evalúa de una forma más directa la calidad de laasistencia prestada, ya que estudia directamente el producto final.

Más adelante, al hablar de indicadores, incidiremos con más detalle endiversos aspectos de este modelo.

Estándares

El estándar es el componente subjetivo de la medida de la calidad asistencial.Puede definirse como el nivel óptimo de la aplicación de un criterio o comola desviación que se acepta de un criterio. El grado de cumplimiento exigiblea cada criterio debe establecerse antes de iniciar la evaluación.

En los ciclos de mejora continua el estándar va cambiando a medida que sevan alcanzando los objetivos, de modo que la organización siempre tiene elreto de hacer las cosas de forma más eficiente.

Indicadores

Un indicador es un instrumento de medida cuantitativa que se utiliza paramonitorizar y evaluar la calidad de las actividades que se desarrollan en laasistencia al paciente y de los servicios de apoyo que afectan a los resultadosen los pacientes. Es una valoración objetiva de lo que se está haciendo.

El conjunto de indicadores de un sistema de evaluación de procesospuede estar enfocado a aspectos y dimensiones concretas de la calidad dela atención sanitaria (accesibilidad a los servicios, satisfacción de lospacientes, continuidad de la asistencia, resultados en salud...). Sinembargo, los indicadores no siempre son una medida directa de lacalidad, sino que también pueden derivarse de aspectos particularessometidos a ciclos de mejora, de actividades de diseño de los servicios oser una visualización o señal que identifica áreas o aspectos específicosdentro de la organización que interese controlar (indicadores basados ensucesos centinela). 99



Requisitos de los indicadores

Los requisitos básicos que debe cumplir un indicador son:

■ Apropiado: debe ser de utilidad para la gestión de la calidad en el nivelen que va a ser utilizado

■ Objetivo

■ Claramente definido (a partir del criterio)

■ Válido: grado en el que el indicador realmente mide lo que pretendemedir

■ Sensible: grado con que el indicador es capaz de identificar todos loscasos en los que realmente existen problemas de calidad

■ Específico: grado con que el indicador es capaz de identificar solamentelos casos en los que realmente existen problemas de calidad

■ Fiable: grado de reproducibilidad de los resultados para los mismos casosy situaciones cuando el indicador es utilizado por observadores diferentes

En la construcción y análisis de indicadores para monitorizar calidad interesaconocer especialmente, en cuanto a la validez, la validez facial, la decontenido y la de criterio:

■ Validez facial, lógica o aparente: hace referencia a que el indicador semuestre importante para el problema a monitorizar sin que sea preciso dargrandes explicaciones. Es su grado de relevancia óptima. Su medida essubjetiva y no determina la validez real del indicador, pero es una buenaguía para priorizar y, sobre todo, excluir indicadores obviamente no válidos.

■ Validez de contenido: hace referencia a que el indicador mida elconcepto que se quiere medir (es decir, que se refiera a alguna de lasdimensiones con las que hayamos definido la calidad del proceso). Sumedida también es subjetiva, pero es muy útil para descartar indicadoresno claramente relacionados con el concepto o aspecto de calidad que sequiera medir.

■ Validez de criterio: es el grado en que la variable escogida se correlacionacon un criterio de referencia objetivo, fiable y que esté ampliamenteaceptado como una buena medida del fenómeno de interés. Suvaloración es muy dificultosa y se realiza en base a evidencias que nosiempre se encuentran disponibles.100

En definitiva, antes de utilizar un indicador, es necesario validarlo en cuantoa su validez, sensibilidad (sensitivity), especificidad (specificity) y fiabilidadmediante alguno de los diferentes métodos disponibles para ello.

Tipos de indicadores

En función del tipo de información que suministran

■ Indicador centinela: mide un proceso o resultado grave, indeseable y amenudo evitable

■ Indicador basado en índices: mide un suceso de la asistencia que requiereposterior valoración sólo si el índice de sucesos muestra una tendenciasignificativa en el tiempo, excede umbrales predeterminados o evidenciadiferencias significativas al compararse con otros servicios o instituciones.

■ Indicador trazador: puede servir de patrón para evaluar la atención quese brinda en el sistema de salud y refleja de forma fiable la globalidad dela asistencia; ha de referirse a una situación frecuente, en la que lasdeficiencias en la asistencia sean evitables y en la que se pueda lograr elmáximo beneficio al corregirlas.

En función de la fase de la atención sanitaria

■ Indicadores de estructura

■ Indicadores de proceso

■ Indicadores de resultado

La evaluación de los resultados es la que estima de forma más directa la calidadasistencial puesto que mide los efectos atribuibles a una actividad o intervención(o a su ausencia) sobre el estado de salud. En definitiva, los resultados son elobjetivo de los profesionales y el principal interés de los pacientes.

Es importante tener presente que en un entorno en el que el pacienteparticipa cada vez en mayor medida en la toma de decisiones se hacenecesario utilizar una gran diversidad de indicadores de resultados queincluyan aquellos que analicen los aspectos más relevantes para el propiopaciente. Por tanto, se deben considerar indicadores que midan:

■ Resultados clínicos: evalúan el funcionamiento de una determinadatécnica o intervención utilizando indicadores clínicos como medida deresultados. Son los indicadores de resultados tradicionalmente utilizados. 101



■ Resultados centrados en el paciente: evalúan la calidad de vida (función física,mental, social, laboral...), grado de satisfacción (accesibilidad a los servicios,calidad percibida por el paciente, información recibida, trato recibido, relacióncon los profesionales sanitarios...), preferencias, expectativas...

■ Resultados económicos: evalúan la utilización de servicios sanitarios y sucoste. Se centran en la relación entre el impacto económico y laefectividad (estudios coste-efectividad, coste-utilidad, coste-beneficio).

La evaluación del proceso (calidad científico-técnica, tiempos de ejecución...)es una medida complementaria a la evaluación de resultados que permiteidentificar puntos de mejora. Sin embargo, en ocasiones no es posible (o esextremadamente complejo) medir resultados y la evaluación del procesoqueda como la única posibilidad de medición de indicadores de asistencia.

En función del alcance

■ Indicadores estratégicos: controlan la dirección y el alcance a largo plazode la organización. Están vinculados a la misión y visión de la organizacióny a la consecución de sus objetivos estratégicos. Su definición debe hacerseuna vez identificados los factores críticos de éxito (aquellos quecontribuyen en mayor medida al logro de la misión y la visión).

■ Indicadores operacionales: controlan los procesos y agentes que afectana la consecución de los objetivos estratégicos. El conjunto de indicadores

102

[Figura 1]

Indicadores estratégicos

Misión y visión

Indicadoresoperacionales IO1 IO3IO2 IO4

IO1 IO2

IO1 IO2 IO3

IE3 IE4

IO1 IO2 IO3

IO1 IO2

IE5IE2IE1

operacionales se define a partir de cada indicador estratégico, para locual hay que identificar cuales son sus clientes (incluyendo susexigencias, expectativas y percepciones) y sus actividades críticas. A cortoplazo, estos indicadores son los que dirigen la actuación de losindividuos y las acciones de mejora a implantar. A medio plazo permitenreajustar las estrategias de la organización.

Obtención de indicadores

Para asegurar la construcción o selección de un indicador válido y fiableexisten propuestas de listas de valoración sistemática. Por ejemplo, sin entraren detalles, la Joint Commission americana propone un esquema a modo delista de comprobación del indicador en cuestión basado en 7 puntos:

1. Definición de términos

2. Tipo de indicador

3. Fundamento o justificación

4. Población a la que se aplica

5. Fuentes de datos

6. Factores subyacentes

7. Comprobación empírica de la validez

Por su parte, en nuestro entorno más próximo, la Junta de Andalucía, en suGuía de Diseño y Mejora Continua de Procesos Asistenciales, propone unesquema basado en 8 aspectos:

1. Denominación: descripción resumida de la actividad asistencial o sucesoque valora.

2. Definición de términos: explicación detallada de los componentes de ladefinición y su proceso de cálculo. Debe permitir que cualquier personaque aplique el indicador recoja y valore los mismos conceptos.

3. Tipo de indicador: asignación del indicador según sea de estructura, deproceso o de resultado, basado en sucesos centinelas o en índices.

4. Fundamento: explicación de por qué es útil el indicador para valorar elproceso o resultado.

5. Población del indicador: descripción detallada de los criterios deinclusión y exclusión en el numerador y denominador. 103

Indicadores de Calidad y Registros de Actividad en AtenciónFarmacéutica a Pacientes externos


6. Datos a recoger y fuentes: traducción de los términos utilizados en elindicador a los elementos específicos de datos e identificación de lasfuentes de los datos.

7. Reseña de estándares disponibles que permitan establecer valores dereferencia.

8. Periodicidad y demora: definir el grado de agrupación temporal(mensual, trimestral...) y el plazo de disposición de los resultados tras elcierre del periodo.

Monitorización de indicadores

Una vez identificados, seleccionados y construidos los indicadores a medir, esnecesario establecer su plan de monitorización, el cual consiste en la mediciónsistemática y planificada de los indicadores de calidad con el objetivo deidentificar situaciones problemáticas sobre las que sea necesario intervenir.

Sin entrar en detalles en cuanto al plan de monitorización, como mínimo sedebe especificar la periodicidad de las mediciones de cada indicador, elmétodo que se va a seguir, el estándar de cada indicador y los mecanismosde recogida de datos.

Tradicionalmente se tiende a abordar los planes de monitorización midiendoel grado de cumplimiento de cada indicador y comparar el resultado frenteal estándar establecido. No obstante, en la actualidad se tiende a que el ciclode mejora tenga como referencia las mejores prácticas disponibles de formaque se comparen los resultados con aquellos que presentan los mejores(benchmarking).

MEJORA CONTINUA DE CALIDAD EN UNIDADES DEATENCIÓN FARMACÉUTICA A PACIENTES EXTERNOS

Dentro de la tendencia general de los sistemas sanitarios de potenciar laasistencia a los pacientes a nivel ambulatorio, siempre que sea posible, laatención farmacéutica a pacientes externos se consolida en los servicios deFarmacia de nuestros hospitales como un proceso asistencial que tiene cadavez más relevancia tanto por el número de pacientes atendidos como por suelevado consumo de recursos. Tanto es así que, en la ComunidadValenciana, la Consellería de Sanidad ha creado las Unidades de Atención104

Farmacéutica a Pacientes Externos (UFPE) cuya actividad principal es laatención farmacéutica a los pacientes de su ámbito de referencia que, noestando hospitalizados, requieran una particular vigilancia, supervisión ycontrol en el campo de la atención farmacéutica especializada. Asimismo, lasUFPEs pretenden encauzar las actuaciones que desde la atenciónespecializada se realicen orientadas a garantizar el uso racional delmedicamento en la atención primaria.

Sin embargo, si bien estas unidades constituyen una excelente oportunidadpara realizar atención farmacéutica al paciente, la falta de recursos y/o la faltade normalización de procedimientos farmacoterapéuticos a desarrollar en laconsulta farmacéutica puede hacer peligrar la calidad de dicha atención. Portanto, se trata de un proceso que debe incluirse en los programas de garantíade calidad de los servicios de Farmacia, debiendo ser monitorizado y evaluadode forma continua. Más aún, teniendo en cuenta que la atención farmacéuticaa pacientes externos es uno de los procesos que inciden de un modo másdirecto sobre el concepto que el cliente final (el paciente) adquiere de laorganización (servicio de farmacia, hospital), es necesario conocer hasta quépunto la calidad de la asistencia que se presta satisface sus expectativas.

Como ya se ha comentado, el objetivo fundamental de las UFPEs esproporcionar una atención farmacéutica integral a los pacientes de su ámbitode influencia, entendiendo la atención farmacéutica como un procesocooperativo para la provisión responsable de farmacoterapia, con el propósitode conseguir resultados óptimos que mejoren la calidad de vida del pacienteconsiderado individualmente. Para ello, a estas unidades se les asigna unimportante número de funciones y actividades que se engloban en diferentesprocesos asistenciales. Entre ellos destaca por su trascendencia el seguimientofarmacoterapéutico individualizado del paciente (detección, resolución, registroy prevención de PRMs) si bien, desde la óptica de una atención farmacéuticaintegral, existen otros procesos igualmente importantes para conseguir unresultado farmacoterapéutico óptimo en el paciente externo, tales como lainformación de medicamentos, el asesoramiento farmacoterapéutico, laeducación sanitaria o la propia dispensación. Tampoco debemos olvidar otrosprocesos tanto terapéuticos como técnicos (gestión terapéutica, gestiónlogística, farmacotecnia, etc...) sobre los que se apoya la atención farmacéuticaque, aunque no los vamos a considerar en este momento, también deberánincorporarse al programa de mejora continua de calidad de la UFPE.

A continuación se propone y detalla un amplio conjunto de criterios eindicadores en el que se incluyen tanto indicadores de actividad y carga de 105



trabajo como criterios e indicadores de calidad. La aplicación de todos ellosseguramente resultaría imposible o poco rentable, por lo que cada UFPE debedefinir su propio cuadro de mando en función de sus recursos y suscircunstancias particulares. Asimismo, para cada indicador se deberá establecersu estándar, su periodicidad (frecuencia de medición) y su demora máxima(retraso máximo en su obtención desde el cierre de cada periodo de medida).

Indicadores de actividad y carga de trabajo e indicadores económicos

106

[ TABLA 1] Indicadores de actividad y carga de trabajo

CálculoIndicador

Numerador DenominadorÁmbito de aplicación Objetivo

Pacientes Nº de Total de pacientesatendidos pacientes Por diagnóstico

atendidos Por medicamento

Visitas Nº de visitas Total de pacientesatendidas atendidas Por diagnóstico

Dispensaciones Nº de Total de pacientesrealizadas dispensaciones Por diagnóstico

realizadas Por medicamento

Visitas/paciente Nº de visitas Nº de pacientes Total de pacientes Informa deatendidas atendidos Por diagnóstico la frecuencia

de asistenciade los pacientes ala UFPE

Dispensaciones/ Nº de Nº de visitas Total de pacientes Informa de lavisita dispensaciones atendidas Por diagnóstico complejidad

realizadas Por medicamento de los tratamientos

Tratamientos con Nº de Total de pacientesmedicamentos tratamientos conextranjeros medicamentos

extranjerostramitados

Tratamientos de Nº de Total de pacientesuso compasivo tratamientos de

uso compasivotramitados

Inicio de Nº de Nº total de Total de pacientestratamientos pacientes pacientes Por diagnóstico

que inician atendidos Por medicamentotratamiento

107


[ TABLA 1] Indicadores de actividad y carga de trabajo

CálculoIndicador


Pacientes que Nº de Nº total de Total de pacientes Informa de laacuden por pacientes que pacientes Por diagnóstico actividadla tarde acuden a la atendidos desarrollada

UFPE por fuera della tarde horario

establecido

Pacientes que Nº de Nº total de Total de pacientes Informa de laacuden sábado, pacientes que pacientes Por diagnóstico actividaddomingo o acuden sábado, atendidos desarrolladafestivo domingo o fuera del

festivo horarioestablecido

Pacientes en Nº de pacientes Nº total de Total de pacientes Informa de la seguimiento en programas pacientes Por diagnóstico actividad defarmacoterapéutico de SFT atendidos atención

farmacéuticadesarrollada

Entrevistas Nº de entrevistas Total de pacientes Informa de lafarmacoterapéuticas farmacoterapéuticas Por diagnóstico actividad de

realizadas atenciónfarmacéuticadesarrollada

Pacientes con PRM Nº de pacientes Nº total de Total de pacientes Informa de laen los que se pacientes Por diagnóstico actividad dedetecta un PRM atendidos Por medicamento atenciónreal o potencial farmacéutica

desarrollada

PRM detectados Nº de PRM Total de pacientes Informa de ladetectados Por diagnóstico actividad de

Por medicamento atenciónfarmacéuticadesarrollada

Consultas Nº de consultas Total de pacientesfarmacoterapéuticas farmacoterapéuticas Por servicio

(de pacientes u Por médicootros profesionales)recibidas

Intervención Nº de Nº de pacientes Total de pacientes Informa de lafarmacéutica intervenciones atendidos Por diagnóstico actividad de

farmacéuticas Por medicamento atenciónfarmacéuticadesarrollada


108

[ TABLA 2] Indicadores económicos

Indicadores económicos

CálculoIndicador


Coste consumo Consumo de Total de pacientesmedicamentos medicamentos Por diagnósticola tarde en valor contable Por medicamento

Por grupo terapéutico

Coste/paciente Consumo de Nº de pacientes Total de pacientes, medicamentos atendidos Por diagnóstico

en valor contable

Coste/dispensación Consumo de Nº de Total de pacientesmedicamentos dispensaciones Por diagnósticoen valor contable realizadas Por medicamento

Consumo UFPE/ Consumo de Consumo de Total de pacientes Informa delConsumo total medicamentos medicamentos Por medicamento impactohospital de la UFPE en de todo el económico

valor contable hospital en de los valor contable pacientes

externos en el hospital

Criterios e indicadores de calidad

Criterios de calidad esplícitos

[ TABLA 3] Estructura

1. Existen farmacéuticos suficientes en número y competencia para realizar el seguimiento farmacoterapéutico de pacientes (15’ primera visita; 5’ consultas sucesivas)

2. Existe personal auxiliar en cantidad y calidad suficiente para llevar a cabo las funciones asignadas a laUFPE

3. La UFPE está dotada de un espacio físico independiente en el que se diferencie al menos un área depacientes (con una sala de espera y dos salas de atención a pacientes adecuadas para una atenciónconfidencial) y un área de gestión y administración

4. Se dispone de un impreso normalizado de prescripción en el que consten las especificaciones recogidasen la normativa de receta médica vigente (en el ámbito de la Comunidad Valenciana, las especificacionesvienen recogidas en la Orden de 31 de julio de 2001 de creación de las UFPEs)

5. Existe un sistema de archivo y custodia de toda la documentación farmacoterapéutica de los pacientesque garantice su seguridad y confidencialidad.

6. Se dispone de un sistema de historia farmacoterapéutica que recoge toda la medicación prescrita ydispensada, así como otras medicaciones que esté tomando el paciente

109


[ TABLA 3] Estructura (Continuación)

7. Existe una única base de datos de pacientes informatizada que integra toda la informaciónfarmacoterapéutica y se encuentra conectada con otras bases de datos procedentes del hospital(admisión, laboratorios...)

8. Existe un manual de procedimientos normalizados de trabajo para la validación de las prescripcionesmédicas

9. Existe un manual de procedimientos normalizados de trabajo para la identificación de PRM, análisis desus causas, resolución y prevención

10. Existe un manual de procedimientos normalizados de trabajo para el desarrollo de entrevista clínicaestructurada con los pacientes

11 Existe un manual de procedimientos normalizados de trabajo para cada tipo de medicamento y situaciónclínica del paciente en cuanto a las condiciones de dispensación y consultas farmacéuticas a realizar

12. Existe un manual de procedimientos normalizados de trabajo de logística del medicamento (adquisición,conservación, reenvasado, gestión de existencias, trámites especiales...) que garantiza la disponibilidaddel medicamento en cantidad y condiciones idóneas para su dispensación

13. Se dispone de fuentes de información (bases de datos, revistas, fuentes terciarias...) suficientes paraelaborar programas de formación, educación e información a pacientes en materia de medicamentos obien existe en el Servicio de Farmacia un CIM capaz de dar respuesta a las necesidades en este campo

14. Existe material de información escrita sobre medicamentos para entregar al paciente

15. Existe un manual de procedimientos normalizados de trabajo para llevar a cabo programas de formacióny educación al paciente

16. Se dispone de un sistema de indicadores de actividad y de calidad

[ TABLA 4] Proceso

1. Se dispone de la prescripción médica al inicio del tratamiento y ante cualquier cambio en el tratamiento

2. Las prescripciones se validan siempre antes de la dispensación y en base a procedimiento normalizadoestablecido

3. Se aplican estrategias de gestión y mejora terapéutica (guías, protocolos establecidos, criterios deutilización de medicamentos...) para la validación de las prescripciones

4. Se realiza seguimiento farmacoterapéutico de pacientes y se identifican, resuelven y previenen PRMsreales o potenciales

5. Se realiza medición de la adherencia de los pacientes al tratamiento con una metodología establecida

6. Ante la detección de PRMs se investiga la causa del problema

7. Las intervenciones farmacéuticas quedan documentadas y registradas en la historia farmacoterapéuticay/o historia clínica

8. Las reacciones adversas a medicamentos detectadas se notifican al Centro Autonómico deFarmacovigilancia

9. Se realiza actividad informativa y formativa al paciente verbalmente y/o por escrito sobre su tratamiento

10. La dispensación se realiza mediante un sistema individualizado

11. Se utiliza un sistema normalizado para la dispensación a personas en quien delega el paciente ante laimposibilidad de acudir a la UFPE a recoger sus medicamentos

12. Se utiliza un sistema de cita previa tanto para la dispensación como para la consulta farmacéutica

13. El farmacéutico atiende personalmente al paciente, al menos, en su primera consulta farmacéutica y antecualquier cambio de tratamiento

14. Se monitorizan regularmente indicadores de actividad y calidad


110

[ TABLA 5] Resultado

1. Se evalúa el impacto de la atención farmacéutica sobre el estado de salud del paciente medianteencuestas validadas

2. Se evalúa el impacto clínico de la atención farmacéutica sobre el paciente mediante la medida del efectosobre parámetros intermedios

3. Se evalúa el impacto económico de los programas de atención farmacéutica

4. Se evalúa el grado de aceptación de los pacientes a las recomendaciones del farmacéutico

5. Se evalúa el grado de aceptación de otros profesionales sanitarios a las recomendaciones delfarmacéutico

6. Se evalúa el grado de comprensión de los pacientes de la información farmacoterapéutica recibida

7. Se conocen las expectativas de los pacientes y se evalúa su grado de satisfacción por la atenciónfarmacéutica recibida (mediante encuestas, indicadores...)

8. Se conocen las expectativas de otros profesionales sanitarios y se evalúa su grado de satisfacción por laatención farmacéutica a pacientes (mediante encuestas, indicadores...)

9. Se recoge y registra información acerca de quejas y reclamaciones recibidas por los pacientes u otrosprofesionales

10. Se evalúan regularmente los resultados obtenidos (mediante un sistema de monitorización deindicadores) y se instauran acciones encaminadas a corregir posibles deficiencias detectadas

11. Se cumplen los objetivos internos marcados en la mayoría de indicadores

12. Los resultados obtenidos se hallan entre los estándares mejores de otras UFPEs

La medición de los criterios puede realizarse en términos absolutos(cumple/no cumple) o bien mediante una valoración semicuantitativa de sugrado de implantación similar a la utilizada por el modelo de excelencia dela EFQM o el aplicado en el Programa VALOR de Evaluación y mejora de lacalidad asistencial de los Servicios de Farmacia Hospitalaria en la ComunidadValenciana:

[ TABLA 6] Criterios estructurales

Valoración de la existencia, adecuación, revisión e integración de componentes y de métodos de cada criterio

0% 25% 50% 75% 100%

Ninguna evidencia Alguna evidencia, Se aplica a Se aplica a Se aplica al totalo anecdótica revisión ocasional, aprox. _ del aprox. _ del del potencial

cierto grado potencial potencialde integración

111


[ TABLA 7] Criterios de proceso

Valoración de la implantación (despliegue) de cada criterio

0% 25% 50% 75% 100%

Nula o escasa Se aplica a Se aplica a Se aplica a Se aplica al totalaplicación aprox. _ del aprox. _ del aprox. _ del del potencial

potencial potencial potencial

[ TABLA 8] Criterios de resultado

Valoración de la tendencia, comparación con objetivos propios y con otrasorganizaciones externas, evidencia de que los resultados son consecuencia de sus

esfuerzos y ámbito de aplicación de los resultados de cada criterio

0% 25% 50% 75% 100%

Ninguna evidencia Ningún resultado Tendencias positivas, Marcadamente Marcadamenteo anecdótica o anecdóticos y rendimiento positiva en la positiva en todos

referidos a pocas satisfactorio en mayoría de los los resultados en aláreas y actividades algunas áreas y resultados en al menos 5 años, en

relevantes actividades menos 3 años, todas las áreas yrelevantes en muchas áreas actividades

y actividades relevantesrelevantes

[ TABLA 9] Indicadores de calidad

Cálculo

Indicador Tipo Numerador Denominador Ámbito de aplicación Objetivo

Validación de Proceso Nº de Nº total de Total de prescripciones Valora prescripciones prescripciones prescripciones Por diagnóstico la calidad de

validadas Por servicio las prescripcionesPor médico

Errores en la Proceso Nº de Nº total de Total de prescripciones Cuantificación de prescripción prescripciones prescripciones Por servicio errores en la

con algún Por médico prescripciónerror

Prescripciones Proceso Nº de Nº total de Total de prescripciones Cuantificación de verbales prescripciones prescripciones Por servicio prescripciones

verbales Por médico realizadas porprocedimiento nonormalizado

Prescripciones Proceso Nº de Nº total de Total de prescripciones Cuantificación deen impreso no prescripciones prescripciones Por servicio prescripcionesnormalizado en impreso Por médico realizadas por

diferente al procedimiento nomodelo normalizadonormalizado


112

[ TABLA 9] Indicadores de calidad (Continuación)

Cálculo


Programación Proceso Nº de Nº total Total de pacientes Cuantificación dede cita errónea pacientes de citas errores en la(sábado, con cita programadas programación dedomingo programada visitas a la UFPEo festivo) para sábado,

domingoo festivo

Dispensaciones Proceso Nº de Nº total de Total de pacientes Cuantificación deerróneas errores de dispensaciones errores de

dispensación dispensaciónRotura Proceso Nº de roturas Nº de Total de dispensaciones Valora la calidad de stocks de stock en el dispensaciones Por medicamento de la gestión

momento de la Por diagnóstico de stocksdispensación

Información Proceso Nº de pacientes Nº total de Total de pacientes Valoración de farmacoterapéutica que reciben pacientes Por diagnósticointervención

información atendidos en farmacéuticasobre su primera visitatratamiento en o cambio deprimera visita tratamientoo cambio detratamiento

Incidencia Proceso Nº de pacientes Nº total de Total de pacientes Valora la de PRM con PRM pacientes Por diagnóstico indicación o

atendidos Por medicamento necesidad deatenciónfarmacéutica

Incidencia por Proceso Nº de Nº total de Total de pacientes Identificación tipo de PRM pacientes con pacientes con Por diagnóstico de tipos de PRM

cada PRM PRM Por medicamentoOrigen de Proceso Nº de PRM Nº total de Total de pacientes Identifica el los PRM originados en PRM Por diagnóstico origen de

-Prescripción Por medicamento los PRM-Preparación-Dispensación-Administración

Intervención Proceso Nº de Nº de Total de pacientes Cuantifica el farmacéutica pacientes con pacientes Por diagnóstico grado de

intervención intervenciónfarmacéutica

Intervención Proceso Nº de Nº de Total de pacientes Cuantifica elfarmacéutica pacientes con pacientes Por diagnóstico grado de

intervención con PRM intervenciónfarmacéutica

Intervención Proceso Nº de Nº total Total de pacientes Cuantifica lafarmacéutica pacientes con de pacientes Por diagnóstico necesidad de

Nuevo Por medicamento intervenciónmedicamento farmacéuticaSuspesión detratamientoCambio demedicamento/dosis/intervalo/vía

113


[ TABLA 9] Indicadores de calidad (Continuación)

Cálculo


Intervención Proceso Nº de Nº total de Total de pacientes Cuantifica elfarmacéutica pacientes con pacientes con Por diagnóstico grado de

-Nuevo -Nuevo Por medicamento intervenciónmedicamento medicamento farmacéutica-Suspesión de -Suspesión detratamiento tratamiento-Cambio de -Cambio demedicamento/ medicamento/dosis/intervalo/ dosis/intervalo/vía en los vía que hay intervenciónfarmacéutica

Entrevistas en Proceso Nº de pacientes Nº total de Total de pacientes Valoración de primera visita entrevistados pacientes en Por diagnóstico intervención

en primera primera visita Por medicamento farmacéuticavisita

Entrevistas en Proceso Nº de pacientes Nº total de Total de pacientes Valoración de consulta entrevistados pacientes con Por diagnóstico intervenciónfarmacéutica en consulta consulta Por medicamento farmacéuticaprogramada programada programada

Tiempo de Proceso Nº de pacientes Nº de pacientes Total de pacientes Cuantifica el demora en entrevistados entrevistados Por diagnóstico retraso enprimera visita con demora en en primera Por medicamento intervención

primera visita visita farmacéutica

Tiempo de Proceso Nº de pacientes Nº de pacientes Total de pacientes Cuantifica el demora en entrevistados entrevistados Por diagnóstico retraso en consulta con demora en en consulta Por medicamento intervenciónfarmacéutica consulta programada farmacéuticaprogramada programada

Aceptación de Resultado Nº de Nº total de Total de pacientes Valoración de las intervenciones intervenciones intervenciones Por diagnóstico intervenciónfarmacéuticas aceptadas farmacéutica

Eficacia de las Resultado Nº de Nº de Total de pacientes Valoración deintervenciones intervenciones intervenciones Por diagnóstico la eficacia defarmacéuticas con resultado aceptadas la intervención

positivo en el farmacéuticapaciente

Adherencia al Resultado Nº de pacientes Nº de pacientes Pacientes VIH+ Valoración detratamiento VIH VIH con una VIH en Pacientes VIH+ con la eficacia de

adherencia programa de problemas de la intervención> 95% mejora de su adherencia farmacéutica

adherencia altratamiento

Satisfacción de Resultado Nº de pacientes Nº total de Total de pacientes Valoralos pacientes que realizan pacientes Por diagnóstico globalmente el

quejas o resultado delreclamaciones proceso de AF

al pacienteexterno


BIBLIOGRAFÍA1. Aranaz JM, Bolúmar F, Vitaller J. La calidad asistencial de la teoría a la práctica. En: La

calidad: un objetivo de la asistencia, una necesidad de la gestión sanitaria. Editores:Jesús Mª Aranaz Andrés, Julián Vitaller Burillo. Valencia. Conselleria de Sanitat.Subsecretaria per a l’Agència Valenciana de la Salut. Generalitat Valenciana, 2002.

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114

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115



117

Problemática del Tratamiento dePacientes Coinfectados con VIH y Virus de la Hepatitis B y CParte I: Hepatitis B

Dr. Luis Margusino FramiñánServicio de FarmaciaComplejo Hospitalario Universitario Juan CanalejoLa Coruña


INTRODUCCIÓN

Como ya se ha comentado en la ponencia sobre el tratamiento del pacientecoinfectado con VIH/VHC, existen numerosas evidencias sobre la relevanciaclínica de las hepatitis virales en dichos pacientes, que generan un continuodebate sobre el beneficio de los tratamientos antivirales frente a virushepatotropos e, incluso, la posible opción del trasplante hepático enpacientes muy seleccionados. También se debe considerar aquí que frente aesta situación las evidencias disponibles en este momento sobre el manejode las hepatopatías crónicas virales en pacientes VIH no son suficientes paraestablecer recomendaciones definitivas, de que muchas de ellas sonextrapoladas de ensayos clínicos donde se han excluido a pacientes coninfección por VIH y de que en un futuro muy próximo se dispondrá deresultados de estudios en población VIH.

Al contrario que en el paciente VIH con hepatopatía por VHC (en el que seconsideraban numerosos factores), la problemática en el caso de coinfecciónVIH/VHB se centra en la valoración de la necesidad de tratamiento frente alVHB (para lo que se revisará la influencia de VIH en la enfermedad hepáticaterminal por VHB) y en la elección del tratamiento más adecuado enpacientes coinfectados (se estudiarán los medicamentos utilizados, sueficacia y seguiridad y se establecerá un algoritmo de tratamiento en funciónde las situaciones posibles en cada caso).

JUSTIFICACIÓN DEL TRATAMIENTO

La terapia HAART, al igual que en pacientes con hepatitis C crónica (HCC),ha incrementado la esperanza de vida de los pacientes VIH, disminuido laincidencia de SIDA e incrementado consecuentemente la proporción demuertes atribuibles otras causas tales como la enfermedad hepática: unamayor esperanza de vida permite un mayor tiempo de progresión a cirrosis.

La hepatopatía por VHB es otro factor de importante morbi-mortalidad en elpaciente VIH. Se estima que aproximadamente un 5% de la poblaciónmundial se encuentra afectada por una infección crónica del VHB. Entre laspersonas infectadas también por el VIH hasta un 10% son positivas para elantígeno de superficie del VHB (HBsAg), estimándose que en España estacoinfección afecta a 5000-10.000 personas. Esta mayor prevalencia de la118

infección en el paciente VIH se deriva de que los dos virus compartenaspectos epidemiológicos en cuanto a vía de transmisión, grupo de riesgoinvolucrados y cronicidad de la enfermedad.

La historia natural de la enfermedad hepática por VHB (inflamación, fibrosis,cirrosis, carcinoma hepatocelular, fallo hepático y muerte), se ve modificadaen los pacientes VIH, debido a las interacciones moleculares entre estos dosvirus. Hay que considerar que más del 95% de los adultosinmunocompetentes se recuperan espontáneamente de una infección agudapor VHB, un resultado que se define como aclaramiento sérico del HBsAg;el restante 5% se encuentran en alto riesgo de desarrollar cirrosis ycarcinoma hepatocelular en las próximas décadas. La multidimensional de lainmunosupresión que provoca la infección del VIH se ha asociado a unamenor frecuencia de la resolución de esta infección aguda por VHB, a unaprobabilidad de cronificación más elevada, a un mayor riesgo dereactivación de la infección crónica por VHB y a una eliminación más lentadel HBeAg (12%) en comparación con pacientes VIH- (49%) a los 5 años deseguimiento. De hecho, algunos estudios han demostrado mayor incidenciade cirrosis en los pacientes coinfectados.

Se debe tener en cuenta además que un alto nivel de replicación o lapresencia del antígeno e del VHB (HBeAg) son predictivos de mayorcronicidad y menor supervivencia, condiciones que son comunes enindividuos coinfectados con VHB-VIH.

Recientemente se ha analizado además la influencia de la interrelación de lainfección de VHB y VIH sobre la mortalidad secundaria a enfermedadhepática terminal. En un estudio de la Universidad Johns Hopkins deBaltimore se realizó un seguimiento de pacientes VIH extraídos del Estudiode Cohorte Multicéntrico de SIDA (MACS) desarrollado en 4 áreasmetropolitanas de EEUU con el objetivo primario de determinar la tasa demortalidad hepática en 4 grupos de pacientes: HBsAg positivos y negativosdentro de los grupos de pacientes VIH positivos o negativos. La causa demuerte se registró como enfermedad hepática, SIDA u otras, en base a laClasificación Internacional de las Enfermedades 9ª edición. Dentro delconcepto de enfermedad hepática se incluían los diagnósticos hepatitis B,hepatitis viral, fallo hepático, hepatitis crónica, cirrosis hepática, enfermedadhepática crónica o síndrome hepatorrenal. Se realizó un registro para cadapaciente de los factores que pudieran afectar a la tasa de mortalidad porenfermedad hepática como edad, raza, adicción a drogas por vía parenteral 119

Problemática del Tratamiento de Pacientes Coinfectados con VIH y Virus de la Hepatitis B y C

Parte I: Hepatitis B


(ADVP), alcohol, parejas sexuales, recuento de CD4, utilización delamivudina (medicamento activo contra VIH y VHB) e infección por VHC.Los resultados de este estudio mostraron que:

■ las tasas de mortalidad por cualquier causa fue mucho mayor enpacientes VIH+ que en pacientes VIH-; 62 muertes se debieron aenfermedad hepática, casi exclusivamente en el grupo de pacientesHBsAg+.

■ los autores realizaron tambíén un análisis de cómo afectó la introducciónde HAART en la mortalidad asociada a enfermedad hepática,observándose un incremento desde 2,5/1000 personas-año hasta 4,0/1000personas-año (p = 0,16). Además se observó un descenso significativo,como era lógico, de la mortalidad asociada a SIDA.

■ No se observaron muertes por enfermedad hepática en pacientes sin VIH-VHB, incrementándose en pacientes con alguno de los dos virus yobservándose las mayores tasas de mortalidad en pacientes coinfectados:la probabilidad de muerte por enfermedad hepática se incrementa más de8 veces en pacientes coinfectados si se compara con pacientes VIH sólo yhasta 19 veces si se compara con pacientes monoinfectados con VHB.

■ los factores asociados significativamente con la mortalidad por EHT en lospacientes coinfectados son el consumo de alcohol y el recuento de CD4.

En base a estos resultados los autores concluyeron que existe un incrementode riesgo de muerte por EHT en pacientes infectados con VHI ó VHB, peroel riesgo es mucho más elevado en el paciente coinfectado. Estos resultadoscoinciden con estudios previos sobre la influencia negativa del VIH en lahistología de la enfermedad hepática por VHB y estudios previos donde sedemostró que el HBsAg + es un factor independiente asociado a muerte porfallo hepático en el paciente coinfectado.

Por tanto, actualmente se considera necesario el tratamiento de lahepatopatía crónica por VHB en el paciente VIH.

SELECCIÓN DEL TRATAMIENTOEl objetivo primario del tratamiento de la HCB es suprimir de formapermanente la replicación viral del VHB, ya que este hecho se asocia a lanormalización de las transaminasas, a una mejoría histológica (inflamación,120

fibrosis, cirrosis y hepatocarcinoma), a la necesidad de trasplante hepático yfinalmente a la supervivencia.

La supresión de la replicación viral se relaciona desde el punto deseguimiento de la efectividad del tratamiento anti-HBC con 2 variables:desaparición del ADN-VHB del suero y seroconversión del HBeAg a HBeAq.

Varios tratamientos han conseguido estos objetivos en pacientes VIH-, perola extrapolación de los resultados de los estudios de tratamiento de lainfección por VHB en pacientes sin infección por VIH a la poblacióncoinfectada se encuentra dificultada por los siguientes factores:

■ la historia natural de la infección por VHB es diferente en pacientescoinfectados.

■ algunos de los tratamientos activos frente al VIH tienen actividad anti-VHB.

■ la respuesta a los tratamientos inmunomoduladores puede ser diferenteen pacientes coinfectados en relación al grado de inmunosupresión.

Por tanto son necesarios estudios específicos sobre el tratamiento de la HBCen pacientes VIH, ya que hasta el momento la experiencia es muy escasa.

Actualmente se encuentran aprobados 2 tratamientos de la HBC: interferónalfa y lamivudina.

Interferón αα

El tratamiento de la hepatopatía crónica por VHB en pacientes VIH negativosse realizaba hasta hace pocos años exclusivamente con interferón α (IFN),que había demostrado que inducía la inhibición de la replicación viral delVHB en aproximadamente un tercio de los pacientes seleccionados. Sinembargo presenta la importante limitación de su falta de efectividad enpacientes con mutantes precore (HBeAg-). Sin embargo en los pacientescoinfectados las tasas de respuesta a interferón alfa disminuyen; segúndiversos estudios las tasas de respuesta se encuentran entre el 0 y el 8%.

Recientemente Di Martino y col han publicado los resultados de un estudiosobre la influencia de la infección por VIH en la respuesta a IFN y en elresultado a largo plazo de la HBC. Para ello compararon la respuesta a IFNα-2b sobre el resultado de la infección, progresión a cirrosis y supervivenciaen dos grupos paralelos de pacientes VIH+ y VIH-. 121




Este estudio demostró que la coinfección VIH-VHB se asocia a:

■ Menor respuesta al tratamiento con IFN.

■ Mayor frecuencia de reactivación del VHB.

■ Incremento de la incidencia de cirrosis y mortalidad por enfermedadhepática terminal (EHT) en el grupo de pacientes con niveles bajos delinfocitos CD4.

Hay que considerar además que IFN es un medicamento que requiere unaadministración parenteral durante ciclos de 6 meses y con importantes efectosadversos cuando se administra según el régimen posológico autorizado paraesta indicación ( 5 MU/día ó 10 MU 3 v/semana durante 4-6 meses).

Lamivudina

Por todo ello desde hace varios años se están llevando trabajos deinvestigación con varios medicamentos para el tratamiento de la HBC tantoen pacientes VIH– como en pacientes coinfectados. Fruto de estainvestigación se autorizó en el año 2000 un análogo de nucleósido para eltratamiento de la HBC: lamivudina.

Lamivudina es un potente de inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH (porlo que fue aprobado hace varios años para el tratamiento de la infección poreste virus) que presenta además una potente actividad inhibitoria sobre lareplicación del VHB. Debido a su utilización como agente antirretroviral y a laalta prevalencia de VHB en pacientes VIH a tratamiento, diversosinvestigadores observaron la utilidad de este medicamento en la negativizacióndel DNA-VHB. La siguiente tabla resume dos importantes trabajos relacionadoscon la utilización de lamivudina en pacientes coinfedtados:

Benhamou Y et al, desarrollaron un programa abierto en Francia desdediciembre de 1993, de utilización de 300 mg dos veces al día de lamivudinaen 11 pacientes coinfectados con enfermedad progresiva por el virus que eran122

[ TABLA 1]

Autor nº pacientes Dosis RV-semana 12 RV-semana 52

Benhamou;1996 40 300-600 mg/día - 60% - 96%

Dore; 1999 118 300 mg/día 30% 40%

resistentes o no toleraban otras terapias. Tras dos meses de tratamiento, elDNA-VHB era negativo por hibridación molecular en el 90% de los pacientes,sin observarse efectos adversos serios. Estudios de casos control y cohortesrevelaron resultados similares en series limitadas de pacientes coinfectados.

En base a estos resultados se desarrollaron varios estudios más ampliossobre la eficacia y seguridad de lamivudina en el control del VHC delpaciente coinfectado.

Benhamou publicó en 1996 los resultados de un estudio abierto, prospectivosobre 40 pacientes coinfectados con enfermedad por VIH, donde se evaluóla eficacia de 300-600 mg/día de lamivudina vía oral sobre la replicación deVHB durante un período de 12 meses, mediante la valoración porhibridación molecular o PCR del DNA-VHB. Se identificaron dos grupos depacientes: alta y baja replicación basal del VHB (30 y 10 pacientesrespectivamente). Tras 12 meses de tratamiento un 96% pacientes con altareplicación viral negativizaron el VHB mediante la técnica de hibridaciónmolecular (89% por PCR), mientras este valor disminuía al 60% (PCR) en elgrupo de baja replicación viral. Lamivudina fue bien tolerada, observándosenáuseas y dolor abdominal moderado en 4 pacientes, que no requirieron lasuspensión del tratamiento. Estos resultados en pacientes coinfectados sonsuperiores a los obtenidos con el tratamiento con IFN-alfa.

Por otra parte Dore GJ, realizó un análisis retrospectivo durante 52 semanasde pacientes coinfectados extraídos del estudios CAESAR (ensayo clínicorandomizado, doble ciego, controlado frente a placebo sobre la adición delamivudina ó lamivudina+loviride al régimen antirretroviral de base). A lasemana 12 se observó un descenso de 2,0 Log [DNA-VHB] frente a 0,0 Log[DNA-VHB] en el grupo tratado con lamivudina frente a placebo (p<0,001) ya la semana 52 estos valores son respectivamente de 2,7 y 0,0 (p<0,001). Lanegativización en estos dos puntos de corte fue del 30% y 40% en el grupode pacientes tratados con lamivudina y del 5% y 10% en el grupo control.

En base a los resultados de los estudios con lamivudina en pacientescoinfectados y a su actividad dual frente a VIH y VHB, se considera que esuno de los análogos de nucleósidos de elección como parte de la terapiaHAART en este grupo de pacientes.

Sin embargo la lamivudina presenta dos serios inconvenientes que condicionanen gran manera su utilización a largo plazo en pacientes coinfectados: su perfilde resistencias y la determinación de la duración de tratamiento. 123




La resistencia del VIH a la lamivudina es bien conocida tanto desde el punto devista genotípico como fenotípico; es una resistencia que se produce a las pocassemanas de iniciarse el tratamiento y que puede motivar un cambio detratamiento antirretroviral. Por el contrario, la resistencia del VHB a lamivudinaemerge lentamente, observándose una incidencia al año del 15% en pacientescon HBC tratados con lamivudina en monoterapia a dosis de 100 mg/día y hastadel 40-50% en dos años. En el caso de pacientes coinfectados, el riesgoacumulado de resistencia del VHB a lamivudina sigue una progresión casi lineal,con una tasa de incidencia anual del 20%, que a los 4 años de tratamiento puedealcanzar el 90%. Los estudios genotípicos de resistencia del VHB a lamivudinahan mostrado mutaciones en la polimerasa que inducen esta resistencia.

Estos resultados parecen contrarios a la alta tasa de negativización viralobservada con este medicamento. Esto no es así ya que se debe considerarque la determinación de DNA-VHB por hibridación molecular no es unatécnica altamente sensible. De hecho, se han encontrado cargas viralespositivas en pacientes coinfectados mediante la técnica de PCR. Por ello, lareplicación oculta persistente durante el tratamiento con lamivudina(indetectable por hibridación molecular) podría ser un importante factorasociado con el desarrollo de mutaciones de la polimerasa viral queconfieren resistencia del VHB a lamivudina.

En relación a la duración de tratamiento, hay que considerar que si bien seconoce claramente cuál es la indicación para su inicio, no se conoceconcretamente cuándo se debe realizar una suspensión del mismo. En el casode pacientes monoinfectados, se considera que el tratamiento debemantenerse al menos hasta la seroconversión del HBeAg (negativización delHBeAg y aparición del HBeAq); en pacientes con mutantes precore no seconoce muy bien cuándo suspender el tratamiento pero se requerirá al menosla seroconversión del HBsAg. Debe suspenderse el tratamiento también encaso de efectos adversos graves o demostrada ineficacia del mismo, objetivadapor la elevación de la carga viral del VHB a valores anteriores al inicio de laterapia o por un deterioro histológico demostrado por biopsia hepática. Estoes así porque se ha demostrado que la tasa de evolución a fibrosis y EHT porVHB depende directamente de las tasas de seroconversión, más que de lanegativización del DNA-VHB. Aún así, hasta un 20% de los pacientes quepresentan seroconversión pueden a corto plazo positivizar el VHB.

El estudio de Benhamou en pacientes coinfectados demostró que la tasa deseroconversión antigénica del HBeAg a la semana 52 de tratamiento erainferior al 6%; en el caso de pacientes HBeAg negativos (mutantes precore) la124

tasa de seroconversión del HBsAg era del 20%. Por tanto, casi la totalidad delos pacientes coinfectados requerirán duraciones de tratamiento indefinidas.

Estos dos factores analizados, mantenimiento del tratamiento a largo plazo yel desarrollo de resistencias a lamivudina, tienen importantes implicacionesclínicas, por la posibilidad de exacerbación del VHB y consecuentemente lapresentación de hepatitis más o menos graves en pacientes coinfectados.

Por ello, se han llevado a cabo estudios de nuevos medicamentos para eltratamiento del VHB, aún actualmente no autorizados en España, ocombinaciones de los ya existentes. Hay que considerar que no existenestudios comparativos aleatorizados entre distintas pautas de tratamiento dela HBC en pacientes VIH ni experiencias en tratamientos combinados (estosúltimos sí existen en pacientes VIH-, en los que se comprobó que eltratamiento combinado IFN + lamivudina no se encuentra recomendado nicomo inicio ni como rescate a fracasos previos de IFN en monoterapia).

Entre las opciones terapéuticas utilizadas en pacientes VIH-, cabe destacar elfamciclovir (con tasas de seroconversión inferiores a lamivudina),emtricitabina (sin resultados sobre seroconversión y con los problemas deresistencia de lamivudina), entecavir e interferón pegilado (sin resultadospublicados). Pero sobre todo se deben considera 2 medicamentos yaensayados además en pacientes VIH+: adefovir dipivoxil y tenofovir.

Adefovir dipivoxil

Adefovir dipivoxil es un profármaco oral de adefovir, un análogo nucleósidodifosfonato de AMP con potente actividad frente a la polimerasa de hepadnavirus,retrovirus y herpesvirus. A dosis de 10 mg/día, publicaciones recientes handemostrado su elevada eficacia en el tratamiento de la HBC en pacientesmonoinfectados, tanto con mutantes precore como sin ellas, con baja incidenciade efectos adversos y sin mutaciones en el gen de la polimerasa, que confieranresistencia del VHB. De hecho en España existe un acceso expandido, a través desu utilización como medicamento de uso compasivo, para el tratamiento desegunda elección de HBC en pacientes previamente tratados con lamivudinadurante 24 semanas y que han desarrollado resistencias o como tratamiento deprimera elección si se observan resistencias genotípicas en la infección por VHB.

En pacientes coinfectados se desarrolló inicialmente un estudio fase I/II con20 pacientes, con 125 mg/día de adefovir vía oral (15 pacientes) frente a 125




placebo (5 pacientes) durante 4 semanas. Se observó una disminuciónsignificativa de la viremia por VHB con rebrote tras la suspensión detratamiento. Con esta dosis (eficaz además para la replicación del VIH) seobservó una alta incidencia de toxicidad renal por lo que se estudiaronposteriormente dosis de 10 y 30 mg.

Benhamou et al, han presentado los únicos estudios sobre seguridad yeficacia de adefovir dipivoxil en 35 pacientes coinfectados VIH-VHBresistentes al tratamiento con lamivudina. La dosis utilizada fue de 10 mg/díavía oral durante 48 semanas, observándose eficacia en la replicación viral delVHB: disminución de DNA-VHB de 4,27 Log en la semana 32 de tratamiento,con tres casos de seroconversión; recientemente el estudio se ha prolongadohasta 72 semanas y se ha comunicado un descenso de la viremia de VHB de4,77 Log, la documentación de mejoría en la histología en los 14 pacientesen que se repitió la biopsia hepática y la ausencia de resistencia del VHB odel VIH a adefovir.

Por tanto adefovir dipivoxil puede ser una alternativa en el tratamiento deVHB en pacientes coinfectados con VIH.

Tenofovir disoproxil fumarato

Otro prometedor tratamiento de HBC en pacientes coinfectados estenofovir. Tenofovir es un nucleótido acíclico inhibidor de latranscriptasa inversa del VIH aprobado recientemente para el tratamientode esta enfermedad. Ha demostrado in vitro actividad frente a VHB, y seha ensayado in vivo, a las dosis terapéuticas utilizadas en el tratamientodel SIDA (245 mg/día vía oral), para el tratamiento de la HBC. Tenofovirha mostrado eficacia en la reducción de la carga viral del VHB, tanto enpacientes naïve como en pacientes resistentes al tratamiento previo conlamivudina, presente o no la mutante precore del virus. Es unaalternativa muy potente frente a adefovir dipivoxil, principalmenteporque puede utilizarse a dosis terapéuticas también frente al VIH (quecon adefovir está excluido por la elevada nefrotoxicidad) y porque sehan obtenido tasas de seroconversión muy superiores en pacientescoinfectados.

La tabla siguiente muestra los resultados obtenidos por diversos autores conla utilización de tenofovir en pacientes coinfectados:126

Como resumen a las opciones de tratamiento de la HBC en pacientescoinfectados, podría asumirse el algoritmo de tratamiento propuesto por elgrupo de trabajo para la elaboración de recomendaciones sobre hepatitisvirales en pacientes infectados por el VIH de GESIDA/PNS.

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[ TABLA 2]

Autor Nº Tto. HbeAg + -∆lg Seroconv. Efectospacientes previo [ DNA-VHB ] HBeAg adversos

semana 24

Ristig M (1) 6 100% 100% 4,3 0% No

Soriano (2) 11 100% 82% 3,8 11% No

Nelson (3) 20 75% 100% 4,0 10% No

Benhamou (4) 12 100% - 3,6 10% No


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129




Problemática del Tratamiento dePacientes Coinfectados con VIH y Virus de la Hepatitis B y CParte II: Hepatitis C

Dr. Luis Margusino FramiñánServicio de FarmaciaComplejo Hospitalario Universitario Juan CanalejoLa Coruña

131


INTRODUCCIÓN

Cada vez existen más evidencias sobre la extraordinaria relevancia clínica delas hepatitis virales en el contexto de la epidemia de infección por elVIH/SIDA, especialmente las debidas al virus de la hepatitis C (VHC). Por elloexiste un continuo debate sobre el beneficio de los tratamientos antiviralesfrente a virus hepatotropos e, incluso, la posible opción del trasplante hepáticoen pacientes muy seleccionados. Frente a esta situación hay que serconscientes de que las evidencias disponibles en este momento sobre elmanejo de las hepatopatías crónicas virales en pacientes coinfectados con elVIH no son suficientes para establecer recomendaciones definitivas, de quemuchas de ellas son extrapoladas de ensayos clínicos donde se han excluidoa pacientes con infección por VIH y de que en un futuro muy próximo sedispondrá de resultados de estudios en población VIH.

En este contexto, por tanto, y para empezar debe plantearse por qué surge estaproblemática y en qué consiste. Para ello se evaluarán los hechos diferencialesen cuanto a epidemiología, historia natural y patogenia de la enfermedadhepática viral entre pacientes mono y coinfectados y si estos hechos puedeninfluir en la decisión sobre el tratamiento de la hepatopatía por VHC.

A continuación se debe plantear, si se decide tratar a estos pacientes, cuál esel tratamiento de elección de la hepatopatía en pacientes VIH y cuándo sedebe iniciar. Se revisarán para ello los ensayos clínicos y estudios publicadosen esta población y su aplicabilidad en función de las características basalesde los pacientes que atendemos. Lógicamente se deberá, en función deltratamiento elegido, analizar las posibles interacciones con el tratamientoantirretroviral de base y las toxicidades asociadas al tratamientoconcomitante de ambas infecciones víricas.

Por último, se deberán establecer criterios de selección y exclusión detratamiento de hepatitis C crónica (HCC) entre los pacientes VIH; para estose realizará una evaluación de las variables del paciente candidato altratamiento así como de las características virales del VIH y del VHC queinfectan al paciente.

JUSTIFICACIÓN DEL TRATAMIENTO DE LA HEPATOPATÍA POR VHC EN EL PACIENTE VIH

La inclusión de los tratamientos antirretrovirales de gran eficacia (HAART)como terapia de elección en pacientes VIH y la profilaxis de infecciones132

oportunistas indicadas en estos pacientes, han supuesto un descensoespectacular en la morbi-mortalidad asociada a SIDA, así como unincremento de los períodos libres de enfermedad.

En este contexto han emergido como causas principales de morbi-mortalidaden este tipo de pacientes otras patologías como neoplasias, la enfermedadcardiovascular o las hepatopatías de origen vírico. Concretamente lainfección por VHC es actualmente el factor de mayor mortalidad en estospacientes, incrementándose 3 a 7 veces tras la inclusión de HAART. Estaelevada incidencia se debe principalmente a dos hechos fundamentales:

■ Elevada prevalencia de la coinfección.Los estudios de esta coinfecciónrevelan una prevalencia del 30% en EEUU y un 33% en Europa. Másespectacular es el caso de España, donde la prevalencia asciende al 50%,que se incrementa al 70-90% si se analiza en el subgrupo de pacientescontagiados por ser adictos a drogas por vía parenteral (ADVP). Esto es así,por una parte, porque ambos virus comparten las mismas vías detransmisión y, por otra, porque la probabilidad de infección varía en funciónde dicha vía de transmisión, siendo mayor en las personas que se infectanpor exposiciones sanguíneas al virus (ADVP, transfusiones sanguíneas,...),ya que el VHC es aproximadamente 10 veces más infeccioso que el VIH porexposición a pequeños volúmenes de sangre; este hecho explica ademásque la gran mayoría de pacientes VIH contagiados por esta vía detransmisión hayan sido infectados por el VHC varios años antes que por elVIH. En contraste a esto el VIH es más transmisible que VHC vía sexual operinatal y existe poca evidencia de que la infección por VIH incremente latransmisión sexual del VHC. La elevada prevalencia de la coinfección hahecho que la determinación de VHC sea obligatoria desde el punto de vistade salud pública en el 100% de los pacientes VIH.

■ Diferencias en la historia natural de la enfermedad hepática. La historianatural de la enfermedad hepática por VHC se encuentra acelerada enpacientes VIH.

• Tras el contagio por el VHC se produce una infección agudaasintomática o con una sintomatología inespecífica, que la mayor partede las veces no es diagnosticada ni tratada, tras la cual se produce unaeliminación viral en el 20-30% de los pacientes inmunocompetentes. Enel caso de pacientes VIH la eliminación viral desciende a tasas del 5-10%.

• VIH acelera la enfermedad hepática por VHC en todas sus fases(inflamación, fibrosis, cirrosis, carcinoma hepatocelular y muerte) 133


Parte II: Hepatitis C


siendo de aproximadamente 30 años en un paciente VIH- ydescendiendo hasta menos de 15 años en el paciente coinfectado. Eneste sentido es de destacar que el porcentaje de pacientes cirróticos porVHC a los 10 y 15 años de evolución de la enfermedad se incrementadel 3% y 6% respectivamente en pacientes VIH-, hasta el 15% y 25%en pacientes VIH+ y que la edad de diagnóstico de carcinomahepatocelular desciende de los 69 años de media en pacientesinmunocompetentes hasta los 42 años en pacientes coinfectados.

Actualmente se están llevando a cabo diversos estudios que aclaren losfactores patogénicos que determinan el diferente comportamiento del VHCen presencia del VIH, encaminados básicamente a conocer la influencia deldeterioro del factor inmunológico por VIH sobre la enfermedad hepática yde esta sobre el deterioro de la función inmune, así como la influencia delas características virales (carga viral y genotipo) entre ambas infecciones.

Además de la influencia del VIH sobre la historia natural de la enfermedadhepática por VHC, debemos considerar, a la hora de plantearnos si debetratarse la HCC en el paciente VIH, los siguientes aspectos:

Impacto del VHC sobre la evolución de la enfermedad por VIH

Existe mucha controversia sobre la influencia que el VHC puede tener en eldesarrollo de la enfermedad por VIH. De hecho se han presentado resultadostan contradictorios como que el VHC no influye en la progresión a SIDA oen la mortalidad en el paciente VIH con carga viral negativa secundaria altratamiento HAART o, por el contrario, que el incremento en las cifras delinfocitos CD4 (marcador de enfermedad por VIH) en pacientes que inicianuna terapia HAART es ligeramente menor en pacientes coinfectados conVHC. Sin embargo los estudios más serios que analizan este aspecto parecendemostrar que el VHC acelera la progresión de la enfermedad por VIH: elSwiss Cohort Study y Johns Hopkins Cohort Study concluyen que el VHC esun factor independiente que incrementa el riesgo de progresión a SIDA ymuerte, no influenciado por la menor utilización o tolerancia demedicamentos antirretrovirales en el grupo de pacientes coinfectados.

Impacto del tratamiento antirretroviral sobre la enfermedad hepática por virus VHC

No existen datos definitivos sobre la repercusión de HAART sobre los niveles decarga viral de VHC o sobre la evolución de la enfermedad hepática por VHC.134

Un estudio ha demostrado que los pacientes experimentan incrementos en elíndice de Knodell (escala aditiva que valora el grado de inflamación hepática)tras el comienzo de la terapia antirretroviral, mientras que otros estudiossugieren que la utilización de inhibidores de proteasa se asocia a una mejoríaen el estado histológico evaluado por biopsia hepática. Por ello, se necesitanestudios prospectivos por biopsias hepáticas pareadas que evalúen el impactode HAART y la reconstitución inmune sobre la enfermedad hepática por VHC.

Asimismo los estudios de la influencia de HAART sobre los valores séricosde VHC obtienen resultados contradictorios.

Impacto del VHC sobre la hepatotoxicidad secundaria a HAART

Se conoce ampliamente el espectro de efectos adversos de los tratamientosantirretrovirales, en base a los cuales puede decidirse una suspensión temporal,definitiva o un cambio de los medicamentos que se incluyen en un régimenHAART. Uno de los órganos más afectados por estos efectos adversos es elhígado, especialmente debido a ritonavir, d4T, ddI42 y nevirapina, si consideramosla incidencia de hepatotoxicidad en cada uno de los grupos de medicamentosantirretrovirales (inhibidores de proteasas, análogos de nucleósidos y no análogosde nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa).

En este contexto es muy importante destacar que, aunque no se conozca elmecanismo patológico subyacente, la HCC incrementa la hepatotoxicidad deHAART y que el VHC es un factor de riesgo independiente en su desarrollo:este hecho es de gran trascendencia ya que el VHC puede comprometer eléxito de la terapia antirretroviral en su objetivo de supresión virológica yreconstitución inmunológica a largo plazo.

En resumen, y a la vista de los datos aportados, principalmente con respecto ala más rápida evolución de la hepatopatía por VHC en pacientes VIH y elcompromiso de la terapia HAART por incremento de su hepatotoxicidad enpresencia de VHC, parece claramente indicado el tratamiento farmacológico dela hepatopatía por VHC tras su confirmación diagnóstica en el paciente VIH.

SELECCIÓN DEL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C CRÓNICA EN PACIENTES VIH

El tratamiento de la HCC en el paciente VIH podría realizarse, en principio,como se trata esta enfermedad en pacientes inmunocompetentes. Sin 135




embargo se producen de nuevo con varios hechos fundamentales, quepueden exigen un replanteamiento de esta hipótesis:

1. Hasta fechas muy recientes no se había encontrado un tratamientomoderadamente seguro y eficaz de la hepatitis C crónica. Hasta el año2000, el único tratamiento autorizado era el interferón en monoterapia,con el que se obtenían unos resultados de eficacia muy pobres. Desdeentonces se han aprobado varios medicamentos como los derivadospegilados del interferón alfa-2a e interferón alfa-2b, que asociados aribavirina han demostrado una mayor eficacia en la erradicación del VHC.

2. Los ensayos clínicos en los que se evidencia la eficacia y seguridad deestos nuevos tratamientos de HCC, introducen como criterio de exclusiónla infección por VIH, por lo que no se puede extrapolar directamente losresultados de los mismos a pacientes coinfectados.

3. Por otra parte se conoce, por los estudios que se han llevado a cabo, quela respuesta al tratamiento con interferón de la hepatopatía por VHC enel paciente VIH es menor que en pacientes monoinfectados. Por ello esposible que la respuesta al tratamiento con los nuevos tratamientosautorizados en pacientes coinfectados no sean los mismos.

4. Los efectos adversos más importantes observados con estos nuevostratamientos (anemia, leucopenia, trombocitopenia, depresión…),pueden verse incrementados en pacientes VIH, debido a sus condicionesbasales derivados de su enfermedad.

5. Las interacciones y toxicidad que los nuevos tratamientos puedanprovocar con la enfermedad por VIH y su tratamiento antirretroviral.

Por ello se han desarrollado estudios que analizan la eficacia y seguridad deltratamiento frente VHC en pacientes coinfectados, estudios que debenanalizarse detalladamente para poder seleccionar el tratamiento óptimo eneste grupo de población. En primer lugar se analizarán los resultados de losestudios de interferón en monoterapia, a continuación los estudios deinterferón asociado a ribavirina y finalmente los estudios de interferónpegilado asociado a ribavirina.

Interferón en monoterapia

El análisis de los estudios de utilización de interferón en monoterapia realizadosen pacientes coinfectados presenta básicamente 3 limitaciones importantes:136

■ Algunos estudios publicados no especifican qué interferón se administraal paciente y en algunos casos el régimen posológico utilizado.

■ No se define claramente la población estudiada en relación a variablespronóstico en la efectividad de los tratamientos, que actualmenteconocemos (genotipo viral, carga viral inicial, estado histológico…).

■ No se disponía, en el momento de realización de estos estudios, de unavariable estándar de efectividad de los tratamientos, que ahora sabemosque debe ser la respuesta virológica sostenida (RVS), por lo que seutilizaban variables bioquímicas, histológicas o analíticas heterogéneas.

Por ello es muy difícil realizar un análisis comparativo riguroso entre los diversosestudios. La siguiente tabla muestra los resultados de algunos de los estudiosde utilización de interferón en el tratamiento de pacientes coinfectados:

Quizás el estudio más representativo de interferón en monoterapia enpacientes coinfectados sea el de Soriano y colaboradores, por el mayornúmero de pacientes tratados, por el esquema terapéutico utilizado (se ajustaal que posteriormente se determinó como más efectivo en pacientesmonoinfectados) y porque la respuesta se expresa como RVS. En esteestudio se analizó la eficacia y seguridad de interferón alfa-2b en el régimenposológico que se observa en la tabla (de manera que al tercer mes seevaluaba la respuesta virológica continuando 9 meses más si era negativa),en pacientes coinfectados con cifras de CD4>200 cel/mcl. La RVS obtenidafue del 20%, que se encontró asociada con cifras de CD4>500 cel/mcl alinicio del tratamiento. En un análisis posterior se identificó otra variableindependiente: carga viral VHC<107 copias/ml. Los efectos adversos seriosincluyeron neutropenia y trombopenia. 137



[ TABLA 1]

Autor; año Nº Régimen posológico Respuesta Comentario

Boyer; 1992 12 IFN-_2b 1,2,3 MIU/d 33% Normaliz. ALTx 4-6 meses

Marrito; 1993 14 IFN-_2a 9 MIU/d 21% Normaliz. ALTx 12 meses

Soriano; 1994 90 IFN-_2b 5 MIU 3v/s x 3m 20% RVS (IT)+ 3 MIU 3v/s x 9m

Gauss; 1998 17 IFN-_ 5 MIU 3v/s 29% RVS (_CD4)

Causse; 2000 64 IFN-_2a 3 MIU 3v/s 12,5% Normaliz. ALTx 6 meses


Interferón asociada a ribavirina

La publicación de los resultados de los ensayos clínicos de esta asociaciónen pacientes monoinfectados produjeron una revolución en el tratamientode la hepatitis C crónica, ya que se obtenían respuestas al tratamiento muysuperiores al interferón en monoterapia. En base a esto las SociedadesCientíficas Americanas y Europeas del Estudio del Hígado en el año 1999indicaron que la terapia estándar del tratamiento de la HCC debía basarse enla asociación de estos dos medicamentos, excepto contraindicacionesparticulares. Lógicamente, en base a estos resultados, se empezó a analizaresta terapia de combinación en los pacientes coinfectados con VIH.

Los estudios con terapia combinada en pacientes coinfectados obvian losproblemas comentados para el interferón en monoterapia (esquematerapéutico, población analizada y variable de eficacia) pero presentan elinconveniente de que algunos de ellos se encuentra todavía en marcha odada su reciente finalización no se dispone de los datos definitivos. Sedispone a fecha de hoy de un total de 4 trabajos publicados (Zylberberg,Nasti, Landau y Sauleda) de los cuales 2, que se refieren en siguiente tabla,incluyen un porcentaje elevado de pacientes naïve al tratamiento de la HCC.

Un tercer estudio de gran interés es el de Kostman y col., que presentaron alCongreso de 2001 de la AASLD debido básicamente a su metodología: es el únicoensayo clínico, multicéntrico, randomizado y doble ciego que evalúa respuestavirológica en pacientes coinfectados. Por ahora únicamente se dispone de losdatos presentados en ese congreso como resumen, en los que la respuestavirológica a la semana 12 de tratamiento en pacientes coinfectados ascendiódesde el 5% en el grupo de pacientes tratados con interferón en monoterapia,hasta el 23% en pacientes tratados con interferón y ribavirina.

Parece por tanto claro en principio que en pacientes coinfectados, al igualque en pacientes monoinfectados, la eficacia del tratamiento combinado en138

[ TABLA 2]

Autor; año Nº Régimen posológico Respuesta Comentario

Landau; 2001 51 IFN-α2b 3 MIU 3v/s + 21% 8%RBV 1000 - 1200/d x 6 - 12

meses

Sauleda; 2001 20 IFN-α2b 3 MIU 3v/s + 40% 0%RBV 800/d x 6 - 12 meses

la erradicación del VHC es superior a la del interferón en monoterapia. Peroen el otro lado de la balanza se presenta un aspecto muy importante enpacientes coinfectados: la seguridad del tratamiento combinado. Estostratamientos provocan, además de una sintomatología general a la mayoríade los pacientes a tratamiento, una toxicidad hematológica importante(anemia, leucopenia, trombocitopenia) que requiere un seguimiento muyestrecho en este subgrupo de población.

Peginterferón asociado a ribavirina

Recientemente se han comercializado dos medicamentos, peginterferón alfa-2a y peginterferón alfa-2b, autorizados en asociación a ribavirina para eltratamiento de la HCC. Ambos medicamentos obtienen RVS superiores a laterapia combinada comentada anteriormente en pacientes monoinfectados,especialmente en los pacientes infectados con VHC pertenecientes algenotipo 1 (G1) y genotipo 4 (G4). Como ya se ha comentado conanterioridad, los ensayos clínicos sobre eficacia y seguridad de estos nuevostratamientos excluyeron pacientes VIH.

Dado que los ensayos clínicos de interferón pegilado y ribavirina se estánllevando a cabo, para valorar su eficacia y seguridad en pacientes VIH,evaluaremos los resultados preliminares de 3 estudios recientes que no sehan publicado todavía de forma completa, con importantes limitaciones encuanto a su análisis, y que se resumen en la siguiente tabla:

■ Chung compara interferón (IFN) ó interferón pegilado (PegIFN)asociados a ribavirina (RBV) en población coinfectada en un estudioabierto, definiendo la variable principal como la negativización de lacarga viral a la semana 24 de tratamiento. En este punto de corte, obtieneuna respuesta virológica del 44% en el grupo de PegIFN+RBV frente al15% en el grupo de IFN+RBV (p<0,004), observando mayores efectos 139



[ TABLA 3]

Autor Tipo IFN Semana RV RV Suspensión

Chung; 2001 (1) PegIFNα-2a 24 44% 15%

Perrone; 2002 (2) PegIFNα-2b 48 44% 30%

P-Olmeda; 2003 (3) PegIFNα-2a Fin tto. 50% 15%


adversos grado 4 en el grupo de PegIFN, si bien la tasa de suspensión detratamiento es similar en ambos grupos (15% vs 12%). Estos resultadospreliminares le permiten concluir que PegIFN+RBV es superior aIFN+RVB en el paciente coinfectado.

■ Perrone compara también PegIFN frente a IFN, asociados a RBV en unestudio abierto donde la variable principal de resultado se define comoRVS. Presenta los datos a la semana 48 de tratamiento, obteniendodiferencias significativas de efectividad a favor de PegIFN+RBV, noobservándose efectos adversos diferentes en ambos grupos detratamiento. Estos resultados le permiten concluir que PegIFN+RBValcanza respuestas virológicas más frecuentemente que IFN+RBV enpacientes coinfectados con un perfil de efectos secundarios aceptable, loque le convierte en la terapia de referencia.

■ Pérez-Olmeda no compara ambas pautas de los dos tipos de interferón,si no que analiza la respuesta virológica al final del tratamiento (RVF) conPegIFN+RBV (50%) y extrapola este dato a una RVS del 28% (IT).Describe dos efectos secundarios nuevos, como pancreatitis y pédida depeso importante. Concluye que el tratamiento en pacientes coinfectadospodría prolongarse durante más tiempo para obtener RVS mayores y quePegIFN+RBV es relativamente bien tolerado en estos pacientes.

Como resumen a todos los estudios presentados (IFN, IFN+RBV yPegIFN+RBV), se puede concluir que la terapia combinada es de elección enestos pacientes, que se obtienen RVS mayores con la utilización de IFNpegilado sin comprometer excesivamente la seguridad del tratamiento de laHCC y que es necesario conocer mas detalladamente los resultados de los dostipos de IFN pegilado así como las características virales del VHC del pacientecoinfectado y analizar sus variables sobre el resultado del tratamiento.

SELECCIÓN DE PACIENTES COINFECTADOSPARA EL TRATAMIENTO DE LA HCC

Como ya se ha comentado, todos los pacientes infectados por el VIH debenser sometidos a una evaluación de infección crónica por VHC, políticasanitaria universalmente aceptada en EEUU y Europa. Una vez que seidentifica una hepatopatía crónica por VHC en paciente VIH, se hanpropuesto numerosas estrategias para determinar qué pacientes requierentratamiento o en qué pacientes se debe priorizar el tratamiento. 140

Actualmente se considera que deben valorarse globalmente una serie devariables dependientes del pacientes, del VHC y del VIH para realizar estaselección, variables que de las que depende directa o indirectamente el éxitodel tratamiento.

Especial atención hay que prestar a dos variables en los pacientescoinfectados:

■ fibrosis; hasta muy recientemente se consideraba la variable determinanteen la decisión de tratamiento antihepatitis C, requiriendo tratamientoaquellos pacientes con grado de fibrosis F2-4, no precisando tratamientolos pacientes con F0 y valorando individualmente otras variables en lospacientes con F1. Actualmente debe considerarse como una más en laselección de pacientes, no excluyendo del mismo a pacientes con bajogrado de fibrosis (situación muy excepcional en pacientes coinfectados);

■ recuento de linfocitos CD4; es un predictor de la respuesta al tratamientode la HCC, de manera que a mayor nivel de CD4, mayor es laprobabilidad de alcanzar una RVS en los pacientes coinfectados atratamiento frente a HCC. Los pacientes deben por tanto iniciar eltratamiento con niveles aceptables de este parámetro y más que negar eltratamiento en base a este valor, se deben dirigir esfuerzos para elevar lascifras de CD4 con el tratamiento antirretroviral.

En cuanto a la selección de pacientes coinfectados para el tratamiento de HCC,se han presentado varios Documentos Consenso que consideran criterios deenfermedad hepática, de infección por VIH y de abuso de drogas. Por logeneral se contraindica el tratamiento en pacientes con alta carga viral(superior a 10.000 copias/ml) y niveles bajos de CD4 (inferiores a 200 cel/ml).

MOMENTO DE INICIAR EL TRATAMIENTO DE LA HCC EN PACIENTES COINFECTADOS

Siempre que sea posible, se debe iniciar el tratamiento de la hepatopatía porVHC antes de iniciar el tratamiento antirretroviral. En primer lugar porquepuede considerarse como una infección oportunista que definitivamenteincrementa la morbi-mortalidad en el paciente coinfectado. En segundo lugarporque, el riesgo de hepatotoxicidad es superior en este grupo de pacientes.Además, el VHC puede comprometer la respuesta de reconstitucióninmunológica secundaria a tratamiento HAART. Se obtiene por otra parte un 141




mayor cumplimiento terapéutico separando los tratamientos de HCC y VIHy se evitan interferencias entre ambos, tanto a nivel de interaccionesfarmacológicas como toxicidad.

Sin embargo, a pesar de las ventajas de esta estrategia de tratamiento, lamayoría de los pacientes coinfectados ya han iniciado el tratamiento HAART.Aún así, este hecho no es una contraindicación para el inicio del tratamientode la HCC, priorizando las ventajas del mismo (regresión o eliminación dela enfermedad hepática terminal por VHC y hepatotoxicidad de HAART)frente a los inconvenientes (interacciones, toxicidad hematológica, acidosisláctica, pancreatitis o descenso transitorio de CD4).

INTERFERENCIAS ENTRE EL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL Y LA HCC Y SU TRATAMIENTO

Manejo de los antirretrovirales en pacientes con hepatopatía.

En pacientes con hepatopatía, la biodisponibilidad y metabolismo de losantirretrovirales puede verse modificado, dando lugar a una alteración de laactividad antiviral o a un incremento de la toxicidad. Se pueden considerarlas siguientes situaciones:

■ Hepatitis aguda. En pacientes VIH es relativamente frecuente el desarrollode cuadros de hepatitis aguda, por ejemplo por hepatitis C, brotes decitolisis hepática en el contexto de hepatopatías crónicas, toxicidad pormedicamentos o alcohol. En estos casos se debe interrumpir el HAART yreintroducirlo tras la finalización del problema. Aunque no existen estudiosrealizados en estas situaciones, es muy probable que la disfunción hepáticaasociada a cuadros de hepatitis aguda altere el metabolismo de losantirretrovirales y a su vez la toxicidad hepática de éstos esté incrementada,dificultando la resolución del cuadro.

■ Hepatitis crónica sin signos de insuficiencia hepatocelular. Situación muyinfrecuente en la práctica, donde la eficacia del HAART no estácomprometida en estas circunstancias y la amplia experiencia clínicaindica que los medicamentos antirretrovirales pueden ser utilizados adosis habituales. En general, en esta situación, los análogos denucleósidos (AANN) y efavirenz son más seguros que nevirapina oinhibidores de proteasa (IP).142

■ Hepatitis crónica con signos de insuficiencia hepatocelular. No existensuficientes estudios para fundamentar recomendaciones terapéuticas yajustes de dosis en estos casos.

En cuanto a los diversos grupos de medicamentos antirretrovirales, entre losAANN, la zidovudina tiene un alto metabolismo hepático, se acumula encaso de insuficiencia hepática y debe reducirse su dosis para controlar latoxicidad. En caso de pacientes con cirrosis, existe un riesgo potencial deacidosis láctica.

Entre los no AANN (NAANN), efavirenz puede se administrado a dosisplenas en pacientes con insuficiencia hepática. Nevirapina, sin embargo,puede resultar especialmente tóxica en pacientes con insuficiencia hepática,por lo que debe evitarse su administración si es posible.

Los IP son medicamentos con una biodisponibilidad interindividual muyvariable y ampliamente metabolizados por el hígado. Podría individualizarsesu dosis en función del grado de insuficiencia hepática y monitorizaciónfarmacocinética.

Manejo de los antirretrovirales en pacientes a tratamiento de la HCC

Si un paciente va a ser sometido a un tratamiento de HCC y se encuentra yaen tratamiento antirretroviral, debemos considerar indiscutiblemente, ademásde la influencia de la hepatopatía sobre el régimen antirretroviral, lasposibles interacciones o toxicidades derivadas de ambos tratamientos.

Las interacciones entre ribavirina, interferón e interferón pegilado con eltratamiento HAART son muy complejas y los estudios clínicos no hanmostrado interacciones de suficiente significación para recomendar ajustesde dosis en función del tratamiento elegido.

No ocurre lo mismo en el caso de la toxicidad asociada a ambostratamientos. Pueden describirse tres tipos de toxicidad significativasasociadas a la asociación de tratamiento antirretroviral y antihepatitis C. Laanemia hemolítica y la hepatotoxicidad no condicionan la elección delHAART en asociación al tratamiento de la HCC, si bien requiere unseguimiento estrecho de los niveles de hemoglobina y de los marcadoresde hepatitis (enzimas hepáticas, tiempo de protrombina, bilirrubina, etc.).Por el contrario es de destacar que un importante efecto adverso que debecondicionar la elección o sustitución del HAART es la acidosis láctica, 143




como parte del espectro de enfermedades asociadas a la toxicidadmitocondrial, cuyas manifestaciones clínicas, que pueden no serreversibles, incluyen la pancreatitis, esteatosis hepática, miopatía oneuropatía periférica.

No existe evidencia de toxicidad mitocondrial por la utilización deribavirina sin asociar a otros análogos de nucleósidos. Sin embargo síexisten numerosos casos de acidosis láctica asociados a análogos denucleósidos. La Food and Drug Administration (FDA) ha registrado 106casos, de los cuales el 77% de ellos se asociaron a d4T y un 27% a ddI,con una tasa de mortalidad del 56%. Dado que la ribavirina es un potenteinhibidor de la inosina monofosfato dehidrogenasa, puede elevar losniveles de dideoxiadenosina trifosfato (metabolito activo de ddI) eincrementar los casos de toxicidad mitocondrial. De hecho en un estudiosobre la toxicidad mitocondrial asociada al tratamiento concomitante conRBV y AANN, se describieron 9 casos de acidosis láctica, 8 de ellosdebidos a ddI. Por todo ello debe evitarse la administración concomitantede ddI durante el tratamiento antihepatitis C, procurar la nocoadministración de d4T y monitorizar estrechamente los niveles delactato sérico y amilasa.

CONCLUSIONES

En resumen, se puede concluir que:

■ Se encuentra ampliamente justificado el tratamiento de la HCC en elpaciente coinfectado.

■ Debe realizarse una estricta selección de los pacientes candidatos atratamiento, en función del estadío de la enfermedad hepática y de losmarcadores virológicos e inmunológicos de la infección por VIH.

■ El tratamiento de elección puede ser el interferón pegilado asociado aribavirina.

■ Si es posible, el tratamiento de la HCC en el paciente coinfectado deberealizarse antes de la inclusión del paciente en tratamiento HAART; encaso contrario reevaluar el tratamiento antirretroviral base.

■ Realizar un seguimiento estrecho de la seguridad del tratamientoantihepatitis C (anemia, leucopenia, etc.).144

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Uso de los Cuestionarios para Medir laAdherencia al Tratamiento AntirretroviralDr. Luis Ortega ValínServicio de FarmaciaHospital de LeónLeón

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INTRODUCCIÓN

En general, un cuestionario es un documento que recoge preguntasrelacionadas con el tema acerca del cual deseamos recabar información. Enciertas ocasiones, la captación de datos en ciencias sanitarias o sociales esciertamente compleja, sobre todo cuando se trata de cuestiones subjetivascomo la satisfacción, sentimientos, opiniones, etc. Tanto es así, que enmuchos casos las preguntas al objeto de nuestra investigación, ya sean demanera directa o indirecta, son el único medio de obtener información.La adherencia (ADH) al tratamiento, en definitiva un comportamientohumano, está próxima a este tipo de variables, y si bien los cuestionarios noson los únicos métodos, sí son de los más utilizados, tanto por laslimitaciones de los demás métodos, como por las ventajas que éstos aportan.

El hecho de que no exista un método que permita la determinación de laadherencia de una manera objetiva, fiable y factible (en definitiva un patrónde oro), incluso el que la definición y el concepto mismo de ADH origineciertas controversias, conduce a que las cuestiones metodológicas adquieranuna importancia fundamental, y sean objeto de gran número deinvestigaciones con la intención de proporcionar herramientas útiles yfiables.

De entre la gran variedad de métodos utilizados, destaca el uso de loscuestionarios, un método indirecto consistente básicamente en preguntar alpaciente sobre el cumplimiento, probablemente el más utilizado, tanto porsu sencillez como por su economía. Sin embargo, adolecen en general deescasa homogeneidad entre ellos y son muy subjetivos. Estos importantesproblemas restan peso a este tipo de abordaje, y dificultan notablemente laextrapolación de los resultados de unos estudios a otras poblacionesdiferentes.

En este contexto, se ha puesto claramente de manifiesto la importancia deldiseño del cuestionario, así como de las diferentes formas de aplicarlos, porlo que se ha desarrollado un marco teórico para dotar a este tipo demetodología de un carácter más científico, desplazando en lo posible lasinterpretaciones subjetivas, y minimizando la influencia de los diferentessesgos en los resultados de la investigación(27).

Las diferentes formas de aplicación pueden agruparse en dos, entrevista ocuestionario autoadministrado.150

La entrevista exige lógicamente de un estrevistador o encuestador. Engeneral se trabaja con entrevistas estructuradas, en las que el investigadorinterroga sobre esas cuestiones al sujeto del estudio. El entrevistador sirve deintérprete al entrevistado, por lo que puede clarificar el contenido de lapregunta y aumentar así la calidad de la respuesta. Por otro lado, tambiénpuede aumentar la cantidad de respuestas, al reducir las respuestasincompletas, inadecuadas o nulas. Puede recoger observaciones máscomplejas, no contempladas en el cuestionario, pero que aporteninformación muy valiosa en la interpretación de los datos. Como claroinconveniente, la presencia de un entrevistador encarece el proceso, lo quepuede en muchas ocasiones limitar el número de casos estudiados,comprometiendo los resultados. Además, la presencia física del encuestadorpuede suponer una traba a la honestidad en las repuestas, o incluso a laparticipación en el proceso. Hay que tener en cuenta que se va a preguntarsobre cuestiones relativamente comprometidas, y que el paciente puedetemer el hecho de ser juzgado por su comportamiento ante lo que son unasinstrucciones. Por ello, puede rechazar su participación en la entrevista, ofalsear las respuestas ante la tendencia a “agradar”, y ser valoradopositivamente al contestar lo que el sujeto cree que el entrevistador esperaescuchar.

El adiestramiento y habilidad del entrevistador son esenciales, tanto paraobtener la mayor cantidad de información, como para que ésta sea decalidad, al influir lo menos posible en las respuestas del entrevistado. En esesentido se considera necesaria una formación específica y una uniformidadde criterios, si se realiza por varias personas diferentes. Además se hanobservado diferencias en las respuestas en función de si el entrevistador esel prescriptor del tratamiento u otro investigador diferente, prefiriéndose esteúltimo(15).

El cuestionario autoadministrado, o autocuestionario, supone que el sujetorecibe un impreso con las preguntas objeto de estudio, que contesta y entregaposteriormente. Es una opción que aporta como ventajas fundamentales elahorro de medios y de tiempo. Es interesante también la opción que se da alanonimato, con el notable beneficio en pro de la honestidad y calidad de lasrespuestas. Por otro lado, se reducen los sesgos debidos a las diferencias en laadministración, sobre todo a causa del entrevistador. Su versatilidad es otraimportante ventaja, ya que puede enviarse por correo tradicional o electrónico,así como posponerse en el tiempo, lo que permite al sujeto meditar sobre lasrespuestas y clarificarlas con el investigador si se entregan personalmente. 151

Uso de los Cuestionarios para Medir la Adherencia al tratamiento Antirretroviral


Como desventaja, destaca la posibilidad de falta de comprensión de laspreguntas (que en cierta medida puede compensarse con instruccionesescritas adjuntas al cuestionario), así como la “frialdad” del método en sí, queevita la interacción con el paciente, y los beneficios obtenidos de ella.

Ambas modalidades no son excluyentes, y dependiendo del tipo de estudio,son susceptibles de combinarse, en un intento de obtener lo mejor de cadauna.

Por otro lado conviene prestar especial atención al uso de las tecnologías.Métodos como el uso del teléfono, o internet son cada vez más frecuentespues mantienen un equilibrio interesante entre el anonimato y la interacción,evitan desplazamientos, y facilitan el procesado de la información.

VALIDACIÓN DEL CUESTIONARIO

Cuando el cuestionario se trata sólo de una colección de preguntas, no tienesentido plantearse su validación, ya que no es un instrumento cuantificador,sino sólo de obtención de información. Cuando hay preguntas quepretenden medir algo, pueden y deben, de ser posible, ser validadas. Elloequivale a corroborar que efectivamente mide lo que se supone que mide.Si el cuestionario, como es el caso que nos ocupa, incluye preguntas con laintención de medir la adhesión al tratamiento, se convierte en uninstrumento para medir una dimensión concreta, y debemos garantizar sueficacia como tal instrumento. No es admisible, con un mínimo de rigor,“inventar” una herramienta de medida, sin comprobar qué mide y cómo lomide(2).

En cualquier caso deben ser probados los cuestionarios, noción y conceptodistinto al de la validación. Esta prueba debe hacerse mediante situacionespiloto, como prueba preliminar, comprobando así la claridad, eficacia deinstrucciones, factibilidad, si es comprensible, eficiencia de la organización,duración, etc.

En este proceso de validación, deberemos considerar la fiabilidad y lavalidez.

La fiabilidad es un indicador del grado en que mediciones de lo mismo endiferentes circunstancias arrojan resultados similares. Tiene que ver con la152

precisión, por lo que se verá afectada por la variabilidad en la medición. Ennuestro caso concreto, pueden ser fuentes de error los factores debidos alobservador (por no tener unas instrucciones concretas de cómo pasar einterpretar el cuestionario), debidos al individuo (por la capacidad decomprensión variable, cambios de humor, disponibilidad), y debidos alcuestionario (por no estar debidamente formulado de manera que incluyaambigüedades). No son frecuentes en los estudios de adhesión ladeterminación de indicadores de fiabilidad, aunque deberían considerarse, almenos el abordaje de estudios de estabilidad o reproducibilidad, si se trata deestudios en los que hay varios observadores (por ejemplo en estudiosmulticéntricos) o si la administración de las preguntas se hace de formadiferente a un “autocuestionario”.

Por otra parte, es frecuente que los diferentes ítems que conforman uncuestionario de adhesión investiguen o profundicen en diferentes dimensionesdel fenómeno. Sería por ello conveniente que se procediera a analizar el gradode concordancia interna, o grado de correlación entre las preguntas.

La validez orienta sobre si el instrumento está midiendo lo que queremosmedir. En definitiva, si el cuestionario es capaz de clasificar pacientes encumplidores o no cumplidores. Por eso su importancia, y todos loscuestionarios deberían publicar los indicadores resultantes del proceso devalidación. Y ello, incluso teniendo en cuenta las limitaciones que impone elfenómeno objeto de medida. La adhesión al tratamiento está sujeta afenómenos subjetivos, como la percepción del paciente, además de que noexiste una medida universalmente aceptada. Se da la circunstancia además deque la adherencia se modifica en el tiempo, y que su impacto en los resultadosclínicos varía a medida que evoluciona la enfermedad, los tratamientos y lospacientes. Por eso, hay que ser consciente de que la validación de estoscuestionarios es un proceso continuo que se desarrolla a medida que sedesarrollan las hipótesis que conforman la escala.

Dentro de los tipos de validez, la que en los cuestionarios de adhesión tienemayor interés es la validez de criterio. Se debe establecer estudiando lacorrelación entre el cuestionario elaborado o adoptado y una prueba dereferencia que sirva como patrón. Desafortunadamente, no existe en este casoun “patrón de oro”, lo que dificulta notablemente la comparación delcuestionario y abre un amplio abanico de posibilidades a la hora de estableceresa correlación, y todas ellas cuestionables. Dentro de la validez de criterio, 153



podemos distinguir la validez concurrente (si cuestionario y prueba patrón serealizan al mismo tiempo), y validez predictiva (si se compara con el patrónque ocurrirá con posterioridad).

Si consideramos la adhesión como una variable dicotómica (se es o no se esadherente), son útiles en este proceso la estimación de los índices desensibilidad (S) y especificidad (E). Si pretendemos identificar no adherentes:

S= sujetos no-adherentes detectados/ total de no-adherentes.

E= sujetos adherentes detectados/ total de adherentes.

De una forma intuitiva, la sensibilidad me orienta sobre “cuántos se meescapan”, y la especificidad sobre “cuántos pongo de más”.

TIPOS DE CUESTIONARIOS

Existen numerosos cuestionarios utilizados en la investigación o en la asistenciarelacionada con el tratamiento antirretroviral. Su intención u objetivo puede sermás o menos ambicioso. Algunos tienen como intención la investigación de lasvariables que puedan influir en la adherencia, de modo que el número depreguntas y su complejidad es muy superior a aquellos que únicamentepretenden medir esa adherencia. Lo que comparten unos y otros son preguntasde distinta índole con el objetivo de conseguir una clasificación de pacientesen adherentes y no adherentes. Son esas preguntas, que en algunoscuestionarios son una pequeña parte del total, o en otros casos, configuran latotalidad del cuestionario, las que nos permiten abordar una clasificación.Independientemente del tipo de preguntas que se hagan es conveniente, y asíse refleja en múltiples ejemplos, intentar que las preguntas no generensentimiento de culpa en el entrevistado, con objeto de no interferir en lahonestidad de las contestaciones. Por ello, es frecuente abrir la batería depreguntas con un acercamiento a través de afirmaciones del tipo: “Muchaspersonas tiene problemas para tomar correctamente su medicación, ¿tú tienesdificultades en hacerlo?”, basadas en los trabajos de Sacket(26).

Cuestionarios tipo “Morisky-Green”

Son aquellos que se basan en el cuestionario de “Morisky-Green”(21) utilizado yvalidado para otras enfermedades crónicas, entre ellas la hipertensión(10).154

El original incluye 4 preguntas, siendo el criterio de cumplimiento lacontestación adecuada a todas las ellas (Tabla 1). Los resultados queproporcionó en su validación original era de una sensibilidad de 0,81, y unaespecificidad de 0,44.

Los cuestionarios que se utilizan en la estimación de la adherencia en lostratamientos antirretrovirales, basados en éste, comparten con él algunas desus características claves. Por un lado se aplican escalas multi-ítem. Por otraparte son cuestionarios que aborda el incumplimiento con una visiónmultidimensional, al aproximarse a la cuestión de las causas delincumplimiento. Se pregunta así sobre cuestiones como los olvidos, loshorarios, la percepción de la enfermedad o los efectos adversos. Este tipo decuestionarios plantean la adhesión como una variable cualitativa, dicotómica,lo que condiciona notablemente su interpretación y aplicación. No obstante,dado que es un cuestionario multi-ítem, la suma de unas o otras respuestaspermite una categorización intermedia, asignando una calificación de alta,moderada o baja, en función del número de “sí” de las respuestas.

El cuestionario “Morisky-Green”, sin modificaciones, ha sido aplicadodirectamente a la población VIH española(25) y lo hacen en un contexto deinvestigación, junto con muchos otros métodos de estimación de laadherencia, no encontrando diferencias significativas entre los pacientesadherente y no adherentes respecto al fracaso virológico al finalizar elseguimiento (9 meses).

Los resultados de este mismo cuestionario, enfrentándolo al método derecuento de la medicación, arroja una sensibilidad medianamente aceptabley una buena especificidad (S=0,63; E=0,92; kappa=0,57)(14). 155


[ TABLA 1] Cuestionario de “Morisky-Green”

1.-“¿Se olvida alguna vez de tomar los medicamentos?”

2.-“¿Toma los medicamentos a la hora que hay que tomarlos?”

3.-“Cuando se encuentra bien ¿deja de tomarlos?”

4.-“Si alguna vez le sientan mal ¿deja de tomarlos?”


Un ejemplo de cuestionario modificado de este tipo es el propuesto por un panelde expertos en las recomendaciones GESIDA-SEFH-PNS en 1999 (tabla 2)(6).

Criterios: Buen cumplidor: 4 “no” o una sola respuesta “sí” (1 día).Mal cumplidor: cualquier otra posibilidad.

Sin embargo, dicho cuestionario no superó el proceso de validaciónllevado a cabo por Martín J et al(18), utilizando como criterio patrón losregistros de dispensación durante seis meses. Los resultados se recogen enla tabla 3.

VPP: valor predictivo positivoPRL: razón de probabilidad positivaK: índice kappa156

[ TABLA 2] Cuestionario SEFH-Gesida-PNS 1999

AYER ANTEAYER 5 DÍAS ANTERIORES

¿Se le olvidó alguna pastilla?

¿Se le olvidó alguna de las dosis de todos los medicamentos?

¿Tomó a destiempo alguna pastilla o alguna dosis?

¿Tomó alguna pastilla o todas las dela dosis, sin tener en cuenta que debíahacerlo con o sin alimentos?

SÍ/NO

SÍ/NO SÍ/NO

SÍ/NO

SÍ/NO

SÍ/NO

SÍ/NO

SÍ/NO

1-2 Días o más

1-2 Días o más

1-2 Días o más

1-2 Días o más

[ TABLA 3] Validación del Cuestionario “SEFH-Gesida-PNS 1999”

Dispensación Sensibilidad Especificidad VPP PRL K

>80% 25,3% 86,2% 49% 1,83% 0,13

>90% 19,4% 84,0% 58% 1,22% 0,03

CUESTIONARIO

La validación se llevó a cabo en un escenario diferente a un ensayo clínico,por lo que la realidad de la asistencia cotidiana queda más fielmentereflejada (mayor variabilidad en los esquemas de tratamiento, controles másrelajados o inexistentes, etc.). El cuestionario sólo es capaz de detectar 1 decada 5 no adherentes, valor a todas luces insuficiente. Bien es cierto que nose relacionó los resultados de adherencia con los resultados clínicos, aunquetal prevención parece innecesaria ante unos valores de sensibilidad tandeficientes. Tales conclusiones ponen de manifiesto la necesidad degarantizar mínimamente las herramientas de medida utilizadas en laestimación de la adherencia.

Cuestionarios tipo “Dosis Omitidas”

Otra de las estrategias más habituales consiste en interrogar al paciente sobreel número de unidades galénicas o dosis no tomadas en un determinadoperíodo de tiempo. Esta pregunta, en alguna de sus múltiples variantes, suelerealizarse inmersa en una batería de cuestiones relacionadas con laadherencia, factores psicosociales, clínicos, etc., si bien, en definitiva, elcálculo de la adherencia se realiza mediante una aproximación matemática.Según ésta, y al igual que se realiza con muchos otros métodos deestimación, la adherencia es la razón entre las dosis tomadas y las quedeberían haberse tomado, con la matización, nada despreciable, de que eneste caso, es el propio paciente el que informa sobre las dosis que no hatomado conforme a la prescripción que recibió.

Se trata pues de un método que origina resultados cuantitativos, si bienpermite posteriormente establecer diferentes categorías de adherencia.

El método, aunque sencillo, admite multitud de variantes, en función del sise interroga sobre nº de unidades galénicas, de dosis, de conformidad conotros requerimientos especiales como horarios o restricciones dietéticas, oincluso sobre días completos sin tratamiento; y lo que es más importante,por el intervalo de tiempo objeto de estudio, factor este último decisivo a lahora de valorar adecuadamente los resultados de cualquier trabajo.

Un ejemplo “clásico” es el desarrollado por el AIDS Clinical Trials Group(ACTG)(7) en EEUU, donde se propone la medida de la adherencia en basea los medicamentos no tomados en un período de 4 días previos a laentrevista (tabla 4). 157



Utilizando este método, y estableciendo un criterio de adherencia superioral 90%, Martín et al(19) encuentran asociación entre adherencia y carga viral(carga viral detectable: 24,7% en adherentes y 45,5% en no adherentes;OR=2,54 p=0,01). Sin embargo, al enfrentar el método con los registros dedispensación durante los tres meses previos (lo cual puede considerarse unmétodo patrón), los resultados sugieren una sobreestimación mediante elcuestionario, además de un grado de acuerdo global bajo (kappa=0,12).

Si bien este método de cálculo de adherencia es sumamente sencillo,admite aún más sencillez, como la reducción del número de días estudiadoy la simplificación de la descripción de la medicación. Se reduce así elsesgo del recuerdo, ya que puede resultar complicado para el pacienterecordar detalladamente sus olvidos en un período de tiempo amplio. Enejemplos de esta simplificación, se reduce el método a una única pregunta:“¿Cuántas veces ha olvidado tomar una dosis de antirretrovirales en losúltimos 3 días?”. Los resultados de tal simplificación son, al menos,contradictorios. Así, en Murri et al(22), no se puede llegar a establecerrelación entre la adherencia y el resultado virológico, lo que, unido a queno se realice validación del criterio, hace sospechar de la capacidad delmétodo para medir lo que queremos medir. Sin embargo, en los resultadosde Bangsberg et al(4) la sensibilidad (72%) y especificidad (95%) delcuestionario contestado por el paciente, comparándolo frente al recuentode medicación, aporta ciertas esperanzas sobre la bondad del método.

En la línea de variar el período estudiado, pero en un sentido opuesto, estánaquellos trabajos en los que, con buen sentido, se plantean que un período158

[ TABLA 4] Método del ACTG (AIDS Clinical Trials Group)

Dosis no tomadas

Medicamento Ayer Anteayer Hace 3 Días Hace 4 Días

% adherencia= (total unidades galénicas prescritas para ese período-total unidades notomadas)/ total unidades galénicas prescritas para ese período.

tan corto puede ser insuficiente para reflejar acertadamente el concepto deadherencia, más teniendo en cuenta el tratarse de procesos crónicos, y enlos que hay determinados períodos, como los fines de semana, que puedenser especialmente complicados, y que pueden quedar excluidos con tanforzada simplificación. Bien es cierto que se debe contar con el sesgo delrecuerdo, y que en tal caso, se favorece justamente el “olvido de los olvidos”,con la consiguiente sobreestimación.

Son frecuentes los de períodos de un mes, como en el ya clásico trabajo deHaubrich et al(13), o de Tuldrà et al(29). En este último, estableciendo un criteriode adherencia del 95%, se encuentra relación significativa con los resultadosvirológicos (adherentes: CV indetectable en 85%; no adherentes: CVindetectable en 45%; p=0,008), y lo que es más llamativo, la validación,realizada mediante determinaciones de niveles plasmáticos de fármacos,arroja un grado de acuerdo global del 93%. Debe considerarse que elcontexto es de un ensayo clínico, y que la validación puede ser cuestionable.Profundizando en esta cuestión, los autores han desarrollado el cuestionario“SERAD”, que investiga sobre el cumplimiento en el último mes, yconsecuentemente en la última semana, y en cuya validación se incluyenademás de los niveles plasmáticos, el recuento de medicación y losdispositivos tipo eDEMS(30).

Otro de los múltiples ejemplos lo encontramos en el trabajo de Codina et al,del Hospital Clínico de Barcelona, dentro de un cuestionario con máspreguntas(5), en el que se pregunta sobre días sin tratamiento, en un períodode estudio de un mes (tabla 5).

Dentro del estudio de la relación que existe entre los tres métodos demedida que utilizan (recuento de medicación, registros de dispensación ycuestionario), en el que se observa como la concordancia entre ellosaumenta a medida que aumenta la adherencia, encontramos lo que podríaasimilarse a una cierta validación del cuestionario. Es la comparación de losresultados frente al recuento de medicación, método más objetivo, y del que,y aunque sujeto a ciertas limitaciones, puede asumirse su papel como goldestándar. En este estudio, y con el cuestionario, el 72,6% de pacientespresentan una adherencia superior al 95%. Frente al recuento, este métodopresenta una sensibilidad del 42,1%, y una especificidad del 90%. Parecemostrarse nuevamente la sensibilidad como el talón de Aquiles de este 159



método. Cuando se analizan los resultados del cuestionario frente a laevolución clínica, encontramos que los pacientes con él clasificados con unaadherencia superior al 90%, tienen más probabilidad de respuesta (evoluciónde carga viral favorable 56,5%; p=0,003; RR-IC(95%)=1,24(1,01-1,52) ).

El método admite otras variantes, diferentes a las modificaciones del períodode estudio. Así por ejemplo, la adición de nuevas preguntas puede de algunamanera complementar la información aportada por la descripción de lasdosis no tomadas en ese intervalo, como en el trabajo de Spire et al(28), en elque a ese período de 4 días se pregunta además: “¿Ha tomado lamedicación prescrita?”, con las posibles contestaciones de “totalmente,parcialmente, o la he interrumpido”. En tal estudio el criterio de adherenciaera tener un 100% de adherencia, y contestar “totalmente”, en la cuestiónadicional. En lo que podría considerarse como un procedimiento devalidación predictiva, los resultados eran los siguientes: Adherentes (73,3%),con carga viral indetectable el 76,7%, frente a los no adherentes (26,7%), concarga viral indetectable el 59,8% (p=0,001).160

[ TABLA 5] Cuestionario “Hospital Clínico de Barcelona”

1.-Algunos pacientes tienen problemas de tolerancia al tomar algúnmedicamento. ¿Ha tenido Ud. algún problema?

2.-¿Relaciona la molestia con un solo fármaco?¿Qué medicamento le produce la molestia?¿Qué tipo de molestia?

3.-Cuando nota la molestia ¿deja de tomar alguna dosis o varios días eltratamiento?

4.-Intente cuantificar el nº total de días que el paciente abandona eltratamiento en el último mes

1-2 días----------(95% ADH)1 semana-------(75% ADH)2 semanas------(50% ADH)

3 semanas------(25% ADH)

4 semanas------(0% ADH)

Cuestionarios mixtos

Un tercer tipo de cuestionarios son los que podríamos definir como “mixtos”,pues agruparían características de los dos anteriores. Así, al acercamientoexclusivamente matemático de los “Dosis Omitidas”, añaden preguntas sobreotras cuestiones, procedentes de los tipo “Morisky-Green”. La adherencia asícalculada no permite más que una muy relativa cuantificación, ya que lacategorización se realiza mediante combinaciones de los resultados de laspreguntas. Como aspecto positivo, destacar que de esta forma se gana en sureflejo del carácter multidimensional que posee la adherencia al tratamientoantirretroviral.

Ante la pregunta de “¿por qué utilizar cuestionarios mixtos?”, debemoscontestar con la conclusión que se extrae de los trabajos de Gao et al.(11):“porque los Morisky-Green y los Dosis Omitidas, a pesar de que pretendenmedir lo mismo (la adherencia), miden cosas distintas”.

La concordancia entre las distintas medidas utilizadas (test de Morisky, dosisomitidas en los 2 días previos y dosis omitidas en las 2 semanas previas) esinsatisfactoria, fundamentalmente entre la primera y las otras dos.Únicamente era aceptable, aunque no alta, entre las dos que utilizan lasdosis omitidas (81,3% de concordancia; kappa=0,31; p<0,001). Es ilustrativala enorme diferencia que existe entre el porcentaje de pacientes con buenaadherencia con el primer método (29,2%) frente a los del 2º (78,5%) y el 3º(95,4%), y llamativo el aumento de buenos adherentes al aumentar elperíodo de estudio, lo que refleja la dificultad de recordar accionessuperados determinados períodos, y la tendencia a sobreestimar elcomportamiento adherente.

En cualquier caso se pone de manifiesto la cautela que debe tenerse alcomparar resultados de estudios que utilicen diferentes métodos, y lacomplejidad del concepto de adherencia, difícilmente abordable medianteuna única perspectiva.

De ahí la importancia que tiene el trabajo de Knobel et al(16), quienes al frentedel grupo GEEMA, en un estudio prospectivo observacional, con 3004pacientes de 61 hospitales, valoran la validez de un cuestionario simplificado(SMAQ) para estimar la ADH (tabla 6). 161



Se considera positivo, es decir no-ADH, si contesta positivamente a algunapregunta cualitativa, o si deja de tomar más de dos dosis en la última semanao está más de 2 días sin medicación en los últimos 3 meses.

La validación del criterio se hizo comparándolo con un método objetivo, unMEMS en una muestra de la población (40 pacientes). Para la validez de lamedida se comparó la ADH con la efectividad virológica, en unasubpoblación de 2.528 pacientes. La consistencia interna que resultó de 0,75,y reproducibilidad, mediante el grado de acuerdo de dos clínicos diferentes,con un kappa de 0,74, se realizó en 1.376 pacientes y se consideran muyaceptables. Los resultados de sensibilidad y especificidad (72 y 91,respectivamente) sugieren que el SMAQ es aplicable, con ventaja frente aotros métodos menos operativos.

Los pacientes (72% hombres, edad media 35,8 años, y un 65% usuarios oexusuarios de drogas parenterales) son muy representativos de la poblaciónVIH española. En los naïves a IP, sólo la ADH se relacionó con la CV, sinembargo, al analizar toda la cohorte, también se encontraron como variablesasociadas la CV inicial, los CD4 iniciales y la experiencia previa con IP. Lapresencia de la ADH como único predictor de fallo virológico en los naïvesa IP confirma su importancia. El hecho de que viendo toda la cohorte,aparezcan más factores, sugiere que la supresión de la replicación viral esmultifactorial, como se observa asimismo en el trabajo de McNabb et al.(20)162

[ TABLA 6] Cuestionario mixto SMAQ

1. -¿Alguna vez ha olvidado tomar su medicación?

2. -¿Es Ud. descuidado con el horario en que toma su medicación?

3. -¿A veces, si se siente peor, deja de tomar su medicación?

4. -En la última semana, ¿cuántas veces ha dejado de tomar su medicación?:nunca, 1-2, 3-5, 6-10, > 10.

5. -En el último fin de semana, ¿ha dejado de tomar los medicamentos?

6. -En los tres últimos meses, ¿cuántos días ha dejado de tomar lamedicación?: 2 días o menos, > 2.

El SMAQ integra el carácter multidimensional de la ADH y la medida de lasdosis olvidadas, aunque tiene, al igual que todos los cuestionarios, comolimitación el recuerdo y la predisposición a agradar. Sabemos además queinfradiagnostica un 28%, por lo que serían deseables ítems adicionales quemejoren la sensibilidad. No obstante, puede considerarse una herramientametodológica muy valiosa en los estudios de ADH.

Otro proceso de validación del cuestionario, enfrentándolo con los registrosde dispensación (adherencia > 90%), arrojó unos resultados aceptables(S=78%, E=73%, Cociente de probabilidad=2,8), si bien al restringir el criterioal 95%, los resultados cuestionan su validez(23).

Otro cuestionario mixto interesante, aunque no suficientemente validado, esel VACS-3, (tabla 7) sencillo, permite una cierta categorización y encontróasociación significativa entre sus resultados de adherencia y los resultadosvirológicos(31).

El PMAQ (Patient Medication Adherence Questionnaire) es un ampliocuestionario que agrupa 61 ítems en dos secciones. La primera, con 6 ítemstiene como objetivo la valoración de la adherencia según una escala ordinal,y la 2ª sección, con 51 ítems, la valoración de aquellos factores que puedanafectarla. Cada ítem es valorado de 1 a 3 ó de 1 a 5 según una escala deLikert. La tabla 8 muestra los ítems correspondientes a la valoración de laadherencia, en los que, a la omisión de dosis en los 4 días previos, se añadeinformación acerca de requerimientos especiales, horarios, o períodos quepudieran ser considerados críticos. 163


[ TABLA 7] Cuestionario mixto VACS-3

En los últimos 4 días, ¿cuántos ha olvidado tomar TODA la medicación?

¿Cómo de correcto ha seguido las indicaciones del esquema prescrito?

¿Cuándo ha sido la última vez que ha olvidado alguna medicina?

0, 1, 2, 3, 4

Nunca, algunas veces, la mitad,la mayoría, siempre.

En la semana pasada, 1-2 semanas, 2-4 semanas, 1-3 meses, más de 3 meses.


Tras su aplicación, Duong et al.(8) encuentran asociados con el patrón deadherencia establecido, únicamente los tres primeros ítems. Bien es ciertoque el patrón se establece en si el paciente presenta carga viral negativa y/oniveles de inhibidor de la proteasa positivo, lo que resulta cuestionable, sinembargo, ello les sirve para plantear una interesante simplificación conobjeto de hacer más aplicable y reproducible el PMAQ.

Para ello, reconstruyen el PMAQ, en lo que podemos denominar PMAQ-adaptado(9), incluyendo, para la valoración de la adherencia, únicamenteaquellos ítems que se asociaron significativamente con la respuesta virológica,añadiendo además una pregunta sobre la adherencia en el último mes (tabla 9).

164

[ TABLA 8] Sección 1 del cuestionario PMAQ

1.-No he olvidado NINGUNA DOSIS de antirretrovirales en los últimos 4 días.

2.-No he olvidado tomar TODAS MIS PASTILLAS al menos un día, en losúltimos 4 días.

3.-La mayoría de las veces he seguido las INSTRUCCIONES ESPECIALES sobrela medicación, en los últimos 4 días.

4.-No he olvidado tomar la medicación el último FIN DE SEMANA.

5.-He seguido fielmente el HORARIO ESPECÍFICO de mi medicación en losúltimos 4 días.

6.-No he olvidado tomar ninguna dosis en los últimos TRES MESES.

[ TABLA 9] PMAQ-adaptado

1. No he olvidado ninguna dosis en los últimos 4 días.

2. No he olvidado tomar todas las pastillas al menos un día en los últimos 4 días.

3. La mayoría de las veces he seguido las instrucciones especiales sobre lamedicación en los últimos 4 días.

4. He tenido una adherencia superior al 70% en el último mes.

Cada respuesta favorable: 1 punto; adherente: 4 puntos; no adherente < 4 puntos.

Este “score” propuesto fue encontrado predictor significativo de la respuestavirológica, con una sensibilidad del 74%, especificidad del 54%, y VPP de83% y VPN del 40%, si bien menos potente que otros métodos utilizados.

CONCLUSIONES

Algunos de los resultados anteriormente presentados pueden resumirse enla tabla 10, en la que observamos cómo hay una amplia gama decuestionarios, todos ellos con la misma finalidad. No sólo el tipo decuestionarios es notablemente heterogéneo, también lo son los criterios delos métodos de validación y los mismos métodos en sí, provocado por elhecho de que no existe un estándar de oro para medir la adherencia. De ahíque, incluso cuando se aborda un proceso de validación (cosa que deberíaconsiderarse imprescindible, pero que desafortunadamente no lo es), ésteproceso es muy cuestionable. Ello provoca que los resultados resultantes dela aplicación de cuestionarios deban ser tomados con gran cautela,fundamentalmente a la hora de extrapolarlos a otras poblaciones diferentesa las de origen.

Por otro lado, incluso en la más favorable de las situaciones, los resultadosde los procesos de validación de los cuestionarios muestran cómo éstos sonmétodos con una sensibilidad baja. Dada la importancia de detectar concerteza aquellos pacientes no adherentes, esta circunstancia es con seguridadla limitante de la aplicación rutinaria en la práctica asistencial de unosmétodos que, por otra parte, son sencillos, económicos y versátiles.

165


[ TABLA 10] Resumen de los cuestionarios y su validación

Cuestionario Validación S; E; kappa Relación con CV

GESIDA-SEFH 99(6) Dispensación(18) 20; 84; 0,03 -

Clínico Barcelona(5 Recuento 42; 90; Sí

ACTG (4 días)(19) Dispensación -; -; 0,12 Sí

ACTG (3 días)(4) Recuento 72; 95; - Sí

SERAD(29) Niveles Acuerdo 93% Sí

PMAQ(8,9) CV; niveles 74; 54; - Sí

MEMS 72; 91; - SíDispensación(23) 78; 73; 0,44 -

SMAQ(16)


166

Podría pensarse que es el propio método, condicionado por suscaracterísticas, el que ha alcanzado su techo en lo que a sensibilidad serefiere. Si bien la investigación en la línea de profundizar en loscuestionarios debe continuar, la tendencia parece ser otra. La combinaciónde métodos muy diferentes entre sí de valorar la adherencia, sirve paracompensar mutuamente sus carencias, y si bien esta estrategia dificulta suaplicación, los resultados de los diferentes estudios que han profundizado eneste tema así lo aconsejan.

Las combinaciones posibles son muchas: junto a MEMS y recuento demedicación(17,12), junto a determinaciones de concentraciones plasmáticas defármacos(25,15) o asociando ambos a parámetros bioquímicos(9), junto a registrosde dispensación(24,1) o mediante la combinación con métodos que valoran elconocimiento de la medicación(3).

En general, la potencia con que la adherencia calculada mediante lascombinaciones de métodos se asocia a la respuesta virológica es superior a lacalculada a través exclusivamente de los cuestionarios, sean éstos los quesean. Por ello, parece aconsejable no sólo utilizar los cuestionarioscombinados con otros métodos en la práctica asistencial diaria, sino tambiénorientar la investigación hacia la elucidación de la aportación que loscuestionarios hacen a esas posibles combinaciones, y en qué circunstancias elrendimiento de éstas hace aconsejable su uso para determinar la adherencia.

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Conclusiones de las 3as

Jornadasde Atención Farmacéutica al Paciente VIH

Dra. Olatz Ibarra BarruetaServicio de FarmaciaHospital de GaldakaoVizcaya

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La monitorización del grado de adherencia es una actividad imprescindibleen la atención farmacéutica al paciente VIH. Entre los distintos métodosexistentes los cuestionarios se utilizan ampliamente para obtenerinformación y valorar la adherencia al tratamiento. Es aconsejable utilizar los“Cuestionarios mixtos” que son una combinación del tipo “Morisky- Green”y del tipo “dosis omitidas”, porque miden aspectos distintos. Comolimitaciones los cuestionarios presentan una sensibilidad baja, con lo queprivamos de intervención a algunos pacientes y una validación heterogéneaal no existir un patrón de referencia (gold estándar) adecuado. Para superareste problema lo ideal es combinar diferentes métodos de medida comopuede ser un cuestionario tipo SMAQ más los registros dispensación orecuento de medicación sobrante; sin olvidar el establecer concordanciaentre la adherencia medida y los resultados clínicos.

Los problemas relacionados con los medicamentos (PRM) en el paciente VIHcobran especial importancia debido a su influencia tanto en la efectividaddel tratamiento (resistencias, interacciones) como en la seguridad(reacciones adversas). El desarrollar sistemas de detección de PRM, a travésde la entrevista clínica en el paciente ambulatorio y la monitorizaciónsistemática de su tratamiento en el ingresado; y la implantación deestrategias de intervención, tales como, la monitorización de reaccionesadversas, ajustes de dosis, programas de mejora de la adherencia, etc. sonactividades imprescindibles en el desempeño de la Atención Farmacéutica.Toda esta actividad a de registrarse y elaborar un historialfarmacoterapéutico del paciente.

Las interacciones de fármacos con los antirretrovirales pueden influirnegativamente en la efectividad del tratamiento y por lo tanto, hemos de tenerlaspresentes. Debido al alto consumo de psicofármacos en el paciente VIH, resultainteresante conocer las posibles interacciones y realizar un consejo individualizadoen cada caso, para ello es imprescindible el registro de toda la medicaciónprescrita al paciente. Debemos seleccionar en cada grupo el fármaco másfavorable en cuanto a interacciones y en el caso de interacciones leves o decarecer de información realizar una “monitorización estrecha” de la posibleinteracción a través de determinaciones plasmáticas o monitorización de síntomas.

La simplificación del tratamiento antirretroviral (TAR) es el cambio a untratamiento menos complejo, con los objetivos de reducir la toxicidad crónica,facilitar la adherencia y mejorar la calidad de vida del paciente, asegurandosiempre el éxito virológico e inmunológico. Se puede simplificar reduciendoel número de fármacos, el número de comprimidos o la frecuencia de172

administración (el número de tomas). Entre las estrategias de simplificaciónpodemos combinar inhibidores de proteasa (IP) potenciados, sustituir un IPpor análogos (AN) o no análogos de nucleósidos (NN), prescribir regímenesque permiten la dosis única diaria y las nuevas presentaciones coformuladas.

Las complicaciones metabólicas asociadas al TAR y sobretodo su influenciasobre el riesgo cardiovascular están suscitando mucho interés. Lasalteraciones morfológicas (lipohipertrofia, lipoatrofia), hiperlipemia,hiperglucemia, la toxicidad mitocondrial (hiperlactatemia) y las alteracionesóseas son un problema emergente, que puede minimizarse retrasando elinicio de tratamiento siempre que sea posible, seleccionando el tratamientoen función de factores riesgo, la patología base y el perfil de toxicidad delos fármacos y realizando una monitorización estrecha para un diagnosticoprecoz. Como tratamiento global puede ser útil la dieta y ejercicio enalgunos casos, la sustitución de IP, la sustitución selectiva análogos, la cirugíay el tratamiento farmacológico en la hiperglucemia y hiperlipemia.

En la actualidad la principal causa de morbi- mortalidad en el paciente VIHes la hepatopatia asociada a la hepatitis, existiendo una influencia del VIHsobre la evolución del VHC y viceversa, que justifica la necesidad detratamiento de las hepatitis víricas. El tratamiento con interferon másribavirina tiene como objetivo alcanzar una respuesta virológica sostenida,en la que tiene gran importancia el cumplimiento terapéutico. A su vezcomplica el régimen terapéutico del paciente VIH, debido a las interaccionespotenciales y la toxicidad del tratamiento que requiere un seguimientoestrecho de la seguridad del medicamento.

Consideramos la calidad como un proceso de mejora continua paraincrementar la probabilidad de resultados deseados por el paciente, es decirpara ofrecer un producto adecuado y satisfactorio para el paciente. Dentrode las unidades de pacientes externos debemos establecer patrones dereferencia e instrumentos de medida, indicadores; trabajar conprocedimientos normalizados de trabajo y detectar áreas de mejora. Entre losindicadores más específicos de la Atención Farmacéutica cabe destacar elnúmero de pacientes en seguimiento terapéutico, pacientes con PRM,entrevistas, consultas farmacoterapéuticas, intervenciones farmacéuticas.

Concluyendo hemos de elaborar y mantener un historial farmacoterapéuticodel paciente, registrar nuestra actividad y sobretodo las intervencionesfarmacéuticas, pero ante todo hemos de ofrecer una Atención Farmacéuticade Calidad. 173

Conclusiones de las 3as

Jornadas de Atención Farmacéutica al Paciente VIH





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Organizado por:Coordinadores:

Dra. Olatz IbarraDr. Benito García

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