21º reunión anual de us. centinela. octubre 2012. servicio hepatitis y gastroenteritis laboratorio...

21º Reunión Anual de

Us. Centinela. Octubre 2012.


Us. Centinela. Octubre 2012.Servicio Hepatitis y Gastroenteritis

Laboratorio Nacional de Referencia

INEI-ANLIS C.G. MALBRAN

El laboratorio en el tratamiento de El laboratorio en el tratamiento de Hepatitis C Hepatitis C

con Inhibidores de Proteasacon Inhibidores de Proteasa







Patrones de Respuesta VirológicaPatrones de Respuesta Virológica

1. Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374. 2. McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 2009;361:580-593.

7

6

5

4

3

2

1

0

0-2-4-8 4 8 12 16 20 24 32 40 48 52 60 72

Semanas después del comienzo de la TerapiaSemanas después del comienzo de la Terapia

HC

V R

NA

(lo

g10

IU/m

L)[1

]

No detectable

RVR EVR EOT SVR

Recaída

Respuesta parcial

Respuesta nula

40% de probab. de SVR

con pegIFN/RBV[2]







La adición de TVR o BOC a PegIFN/RBV mejora la La adición de TVR o BOC a PegIFN/RBV mejora la SVR en Pacientes con Genotipo 1SVR en Pacientes con Genotipo 1

Los inhibidores de la serino proteasa 3/4A del HCV (NS3/4A) BOC y TVR fueron Los inhibidores de la serino proteasa 3/4A del HCV (NS3/4A) BOC y TVR fueron aprobados por la FDA, Mayo 2011aprobados por la FDA, Mayo 2011[1,2][1,2]

Se indican en combinación con pegIFN/RBV para el tratamiento de pacientes con Se indican en combinación con pegIFN/RBV para el tratamiento de pacientes con genotipo 1 del HCV sin tratamiento previo o con falla al tto previo.genotipo 1 del HCV sin tratamiento previo o con falla al tto previo.

1.Boceprevir [package insert]. May 2011. 2. Telaprevir [package insert]. May 2011.3. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364. 4. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364. 5. Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364 6. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364. 7. Vierling J, et al. AASLD 2011. Abstract 931.

0

20

40

60

80

100

SV

R (

%)

Con recaída[5,6] Rta parcial[5,6]

PegIFN + RBV

Rta nula[6,7]

BOC/TVR + pegIFN + RBV

24-29

7-15

29-38

5

69-83

40-59

63-75

38-44

“Naïve”[3,4] Pacientes







*El Lab es esencial para el manejo exitoso de los *El Lab es esencial para el manejo exitoso de los Inhibidores de Proteasa (IPs) en el TTo de Hep CInhibidores de Proteasa (IPs) en el TTo de Hep C

-El nivel de HCV RNA es importante durante el TTO para -El nivel de HCV RNA es importante durante el TTO para determinar la :determinar la :

Eligibilidad para terapia acortada (terapia guiada por respuesta) (RGT)Eligibilidad para terapia acortada (terapia guiada por respuesta) (RGT) Suspensión de terapia debido a inutilidad (“futility”) Suspensión de terapia debido a inutilidad (“futility”)

Minimiza el riesgo de resistencia y eventos adversos innecesariosMinimiza el riesgo de resistencia y eventos adversos innecesarios Valoración – estimación de la respuesta al final de TTO (EOT)Valoración – estimación de la respuesta al final de TTO (EOT) Valoración - estimación de la respuesta virológica sostenida (SVR)Valoración - estimación de la respuesta virológica sostenida (SVR)

- Pruebas genéticas adicionales que contribuyen a predecir - Pruebas genéticas adicionales que contribuyen a predecir la respuesta al TTO.la respuesta al TTO.







**Aspectos Claves en el uso de ensayos para Aspectos Claves en el uso de ensayos para HCV RNA en la era de los IPs.HCV RNA en la era de los IPs.

Los prospectos de BOC y TVR especifican diferentes puntos clave Los prospectos de BOC y TVR especifican diferentes puntos clave en el tiempo para el monitoreo del HCV RNA. en el tiempo para el monitoreo del HCV RNA.

Los ensayos disponibles para HCV RNA en la práctica tienen Los ensayos disponibles para HCV RNA en la práctica tienen diferentes rangos de cuantificación.diferentes rangos de cuantificación.

Se usan diferentes niveles de HCV RNA para determinar RGT vs Se usan diferentes niveles de HCV RNA para determinar RGT vs SVR.SVR.

Se usan diferentes niveles de HCV RNA para determinar la Se usan diferentes niveles de HCV RNA para determinar la suspensión del TTO con BOC vs TVR.suspensión del TTO con BOC vs TVR.







Ensayos HCV RNA : Ensayos HCV RNA : LLOD es distinto de LLOQLLOD es distinto de LLOQ

LLOQLLOQ– El nivel más bajo de HCV RNA dentro del rango linear del El nivel más bajo de HCV RNA dentro del rango linear del

ensayo.ensayo.

Nivel de HCV RNA que puede ser no solo detectado sino Nivel de HCV RNA que puede ser no solo detectado sino también exactamente cuantificadotambién exactamente cuantificado

LLODLLOD– El nivel más bajo de HCV RNA que puede ser detectado con El nivel más bajo de HCV RNA que puede ser detectado con

95% de probabilidad para determinar presencia o ausencia.95% de probabilidad para determinar presencia o ausencia.

Los ensayos cuantitativos disponibles comercialmente pueden Los ensayos cuantitativos disponibles comercialmente pueden tener diferentes niveles de LLOQ y LLOD. tener diferentes niveles de LLOQ y LLOD.







Adaptadode Naeger LK y col. Intl Workshop on Clinical Adaptadode Naeger LK y col. Intl Workshop on Clinical

Pharmacology of Hep Therapy 2011. Abstract R-8.Pharmacology of Hep Therapy 2011. Abstract R-8.

Niveles de HCV RNA & Relación con LLOD y LLOQNiveles de HCV RNA & Relación con LLOD y LLOQ

Tiempo

Detectable / no cuantificable

0.001

0.01

1

10

100

1000000

Tít

ulo

del R

NA

Vir

al

Tít

ulo

del R

NA

Vir

al

SVR

LLOQLLOD

Detectable /Cuantificable

100000

10000

1000

0.1

No cuantificable± detectable

No detectableGol de la

terapia

Anti HCV

Tratamiento







Ensayos cualitativos HCV RNA aprob por FDA ( … y Ensayos cualitativos HCV RNA aprob por FDA ( … y ANMAT?)ANMAT?)

Ensayo (Fabricante)Ensayo (Fabricante) MétodoMétodo LLOD, IU/mL LLOD, IU/mL Aplicación Aplicación

Amplicor HCV v2.0 Amplicor HCV v2.0 (Roche Molec Systems) (Roche Molec Systems) Manual RT-PCR Manual RT-PCR 5050 Diagnóstico Diagnóstico

y monitoreo y monitoreo

Cobas Amplicor HCV Cobas Amplicor HCV v2.0 v2.0 (Roche Molec (Roche Molec Systems) Systems)

Semiautomático Semiautomático RT-PCR RT-PCR 5050

Diagnóstico Diagnóstico y monitoreo y monitoreo

Ampliscreen Ampliscreen (Roche Molec Systems) (Roche Molec Systems)

Semiautomático Semiautomático RT-PCR RT-PCR < 50 < 50 Banco de Banco de

SangreSangre

Versant HCV RNA Versant HCV RNA Qualitative Assay Qualitative Assay (Siemens Healthc (Siemens Healthc Diagn) Diagn)

SemiautomáticoSemiautomático TMA (TMA (**))

1010Diagnóstico Diagnóstico y monitoreo y monitoreo

Procleix HIV-1/HCV Procleix HIV-1/HCV Assay Assay (Chiron Corp) (Chiron Corp)

Manual TMA Manual TMA < 50 < 50 Banco de Banco de SangreSangre

Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1355-1374.

En Todos se informa HCV RNA como : En Todos se informa HCV RNA como : detectable / no detectabledetectable / no detectable







Ensayos Cuantitativos para HCV RNAEnsayos Cuantitativos para HCV RNAEnsayo (Fabricante)Ensayo (Fabricante)[1][1] MétodoMétodo Rango dinámico Rango dinámico

IU/mL (LLOQ-ULOQ) IU/mL (LLOQ-ULOQ) LLOD, IU/mLLLOD, IU/mL LLOQ = LLODLLOQ = LLOD Aprobado x Aprobado x

FDA FDA

Amplicor HCV Monitor Amplicor HCV Monitor (Roche Molecular Systems)(Roche Molecular Systems) Manual RT-PCR Manual RT-PCR 600-500,000 600-500,000 N/AN/A N/AN/A SISI

Cobas Amplicor HCV Monitor Cobas Amplicor HCV Monitor V2.0 V2.0 (Roche Molec Systems)(Roche Molec Systems)

Semiautomático Semiautomático RT-PCR RT-PCR 600-500,000 600-500,000 600600 SISI SISI

Versant HCV RNA 3.0 Assay Versant HCV RNA 3.0 Assay (bDNA) (bDNA) (Siemens HC Diagn)(Siemens HC Diagn)

Semiautomático bDNA Semiautomático bDNA amplificación de señalamplificación de señal 615-7,700,000 615-7,700,000 615615 SISI SI SI

LCx HCV RNA-Quantitative LCx HCV RNA-Quantitative Assay Assay (Abbott Diagnostics)(Abbott Diagnostics)

SemiautomáticoSemiautomático RT-PCR RT-PCR 25-2,630,000 25-2,630,000 2323 NoNo No *No *

SuperQuant SuperQuant (National Genetics Institute)(National Genetics Institute)

SemiautomáticoSemiautomático RT-PCR RT-PCR 30-1,470,000 30-1,470,000 3030 SISI No * No *

Cobas TaqMan HCV Test Cobas TaqMan HCV Test (Roche Molecular Systems)(Roche Molecular Systems)

SemiautomáticoSemiautomáticoRT-PCR RT-PCR 43-69,000,000 43-69,000,000 1818 NoNo SISI

COBAS TaqMan HCV Test COBAS TaqMan HCV Test v2.0 with High Pure Systemv2.0 with High Pure System # # (Roche Molecular Systems)(Roche Molecular Systems)

SemiautomáticoSemiautomáticoRT-PCRRT-PCR 25-300,000,00025-300,000,000 1515 NoNo SISI

Abbott RealTime HCV Assay Abbott RealTime HCV Assay (Abbott Diagnostics)(Abbott Diagnostics)

SemiautomáticoSemiautomático RT-PCR RT-PCR 12-100,000,000 12-100,000,000 1212 SISI SISI

**Notar que pueden tener diferentes o idénticos niveles de LLOQ and LLOD Notar que pueden tener diferentes o idénticos niveles de LLOQ and LLOD

# # Ensayos deEnsayos de registro registro FFase III para ambos BOC y TVR usaron ase III para ambos BOC y TVR usaron COBAS TaqMan HCV Test v2.0 con High Pure System COBAS TaqMan HCV Test v2.0 con High Pure System ((1.3% tasa de falso-positivo )1.3% tasa de falso-positivo )[2][2]

1. Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1355-1374. 2. Naeger LK, et al.

2. Intl Workshop on Clin Pharmacology of Hep Therapy 2011. Abstr R-8.







Tasa de SVR según niveles de HCV RNA para BOC y TVRTasa de SVR según niveles de HCV RNA para BOC y TVR

Menor % SVR si el HCV RNA Menor % SVR si el HCV RNA nono es indetectable en los tiempos claves del Tto. es indetectable en los tiempos claves del Tto.

Naeger LK, y coll. Intl Workshop on Clinical Pharmacology of Hepatitis Therapy 2011. Abstract R-8.

BOC / P+R RGT T12/P+R

100

0

40

SV

R (

%) 60

20

80

100

0

40

SV

R (

%) 60

20

4

80

8 10 12 16 20

IndetectableDetectable/debajo LLOQSobre LLOQ (> 25 IU/mL)

Semanas de TratamientoSemanas de Tratamiento

4 6 10 12 16 208

Semanas de TratamientoSemanas de Tratamiento







Valor Predictivo del HCV RNA Basal para lograr Valor Predictivo del HCV RNA Basal para lograr SVRSVR

1. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-1. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 2416. 2. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206.2. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206.

61

192/314

100

0

50

7874

SV

R (

%)

75

25

207/281

64/82

> 800,000 IU/mL≤ 800,000 IU/mL

ADVANCE (TVR)ADVANCE (TVR)[1][1]

100

0

50

SV

R (

%)

75

25

SPRINT-2 (BOC)SPRINT-2 (BOC)[2][2]

8576

41/54

45/53

63

197/313

BOC/PR48 BOC/PR RGTT12PR arm

n/N = n/N =

≥ 800,000 IU/mL< 800,000 IU/mL







Pacientes con respuesta temprana y extendida pueden Pacientes con respuesta temprana y extendida pueden lograr altas tasas de SVR con Tto acortadolograr altas tasas de SVR con Tto acortado..

Terapia guiada por respuesta RGTTerapia guiada por respuesta RGT : : pacientes que logran respuesta pacientes que logran respuesta virológica óptima a tiempo temprano pueden recibir Tto abreviado sin virológica óptima a tiempo temprano pueden recibir Tto abreviado sin reducir su chance de alcanzar SVRreducir su chance de alcanzar SVR

Pacientes eligibles para RGTPacientes eligibles para RGT– Boceprevir :Boceprevir : pacientespacientes no cirróticos, naive, previamente con no cirróticos, naive, previamente con

recaída, recaída, y previamente respondedores parciales y previamente respondedores parciales [1,2][1,2]

Criterio RGT : deben lograr HCV RNA indetectable a semana 8 Criterio RGT : deben lograr HCV RNA indetectable a semana 8 (ie, sem 4 de triple terapia) y mantenerla a semana 24(ie, sem 4 de triple terapia) y mantenerla a semana 24

– Telaprevir :Telaprevir : pacientes no cirróticos, naive y previamente recaída pacientes no cirróticos, naive y previamente recaída**[2,3][2,3]

Criterio RGT : deben lograr HCV RNA indetectable a semana 4 Criterio RGT : deben lograr HCV RNA indetectable a semana 4 de triple terapia y mantenerlo a semana 12de triple terapia y mantenerlo a semana 12

1.1. Boceprevir [inserto]. Mayo 2011.Boceprevir [inserto]. Mayo 2011.2.2. Ghany MG, y col. Hepatology. 2011;54:1433.Ghany MG, y col. Hepatology. 2011;54:1433.3.3. Telaprevir [inserto] Mayo 2011. Telaprevir [inserto] Mayo 2011.

* Las guías AASLD establece que la RGT puede ser considereda con TVR en previamente respondedores parciales.







Criterios de RGT con BOC + PegIFN/RBV en Criterios de RGT con BOC + PegIFN/RBV en Pacientes Pacientes Tx-NaiveTx-Naive

BOC + PegIFN +RBV

480 28124

PegIFN + RBV

8 3624

Respuesta temprana parar Sem 28; f/u 24 sem

HCV RNA No detectable No detectable

480 28124

PegIFN + RBVPegIFN + RBV

8 36

BOC + PegIFN +RBV

24

HCV RNA Detectable No detectable

Respuesta lenta extender triple therapia a Sem36; PR a sem48; f/u 24 sem

< 100 IU/mL

< 100 IU/mL

Indicado para todos los pacientes no cirróticos Indicado para todos los pacientes no cirróticos naïve naïve de de tratamientotratamiento

Boceprevir [inserto]. Mayo 2011.Boceprevir [inserto]. Mayo 2011.Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444.







Criterio de RGT con BOC + PegIFN/RBV en Criterio de RGT con BOC + PegIFN/RBV en Pacientes con Pacientes con Tto previoTto previo

Indicado para no cirróticos previamente c/recaída o respondedores parciales

Boceprevir [nsert]o. Mayo 2011. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444.

BOC + PegIFN +RBV

480 28124

PegIFN + RBV

8 3624

HCV RNA No detectable No detectable

480 28124

PegIFN + RBVPegIFN + RBV

8 36

BOC + PegIFN +RBV

24

HCV RNA Detectable No detectable

< 100 IU/mL

< 100 IU/mL

Respuesta temprana

detener a sem 36; f/u 24 sem

Respuesta lentaPR h/ sem48; f/u 24 sem







Criterio de RGT con TVR + PegIFN / RBV en Criterio de RGT con TVR + PegIFN / RBV en Pacientes Pacientes Tto-NaiveTto-Naive

Indicado para todos los pacientes no cirróticos Naïve de tto.Indicado para todos los pacientes no cirróticos Naïve de tto.

Telaprevir [inserto]. Mayo 2011.Telaprevir [inserto]. Mayo 2011. Ghany MG y col Hepatology. 2011;54:1433-Ghany MG y col Hepatology. 2011;54:1433-1444.1444.

TVR + PegIFN + RBV

480 24124

eRVR hasta Sem24, f/u 24 semPegIFN + RBV

TVR + PegIFN + RBV

480 24124

PegIFN + RBV

HCV RNANo detectable

No detectable

Detectable (≤ 1000 IU/mL)

No detectable ó detectable (≤ 1000 IU/mL)

No eRVR extender pegIFN + RBV a Sem 48; f/u 24 sem

HCV RNA

No detectable

No detectable







Paradigma de RGT con TVR + PegIFN/RBV Paradigma de RGT con TVR + PegIFN/RBV en Pacientes con en Pacientes con Tto previoTto previo

1. Telaprevir [inserto]. Mayo 2011. 1. Telaprevir [inserto]. Mayo 2011. 2. Ghany MG y col Hepatology. 2011;54:1433-14442. Ghany MG y col Hepatology. 2011;54:1433-1444..

*Guías de AASLD: RGT “puede ser considerada” en prev respond parc[2] pero el inserto recomienda 48 sem de tto[1]

Igual a naives; indicado para no cirróticos con recaída previaIgual a naives; indicado para no cirróticos con recaída previa [1][1]**

TVR + PegIFN + RBV

480 24124

PegIFN + RBV

Detectable (≤ 1000 IU/mL)

No detectable/detectable (≤ 1000 IU/mL)

No eRVR extender pegIFN + RBV a Sem 48; f/u 24 sem

HCV RNA

TVR + PegIFN + RBV

480 124

eRVR hasta Sem 24, f/u 24 sem

HCV RNANo detectable

No detectable

No detectable

24

PegIFN + RBV

No detectable







Características del ensayo HCV RNA para RGT con BOC o Características del ensayo HCV RNA para RGT con BOC o TVRTVR

Debe usarse un ensayo cuantitativo con un Debe usarse un ensayo cuantitativo con un LLOQ ≤ 25 IU/mLLLOQ ≤ 25 IU/mL y un y un LLOD de LLOD de aproximadamente 10-15 IU/mLaproximadamente 10-15 IU/mL

““Un resultado HCV RNA detectable confirmado por debajo del limite de cuantificación no Un resultado HCV RNA detectable confirmado por debajo del limite de cuantificación no debe ser considerado equivalente a un resultado HCV RNA indetectable ”debe ser considerado equivalente a un resultado HCV RNA indetectable ”

Boceprevir [ inserto]. Mayo 2011.

Telaprevir [ inserto]. Mayo 2011.

Detectable/no cuantificafle

0.001

0.01

1

10

100

1000000

Niv

eles

de

RN

A

SVR

LLOQLOD

Detectable/Cuantificable100000

10000

1000

0.1

No cuantificable± detectable

No detectableGoal of anti-HCV therapy







Valor predictivo de la respuesta a la fase de Valor predictivo de la respuesta a la fase de 4 semanas de “lead in“ con pegIFN / RBV 4 semanas de “lead in“ con pegIFN / RBV

(P+R)(P+R)Un descenso ≥ 1 logUn descenso ≥ 1 log1010 vsvs < 1 log< 1 log1010 en el nivel de HCV en el nivel de HCV RNA luego de la fase de 4-semanas de lead-in con P+R RNA luego de la fase de 4-semanas de lead-in con P+R predice fuertemente SVR en pacientes que esten predice fuertemente SVR en pacientes que esten recibiendo terapia basada con BOCrecibiendo terapia basada con BOC

– Pacientes “naïve” Pacientes “naïve” [1][1]

OR: 9.0; OR: 9.0; PP < .001 < .001

– Pacientes con Tratamiento - previoPacientes con Tratamiento - previo[2][2]

OR: 5.2; OR: 5.2; P P < .001< .0011. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. 2. Zeuzem S, et al. EASL 2011. Abstract 484.







Boceprevir [inserto]. Mayo 2011.Boceprevir [inserto]. Mayo 2011.

*HCV RNA no detectable en Sem 8 and 24 de tto (Sem 4 de triple terapia).*HCV RNA no detectable en Sem 8 and 24 de tto (Sem 4 de triple terapia).

BOC + PegIFN + RBV

480 28124

PegIFN + RBV

PegIFN + RBV

8 36

BOC + PegIFN + RBV

24

Resouesta temprana*; Sem 28 or 36; f/u 24 wks

F/u 24 wks

Wks

Discontinuar el tto si HCV RNA es≥ 100 IU/mL

Discontinuar el tto si el HCV RNA es

detectable

Usar ensayos cuantitativos para determinar si el HCV RNA

< ó ≥ 100 IU/mL en Sem 12

Usar ensayos con LLOD de10-15 IU/mL para deteminar sies “No detectable” en Sem 24

Reglas de suspensión para Boceprevir Reglas de suspensión para Boceprevir (BOC).(BOC).

puntos clave en el tiempo : semanas 12 y puntos clave en el tiempo : semanas 12 y 24 24 * Pacientes naive y con tratamiento previo* Pacientes naive y con tratamiento previo







Reglas de suspensión para Telaprevir (TVR). Reglas de suspensión para Telaprevir (TVR).

Puntos clave en el tiempo : semanas 4, 12 Puntos clave en el tiempo : semanas 4, 12 y 24 y 24 * Pacientes naive y con tratamiento previo* Pacientes naive y con tratamiento previo

Telaprevir [ inserto]. Mayo 2011.Telaprevir [ inserto]. Mayo 2011.

* HCV RNA no detectable en Sem 4 y 12 de triple terapia.

TVR + PegIFN +RBV

Semanas480 24124

eRVR*; hasta sem 24; f/u 24 wksPegIFN + RBV

No eRVR; PegIFN + RBV F/u 24 wks

Usar ensayos cuantitativos para determinar si el HCV RNA

≤ or > 1000 IU/mL en semanas 4 y 12

Usar un ensayo con LLOD de10-15 IU/mL para determinar

sies “No detectable” en Sem 24

Discontinuar todo tratamiento si HCV RNA > 1000 IU/mL

Discontinuar todo tratamiento si HCV RNA es detectable









Respuesta EOT definida como Respuesta EOT definida como [1,2][1,2]

HCV RNA No detectable al final del Tto (EOT)HCV RNA No detectable al final del Tto (EOT)

**Usando un ensayo con una Usando un ensayo con una sensibilidad de 10-15 sensibilidad de 10-15 IU/mLIU/mL[1,2][1,2]

ValoresValores Detectables aunque < LLOQDetectables aunque < LLOQ durante el durante el Tto predicen tasas reducidas de SVRTto predicen tasas reducidas de SVR[3][3]

1. Boceprevir [ inserto]. Mayo2011. 2. Telaprevir [ insert]. Mayo 2011. 3. Naeger LK, et al. Intl Workshop on Clinical Pharmacology of Hepatitis Therapy 2011. Abstract R-8.

Niveles de HCV RNA para la Respuesta al final de Niveles de HCV RNA para la Respuesta al final de TTO (EOT) con BOC o TVRTTO (EOT) con BOC o TVR







Uso de HCV RNA para evaluar SVR en Uso de HCV RNA para evaluar SVR en Terapias con BOC o TVRTerapias con BOC o TVR

**SVR a pegIFN/RBVSVR a pegIFN/RBV previamente definida como : previamente definida como :

- Ausencia de HCV RNA detectable en suero usando ensayos - Ausencia de HCV RNA detectable en suero usando ensayos con una sensibilidad de al menos 50 IU/mL 6 meses con una sensibilidad de al menos 50 IU/mL 6 meses después de EOTdespués de EOT[1][1]

**SVR definida por FDASVR definida por FDA en los insertos de BOC y TVR como : en los insertos de BOC y TVR como :

-HCV RNA < 25 IU/mL (LLOQ) 6 meses después de EOT-HCV RNA < 25 IU/mL (LLOQ) 6 meses después de EOT[2-3][2-3]

1.1. Lindsay KL, et al. Hepatology. 2002;36:S114-Lindsay KL, et al. Hepatology. 2002;36:S114-S120.S120.

2.2. Boceprevir [ inserto]. Mayo 2011. Boceprevir [ inserto]. Mayo 2011.

3.3. Telaprevir [ inserto]. Mayo 2011. Telaprevir [ inserto]. Mayo 2011.







Resumen : Uso de ensayos de HCV RNA en Resumen : Uso de ensayos de HCV RNA en el Manejo de Pacientes en Tto con BOC o el Manejo de Pacientes en Tto con BOC o

TVRTVR*Debe usarse un ensayo cuantitativo con un LLOQ de ≤ 25 IU/mL y un LLOD de aprox. 10-15 IU/mL *Debe usarse un ensayo cuantitativo con un LLOQ de ≤ 25 IU/mL y un LLOD de aprox. 10-15 IU/mL

*HCV RNA < LLOQ NO es IGUAL a HCV RNA indetectable.*HCV RNA < LLOQ NO es IGUAL a HCV RNA indetectable.

– Se requiere HCV RNA no detectable para los criterios de RGTSe requiere HCV RNA no detectable para los criterios de RGT

– HCV RNA < LLOQ es apropiado para evaluar SVRHCV RNA < LLOQ es apropiado para evaluar SVR

– Leer cuidadosamente el reporte del ensayo HCV RNA para asegurar que el HCV RNA fue Leer cuidadosamente el reporte del ensayo HCV RNA para asegurar que el HCV RNA fue no detectable antes de discontinuar la terapia no detectable antes de discontinuar la terapia

Calificación / EndpointCalificación / Endpoint BOCBOC TVRTVR

Terapia guiada por la Terapia guiada por la respuesta (RGT)respuesta (RGT)

HCV RNA indetectableHCV RNA indetectablea semanas 8 y 24a semanas 8 y 24

HCV RNA indetectableHCV RNA indetectablea semanas 4 y 12a semanas 4 y 12

Reglas de SuspensiónReglas de Suspensión HCV RNA ≥ 100 IU/mL HCV RNA ≥ 100 IU/mL a semana 12a semana 12HCV RNA detectableHCV RNA detectable a sem 24a sem 24

HCV RNA > 1000 IU/mL HCV RNA > 1000 IU/mL a semana 4 o 12a semana 4 o 12HCV RNA detectableHCV RNA detectable a sem 24a sem 24

Respuesta al final de Tto Respuesta al final de Tto (EOT)(EOT)

HCV RNA indetectableHCV RNA indetectable al EOTal EOT

Respuesta viral sostenida Respuesta viral sostenida (SVR)(SVR)

HCV RNA < LLOQ 24 semanas despues de EOTHCV RNA < LLOQ 24 semanas despues de EOT







Thompson AJ, et al. Gastroenterol. 2010;139:120-129.

El GenotipoEl Genotipo IL28B IL28B es el Predictor basal más es el Predictor basal más potente de SVR con PegIFN/RBVpotente de SVR con PegIFN/RBV

P < .0001

P < .0001

P < .0001

P < .0001

P < .0001

P = .004

Metavir F0-2

White vs Black

Fasting Serum Glucose < 5.6 mmol/L

Hispanic vs Black

HCV RNA ≤ 600,000 IU/mL

CC vs Non-CC

Odds Ratio (95% CI)

0 1 2 3 4 5 6 7 8







1.1. Poordad F, et al. EASL 2011. Abstract 12. Poordad F, et al. EASL 2011. Abstract 12. 2.2. Jacobson IM, et al. EASL 2011. Abstract 1369.Jacobson IM, et al. EASL 2011. Abstract 1369.

El GenotipoEl Genotipo IL28B IL28B también predice la también predice la probabilidad de alcanzar SVR con BOC o probabilidad de alcanzar SVR con BOC o

TVRTVRSPRINT-2: BOC + PR48[1]

SV

R (

%)

44/55

82/115

26/44

CC CT TT

80

100

80

60

40

20

0

71

59

n/N =

ADVANCE*: T12PR[2]

SV

R (

%)

45/50

48/68

16/22

CC CT TT

90100

80

60

40

20

0

71 73

n/N =

*IL28B testing in ADVANCE was in white pts only.







El GenotipoEl Genotipo IL28B IL28B predice la probabilidad predice la probabilidad de terapia acortada con BOC o TVRde terapia acortada con BOC o TVR

1.1. Poordad F, et al. EASL 2011. Abstract 12. Poordad F, et al. EASL 2011. Abstract 12. 2.2. Jacobson IM, et al. EASL 2011. Abstract 1369. Jacobson IM, et al. EASL 2011. Abstract 1369.

Elig

ibili

ty f

or

Sh

ort

ened

T

her

apy

(%)

118/132

158/304

CC CT/TT

89

52

Elig

ibili

ty f

or

Sh

ort

ened

T

her

apy

(%)

39/50

39/68

10/22

78

57

45

SPRINT-2: BOC + PR[1] ADVANCE*: T12PR[2]

*IL28B testing in ADVANCE was in white pts only.

80

60

40

20

0

n/N =

CC CT TT

100

80

60

40

20

0

n/N =

100







Cuándo considerar hacer Genotipo Cuándo considerar hacer Genotipo IL28B IL28B ?? La determinación de genotipo IL28BLa determinación de genotipo IL28B puede ser considerada antes puede ser considerada antes

de la terapia si se desea mas información acerca de la de la terapia si se desea mas información acerca de la probabilidad de respuesta o duración de ttoprobabilidad de respuesta o duración de tto[1][1]

– Hay ensayos disponibles comercialmente. Hay ensayos disponibles comercialmente.

Si el paciente tiene genotipo favorable CCSi el paciente tiene genotipo favorable CC

– La probabilidad de SVR es alta con pegIFN/RBV solo, además la La probabilidad de SVR es alta con pegIFN/RBV solo, además la triple terapia podria ser mas corta y en un estudio con TVR, se triple terapia podria ser mas corta y en un estudio con TVR, se obtuvieron mayores tasas de SVRobtuvieron mayores tasas de SVR[2][2]

Si el paciente tiene genotipo desfavorable CT/TT Si el paciente tiene genotipo desfavorable CT/TT

La probabilidad de SVR es mayor con triple terapia que con La probabilidad de SVR es mayor con triple terapia que con pegIFN/RBVpegIFN/RBV[2,3][2,3]

El valor del genotipo El valor del genotipo IL28BIL28B es limitado en pacientes previamente es limitado en pacientes previamente tratadostratados

– La mayoría tiene genotipos desfavorable TT or CTLa mayoría tiene genotipos desfavorable TT or CT

1.Ghany MG, et al. Hepatology. 1.Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:14332011;54:1433

2.Jacobson IM, et al. EASL 2011. Abstr 2.Jacobson IM, et al. EASL 2011. Abstr 1369.1369.

3. Poordad F, et al. EASL 2011. Abstract 3. Poordad F, et al. EASL 2011. Abstract 12.12.







Genotipos y Subtipos de HCVGenotipos y Subtipos de HCV

*HCV clasificado en 6 genotipos mayores (1-6)*HCV clasificado en 6 genotipos mayores (1-6)[1][1]

*Genotipo 1 (subtipos a y b) mas común en USA (~ 75%)*Genotipo 1 (subtipos a y b) mas común en USA (~ 75%)[2][2]

– Subtipo 1a mas común que subtipo 1bSubtipo 1a mas común que subtipo 1b

*Argentina ???*Argentina ???

*Se recomienda determinar genotipo para el apropiado *Se recomienda determinar genotipo para el apropiado manejo clinico y predicción de la probabilidad de manejo clinico y predicción de la probabilidad de respuestarespuesta[3][3]

Actualmente no hay recomendaciones con respecto a Actualmente no hay recomendaciones con respecto a subtipificar el genotipo de HCV x AASLD (si x AAEEH)subtipificar el genotipo de HCV x AASLD (si x AAEEH)1.Simmonds P, et al. Hepatology. 2005;42:962-1.Simmonds P, et al. Hepatology. 2005;42:962-

973. 973.

2. Zein N. Clin Microbiol Rev. 2000;13:223-235. 2. Zein N. Clin Microbiol Rev. 2000;13:223-235.

3. Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-3. Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374.1374.







Mayores tasas de SVR con TVR en Pacientes con Mayores tasas de SVR con TVR en Pacientes con HCV Genotipo 1b vs 1aHCV Genotipo 1b vs 1a

1.1. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405.2011;364:2405.

2.2. Zeuzem S, et al. EASL 2011. Abstract 5. Zeuzem S, et al. EASL 2011. Abstract 5.

*Pool de ramas de TVR.*Pool de ramas de TVR.

Tx Naive[1]

T12/PR48Tx Naive[1]

T12/PR48

7171

4747

SV

R (

%)

SV

R (

%)

0

20

40

60

80

100 Genotipo 1aGenotipo 1a

Genotipo 1bGenotipo 1b

Con recaída*[2]

Con recaída*[2]

Respondedores nulos*[2]

Respondedores nulos*[2]

Respondedores parciales*[2]

Respondedores parciales*[2]

79798484

8888

2727

6868

3737







Mayores tasas de SVR con BOC en Pacientes con Mayores tasas de SVR con BOC en Pacientes con HCV Genotipo 1b vs 1aHCV Genotipo 1b vs 1a

1. Poordad F, et al. . Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. 2. Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217.2. Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217.

BOC RGTBOC RGT

59595050

Genotipo 1aGenotipo 1a

Genotipo 1bGenotipo 1b

Naive de trartamiento[1]

Naive de trartamiento[1]

BOC/PR48BOC/PR48 BOC/PR48BOC/PR48BOC RGTBOC RGT

Tratamiento previo[2]Tratamiento previo[2]

6666 6363

7070

61616565

7373

0

20

40

60

80

100

SV

R (

%)

SV

R (

%)







Ensayos para Ensayos para GenotipoGenotipo

FabricanteFabricante MétodoMétodo

Trugene 5'NC HCV Trugene 5'NC HCV Genotyping kitGenotyping kit

SiemensSiemens Secuenciación directa y analisis de laSecuenciación directa y analisis de la5' NCR5' NCR

INNO-LiPa HCV IIINNO-LiPa HCV II InnogeneticsInnogeneticsAnálisis de hibridación reversa usando Análisis de hibridación reversa usando sondas de oligonucleótidos específicossondas de oligonucleótidos específicos

localizados en 5’NCR y corelocalizados en 5’NCR y core

Versant HCV Versant HCV Genotyping Assay Genotyping Assay 2.02.0

SiemensSiemens Análisis de hibridación reversa usando Análisis de hibridación reversa usando sondas de oligonucleótidos específicossondas de oligonucleótidos específicos

localizados en 5’NCR y corelocalizados en 5’NCR y core

Abbott RealTime Abbott RealTime HCV Genotype II HCV Genotype II

AbbottAbbott Real-time PCR específica de genotipo Real-time PCR específica de genotipo para 5' NCR Y NS5Bpara 5' NCR Y NS5B

La asignación incorrecta de genotipos es rara (< 3%)La asignación incorrecta de genotipos es rara (< 3%)

Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;

49:1335-1374. 49:1335-1374.

Ensayos para Genotipificar HCV Ensayos para Genotipificar HCV disponibles comercialmente.disponibles comercialmente.







Variantes asociadas a Resistencia ocurren naturalmente Variantes asociadas a Resistencia ocurren naturalmente [1][1]

-Presentes en 5% a 7% de las muestras de pacientes antes de Tto -Presentes en 5% a 7% de las muestras de pacientes antes de Tto [2,3][2,3]

-Aparentemente no hay impacto sobre la probabilidad de SVR-Aparentemente no hay impacto sobre la probabilidad de SVR

-Están seleccionadas / enriquecidas en pac. que fallan terapia con IPs-Están seleccionadas / enriquecidas en pac. que fallan terapia con IPs

Luego de la falla al Tto, las variantes asociadas a resistencia declinan en Luego de la falla al Tto, las variantes asociadas a resistencia declinan en el tiempo después de quitar el PI pero pueden permanecer detectables por el tiempo después de quitar el PI pero pueden permanecer detectables por más de 2.5 años más de 2.5 años [4,5][4,5]

La barrera genética a la resistencia (número de mutaciones requeridas La barrera genética a la resistencia (número de mutaciones requeridas para superar la actividad virológica del Tto) es más baja en genotipo 1a vs para superar la actividad virológica del Tto) es más baja en genotipo 1a vs 1b en Ttos con BOC / TVR1b en Ttos con BOC / TVR

El estricto cumplimiento de las reglas de suspensión, asegurando la El estricto cumplimiento de las reglas de suspensión, asegurando la adherencia del paciente y la tolerabilidad del regimen son esenciales para adherencia del paciente y la tolerabilidad del regimen son esenciales para evitar la resistencia.evitar la resistencia.

1. Pawlotsky JM. Clin Liver Dis. 2003;7:45-66. 2. Telaprevir [package insert]. May 2011. 3. Boceprevir [package insert]. May 2011.

4. Vierling JM, et al. EASL 2010. Abstract 2016. 5. Sullivan JC, et al. EASL 2011. Abstract 8.

Resistencia en HCV con TVR / BOCResistencia en HCV con TVR / BOC







Pruebas de Resistencia para HCVPruebas de Resistencia para HCV

Hay Pruebas de resistencia -disponibles Hay Pruebas de resistencia -disponibles comercialmente- para mutaciones de HCV NS3/4.comercialmente- para mutaciones de HCV NS3/4.

-Proveen secuencia genética para las proteínas no -Proveen secuencia genética para las proteínas no estructurales NS3 y NS4A de genotipos 1a y 1b estructurales NS3 y NS4A de genotipos 1a y 1b

El rol las pruebas de resistencia antes del Tto resta ser El rol las pruebas de resistencia antes del Tto resta ser definido.definido.

-No hay recomendaciones de realizar pruebas de -No hay recomendaciones de realizar pruebas de resistencia para pacientes que fallan la terapia.resistencia para pacientes que fallan la terapia.







Resumen : Uso de ensayos de Genotipo y Resumen : Uso de ensayos de Genotipo y Resistencia con BOC / TVRResistencia con BOC / TVR

Determinación de Determinación de genotipogenotipo IL28B. IL28B.

-Puede ser considerado antes de la terapia si se desea tener -Puede ser considerado antes de la terapia si se desea tener mas información acerca de la probabilidad de respuesta o mas información acerca de la probabilidad de respuesta o duración del Tto.duración del Tto.[1][1]

Determinación de subtipo del genotipo de HCV.Determinación de subtipo del genotipo de HCV.– Actualmente no recomendado antes del Tto x AASLD y si Actualmente no recomendado antes del Tto x AASLD y si

por la AAEEH. por la AAEEH. – Podría informarse a pacientes con genotipo 1b que la Podría informarse a pacientes con genotipo 1b que la

posibilidad de SVR es ligeramente mayor que si fueran 1a posibilidad de SVR es ligeramente mayor que si fueran 1a Determinación de resistencia HCVDeterminación de resistencia HCV

– Actualmente No recomendado : ni basal ni luego de la Actualmente No recomendado : ni basal ni luego de la falla al tratamiento.falla al tratamiento.

1. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-14441444..







SERVICIO HEPATITIS Y GASTROENTERITIS

DEPARTAMENTO VIROLOGIA

LABORATORIO NACIONAL DE REFERENCIALABORATORIO NACIONAL DE REFERENCIA

INSTITUTO NACIONAL DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS (INEI)

ADMINISTRACION NACIONAL DE LABORATORIOS E INSTITUTOS DE SALUD (ANLIS)

““Dr. Carlos Gregorio Malbrán”Dr. Carlos Gregorio Malbrán”

www.anlis.gov.ar/INEI/virolog/hepatitiswww.anlis.gov.ar/INEI/virolog/hepatitis

21º reunión anual de us. centinela. octubre 2012. servicio hepatitis y gastroenteritis laboratorio...

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