ACTUALIZACION EN ATENCION PRIMARIA DE LA ENFERMEDAD DE BEHÇET

MªCARMEN REMARTINEZ LAFUENTE R-1 MFYC C.S. TORREO-LA PAZ

MªVICTORIA VELILLA SANCHEZ R-1 MFYC C.S. TORRERO-LA PAZ

NOVIEMBRE DE 2012

INDICE

I. Caso clínico................................................................................................... Pag. 2

II. Desarrollo: 1. Introducción......................................................................................... Pag. 42. Definición............................................................................................. Pag. 53. Etiología................................................................................................ Pag. 64. Patogenia.............................................................................................. Pag.65. Clínica................................................................................................... Pag. 76. Diagnóstico........................................................................................... Pag. 97. Diagnóstico diferencial......................................................................... Pag. 108. Pronóstico............................................................................................ Pag. 119. Tratamiento.......................................................................................... Pag. 11

III. Conclusión................................................................................................. Pag. 12

IV. Bibliografía................................................................................................. Pag. 13

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CASO CLINICO

Paciente mujer de 45 años con antecedentes de intervención quirúrgica por varices en los miembros inferiores en el año 2003, y de aftas orales recidivantes.

Acude a consulta por lesiones nodulares eritematosas, calientes y dolorosas en la cara posterior de la pierna izquierda y en la cara anterior de la pierna derecha.

No refiere proceso faríngeo previo, ni toma de anticonceptivos orales ni de otros fármacos.

El diagnóstico inicial es Eritema Nodoso (cuya causa más frecuente es el bacilo tuberculoso y el estreptococo B-hemolítico), por lo que se pide analítica con ASLO, Mantoux y Rx torax.

Resultados de la analítica: -Hb 10,4 g/dl -Hto. 31 -He 3,81 millones/mm3 -VCM 81,3 -HCM 34,4 -VSG 24 -ASLO 200 -glucosa, creatinina, GOT, GPT, GGT y FA normales

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Mantoux de 15 mm y Rx torax sin alteraciones pleuropulmonares.Se le pautó tto. con Indometacina 25 mg, 1/8h, y Omeprazol 20 mg, 1/día.

Al mes de inicio de las lesiones cutáneas y con estas aún sin resolver, acude a consulta por aftas orales y úlceras genitales dolorosas en introito y pared vaginal, por lo que se sospecha de enfermedad de Beçhet y se realiza la prueba de patergia (inyección intradérmica de 0,1 ml de suero fisiológico en antebrazo), cuya lectura a las 24 horas es negativa.

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Se remite la paciente a reumatólogo, que pide analítica con el resultado:-Hb 10,4-Hto. 31,7-VCM 84,3-He 76 millones/mm3-VSG 24, proteinograma-Complemento C3, C4, enzima conversora angiotensina, TSH, T4 y bioquímica normales-Anticuerpos anti-DNA-nativo, ANCA, HLA B-27 negativos-Ig G, HSV1 y 2 positivos.

Se pauta tratamiento con: Colchicina 0,5 mg/día y Prednisona 10 mg / día.

En los 12 meses siguientes a la aparición del eritema nodoso, la paciente ha presentado 3 brotes de aftas orales, un 2º brote de aftas genitales y el eritema nodoso, ha recurrido en 3 ocasiones.

DESARROLLO

INTRODUCCION:

La enfermedad de Behçet fué descrita en 1937 por el médico turco Hulusi Behçet como un síndrome caracterizado por: aftas orales, úlceras genitales y uveítis.

Es más común en los países de la cuenca mediterránea oriental y Asia (antigua ruta de la seda) y muy frecuente en Turquía, con 80 a 370 casos por 100.000 habitantes. En Japón la prevalencia es de 20 casos/100.000 habitantes.

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En España la prevalencia es baja 5-10 casos /100.000 habitantes. En el área sanitaria de La Coruña la prevalencia es de 5,6 casos por 100.000.Actualmente se sabe que la enfermedad está esparcida por todo el mundo, y es de carácter universal.Es una enfermedad rara, entra en el grupo de la Federación Española de asociaciones de Enfermedades Raras (FEDER).Tiene vários sinónimos:-síndrome de Hulusi Behçet.-síndrome óculo-buco-genital.-aftosis de Touraine.-triada de Behçet.-enfermedad de la ruta de la seda.

Afecta a adultos jóvenes entre 20-40 años. Predomina en la mujer en las áreas menos prevalentes y en el hombre en las de mayor prevalencia.

DEFINICION:

La enfermedad de Behçet, es una enfermedad inflamatoria multisistémica crónica que evoluciona por brotes. Se incluye en el grupo de las vasculitis de vasos pequeños por inmunocomplejos, junto a otras enfermedades como AR, LES, síndrome de Sjögren.Sin embargo afecta a venas y arterias de cualquier tamaño, y en algunas lesiones como las cerebrales y las de seudoacné no hay daño directo de la pared vascular.

5ETIOLOGIA:

La etiología de la enfermedad de Behçet es desconocida.

Se han sugerido causas de tipo inmunológico y autoinmunes, ya que se han encontrado anticuerpos antimembrana de la mucosa oral y complejos inmunes en más de un 50% de los casos.

Hay una predisposición genética, que precisa de uno o varios desencadenantes desconocidos, pero que estudios recientes, apuntan hacia microorganismos (virus, micobacterias, estreptococos y Helicobacter pylori).

Se ha asociado a genes HLA (B-51 /B-5) y al gen MICA (factor de riesgo genético para enfermedad de Behçet), y a otros genes no HLA, como el gen 1-ICAM, gen sintetasa óxido nítrico endotelial, gen de TNf14-16, gen MEFV17.

Se han descrito casos en recién nacidos de madres con la enfermedad.La enfermedad neonatal, se caracteriza por: estomatitis aftosa y fenómenos cutáneos que desaparecen espontáneamente a los 6 meses.La transmisión de la enfermedad de madres a hijos se debe a anticuerpos específicos que llegan al feto a través de la placenta.El cuadro clínico del síndrome de Behçet en el niño difiere de el del adulto en la menor frecuencia de manifestaciones oculares y en que aparecen otras menos corrientes entre las que se incluyen neutropenia, esplenomegalia, síndrome de Budd-Chiari, infiltrados pulmonares y ruptura de aneurisma de la arteria pulmonar.

PATOGENIA:

En el suero de los pacientes con enfermedad de Behçet, se han detectado anticuerpos anticélulas endoteliales tipo Ig M anti-alfa enolasa.La alfaenolasa es una enzima intracelular que se expresa en la superficie de aquellas células hematopoyéticas estimuladas por polisacáridos.Una vez en la superficie celular, se une a unas proteínas que interactúan con receptores específicos , para ser presentados al sistema inmunitario e inducir una respuesta mediada por linfocitos T CD8; la secreción de citocinas proinflamatorias; la formación de autoanticuerpos y complejos inmunitarios locales dirigidos al endotelio, lo que provoca son fenómenos de vasculitis y, de forma secundaria, trombosis. Los microorganismos anteriormente mencionados, pueden expresar en su superficie alfaenolasa y otras proteínas y desencadenar mediante una reacción cruzada esta misma respuesta inmunitaria.Otros aspectos de la enfermedad de Behçet son la hiperreactividad neutrofílica directa o mediada por citocinas; la participación predominante de los linfocitos helper Th 1 responsables de la hipersensibilidad retardada inflamatoria; y la disfunción endotelial, muy característica de la enfermedad de Behçet, en la que se ha implicado concentraciones altas de óxido nítrico y de homocisteína.

6Los pacientes con enfermedad de Behçet, tienen un estado de hipercoagulabilidad resultado de un incremento de los factores de la coagulación: factor VII, XI, Von Willebrand, ristocetina, antitrombina III, fibrinógeno y de un déficit de la APC (proteína C reactiva), potente inhibidor de la coagulación.

CLINICA:

La enfermedad es multisistemica y comprende un gran número de síntomas que pueden darse en su totalidad o aparecer parcialmente.Es muy importante indicar que no todos los enfermos tienen porque desarrollar todos los síntomas ni con la misma intensidad que otros enfermos por lo que nunca hay que compararse con el resto de enfermos.Los principales síntomas son:

Manifestaciones mucocutáneos.

En más del 90% de los pacientes se producen aftas bucales y/o genitales con carácter recurrente, son dolorosas y su cicatrización puede llevar de 1 a 3 semanas. El tamaño es variable, su color suele ser blanquecino y tienen forma irregular aunque pueden diferir de unos pacientes a otros.Las úlceras genitales se localizan en el glande y escroto en el varón, y vulva, vagina y cérvix en la mujer. Otra manifestación cutánea importante es el eritema nodoso caracterizado por la aparición de nódulos subcutáneos de color rojo, dolorosos y que se suelen localizarse en los miembros inferiores. Además existen otros síntomas menores como foliculitis y lesiones parecidas al acné juvenil.

Manifestaciones oculares.

Se observa en más de un 80% de los casos.La principal manifestación ocular es la uveítis que consiste en la inflamación de la úvea.La úvea es una capa del ojo que se encuentra entre la esclerótica y la retina y está formada por el iris, el cuerpo ciliar y la coroides. En esta capa se encuentran los vasos sanguíneos que riegan el ojo.La uveítis se denomina anterior cuando se inflama la parte frontal del ojo (iritis) o posterior cuando se inflama la coroides (coroiditis). La uveítis suele ir acompañada de dolor, enrojecimiento, visión borrosa y pérdida de visión si la inflamación se hace persistente. Es la manifestación clínica más temida por su posible evolución a la ceguera. Otras manifestaciones oculares son la sequedad ocular o la conjuntivitis y debido a las recaídas pueden aparecer complicaciones como el glaucoma o las cataratas.

7Manifestaciones articulares.

La incidencia es de un 65%.

En un elevado número de pacientes suele aparecer inflamación de las articulaciones, artritis, acompañada de dolor, artralgia. Estas inflamaciones suelen durar días o

semanas, no son deformantes y suelen aparecer en mayor medida en los miembros inferiores como rodilla y tobillo, aunque pueden darse en cualquier articulación.

Es asimétrica oligoarticular en 2/3 de los casos, monoarticular en 1/3 de los casos y poliarticular en menos de un 5%.La sacroileítis es rara.

Implicaciones del Sistema Circulatorio

Aparece en 1/3 de los pacientes.

La enfermedad arterial en forma de estenosis, trombosis, aneurismas y hemorragias, aparece en un tercio de los pacientes y las arterias más afectadas son carótida, pulmonar, aorta, ilíacas, femorales y poplíteas.

A nivel arterial se han descrito aneurismas de aorta y ataques isquémicos transitorios.El IAM por arteritis coronaria es muy poco frecuente, pero se ha observado en unos estudios realizados, que la incidencia del IAM silente es significativamente más alta en los pacientes con enfermedad de Behçet.

La enfermedad venosa, es más frecuente que la arterial y es aún más frecuente en pacientes con prueba de patergia positiva y / o uveítis. La trombosis venosa es una manifestación temprana de la Enfermedad de Behçet. Las venas más afectadas son la cava superior, inferior, venas hepáticas, vena porta y seno dural.

Manifestaciones Neurológicas.

Otras manifestaciones menos frecuentes, son las neurológicas, que afectan a menos del 30% de los pacientes, y son más frecuentes en hombres, que en mujeres. Suelen estar precedidas por otras manifestaciones de la enfermedad en 5-6 años. Las lesiones focales parenquimatosas, de peor pronóstico y las complicaciones vasculares, son las más comunes.

La afectación del sistema nervioso puede ser a nivel del cerebro, las meninges o la médula espinal y suele ser producida por la inflamación de alguna de estas partes. Pueden aparecer dolores de cabeza, rigidez del cuello, fiebre o dificultad para realizar movimientos coordinados.

A veces es típico que la enfermedad se inicie como una esclerosis múltiple debido a la vasculitis y obstrucción de vasos craneales.

8Manifestaciones Digestivas.

Suelen ser inflamaciones del tracto digestivo o aftas similares a las orales, aparecen en un número reducido de enfermos y van acompañadas de dolor abdominal, diarrea o disfagia.Entre los trastornos gastrointestinales destacan las ulceraciones que afectan al íleon, ciego y colon ascendente, que pueden provocar perforación intestinal.

La afectación esofágica es rara, pero cuando existe consiste en ulceraciones pudiendo llegar hasta la mucosa, produciendo estenosis, fístulas y perforación.

Otros síntomas.

Existen otras manifestaciones que se dan en menor medida como la epididimitis en los hombres o complicaciones cardiacas, renales o pulmonares.

Afectación renal: proteinuria, hematuria, IR leve.Se han descrito en raras ocasiones glomerulonefritis creciente, síndrome nefrótico y amiloidosis.

A nivel cardiaco, miocarditis, pericarditis, arritmias vasculares, trastornos de la conducción, prolapso mitral y fibrosis endocárdica, que son poco frecuentes.

A nivel pulmonar además de la afectación vascular, puede haber derrame pleural, estenosis bronquial, abscesos, bronquitis crónica y fibrosis pulmonar.

Finalmente también se ha descrito la miosotis en la enfermedad de Behçet.

DIAGNOSTICO:

El diagnóstico suele ser complicado, debido a la gran cantidad de síntomas, a la variedad de la intensidad de los mismos de unos enfermos a otros, y a que no existe una prueba diagnóstica específica. Los hallazgos de laboratorio no son específicos pero sí característicos de enfermedad inflamatoria: aumento VSG, gammaglobulinas, globulinas alfa 2, leucocitosis leve.

No hay ninguna prueba de laboratorio patognomónica.

El diagnóstico es clínico, y se basa en los criterios del Grupo Internacional para el estudio de la enfermedad de Behçet del año 1990, tabal 1.

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En el año 2006, se revisan los criterios internacionales para la Enfermedad de Behçet, y se le asignan 2 puntos a las aftas genitales recurrentes y a las lesiones oculares. Y 1 punto a las aftas orales recurrentes, lesiones cutáneas, lesiones vasculares y test de patergia positivo

Los pacientes con puntuación mayor o igual a 3 puntos, pueden ser diagnosticados de Enfermedad de Behçet.

Sin embargo la utilidad de estos criterios es mayor en el ámbito académico y científico que en la práctica diaria de la medicina, ya que existen numerosos pacientes que sin cumplir todos los requisitos tienen un diagnóstico coherente con la enfermedad de Behçet.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL:

El diagnóstico diferencial es amplio y varía en función de las manifestaciones clínicas del paciente.

En las aftas orales, hay que hacer diagnóstico diferencial con la aftosis familiar recidivante, agranulocitosis, eritema exudativo multiforme de Stevens-Johson, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, granulomatosis de Wegener, síndrome de Reiter, infección herpética, infección por VIH, lupus eritematoso sistémico. Además de con

10cáusticos, antisépticos, AAS, metrotexate y sales de oro.

En el caso de las úlceras genitales, el diagnóstico diferencial es con infecciones herpéticas u otras infecciones de transmisión sexual. Sin embargo la asociación de aftas orales y genitales recidivantes reduce el diagnóstico diferencial fundamentalmente a la infección herpética.

En el caso del eritema nodoso, el diagnóstico diferencial es con TBC, infecciones estreptocócicas, fármacos, sarcoidosis, Crohn, y vasculitis nodular.

En el caso de la uveítis con el síndrome de Reiter, espondilitis anquilosante, sarcoidosis y artritis crónica juvenil.

PRONOSTICO:

La enfermedad de Behçet es más grave en jóvenes varones y en zonas endémicas.

Las manifestaciones neurológicas, oculares, arteriales y venosas, son las que tienen mayor morbilidad y mortalidad.

Las manifestaciones oculares y neurológicas, suelen progresar a pesar del tratamiento.

El retraso en el diagnóstico, frecuente en los países con baja prevalencia, incrementa la morbilidad y la mortalidad de los pacientes con Enfermedad de Behçet.

TRATAMIENTO:

El tratamiento se basa en la administración de fármacos que atenúan los síntomas, fármacos que modifican la enfermedad y en la incorporación de agentes biológicos antifactor de necrosis tumoral (TNF).El tratamiento sintomático se realiza con corticoides tópicos para las lesiones orales, cutáneas, y uveítis anterior; y con antiinflamatorios no esteroideos en el caso de eritema nodoso y manifestaciones articulares.

Los fármacos que modifican el curso de la enfermedad son:-Colchicina a dosis de 1-2 mg / día, indicada para tratar y prevenir las lesiones cutáneas y articulares.-Levamisol en dosis de 150 mg / día / 3 días consecutivos por semana en el caso de lesiones mucocutáneas, articulares y uveítis leve.-Corticoides orales para reducir la inflamación, en dosis que oscilan entre 5 mg / día para úlceras orales; y los 80 mg / día en el caso de uveítis posterior o meningitis aséptica.

Habitualmente se emplean en asociación con fármacos citotóxicos (azatioprina, ciclosporina, ciclofosfamida, metrotexato e interferón alfa).

11Todos son eficientes en las formas graves de la enfermedad, especialmente en lesiones oculares, neuroBehçet, manifestaciones gastrointestinales graves, vasculitis pulmonar y complicaciones vasculares graves.

La ciclosporina A asociada a otros citotóxicos, se ha demostrado su eficacia a dosis de 5 mg/kg y día, por vía oral en manifestaciones oculares, sobre todo en uveítis posterior.La combinación de azatioprina con pulsos de ciclofosfamida va muy bien para la vasculitis retiniana.

Los agentes biológicos anti-TNF (interferón alfa, infliximab, etanercept, adalimumab, rituximab), son la última incorporación al tratamiento de la Enfermedad de Behçet. Se utilizan cuando los fármacos citotóxicos son ineficaces. Su eficacia a largo plazo es desconocida, excepto para el interferón alfa en el caso de manifestaciones oculares que ha demostrado una buena respuesta en un 92% de los casos.

Mención aparte es la anticoagulación en la trombosis venosa profunda, que ha de mantenerse durante años. En la trombosis de grandes vasos, la tendencia actual es la asociación de anticoagulación, citotóxicos y prednisolona, que aumentan la eficacia de la anticoagulación y permitirían plantear su suspensión después de un par de años.

Una de las más importantes novedades en el ámbito del tratamiento de la enfermedad de Behçet, es la utilización de un sistema de filtrado de determinados componentes de la sangre conocido como Aféresis de Granulocitos o Granuloaféresis (Adacolum), disponible en el Institut Ferrán de Reumatología a través del Servicio de Terapia Autoinmune.

CONCLUSION:

La enfermedad de Behçet es una enfermedad multisistémica crónica con afectación vascular en algunas lesiones, pero no en otras, por lo que su inclusión en el grupo de las vasculitis está hoy en discusión.

Su etiología es desconocida, hay una predisposición genética, por su asociación con genes HLA y otros no HLA, pero se requiere la participación de microorganismos (estreptococos, micobacterias y Helicobacter pylori).

Los criterios diagnósticos de la Enfermedad de Behçet, fueron revisados en el año 2006. La novedad de dicha revisión es la inclusión de las lesiones vasculares, como criterio diagnóstico, además de las lesiones cutáneas, aftas oro-genitales, lesiones oculares y test de patergia.

Señalar el empleo de fármacos anti-TNF, en el caso de contraindicación, intolerancia o fracaso de tratamientos previos con corticoides e inmunosupresores.

Y, por último, es importante estar familiarizado en Atención Primaria, con los síntomas de esta enfermedad, ya que cualquier retraso en su diagnóstico, aumenta la morbilidad y mortalidad de estos pacientes.

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