EL TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS HOY EN DÍA

Y LA NECESIDAD DE INDIVIDUALIZAR

Dr. Juan Carlos Cobeta GarcíaReumatologíaHospital Ernest Lluch. Calatayud

El objetivo terapéutico en la osteoporosis es reducir las fracturas por fragilidad y su morbimortalidad, no incrementar la DMO

La eficacia y seguridadEl coste efectividadLa presencia de fracturas, su número y localizaciónLa edadLas comorbilidades y polimedicaciónLas limitaciones para la administración por vía oralLa adherencia y cumplimentaciónLas contraindicaciones específicas del fármacoLos posibles efectos extraóseos beneficiosos

Antes de iniciar el tratamiento considerar ….

• ANTIRRESORTIVOS O CATABOLICOS:

• Inhiben la resorción ósea actuando sobre los osteoclastos o sus precursores, disminuyen el remodelado óseo, incrementan la DMO y preservan la microarquitectura:

• THS

• SERM:

• Raloxifeno

• Bazedoxifeno

• Bazedoxifeno más estrógeno conjugado equino

• Bisfosfonatos: etidronato, alendronato, risedronato, ibandronato, zoledronato.

• Denosumab

• ANABÓLICOS:

• Actúan sobre osteoblastos o sus precursores, aumentan el remodelado óseo, incrementan la formación ósea más que la resorción, aumentan la masa y resistencia del hueso

• Teriparatida o rhPTH 1-34 y sus biosimilares

• Abaloparatida (no comercializado en España)

• Romosuzumab (no comercializado aún en España)

• ACCIÓN MIXTA: Ranelato de estroncio (comercialización suspendida)

Tratamiento Farmacológico

Suplementos de Calcio y Vitamina D

Suplementos de Calcio. Recomendaciones de las guías clínicas

• Las recomendaciones diarias totales de aporte de calcio (dieta + suplementos) se sitúan entre 1.000 –1.200 mg/día.

• Las dosis superiores a 1.500 mg/día no parecen aportar beneficio y no resultan aconsejables.

• Un aporte insuficiente de calcio se asocia a una disminución de la masa ósea, tanto en la formación ósea de las etapas tempranas de la vida como en la prevención de la osteoporosis en las etapas más avanzadas.

• Si el aporte dietético de calcio fuese insuficiente a pesar de las recomendaciones dietéticas es preciso complementarlo con un suplemento de calcio hasta satisfacer las dosis diarias recomendadas.

• En pacientes con tratamiento para la osteoporosis se recomienda utilizar un suplemento que garantice un aporte de calcio entre 1.000 y 1.200 mg /día así como la vitamina D que corresponda.

Contenido en calcio de distintos alimentos

•La pauta ideal de administración de calcio es en dosis divididas de 500 mg a lo largo del día y con las comidas, para minimizar los efectos adversos (separados de los bisfosfonatos y ranelato de estroncio)

•Hay diferentes sales de calcio en el mercado, con diferente proporción de calcio elemento:

Administración de los suplementos de calcio

Para una dosis de 250mg, la biodisponibilidad media de las distintas sales en adultos oscila entre el 25% y el 35%, siendo la de la leche de aproximadamente el 29% (AHFS Drug Information, 1998)

Fuentes de vitamina D

Fuentes alimentarias de vitamina D

Recomendaciones de tratamiento con suplementos de vitamina D. SEEN 2017 y SER 2019

Suplementación con vitamina D

Tratamiento para normalizar niveles de 25(OH) vitamina D:• Calcifediol 16000 UI/semana x 6-8 semanas• Colecalciferol: 50000 UI/semana x 6-8 semanas

Prevención de la deficeiencia o tratamiento de mantenimiento:• Calcifediol 16000 UI cada 3-4 semanas• Colcalciferol 25000-50000 UI mensuales

Tratamiento Farmacológico

¿ A quien tratar?

¿ Con qué tratar? Fármacos en OP

No comercializado

USO HOSPITALARIO/ FUERA DE INDICACIÓN

*Alendronato asoc. Colecalciferol→70 mg ácido alendrónico/ 70 mcg (2 800 UI) colecalciferol o 70 mg ácido alendrónico/ 140

mcg (5.600 UI) colecalciferol, ambas una toma semanal

Eficacia. Network meta-análisis

No todos los tratamientos tienen la misma eficacia

Eficacia de los tratamientos en el varón

TERAPIA HORMONAL SUSTITUTIVA

En mujeres postmenopáusicas menores de 60 años o con < 10 años de menopausia con alto riesgo de OP y síntomas vasomotores o sequedad vulvovaginal relacionados con menopausia.

E2 estimula la apoptosis de osteoclastos e inhibe la de osteoblastos a través de los receptores estrogénicos alfa

Reducción del riesgo de FV (34%), FC (29%) y FNV (21%)

Estrógenos solos en histerectomizadas, estrógenos + progesterona si conservan útero

Sin enfermedad cardiovascular o tromboembolismo venoso Sin cáncer de mama En las que otros tratamientos antiosteoporóticos no sean apropiados

THS RR Fractura

34% FV

29% FC

21% FNV

Los SERMs son fármacos no esteroideos desarrollados como alternativa a los estrógenos esteroides para las mujeres posmenopáusicas.

Los SERMs actúan como agonistas de receptores de estrógeno en el hueso y como antagonistas de receptores de estrógeno en endometrio* y la mama:

Inhiben resorción ósea al evitar la actividad de los osteoclastos y provocar su apoptosis.No proliferación endometrial ni mamaria.

SERMs (Moduladores Selectivos de los Receptores Estrogénicos)

* Excepto TamoxifenoGrese et al. PNAS, 1997

Raloxifeno Tratamiento y prevención de la OP PMP en mujeres con riesgo elevado de fractura vertebral

Bazedoxifeno Tratamiento de la OP PMP en mujeres con riesgo elevado de fractura vertebral

Estrógenos conjugados + bazedoxifeno

Prevención de OP y síntomas menopausicos en mujeres PMP con riesgo elevado de fractura vertebral

Tamoxifeno Prevención y tratamiento de cáncer de mama

Acciones agonistas y antagonistas de los SERM

SERM. EFECTOS ADVERSOS Y CONTRAINDICACIONES

EFECTOS ADVERSOS:• Sofocos• Calambres musculares• Edema periférico• Tromboembolismo venoso• Dispepsia, dolor abdominal, cefalea, erupciones

CONTRAINDICACIONES:• Tromboembolismo venoso o TEP reciente o repetidos• Insuficiencia hepática y renal• Sangrado uterino inexplicado• Síntomas o signos de cáncer de endometrio o de mama o en

tratamiento para el cáncer de mama• Embarazo y lactancia• Hipersensibilidad.

SERM. PROS Y CONTRAS

PROS:• Disminuyen riesgo FV• No riesgo de sobremodelado óseo• Protección frente a cáncer de mama en pacientes con riesgo• Mejoría del perfil lipídico

CONTRAS:• No disminuyen riesgo de FNV• Discreto aumento de DMO• No indicación en varones• Riesgo de TVP y mayor incidencia de sofocos y calambres• Posología diaria. Mala adherencia

Mujeres con postmenopausia reciente (50-70 años) sin factores de riesgo de TVP ycon DMO baja sólo en columna

RR Fractura

RALO 40% FV

BAZE 39% FV

BISFOSFONATOS

• Análogos sintéticos del pirofosfato inorgánico

• Inhiben la disolución de cristales de hidroxiapatitia

• Estructura central común con enlaces P-C-P

• Dos cadenas laterales:

• R1. responsable de la afinidad para unirse a la

hidroxiapatita

• R2: determina la potencia antirresortiva y el

mecanismo de acción

R. Bartl, C. Bartl, The Osteoporosis Manual, https://doi.org/10.1007/978-3-030-00731-7_24

BISFOSFONATOS. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

• No se metabolizan a productos inactivos

• Biodisponibilidad oral muy baja (<1%)

• Marcada selectividad por el tejido óseo como órgano diana

• Acumulación en hueso alcanzando un nivel de inhibición de resorción ósea estable

• La dosis total administrada es el mayor determinante de sus efectos

• Buen perfil de seguridad

• Los BF nitrogenados IV pueden desencadenar una reacción de fase aguda.

BISFOSFONATOS. MECANISMO DE ACCION

Su efecto se basa en la disminución del remodelado óseo con una acción predominante sobre la resorción.

Su estructura química es determinante en su mecanismo de acción, por ello:

•Los bisfosfonatos no nitrogenados (clodronato, etidronato y tiludronato) se caracterizan químicamente por no contener un grupo N en su secuencia y pueden ser metabolizados en el interior del osteoclasto e incorporados a análogos no hidrolizables de ATP. La acumulación de estos metabolitos frenaría la función osteoclástica y podría ocasionar la muerte celular.

•Los bisfosfonatos nitrogenados (alendronato, pamidronato, risendronato) no se metabolizan y son más potentes inhibidores de la resorción ósea. Su mecanismo de acción consiste en la inhibición de la farnesil pirofosfatasa sintasa y otros pasos finales de la vía intracelular del mevalonato, cuyo producto final es el colesterol.

USOS CLINICOS DE LOS BISFOSFONATOS

• Osteoporosis postmenopáusica, del varón y relacionada con fármacos.

• Enfermedad ósea de Paget

• Metástasis óseas

• Hiperparatiroidismo primario

• Síndrome de dolor regional complejo tipos I y II

• Síndrome de edema medular óseo

• Mieloma múltiple

• Displasia fibrosa

• Síndrome de Gorham

• SAPHO

• Miositis osificante progresiva

• Osificación y calcificación heterotópica (etidronato)

• Osteonecrosis avascular

• Osteomielitis esclerosante dolorosa

• Hipercalcemia

1. Efectos adversos extraóseosGastroesofágicos: nauseas y vómitos, dispepsia, esofagitis, erosiones esofágicasOculares: conjuntivitis, uveitisRenales: necrosis tubular aguda, glomeruloesclerosis segmentaria y focalHipocalcemia: más frecuente con BF ivRespuesta de fase aguda: más frecuente con BF aminados ivFibrilación auricular: riesgo muy bajo si es que existeGestación y lactancia: grupo C (no datos), se recomienda su retirada 6 meses antes de la gestaciónMiscelánea: exantemas, cefalea, vértigo, astenia, …

2. Efectos adversos óseosDolor músculo-esqueléticoSobresupresión del remodeladoFracturas atípicasOsteonecrosis de los maxilares

BISFOSFONATOS. EFECTOS ADVERSOS

PROS:• Disminución de riesgo de FV, FNV y F cadera• Todas las indicaciones• Aumentos moderados DMO• Existen genéricos de todos ellos• Posibilidad de vacaciones terapéuticas

CONTRAS:• Riesgo de complicaciones (ONM y F atípicas) en tratamientos prolongados• Recomendaciones sobre ingesta adecuada por su baja biodispinibilidad oral

(nuevas formulaciones tamponadas y gastrorresistentes)• Contraindicados en fracaso renal moderado-grave y patología esofágica

Bisfosfonatos orales

Tratamiento de primera línea en todas las indicaciones

ALE RR Fractura

44% FV

40% FC

17% FNV

RIS RR Fractura

36% FV

26% FC

20% FNV

IBA RR Fractura

31% FV

ND FC

ND FNV

Bisfosfonatos intravenosos. Zoledronato

PROS:• Disminución de riesgo de FV, FNV y F cadera• Todas las indicaciones• Aumentos importantes DMO• Existe genérico• Buena biodispinibilidad

CONTRAS:• Riesgo de complicaciones (ONM y F atípicas) en tratamientos prolongados• Tratamiento en hospital de día• Contraindicados en fracaso renal avanzado

Indicado en pacientes con mala tolerancia a BF orales o mala adherencia al tratamiento

ZOL RR Fractura

56% FV

42% FC

21% FNV

Anticuerpo monoclonal humano IgG2 que inhibe el ligando de RANK con alta afinidad y especifidad. RANKL es esencial para la activación de su receptor RANK en la superficie del osteoclasto y sus precusoresEn los que promueve su diferenciación, función y supervivencia.

Aumenta la DMO más que cualquier BF independientemente de tratamientos previos

Disminuye marcadores de resorción de forma rápida y profunda permaneciendo suprimidos 6 mesesTras la discontinuación del tratamiento los MRO y DMO recuperan niveles basales después de 12-30 meses

No se aconseja discontinuar ni espaciar más las dosis de denosumab

Es eficaz en pacientes con insuficiencia renal avanzada aunque se aumenta el riesgo de hipocalcemia

DENOSUMAB

DENOSUMAB. MECANISMO DE ACCIÓN

DENOSUMAB INHIBE RANKL

DENOSUMAB

Aumento rápido, importante y mantenido de DMO con Denosumab

The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 96, Issue 4, 1 April 2011, Pages 972–980, https://doi.org/10.1210/jc.2010-1502

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Fig. 3. Percentage change from month 0 in Lumbar Spine (A), Total Hip (B), and 1/3 Radius (C) BMD over 48 months. ...

Fig. 4. Percentage change from month 0 in sCTXI (A) and PINP (B) over 48 months. Percentage change from month 0 in ...

Recuperación DMO y MRO tras discontinuación de denosumab

DENOSUMAB. EFECTOS ADVERSOS Y CONTRAINDICACIONES

EFECTOS ADVERSOS:• Dermatitis, eccema, reacción en sitio de inyección• Nauseas, vómitos estreñimiento• Artromialgias• Infecciones cutáneas, respiratorias y urinarias• Hipocalcemia• Osteonecrosis maxilar• Fracturas atípicas de fémur

CONTRAINDICACIONES:• Hipersensibilidad• Hipocalcemia• Embarazo y lactancia

DENOSUMAB. PROS Y CONTRAS

PROS:• Disminuye riesgo de FV, FNV y F cadera• Aumento muy importante de DMO• Administración cómoda• Todas las indicaciones de OP incluyendo varones y corticoides• Seguridad en enfermedad renal crónica

CONTRAS:• Riesgo de hipocalcemia• Riesgo de complicaciones (ONM y F atípicas) en tratamientos prolongados• Riesgo de efecto rebote tras la discontinuación del tratamiento• No permite vacaciones terapéuticas

Pacientes con mala adherencia, intolerancia a BF orales, insuficiencia renal crónica o muy baja DMO

DEN RR Fractura

68% FV

39% FC

19% FNV

La administración intermitente de teriparatida (rhPTH 1-34) estimula los osteoblastos a través de múltiples mecanismos. Su repercusión fundamental es el aumento de su número, de su diferenciación y de su actividad e inhibición de la apoptosis. Incrementa la cantidad, la calidad y la resistencia del hueso.

Teriparatida

TERIPARATIDA. EFECTOS ADVERSOS Y CONTRAINDICACIONES

EFECTOS ADVERSOS:• Cefalea, mareos, palpitaciones, astenia• Artromialgias, calmbres musculares• Trastorno del ritmo intestinal• Hipercalcemia• Hipercalciuria• Hiperuricemia• Aumento de fosfatasa alcalina

CONTRAINDICACIONES:• Insuficiencia renal grave• Elevación inexplicada de fosfatasa alcalina• Hipercalcemia preexistente• Otras enfermedades metabólicas óseas• Antecedentes de tumores o metástasis óseas o radioterapia sobre

esqueleto• Embarazo y lactancia

PROS:• Disminuye riesgo FV y FNV• Único osteoformador en la actualidad• Aumentos importantes DMO• Todas las indicaciones

CONTRAS:• Administración subcutánea diaria• Precio (biosimilares en línea de salida)• Duración máxima de tratamiento dos años• Riesgo de hipercalcemia

TERIPARATIDA. PROS Y CONTRAS

En pacientes con elevado riesgo de fractura (2 o más FV o DMO <3.0)

TERI RR Fractura

74% FV

39% FNV

ND FC

El día a día en la práctica clínica

• Gran parte de las Fr por fragilidad se producen en pacientes con osteopenia en DXA y otros FR de fractura y caídas.

• La decisión de iniciar tratamiento preventivo dependerá sobre todo de la edad (>70 años) y otros factores de riesgo como la toma de determinados fármacos: glucocorticoides, inhibidores de aromatasa y terapia de privación androgénica o causas secundarias

• Asegurar una adecuada ingesta de calcio y vitamina D con suplementos si es preciso

• Evitar el tratamiento inadecuado que puede producir efectos adversos o condicionar un futuro tratamiento si se produce la fractura.

PACIENTES CON OSTEOPENIA POR DXA

• A la hora de indicar tratamiento para reducir el riesgo de aparición de la primera fractura tendremos en cuenta la edad, la presencia de otros factores de riesgo, la localización densitométrica de la OP y el valor del T-score y FRAX, así como la eficacia que han mostrado los distintos fármacos en esta situación.

• El mayor beneficio de los tratamientos se obtiene en mujeres mayores de 65 años en las que habría que iniciar tratamiento con SERM (<70 años), siempre que no exista OP en cadera, o BF.

• En mujeres menores de 65 años con un FR mayor y 2 menores o con 2 o más FR mayores o FRAX con DMO >5, consideraremos tratamiento con SERM o BF.

• En mujeres menores de 60 años con OP en columna lumbar y T-score entre -2.5 y -3.0 sin otros FR no existen recomendaciones, aunque varias guías recomiendan tratar siempre que exista OP densitométrica.

PACIENTES CON OSTEOPOROSIS EN DXA SIN FRACTURA:

Descartar fractura no osteoporótica y de otra etiología: no afectación del muro posterior ni del pedículo, no hipercalcemia.

Aparecen a edad más temprana que las Fr de cadera y en muchas ocasiones no presentan clínica o pasa desapercibida o se diagnostican en una radiografía de control o realizada por otro motivo.

• Mujer postmenopáusica <65 años, con bajo riesgo de Fr de cadera y osteopenia:• Primera opción SERM o • si intolerancia o contraindicación BF orales o • denosumab si intolerancia digestiva o insuficiencia renal.

• Mayores de 65 años o varones o con OP en DMO:• BF o denosumab• 2 o más Fr vertebrales o T-score <-3.0: teriparatida 2 años seguida

de un antirresortivo.

MUJER POSTMENOPAUSICA O VARON CON FRACTURA DE VÉRTEBRA

El riesgo de Fr de cadera se incrementa con la edad, especialmente a partir de los 70 años y su mayor incidencia es partir de los 85 años, por lo que a la hora de plantear el tratamiento tendremos siempre en cuenta la edad, comorbilidades, polimedicación y deterioro funcional de la paciente:

• Considerar suplementos de calcio y vitamina D.

• Primera elección: BF orales: alendronato semanal o risedronato semanal o mensual.

• Segunda elección: en caso de no poder asegurar una adecuada ingesta del BF, de intolerancia digestiva o malabsorción o mala adherencia al tratamiento, estarían indicados zoledronato IV anual o denosumab sc cada 6 meses, sobre todo si no hay disponibilidad de hospital de día o presenta insuficiencia renal.

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MUJER POSTMENOPAUSICA O VARON CON FRACTURA DE CADERA

Situaciones especiales:• Pacientes viviendo en residencia o que requieren de cuidadores,

dependientes para las AVD o con deterioro cognitivo importante: • medidas para evitar nuevas caídas, • suplementos de calcio y vitamina D, • zoledronato iv o denosumab.

• Pacientes sin deterioro cognitivo o leve, independientes para la mayoría de las AVD: • medidas para evitar caídas, • suplementos de calcio y vitamina D, • BF orales semanales o denosumab.

• Pacientes con 2 o más Fr vertebrales u otras Fr por fragilidad o T-score <-3 considerar teriparatida

MUJER POSTMENOPAUSICA O VARON CON FRACTURA DE CADERA

MUJER POSTMENOPAUSICA O VARON CON FRACTURA NO VERTEBRAL: RADIO/HÚMERO

La fractura de antebrazo depende mucho del impacto y posición en la caída

Se produce en mujeres más jóvenes y son frecuentes con osteopenia

Son fracturas centinelas: predicen nuevas fracturas en pacientes con OP

En pacientes con OP en DMO el tratamiento es similar a la FV

Las fracturas de húmero se enfocan de igual manera que las FC

Algoritmos de tratamiento

Algorithm for the management of postmenopausal osteoporosis. Endocrine Society and European Society of Endocrinology 2019

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SER 2019

SEIOMM 2014. Elección de fármaco

SEIOMM 2014. Tratamiento secuencial

Mujeres con síntomas menopáusicos THS

Mujeres menopáusicas jóvenes SERM

Mujeres con riesgo de cáncer de mama SERM (raloxifeno)

Pacientes con antecedentes o riesgo de tromboembolismo BF, denosumab

Mujeres jóvenes con mayor riesgo de Fr vertebral SERM

Intolerancia digestiva a BF oral BF IV, SERM, denosumab

Intolerancia a BF oral y rechazo al tto IV SERM, denosumab

Pacientes con mayor riesgo de Fr de cadera BF o denosumab

Pacientes que no pueden seguir las normas posológicas de BF oral o ranelato BF IV, denosumab

Pacientes con riesgo muy alto de Fr PTH, denosumab

Pacientes con insuficiencia renal Denosumab

Pacientes en atención domiciliaria Denosumab o BF IV

Pacientes con cáncer de próstata y tto hormonal supresor o cáncer de mama e inbidores de aromatosa

Denosumab, BF

Tratamiento secuencial y combinado

Optimizing Sequential and Combined Anabolic and Antiresorptive Osteoporosis Therapy

JBMR Plus, Volume: 2, Issue: 2, Pages: 62-68, First published: 08 February 2018, DOI: (10.1002/jbm4.10041)

Tratamiento secuencial y combinado. DMO

Tratamientos combinados. DMO

JBMR Plus, Volume: 2, Issue: 2, Pages: 62-68, First published: 08 February 2018, DOI: (10.1002/jbm4.10041)

Optimizing Sequential and Combined Anabolic and Antiresorptive Osteoporosis Therapy

Tratamiento combinado. MRO

JBMR Plus, Volume: 2, Issue: 2, Pages: 62-68, First published: 08 February 2018, DOI: (10.1002/jbm4.10041)

Optimizing Sequential and Combined Anabolic and Antiresorptive Osteoporosis Therapy

Optimizando el tratamiento secuencial y combinado

La mayor ganancia de masa ósea se alcanza con el uso inicial de un agente anabólicocontinuado por un antirresortivo. La secuencia teriparatida seguida de denosumabparece más eficaz que teriparatida seguida de BF.

La secuencia teriparatida después de antirresortivo también parece eficaz aunque el uso inicial de un BF puede disminuir la eficacia de un posterior anabólico.

Denosumab después de BF también demostró ganancia de masa ósea

La transición de denosumab a teriparatida sigue un patrón diferente del paso deBF a teriparatida resultando en un acelerado remodelado óseo y pérdida ósea por lo que no se recomienda

La combinación de denosumab y teriparatida es prometedora ypuede tenerse en cuenta en pacientes con muy alto riesgo de fractura aunque no hay datos suficientes para apoyar su uso.

JBMR Plus, Volume: 2, Issue: 2, Pages: 62-68, First published: 08 February 2018, DOI: (10.1002/jbm4.10041)

Muchas gracias por su atención