Disfuncin mitocondrial

Envejecimiento biolgico "

Dr. Yaisy Picrin."Magster en Nutricin Clnica y Envejecimiento Biolgico"Universidad de Chile"

Introduccin!

Un organismo manifiesta envejecimiento cuando decrece su vitalidad y cuando proporcionalmente aumenta su vulnerabilidad.!El envejecimiento es un proceso irreversible.!Proceso que finaliza cuando sucede la muerte.!

Desde un punto de vista biolgico, no hay organismos viejos ni envejecidos, ya que esta terminologa tiene un significado esttico, la de un proceso ya llevado a cabo.!

Envejecimiento. Conceptos bsicos!

Longevidad es el lapso mximo que puede vivir una especie. La longevidad es relativamente constante.!

! Expectativa de vida es un clculo estadstico del

tiempo que podr vivir una determinada persona, en un determinado entorno social!

Expectativa de vida!

Algunas teoras del envejecimiento:!

!Estrs replicativo - acumulacin de errores en la replicacin del DNA en el tiempo!

!!La muerte celular (reloj biolgico) como

resultado del acortamiento de los telmeros.!!!Dao oxidativo como resultado de :! Acumulacin de sustancias de desecho en

nuestros tejidos (glucosa, AGES)! Mutaciones del ADN mitocondrial!

Porqu envejecemos?!

Al parecer, las clulas cuentan con relojes biolgicos para indicar el nmero total de replicaciones que pueden tener!

En la medida que envejecemos, acumulamos materiales de deshecho en nuestros tejidos que pueden eventualmente causar dao tisular!

Es posible que ocurra una acumulacin de errores de replicacin del DNA con el tiempo!

!!!

Factores reguladores !de la longevidad!

35 %

65 %

Apo E ( 2 ! , 4") HDL- Col grandes "

Restriccin Calrica " Estrs Oxidativo !

P66 su ausencia (resistencia al dao oxidativo)

Alelos de la Apoprotena E ( 2 )!Regulan la velocidad del envejecimiento!Ej: Centenarios presentan mayor frecuencia de este alelo!

Factores genticos!

Alelos de la Apoprotena E ( 4) !Se asocia a: !1. Ateroesclerosis!2. Depsitos de amiloide cerebral (Alzheimer)!3. Menor expectativa de vida!

Factores !genticos!

Polimorfismo de la Apoprotena E!Se asocia a: !Variacin del colesterol srico en ancianos!

La determinacin gentica de partculas de HDL- Cl ms grandes!Se asocia a: !Mayor longevidad!

ALIMENTACIN""ESTRS OXIDATIVO"

Factores!ambientales!

Mecanismos !que participan !en el envejecimiento!

# Radicales Libres y Estrs Oxidativo "

# Acortamiento de los Telmeros"

# Acumulacin de productos de deshecho. Glicacin"

OXIDANTES!

ANTIOXIDANTES!

ROS Superoxido O2- Hidroxilo HO Peroxinitrilo O=NOO Hipocloroso OCL

Alimentacin Metales pesados Radiaciones ionizantes UV Xenobiticos Smog y contaminantes Alcohol

Estrs oxidativo!"

ENZIMATICOS Superxido dismutasa (SOD) Catalasa (CAT) Glutatin-S-transferasa (GST) Glutatin peroxidasa (GPx) Glutatin reducido (GSH)

Hidrosolubles Liposolubles Prot. Quelantes

Acido rico" Vitamina E" Transferrina"Acido ascorbico" Vitamina A" Ferritina"

Glutation " Carotenoides""

Lactoferrina""

Prot. plasma" Acido lipico" Ceruloplasmina"Tioredoxina" Albmina"

Sistema Antioxidante no-enzimtico!

Definicin:!! La mitocondria es un orgnelo de gran tamao cuya

funcin principal es llevar a cabo la respiracin celular aerbica, que tiene como fin la produccin de energa en forma de ATP. !

Slo se encuentra en clulas eucariotas.!

Es el nico orgnulo, junto con cloroplastos de clulas vegetales, que presenta un sistema gentico propio.!

! Mutaciones en el ADN mitocondrial producen

mltiples enfermedades.!

MITOCONDRIA!

ALTERACIN DE

METABOLISMO ENERGETICO!

MAYOR FORMACION

DE ROS!

DAO DEL ADN!

AUMENTO DE DAO OXIDATIVO O LA

DISMINUCIN DE LOS MECANISMOS DE

REPARACIN!

ACUMULACIN PROGRESIVADAO

GENMICO!

ENVEJECIMIENTO!

ROS

Unin covalente de dos bases pirimdicas formando aductos de ADN !(8-oxo-2deoxiguanosina).!Eliminacin de una o mas bases en el ADN despus de la replicacin !!

Oxidacin del ADN!

Telmeros y senescencia!

Telmeros y Envejecimiento"

Los telmeros son los tapones de los extremos de los cromosomas, compuestas de secuencias repetitivas de ADN (TTAGGG) que no replican!

Funciones !de los telmeros"

Proteger los extremos cromosmicos de los procesos de recombinacin fusin y degradacin!

Ubicar y mover cromosomas en diferentes etapas de la mitosis y de la meiosis!

Amortiguar la prdida de ADN que resulta de la replicacin incompleta de los extremos cromosmicos. !

(1)Cuando la clulas estn a punto de dividirse: !(2)DNA (4 BN) se copia base por base, por accin enzima DNA polimerasa. (3)Al final de una de las dos hebras, la cadena no puede ser copiada, Por tanto los cromosomas deben acortarse cada vez que un clula se divide. (4)La TELOMERASA , evita esto, con sntesis de telmeros con secuencias altamente repetidas, ej: TTAGGG , CCCCAA, (6)La secuencia delADN en los telmeros atraen proteinas que forman una capa protectora alrededor de los extremos frgiles de las hebras del DNA ! !!!

ADN Replicado Enzima DNA polimerasa

Hebra conductora Repilicacin contnua

Telomerasa Sntesis de telmeros

(2)

(1)

(3)

(4)

Telmero !GGGTTAGGGTT!CCCAATCCCAA!

Telmeros !y Envejecimiento"

1"

Cuando los telmeros se acortan o bien estn daados, se activa un sistema de emergencia especfico, correspondiente a la ruptura irreversible del ADN, el ciclo se detiene y la clula entra en la fase de envejecimiento.!

Telmeros !y Envejecimiento"

Cambios en el largo de telmeros en clulas!Mononucleadas en funcin de la edad!

Physiol Rev 2008;88:557!

Acumulacin de productos de deshecho AGEs!

(AGG)PGA /Glicoxidacin! Se generan por las conexiones anormales entre

molculas (azcares con protenas, lpidos)! Alteran su estructura y perturba gravemente su

funcin.! Esta unin ocurre en el cocinado y almacenamiento

prolongado ! A medida que aumenta la edad de una persona, los

procesos fisiolgicos normales del organismo van a provocar una acumulacin de las lesiones debidas a la oxidacin producida por los radicales libres y van a "caramelizarse" por efecto de la glicacin (GLICOXIDACIN).!

GLICOXIDACIN: (GLICACIN Y REACCIN OXIDATIVA)!

!

GLICACIN:!Reaccin de azcares esenciales (glucosa)!con aa de la protenas!

REACCIN OX:!Formacin de productos de glicacin avanzada!(Ages)!

4-hidroxinonenal en biopsias musculares. Microscopa electrnica!

Acumulacin de AGES (carboximetilisina) y 4 hidroxinonenal en msculo

De la Maza, Rejuvenation Res, en prensa!

Acumulacin de AGES (carboximetilisina) y!expresin de TNF en msculo!

De la Maza, Rejuvenation Res!

Acumulacin de grasa intramuscular (mioesteatsis)!

Grasa intramuscular vista por resonancia magntica!

Glicoxidacin!

Se asocia a otras patologas a dems del envejecimiento, Diabetes, cataratas, alzheimer, ateroesclerosis, nefropatas

y enfermedades vasculares !

Estrs replicativo!

Estrs replicativo!

Definido como la replicacin ineficiente del DNA, que hace que la horquilla de replicacin progrese lentamente o se detenga!

Estrs replicativo!

Estrs replicativo!

Restriccin Calrica!

Restriccin Calrica!

"Restringir entre el 25 al 50% de la cantidad de caloras que consumira at libitum un ser vivo, manteniendo un aporte balanceado y adecuado de nutrientes especficos."

Efectos de la restriccin calrica en la longevidad de ratas. La sobrevida se ha homologado a aquella de un ser humano, para efectos de comparacin !

Disminucin "de grasa corporal"

Restriccin calrica!Disminucin oxidacin "de nutrientes"

Menor produccin de "radicales libres"

Menor dao tisular "Menor respuesta citokinas"

Cambios metablicos:" T corporal" Actividad reproductiva" Variacin diaria cuoc. Resp."- Mejora en proceso " reparacin DNA." produccin y " sensibilidad a la insulina."

Disminucin grasa corporal!

Nature Revs 2005;6:298!

Efectos biolgicos de la restriccin !calrica en monos!

JAGS 2005;53:S280!

Efectos biolgicos de la restriccin calrica en monos: insulina JAGS 2005;53:S280!

A nivel celular ! Modulacin de los procesos

inflamatorios! Apoptosis y autofagia! Reduccin del estrs

oxidativo y disfunciones mitocondriales.!

Efectos de la restriccin !calrica en monos!

Science2009;325:201!

Efectos de la restriccin calrica sobre mortalidad en monos Science2009;325:201!

RC induce la expresin de Sirtuinas!

Enzimas pertenecientes al grupo de las!nicotinamidas que actan como deacetilasas.!!Actan como sensores del Balance energtico de la !Clula.!!En mamferos se reconocen 7 tipos distribuidas!en diferentes partes del organismo:!!- SIRT 1, 2 - ncleo y citoplasma!- SIRT 3, 4, 5 Mitocondria!- SIRT 6, 7 - Ncleo!

MUSCLE

PANCREASBROWN

ADIPOSETISSUE

WHITEADIPOSETISSUE

SIRT1

gluconeogenesis

SIRT1

fatty acidmovilization

fatstorage

SIRT3

UCP1

SIRT1

UCP2

insulin secretion

UCP3

SIRT1

mitochondrialbiogenesis

mitochondrial ROSproduction

SIRT1

DNA repair

Stress resistance genes

SIRT6

Telomere protection

SLOWING OFAGING

PROCESS

?

Reduction inenergy expenditure

eNOS

NO

Adiponectin

Enhanced insulinactivity

Increased fattyacid flux

Calorie restriction

LIVERlipogenesis

Nature Revs 2005;6:298!

Produccin de! radicales libres !durante la !fosforilacin oxidativa!

Efectos de la!restriccin calrica !sobre!la produccin de radicales libres!

Nature Revs 2005;6:298!

El proceso del envejecimiento es muy complejo y depende de varios factores diferentes, La investigacin en este mbito sigue siendo intensa.!

Metabolic*Syndrome*and*Body*Composi5on*Improvement*in*Chilean*Women*A;er*Weight*

Loss*With*Caloric*Restric5on*Diet**

Yaisy*Picrin1C2,*Lydia*Lera1,*Valquiria*Couto2*1*Ins5tuto*de*Nutricin*y*Tecnologa*de*los*Alimentos*(INTA),*Universidad*de*Chile*

2Centro*Integral*de*Salud*(CISA)**

Before After p1

TAS 121.823.7 (90-220)

110.820.5 (70-170)

0.0129

TAD 74.813.4 (68.6-80.7)

78.2520.1 (70.7-88.0)

0.5024

Glucose 87.018.3 (79.2-94.7)

85.916.5 (79.3-93.0)

0.7522

TChol 214.8 52.3 (193.7-235.9)

194.2537.4 (181.4-212.1)

0.0194

Tg 150.395.2 (111.0-189.6)

123.084.7 (88.0-157.9)

0.0526

HDL-Chol 54.115.5 (47.6-60.7)

52.710.0 (48.5-56.9)

0.5526

Insulin 6.94.8 (4.5-9.4)

6.13.2 (4.4-7.8)

0.3289

Homa 1.71.4 (0.6-2.8)

1.61.2 (0.7-2.5)

0.6318

Obesity(2010,(28th(Annual(Scien6c(Mee6ng,(San(Diego,(California,(October(8?12(

Estrs Oxidativo por Toxicidad de Metales Pesados:!Fuentes de exposicin!

Comprehensive Environmental Response, Compensation, and Liability Act of 1980 (CERCLA). !!

! !!Una ley para proveer para la responsabilidad, la indemnizacin, la limpieza, y la respuesta de emergencia para las sustancias peligrosas liberadas al medio ambiente y la limpieza de sitios abandonados, de desechos peligrosos. """

Lista de sustancias peligrosas, 2007 CERCLA !

Estn enumeradas de acuerdo con la frecuencia que aparecen en sitios NPL, toxicidad, y tolerancia de exposicin en humanos.!

Los perfiles toxolgicos son desarrollados a partir de un listado de 275 sustancias!

Principales sustancias txicas!

1. Arsenico (As) - 784/1662 NPL sites "2. Plomo (Pb) 1280/1662 NPL sites"3. Mercurio (Hg) - 714/1467 NPL sites "7. Cadmio (Cd) 776/1467 NPL sites"18. Cromo Hexavalente (Cr+6)1036/1591 NPL

sites"

2007 CERCLA Priority list of Hazadous Sustances!!

Consenso !La exposicn ocurre en el utero; La bioconcentracin de mercurio , plomo, cadmio, arsenico en tejido placentario puede causar daos oxidativo neonatal (As-cerebro)!!La exposicin en el desarrollo del feto puede resultar en alteraciones de la exprecin gentica del hgado fetal, y participar en la via de sealizacin del metabolismo de los esteroides y estrogenos que puede llevar a la formacin de tumores a lo largo de la vida !

Toxicology and applied pharmacology .published online feb5, 2007 !

Pequeos niveles de exposicin crnica, son diferentes a expocicin ocupacional aguda!

Pacientes intoxicados por metales, de forma significativa, presentan sntomas tpicos:!!Malestar general!!Dolor de cabeza!!Debilidad!!Hipertensin moderada!!Tinitus (zumbido en los oidos)!!Cambios y desordenes del humor!

Pequeos niveles de exposicin crnica, son diferentes a expocicin ocupacional aguda!

Sin embargo, daos renal y neurolgicos, se describen en pacientes intoxicados, asintomticos !

Por eso el diagnostico de la toxicidad de metales en un escenario clnico, es muy difcil, al menos que el especialista tenga el entrenamiento y capacitacin para anticipar el diagnostico, y pedir el examen correcto!!

!!

Haward Hu MD MPH Harvard NIEHS Environmental Sciences Center.!!

Plomo (Pb), De donde viene?

! Exposicin al polvo, pulicin industrial! Tintas de peridicos! Utencilios de cocina ! Fundiciones! Alimentos enlatados! Medicamentos ayurvedicos! Minipercianas de vinilo! Cermicas y cristales! Aguas embasadas o contaminadas, caerias! Pinturas antiguas! Fertilizantes!

Plomo (Pb), de donde

viene?!

Loncheras de vinilo! Dulces importados de Mxico! Joyas de nios! Gasolinas de maquinarias agricola, barcos y autos

de carrera!

Mecansmos de toxicidad por Pb!

El Pb se une a las enzimas que tienen grupos sulfidrilos (-sh) funcionales, oxidndolas y obstruyendo su funcionamiento.!!Provocando: !!$ Problemas auto-inmunes !$ Agotamiento GHS!$ Aumento de los radicales libres en los tejidos!

Toxicidad por pb en los nios!

La absorcin de Pb es 5-10 veces mayor en los nios que en los adultos.!

! L a b a r r e r a h e m a t o - e n c e f l i c a n o e s t

completamente formada hasta los 6 meses post-parto por lo cual el Pb puede entrar en el encfalo de los fetos y los nios recin nacidos.!

!

Primeros sntomas de toxicidad por Pb

Debilidad muscular difusa! Fatiga general, letargo! Dficit atencional (3 ppm), irritabilidad! Problemas de aprendizaje! Dolores musculares! Dolor en las articulaciones, artritis! Prdida del apetito! Sabor inusual en la boca, cambio en la percepcin

del sabor de los alimentos!

Primeros sntomas de toxicidad por

Pb

Dolor de cabeza! Insomnio! Disminucin de la lbido! Prdida de peso por causas no conocidos! Temblores! Interfiere en la utilizacin del Ca, Mg y Zn! Anemia ! Alt en metabolismo de la Vit D!

Sntomas de toxicidad por

Pb

Cambios en la personalidad! Neuropata perifrica! Dolor abdominal! Nuseas y vmitos! Prdida de la memoria a corto plazo! Depresin! Descoordinacin! Parestesia! Constipacin! Impotencia!

Almacenamiento

40-70% Pb se acumula en los huesos!

En las embarazadas 10-88% del Pb en sangre viene de los huesos !

(el aumento en la movilizacin de elementos desde los huesos durante el embarazo). !

! 80% del Pb encontrado en el cordn umbilical!

Almacenamiento

80- 95% de Pb se almacena, en hueso trabecular y cortical, y en nios el 70% en hueso trabecular. !

En estudios de auptopsias se encontro 33% en hgado, seguido por rion, corteza medular, pancreas, bazo, ovarios, prstata, glandulas adrenal, cerebro, testicula, grasa, corazon y musculo esqueletico !

Clin Invest 1976, 58:260!

Poblaciones de riesgo!

Embarazadas y lactantes ! Pacientes con osteoporosis y osteopenia! Personas que trabajan expuestas a metales pesados

(minera, soldadura, manejo de residuos, industrias electricas)!

Menopausia ! Hipertiroidismo! Quimioterapia!

!

Environ health perspect 1996;104(suppl 1)!

Concentraciones de Pb en sangre de 2.07 g/dl constituyen un problema de salud!

!!Entre el 1999-2000, el 38% de los adultos en EU tenan niveles por encima de este umbral.!

! En reas donde el suelo y las aguas han estado contaminadas, el Pb persiste

durante dcadas despus de cesar la actividad industrial!! Actualmente en EU 454 000 nios presentan niveles de plomo mayor a 10 g/dl! !!

!Un estudio descriptivo 1003 sujetos chilenos del GS, edad (60-80 a) arroj 24, 5% aumento del Pb sobre el umbral de tolerancia. ao 2010 !

Pb y cataratas: 42% de las cataratas se deben a alto nivel de pb en huesos!

Los datos epidemiolgicos sugieren que la exposicin acumulada a Pb como la que ocurre en muchos adultos enEU puede ser un factor de riesgo no reconocido hasta ahora para las cataratas. Los resultados sugieren que una disminucin a la exposicin al Pb podra disminuir la incidencia de casos de cataratas!

!!!! Jama. 2004;292:2750-2754!

Metales pesados y ojos (estudio publicado en Amj ophthalmol 2005;139:888-893) !

El Pb y el cadmio se acumulan en los tejidos pigmentados (epitelio retinal y coroides)!

! 30 ojos extrados de 16 autopsia! Acumulacin de metales pesados provoca

produccin de ROS y dao al ADN!

Jeremy Piven"Despus de que Piven se perdiera" varias funciones, en diciembre de 2008," su representante anunci que, debido a una" enfermedad, el actor abandonara la obra "definitivamente.""2009 Se revel que la enfermedad fue causada por la exposicin al mercurio o un compuesto, aunque la fuente es desconocida. Algunos rumores han indicado que los altos niveles de mercurio podran haber sido causados por su hbito a comsumir sushi en exceso, varias veces al da.""Mamet declar bromeando que Piven dej la obra para "continuar una carrera como termmetro." En septiembre de 2009, Piven apareci como invitado en Late Show with David Letterman donde explic que haba abandonado la carne roja y la carne de ave, y que haba estado consumiendo pescado durante los ltimos veinte aos"

los estudios recientes sugieren que no se ha detectado un umbral bajo el cual el mercurio no sea txico!

Mercurio Hg"

world health organization OMS!

Efectos de la! exposicin al Hg!

Sntomas y signos evidentes de inhalacin crnica:!

1. Temblor!2. Gingivitis!3. Desorden neurocognitivo y del comportamiento : ! irritabilidad! depresin,! prdida de la memoria de corto plazo! Fatiga! Anorexia! Disturbios del sueo!

Third National Report on Human Exposure to Chemicals. CDC !

Formas de Mercurio"

Orgnico: Methil, ethyl, alkyl, phenyl: !Ingesta o inyeccin!!!Methylmercury: pescados!!!!!

! ! !!Ethylmercury: Timerosal, !

! ! !medicinas tpicas de libre venta! !

Formas de Hg!

""Polucin ambiental!" ""

Elemental: mercurio metlico: ! Vapor! Amalgamas dentales! Bateria! Termometros!

Formas de Hg!

!Inorganico: Sales de mercurio: ! Productos de limpieza! Cosmeticos! Fuego incontrolable! Emisiones volcanicas!!

Las plantas termoelctricas que utilizan carbn mineral son las principales fuentes de Hg!

%8,000 toneladas de contaminantes con mercurio al ao!!

!

% Www.Cleartheair.Org!

OMS!

Fuente Ingesta diaria (microgrs)!

Amalgamas ! 3.8 21! Pescados ! ! 3.0! Otros alimentos ! 3.6!

Hg orgnico"

El mercurio admosferico (elemental) es metilado por microrganismos en el agua y en la tierra y consumidos por los peces!Las especies predatores, presentan niveles mas altos de Hg!!

Hg orgnico!

Su absorcin es de un 95-100%, por el tracto intestinal o respiratorio !

Pescados grandes! Pestisidas!

Animales que se alimentan con harina de pescado (pollo)!

Hg orgnico!

Ethil Mercurio- se ocupa para hacer timerozal (un preservante de las vacunas) actualmente utilizado!

Hg orgnico!

El mercurio es lipofilico, cruza la barrera hetoencefalica, la placenta y es distribuido pr todos los tegidos y esta estrechamente unida a las proteinas sulfidrilicas.! !Vida media de 40-90 dias, en sangre!

Monitoriado por sangre, Hf, pelo y leche materna!Organos Blancos mas afectados:! Cerebro (vida media 20 aos)! Riones! Musculos!

Excercin del Hg

orgnico!Se excreta predominantemente por HF (90%)!Menor % por la sudoracin y la orina!

Reabsorcin enterohepatica es responsable del 70% del Metil Mercurio intestinal !

En el bebe RN puede ser de 30-200% mas que el nivel de la madre, ya que el Hg atraviesa la placenta y el feto no tiene capacidad de excretar dentro del utero, lo acumula. !

5% puede ser excretado en la leche materna!

Toxicidad !

Metilmercurio y etilmercurio son los mas peligrosos, debido a su alta estabilidad, alta solubilidad lipidica y sus propiedades ionicas que le confieren gran habilidad para atravesar membranas de los organismo vivos.!

US.Departament of the interior; Mercury Hazards to fish Widlife, and invertables: A synoptic Review (1987).!

Diagnstico !

The National Academy of Sciences and the EPA recomiendan:! En sangre , menos de 5.0 mcg/L !

En pelo , menos de 1.0 mcg/g !

La exposicin de mas de !0.1mcg/kg /da en la comida (recomendaciones diarias, RFD), exede estos niveles.!

FDA niveles seguros de Hg en pescados "

FDA, coloco limites en los niveles de pescados comercializados (Atun) y EPA estable limites para los peces de la pesca deportiva!

FDA, establecio nivel de segudidad de 1 mcg /g de Hg del pescado, basado en niveles seguros de 400 mcg en sangre !

Niveles de Hg en altos consumidores de

pescados!

El 89% de los sujetos del estudio tenian niveles mas altos que los recomendados y 30 diferentes tipos de pescados fueron consumidos. El pez espada, tuvo la mas alta correlacion con los niveles de Hg, pero no fue el nico que elevo los niveles!Los sntomas mas comunes en los sujetos fueron: fatiga, caida de pelo, dificultades cognitivas, mialgias, perdoda de memoria y dolores de cabeza.!Como sntoma aislado: sabor metlico en la boca!!!

Environ Health Perspect 2003, 111: 604-608!

rganos y sistemas afectados toxicidad con Hg"

% Sistema nervioso!% Emociones!% Reproduccin!% Corazn!% Riones!% Hormonas!% Gastrointestinal!% Visin!

Niveles de Hg en altos consumidores de pescados"

Un screened Hg en sangre, pacientes que se les dio una dieta de pescado, mas que la dosis de referencia RFD:"

89%, se reportaron con mas del limite maximo (5.0 mcg/L) "

123 pacientes (93 mujeres y 30 hombres); 116 se les tomo muestra para el screened"

54%, se reportaron con mas de 10.0 mcg/L) "

16 %, se reportaron con mas de 20.0 mcg/L) "89 sujetos con un rango desde 2.o mcg/L, hasta 89 mcg/L "De 66 mujeres el promedio fue de 25 g/L"De 23 hombres fue de 23 g/L""

Environ Health Perspect 2003, 111: 604-608!

Sntomas y sntomas de toxicidad con Hg"

Gingivitis!Desordenes del comportamiento (irritabilidad) !Desordenes neurocognitivos!Depresin!Prdida de memoria!Alteraciones del sueo!Alteraciones en el dsempeo sexual!

Third National Report on HumanExposure to Chemical.CDC"

Caso*Clnico*Intoxicacin*familiar*por*Hg*elemental*

Figura"2."Paciente"EVM."Acrodinia."Figura"1."Paciente"EVM."Lesiones"eritemato"descama9vas"en"extremidades"inferiores."

Rev.(chil.(pediatr.(vol.84(no.1(San6ago(feb.(2013((

Mecansmos de toxicidad por Hg!

El cloruro de metil-mercurio se une a las protenas mitocondriales: ! Induce entrada de k+ hacia la mitocondria! Prdida del potencial de membrana mitocondrial! Causa desacoplamiento de la cadena respiratoria!!

J. Biochem, 1977, vol. 82, no. 3 859-868!

Hg"inorganico"

Adi9vos"de"productos"comerciales"de"uso"humano" Encontrados"en"los"intes9nos,"como"resultados"de"

deme9lacion"de"me9lmercurio,"por"la"microora" Formado"por"oxidacion"intracelular"del"Hg"elemental" Me9lado"en"intes9no" 7D15"%"es"bioabsorvido"en"intes9no" 2D3%"es"absorvido"por"piel"en"animales" No"atraviesa"la"barrera"hematoencefalica,"pero"se"ha"

encontrado"en"cerebros"de"RN""

Hg"inorganico"

El"rion"es"el"primer""organo"donde"se"acumula" Otros"tejidos"blancos"son:" Higado,"bazo,"mdula"osea,"clulas"sanguineas,"mucosa"

respiratoria"e"intes9no."

Diagnos9co:"orina"y"sangre"

Nota:"ni*el*Hg*inorganico,*ni*elemental,*puede*ser*medido*en*pelo."

Cremas"para"aclarar"la"piel"(manchas)"

New"York"City:"27"de"enero"fue"conrmado"un"caso"de"envenenamiento"con"Hg,"tras"el"uso"de"una"crema"importada"(quita"manchas)"

FDA,"limite"de"Hg,"1"part"/millon"(ppm),"" La"muestra"testeada,"contenia"(6"000"ppm"de"Hg)" El"paciente"muri"de"envenenamiento"agudo"

Hg"en"HFCS"(high"fructose"corn"syrup)"

!El"promedio"de"consumo"de"HFCS"es"aproximadamente"de"50"g"por"persona,"en"EU"

!El"promedio"de"exposicion"total"diaria,"de"Hg"elemental"por"esta"causa"HFCS,"es"aproximadamente"entre"0."D28.4g"

!El"promedio"de"los"varones"en"edad"12D"18"aos,"9enen"un"consumo"medio"de"70"g/da"de"HFCS"

!La"exposicin"total"es"de".35"mcg"hasta"39.9"mcg"

! ! ! ! ! !Environ!Health!2009;8:2!

Es"el"nivel"Hg"en"HFCS,"seguro?"

EPA, considera dosis segura de :""0.1mcg/Kg/dia "

Una mujer de 55 Kg en edad frtil:""5.5 mcg/dia "

Un varn de 68 Kg entre 12 y 18 aos:""6.8 mcg/dia "

Quien"esta"en"riesgo?"

16% de todas las mujeres de edad frtil, tienen una concentracion mercurio, que puede causar de tener nios con defectos neurologicos"

Cada ao en EU 630 000 nios nacen con riesgo de desarrollar problemas neuromentales, a causa de exposicn pre-natal"

Risk Anal. 2003 Feb ; 2 3(1):107-15!

Otras fuentes de Hg!% Cosmticos!% Disinfectantes!% Cremas para la piel!% Tatuajes!% Pinturas de latex previas al 2001!% Bateras de celulares! Dispositivos para medir la presin

arterial! !

Erupciones volcnicas y emanaciones desde el ocano: 40% de las emisiones globales de Hg "

Producto de la actividad humana: 60%." " EU emite entre el 3 y el 5% de las emisiones globales de

Hg"

Algunos pases asiticos (china en particular): 50% de las emisiones globales de mercurio ( Pacyna et al., 2002) "

China contribuye 500 mg (1mg= 106 g= 1 tonelada mtrica) desde sus pequeos hornos industriales y de los pueblitos que usan carbon."

Hg elemental"Se encuentra en las amalgamas dentales, todas las pinturas latex (antes del 1991), combustible fosil (emisiones de las plantas energeticas), termometros, encineradoras, interruptores electricos y los interruptores de las luces de los automoviles (antes del 2002) "

75_85% es absorvido alveolar como vapor"

Lipofilico, cruza la barrera hematoencefalica y la placenta"

Tiene una vida media en sangre de 45 das"

Tiene una vida media en cerebro de 20 das"

Se acumula en cerebro (vm de 20 aos) y tambien en riones"

Exposicin Laboral

JAMA.2006;295:1835-1836. Needleman MD"

DeRouen, T. A. et al. JAMA 2006;295:1784-1792.!

Hg total y ajustado a la cantidad de cretinina en la orina en pacientes con amalgamas dentales y controles. Seguimiento de 7 aos!

Hg en Pescados

Especies !media (ppm) !rango (ppm) !nmero de muestras!!Pez espada!1.00 ! !0.10-3.22 ! !!598!!Tiburn !0.96 !! !0.05-4.54 ! !!324 !!Macarela real !0.73 !! !0.30-1.67 ! !!213!!Percas 0.43 ! 0.05-1.35 ! !!64 ! !!!!

!

FDA 2001!

El*64%*de*los*bebs*nace*con*ms*mercurio*en*sangre*del*deseable"

EL!PAS,!sap!2!de!julio!de!2011!

Niveles elevados de toxinas en los autistas (41 autistas, 24 controles)!

Absorcion"de"Cadmium"

Oral :de un 5% pero varia desde un 20-30% dependiendo sobre DMT -1"""Inhalado: 10-50%"""MRL (minimal risk level) federal:"0.1 g/ Kg bw/dia (7.0 g/dia es el promedio adulto)""El Cd en la dieta Sueca es de 2.0 175 g/dia """WHO- en la areas de mucha exposicion a la polision , tienen mas de 200 g/dia """

Fuentes""de"Cadmium"Verduras y plantas con hojas, producto de fertilizantes contaminados con Cd de aguas residuales, que pueden contener 1000- 215.000 g/g, o 160 mg/Kg en los fertilizantes contaminados con desechos de minas"""En el 2000 se reglaron (Codex) los niveles mximos de Cd y Pb, en soya, arroz, man y bivalvos y moluscos""

Fuentes""de"Cadmium"Las Semillas de Girasol, linaza y man, acumulan Cd desde la tierra, comparado con el mismo mecanismo de la planta del tabaco""Las semillas de girasol: 0.2- 2.5 mcg/mg""Evidencias de dao renal, se encontr en personas que consumian, grandes cantidades de semillas ( >28 g de semillas/ da) se vieron altos niveles de 2 microglobulina y N-acetil- glucosamina"""

! ! !!!

! ! !Environ Health Perspect 1997; 105:1098-1104 !"

Fuentes""de"Cadmium"Mulscos y crustceos: moluscos bivalvos y crustceos son comedores de metales acumulados en el ambiente acutico. """Las Ostras contienen hasta 27 mg/Kg y constribuyen 174 mg/semana en las dietas altas en mariscos." ""Los mariscon contienen 30 mg/Kg, y las mujeres que consumian mariscos 1 v/s, presentaron 2 veces mas de Cd, que las que no consumian "

El"Cadmium"de"la"dieta"y"lesiones"renales"

El consumo de 70 g/da:""7 % de los adultos""17 % de poblaciones de adultos de alto riesgo (deficit de hierro, calcio y zin y consumo de alcohol)""Ellos podrian dearrollar lesiones renales "

J Work Environ Health 1998; 24:1-51!

Fuentes""de"Cadmium"Tabaco: los fumadores tienen dos veces por promedio de Cd corporal"""Los fumadores absorven 0.5 -1.0g/cigarrillo" ""Los fumadores tienen 4 a 5 vecesmas altos los niveles de Cd en sangre y 2 a 3 veces mans en rion"

Environ health Perspect 2004; 112:1099-1103. doi:10.1289/ehp.6751"

Fuentes""de"Cadmium"Quienes estan en riesgo?"" Exposicion ocupacional: quin trabaja con materiales metlicos de

la construcion, produccionde pigmentos, pintores (Cd amarillo) (brocha gorda), produccin de baterias, jollas, soldaduras, los orfebres, fabricantes de vidrio soplado, ceramistas, farmaceuticos, impresin textil."

" La fuente exacta de exposicion: combustion del carbn y del

aceite, desechos industriales en agua y aire (polusion)"

La mayor fuente es el cigarrillo" Comidas como granos, vegetales, mariguana (ellos extraen Cd de

la tierra facilmente)""

Cadmium"El Cd es Clasificado como CARCINOGENICO (de primera categoria) por Programa Nacional de Toxicologia) NTP""""La vida media en el cuerpo: es de 15- 30 aos (riones"""Para su absorcion intestinal, usa los mismos mecanismos de transporte que usa (Ca, Zn,Fe) (compite con estos nutrientes)"""Los rganos mas afectados son (Rion y huesos), pero tambin afecta Sistema CVC e Inmunolgico, incluso con niveles mas bajos."

Environ health Perspect 2010; 118:182!

Depositos"de"Cadmium"

Pulmon"Higado"Corteza renal""Pancreas"Tiroide"Corazon"Musculos"Tiroides"Aorta"huesos"

Diagnos9co"de"carga"de"Cadmium"

Cd urinario (Cd U), es un marcador biolgico del tiempo de vida "en personas con baja exposicin.""En ellos el Cd se une a sitios que no son saturados y Cd urinario aumenta en proporcin a la cantidad de Cd del cuerpo "" "

CDC. 2005. CDCThird National Report and Human Exposure to Environmental Chemical, Sportlight on Cd. NCEH Publicatio 05- 0664!

Cadmium"

Predictores de altos niveles de Cd U.en mujeres""" Fumadoras actuales" Edad" Paridad" rea de las caderas o inferior" Suplementacin con Zin "

Sci Total Environ 2007;382: 214-223!

Cadmium"como"xenoestrogeno"

Basado en en un estudio poblacional,( caso control),"246 mujeres con cncer de mama (Ca M) y 254 controles de la misma edad" Las mujeres con Cd U > 0.58 mcg/g de creatinina,

tenan dos veces ms riesgo de Ca M, comparado con la que tenan < 0.26 mcg/g de creatinina."

" Despus de ajustar por otros factores de riesgo, la

posibilidad de tener Ca M , si los niveles Cd U> 0.58 mcg/g de creatinina, aument sig (OR 2,29) "

JNCI 2006; 98(12): 869!

Arsenico"El"maestro"de"los"disfrases""

Se encuentra en la naturaleza, en 200 formas cristalinas"

Se combina con sulfuro y oxigeno"

As inorganico (txico) "Arsenidos, arsenato,oxiarsenico tri y pentavalente. "

As organico (benigno)"Arsenobetaina, arsenocolina, oxido trimetilarsina y los arsenoazucares." JNCI 2006; 98(12): 869!

Arsenico"

Clacificado como un grupo A carcinognico:"

Evidencias suficientes de relacin causa y efecto entre, exposicin y Ca en humanos (pulmon, piel, higado, vescula bilear y rion)"

National Academy of Scence. Arsenic in Drinking Water. Wa DC!National Academic Press; 1999; 229!!

Arsenico"inorgnicoD"MRL"

EPA MRL (nivel de riesgo mnimo) de exposicin Asvia ingestion crnica = 0.3 mcg/ Kg bw /day."

Los que viven cerca de la fuente de contaminacin, tienen un consumo diario de hasta 12 g/Kg de peso corporal"

Exposiciones menor de 2.0 mcg/Kg bw/dia, puede provocar sintomas de envenamiento crnico de As:"

(Hiper/Hipo pigmentacin, Hiperqueratosis y verrugas)"

Arsenico"inorgnico"metabolismo"

As inorganico es bien absorvido:"

60-95% de ingestion (boca)" 60- 90% es inhalado" Poca absorcin en piel"

" Distribucin: higado, bazo, rion, pulmon, tracto GI."

Eliminacin es rpida a traves de la bilis, vida media de 2 a 4 semanas "

Complejo GHS- As "

Arsenico"inorgnico"metabolismo"

As inorganico se depocita en tejidos ricos en queratina:"" Piel" Pelo" Uas" Algo en huesos y dientes."

Dextocificacin: via metilacin a MMA, DMA en el higado (Se , GHS, SAMe)"

Es eliminado primariamente en orina y pelo" Araviesa la placenta: es fetotoxico (animales)" No se encuentra en la leche materna."

Arsenico"inorgnico"fuentes"

Preservantes de madera (barniz) y acerrin"

Pesticidas, herbicidas y fungicidas"

Aliaciones, Agentes colorantes, vidrios y pinturas"

Solucion fowler (1% de arcenato de potasio) se usa para el tto de psoriasis, sifilis, exema y otros problemas de piel (antes del 1940)"

Cigarrillos: max de 1.4 / inhalado (fumador)" Vinos de uvas contaminadas con pesticidas" Mariscos" pollos" Granos (arroz)"

KIT$para$se$obtener$las$muestras$1$20$g$

+ ESTRS "OXIDATIVO"

(ajustado con BQ) "

GRADO DE ENVEGECIMIENTO"

Ejemplos de asociacin molecula- sntoma"

Memoria! Se, Cr, V y L! Al, Fe y Ca!

Arritmia" Mg"

Cncer de Mama" Zn, Cr y Cd"Se"

Diabetes" Na, Se"Se y V"

Disfuncin Sexual" Zn," Pb, Cd, Al y Hg"

Fibromialgia" Hg"Mn, Mg, k, Na, Se"

1. Nutrogentica y dietoterapia!2. Ozonoterapia sistmica!3. Terapia Ortomolecular!!

Tratamientos!

Ortho justo!Es una forma de mantener la buena salud, manteniendo sustancias ptimas que estn en nuestro organismo!

Terapia Ortomolecular"

! Linus Pauling!Defini la MOM como preservar la salud y tratar enfermedades administrando la cantidad optimas de molculas que son necesarias para el organismo!

Terapia Ortomolecular"

1. Terapia Ortomolecular! Quelacin! Reposicin! Mantencin!!

Tratamientos!

Remover metales pesados del organismo!

Quelacin!

Quelado: Elemento ligado a un quelante.!!Quelante: Sustancia que tiene la propiedad de

unir iones metlicos!

Definiciones!

Estructura qumica del EDTA asociado con un tomo de metal!

Estructura qumica del EDTA asociado con un tomo de metal!

Caractersticas generales de un AQ"

- Un agente quelante es capaz de formar un anillo heterocclico: el metal cierra el anillo. !- El quelato debe es excretado del cuerpo.!- Los quelantes tienen cargas negativas disponibles para unir metales.!- Aunque la excrecin del metal txico es muy importante, el objetivo principal es disminuir la toxicidad corporal: el agente quelante no debe ser txico. !

Atributos deseables de un agente quelante!

Tener acceso al metal a quelar! Unin firme al metal que ha de quelar! No daar al paciente! Acelerar la movilizacin y eliminacin del metal! Barato! Fcil de administrar!

Algunos agentes quelantes!

!1.DMPS Dc!2.DMSA Sc!3.D-PENICILAMINA (DPA)!4.EDTA!

Quelante Blanco Efectos adversos

Dimercaprol Arsnico, Mercurio, Oro Plomo

Hipertensin, Lagrimeo, Nefrotoxicidad, mareos, Fiebre

EDTA%&Ca/Na&

Plomo, Sales de Zinc y Calcio, Hierro, Manganeso , cidos carboxlicos y nitrogenados

Radioncleos

Nefrotoxicidad, Cefalea, Fatiga, Fiebre, Poliuria

DTPA plutonio and acetinidos Problemas renales, mucosa intestinal e hgado

D%Penicilamina&(DPA)

Cobre, plomo, oro, mercurio, zinc.

Se une a metales esenciales Trastornos hematolgicos, hepatotoxicidad, nefrotoxicidad, trastornos neurolgicos

Succmero Arsnico Mercurio Plomo

Aumento de las transaminasas, sntomas gastro-intestinales, prurito

Deferoxamina&

Hierro, Aluminio Sntomas locales, hipersensibilidad, asma, fiebre, mialgia

Otras sustancias que contribuyen a neutralizar los metales txicos"

Sustancia& Metal&neutralizado& Mecanismo&

Complejo$B$ Uranio$ Cofactor$de$enzimas$del$sistema$glutatin$

Meloxican$ Uranio$ Une$directamente$uranio$

Inositol$hexafosfato$ Uranio$y$Hierro$ Une$directamente$estos$metales$

N1Acetil1cistena$ Mercurio,$Cromo,$Talio$y$Selenio$

Une$directamente$estos$metales$$

Glutatin$reducido$ Mercurio$ Actuando$junto$con$complejo$B.$Cofactor$

Selenio$ Arsnico,$Mercurio,$Plomo$y$metales$de$transicin$

Es$esencial$para$el$funcionamiento$de$la$glutatin$peroxidasa$

Funciones del Na y Ca EDTA"Antioxidante directo, disminuye la lipoperoxidacin"Antiagregante plaquetario"Inmunomodulador, antinflamatorio (interviene en la sntesis de PG)"Elimina la placa de ateroma"Mejora la reabsorcin sea"Une partculas txicas y metales pesados"Disminuye los depositos de Ca"

Utilidades del Na2 EDTA"Arterosclerosis"AVE"Enfermedades coronaria y cerebral"Enfermedad Arterio vascular periferica"Enfermedad Degenerativa"Osteoporosis ?"

Quelacin! El costo de este tratamiento para 32 pacientes

incluyendo el medicamento, las mediciones de Pb, las visitas al hospital y el salario de los empleados fue de aproximadamente usd 120,000 (usd 3,750 por paciente). "

No obstante, el tratamiento durante tres aos de hemodilisis sera usd 1,950,000 (usd 61,000 por paciente)."

Despus de 24 meses de terapia el Pb haba disminuido significativamente. El tratamiento va dilisis dura de 2 a 3 aos."

Reposicin!

Aportar todos los nutrientes en dficit !

Molculas de Reposicin!Vitaminas!Minerales!Aminocidos!cidos Grasos!Hormonas!

Agentes !Auxiliares!

Glisina (40 mg/Kg/dia)"GHS 600 mg (Cncer, CI)"Selenio Metionina 100 mcg"Vit C 2g"Vit E succinato 1000 IU"Ac Alpha lipoico 1200 mg"NAC 2400 mg""Protectores de las radiaciones"Zn "Mn Melatonina"Cu"Fe"

Funciones "del GHS"

Antioxidante directo y junto con GPx"Detoxificacion (une toxinas para removerlas del organismo, sustrato GPT)"Proteje la membrana de Ox por mercurio"Sealizacin celular (clulas inmunes) "Disminuye el dolor en la claudicacin intermitente"

Ventajas de la! terapia endovenosa!

Acceso fcil, para la administracin de soluciones continua o intermitente de nutrientes!

Cambios rpidos en el sistema circulatorio!

Fcil para monitorear la entrega de fluidos, electrolitos y nutrientes (para los que tienen mala absorcin intestinal)!

!

Desventajas !de la terapia !endovenosa!

Es un procedimiento invasivo, que puede causar infeccin, sangramiento y efectos adversos secundarios!

Ms costoso que la terapia oral o IM o SC! La preparacin tiene un tiempo y utilidad

limitada (no ms de 72 hrs)!

!

Summary**DLa" disfuncin" mitocondrial" esta" presente" en" todas" las"enfermedades" metablicas" y" 9ene" una" asociacin" directa"con"el"envejecimiento""DTodos"los"tratamientos"de"esas"patologas"deben"considerar"la"reparacin"molecular""

MUCHAS GRACIAS!