xiii congreso peruano de nutrición
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XIII Congreso Peruano de Nutrición
Microbiota y Obesidad
Rompiendo paradigmas
“Un error no se convierte en verdad solo por
el hecho de que todo el mundo crea en el”
Mahatma Gandhi
Rompiendo paradigmas
“Un error no se convierte en verdad solo por
el hecho de que todo el mundo crea en el”
Mahatma Gandhi
Objetivos
• Describir qué es la microbiota y cuáles son sus funciones en al
aparato gastrointestinal.
• Describir cuales son los factores que afectan el establecimiento de
una adecuada microbiota intestinal
• Mencionar la asociación que existe entre disbiosis y obesidad
GENOMA HUMANO
Genómica
~ 25,000 genes
Proteómica
2500 enzimas
Metabolómica
1400 sustancias Kau et al, Nature 2011Qin et al, Nature 2011
MICROBIOTA
Microbioma
> 3,000,000 genes
Proteómica
~ 58,000 enzimas
Metabolómica
> 25,000 sustancias
Microbiota
• Se refiere al colectivo de microorganismos que viven en una
relación SIMBIÓTICA con el hospedero.
• Formado por bacterias, archeas, hongos y virus
• Protozoos, helmintos y parásitos
Chang CH, et al. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2016;30:3-15
“El órgano olvidado”
Microbiota humana
Robles A, et al. British Journal of Nutrition 2013;109:S21–S26
Células Humanas
10
x
Microbiota
• Distribuida a lo largo de las superficies de contacto del cuerpo
humano con el medio externo.
• Microbiota:
• Intestinal
• Bucal
• Dérmica o tegumentaria
• Respiratoria
• Vaginal
MICROBIOTA NORMAL CUERPO HUMANO
¿Para qué sirve la microbiota intestinal?
Metabolismo
Neurodesarrollo
Nutrición
Protección contraInvasión de patógenos
Respuestainmune
¿Para qué sirve la microbiota intestinal?
Dave M, et al. Translational Research 2012;160:246–257Guarner F, et al. Lancet 2003;361:512–519
1. Mantenimiento de la función de barrera intestinal Función protectora de la microbiota
2. Desarrollo, capacitación y regulación del sistema inmunológico
Bendiks M, et al. Curr Allergy Asthma Rep 2013;13(5):487e94Rook GA, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2013;110(46):18360e7
Chang CH, et al. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2016;30:3-15
Animales criados con TGI estéril
• Mucosa intestinal atrófica
• Disminución en linfonodos mesentéricos y
sistémicos
• Poca respuesta inmune celular
• Baja secreción de IgA
• Poca celularidad y actividad linfocitaria en la
mucosa
• Falta equilibrio entre Th1 y Th2
• Susceptibilidad a infeccionesWostmann BS. Annu Rev Nutr 1981;1:257–279
Eberl G, et al. Mucosal Immunol 2009;2:478–485O’Hara AM et al. EMBO 2006 Rep 7, 688–693
Kagnoff MF. Ann N Y Acad Sci 2006;1072:313–320
Rogers GB, et al. Molecular Psychiatry 2016:1–11
3. Neuromodulación
• Eje cerebro-intestino-
microbiota
• Neurodesarrollo.
Flint H, et al. Nature Review Microbiol 2008
¿Qué comen estos animales?
4. Función metabólica de la microbiota
• Proveen enzimas y vías
bioquímicas necesarias
para digerir proteínas y
carbohidratos complejos
no digeribles fibras de los
alimentos.
Chang CH, et al. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2016;30:3-15Guarner F, et al. Lancet 2003;361(9356):512e9
Animales criados con TGI estéril
• Aumento en la ingesta de
alimento.
• Peso reducido.
• Disminución del gasto cardiaco.
• Disminución de consumo de
oxígeno.
Wostmann BS. Annu Rev Nutr 1981;1:257–279O’Hara AM et al. EMBO 2006 Rep 7, 688–693
Generación de ácidos grasos de cadena corta AGCC
Prebióticos en la dieta
Piruvato
Glucosa
H2 CO2 Formato Acetil CoA Lactato Succinato Etanol
Acetato Butirato PropionatoCH4
CO2 + H2O1 – 2.5 Kcal
ATP
MicrobiotaFermentación
anaeróbica
4. Función metabólica de la microbiota
•La microbiota intestinal participa en:
• Síntesis de vitamina K
• Absorción de calcio, magnesio, hierro
• Biotransformación de ácidos biliares
Chang CH, et al. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2016;30:3-15Guarner F, et al. Lancet 2003;361(9356):512e9
¿Qué factores influyen en el
establecimiento de la
microbiota intestinal?
Factores que influyen en la microbiota
ALIMENTACIÓN TIPO DE NACIMIENTO PREMATUREZ
USO DE ANTIBIÓTICOSINFECCIONESLECHE MATERNA
MICROBIOTA
Modificadores de la microbiota
•Dieta
• Composición (calorias, grasas, vegetales, carne)
• Tipo de cocimiento
• Aditivos alimenticios naturales
• Aditivos alimenticios artificiales
• Preservativos (acido benzoico, benzoato de sodio, nitrito/nitrato, dióxido de
sulfuro/sulfato)
• Edulcorantes, emulsificadores y estabilizadores, saborizantes,
espesantes,antioxidantes, etc…
• La composición de la microbiota intestinal en
animales varía de acuerdo con el tipo de
alimentos que consume.
• Animales vegetarianos tienen una mayor
diversidad en su microbiota que los carnívoros y
omnívoros
• Esta diversidad microbiana esta asociada con
una mayor diversidad enzimática, necesaria para
la digestión de plantas.
¡La dieta modifica la microbiota!
Raoult D. et al, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2010
La dieta humana da forma a la microbiota
“Alimentando a nuestra microbiota”
Bacterias proteolíticas:Bacteroides, Streptococcus, Staphylococcus, Proteus, Escherichia, somespecies of Clostridium, Fusobacteria, Bacillus, Propionibacterium…
Biotina y riboflavina
Bacterias saccharolíticas:Prevotella, Bifidobacterium, Lactobacillus, Eubacterium, Propionibacterium, Escherichia, Enterococcus, Peptostreptococcus, Fusobacteria…
Tiamina y folato
Wu et al. Science 2011
Dieta y microbiota intestinal
• Un regalo para los comedores de sushi
Zobellia galactanivorans es un bacteroidete marino que tiene la
capacidad de metabolizar polisacáridos de las algas. Estudios
metagenómicos revelan que estas porphyranasas son frecuentes en la
población japonesa pero ausentes en individuos del norte de américa.
Heheann JH, et al. Nature 2010
• Fibras prebióticas: FOS, GOS, inulina
• Son totalmente fermentadas produciendo AGCC
• Estimulan la proliferación de bifidobacterias y lactobacilos
• Inhiben proliferación de bacterias patogénicas (Gram + y Gram -)
• Reduce la permeabilidad intestinal, LPS y la endotoxemia metabólica
E. ColiBacteroides sp.Clostridium perfrigensSalmonella sp.Listeria sp.Shigella sp.CampylobacterVibrio Cholera
Bifidobacterias y Lactobacilos
Duca FA, et al. J Nutr Biochem 2013
Al poco tiempo de que ocurran cambios de dieta se puede modificar la estructura comunitaria microbiana y la expresión de genes microbianos
• El microbioma intestinal humano puede rápidamente cambiar entre el perfil
funcional herbívoro y carnívoro. Esto puede reflejar presiones selectivas pasadas
durante la evolución humana
Pero… no sólo eso
Estrés
Dormir
Medicamentos
“El desarrollo de la microbiota intestinal es un
proceso dinámico en los primer años de vida…
… este proceso de colonización influenciará la salud
del individuo a través de toda su vida”
Woopereis H, et al. Pediatric Allergy and Immunology 2014;25:428-438
Die Darmbakterien des Säuglings undihre Beziehungen zur Physiologie der
Verdauung (1886)
Las bacterias intestinales del lactante y su relación con la fisiología de la
digestiónTheodor Escherich1857-1911
Escherich T. Stuttgart: F. Enke 1886
¿Qué demostró Escherich?
• El meconio era estéril
“La colonización bacteriana a nivel intestinal es
atribuible al ambiente de los lactantes, incluida la
leche, dentro de las 3-24 horas después del
nacimiento”Woopereis H, et al. Pediatric Allergy and Immunology 2014;25:428-438
¡Hay bacterias en líquido amniótico!
Collado MC, et al. Nature Scientific Reports 2016;6:23129. DOI: 10.1038/srep23129
Agaard K, et al. Sci Transl Med 2014;6(237):237ra65.
Microbiota placentaria
Kuperman A, et al. BMC Medicine 2016;14:91
Hay cambios en el microbioma en ciertos complicaciones del embarazo
Trabajo de parto prematuro/ruptura prematura de membranasMembranas
fetales
Líquido amniótico
Placenta
Kuperman A, et al. BMC Medicine 2016;14:91
Feto pequeño para edad gestacional
Líquido amniótico
Kuperman A, et al. BMC Medicine 2016;14:91
Kuperman A, et al. BMC Medicine 2016;14:91
Preclampsia
Líquido amniótic
o
Placenta
Estado nutricio materno y microbiota
•
Nature Scientific Reports | 6:23133 | DOI: 10.1038/srep23133
Estado nutricio materno y microbiota
Nature Scientific Reports | 6:23133 | DOI: 10.1038/srep23133
¿Cómo se va colonizando en los neonatos?• Especies pioneras son bacterias anaerobias facultativas:
• Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus y Enterobacter spp.
• Crean un ambiente anaerobio que promueve el crecimiento
de anaerobios obligados:
• Bifidobacterium, Bacteroides, Clostridium y Eubacterium spp.
Woopereis H, et al. Pediatric Allergy and Immunology 2014;25:428-438
Predominan a partir de la primera o segunda semana de vida
Análisis de RNAr 16s
Domínguez-Bello MG, et al. PNAS 2010;107:11971-5
Domínguez-Bello MG, et al. PNAS 2010;107:11971-5
La diversidad de la vagina cambia entre un parto término o pre-término
Índice de diversidad de Shannon para caucásicas, separadas entre nacimiento Pretérmino y de Término.
Secuencias por muestra
Me
did
a d
e r
are
facc
ión
PretérminoTérmino
Hyman RW, et al. Reproductive Sciences 2014;21(1):32-40
Menor diversidad en pretérminos
yRetraso en
colonización por Bifidobacterias
En los pretérminos extremos, clínicamente enfermos, también cambia la microbiota a lo largo del tiempo
Drell T, et al. Gut Microbes 2014;5(3):304-12
La naturaleza es sabia….
Olivares M, et al. Acta Pediátrica Española 2008; 66(4)
PrebióticosOligosacáridos
HMOS
Probióticos
Microbiota intestinal según tipo de alimentación
• Seno materno
• Bifidobacteria y Lactobacilli
• Niveles de AGCC: acetato y lactato, butirato
• HMOS: oligosacáridos de la leche materna
• Abundantes cantidades de:
• IgA secretora
• Complejos inmunes IgG-antígeno
Woopereis H, et al. Pediatric Allergy and Immunology 2014;25:428-438
Microbiota intestinal según tipo de alimentación
• Fórmula
• Mas diversa, pocos Bacteroidetes
• Sin prebióticos: adquisición mas temprana de microbiota
del tipo adulto
Woopereis H, et al. Pediatric Allergy and Immunology 2014;25:428-438
Inclusive en los pretérminos
Gregory KE, et al. Microbiome 2016;4:68
Leche materna Leche humana donadora Fórmula Infantil
FI LM
Mucosa intestinal del lactante
Mayor permeabilidadUniones estrechas
Capa de mocoGlucanos
Los glucanos son nutrientes para ciertas bacterias: Bifidobacterium,Bacteroides spp. and Akkermansia muciniphila,
AGCC
Prebióticos en la leche materna
Piruvato
Glucosa
H2 CO2 Formato Acetil CoA Lactato Succinato Etanol
Acetato Butirato PropionatoCH4
CO2 + H2O1 – 2.5 Kcal
ATP
MicrobiotaFermentación
anaeróbica
Inhibición de las desacetilasas de histonas
Modificando la expresión de genes:
inhibición inflamatoria
Woopereis H, et al. Pediatric Allergy and Immunology 2014;25:428-438
Con la alimentación complementaria…
• La introducción de los alimentos entre los 4 y 6
meses impacta considerablemente en la microbiota
• Disminución de la dominancia de Bifidobacterias
• Diversificación gradual:
• Bacteroidetes
• Clostridium IV y XIV (productores de butirato)
Woopereis H, et al. Pediatric Allergy and Immunology 2014;25:428-438
Mayor diversificación de la dieta(En etapa adulta…)
• Mucho menor contenido de Bifidobacterias
• La vejez se caracteriza por una marcada disminución de bifidobacterias
• Incremento de Bacteroidetes y Firmicutes
Woopereis H, et al. Pediatric Allergy and Immunology 2014;25:428-438
Yatsunenko et al. Nature 2012;486(7402):222–227
La microbiota difiere de acuerdo a región geográfica y tipo de alimentación
¿En qué momento se estabiliza la microbiota del niño?
Alrededor de los 3 años de vida
(1500 días)
Woopereis H, et al. Pediatric Allergy and Immunology 2014;25:428-438
Responsable de disbiosis:Factores genéticosTipo de nacimientoInfecciones GIDisbiosis por antibióticos
Eubiosis
Disbiosis
Restitución de eubiosis:AntibióticosProbióticos
Dieta/prebióticosTrasplante fecal
Gran diversidad y abundancia de bacterias.
Firmicutes y Bacteroides Barrera intestinal intacta Sin inflamación
Reducción en la diversidad de bacterias.
Incrementa el numero de bacterias patógenas.
Barrera intestinal alterada Inflamación
Modificado de: Walker A, et al. Pharmacological Research 2013 69:75-86
Eubiosis y Disbiosis
Disbiosis
•Pérdida de:
•Diversidad
•Riqueza
•Abundancia relativa
Enfermedades asociadas a un desbalance de la microbiota intestinal (Disbiosis)
1. Diarrea aguda/infecciosa/persistente
2. Diarrea del viajero
3. Diarrea asociada a antibióticos
4. Enfermedad inflamatoria intestinal
5. Cáncer de colon
6. Síndrome de intestino irritable
7. Sobrecrecimiento bacteriano
8. Alergias alimentarias
9. Obesidad
10. Síndrome metabólico
11. Diabetes mellitus
12. Higado graso no alcoholico
13. Enterocolitis necrosante
14. Patologías psiquiátricas
15. Enfermedades autoinmunes
16. Dermatitis atópica
17. Alteraciones del neurodesarrollo
18. Autismo
19. Cáncer de piel, mama, pulmón,
ovario, hígado.
20. Hipertensión arterial
21. Síndrome de ovario poliquístico
22. Artritis
23. ...
Los antibióticos pueden erradicar ciertas especies claves
en períodos críticos del desarrollo inmunológico
Vangay P, et al. Cell Host & Microbe 2015;17:553-564
Vangay P, et al. Cell Host & Microbe 2015;17:553-564
AB Reduce biodiversidad temporal
afectando las especies no esenciales para el desarrollo del sistema
inmune
Durante la recuperación, la abundancia de las especies dominantes fluctúa y ocurre
una restructuración de la comunidad bacteriana
El microbioma establece un nuevo
estado con diferencias
permanentes en su composición y metabolismo
Los antibióticos están implicados
en la génesis de obesidad…
¡Los antibióticos modifican la microbiota!
Langdon A, et al. Genome Medicine 2016;8:39:1-16
Cox LM, et al. Cell 2014;158(4):705–721
Ajslev TA, et al. International Journal of Obesity 2011;35:522–529
• Cohorte prospectiva de mas de
28,000 diadas madre:hijo evaluando
la asociación entre exposición
temprana (menores de 6 meses) a
antibióticos y el incremento en riesgo
de obesidad a los 7 meses
• 6114 niños - 5948 niñas
• Niños que recibieron antibióticos fueron en promedio más pesados que los no expuestos
• Efecto más pronunciado en los que recibieron macrólidos
• 0-6 m y/o más de un tratamiento antibiótico Saari A, et al. Pediatrics 2015;135(4):617–626
Ridaura VK. Science 2013; 341: doi:10.1126/science.1241214
Microbiota del Obeso es disbiótica
Cambios en la ecología intestinal
• Baja diversidad (Bajo conteo de genes)
• Fenotipo Microbiano
• Alta tasa de inflamación sistémica
Alteración Bacteriana
Reducción F. prausnitzii, Akermansia muciniphila
Bacterias proinflammatorias género dominate
(Ruminococcus gnavus.)
Consecuencias
• Reducción producción de butirato
• Aumento en la degradación de moco
• Incremento del estrés oxidativo Tilg and Moschen , Gut 2014
Akkermansia muciniphila¿Huella “dactilar” microbiana de obesidad?
• Es una bacteria que degrada mucina y que reside en la capa de moco
de la barrera intestinal
Everard, et al. PNAS 2013
Angelakis E. Future Microbiol 2012; 7(1): 91–109
La dieta puede inducir cambios en la microbiota
Jumpertz R, et al. Am J Clin Nutr 2011; 94: 58–65
Dietas mas calóricas
Mas Firmicutes
Menos Bacteroidetes
Backhed F, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 15718–15723
Bouter F. Gastroenterology 2017;152:1671–1678
Kobyliak et al. Nutrition Journal 2016;15(43):1-15
van de Wouw M, et al. The Journal of Nutrition. First published ahead of print March 29, 2017 as doi:10.3945/jn.116.240481.
van de Wouw M, et al. The Journal of Nutrition. First published ahead of print March 29, 2017 as doi:10.3945/jn.116.240481.
Modelo ecológico de la obesidad
Modificado de Brown C, et al. Pediatr Clin N Am 2015;62:1241-1261
Peso
Patrones Nutricionales
Factores del niño
Actividad Física
Microbiota
Factores familiares
ModeloPadres
Peso de losPadres
AmbienteNutricional
ConocimientoNutricional
Estilo dePadres
Estimularactividades
MonitoreoPadres
Factores comunidad
Facilidad deRecreación
Demanda laboral
Acceso a comidas y restaurantes adecuados
Etnia
Estado socioeconómico
Programas de Lunch en las escuelas
Seguridadvecindario
Programas de actividad física en las escuelas
Sistema Endocrino/
Metabólico
Sistema
DigestivoSistema
Inmune
Sistema
nervioso
Muchos aspectos de la salud adulta están
“programados” durante estos primeros 1000 días
Primer año Segundo añoGestación
365 365270
1000 primeros días de vida
1.000
días
Conclusiones
• Todos tenemos una microbiota que cuidar.
• Varios factores pueden conducir a disbiosis
• La disbiosis forma parte importante en la génesis de la obesidad
• Se deben de favorecer estrategias que favorezcan una adecuada
microbiota:
• Parto vaginal
• Alimentación al seno materno
• Uso racional de antibióticos
• Dieta adecuada y balanceada
