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Volumen 61Número 2

Abril-junio 2014

Órgano oficial del Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia, AC y de la Sociedad Latinoamericana de Alergia,Asma e Inmunología

ISSN-0025151

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El mejor foro de exposición de la Alergología en México,Ahora con la participación de la WAO y el Simposiumde GLORIA

WORLD ALLERGYORGANIZATION- I IAAC

EDITORIAL

43 Alergia México: una revista iberoamericana Alfonso Mario Cepeda Sarabia

ARTÍCULOS ORIGINALES

45 Estimacióndelatasadefiltraciónglomerularenadultosconinmunodeficienciacomúnvariabletratadosconinmunoglobulinaintravenosa.¿Quéfórmulautilizar?

Arturo Gaspar, Guadalupe Miranda, Eunice López, Karen Rodríguez, Nora Segura52 Estudio de la calidadde vida enpacientes adultos con inmunodeficiencia común variable usando el

Cuestionario SF-36 Patricia López-Pérez, Guadalupe Miranda-Novales, Nora Hilda Segura-Méndez, Leonel Del Rivero-Hernández, Cesar

Cambray-Gutiérrez, Aurora Chávez-García59 Frecuenciadesensibilizaciónaácaros,cucarachaycamarónenadultosconalergiarespiratoria Eunice López-Rocha, Karen Rodríguez-Mireles, Arturo Gaspar-López, Leonel Del Rivero-Hernández, Nora Segura-

Méndez65 Síndromedealergiaoralenadultosdeunhospitaldetercernivel Karen A Rodríguez-Mireles, Arturo Gaspar-López, Eunice G López-Rocha, Leonel Del Rivero-Hernández, Nora Hilda

Segura-Méndez73 Validacióndeuncuestionariodiagnósticodeasmaenniñosyadultosparaestudiosepidemiológicos Eleazar Mancilla-Hernández, Raúl Humberto Barnica-Alvarado, Blanca Morfín-Maciel, Désireé Larenas-Linnemann81 Frecuenciadesensibilizaciónaanimalesenunáreatropical Jorge Sánchez, Susana Diez, Ricardo Cardona90 Urticariaenniñosatendidosenserviciosdealergología Mario Sánchez-Borges, Arnaldo Capriles-Hulett, Fernan Caballero-Fonseca, Luis González-Aveledo

ARTÍCULOS DE REVISIÓN

99 Epigenética,medioambienteyasma Guadalupe Rico-Rosillo, Gloria Bertha Vega-Robledo, Raúl Silva-García, Diego Oliva-Rico110 Inteligenciaartificialparaasistireldiagnósticoclínicoenmedicina Saúl Oswaldo Lugo-Reyes, Guadalupe Maldonado-Colín, Chiharu Murata

CASO CLÍNICO

121 Aspergilosisbroncopulmonaralérgica Juan Carlos Fernández de Córdova-Aguirre, Andrea Aída Velasco-Medina, Diego Antonio Cariño-Cartagena, Guillermo

Velázquez-Sámano

Revista Alergia México es una publicación trimestral, órgano oficial del Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia, AC y de la So-ciedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología. Editor responsable: Enrique Nieto R. El contenido de los artículos es responsabilidad directa de los autores y no necesariamente refleja el punto de vista de los patrocinadores. Los derechos autorales de los trabajos científicos son propiedad exclusiva del Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia, AC, por lo que para cualquier tipo de reproducción, total o parcial por cualquier medio, impreso o electrónico, se requerirá la autorización escrita del editor. © 2002 Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia, AC. Número de Certificado de Licitud de Título: 12350 y de Contenido: 9913. Número de Reserva de Título en Derechos de Autor: 04-2008-011713154800-102. Autorizada como publicación periódica por Sepomex, núm. de registro: PP09-1500. Publicación indizada en Periódica (http://dgb.unam.mx/periodica.html), en el Directorio de Revistas Latindex (http://www.latindex.org) y en la Base de Datos Inter-nacional de EBSCO (MedicLatina). Publicación realizada, comercializada y distribuida por EDICIÓN Y FARMACIA, SA de CV. Domicilio de la publicación: José Martí 55, colonia Escandón, México 11800, DF. Tel.: 5678-2811. Fax: 5678-4947. E-mail: [email protected] Diseño y formación: Elidé Morales R.

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CONTENIDO CONTENTS

EDITORIAL

43 Alergia México: una revista iberoamericana Alfonso Mario Cepeda Sarabia

ARTÍCULOS ORIGINALES

45 Estimación de la tasa de filtración glomerular en adultos con inmunodeficiencia común variable tratados con inmunoglobulina intravenosa. ¿Qué fórmula utilizar?

Arturo Gaspar, Guadalupe Miranda, Eunice López, Karen Rodríguez, Nora Segura

52 Estudio de la calidad de vida en pacientes adultos con inmunodeficiencia común variable usando el Cuestionario SF-36

Patricia López-Pérez, Guadalupe Miranda-Novales, Nora Hilda Segura-Méndez, Leonel Del Rivero-Hernández, Cesar Cambray-Gutiérrez, Aurora Chávez-García

59 Frecuencia de sensibilización a ácaros, cucaracha y camarón en adultos con alergia respiratoria

Eunice López-Rocha, Karen Rodríguez-Mireles, Ar-turo Gaspar-López, Leonel Del Rivero-Hernández, Nora Segura-Méndez

65 Síndrome de alergia oral en adultos de un hospital de tercer nivel

Karen A Rodríguez-Mireles, Arturo Gaspar-López, Eu-nice G López-Rocha, Leonel Del Rivero-Hernández, Nora Hilda Segura-Méndez

73 Validación de un cuestionario diagnóstico de asma en niños y adultos para estudios epidemiológicos

Eleazar Mancilla-Hernández, Raúl Humberto Barnica-Alvarado, Blanca Morfín-Maciel, Désirée Larenas-Linnemann

81 Frecuencia de sensibilización a animales en un área tropical

Jorge Sánchez, Susana Diez, Ricardo Cardona90 Urticaria en niños atendidos en servicios de aler-

gología Mario Sánchez-Borges, Arnaldo Capriles-Hulett,

Fernan Caballero-Fonseca, Luis González-Aveledo

ARTÍCULOS DE REVISIÓN

99 Epigenética, medio ambiente y asma Guadalupe Rico-Rosillo, Gloria Bertha Vega-Robledo,

Raúl Silva-García, Diego Oliva-Rico110 Inteligencia artificial para asistir el diagnóstico

clínico en medicina Saúl Oswaldo Lugo-Reyes, Guadalupe Maldonado-

Colín, Chiharu Murata

CASO CLÍNICO

121 Aspergilosis broncopulmonar alérgica Juan Carlos Fernández de Córdova-Aguirre, Andrea

Aída Velasco-Medina, Diego Antonio Cariño-Carta-gena, Guillermo Velázquez-Sámano

EDITORIAL

43 Alergia México: an Ibero-American Journal Alfonso Mario Cepeda Sarabia

ORIGINAL ARTICLES

45 Estimation of Glomerular Filtration Rate in Adults with Common Variable Immunodeficiency Treated with Intravenous Immunoglobulin. What formula should we use?

Arturo Gaspar, Guadalupe Miranda, Eunice López, Karen Rodríguez, Nora Segura

52 Study of Quality of Life in Adults with Common Variable Immunodeficiency by Using the Question-naire SF-36

Patricia López-Pérez, Guadalupe Miranda-Novales, Nora Hilda Segura-Méndez, Leonel Del Rivero-Hernández, Cesar Cambray-Gutiérrez, Aurora Chávez-García

59 Frequency of sensitization to Mites, Cockroach and Shrimp in Adults with Respiratory Allergy

Eunice López-Rocha, Karen Rodríguez-Mireles, Ar-turo Gaspar-López, Leonel Del Rivero-Hernández, Nora Segura-Méndez

65 Oral Allergy Syndrome in Adults of a Third Level Hospital

Karen A Rodríguez-Mireles, Arturo Gaspar-López, Eu-nice G López-Rocha, Leonel Del Rivero-Hernández, Nora Hilda Segura-Méndez

73 Validation of a Diagnostic Questionnaire on Asthma in Children and Adults For Epidemiological Studies

Eleazar Mancilla-Hernández, Raúl Humberto Barnica-Alvarado, Blanca Morfín-Maciel, Désirée Larenas-Linnemann

81 Frequency of Sensitization to Animals in a Tropical Area

Jorge Sánchez, Susana Diez, Ricardo Cardona90 Urticaria in Children Attending Allergy Services Mario Sánchez-Borges, Arnaldo Capriles-Hulett,

Fernan Caballero-Fonseca, Luis González-Aveledo

REVIEW ARTICLES

99 Epigenetics, Environment and Asthma Guadalupe Rico-Rosillo, Gloria Bertha Vega-Robledo,

Raúl Silva-García, Diego Oliva-Rico110 Artificial Intelligence to Assist Clinical Diagnosis in

Medicine Saúl Oswaldo Lugo-Reyes, Guadalupe Maldonado-

Colín, Chiharu Murata

CLINICAL CASE

121 Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis Juan Carlos Fernández de Córdova-Aguirre, Andrea

Aída Velasco-Medina, Diego Antonio Cariño-Carta-gena, Guillermo Velázquez-Sámano

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Volumen 61, número 2, abril-junio, 2014

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Revista Alergia México 2014;61:43.Editorial

Sesenta años de comunicaciones científicas en Revista Alergia México han sido el admirable legado de un grupo de científicos y ejecutores del Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia (CMICA), quienes brindaron su entusias-mo, tiempo y conocimientos en beneficio de la comunidad científica, médica y de alergólogos e inmunólogos, especialmente de Iberoamérica. Llamada inicialmente Alergia Revista Iberoame-ricana de Alergología y publicada por primera vez en 1953, la revista fue una fusión de la Revista Mexicana de Alergología, editada por el Dr. Carlos Canseco, y la revista Alergia, editada en Argentina por el Dr. Guido Ruiz Moreno. Esta nueva revista fue entonces la voz editorial de la investigación clínica de la Alergología de Latinoamérica, Portugal y España, y a partir de 1987 lleva el nombre de Revista Alergia México (Dr. Jesús Pérez Martín, Revista Alergia México 2010, volumen 57, núm. 3, mayo-junio).

Los doctores Jesús Pérez Martin y Martín Bece-rril Ángeles, Editores en Jefe desde el inicio de la revista, sus colaboradores y todos quienes han participado con artículos de diversa índole permitieron la indexación de la revista (PubMed, Medline, entre otras) e hicieron posible que hoy

se establezca una nueva era en esta empresa: la integración efectiva de SLAAI y CMICA en una revista digital al servicio de todos, en la que los miembros de estas sociedades cientí-ficas de Iberoamérica y de científicos de otras regiones puedan exponer sus investigaciones, pensamientos e inquietudes relacionadas con la especialidad que nos une.

En nombre de la Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología (SLAAI), del nuevo equipo de Alergia México, que ha asumido la misión de un liderazgo de servicio, de su Edi-tora en Jefe, Dra. Nora Hilda Segura Méndez y del Presidente de CMICA, Dr. Miguel Medina Ávalos, invito a todos a ser colaboradores de este proyecto con su gestión, revisión y apor-tes científicos a través de artículos originales, de revisión, casos clínicos, correspondencia e información de actividades relacionadas con la especialidad. De manera muy especial convoco a todos a ser partícipes con su lectura crítica y con la promoción y difusión de cada número de la revista, siendo así agentes activos del continuo crecimiento de este vehículo de comunicación en conceptos básicos y clínicos para el beneficio de nuestros pacientes.

Alfonso Mario Cepeda SarabiaPresidente de la Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología (SLAAI)


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Alergia México: una revista iberoamericana

Alergia México: an Ibero-American Journal

45www.nietoeditores.com.mx

Revista Alergia México 2014;61:45-51.artículo original

Estimación de la tasa de filtración glomerular en adultos con inmunodeficiencia común variable tratados con inmunoglobulina intravenosa. ¿Qué fórmula utilizar?

RESUMEN

Antecedentes: la inmunodeficiencia común variable se distingue por la ausencia de isohemaglutininas y disminución de al menos dos desvia-ciones estándar de las concentraciones normales de inmunoglobulinas. Su tratamiento incluye administrar inmunoglobulina, con mayor fre-cuencia intravenosa (IgIV). Un efecto adverso severo es la posible insuficiencia renal secundaria a la administración de preparados que contienen sacarosa. Estos pacientes muestran reducción de peso, dis-minución de masa muscular asociada con trastornos gastrointestinales y con bronquiectasias que limitan su actividad física. Existen diversas fórmulas para determinar la tasa de filtración glomerular, comparamos las más utilizadas para determinar la más adecuada en esta población.

Objetivo: determinar la concordancia entre la tasa de filtración glomerular mediante la fórmula MDRD, CKD-EPI y Cockroft-Gault y la obtenida a través de la depuración de creatinina en orina de 24 horas en pacientes con inmunodeficiencia común variable tratados con inmunoglobulina intravenosa.

Pacientes y método: estudio transversal, observacional y descriptivo que incluyó a 19 pacientes con inmunodeficiencia común variable, 12 mu-jeres y 7 hombres, con edad promedio de 36 años. Se aplicó estadística descriptiva con reporte de media, mediana y desviación estándar. Para medir la concordancia de las mediciones para las variables cuantitativas se usó el coeficiente de correlación intraclase y para determinar la con-cordancia entre los estadios de la función renal con las diferentes fórmulas se calculó el índice de Kappa.

Resultados: los valores del coeficiente de correlación intraclase mostraron una concordancia buena entre la depuración de creatinina en orina de 24 h y CKD-EPI, concordancia mediocre con MDRD y nula con la fórmula Cockroft-Gault.

Conclusiones: la tasa de filtración glomerular obtenida con CKD-EPI mostró parcialmente ser de mayor utilidad, con una correlación buena en relación con la depuración de creatinina en orina de 24 horas. Se recomienda su uso rutinario sobre las otras fórmulas en pacientes de inmu-nodeficiencia común variable con sospecha de afección renal secundaria a la administración de inmunoglobulina intravenosa.

Palabras clave: inmunodeficiencia común variable, tasa de filtración glomerular, inmunoglobulina intravenosa.

Arturo Gaspar¹Guadalupe Miranda2

Eunice López¹Karen Rodríguez¹Nora Segura1

1 Servicio de Alergia e Inmunología Clínica, Hospital de Especialidades Dr. Bernardo Sepúlveda.2 Servicio de Infectología Pediátrica.Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS, México, DF.

CorrespondenciaDr. Arturo Gaspar Ló[email protected]

Este artículo debe citarse comoGaspar A, Miranda G, López E, Rodríguez K, Segura N. Estimación de la tasa de filtración glomerular en adultos con inmunodeficiencia común variable trata-dos con inmunoglobulina intravenosa. ¿Qué fórmula utilizar? Revista Alergia México 2014;61:45-51.

Recibido: octubre 2013

Aceptado: enero 2014

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Volumen 61, Núm. 2, abril-junio 2014

ABSTRACT

Background: The common variable immunodeficiency (CVID) is charac-terized by absence of isohemagglutinins and two standard deviations of normal levels of immunoglobulins. His treatment includes administering immunoglobulin, more frequently intravenous (IVIG). A side effect is the possible severe renal insufficiency secondary to the use of preparations containing sucrose. These patients have weight loss, decreased muscle mass associated with gastrointestinal disorders and bronchiectasis that limit physical activity and other factors. There are different formulas for determining the glomerular filtration rate, we compared the most commonly used to determine the most appropriate in this population.

Objective: To determine the correlation between glomerular filtration rate using the MDRD formula, CKD-EPI and Cockcroft-Gault and that obtained through the urine creatinine clearance 24 h in patients with common variable immunodeficiency who are treated with IVIG.

Patients and method: A transversal, observational and descriptive study that included 19 patients with common variable immunodeficiency, 12 women and 7 men, mean age 36 years, was done. Descriptive statistics with mean, median, mode and standard deviation was used. To measure the concordance of the measurements for quantitative variables intra-class correlation coefficient was used and to determine the correlation between the stages of renal function with different formulas kappa index was calculated.

Results: The values of the intraclass correlation coefficient showed a good correlation between creatinine clearance in 24 h urine with CKD-EPI, mediocre with MDRD and nil with the Cockroft-Gault formula.

Conclusions: Glomerular filtration rate obtained with CKD-EPI proved to be partially most useful, with a good correlation in relation to urine creatinine clearance in 24 h. Its routine use is recommended over other formulas in common variable immunodeficiency patients with suspected renal disease secondary to the use of IVIG.

Key words: common variable immunodeficiency, glomerular filtration rate, intravenous immunoglobulin.

Estimation of Glomerular Filtration Rate in Adults with Common Variable Immunodeficiency Treated with Intravenous Immunoglobulin. What formula should we use?

La inmunodeficiencia común variable es una in-munodeficiencia humoral primaria, se distingue por anormalidades cuantitativas y cualitativas en

la producción de anticuerpos. Su prevalencia es de 1 por cada 10,000 a 50,000 y su mortalidad se asocia con enfermedades linfoproliferativas y

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Gaspar A y col. Inmunodeficiencia común variable

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procesos infecciosos, especialmente bronquiec-tasias pulmonares.1

La inmunoglobulina intravenosa (IgIV) es un agente biológico compuesto por anticuerpos po-liclonales principalmente (IgG), y estabilizado con glucosa, maltosa, sacarosa, sorbitol o albúmina, su osmolalidad varía de 240 a 636 mOsm/kg. Se prescribe como tratamiento de sustitución en pa-cientes con inmunodeficiencia común variable.1,2

Gammaglobulina y función renal

Los efectos adversos de la inmunoglobulina intravenosa (IgIV) tienen una prevalencia de 1 a 81% e incluyen: insuficiencia renal aguda, eventos tromboembólicos, meningitis aséptica, neutropenia y anemia hemolítica autoinmuni-taria.3,4 La adición de excipientes de azúcar a las fórmulas de IgIV ha reducido la frecuencia y la gravedad de estos efectos adversos, pero ha aumentado la frecuencia de insuficiencia renal aguda.5 De 1985 a 1998 la Dirección de Alimen-tos y Fármacos de Estados Unidos (FDA) recibió 120 informes en todo el mundo de eventos adversos renales, principalmente insuficiencia renal aguda, después de la administración de IgIV, con prevalencia inferior a 1%.6,7

La infusión de inmunoglobulina intravenosa induce oliguria transitoria e insuficiencia renal aguda a través de un mecanismo de nefrosis osmótica, la nefrotoxicidad a largo plazo se aso-cia con la administración de inmunoglobulina intravenosa que contiene sacarosa.8,9 Para reducir la posibilidad de reacciones adversas se sugieren fórmulas que contengan maltosa.10

La edad del paciente, la existencia de insuficien-cia renal pretratamiento y de diabetes mellitus son factores de riesgo de insuficiencia renal inducida por IgIV. La identificación de estos riesgos permite alertar a los médicos y realizar maniobras para disminuir los mismos.6

Determinantes de la función renal

La función renal permite mantener la ho-meostasia del organismo y la tasa de filtración glomerular es un indicador de la función renal, se reporta en mililitros por minuto y es corregida por superficie corporal estándar.

Existen diversos metabolitos que permiten evaluar la función renal, la determinación de nitrógeno ureico en sangre (BUN) es un marcador que puede incrementarse con la eliminación de volumen sin modificación de la tasa de filtra-ción glomerular.11-13 La cantidad de creatinina plasmática depende de la masa muscular del paciente y puede reducirse en pacientes con inmunodeficiencia común variable que padecen afección intestinal, debido a que suelen tener mala absorción intestinal y desnutrición, lo que incrementa ligeramente la creatinina plasmática.14

La depuración de inulina es el patrón de refe-rencia para la medición de la tasa de filtración glomerular; sin embargo, se utiliza poco clíni-camente debido a su elevado costo y escasa disponibilidad.13 En la práctica médica diaria la recolección de orina de 24 horas es el método más utilizado para determinar la depuración de creatinina y constituye una aproximación de la tasa de filtración glomerular, es sencilla y fácil de realizar, pero debemos considerar sus limi-taciones: obtención adecuada de la muestra y errores o variaciones por el peso, edad y sexo.11,14

Existen diversos métodos indirectos para calcular la tasa de filtración glomerular y las ecuaciones MDRD, CKD-EPI y Cockroft-Gault son las más utilizadas en la práctica clínica (Cuadro 1).

Existen diferencias entre la ecuación CKD-EPI y la MDRD; a mayor edad, la estimación de la tasa de filtración glomerular es inferior en la ecua-ción CKD-EPI, esta fórmula tiene sensibilidad de 91% y especificidad de 87% para detectar


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una tasa de filtración glomerular inferior a 60 mL/min/1.73 m2, la ecuación de MDRD tiene sensibilidad de 95% y especificidad de 82%. La ecuación CKD-EPI es más exacta y precisa que la ecuación MDRD para estimar la tasa de filtración glomerular, particularmente en individuos con tasa de filtración glomerular mayor de 60 mL/min/1.73m2.12,16,17

En el diseño de la fórmula MDRD (expresada en mL/min/1.73m3), Levey y su grupo tomaron en cuenta seis variables: edad, sexo, nitrógeno ureico en sangre, creatinina sérica, raza y con-centraciones de albúmina sérica. Esta fórmula es menos precisa y sobreestima la tasa de filtración glomerular en individuos con tasa conservada (> 60 mL/min/1.73m2), lo que puede ocasionar un sobrediagnóstico de enfermedad renal crónica, principalmente en mujeres jóvenes y pacientes con desnutrición importante.18-20

La fórmula de Cockroft-Gault (expresada en mL/min) toma en cuenta el peso ideal y la creatinina sérica, reduce la variabilidad de las estimaciones de creatinina sérica de la tasa de filtración glomerular causada por diferencias en la masa muscular basada en el sexo y la edad. Debido a que la fórmula no tiene en cuenta las diferencias en la producción de creatinina por la variación de la masa muscular causada por estados de enfermedad, sobreestima la tasa de filtración glomerular en individuos con baja masa muscular, obesos, estados edematosos o

con enfermedades crónicas, como ocurre con los pacientes con inmunodeficiencia común variable que muestran un desequilibrio entre la masa mus-cular y el peso. Esta fórmula no toma en cuenta la eliminación extrarrenal ni la secreción tubular y no se diseñó para utilizarse con concentraciones estandarizadas de creatinina sérica.17,18

El objetivo de este trabajo fue determinar la concordancia entre la tasa de filtración glo-merular utilizando las fórmulas MDRD, CKD-EPI y Cockroft-Gault y la obtenida a través de la depuración de creatinina en orina de 24 horas en pacientes con inmunodeficiencia común variable que reciben tratamiento con dosis de sustitución de inmunoglobulina intravenosa. Los resultados obtenidos permitirán sugerir la fórmula más adecuada para determinar la exis-tencia de insuficiencia renal asociada con la administración crónica de IgIV en adultos con inmunodeficiencia común variable.

Pacientes y método

Estudio transversal y comparativo, que incluyó a todos los pacientes con diagnóstico de certeza de inmunodeficiencia común variable que recibían tratamiento con gammaglobulina intravenosa cada 21 días en el Servicio de Alergia e Inmu-nología Clínica del Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional Siglo XXI del IMSS, México, DF, de 2009 a 2013. Se determinó la tasa de filtración glomerular a través de la depuración de creatinina en orina de 24 horas y se calcularon los resultados con las fórmulas MDRD, CKD-EPI y Cockroft-Gault. A cada paciente se le determi-nó su somatometría (peso, talla, índice de masa corporal) y se realizaron estudios de laboratorio (creatinina sérica, albumina sérica, urea).

Análisis estadístico

El análisis estadístico se realizó con estadística descriptiva con media, mediana, moda y des-

Cuadro 1. Ecuaciones para estimar la tasa de filtración glomerular15

Ecuación Fórmula

Cockroft-Gault (140-edad) x peso/(72 x SCr en plasma) x 0.85 si es mujer)

MDRD 186 x (SCr)-1.154 x (edad)-0.203 x (0.742 si es mujer)

CKD-EPI 141 x min (SCr/kg,1)α x máx (SCr/k1)-1.209 x 0.993 edad x 1.018 (si es mujer) x 1.159 (si es de raza negra)

SCr: creatinina sérica.

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viación estándar. Para medir la concordancia de las mediciones para las variables cuantitativas se calculó el coeficiente de correlación intraclase y para determinar la concordancia entre los estadios de la función renal con las diferentes fórmulas se calculó el índice de kappa. La tasa de filtración glomerular calculada por depuración de creatinina en orina de 24 horas se consideró el patrón de referencia para las comparaciones. Los resultados se muestran en figuras y cuadros.

El estudio fue aprobado por el Comité Local de Investigación (R-2013-3601-85) y se clasifica como sin riesgo de acuerdo con el Reglamento en materia de investigación de la Ley General de Salud.

Resultados

Participaron 19 pacientes con diagnóstico de inmunodeficiencia común variable, 12 mujeres y 7 hombres, con edad promedio de 36 años. En el Cuadro 2 se describen las características de la población estudiada.

El peso promedio de todos los pacientes fue de 58.74 kg, la estatura promedio fue de 1.60 metros. La cantidad total ministrada de inmu-noglobulina intravenosa fue de 18,335 g con promedio de 965 g por paciente aplicados en el lapso de cinco años (2009-2013). En cuanto

a la función renal previa al tratamiento con IgIV, ninguno de los pacientes mostró tasa de filtración glomerular en parámetros de enfermedad renal. La determinación de creatinina al inicio fue, en promedio, de 0.64 ± 0.16 mg/dL y el promedio de la creatinina al final de los cinco años fue, en promedio, de 0.76 ± 0.18 mg/dL.

La tasa de filtración glomerular calculada al final del tratamiento mediante la depuración de creatinina en orina de 24 horas fue, en pro-medio general, de 116 mL/min, las cifras de deterioro de la función renal (disminución leve) se encontraron únicamente en seis pacientes por este método. También se estimó la tasa de filtración glomerular de cada paciente mediante las fórmulas CKD-EPI, MDRD y Cockroft-Gault, según las guías KDIGO 2012 se estratificó a cada paciente por el grado de afección de la función renal (Cuadro 3). Es de reconocerse que sólo tres pacientes se clasificaron con disminución leve a moderada de la función renal (G3a) con una tasa de filtración glomerular de 45-59 mL/min/1.73m2

calculada mediante la fórmula MDRD.

Se realizaron pruebas para verificar la distri-bución normal de los datos obtenidos por las fórmulas MDRD, CKD-EPI, Cockroft-Gault y depuración de creatinina en orina de 24 horas con resultado de Kolmogorov-Smirnov 0.20 y Shapiro-Wilk 0.39, con lo que cumplen con una distribución normal (Cuadro 4).

Cuadro 2. Resultados obtenidos de la muestra

Total: 19 pacientes Hombres: 7; mujeres: 12Edad: 36 ± 13 años

Peso 58.74 ± 13 kgIMC 22 ± 4Talla 1.60 ± 0.10 mDosis acumulada de IgIV por

paciente (cinco años)965 ± 192 g

Creatinina inicial 0.64 ± 0.16 mg/dLCreatinina final 0.76 ± 0.18 mg/dL Urea 28.6 ± 7.6 mg/dLAlbúmina 4.32 ± 0.59 g/dL

Cuadro 3. Clasificación por estadios de la función renal (KDIGO 2012) con las diversas fórmulas usadas

Fórmula G1Normal

G2Disminución

leve

G3aDisminución

leve-moderada

Depuración de creatinina en ori-na de 24 horas

13 6 0

CKD-EPI 15 4 0MDRD 4 12 3Cockroft-Gault 11 8 0


50


Cuadro 4. Tasa de filtración glomerular por los diferentes métodos

Depuración de creatinina en orina de 24 horas

98.64 ± 22

CKD-EPI 116.15 ± 34MDRD 78 ± 20Cockroft-Gault 102 ± 26

Los valores obtenidos del cálculo de coeficiente de correlación intraclase mostraron una concor-dancia buena entre la depuración de creatinina en orina de 24 horas y la fórmula CKD-EPI, una concordancia mediocre con la fórmula MDRD y nula con la fórmula Cockroft-Gault (Cuadro 5 y Figura 1). En los valores obtenidos con el índice de kappa, la concordancia con CKD-EPI fue moderada, escasa con MDRD y débil con Cockroft-Gault (Cuadro 6).

Cuadro 5. Coeficiente de correlación intraclase

Coeficiente de correlación intraclase

Fuerza de la concordancia

CKD-EPI, 0.822 BuenaMDRD, 0.435 Mediocre

Cockroft-Gault, 0.321 Mediocre

Figura 1. Tasa de filtración glomerular (TFG) calculada a través de la depuración de creatinina en orina de 24 horas (DepCr24) y con las fórmulas MDRD, CKD-EPI y Cockroft-Gault.

Cuadro 6. Valoración de la concordancia por el índice de kappa

Valor del índice Fuerza de la concordancia

CKD-EPI, 0.465 ModeradaCockroft-Gault, 0.329 DébilMDRD, 0.198 Escasa

Conclusiones

Hasta el momento no se conoce cuál es la fórmula más adecuada para calcular la tasa de filtración glomerular en pacientes con inmuno-deficiencia común variable, frecuentemente es mal estimada, lo que provoca que la afección renal secundaria a la administración sustitutiva de inmunoglobulina intravenosa se detecte de manera tardía. Con el análisis realizado podemos concluir que la tasa de filtración glomerular cal-culada con la depuración de creatinina en orina de 24 horas en pacientes con inmunodeficiencia común variable no tiene correlación fuerte con el valor obtenido por ninguna de las tres fórmulas (CKD-EPI, MDRD, Cockroft-Gault).

La tasa de filtración glomerular obtenida con CKD-EPI mostró parcialmente ser de mayor utilidad, con una correlación buena en relación con la depuración de creatinina en orina de 24 horas calculada por medio del coeficiente de correlación intraclase, por lo que se recomienda su uso rutinario sobre las otras fórmulas en pa-cientes con inmunodeficiencia común variable con sospecha de afección renal secundaria. La fórmula CKD-EPI es más adecuada porque toma en cuenta las diferencias en la producción de creatinina por la variación de la masa muscular y no sobreestima la tasa de filtración glomerular en individuos con masa muscular baja en rela-ción con su peso, como es el caso de pacientes con inmunodeficiencia común variable que frecuentemente tienen afección gastrointestinal y desnutrición proteica. Otra característica que la hace más útil es que toma en cuenta las va-

DepCr24 Corckroft-Gault MDRD CKD-EPI

Número de casos

TFG

(mL/

min

/1.7

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riaciones debidas a la eliminación extrarrenal de creatinina y la secreción tubular y se diseñó para uso con concentraciones estandarizadas de creatinina sérica. Este último es un argumento de peso para evitar usar la fórmula Cockroft-Gault, porque ésta no se diseñó para usarse con concentraciones estandarizadas de creatinina.

La tasa de filtración glomerular obtenida con la fórmula MDRD mostró baja utilidad, con correlación débil en relación con la depuración de creatinina en orina de 24 horas; esto era de esperarse porque, como lo han mostrado los estudios de Stevens y su grupo,21 esta fórmula tiene buena precisión en filtrados glomerulares inferiores a 60 mL/min/1.73 m2 y subestima el filtrado glomerular superior a 60 mL/min/1.73m2, por lo que no se recomienda su uso rutinario.

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artículo original

Estudio de la calidad de vida en pacientes adultos con inmunodeficiencia común variable usando el Cuestionario SF-36

RESUMEN

Antecedentes: la calidad de vida es un concepto multidimensional que incluye componentes físicos, emocionales y sociales asociados con la enfermedad. El uso de instrumentos para evaluar la calidad de vida relacionada con la salud ha aumentado en las últimas décadas. La inmunodeficiencia común variable es, por mucho, la inmunodeficiencia primaria más diagnosticada.

Objetivo: evaluar la calidad de vida de pacientes con inmunodeficiencia común variable usando el cuestionario SF-36.

Pacientes y método: encuesta transversal descriptiva en la que parti-ciparon 23 pacientes con diagnóstico de inmunodeficiencia común variable, pertenecientes a la Clínica de Inmunodeficiencias del Servicio de Alergología e Inmunología Clínica del Centro Médico Nacional Siglo XXI del Instituto Mexicano del Seguro Social. Se aplicó el Cuestionario SF-36 validado al español. Análisis estadístico: estadística descriptiva con frecuencias simples y porcentajes, estadística inferencial: prueba exacta de Fisher y ANOVA para comparación de medias.

Resultados: participaron en el estudio 23 pacientes, 14 mujeres (60%) y 9 hombres (40%), con edad promedio de 38.6 ± 14.7 años. La puntua-ción más alta se obtuvo en el rol emocional con 83%. Las dimensiones con mayor deterioro en ambos géneros fueron: salud general 54%, vitalidad 59% y desempeño físico 72%. No se encontraron diferen-cias en relación con el género. El único tema en el que se encontró diferencia estadísticamente significativa en los pacientes con más de tres comorbilidades fue el cambio en el estado de salud en el último año (p = 0.007). Los pacientes con comorbilidades graves, como las hematológicas-oncológicas (leucemias, linfomas, neoplasias) y neumológicas (bronquiectasias severas) tuvieron mayor deterioro en los aspectos de desempeño físico (73%) y rol emocional (64%). El 65% de los pacientes refirió mejoría del estado de salud en 74% en el último año.

Conclusiones: los pacientes adultos con inmunodeficiencia común variable muestran deterioro en diferentes dimensiones, particular-mente en las áreas de salud general, vitalidad y desempeño físico. Los pacientes con comorbilidades graves, como leucemias, linfomas, neoplasias y bronquiectasias severas, muestran mayor deterioro en al-gunos aspectos de su calidad de vida, especialmente en su desempeño físico y rol emocional. Un mayor número de comorbilidades se asoció significativamente con menor puntaje en el cambio de salud. El cues-tionario SF-36 es útil para evaluar la calidad de vida de los pacientes con inmunodeficiencia común variable.

Palabras clave: inmunodeficiencia común variable, calidad de vida, cuestionario SF-36.

Patricia López-Pérez1

Guadalupe Miranda-Novales2

Nora Hilda Segura-Méndez1

Leonel Del Rivero-Hernández1

César Cambray-Gutiérrez1 Aurora Chávez-García1

1 Servicio de Alergia e Inmunología Clínica, Hospital de Especialidades Dr. Bernardo Sepúlveda Gutiérrez.2 Unidad de Investigación en Epidemiología Hospita-laria, Unidad Médica de Alta Especialidad, Hospital de Pediatría Dr. Silvestre Frenk Freud.Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social, México, DF.

CorrespondenciaDra. Patricia López PérezViaducto Miguel Alemán 15, piso 1, departamento 11 06760 México, [email protected]

Este artículo debe citarse comoLópez-Pérez P, Miranda-Novales G, Segura-Méndez NH, Del Rivero-Hernández L y col. Estudio de la calidad de vida en pacientes adultos con inmuno-deficiencia común variable usando el Cuestionario SF-36. Revista Alergia México 2014;61:52-58.

Recibido: enero 2014

Aceptado: marzo 2014

Revista Alergia México 2014;61:52-58.

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López-Pérez P y col. Inmunodeficiencia común variable

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Calidad de vida relacionada con la salud

La Organización Mundial de la Salud define la calidad de vida en función de la manera en que

el individuo percibe el lugar que ocupa en la vida, en el contexto de la cultura y del sistema de valores en que vive, y en relación con sus objeti-vos, expectativas, normas y preocupaciones.1 La

ABSTRACT

Background: Quality of life is a multidimensional concept that includes physical, emotional and social components associated with the disease. The use of tools to assess the Quality of Life Health Related (HRQOL) has increased in recent decades. Common variable immunodeficiency (CVID) is the most commonly diagnosed primary immunodeficiency.

Objective: To evaluate the quality of life in patients with CVID using the questionnaire SF -36.

Patients and method: A descriptive cross-sectional survey included 23 patients diagnosed with CVID, belonging to the Immunodeficiency Clinic Service of Allergology and Clinical Immunology in CMN Siglo XXI, IMSS. The questionnaire SF- 36 validated in Spanish was applied. Statistical analysis: descriptive statistics with simple frequencies and percentages, inferential statistics: Fisher exact test and ANOVA to compare means.

Results: The study involved 23 patients, 14 women (60%) and 9 men (40%), mean age 38.6 ± 14.7 years. The highest score was obtained in 83% emotional role. Dimensions with further deterioration in both gen-ders were: 54% general health, vitality 59% and physical performance 72%. No differences were found regarding gender. The only issue in which statistically significant differences were found in patients with more than 3 comorbidities was change in health status in the past year (p=0.007). Patients with severe comorbidities, such as haematological-oncological (leukemias, lymphomas, neoplasms), and pulmonary (severe bronchiectasis) showed further deterioration in the aspects of physical performance 73% and 64% emotional role. 65% of patients reported an improvement in health status in 74% in the last year.

Conclusions: Adult patients with CVID show deterioration in different dimensions, particularly in the areas of general health, vitality and physi-cal performance. Patients with severe comorbidities such as leukemia, lymphomas, malignancies and severe bronchiectasis show further deterioration in some aspects of quality of life, especially in physical performance and emotional role. A higher number of comorbidities was significantly associated with a lower score in changing health. The questionnaire SF-36 is useful for evaluating the quality of life of our patients with CVID.

Key words: common variable immunodeficiency, quality of life, Ques-tionnaire SF-36.

Study of Quality of Life in Adults with Common Variable Immunodeficiency by Using the Questionnaire SF-36

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Revista Alergia México Volumen 61, Núm. 2, abril-junio 2014

calidad de vida es un concepto multidimensional que incluye componentes físicos, emocionales y sociales asociados con la enfermedad. El uso de medidas de calidad de vida relacionada con la salud ha aumentado de manera significativa en las últimas décadas. La importancia de la eva-luación de la calidad de vida relacionada con la salud radica en la necesidad de obtener el efecto de la enfermedad en la vida diaria del paciente. La evaluación de la calidad de vida relacionada con la salud también es importante para analizar las posibles diferencias entre tratamientos. El objetivo fundamental de los instrumentos para evaluar la calidad de vida relacionada con la salud es conocer los aspectos asociados con las dimensiones mental, física, social y percepción general de salud auto-declarada que repercute de manera especial en la vida del paciente.2

Los instrumentos diversos existentes para medir la calidad de vida relacionada con la salud se clasifican en genéricos y específicos. Los ins-trumentos genéricos se utilizan en la población general, independientemente del estado de salud-enfermedad, los contenidos que analizan son comunes a cualquier situación, intentan dar una aproximación general del estado de salud y permiten comparar el efecto de las enfermedades, hacer análisis de costo-utilidad, obtener valores poblacionales de referencia y evaluar programas para asignar recursos. Los instrumentos específicos, en cambio, están di-rigidos a una enfermedad y sus dimensiones e intentan profundizar en aspectos de la calidad de vida relacionada con la salud de un síntoma, proceso agudo o crónico, capturando con mayor precisión el efecto de los tratamientos y de las intervenciones sanitarias.1,3

Uno de los cuestionarios más utilizados es el SF-36, se desarrolló a principios del decenio de 1990 en Estados Unidos para su uso en el Estudio de los Resultados Médicos (Medical Outcomes Study, MOS). Su ámbito de aplicación

abarca población general y pacientes mayores de 16 años y se usa en estudios descriptivos y de evaluación. El cuestionario está compuesto por 36 preguntas (ítems) que valoran los estados positivos y negativos de la salud. Se desarrolló a partir de una extensa batería de cuestionarios uti-lizados en el Estudio de los Resultados Médicos, que incluían 40 conceptos relacionados con la salud. Para crear el cuestionario, se seleccionó el mínimo número de conceptos necesarios para mantener la validez y las características operativas de la prueba inicial. El cuestionario final cubre ocho categorías, que representan los conceptos de salud usados con más frecuencia en los principales cuestionarios de salud, así como los aspectos más relacionados con la en-fermedad y el tratamiento. Las 36 preguntas del instrumento cubren las siguientes dimensiones: Función física, Rol físico, Dolor corporal, Salud general, Vitalidad, Función social, Rol emocional y Salud mental. Además de los ocho conceptos de salud, la SF-36 incluye el concepto general de cambios en la percepción del estado de salud actual y del año anterior. La respuesta a esta pregunta describe la transición de la percepción respecto al mejoramiento o empeoramiento del estado de salud.3-8

Sus buenas propiedades psicométricas, que se han evaluado en más de 400 artículos, y la multitud de estudios realizados permiten la comparación de resultados, lo que lo convierte en uno de los instrumentos con mayor potencial en el campo de la calidad de vida relacionada con la salud.7 Hay dos versiones del cuestionario en cuanto al periodo recordatorio: la estándar (cuatro semanas) y la aguda (una semana).8

Las escalas del SF-36 están ordenadas de manera que a mayor puntuación mejor es el estado de salud. Para el cálculo de las puntuaciones, des-pués de la aplicación del cuestionario hay que realizar la homogeneización de la dirección de las respuestas mediante la recodificación de las

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• Otras causas excluidas de hipogammaglo-bulinemia.14

Con respecto a la evaluación de la calidad de vida relacionada con la salud en pacientes con inmunodeficiencias primarias encontramos pocas publicaciones, la primera data de 1993 e incluyó parámetros como la evaluación subjetiva de los pacientes acerca de su salud, habilidad para desarrollar sus actividades diarias y la fun-ción psicológica, funcional y emocional; en este estudio se concluyó que la calidad de vida de estos pacientes está deteriorada con respecto a individuos sanos.6 En relación con pacientes con inmunodeficiencia común variable no encon-tramos estudios específicos. En México, no hay reportes en relación con la calidad de vida en pacientes con inmunodeficiencia común varia-ble; hallamos la evaluación de Vargas y su grupo, quienes hicieron un estudio en 2011 para evaluar los instrumentos de calidad de vida disponibles en pacientes pediátricos con inmunodeficiencias primarias.9 Por tanto, nos planteamos el objetivo de evaluar la calidad de vida en pacientes con inmunodeficiencia común variable usando el cuestionario SF-36.

Pacientes y método

Encuesta transversal y descriptiva en la que participaron 23 pacientes con diagnóstico de inmunodeficiencia común variable (según los criterios diagnósticos de la Sociedad Europea y el Grupo Panamericano de Inmunodeficiencias), pertenecientes a la Clínica de Inmunodeficien-cias del Servicio de Alergología e Inmunología Clínica del Centro Médico Nacional Siglo XXI del Instituto Mexicano del Seguro Social. De manera voluntaria aceptaron participar y con-testar el cuestionario SF-36 validado al español. Se registraron las siguientes comorbilidades: hematológicas, oncológicas, neumológicas, endocrinológicas, gastrointestinales, osteo-musculares y dermatológicas. Para el análisis

puntuaciones que lo requieren, con el fin de que todas las puntuaciones sigan el gradiente de “a mayor puntuación, mejor estado de salud”; el cálculo de la suma de las puntuaciones que componen la escala y la transformación lineal de las puntuaciones para obtener puntuaciones en una escala entre 0 y 100.6-11

Inmunodeficiencia común variable

La inmunodeficiencia común variable fue des-crita por Janeway en 1953, comprende un grupo de enfermedades que se distinguen por una alte-ración en la producción de anticuerpos.12 Es la inmunodeficiencia primaria más diagnosticada, con incidencia de 1 por cada 25,000 a 50,000. Afecta a hombres y mujeres por igual y se mani-fiesta típicamente después de la pubertad y antes de los 30 años de edad, con alguna evidencia de distribución bimodal con picos entre 1 y 5 años y 18 y 25 años.10,13

Aproximadamente 90% de los pacientes pa-decen infecciones por bacterias extracelulares capsuladas del aparato respiratorio y mayor sus-ceptibilidad a enfermedades autoinmunitarias, granulomatosas y oncológicas.13

La sospecha diagnóstica de inmunodeficiencia común variable se realiza en pacientes mascu-linos o femeninos con marcada disminución de IgG (al menos dos desviaciones estándar por debajo de la media para la edad) y marcada dis-minución en al menos uno de los isotipos IgM o IgA y que cumplan todos los siguientes criterios:

• El inicio de la inmunodeficiencia posterior a los dos años de edad.

• Isohemaglutininas ausentes, escasa res-puesta frente a antígenos polisacáridos, expresada en la escasa o nula producción de anticuerpos específicos, o ambas situa-ciones.

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estadístico se usó estadística descriptiva con frecuencias simples, porcentajes, promedio y desviación estándar. Para estadística inferencial se utilizó c2 mediante prueba exacta de Fisher y análisis de variancia para comparación de medias.

Resultados

Participaron en el estudio 23 pacientes, 14 mujeres (60%) y 9 hombres (40%), con edad promedio de 38.6 ± 14.7 años. La puntuación más alta se obtuvo en el rol emocional con 83% (Cuadro 1). Las áreas con mayor deterioro en am-bos géneros fueron: salud general 56%, vitalidad 59% y desempeño físico 72% (Figura 1). No se encontraron diferencias estadísticamente signi-

Cuadro 1. Puntuación en cada una de las dimensiones del cuestionario SF-36 en 23 pacientes con inmunodeficiencia común variable

Núm. Sexo Función física

Desempeño físico

Dolor corporal

Salud general

Vitalidad Función social

Rol emocional Salud mental

CS

1 F 50 25 37.5 62.5 28.75 62.5 66.6 45 252 F 35 0 50 31.25 47.5 62.5 100 58 1003 F 85 0 22.5 43.75 43.75 50 0 58 504 F 97.5 100 100 93.75 75 100 100 88 1005 F 60 100 100 37.5 63.75 100 100 91 1006 F 80 100 100 81.25 62.5 100 100 79 757 M 90 100 90 50 77.5 87.5 100 83 1008 F 50 100 75 62.5 72.5 100 100 100 509 F 55 0 25 12.5 0 50 100 88 2510 M 85 100 100 75 78.75 100 100 75 10011 F 85 75 100 87.5 72.5 62.5 83.3 75 5012 M 94 75 100 75 67.5 100 100 88 7513 M 100 100 90 12.5 95 100 100 91 5014 M 85 100 100 81.25 67.5 100 100 56 10015 F 35 0 45 12.5 28.8 50 0 62 2516 F 100 100 100 75 57.8 87.5 100 75 5017 F 100 100 100 25 95 100 100 96 10018 F 100 100 80 62.5 57.5 100 100 83 7519 M 40 0 45 50 52.5 50 0 75 10020 M 25 100 100 62.5 10 100 100 52 10021 M 95 100 100 56.25 62.5 87.5 66.6 70 10022 F 85 75 100 87.5 72.5 62.5 100 74 10023 M 100 100 100 50 72.5 87.5 100 79 50

Figura 1. Puntuación obtenida en el cuestionario SF-36 para cada dimensión en 23 pacientes con inmunodeficiencia común variable.

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Figura 2. Puntuación obtenida en el cuestionario SF-36 en nueve pacientes del sexo masculino.

Figura 3. Puntuación obtenida en el cuestionario SF-36 en 14 pacientes del sexo femenino.

ficativas en las puntuaciones obtenidas en las diferentes dimensiones en relación con el género (prueba exacta de Fisher p >0.05). Figuras 2 y 3

El 65% los pacientes refirió mejoría del estado de salud actual en 74% con respecto al año previo (15/23 pacientes tenían puntuación de 75 a 100).

Las comorbilidades más frecuentes fueron las gastrointestinales, seguidas de las neumológi-

cas (bronquiectasias) y la enfermedad renal en diferentes estadios. La mayoría de los pacientes (18/23) tenían de cero a dos comorbilidades y solamente cinco pacientes, tres a cinco co-morbilidades. No se encontró diferencia en el número de comorbilidades ¿Quiere decir que tampoco se encontró menor puntaje? en las ocho dimensiones del cuestionario SF-36 (p > 0.05); sin embargo, sí hubo diferencia estadísticamente significativa cuando se compararon las medias obtenidas en los pacientes con más de tres y menos de tres comorbilidades en el cambio del estado de salud en el último año (p = 0.007)

Los pacientes con comorbilidades graves, como las hematológicas (leucemias y linfomas), neoplásicas y neumológicas (bronquiectasias severas) tuvieron mayor deterioro en los aspec-tos de desempeño físico (73%) y rol emocional (64%).

Discusión

La calidad de vida es una percepción subjetiva del estado de salud (incluida la enfermedad y el tratamiento) en relación con el funcionamiento físico, psicológico y el bienestar social. Al consi-derar la carga de una enfermedad, el dominio de la salud es el aspecto más relevante de la calidad de vida y en el que se concentró este estudio,2,10 mismo que encontró que los pacientes con inmu-nodeficiencia común variable tienen deterioro en su calidad de vida, particularmente en los conceptos de salud general, vitalidad y desem-peño físico. Es importante evaluar la calidad de vida de los pacientes con inmunodeficiencias primarias, particularmente con inmunodefi-ciencia común variable, debido a que estos resultados informados por los pacientes pueden proponerse para facilitar la comunicación entre médico y paciente, lograr la pronta detección de problemas en los pacientes y mejorar así el seguimiento de la enfermedad, el tratamiento, o ambos, aunado a que existen pocos estudios

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enfocados en este importante tema. Vargas y su grupo9 refieren en su revisión de 2011 que no encontraron estudios que evaluaran la calidad de vida en pacientes con inmunodeficiencias primarias en adultos ni en niños. Por tanto, no encontramos parámetros para comparar nuestros resultados.

Uno de nuestros hallazgos fue que a pesar de recibir tratamiento cada 21 días con inmuno-globulina intravenosa a dosis de sustitución y del manejo multidisciplinario que tienen estos pacientes, aún existen áreas, como la percep-ción en general de su salud, la vitalidad y el desempeño académico, en las que falta hacer hincapié para mejorar las expectativas de los pacientes.

Nuestra investigación mostró resultados satis-factorios en la evaluación de la calidad de vida utilizando como instrumento el cuestionario de calidad de vida SF-36, herramienta de fácil entendimiento por los pacientes. Los resultados remarcan la importancia de la evaluación pe-riódica de la calidad de vida relacionada con la salud de pacientes con inmunodeficiencia común variable.

Conclusiones

Los pacientes adultos con inmunodeficiencia común variable tienen deterioro en su calidad de vida, particularmente en los conceptos de salud general, vitalidad y desempeño físico. Los pacientes con comorbilidades graves como leu-cemias, linfomas, neoplasias y bronquiectasias severas muestran mayor deterioro en algunos aspectos de su calidad de vida, especialmente en su desempeño físico y rol emocional. El cuestionario SF-36 es útil para evaluar la calidad de vida de los pacientes con inmunodeficiencia común variable.

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MMééxxiiccooartículo original

Frecuencia de sensibilización a ácaros, cucaracha y camarón en adultos con alergia respiratoria

RESUMEN

Antecedentes: la sensibilización a ácaros y cucarachas es una causa común de alergia respiratoria, especialmente en los niños. Existe poca información de la reactividad cruzada con camarón, común en pacientes adultos.

Objetivos: determinar la frecuencia de sensibilización a ácaros (Der-matophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae) y cucarachas especie Periplaneta americana en pacientes adultos atendidos en un hospital de tercer nivel y determinar la frecuencia de sensibilización a camarón en pacientes con pruebas cutáneas positivas a ácaros, cuca-rachas o ambos en pacientes con manifestaciones clínicas sugerentes de alergia a camarón.

Material y método: estudio retrospectivo en el que se revisaron los resultados de las pruebas cutáneas en 672 expedientes de pacientes atendidos en el servicio de Alergia e Inmunología Clínica de un hospital de tercer nivel; en los pacientes con pruebas cutáneas positivas a Der-matophagoides, Periplaneta americana, o ambos se investigó si tenían sensibilización a camarón por medio de Prick-to-Prick.

Resultados: se obtuvieron los datos de 672 pacientes, 69.8% (469) eran del sexo masculino, la edad media fue de 33.5 años. La positividad para Dermatophagoides fue de 72.2% (486/672) y la relación de positividad con otros invertebrados que también tienen tropomiosina fue de 5.6% (4.9% con cucaracha y 0.74% con camarón).

Conclusiones: en nuestra población, la sensibilización a ácaros fue similar a lo reportado en la bibliografía internacional. Existe baja positividad a cucaracha, probablemente debido a las condiciones geográficas. Existe poca información de la reactividad cruzada de ca-marón con Dermatophagoides, a pesar de la importancia clínica, por lo que se requieren estudios más específicos como la medición de IgE específica a tropomiosina.

Palabras clave: sensibilización, ácaros, cucaracha, camarón, alergia respiratoria.

Eunice López-Rocha1

Karen Rodríguez-Mireles1

Arturo Gaspar-López1

Leonel Del Rivero-Hernández2

Nora Segura-Méndez2

1 Médicos residentes de Alergia e Inmunología Clínica.2 Médicos adscritos al Servicio de Alergia e Inmuno-logía Clínica.Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacional Siglo XXI.

CorrespondenciaDra. Eunice Giselle López RochaAv. Cuauhtémoc 33006720 México, [email protected]

Este artículo debe citarse comoLópez-Rocha E, Rodríguez-Mireles K, Gaspar-López A, Del Rivero-Hernández L, Segura-Méndez N. Frecuencia de sensibilización a ácaros, cucaracha y camarón en adultos con alergia respiratoria. Revista Alergia México 2014;61:59-64.

Recibido: noviembre 2013

Aceptado: febrero 2014


Frequency of sensitization to Mites, Cockroach and Shrimp in Adults with Respiratory Allergy

ABSTRACT

Background: Sensitization to mites and cockroach are a common cause of respiratory allergy, especially in children. There is little

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information about its cross-reactivity with shrimp, which is common in adult patients.

Objectives: To determine the frequency of sensitization to house dust mites (Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae) and cock-roach species Periplaneta americana, in adult patients attending to a third level hospital and to determine the frequency of sensitization to shrimp in patients with positive skin test to house dust mite and/or cockroach, in patients with clinical manifestations suggestive of allergy to shrimp.

Material and method: A retrospective study was done in which results were reviewed of 672 patients clinical records, attending to the Al-lergy and Clinical Immunology department in a third level hospital, those patients with positive skin test results to Dermatophagoides and/or Periplaneta americana were investigated for sensitization to shrimp through Prick-to-Prick test.

Results: Data from 672 patients were obtained, 69.8% (469) males, with a mean age of 33.5 years. Dermatophagoides positivity was 72.2% (486/672), and its relationship with other invertebrates that also have tropomyosin was 5.6% (4.9% with cockroach and 0.74% with shrimp).

Conclusions: In our population, house dust mite sensitization was similar to that reported in the international literature. There was low positivity to cockroach, probably due to geographical conditions. There is very little information about shrimp’s cross-reactivity with Dermatophagoides, despite its clinical significance, which requires more specific studies such as measurement of specific IgE to tropomyosin.

Key words: sensitization, mites, cockroach, shrimp, respiratory allergy.

El asma afecta a 300 millones de personas, se asocia con múltiples factores y la sensibilización a alergenos es particularmente importante.1

La exposición a concentraciones elevadas de alergenos durante los primeros meses de vida incrementa el riesgo de sensibilización y de padecer asma alérgica.2,3

La alergia a ácaros es la sensibilización a aler-genos intradomiciliarios más prevalente.2 La sensibilización a ácaros y cucaracha constituye una causa frecuente de alergia respiratoria, especialmente en la edad pediátrica y su cruce con camarón es frecuente.2,3 Existe escasa infor-mación al respecto en población adulta.

La sensibilización a ácaros constituye la causa más frecuente de alergia respiratoria. Los áca-

ros pertenecen a la familia Pyroglyphidae, los géneros Dermatophagoides y Euroglyphus son clínicamente relevantes.4,5

En zonas tropicales, incluso 30% de los pacientes son sensibles a las especies Dermatophagoides pteronyssinus y Dermatophagoides farinae, esta-blecer esta sensibilización requiere la elaboración de una historia clínica y de pruebas cutáneas con método de punción que tienen sensibilidad y especificidad de 100 y 96%, respectivamente.5

Asimismo, la sensibilización a cucaracha es un factor de riesgo de asma aguda en adultos y de sibilancias en niños. Los pacientes sensibilizados a cucaracha tienen, además, mayor frecuencia de hospitalizaciones, visitas al médico, pérdida de días en el trabajo o escuela e insomnio.6

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López-Rocha E y col. Sensibilización a ácaros

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Se calcula que 20 a 53% de los pacientes con alergia respiratoria tienen positividad a cucara-cha y entre 49 y 61% de los pacientes asmáticos tienen pruebas cutáneas positivas a ellas.6

Existen cuatro especies de cucaracha impor-tantes desde el punto de vista clínico: Blattella germanica, Periplaneta americana, Periplaneta japonica y Periplaneta fulinginosa. Las especies de cucaracha más alergénicas son: Blattella germanica, Periplaneta americana, sus alergenos mayores son Bla g1, Bla g2 (Blattella germanica) y Per a1 (Periplaneta americana). Se han descrito otros dos alergenos en Periplaneta americana: Per a3 y Per a7; esta última es una tropomiosina.6

Con respecto a su epidemiología en México, un estudio publicado en 2008, que incluyó las ciu-dades de Monterrey, NL, Tampico, Tamaulipas, e Irapuato, Guanajuato, en el que participaron 58 pacientes con asma, rinitis y conjuntivitis alérgica y sus combinaciones, mostró que 96.6% de los pacientes tuvieron pruebas cutáneas po-sitivas para dermatofagoides y cucarachas. Los dermatofagoides D. pteronyssinus, D. farinae y E. maynei fueron los más sensibilizantes en las tres ciudades. La respuesta cutánea a las cucarachas no fue significativa: en Irapuato fue de 10.3% (6/58) a Blattella germanica y de 5.1% (3/58) a Periplaneta americana, en Tampico fue de 8.6% (5/58) a P. americana y de 5.1% (3/58) a B. ger-manica y en Monterrey fue sólo de 3.4% (2/58) a P. americana y de 1.7% (1/58) a B. germanica.7

En 2012 un estudio realizado en el sur de la Ciudad de México mostró diferencias geográfi-cas de la sensibilización a ácaros, los pacientes que radicaban en la delegación Álvaro Obregón mostraron 92% de positividad en las pruebas cutáneas a D. pteronyssinus y en Iztapalapa pre-dominó la sensibilización a Acarus siro (85%).8

La mayor parte de los alergenos mostrados por los ácaros son enzimas proteolíticas y se clasifi-

can en cuatro grupos de acuerdo con su función biológica: enzimática, unión a ligandos, con actividad en el citoesqueleto y con actividad desconocida.9

Los alergenos del citoesqueleto son Der p10 y Der f10, corresponden a la tropomiosina, que muestra unión a IgE en 50 a 95% y tiene homo-logía con las tropomiosinas de invertebrados, son las responsables de reactividad cruzada entre ambos. Esto explica por qué algunos pacientes sensibilizados a Dermatophagoides padecen síntomas alérgicos después del consumo de moluscos y crustáceos.9

La reactividad cruzada entre alergenos puede ser causa de covariación de sensibilización, por ejemplo, cuando la frecuencia observada de sensibilización a dos o más alergenos es más alta de lo esperado.10

Se ha sugerido que la sensibilización a ácaros genera exacerbación de la alergia alimentaria y respiratoria. La reactividad cruzada del camarón con otros crustáceos y artrópodos ocurre por la similitud de la tropomiosina entre ellos.11

La tropomiosina está presente en todas las célu-las eucariotas asociadas con el filamento delgado en el músculo y microfilamentos en muchas células no musculares. Der f10 fue el primer alergeno reportado en el grupo de tropomiosina en los ácaros. Tiene una frecuencia de unión a IgE de 80.6%, comparable con la de Der f1 (90.3%) y Der f2 (74.2%).11,12

La exposición y sensibilización a un alimento en particular puede causar sensibilización a ciertos aeroalergenos. Diversos estudios han demostrado reactividad cruzada entre camarón, cucaracha y ácaros.12,13 Uno de ellos, realizado en Estados Unidos, incluyó 1,528 niños con asma de cuatro a nueve años de edad, mostró correlación impor-tante entre las concentraciones de IgE específica a

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camarón, cucaracha y ácaros y el cuadro clínico que manifiestan estos pacientes. La exposición en casa a concentraciones elevadas de cucaracha (Bla g) correlaciona con las concentraciones de IgE específica a camarón y cucaracha; sin embar-go, la exposición a ácaros correlaciona con IgE específica a D. farinae, pero no con IgE específica para camarón. Los pacientes con sensibilización a cucaracha muestran una correlación importante con IgE específica a camarón.14,15

En la Ciudad de México existe escasa infor-mación de la frecuencia de sensibilización a ácaros de polvo casero y cucaracha, así como de la frecuencia de sensibilización a camarón en adultos que ya están sensibilizados a ácaros, cucaracha o ambos.

Los objetivos de este artículo son: a) conocer la frecuencia de sensibilización a ácaros de polvo casero, particularmente las especies Derma-tophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae y cucaracha especie Periplaneta ame-ricana, en los pacientes adultos del servicio de Alergia del Hospital de Especialidades de Cen-tro Médico Nacional Siglo XXI; b) conocer la frecuencia de sensibilización a camarón en los pacientes con pruebas cutáneas positivas para ácaros, cucaracha o ambos, con cuadro clínico sugerente de alergia a camarón.

Material y método

Estudio retrospectivo en el que se revisaron los resultados de las pruebas cutáneas en 672 expe-dientes de pacientes atendidos en el servicio de Alergia e Inmunología Clínica del Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional Siglo XXI y se obtuvieron los resultados de las pruebas por punción realizadas para dermatofagoides y cucaracha; en los pacientes positivos para cual-quiera de éstos y con cuadro clínico sugerente de sensibilización a camarón se realizó prueba Prick-to-Prick.

Resultados

Se analizaron los datos de 672 pacientes, 69.8% (469) hombres y 30.2% (203) mujeres, el pro-medio de edad fue 33.5 años; de acuerdo con criterios de GINA 317 pacientes (47.6%) tenían asma. La comorbilidad alérgica más frecuente de los pacientes con diagnóstico de asma fue rinitis alérgica diagnosticada de acuerdo con ARIA en 40.5% (n = 272).

La positividad para Dermatophagoides fue de 72.2% (486/672); la relación de positividad con otros invertebrados que poseen también tropomiosina fue de 5.6% (cucaracha 4.9% y camarón 0.74%). Cuadro 1

La positividad para pruebas cutáneas con ex-tractos estandarizados a Dermatophagoides pteronyssinus fue de 9.2% (45/486) y a Der-matophagoides farinae de 4.1% (20/486). La positividad a D. pteronyssinus y a D. farinae fue la más frecuente: 421/486 pacientes (86.6%). Cuadro 1

La frecuencia de positividad a Dermatophagoi-des y Periplaneta americana fue de 4.9% (n = 33). D. pteronyssinus + Periplaneta americana: 4 pacientes, D. farinae + Periplaneta americana: 4 pacientes, D. pteronnysinus + D. farinae + Periplaneta americana: 25 pacientes.

Sólo cinco pacientes con prueba positiva a dermatofagoides (D. pteronyssinus + D. farinae) tuvieron prueba Prick-to-Prick positiva a cama-rón. Estos pacientes tenían síndrome de alergia oral al ingerir camarón (Cuadro 1).

Discusión

En nuestra población la frecuencia de sensi-bilización a ácaros concuerda con estudios realizados en otras ciudades de México. Existe escasa sensibilización a otros invertebrados

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López-Rocha E y col. Sensibilización a ácaros

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Cuadro 1. Sensibilización a dermatofagoides: Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae, Periplaneta americana y camarón

Positividad en pruebas cutáneas Porcentaje de la combinación de positividad en pruebas cutáneas

Dermatophagoides: 72.2% (486/672)D. pteronyssinus 9.2D. farinae 4.1D. pteronyssinus + D. farinae 86.6%

Dermatophagoides + Periplaneta americana: 4.9% (33/672)D. pteronyssinus + P. americana 0.8D. farinae + P. americana 0.8D. pteronyssinus + D. farinae + P. americana 5.1

Dermatophagoides + camarón: 0.74% (5/672)D. pteronyssinus + D. farinae + camarón 100D. pteronyssinus + camarón 0D. farinae + camarón 0P. americana + camarón: 0 0

como cucarachas y camarón a pesar de com-partir tropomiosina. La baja frecuencia de sensibilización a cucaracha puede generarse por condiciones geográficas.

Sólo cinco pacientes con positividad a Der-matophagoides tuvieron pruebas cutáneas Prick-to-Prick positivas a camarón; ninguno de estos pacientes fue positivo a Periplaneta ameri-cana, a diferencia de lo descrito en la bibliografía que menciona que existe mayor correlación de pruebas positivas a camarón cuando la sensibi-lización es a cucaracha.

Una de las limitantes de este estudio es la especi-ficidad de las pruebas para diagnóstico de alergia a camarón; en nuestro estudio se realizó prueba Prick-to-Prick que tiene especificidad de 64%, comparada con la medición de IgE específica a tropomiosina de camarón cuya especificidad es de 92%,12 por lo que puede subestimarse la relación que existe entre positividad a dermato-fagoides con camarón. Los resultados sugieren que la medición de IgE específica debería usarse en estudios futuros porque tiene mayor especi-ficidad.

Conclusiones

En nuestra población la sensibilización a ácaros tiene una frecuencia similar a lo reportado en la bibliografía. Existe baja sensibilización a cucaracha probablemente debido a condiciones geográficas; esto a pesar de tener reacción cruzada por la tro-pomiosina con los ácaros de polvo. Se encontró baja sensibilización a camarón; sin embargo, se requieren estudios como la medición de IgE especí-fica a tropomiosina que tiene mayor especificidad.

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Síndrome de alergia oral en adultos de un hospital de tercer nivel

RESUMEN

Antecedentes: el síndrome de alergia oral es la forma más leve de una reacción alérgica a alimentos. Se distingue por síntomas restringidos a la mucosa oral, que son mediados por la IgE y generados por la ingestión de frutas frescas y verduras. El diagnóstico de síndrome de alergia oral se establece con un cuadro clínico sugerente y se corrobora con diversos estudios, como las pruebas de Prick-to-Prick a alimentos, que poseen sensibilidad mayor a 90% y especificidad de 30 a 60%.

Objetivo: conocer la prevalencia del síndrome de alergia oral en pacientes adultos atendidos en un hospital de tercer nivel del sur de la Ciudad de México, además de sus características demográficas y comorbilidades asociadas con más frecuencia.

Pacientes y método: estudio prospectivo efectuado con 44 pacientes, 40 mujeres y 4 hombres, con edad promedio de 33.4 años, quienes tuvieron datos clínicos sugerentes de síndrome de alergia oral, y a quienes se realizaron pruebas Prick-to-Prick a alimentos.

Resultados: hubo mayor predominio en mujeres (91%) y prevalencia de asma y rinitis alérgica de 54%. De los pacientes, 60.4% tuvo pruebas positivas Prick-to-Prick a alimentos de las siguientes familias: rosáceas (60%), crustáceos (25%), musáceas (23%), actinidáceas (21%), lau-ráceas (16%) y cucurbitáceas (16%). Sólo cinco pacientes tuvieron reacciones adversas con las pruebas Prick-to-Prick; en cuatro casos anafilaxia grados 3 y 4 al realizar pruebas con plátano-sandía, durazno, papaya y cacahuate, cada uno.

Conclusiones: el síndrome de alergia oral afecta más a mujeres que a hombres, las comorbilidades alérgicas más frecuentes en pacientes con síndrome de alergia oral son rinitis alérgica y asma, por tanto, en los pacientes con asma y rinitis alérgica sensibilizados a polénes de-bemos interrogar con respecto a los síntomas sugerentes de síndrome de alergia oral.

Palabras clave: síndrome de alergia oral, pruebas Prick-to-Prick, sín-drome polen-alimento, alimentos asociados, prevalencia, diagnóstico, tratamiento.

Karen A Rodríguez-MirelesArturo Gaspar-LópezEunice G López-RochaLeonel Del Rivero-HernándezNora Hilda Segura-Méndez

Servicio de Alergia e Inmunología Clínica, Hospital de Especialidades Dr. Bernardo Sepúlveda, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social, México, DF.

CorrespondenciaDra. Karen A Rodríguez MirelesJosé Sotero Castañeda 316, interior 30206000 México, [email protected]

Este artículo debe citarse comoRodríguez-Mireles KA, Gaspar-López A, López-Rocha EG, Del Rivero-Hernández L, Segura--Méndez NH. Síndrome de alergia oral en adultos de un hospital de tercer nivel. Revista Alergia México 2014;61:65-72.




Oral Allergy Syndrome in Adults of a Third Level Hospital

ABSTRACT

Background: Oral allergy syndrome (OAS) is the mildest form of an allergic reaction to foods. It is characterized by the presence of IgE mediated symptoms restricted to oral mucosa after intake of fresh fruits and vegetables. OAS diagnosis is based on suggestive clinical manifes-

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tations and can be confirmed with tests such as prick-to-prick skin test with the food implicated, which have a sensitivity > 90%, specificity 30-60%, positive predictive value (PPV) of 40% and negative predictive value (NPV) > 95%.

Objective: To know the prevalence of OAS in adult patients attending a third level hospital in southern Mexico City, and also describe the demo-graphics of these patients and comorbidities more frequently associated.

Patients and method: We studied 44 patients (40 women and 4 men), with an average age of 33.4 years, with suggestive clinical features of OAS, evaluated with prick-by-prick skin tests with fresh food.

Results: There was a predominance of OAS in woman (91%) and a pre-valence of asthma and allergic rhinitis of 54% among this population. We found that 60.4% of these patients had positive prick-by-prick skin tests, being the most frequently involved families of foods: rosaceae (60%), crustaceans (25%), musaceae (23%), actinidacea (21%), laura-ceae (16%) and cucurbitaceae (16%). Only 5 patients presented adverse reactions with prick-by-prick skin tests, in 4 of the cases with grade 3 and grade 4 anaphylaxis, while testing with banana-watermelon, peach, papaya and peanut, respectively.

Conclusions: Oral allegy syndrome affects more women than men, the most frequent comorbidities in patients with oral allergy syndrome are allergic rhinitis and asthma, thus, in patients with asthma and allergic rhinitis, sensitized to pollens we have to ask about symptoms suggestive of oral allergy syndrome.

Key words: oral allergy syndrome, prick-by-prick test, pollen-food syn-drome, associated foods, prevalence, diagnosis, treatment.

El síndrome de alergia oral fue descrito por pri-mera vez en 1987 por Amlot; constituye la forma más leve de una reacción alérgica a alimentos y se distingue por síntomas restringidos a la muco-sa oral, mediados por la IgE y generados por la ingestión de frutas frescas y verduras.1,2

Los síntomas de síndrome de alergia oral in-cluyen prurito y sensación de quemazón en los labios, la boca y la garganta, con alivio gradual; su progresión a síntomas sistémicos como vómito, diarrea, asma y urticaria es poco común y ocasionalmente puede haber anafi-laxia; los síntomas inician minutos después de consumir alimentos y son más severos durante la temporada de polinización del alergeno implicado.1-5

El mecanismo fisiopatológico del síndrome de alergia oral incluye inicialmente la sensibili-zación a pólenes, con aparición subsecuente de reactividad cruzada con alergenos de otros alimentos.6-9

Los alergenos alimentarios que inducen el síndrome de alergia oral se disuelven rápida-mente en la cavidad oral y son digeridos por las enzimas gástricas; la vía de sensibiliza-ción de estos pacientes es inhalatoria y se le denomina alergia alimentaria clase 2, lo que permite diferenciarla de la alergia generada por alergenos alimentarios que son resistentes a las enzimas digestivas e inducen sensibili-zación vía intestinal, conocida como alergia alimentaria clase 1.10

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Rodríguez-Mireles KA y col. Síndrome de alergia oral

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Los alimentos asociados con mayor frecuencia con el síndrome de alergia oral son: manzana, cereza y durazno (familia Rosaceae), melón (familia Cucurbitaceae) y kiwi (familia Actini-daceae).4-5,11-14

Los factores de riesgo del síndrome de alergia oral son la sensibilización a algunos pólenes y su reactividad cruzada, además de asma y rinitis alérgica.1,15

Síndrome polen-alimento

En 1996, Lessof describió como síndrome polen-alimento a las alergias alimentarias causadas por reactividad cruzada entre los antígenos conteni-dos en los pólenes, frutas o vegetales, debido a proteínas homólogas.4,6,16

De 50 a 70% de los pacientes con polinosis al abedul tienen reacción a los alimentos rela-cionados con este polen, como la manzana, la cereza y la avellana.17,18 En el caso del abedul y la manzana, los alergenos mayores son respon-sables de estos síntomas, como Mal d1, que es el alergeno mayor de la manzana, y muestra ele-vada homología con Bet v1, que es el alergeno mayor del abedul, por lo que es posible detectar la IgE específica contra manzana en el suero de casi todos los pacientes sensibilizados al polen del abedul.17,19

El alergeno mayor del abedul, Bet v1, tiene reactividad cruzada con proteínas homólogas identificadas en diferentes frutas, como man-zana (Mal d1), cereza (Pru av1) y pera (Pyr c1), así como en la avellana (Cor a1), apio (Api g1), zanahoria (Dau c1), frijol (Gly m4), cacahuate (Ara h8) y kiwi (Act d8).20

La profilina del abedul, denominada Bet v2, también es capaz de inducir la producción de anticuerpos IgE con reactividad cruzada, porque reconocen las profilinas en manzana, plátano,

zanahoria, apio, cereza, avellana, pera, piña, papa y tomate.20

Los anticuerpos IgE específicos para el alergeno menor Bet v6 muestran reactividad cruzada con proteínas del mismo tamaño (35 daltons) en manzana, plátano, zanahoria, lichi, mango, naranja y pera.20

En el Cuadro 1 se resumen los alimentos comunes con reactividad cruzada y sus pólenes análogos. Las asociaciones más comunes son los síndromes abedul-fruta, apio-artemisa-especie, apio-artemi-sa-especie-ambrosía y ambrosía-melón-banana.19

Prevalencia

Es difícil establecer su prevalencia debido a que los síntomas del síndrome de alergia oral son leves y pueden pasar inadvertidos por los pacientes; en niños se reporta de 5% y en adultos de 8%, aunque algunos estudios sugieren mayor frecuencia en mujeres.5,21-23

El síndrome de alergia oral se reporta incluso en 70% de los pacientes con rinitis alérgica y polinosis. En México, un estudio realizado por Bedolla-Barajas refiere que 8% de los sujetos con poliposis nasal tienen síndrome de alergia oral, particularmente cuando los pacientes es-tán sensibilizados al abedul (59 a 70%) o a las oleáceas (>50%).5

Diagnóstico

Se establece clínicamente y se confirma con pruebas Prick-to-Prick a alimentos (Figura 1); aunque pueden ocurrir resultados falsos positi-vos en sujetos sensibilizados a los alimentos en cuestión o que anteriormente tuvieron alergia a determinado alimento.18,24

Existen factores que modifican los resultados obtenidos al realizar las pruebas Prick-to-Prick,

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Cuadro 1. Tipos de pólenes y alimentos asociados con síndrome de alergia oral

Polen Frutas Verduras Nueces, semillas, leguminosas

Aliso Manzana, cereza, durazno, pera Perejil, apio Almendra, avellanaAbedul Kiwi, manzana, pera, ciruela,

durazno, nectarina, albarico-que, cereza, tomate

Apio, zanahoria, papa, chirivía, pimiento verde, eneldo, comino, chícharo, cilantro, hinojo

Avellana, nuez, almendra, cacahuate, lenteja, frijol

Gramínea Melón, sandía, naranja, tomate Papa CacahuateArtemisia Apio, zanahoria, eneldo, perejil,

hinojo, cilantro, cominoSemillas de girasol

Ambrosía Sandía, plátano Zucchini, pepino, calabacín

Tomado de la referencia 18.

Cuadro 2. Alimentos asociados con el síndrome de alergia oral

Alimentos de origen vegetal

Rosáceas, n (%) Musáceas, n (%) Actinidáceas, n (%)

Manzana 16 (37%) Plátano 10 (23%) Kiwi 8 (18%)

Durazno 12 (27%)

Fresa 4 (9%) Lauráceas n (%) Cucurbitáceas n (%)

Pera 3 (7%) Aguacate 5 (11%) Sandía 3 (7%)

Ciruela 3 (7%) Nuez 2 (5%) Melón 3 (7%)

Almendra 2 (5%) Canela 1 (3%)

Moráceas n (%)

Umbelíferas n (%) Cacahuate 3 (7%) Higo 1 (3%)

Zanahoria 6 (13%) Zarzamora 1 (3%)

Anacardiáceas n (%)

Bromeliáceas n (%) Mango 2 (5%) Fabáceas n (%)

Piña 4 (9%) Jícama 2 (5%)

Mirtáceas n(%)

Leguminosas n (%) Guayaba 1 (3%) Caricáceas n (%)

Haba 1 (3%) Papaya 1 (3%)

Chícharo 1 (3%) Vitáceas n (%)

Tamarindo 1 (3%) Uva 1 (3%) Solanáceas n (%)

Jitomate 1 (3%)

Amarilidáceas

Cebolla 1 (3%)

Alimentos de origen animal

Pescados n (%) Crustáceos n (%) Pollo n (%) 1 (3%)

Atún 3 (7%) Camarón 8 (18%)

Mojarra 1 (3%)

Sardina 1 (3%)

como la potencia de los extractos. Con los extractos crudos podemos obtener mejores resul-tados, debido a que los epítopos de reactividad

cruzada no son destruidos por los procesos de manufactura.18

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El método Prick-to-Prick con frutas en fresco es el método más sensible para detectar anticuerpos IgE específicos; posee sensibilidad mayor de 90%, es-pecificidad de 30 a 60%, valor predictivo positivo de 40% y valor predictivo negativo mayor de 95%.18

La prueba Prick-to-Prick se realiza con una lanceta desechable de 1 mm sobre la superficie volar de los antebrazos; se hace la punción en el alimento en cuestión y posteriormente se punciona la piel del paciente, para realizar la lectura a los 15 minutos. Se consideran positivos los alergenos que induzcan la formación de una pápula mayor de 3 mm que el control negativo (solución de Evans); se incluye, además, un control positivo (histamina).18

También están disponibles pruebas in vitro para la detección de anticuerpos IgE, pero su sensibilidad y especificidad en pacientes con síndrome de alergia oral requieren más estudios confirmatorios.18

Tratamiento

Hasta el momento, el tratamiento más fácil y seguro es evitar el (los) alimento(s) que ocasionan el síndrome de alergia oral y aquéllos con los que hay reactividad cruzada. Los antihistamíni-cos pueden aliviar parcialmente los síntomas de este síndrome.17

Figura 1. Pruebas Prick-to-Prick a kiwi.

El pronóstico general de los pacientes con síndrome de alergia oral es bueno, con muy pocas reacciones severas. Aproximadamente una tercera parte de los pacientes con alergias alimentarias pierden su sensibilización después de evitar estrictamente los alimentos durante dos años.3

Inmunoterapia subcutánea

Los estudios que investigan el efecto de la in-munoterapia específica en estos pacientes son controvertidos.

En pacientes con síndrome de polen-fruta secun-dario a polinosis por abedul, la inmunoterapia específica a abedul reporta efectividad para el tratamiento del síndrome de alergia oral, la eficacia se corrobora con pruebas cutáneas ne-gativas y tolerancia a los alimentos que persisten durante 30 meses.17

Otros autores demostraron una reducción sig-nificativa o desaparición por completo de los síntomas del síndrome de alergia oral en 84% de los sujetos monosensibilizados a polen del abedul; sin embargo, con frecuencia la cantidad de frutas toleradas es limitada.19,25,26

En contraparte, algunos estudios muestran que la inmunoterapia para abedul no disminuye la sensibilidad a alimentos más que el placebo.19,27

Inmunoterapia sublingual

La inmunoterapia sublingual específica en pacientes con síndrome de alergia oral induce tolerancia debido a que la aplicación de alerge-nos es directamente en la mucosa oral.4

El estudio de Bergmann demostró que los pa-cientes con síndrome de alergia oral tienen alivio durante la prueba de reto oral y después de cuatro semanas con inmunoterapia sublingual,

70


40.7% de los pacientes toleraron los alimentos sin tener ninguna reacción o mejor que antes; después de 12 meses de tratamiento, este por-centaje se incrementó a 86.4%.4

Enrique y colaboradores mostraron que la inmunoterapia sublingual es efectiva en pa-cientes alérgicos a la avellana, al compararla con reto oral controlado con placebo, doble ciego, aunque otros autores no confirman estos resultados.28-30

El objetivo de este estudio es conocer los alimen-tos individuales y las familias causantes de los síntomas del síndrome de alergia oral en adultos atendidos en un hospital de tercer nivel del sur de la Ciudad de México, así como conocer las características de estos pacientes, sus comorbi-lidades y las reacciones adversas manifestadas durante la realización de pruebas Prick-to-Prick con alimentos en fresco.

Pacientes y método

Estudio prospectivo en el que se incluyeron todos los pacientes con sospecha clínica de síndrome de alergia oral atendidos durante el periodo de junio de 2012 a enero de 2014 en la consulta de Alergia e Inmunología Clínica del Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional Siglo XXI, a los que se realizaron pruebas Prick-to-Prick con alimentos en fresco.

Todos los pacientes se sometieron a un interro-gatorio dirigido a la búsqueda de enfermedades atópicas (rinitis alérgica, asma, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica); se les realizó exploración física, pruebas cutáneas para los aeroalergenos más comúnmente encontrados en nuestra área geográfica (pruebas por punción o pruebas intradérmicas) y pruebas Prick-to-Prick con alimentos en fresco que se sospechaba cau-saban síndrome de alergia oral, previa firma de consentimiento informado.

Resultados

De junio de 2012 a enero de 2014 se realiza-ron pruebas Prick-to-Prick con alimentos en fresco a 44 pacientes (40 mujeres, 91%, y 4 hombres, 8%, relación mujer:hombre de 9:1), con edad promedio de 33.4 años (límites: 16-63 años); lo que concuerda con lo descrito en la bibliografía.

Las comorbilidades alérgicas encontradas en este grupo de pacientes con síndrome de alergia oral fueron: rinitis alérgica, asma, dermatitis atópica y conjuntivitis alérgica; se reportó una prevalencia de rinitis alérgica y asma de 54%, de conjuntivitis alérgica de 6% y de dermatitis atópica de 4%.

Las familias de alimentos causantes del sín-drome de alergia oral más frecuentes fueron: rosáceas (60%), crustáceos (25%), musáceas (23%), actinidáceas (21%), lauráceas (16%) y cucurbitáceas (16%). Los alimentos individuales implicados con más frecuencia en el síndrome de alergia oral fueron: manzana (37%), durazno (27%), plátano (23%), camarón (18%) y kiwi (18%). Estos resultados se muestran en las Fi-guras 2 y 3 y el Cuadro 2.

Documentamos pruebas positivas Prick-to-Prick con alimentos en fresco en 26 pacientes (60.4%) y solamente 5 de éstos tuvieron reac-ciones adversas: congestión y prurito nasal (un paciente), anafilaxia grado 3 (2 pacientes, con plátano-sandía y durazno) y anafilaxia grado 4 (2 pacientes, con papaya y cacahuate). El paciente que refirió síntomas nasales tuvo un resultado negativo en las pruebas Prick-to-Prick a alimentos, por lo que probablemente los efec-tos adversos fueron ocasionados por el control positivo. Lo anterior destaca la importancia de estar siempre alerta para tratar las reacciones adversas severas al realizar este tipo de pruebas in vivo.

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Figura 2. Familias de alimentos asociados con más frecuencia con el síndrome de alergia oral.

Figura 3. Alimentos asociados con el síndrome de alergia oral.

Conclusiones

En México existe escasa información de la prevalencia del síndrome de alergia oral y las características de estos pacientes. En nuestro grupo de estudio, los alimentos asociados más frecuentemente con este síndrome fueron la manzana, el durazno, el plátano, el kiwi y la zanahoria (en orden descendente).

Más de 50% de los pacientes con síndrome de alergia oral tenían otra comorbilidad alérgica; las más frecuentes fueron rinitis alérgica y asma. Por tanto, en los pacientes con asma y rinitis alérgica, sensibilizados a pólenes, especial-mente a aliso, abedul, artemisa, ambrosía o gramíneas, debemos interrogar con respecto a los síntomas sugerentes de síndrome de alergia oral, porque el tratamiento con inmunoterapia a ciertos pólenes, ya sea vía subcutánea o sublingual, puede ofrecerles algún beneficio e inducir tolerancia oral a algunos alimentos; sin embargo, los estudios en esta área aún arrojan resultados controvertidos.

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0 5 10 15 20 25 30 35 40Porcentaje

5%

5%

7%

7%

7%

7%

7%

9%9%

11%

13%

18%

18%

23%27%

37%

Nuez

Almendra

Melón

Sandía

Pera

Ciruela

Cacahuate

Piña

Fresa

Aguacate

Zanahoria

Kiwi

Camarón

Plátano

Durazno

Manzana

72


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Validación de un cuestionario diagnóstico de asma en niños y adultos para estudios epidemiológicos

RESUMEN

Antecedentes: el asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías aéreas, para su identificación en la población se requieren estudios epidemiológicos.

Objetivo: validar un cuestionario diagnóstico de asma en niños y adultos.

Pacientes y método: estudio prolectivo, transversal, homodémico y multicéntrico en el que se elaboró un cuestionario de asma para niños y adultos, que fue sometido a un proceso de validación, de noviembre de 2012 a febrero de 2014, con 300 pacientes, 150 niños y 150 adultos de uno y otro sexo, obtenidos de la consulta de Alergia. El cuestionario para adultos se aplicó a partir de los 13 años de edad y el de niños se aplicó a los padres que tuvieran hijos de 12 años o menores. A cada pregunta se le asignó un puntaje y cuando la suma de los puntos según los síntomas alcanzaba un puntaje igual o mayor a 0.75 se diagnosticó asma.

Resultados: el cuestionario de asma para adultos se aplicó a sujetos de 13 a 70 años de edad y el de niños se aplicó a padres con hijos de 2 a 12 años de edad. Las pruebas aplicadas a las respuestas del cuestionario mostraron en adultos y en niños buena concordancia en la prueba-reprueba y en la concordancia interobservador, que fue de sustancial a casi perfecta. Las pruebas aplicadas para validez de crite-rio en ambos cuestionarios mostraron sensibilidad y especificidad de 90 y 91%, respectivamente en adultos y de 90 y 90% en niños, valor predictivo positivo de 92 y 90% y valor predictivo negativo de 90 y 90% en adultos y niños, respectivamente. Los criterios para validez de contenido y de expresión se cumplieron adecuadamente. La prueba de homogeneidad de alfa de Cronbach fue de 0.7.

Conclusión: el cuestionario para diagnóstico de asma de adultos y niños tiene buena concordancia intra e interobservador, con alta sensibilidad y especificidad en la validez de criterio.

Palabras clave: asma, cuestionario, concordancia, validez.

Eleazar Mancilla-Hernández1

Raúl Humberto Barnica-Alvarado2

Blanca Morfín-Maciel2

Désirée Larenas-Linnemann2

1 Especialista en Alergia e Inmunología Clínica, Maes-tría en Ciencias Médicas e Investigación Clínica. Co-legio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia A.C. 2 Especialista en Alergia e Inmunología Clínica. Cole-gio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia A.C.

CorrespondenciaDr. Eleazar Mancilla Hernández Acrópolis 5101 72567 Puebla, [email protected]

Este artículo debe citarse comoMancilla-Hernández E, Barnica-Alvarado RH, Morfin-Maciel B, Linnemann-Larenas D. Validación de un cuestionario diagnóstico de asma en niños y adultos para estudios epidemiológicos. Revista Alergia Mé-xico 2014;61:73-80.

Recibido: diciembre 2013 Aceptado: febrero 2014


ABSTRACT

Background: Asthma is a chronic airway inflammatory disease, for identification in the population epidemiological studies are required.

Validation of a Diagnostic Questionnaire on Asthma in Children and Adults For Epidemiological Studies

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Objective: To validate a questionnaire of asthma diagnosis in children and adults.

Patients and method: A prolective, cross-sectional, homodemic and multicenter study was done in which a questionnaire of asthma for children and adults was subjected to a validation process was developed from November 2012 to February 2014, 300 patients, 150 children and 150 adults of both sexes, obtained from the Allergy department. The questionnaire was applied to adults from 13 years of age and to parents who have children age 12 and under. Each question was assigned a score as the sum of the points according to symptoms, when it reached a score equal to or greater than 0.75, asthma was diagnosed.

Results: The questionnaire of asthma was applied in adult population 13-70 years of age and fathers with children was 2-12 years old. The tests applied to questionnaire responses showed adults and children in good agreement in the test and retest interobserver agreement, this being substantial to almost perfect. The tests applied to criterion valid-ity for both questionnaires showed a sensitivity of 90% in > 12y, and 90 % in children, and specificity of 91% and 90%, respectively PPV 92% and NPV 90% in > 12y and 90% PPV and 90% NPV in children. The criteria for content validity and expression are properly met. The homogeneity test Cronbach’s alpha was 0.7.

Conclusion: The questionnaire for diagnosis of asthma in adults and children has good intra- and interobserver agreement, with high sensi-tivity and specificity in the criterion validity.

Key words: asthma, questionnaire, agreement, validity.

El Instituto Nacional de Corazón (NIH/NHLBI) define al asma como un trastorno inflamatorio crónico de las vías aéreas, en el que muchas células desempeñan una función. La inflama-ción crónica incrementa la hiperreactividad de las vías respiratorias que provoca episodios recurrentes de sibilancias, disnea, opresión torácica y tos, particularmente por la noche y la mañana. Estos episodios se asocian con obstrucción en grado variable del flujo aéreo que puede ser reversible con medicamento o de manera espontánea.1 El asma es la enfermedad crónica de las vías respiratorias más frecuente en niños; sin embargo, la incidencia es conside-rable en adultos, en 2004 las hospitalizaciones por asma correspondieron a casi medio millón de habitantes en Estados Unidos (17 x 10,000 habitantes) con 190,000 menores de 15 años.2

La prevalencia de asma en adultos en Estados Unidos se ha incrementado más en la mujer que en el hombre: 8.8% mujeres y 5.8 hombres.3 Los pacientes con asma no diagnosticada o no bien controlada es causa de ausentismo escolar, laboral, incremento de hospitalizaciones y ma-yor consumo de fármacos antiasmáticos, lo que convierte a esta enfermedad en un problema de salud pública, lo que se ha puesto de manifiesto en diferentes estudios de prevalencia.4,5

En la actualidad los cuestionarios son una he-rramienta útil y práctica para realizar encuestas, estudios de prevalencia de síntomas o enfer-medades y estudios de tamizaje con algunas características especificadas por la Organización Mundial de la Salud,6 en donde los cuestionarios participan con un objetivo práctico y preciso; se

75

Mancilla-Hernández E y col. Cuestionario diagnóstico de asma

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ha incrementado la elaboración de cuestionarios validados en calidad de vida y se han desarro-llado cuestionarios a través de un sitio Web para la recopilación diaria de información de sínto-mas7 y cuestionarios para el control de síntomas respiratorios de asma en niños preescolares;8,9 en 1990, a iniciativa de un grupo encabezado por Beasley, se diseñó un estudio internacional para realizar un cuestionario estandarizado para describir la prevalencia y severidad de los síntomas de asma, dermatitis atópica y rinitis alérgica en niños de 6 a 7 años y adolescentes de 13 a 14 años de edad; al estudio se le denominó International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC),10 éste es uno de los estudios con instrumento de cuestionario más difundidos en todo el mundo. Con el cuestionario de ISAAC en Taiwán se investigaron los factores de riesgo asociados con síntomas prevalentes de asma en guarderías.11 En estudios de prevalencia de asma se encontraron diferencias en los resulta-dos aplicando cuestionarios, pero con diferente metodología.12 A través de este mismo recurso se han investigado alteraciones del comportamien-to en el paciente asmático en relación con la enfermedad y el tratamiento establecido para su control,13 se han elaborado cuestionarios para el control del asma como el ACQ (Asthma Control Questionnaire) y el ACT (Asthma Control Test), mismos que evalúan los síntomas del asma y su severidad y se utilizan en diferentes trabajos de investigación clínica.14,15 Este cuestionario permitirá realizar encuestas epidemiológicas para detectar la prevalencia de asma.

El objetivo de este trabajo es validar un cues-tionario para el diagnóstico clínico de asma en niños y adultos.

Material y método

Estudio prolectivo, transversal, homodémi-co y multicéntrico, en el que se elaboró un cuestionario de asma para niños y adultos

(Anexo A), que fue sometido a un proceso de validación de noviembre de 2012 a febrero de 2014. Participaron 300 pacientes, 150 niños y 150 adultos de uno y otro sexo. Los pacientes se obtuvieron de consultorios de Alergia de Puebla, Hidalgo y la Ciudad de México. El cuestionario para adultos se diseñó para ser aplicado a partir de los 13 años de edad y el de niños para sujetos de 12 años o menores. Al cuestionario se le realizó una prueba-reprueba, pruebas de concordancia interobservador, validez de apariencia, validez de contenido y validez de criterio para obtener la sensibilidad, especificidad, el valor predictivo positivo y el valor predictivo negativo. Se consideró asma cuando el puntaje fue ≥ 0.75.

Antecedentes familiares de alergia: se le asigna un valor de 0.1, la positividad de la respuesta tiene un valor en su contribución al diag-nóstico del asma, aunque muchas veces se desconoce la positividad, aunque ésta exista en la familia.

Cuadros recurrentes de tos: es una característica común en el asma, es difícil considerar el asma sin este síntoma recurrente, por lo que el peso en el diagnóstico es sustancialmente mayor, se le asigna un valor de 0.25.

La tos aumenta con el frío: es un síntoma común en otros procesos inflamatorios de las vías aé-reas; sin embargo, es frecuente en los pacientes asmáticos, por lo que debe considerarse, se le asigna un valor pequeño de 0.1.

La tos aumenta con el ejercicio: este dato positivo contribuye a manifestar la hiperreactividad de las vías aéreas característica en el asma, aunque también en otras enfermedades inflamatorias, por lo que se le asigna un valor pequeño de 0.1.

Tos de predominio nocturno: es una característi-ca frecuente en los pacientes con asma y en otras

76


enfermedades inflamatorias de las vías aéreas productoras de tos, por lo que se le asigna un valor pequeño de 0.1.

Sibilancias recurrentes: este síntoma es más característico para el diagnóstico de asma; si bien no es patognomónico, su carácter recu-rrente en población infantil hace sumamente probable el diagnóstico de asma y en adultos con enfermedades inflamatorias crónicas de las vías aéreas es poco frecuente; en cambio, en el asma este síntoma es característico, por lo que se le asigna el mayor valor en esta escala de evaluación: 0.5.

Dificultad respiratoria: en un cuestionario éste síntoma puede confundirse con la dificultad respiratoria por congestión nasal o por polipnea por fiebre; sin embargo, es un síntoma que for-ma parte de la gravedad del asma, por lo que le asignamos un pequeño valor de 0.1.

Opresión torácica: es un síntoma con frecuencia referido por pacientes asmáticos adolescentes y adultos compartido con menos frecuencia con otras enfermedades obstructivas de las vías res-piratorias, se le asigna un valor de 0.1.

Catarros recurrentes (siempre o casi siempre): los cuadros catarrales frecuentes, expresados como siempre o casi siempre, asociados con síntomas de las vías aéreas inferiores incrementan la po-sibilidad de asma, por su mayor frecuencia de asociación con rinitis alérgica, se le asigna un valor de 0.1.


Promedios, desviación estándar, pruebas de coeficiente de kappa, pruebas de determinación de sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y negativo, pruebas de correlación de Pearson, t para grupos independientes y alfa de Cronbach.

Resultados

Cuestionario de asma para adultos

Se incluyeron 150 pacientes adultos: 90 eran del sexo femenino, el promedio de edad fue de 43.5 ± 14.5 años, con límites de 13 y 70 años.

La prueba-reprueba para evaluar la consistencia intraobservador con aplicación de kappa obtuvo los resultados que se muestran en el Cuadro 1 para cada pregunta (la respuesta a cada pregunta corresponde a un intervalo de más de una se-mana para responder las mismas preguntas por la misma persona).

Cuadro 1. Consistencia intraobservador con aplicación del coeficiente de kappa

Coeficiente de kappa

Antecedentes de alergia positivos o negativos

0.75 (75%)

Tos recurrente: Sí-No 0.85 (85%)Tos con frío: Sí-No 0.97 (97%)Tos con ejercicio: Sí-No 0.98 (98%)Tos de predominio nocturno: Sí- No 0.75 (75%)Sibilancias recurrentes: Sí-No 1 (100%)Dificultad para respirar: Sí-No 0.78 (78%)Opresión del pecho: Sí-No 0.71 (71%)Catarro recurrente: Sí-No 0.84 (84%)

Fuerza de concordancia: 0.61-0.80: sustancial, 0.81-1: casi perfecta.

La concordancia interobservador determinada por el coeficiente de kappa se muestra en el Cuadro 2.

Cuadro 2. Concordancia interobservador determinada por el coeficiente de kappa

Observador 1Observador 2 + - Totales

+ 73 2 75- 2 73 75Totales 75 75 150

Proporción observada: 0.94: proporción esperada: 0.5; K = 0.88 (88%).

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El coeficiente de correlación de Pearson intero-bservador fue de 0.96, p < 0.001 (utilizando los puntajes exactos de cada observador, Figura 1); 75 pacientes con diagnóstico de asma mostraron correlación lineal en los puntajes de los dos obervadores médicos utilizando el cuestionario y en 75 pacientes no asmáticos los dos médicos mostraron correlación lineal en sus puntajes con el cuestionario (Figura 2).

Al comparar el promedio de la evaluación del puntaje del grupo con asma con el del puntaje del grupo sin asma, las diferencias fueron signi-ficativas p< 0.0001 (Cuadro 3).

Figura 2. Correlación entre dos médicos del puntaje obtenido con el cuestionario en pacientes no asmá-ticos.

Figura 1. Correlación entre dos médicos de los puntajes obtenidos con el cuestionario en pacientes asmáticos.

Validez de criterio: debido a que no hay una prueba única para el diagnóstico de asma, se considera prueba de referencia el diagnóstico emitido por el especialista con los criterios de diagnóstico de asma en adultos aceptados en todo el mundo, entre los que se incluyen cuadro clínico y espirometría con broncodilatador (Cuadro 4).

Validez de contenido: el cuestionario de asma contiene los componentes sintomáticos que forman parte de la expresión clínica de la en-fermedad de estudio.

Validez de expresión: el instrumento mide di-cotómicamente los síntomas que identifican el asma, medición habitual de la existencia de síntomas de una enfermedad.

La prueba de alfa de Cronbach para homoge-neidad fue de 0.7

Cuestionario de asma para niños (contestado por los padres)

Se aplicó a padres con hijos de 2 a 12 años de edad con edad promedio de 5.6 ± 1.8, 82 niños eran del sexo femenino y 68 del masculino.

Las pruebas de concordancia intraobservador se muestran en el Cuadro 5. La concordancia interobservador determinada por coeficiente de kappa se muestra en el Cuadro 6. El coeficiente de correlación de Pearson fue de 0.97 y p < 0.001 (Figura 3).

En 150 niños con asma y sin asma hubo co-rrelación lineal en el puntaje obtenido en la evaluación realizada por dos médicos distintos (Cuadro 7).

Al comparar los promedios del puntaje por cues-tionario diagnóstico de asma en ambos grupos, con asma y sin asma, se encontró una diferencia significativa, p < 0.001.

Punt

aje

de m

édic

o 1 1.6

1.41.2

10.80.60.40.2

00 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6

Puntaje de médico 2

Punt

aje

de m

édic

o 1

10.90.80.70.60.50.40.30.20.1

00 0.2 0.4 0.6 0.8 1


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Cuadro 3. Puntaje de los síntomas de asma

Anteceden-tes familiares

de alergia

Tos recurrente

Tos con frío

Tos con ejercicio

Tos nocturna

Sibilancias recurrentes

Dificultad respiratoria

Opresión del pecho

Catarro recurrente

Diagnóstico

0.1 0.25 0.1 0.1 0.1 0.5 0.1 0.1 0.1 >0.75

Cuadro 4.

Diagnóstico de asma en adultosCuestionario + - Totales

+ 69 a 6 b 75- 7 c 68 d 75Totales 76 74 150

Sensibilidad: 0.90 (90%); especificidad: 0.91 (91%), índice de Youden: 0.81; valor predictivo positivo: 0.92 (92%); valor predictivo negativo: 0.90 (90%).

Cuadro 5. Pruebas de concordancia intraobservador

Coeficiente de kappa

Antecedentes de alergia: Sí-No 0.70 (70%)Tos recurrente: Sí-No 0.88 (88%)Tos con frío: Sí-No 0.71 (71%)Tos con ejercicio: Sí-No 0.69 (69 %)Tos de predominio nocturno: Sí-No 0.70 (70%)Sibilancias recurrentes: Sí-No 0.98 (98%)Dificultad respiratoria: Sí-No 0.95 (95%)Opresión torácica: Sí-No 0.75 (75%)Catarro recurrente: Sí-No 0.76 (76%)

Cuadro 6. Concordancia interobservador determinada por coeficiente de kappa

Observador 1Observador 2 + - Totales

+ 74 1 75- 1 74 75Totales 75 75 150

Proporción observada: 0.98; proporción esperada: 0.5, K = 0.96.

Figura 3. Correlación entre dos médicos del puntaje obtenido por el cuestionario en niños asmáticos y no asmáticos.

Validez de criterio. Se consideró prueba de refe-rencia el diagnóstico emitido por el especialista

de acuerdo con los criterios de diagnóstico de asma en niños aceptados en todo el mundo, entre los que están auscultación de sibilancias recurrentes con datos clínicos de hiperreactivi-dad de las vías aéreas (Cuadro 8).

La prueba de alfa de Cronbach para homoge-neidad fue de 0.7.

Discusión

El cuestionario es un instrumento valioso en los estudios epidemiológicos realizados en población abierta, debe ser práctico, sencillo y concreto, características que cumple este cuestionario, no sustituye los procedimientos diagnósticos habituales, pero tiene la ventaja de poder ser aplicado a poblaciones grandes para detectar, de acuerdo con su validez, la enferme-dad de estudio. Este cuestionario está dirigido al proceso diagnóstico en estudios epidemiológi-cos de asma, a diferencia de otras herramientas

Punt

aje

de m

édic

o 1 1.6

1.41.2

10.80.60.40.2

00 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6


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útiles que evalúan el control del asma.14,15 Este cuestionario considera los síntomas de asma con un puntaje determinado para establecer el diagnóstico de la enfermedad, lo que difiere de otros cuestionarios en los que se identifica la prevalencia de los síntomas de asma.10

Las pruebas de concordancia intraobservador mostraron, en general, en cada una de las pre-guntas del cuestionario buena concordancia (de sustancial a casi perfecta). La concordancia interobservador en ambos cuestionarios fue casi perfecta, lo que determina que es una forma no complicada de evaluación que permite obtener los mismos resultados con evaluadores distintos.

Con respecto a la validez de criterio, esta evalua-ción corresponde a la prueba de una prueba, se obtuvo buena sensibilidad (90%) en el cuestio-nario aplicado a adultos y en el aplicado a los padres (90%), lo que indica buena capacidad para detectar el asma y especificidad de 91% en adultos y de 90% en niños, lo que muestra buena capacidad para indicar que no hay enfermedad cuando no la tienen los pacientes. En el caso de los adultos hubo algunas afecciones crónicas,

Cuadro 7. Puntaje de los síntomas de asma

Antecedentes familiares de

alergia

Tos recurrente

Tos con frío

Tos con ejercicio

Tosnocturna

Sibilancias recurrentes

Dificultad respiratoria

Opresión del pecho

Catarro recurrente

Diagnóstico

0.1 0.25 0.1 0.1 0.1 0.5 0.1 0.1 0.1 >0.75

Cuadro 8.

Diagnóstico de asma en niñosCuestionario + - Totales

+ 68 a 7 b 75- 7 c 68 d 75

Totales 75 75 150

Sensibilidad: 0.90 (90%); especificidad: 0.90 (90%); índice de Youden: 0.8; valor predictivo positivo: 0.90 (90%); valor predictivo negativo: 0.90 (90%).

como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar y neumonía intersticial, con tos y dificultad respiratoria que con el cuestionario, a pesar de compartir algunos síntomas y signos con el asma, no alcanzaron puntaje para diag-nóstico de asma; sin embargo, hubo seis casos que tuvieron sibilancias de los que cuatro corres-pondieron a enfermedad pulmonar obstructiva crónica y alcanzaron puntaje de diagnóstico de asma, siendo falsos positivos. En los niños las enfermedades que dieron puntaje sin alcanzar el correspondiente a asma fueron infecciones recu-rrentes de las vías respiratorias, el padecimiento infeccioso que puede causar sibilancias con más frecuencia en los niños es la bronquiolitis; sin embargo, en el cuestionario se considera para el diagnóstico de asma la recurrencia de las sibilancias, lo que es más compatible con el diagnóstico de asma. En el cuestionario aplicado a padres hubo siete falsos positivos y siete falsos negativos. En el rubro de sibilancias recurrentes existe una ampliación complementaria en el cuestionario que investiga la frecuencia de las sibilancias. Aun sin la identificación de sibilan-cias en el cuestionario, se puede alcanzar el puntaje necesario para diagnóstico de asma si los demás síntomas son positivos, como sucedió en algunos pacientes. La tos y las sibilancias re-currentes son los síntomas fundamentales para el diagnóstico en el cuestionario. En cuanto a la tos, en el cuestionario se investiga la frecuencia con la que ocurre, a fin de aclarar la comprensión adecuada de la pregunta de tos recurrente. Los valores predictivos positivos y negativos fueron buenos en el cuestionario. La prueba utilizada para evaluar homogeneidad en el cuestionario fue alfa de Cronbach, que alcanzó un puntaje aceptable.

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Conclusiones

El cuestionario para la detección de asma aplica-do a adultos y niños mostró buena concordancia intra e interobservadores, la validez de criterio mostró buena sensibilidad y especificidad para el diagnóstico y exclusión de la enfermedad, res-pectivamente, por lo que el cuestionario cumple con los requisitos de validez de contenido, de expresión y de homogeneidad.

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Frecuencia de sensibilización a animales en un área tropical

RESUMEN

Antecedentes: comúnmente se recomienda a los pacientes alérgicos evitar las mascotas, aun si no se ha demostrado sensibilización IgE mediada. Esta medida, sin una sensibilización demostrada, no es ne-cesaria; además, es difícil de cumplir por parte de los pacientes con apego afectivo a sus mascotas y su eficacia es controvertida.

Objetivo: evaluar la sensibilización a diferentes animales en pacientes con asma, rinitis, conjuntivitis, dermatitis o todas.

Pacientes y método: estudio retrospectivo efectuado a partir de una población previamente reportada de 300 pacientes con asma, rinitis, conjuntivitis, dermatitis o con combinaciones de éstas; se formaron dos grupos: el grupo 1 estuvo conformado por los pacientes a quienes se realizaron pruebas cutáneas de sensibilización a gato y a perro. El grupo 2 estuvo conformado por todos los pacientes con pruebas cutáneas para excremento o plumas de aves (canario, perico, paloma o gallina).

Resultados: la sensibilización a gato y especialmente a perro fue alta (7 y 47%, respectivamente). La cosensibilización a perro fue alta entre los pacientes sensibilizados a gato (85%). La sensibilización a otros epitelios (caballo, hámster, conejo, vaca) fue baja. Con respecto a las aves, se observó mayor sensibilización a las proteínas contenidas en los excrementos, la sensibilización a paloma fue la más frecuente. No observamos diferencias en el patrón de sensibilización entre los pacientes de acuerdo con la edad, género o los síntomas alérgicos.

Conclusiones: la frecuencia de cosensibilización a gato y a perro fue alta, lo que puede explicarse por proteínas compartidas entre las dos especies, como las lipocalinas. Con respecto a las aves, las proteínas contenidas en el excremento de paloma fueron la principal causa de sensibilización; sin embargo, no parece compartir reactividad cruzada con otras aves y la frecuencia fue relativamente baja en comparación con los epitelios.

Palabras clave: alergia, mascotas, perro, gato, caballo, aves, paloma, sensibilización.

Jorge Sánchez1,2,3

Susana Diez1

Ricardo Cardona1

1 Magister en Inmunología, Especialista en Alergo-logía Clínica, Grupo de Alergología Clínica y Experi-mental (GACE). Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia.2 Especialista en Alergología Clínica, Fundación para el Desarrollo de las Ciencias Médicas y Biológicas (Fundemeb), Cartagena, Colombia.3 Magister en Inmunología, Especialista en Alergolo-gía Clínica, Instituto de Investigaciones Inmunológicas (III), Universidad de Cartagena, Cartagena, Colombia.

CorrespondenciaDr. Jorge SánchezDiagonal 42 n 7ª Sur 92 Medellín, [email protected]

Este artículo debe citarse comoSánchez J, Diez S, Cardona R. Frecuencia de sensibili-zación a animales en un área tropical. Revista Alergia México 2014;61:81-89.

Recibido: noviembre 2013 Aceptado: enero 2014


Frequency of Sensitization to Animals in a Tropical Area

ABSTRACT

Background: Pet avoidance is commonly recommended to allergic pa-tients, even if an IgE-mediated sensitization has not been demonstrated. This management is difficult to accomplish by patients with emotional attachment to their pets and the effectiveness is controversial.

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Objective: To assess the sensitization to different animals among patients with asthma, rhinitis, conjunctivitis and/or dermatitis.

Patients and method: A retrospective study was performed with 300 previously reported patients with asthma, rhinitis, conjunctivitis and/or dermatitis; we organized two groups: Group 1 included patients who were tested skin sensitization to both dog and cat. Group 2 was comprised of all patients with skin testing droppings or feathers of birds (canary, parrot, pigeon or hen).

Results: Sensitization to cat and especially to dog was high (7% and 47%, respectively). The co-sensitization to dog was high among patients sensitized to cat (85%). Sensitization to other epithelia (horse, hamster, rabbit, cow) was low. About birds, there was a greater sensitization to proteins contained in the feces than in the feathers, pigeon sensitization was the most frequent. We observed no differences in the pattern of sen-sitization among patients according to age, gender or allergic symptoms.

Conclusions: The frequency of co-sensitization with cat and dog was high, which may be explained by shared proteins between the two spe-cies as lipocalins. About birds, the proteins in pigeon droppings were the main cause of sensitization; however, it does not seem to share cross-reactivity with other birds and the frequency was relatively low compared with epithelia allergens.

Key words: allergy, pets, dog, cat, horse, poultry, pigeon, sensitization.

Las alergias son causa frecuente de consulta y su incidencia está aumentando especialmente en los países en vías de desarrollo.1 Entre las múltiples causas de este incremento, parecen estar asociados ciertos cambios antropológicos, entre ellos la mayor frecuencia de mascotas en las casas, lo que aumenta la exposición intra y extradomiciliaria. La sensibilización IgE a las proteínas de una fuente (ácaros, mascotas, etc.) es el principal factor de riesgo de la aparición de los síntomas alérgicos; sin embargo, en un grupo de personas esta sensibilización no tiene relevancia clínica;2 además, en ocasiones el paciente puede tener cosensibilización con va-rias fuentes debido a que comparten proteínas, fenómeno conocido como reactividad cruzada. Esto es de gran importancia especialmente entre los pacientes alérgicos sensibilizados a mascotas porque animales como el caballo, el gato y el

perro comparten varias proteínas, lo que hace que el paciente muestre sensibilización incluso a animales a los que no ha estado expuesto.3

Previamente, nosotros observamos que la sensi-bilización a epitelio de gato y perro era frecuente en el valle de Aburrá (Colombia), además, la frecuencia de sensibilización a excremento de aves fue mayor que la sensibilización a hongos y similar a la de granos de polen,4 lo que es interesante porque estas dos son, luego de los ácaros, las principales fuentes de aeroalergenos en varias ciudades de Europa y Estados Unidos, mientras que la sensibilización a aves es casi nula en esos países.5 El objetivo de este trabajo es evaluar la sensibilización a diferentes anima-les, especialmente gato y perro, y la frecuencia de cosensibilización entre diferentes animales. A partir de estos resultados se pueden definir

83

Sánchez J y col. Sensibilización a animales

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medidas para evitar las mascotas de manera más específica en los pacientes que deseen mantener o introducir una mascota en su casa.

Pacientes y método

Estudio retrospectivo realizado a partir de una población previamente descrita.4 En este artículo se reporta información adicional de la base de datos previamente creada. Se incluyeron 300 pacientes del área metropolitana del Valle de Aburrá (Antioquia, Colombia, cuyo centro ur-bano es la ciudad de Medellín), que asistieron al servicio de alergología de la Universidad de Antioquia con asma, rinitis, conjuntivitis o der-matitis, para la realización de pruebas cutáneas con aeroalergenos durante el periodo de enero de 2008 a diciembre de 2011. Esta población de estudio se dividió en dos grupos: en el grupo 1 se incluyeron los pacientes con prueba positiva a gato y a perro. En el grupo 2 se incluyeron los pacientes a quienes se realizaron pruebas con plumas y excrementos de alguna ave (canario, paloma, perico o gallina).

El diagnóstico de las enfermedades se esta-bleció de acuerdo con las guías GINA (www.ginasthma.org), ARIA6 y los criterios de Hanifin y Rajka de dermatitis atópica.7 Estos pacientes, a su vez, podían tener antecedente de otras enfermedades relacionadas con mecanismos de hipersensibilidad, como alergia alimentaria, urticaria, conjuntivitis y queratoconjuntivitis vernal y atópica. Se consideró fenotipo multisis-témico cuando los pacientes tenían afectación respiratoria y cutánea, y patrón polienfermo cuando tenían al menos dos enfermedades in-dependientes del órgano afectado.

Pruebas cutáneas

Para las pruebas intraepidérmicas se utilizaron extractos comerciales estandarizados del labo-ratorio Leti (Madrid, España) y se tuvieron en

cuenta las recomendaciones internacionales para la lectura de las pruebas intraepidérmicas; se consideraron positivas cuando el habón fue mayor de 3 mm en relación con el control ne-gativo.5,8 Todos los pacientes suspendieron el consumo de antihistamínicos u otros medica-mentos el tiempo mínimo necesario antes de la prueba y se les descartó dermografismo.

Consideraciones éticas

Se obtuvo autorización del comité de ética de la institución (IPS Universitaria) y de la Universidad de Antioquia para la conformación de la pobla-ción y la realización de este estudio.

Análisis estadísticos

Los análisis se efectuaron con el programa IBM-SPSS, versión 21 para Windows. Las ca-racterísticas generales de los pacientes y los resultados se expresaron en porcentajes de fre-cuencia y en números absolutos. Se realizaron análisis de correlación entre los tamaños de los habones expresados en milímetros.

Resultados

De los 300 pacientes que conformaban la po-blación de origen, a 299 (99.6%) se les evaluó la sensibilización a por lo menos un animal (Cuadro 1) y 277 (92.3%) tuvieron prueba a pe-rro y a gato (grupo 1). En 283 (94.3%) pacientes se evaluó la sensibilización a pájaros (grupo 2). En ningún grupo se observaron diferencias sig-nificativas en cuanto a características, como el tipo de síntomas, el género y la sensibilización a ácaros en relación con la población de origen (Cuadro 2).

Sensibilización a gato y perro

De los 277 pacientes con prueba a gato y perro (grupo 1), 133 (48%) fueron positivos a perro

84


sensibilizados a perro fue de 12.7%, mientras que la proporción de sensibilización a perro entre los sensibilizados a gato fue de 85% (Fi-gura 1). Observamos una correlación directa en el tamaño del habón entre estas dos fuentes (r = 0.709, p < 0.05). Todos los pacientes sensi-bilizados a gato lo estuvieron también a algún ácaro y entre los sensibilizados a perro, todos excepto uno.

La frecuencia de los síntomas alérgicos entre los sensibilizados a gato o perro fue similar a lo observado en el resto de la población de estudio; entre los 20 sensibilizados a gato, 11 (55%) tenían asma, 18 (90%) rinitis, 12 (60%) conjuntivitis, 4 (20%) dermatitis, 3 (15%) patrón multisistémico y 19 (95%) fenotipo polienferme-dad. Ente los sensibilizados a perro: 76 (57.1%) tenían asma, 121 (90.9%) rinitis, 74 (55.6%) conjuntivitis, 36 (27%) dermatitis, 33 (24.8%) patrón multisistémico y 120 (90.2%) polienfer-medad. No observamos diferencias significativas entre los grupos de pacientes sensibilizados a gato, perro o ambos, por edad, sexo o tipo de síntomas, tampoco en comparación con la población general.

Sensibilización a epitelios de otros animales

La sensibilización a caballo se evaluó en 74 pa-cientes, de ellos 6 (8.1%) resultaron positivos; 4

Cuadro 1. Sensibilización a epitelios, excrementos o plumas

Sensibilización n (%)

No sensibilización

n (%)Total n (%)

Epitelio Caballo 6 (7.8) 70 (92.1) 76 (100) Cabra 0 3 (100) 3 (100) Cerdo 0 5 (100) 5 (100) Cobaya 0 2 (100) 2 (100) Conejo 1 (8.3) 11 (91.6) 12 (100) Gato 20 (7.1) 259 (92.8) 279 (100) Hámster 1 (2.5) 38 (97.4) 39 (100) Perro 139 (47.2) 155 (52.7) 294 (100) Vaca 1 (9) 10 (90.9) 11 (100) Total 141 (47.1) 158 (52.8) 299 (100)Plumas Paloma 4 (1.8) 209 (98.1) 213 (100) Perico 1 (0.7) 129 (99.2) 130 (100) Canario 2 (1.5) 126 (98.4) 128 (100) Gallina 1 (1.4) 67 (98.5) 68 (100) Total 7 (2.5) 271 (97.4) 278 (100)Excremento Paloma 24 (11.7) 181 (88.2) 205 (100) Perico 4 (2.8) 138 (97.1) 142 (100) Canario 3 (2.1) 122 (97.6) 125 (100) Gallina 7 (10.9) 48 (87.2) 55 (100) Total 33 (12) 242 (88) 275 (100)

De los 300 pacientes a 299 se les probó al menos un epitelio; a 278 plumas y a 275 excremento de aves.

Cuadro 2. Características de los pacientes con prueba para gato y perro

Característica Grupo 1, n = 277 (100%) Grupo 2, n = 283 (100%)

Edad en años (1-71) Mediana 14, media 20, moda 11 Media 20, moda 11 Género: femenino- masculino 145 (52.3)-132 (47.6) 143 (50.5)-135 (49.4)Sensibilización a ácaros (Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae o ambos)

213 (76.8) 216 (76.5)

Asma 156 (56.3) 131 (46.2)Rinitis 238 (85.9) 238 (84.1)Conjuntivitis 138 (49.8) 140 (49.4)Dermatitis 69 (24.9) 69 (24.5)Multisistémico 52 (18.7) 48 (16.9)Polienfermedad 238 (85.9) 241 (87)

y sólo 20 (7.2%) lo fueron a gato; 17 pacien-tes estaban sensibilizados a perro y a gato. La proporción de sensibilización a gato entre los

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(5.4% de los evaluados/66.6% de los positivos) fueron positivos a gato y 5 (6.7%/83.3%) a perro (Cuadro 1). Tres (4%/66.6%) de estos pacientes estuvieron sensibilizados a perro y a gato al mismo tiempo. Entre los pacientes negativos a caballo 3 tuvieron sensibilización a gato y a pe-rro y 37 estuvieron sensibilizados a perro. Todos los pacientes sensibilizados a caballo también lo estuvieron a ácaros.

La sensibilización a conejo se evaluó en 11 pacientes, uno (9%) resultó positivo, mismo que también estaba sensibilizado a perro, pero no a caballo, vaca, gato o hámster. La sensibi-lización a hámster se evaluó en 38 pacientes, uno de ellos (2.6%) fue positivo, pero no era positivo a perro, vaca, gato o caballo. La sen-sibilización a vaca se evaluó en 10 pacientes, uno (10%) resulto positivo, quien, a su vez, estaba sensibilizado a caballo y gato, pero no a otros epitelios. El patrón de sensibilización se observa en la Figura 2.

Figura 1. Relación entre los pacientes sensibilizados a gato y perro. En gris se muestran los pacientes sen-sibilizados sólo a perro, en azul los sensibilizados a gato, y a gato y perro. Las superposiciones indican a qué grupos estuvo sensibilizado determinado número de pacientes.

Figura 2. Relación entre los pacientes sensibilizados a diferentes epitelios. En gris se muestran los sensibiliza-dos sólo a perro, en azul los sensibilizados a gato o a gato y perro, en rojo los sensibilizados a hámster, en morado a caballo, en verde a vaca y en amarillo a co-nejo. Los pacientes con más de tres sensibilizaciones se colorearon de negro. Las superposiciones indican a qué grupos estuvo sensibilizado determinado número de pacientes.

Sensibilización a pájaros

En 283 pacientes se evaluó la sensibilización a excrementos o plumas de pájaros (grupo 2); la sensibilización a plumas fue de 2.5% (7/278); 2 de 128 (1.5%) pacientes estuvieron sensibi-lizados a plumas de canario, 1 de 68 (1.4%) a gallina, 4 de 213 (1.8%) a paloma y 1 de 130 (0.7%) a perico (Cuadro 1). En 120 pacientes se probaron los cuatro tipos de plumas y un paciente tuvo sensibilización a dos plumas (ca-nario/paloma). La sensibilización a excrementos fue positiva en 33 de 275 (12%) probados, 3 de 125 (2.1%) fueron positivos a canario, 6 de 55 (10.9%) a gallina, 24 de 205 (11.7%) a paloma, 4 de 142 (2.8%) a perico. En sólo un paciente se probaron los cuatro excrementos. En los pacientes sensibilizados, la relación entre los excrementos y las plumas se observa en la Figura 3.

Perro (133/277)

116

17

3

Gato (20/277)

Perro (133/277)

114

14

2

Gato (20/277)

Caballo (6/74)

Vaca (1/10)

3111

Hámster (1/38)

Conejo (1/11)

1

1

86


Figura 3. Relación entre los pacientes sensibilizados a diferentes plumas o excrementos. Plumas: el rojo indi-ca sensibilización a canario y a canario y paloma, el morado indica sensibilización a paloma, en amarillo a gallina y en azul a perico solo y perico y paloma. Los pacientes con más de tres sensibilizaciones se colorearon de negro.

Discusión

Antes de discutir los resultados presentados, consideramos adecuado poner en perspectiva algunos aspectos geográficos del área de es-tudio; el área de Valle de Aburrá se encuentra entre dos cordilleras, a una altitud de 1,479 metros sobre el nivel del mar, con un área total de 380.64 km2 de los que 110 son suelo urbano (Medellín y municipios aledaños) y 270 suelo rural. Por su ubicación entre montañas, suele haber vientos suaves que favorecen el transporte y concentración de macropartículas como las que se desprenden de los epitelios, excrementos y plumas, lo que facilita que incluso personas sin mascotas tengan exposición a las partículas provenientes de estos animales. Esto es un as-pecto importante si se tiene en cuenta que según el ministerio de protección social de Colombia (www.minproteccionsocial.gov.co) y la sociedad protectora de animales (www.spac-05.tripod.com), alrededor de una de cada tres casas en Medellín tiene una mascota, el perro (86%) y el gato (17%) son las más frecuentes, lo que permite suponer que existe una alta concentración de partículas derivada de estas fuentes en el aire.

En nuestro estudio, observamos una alta sen-sibilización a perro y menor sensibilización a gato, lo que en parte puede deberse a la menor exposición a este último entre las personas ubi-cadas en Valle de Aburrá. Sin embargo, entre los pacientes sensibilizados a gato la sensibili-zación a perro fue alta, lo que puede deberse a varios motivos: desde hace algunos años se demostró que diferentes especies de animales pueden compartir proteínas, especialmente de la familia de las lipocalinas, por lo que pueden ocurrir fenómenos de reactividad cruzada entre las especies similar a lo observado entre diferen-tes especies de ácaros y diferentes especies de granos de polen.9 Esto podría explicar, al menos parcialmente, por qué muchos pacientes alér-gicos tienen sensibilización a varios animales, incluso con fuentes a las que niegan haberse

Sensibilización Plumas Sensibilización excremento de aves

Gallina (1/68)1 Paloma (4/213)

113Canario (2/128)

Periquito (1/130)1

Paloma (24/205)

Canario (3/125)

Periquito (4/142)Gallina (6/55)

21242

1111

Al evaluar la relación entre la sensibilización a excremento y plumas de cada especie, de 270 en los que se probaron ambos grupos, 5 (1.8%) tuvieron sensibilización a plumas y a un excre-mento de ave. La relación entre la sensibilización a excremento y plumas de cada especie de aves también fue muy baja; de los pacientes probados a los dos extractos de canario (122 pacientes), gallina (50 pacientes) y perico (121 pacientes) ninguno estuvo sensibilizado a ambas fuentes. De los 186 de paloma, 3 (1.6%) fueron positivos a ambos extractos, lo que correspondería a 75% (3/4) de los sensibilizados a plumas de paloma y 12.5% (3/24) de los sensibilizados a excremento de paloma.

La sensibilización a excrementos fue positiva en 5 de los 7 positivos a plumas. Al evaluar la relación entre la sensibilización a plumas y la sensibilización a epitelios, 6 pacientes estuvieron sensibilizados a perro, 3 a gato y 2 de 5 probados a caballo.

No observamos diferencias significativas entre los sensibilizados a epitelios de animales o ex-crementos y plumas de aves de acuerdo con el tipo de alergia, la edad o el sexo.

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expuesto previamente. Este resultado también tiene implicaciones clínicas importantes: si un paciente resulta sensibilizado a gato sería reco-mendable que evitara tener perros por el alto riesgo de sensibilización a los mismos, mientras que si el paciente está sensibilizado a perro pero no a gato, una alternativa para el paciente sería cambia a esta mascota; de todos modos, antes de hacer este tipo de recomendaciones es necesario identificar si la proteína que causa la sensibiliza-ción en la persona es especie específica o tiene reactividad cruzada.

En un grupo de 273 niños pertenecientes a la cohorte alemán MAS (Multicentre Allergy Stu-dy), Matricardi y colaboradores identificaron 56 (20.5%) niños sensibilizados a gato, de ellos 57% reportó también sensibilización a perro, mientras que entre los 54 (19.7%) niños sensi-bilizados a perro 73% mostró sensibilización a gato.10 Las diferencias entre el estudio MAS y nuestros resultados pueden deberse a varias causas; por un lado, ellos evaluaron la sensibi-lización mediante técnicas in vitro, que pueden ser más sensibles, pero menos específicas que las pruebas cutáneas, lo que explicaría la mayor frecuencia de cosensibilización encontrada por ellos; la menor frecuencia de sensibilización a perro encontrada puede deberse a que la cohorte MAS es un estudio prospectivo que incluye pa-cientes con síntomas alérgicos y no alérgicos, mientras que nuestra cohorte está basada en pacientes con asma, rinitis, dermatitis o las tres. Aun con estas consideraciones, llama la aten-ción la mayor frecuencia de sensibilización a gato en la cohorte MAS, lo que puede deberse a la menor tenencia de esta mascota en nuestro medio, pero también puede deberse a diferen-cias en el patrón de sensibilización de acuerdo con la edad o a otros factores relacionados con las condiciones geográficas, variables que han demostrado ser importantes para explicar las diferencias en los patrones de sensibilización y la severidad de los síntomas ante la exposición

a granos de polen entre sujetos de una misma población con diferentes edades o entre sujetos de diferentes poblaciones.11

Respecto a la sensibilización a caballo, similar a lo observado por nosotros, Liccardi y colabora-dores12 identificaron 35 adultos sensibilizados a caballo, de quienes 23 tuvieron sensibilización concomitante a perro y 25 a gato. Esto puede deberse a la sensibilización a proteínas especí-ficas de cada fuente, a la producción de IgE a proteínas compartidas entre las especies o una combinación de sensibilización a proteínas específicas y compartidas. Para saber si la sen-sibilización a una fuente tiene implicaciones clínicas para el paciente, la exposición contro-lada con las proteínas del animal es el método diagnóstico de referencia y permitiría identificar a los pacientes con sensibilizaciones clínica-mente relevantes de los pacientes sensibilizados, pero que no requieren evitar las mascotas; sin embargo, no se recomienda realizar de manera rutinaria este método de diagnóstico debido al alto riesgo de reacciones severas. Otra forma de evaluar la relevancia de la sensibilización es mediante la evaluación individual de los componentes alergénicos;9 Fel d1 es el principal alergeno de gato y la sensibilización a esta pro-teína ocurre en 90% de los pacientes alérgicos a gato y parece no tener reactividad cruzada con otras especies, por lo que la sensibilización a esta proteína indicaría una sensibilización primaria y no por reactividad cruzada. Al igual que para el Fel d1 en el caso de los gatos, en el caso del perro la sensibilización a Can f1 que existe en 50 a 90% de los pacientes, Can f2 (20-33%) y Can f5 (79%) parece indicar sensi-bilización primaria. Sin embargo, los alergenos primarios de perro varían de acuerdo con la población estudiada, lo que dificulta evaluar la relevancia clínica a perros, además, es muy frecuente escuchar a los pacientes decir que su propio perro no les produce síntomas, pero reaccionan con los perros de otras personas,

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por lo que se requieren estudios que permitan aclarar si la sensibilización a diferentes proteínas depende de la raza de la mascota. Equ c1 es una lipocalina y es el alergeno mayor del epitelio de caballo. Algunos datos recientes muestran que Equ c1 tendría reactividad cruzada con Fel d4,9 lo que explicaría la alta cosensibilización entre los pacientes sensibilizados a caballo observada por Liccardi12 y por nosotros.

El menor número de pacientes sensibilizados a otras fuentes, como hámster, vaca y conejo puede deberse al menor número de sujetos probados; sin embargo, llama la atención que el paciente sensibilizado a vaca estuvo cosensibili-zado con caballo y gato, pero no con perro, que fue la principal fuente de sensibilización a epi-telios, lo que pudiera indicar que este paciente estaba sensibilizado a una proteína no presente en el perro, pero sí en las otras dos especies, mientras que el único paciente sensibilizado a hámster lo estaría a una proteína especie es-pecífica porque no tuvo cosensibilización con ninguna otra especie.

Las plumas y los excrementos contienen las principales proteínas alergénicas descritas en las aves; sin embargo, se han realizado pocas inves-tigaciones con estas fuentes; la mayor parte de hace más de 20 años y reportan una frecuencia de sensibilización mayor a 20%;13,14 sin embar-go, esta alta frecuencia parece deberse a que los extractos que se utilizaron en esos estudios estuvieron contaminados con proteínas de áca-ros.15-17 Nosotros observamos una frecuencia de sensibilización a palomas de alrededor de 2% y de 12% para plumas de cualquier ave, lo que fue incluso mayor a lo reportado por nosotros para hongo o para granos de polen en la misma área de estudio.4 A diferencia de Kilpiö y colaborado-res,18 que no observaron que la sensibilización a aves fuera clínicamente relevante, nosotros ob-servamos que la sensibilización, especialmente a las proteínas del excremento de palomas, se

asociaba con el patrón multisistémico,4 además, observamos que tres de los cuatro pacientes sensibilizados a plumas lo estaban también a excremento, lo que puede deberse a una misma proteína presente en los dos extractos de paloma. Para las otras aves, el bajo número de pacientes sensibilizados impide evaluar claramente esta relación; sin embargo, llama la atención que para perico, gallina y canario los pacientes sensibilizados a excrementos de estas especies fueron diferentes a los sensibilizados a plumas, lo que hace considerar necesario probar los dos ex-tractos para mejorar la sensibilidad de la prueba.

Una de las principales debilidades de este estu-dio es que no evaluamos la exposición directa de los pacientes a las fuentes probadas, pero, debido a las condiciones geográficas y la alta tenencia de perro y gato en nuestro medio, la exposición indirecta puede ser casi universal como se ha observado en otras comunidades.19

En conclusión, la alta frecuencia de cosensibi-lización que encontramos hace necesario tener cuidado al momento de diagnosticar como alergénico a las mascotas de un paciente y reco-mendar evitarlas de manera innecesaria. Puede ser que el paciente esté sensibilizado a una sola fuente, pero debido a la reactividad cruzada de algunas proteínas lo señalamos como alérgico a dos o más animales sin necesariamente haber relevancia clínica. A través del diagnóstico por componentes podría realizarse un diagnóstico más certero que incluiría medidas más específi-cas, lo que puede significar para el paciente la oportunidad de tener alguna mascota a la que no esté sensibilizado y tenga poco riesgo de sensibilización en vez de simplemente evitar cualquier animal.

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Urticaria en niños atendidos en servicios de alergología

RESUMEN

Antecedentes: existe poca información de la urticaria infantil, especial-mente en los países en vías de desarrollo.

Objetivos: determinar las características demográficas y clínicas de la urticaria que afecta a niños que viven en un país en vías de desarrollo.

Pacientes y método: estudio prospectivo con niños no seleccionados de consultas ambulatorias. La información clínica se obtuvo mediante interrogatorio y examen físico. Se realizaron evaluaciones de laboratorio y pruebas cutáneas de tipo inmediato con alimentos y aeroalergenos en casos seleccionados. Los subtipos de urticaria se definieron de acuerdo con los lineamientos de EAACI/GA(2)LEN/WAO.

Resultados: se incluyeron 123 sujetos, 71 con urticaria aguda y 52 con urticaria crónica; en estos últimos predominó el sexo femenino. Los desencadenantes de urticaria se observaron con mayor frecuencia en la urticaria aguda que en la crónica. Insectos, alimentos y medicamentos fueron los más comunes en el tipo agudo. La urticaria inducida por presión ocurrió más en el tipo crónico. En ambos grupos hubo mayor afectación de la cabeza y las extremidades. Los pacientes con urticaria crónica sufrieron más urticaria generalizada, angioedema y habones en los sitios de presión. Los subtipos más comunes en ambos grupos fueron la urticaria espontánea, la papular, la inducida por medicamentos y la dermográfica.

Conclusión: en niños atendidos en los servicios de alergología, la urticaria aguda es más frecuente que la crónica. Los desencadenantes de los síntomas son diferentes en cada tipo de urticaria. Los subtipos más comunes son: urticaria espontánea, papular, inducida por medi-camentos y dermográfica.

Palabras clave: angioedema, niños, urticaria.

Mario Sánchez-Borges1,2

Arnaldo Capriles-Hulett2

Fernan Caballero-Fonseca2

Luis González-Aveledo3

1 Departamento de Alergología e Inmunología Clínica, Clínica El Ávila, Caracas, Venezuela.2 Departamento de Alergología e Inmunología Clí-nica, Centro Médico Docente La Trinidad, Caracas, Venezuela.3 Departamento de Dermatología, Centro Médico de Caracas, Caracas, Venezuela.

CorrespondenciaDr. Mario Sánchez BorgesClínica El Ávila, 6a. transversal Urb. Altamirapiso 8, consultorio 803Caracas 1060, [email protected]

Este artículo debe citarse comoSánchez-Borges M, Capriles-Hulett A, Caballero-Fonseca F, González-Aveledo L. Urticaria en niños atendidos en servicios de Alergología. Revista Alergia México 2014;61:90-98.

Recibido: noviembre 2013



Urticaria in Children Attending Allergy Services

ABSTRACT

Background: There is little information on urticaria occurring in children, especially in limited resource countries.

Objective: To determine the demographic and clinical features of urti-caria in children living in a developing country.

Patients and method: A prospective study was done in children from two allergy outpatient clinics were prospectively studied. Clinical data was obtained from the medical history and physical examination. Laboratory

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Sánchez-Borges M y col. Urticaria en niños

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evaluations and immediate-type skin tests with food and aeroallergen extracts were done in selected cases. Urticaria subtypes were defined according to current EAACI/GA(2)LEN/WAO guidelines.

Results: One hundred and twenty-three subjects were studied, 71 with acute urticaria and 52 with chronic urticaria. In patients with chronic urticaria, but not in those with acute urticaria, there was a significant predominance of girls. Triggers of urticaria were more common in acute than in chronic urticaria. Insects, foods, and drugs were the most common inducers of symptoms in acute urticaria, while urticaria in-duced by skin pressure was referred more often in chronic urticaria. In patients with acute or chronic urticaria there was a higher involvement of the head, upper and lower limbs. In patients with chronic urticaria, generalized urticaria, angioedema, and wheals on pressure sites were more frequent than in patients with acute urticaria. Spontaneous, papu-lar, drug-induced, and dermographic urticaria were the most common subtypes in both groups of children.

Conclusions: In children attending allergy services, acute urticaria was more frequent than the chronic type. Symptom triggers were different in acute than in chronic urticaria. Most common subtypes were spon-taneous, papular, drug-induced, and dermographic urticaria.

Key words: angioedema, childhood, urticaria.

Aun cuando los estudios de la urticaria infantil son escasos, la mayoría de los médicos reconoce que esta enfermedad constituye un motivo de consulta frecuente no sólo en medicina general, sino también en servicios especializados.1 Las tasas de prevalencia en niños varían de acuerdo con el país entre 3.4 y 5.4%;2-4 en tanto que la urticaria crónica afecta de 0.1 a 0.3% de esta misma población.5 Hasta donde sabemos, no existen datos de la prevalencia de urticaria infan-til en la mayor parte de los países en desarrollo, incluidos los de Latinoamérica.

En un estudio epidemiológico reciente realizado en Alemania, Brüske y colaboradores reportaron una prevalencia acumulativa de urticaria en ni-ños menores de 10 años de 14.5% y de 16.2% en niñas, con incidencia de 1% por año de edad. En esa investigación, los factores de riesgo de urticaria fueron la sensibilización a los alimentos (cacahuate, soya, trigo), antecedente parental de

atopia-urticaria, asma, eccema y rinitis alérgica.6 Además, las hospitalizaciones debidas a urticaria en el Reino Unido y Australia han aumentado, especialmente en la infancia temprana.7,8

Además de su alta frecuencia, la urticaria cró-nica afecta la calidad de vida y el desempeño escolar de los niños.9,10 En vista de que existe poca información de los rasgos particulares de la urticaria infantil en América Latina, se realizó un estudio prospectivo para delimitar las caracte-rísticas demográficas y clínicas de los niños con urticaria atendidos en clínicas de alergología de Caracas, Venezuela.

Pacientes y método

Estudio prospectivo que incluyó niños y adoles-centes (≤ 18 años de edad) de uno y otro sexo, que acudieron a los servicios de alergología de las instituciones participantes del 1 de enero de

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2010 al 31 de diciembre de 2012. Se recabaron los siguientes datos mediante el interrogatorio directo de los pacientes y sus padres o repre-sentantes y el examen físico realizado por el especialista en alergología: edad, sexo, dura-ción de la enfermedad, antecedentes médicos y enfermedades concomitantes, distribución cor-poral de los habones y el angioedema y factores desencadenantes de los síntomas. La urticaria y sus subtipos se definieron de acuerdo con los lineamientos EAACI/GA2LEN/EDF/WAO.11 La urticaria aguda se distingue por la aparición de habones, angioedema o ambos que duran seis semanas o menos y la urticaria crónica, por la manifestación de habones, angioedema o ambos de más de seis semanas de duración.

Se obtuvo el consentimiento informado de los padres o representantes. El protocolo fue aproba-do por el comité de ética de la Clínica El Ávila.

Estudios de laboratorio

Se hicieron estudios complementarios exclu-sivamente a los pacientes con antecedente o hallazgos en el examen físico sugerentes de una causa particular, como se recomienda en los lineamientos internacionales para el diagnóstico de la urticaria.11 Se utilizaron las siguientes prue-bas: recuento leucocitario absoluto y diferencial, IgE total en suero, análisis de orina y heces, química sanguínea, velocidad de sedimentación globular, proteína C reactiva y títulos de anties-treptolisina O.

Pruebas cutáneas

Se practicaron pruebas de hipersensibilidad in-mediata por el método de punción, con lectura de los resultados a los 20 minutos. Una pápula ≥ 3 mm se consideró prueba positiva. Los ex-tractos alergénicos se obtuvieron de ALK Abelló (Madrid, España) e incluyeron: Dermatophagoi-des pteronyssinus, Dermatophagoides farinae,

Blomia tropicalis, cucaracha americana, perro, gato, plumas de aves, mezcla de hongos, mezcla de gramíneas, ambrosía, quenopodio, mosquito, leche de vaca, huevo, trigo, avena, cebada, maíz, soya, mezcla de mariscos, mezcla de pescados, cacao, cacahuate, res, papa, tomate, salmón y pollo. Se usaron fosfato de histamina al 1% y solución glicerosalina como controles positivo y negativo, respectivamente.

Tratamiento

El tratamiento de la urticaria siguió los linea-mientos internacionales12 y consistió en la administración de antihistamínicos anti-H1 no sedantes de segunda generación a dosis con-vencionales o incrementadas. Los pacientes que no respondieron a este tratamiento recibieron terapia aditiva con montelukast. Los síntomas graves de urticaria aguda o las exacerbaciones de urticaria crónica se trataron con cursos cortos (cinco a siete días) de corticoesteroides orales.


Las variables cuantitativas sin distribución normal se compararon con la prueba de Mann-Whitney y las variables cualitativas mediante la prueba de c2. Los valores de p menores de 0.05 se consideraron significativos.

Resultados

Pacientes y datos clínicos

Se estudiaron 123 sujetos, 71 con urticaria aguda (57.7%) y 52 con urticaria crónica (42.2%); estos últimos fueron predominantemente del sexo femenino. No hubo diferencias estadísticamente significativas con respecto a la edad del afectado y la duración de la enfermedad entre la urtica-ria aguda y la crónica (Cuadro 1). Se registró antecedente de rinitis alérgica en 7 (9.8%) y 15 (28.8%), asma en 4 (5.8%) y 6 (11.5%), eccema

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atópico en 3 (4.2%) y ninguno (0%), rinosinusitis crónica en 2 (2.8%) y 6 (11.5%) de los pacientes con urticaria aguda y crónica, respectivamente. Otras comorbilidades, como rinosinusitis aguda, gastritis, enfermedad celiaca e hipotiroidismo se observaron en menos de 2% de los sujetos estudiados.

Los factores desencadenantes de urticaria se indican en la Figura 1, donde puede apreciarse que predominaron en los pacientes con urticaria aguda (30 niños, 42.2%) y no en los que tenían urticaria crónica (10 niños, 19.2%, p < 0.05). Los insectos (mosquitos), los alimentos y los medicamentos fueron los inductores más comu-nes de los síntomas de urticaria aguda, mientras que la urticaria inducida por presión cutánea fue referida más a menudo en los pacientes con la manifestación crónica (p < 0.05).

La Figura 2 muestra la distribución corporal de la urticaria y el angioedema en los niños estudiados. En pacientes con urticaria aguda y crónica se observó mayor afectación de la ca-beza y las extremidades superiores e inferiores. En los pacientes con urticaria crónica fueron más frecuentes la urticaria generalizada, el an-gioedema y los habones localizados en los sitios de presión que en los pacientes con la forma aguda (p < 0.05).

Cuadro 1. Características demográficas de niños con urticaria aguda y crónica (n=123)

Urticaria aguda (n=71) Urticaria crónica (n=52)Núm. % Valor de p Núm. % Valor de p

Todos los pacientes 71 57.7 - 52 42.2 -Sexo masculino 34 47.8 - 32 61.5 -Sexo femenino 37 52.1 ns 20 38.4 < 0.05Edad en años (mediana ± DE) 5.14 ± 5.1 (límites: 7 meses-18) 7.5 ± 3.0 (límites 2-18) nsTiempo con la enfermedad (mediana ± DE)

18.6 ± 10.6 días (límites: 1-40 días) 17.4 ± 24 meses (límites 1.5-108 meses)

ns

ns: no significativo.

Figura 1. Desencadenantes de los síntomas en niños con urticaria aguda o crónica.

Estudios de laboratorio y pruebas cutáneas

Se realizaron pruebas complementarias de laboratorio a 20 pacientes de cada grupo. En los niños con urticaria aguda o crónica, las principales alteraciones fueron: elevación de la IgE total en suero y eosinofilia sanguínea, mientras que en cuatro (20%) de los pacientes con urticaria aguda se encontró leucocitosis. Fueron poco comunes las anomalías en otros exámenes (Cuadro 2). Las pruebas cutáneas de

Porc

enta

je90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

*

*

* *

Aus

ente

Pres

ente

Inse

ctos

Alim

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s

Fárm

acos

Pres

ión

Frío

Luz

sola

rAguda Crónica

* p< 0.05

*

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tipo inmediato fueron positivas en 59% de los sujetos con urticaria aguda y en 63.3% de los niños con urticaria crónica (p no significativa, Cuadro 3). Las reacciones más notorias fueron a los ácaros, alimentos, cucarachas, perros y gatos. En términos generales, las determinacio-nes de laboratorio y las pruebas cutáneas no contribuyeron al diagnóstico final en ninguno de los grupos de pacientes.

Diagnóstico y tratamiento

La urticaria espontánea, papular, inducida por medicamentos y dermográfica fueron los subti-pos más comunes en ambos grupos (Cuadro 4). Cuatro niños con urticaria crónica espontánea experimentaron exacerbaciones urticarianas al recibir fármacos antiinflamatorios no esteroides,

Figura 2. Distribución corporal de la urticaria y el angioedema en niños con urticaria aguda o crónica. Los resultados representan la proporción de pacientes con el área dañada. Aguda: generalizada 16 (22.5%), sitios de presión 3 (4.2%), angioedema 4 (5.6%), so-lamente urticaria 67 (94.3%), solamente angioedema 4 (5.6%), urticaria + angioedema 0 (0%). Crónica: generalizada 16 (30.7%), sitios de presión 4 (7.6%), angioedema 10 (19.2%), solamente urticaria 42 (80.7%), solamente angioedema 2 (3.8%), urticaria + angioedema 8 (15.3%).

Cuadro 2. Resultados anormales de laboratorio en niños con urticaria

Urticaria aguda (n=20)

Núm. (%)

Urticaria crónica (n=20)

Núm. (%)

Normal 3 (15) 5 (25)Anormal 17 (85) 15 (75)Aumento de IgE en suero

12 (60) 6 (30)

Leucocitosis 4 (20) 0Aumento de eosinófilos en sangre

3 (15) 7 (35)

Aumento de VSG1 0 1 (5)B. hominis en heces 0 1 (5)Hiperuricemia 0 1 (5)Aumento de PCR 0 1 (5)Hematuria microscópica

0 1 (5)

Serología positiva para M. pneumoniae

0 1 (5)

Aumento de dehidro-genasa láctica

0 1 (5)

Aumento de fosfatasa alcalina

0 1 (5)

VSG: velocidad de sedimentación globular; PCR: proteína C reactiva.

lo que se ha denominado enfermedad cutánea exacerbada por aspirina.13 Los subtipos menos frecuentes de urticaria crónica fueron otras formas de urticaria física y mastocitosis. Dos pacientes con urticaria aguda sufrieron urticaria inducida por alimentos, misma que se confirmó mediante pruebas de provocación; un paciente experimentó urticaria aguda durante una infec-ción respiratoria viral.

A todos los pacientes se les trató con dosis aprobadas de antihistamínicos no sedantes y a cinco sujetos con urticaria aguda (7.0%) y cuatro con crónica (7.6%) se les prescribieron combinaciones de dos de estos antihistamínicos, principalmente levocetirizina, cetirizina y deslo-ratadina; la fexofenadina se prescribió con mayor frecuencia a pacientes con urticaria crónica

Urticaria aguda Urticaria crónica

23.9

5.6

12.6

33.

32.3

17.3

21.1

19.2

3.8

23.0

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Cuadro 3. Resultados de las pruebas cutáneas de tipo inmediato

Urticaria aguda (n=22)Núm. (%)

Urticaria crónica (n=30)Núm. (%)

Valor de p

Positivas 13 (59) 19 (63.3) -Negativas 9 (40.9) 11 (36.6) nsDermatophagoides pteronyssinus 10 (45.4) 16 (53.3) nsAlimentosa 7 (31.8) 7 (23.3) nsBlomia tropicalis 6 (27.2) 16 (53.3) < 0.05Dermatophagoides farinae ND 7 (23.3) -Cucaracha 4 (18.1) 2 (6.6) < 0.05Perro 4 (18.1) 6 (20) nsGato 3 (13.6) 5 (16.6) nsInsectos 1 (4.5) 0 -Ambrosía 0 2 (6.6) -

ns: no significativo; ND: no realizado.a Alimentos: urticaria aguda: mariscos (2), trigo (2), leche (2), cacao (1). Urticaria crónica: mezcla de pescados (2), mariscos (1), cacahuate (1), pollo (1), soya (1), papa (1).

(datos no incluidos). Los corticoesteroides orales se indicaron como tratamiento complementario a corto plazo a cuatro pacientes con urticaria aguda (5.6%) y a dos con urticaria crónica (5.1%); el montelukast se le dio a un paciente con urticaria crónica.

Discusión

En vista de que existen datos muy limitados de las características demográficas y clínicas de la

Cuadro 4. Subtipos de urticaria en niños con urticaria aguda o crónica

Subtipos Urticaria aguda (n= 71)Núm. (%)

Subtipos Urticaria crónica (n=52)Núm. (%)

n nEspontánea 32 (45) Espontánea 35 (67.3)Papular 28 (39.4) Dermográfica 5 (9.6)Inducida por medicamentos 5 (7) Enfermedad cutánea exacerbada

por aspirina4 (7.6)

Dermográfica 4 (5.6) Papular 3 (5.7)Inducida por alimentos 2 (2.8) Inducida por medicamentos 1 (1.9)Infección aguda de las vías respiratorias superiores

1 (1.4) Inducida por frío 1 (1.9)

Mastocitosis 1 (1.9)Espontánea + solar 1 (1.9)

Acuagénica 1 (1.9)

urticaria infantil, se estudiaron prospectivamente 123 pacientes no seleccionados de dos clínicas de alergología de Caracas, Venezuela. En este grupo de pacientes, la urticaria aguda fue más frecuente que la crónica, lo que coincide con otros estudios.14 La duración promedio de la urticaria crónica fue de 17.4 ± 24 meses, similar a la observada por Harris y colaboradores (16 meses),15 y hubo alta tasa de atopia, como se confirmó en un subgrupo de pacientes a los que se les efectuaron pruebas cutáneas inmediatas.

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Las comorbilidades que en la bibliografía médi-ca se han relacionado con la urticaria crónica infantil, como la tiroiditis autoinmunitaria (en 4.3% de los casos),16 y la enfermedad celiaca (en 5%),17 no fueron frecuentes en estos pacientes, aunque no se realizaron pruebas adicionales como la investigación de anticuerpos antitiroi-deos, IgA antitransglutaminasa o anticuerpos antiendomisiales.

Con respecto a la clasificación en subtipos, se observa una alta incidencia de urticaria espon-tánea en ambos grupos. Algunos autores han propuesto que los desencadenantes potenciales identificables de urticaria se encuentran en 17 a 20.6% de los casos de urticaria aguda;18,19 sin embargo, los médicos frecuentemente intentan identificar agentes causales de la enfermedad (alimentos y aditivos, infecciones, agentes fí-sicos, fármacos y aeroalergenos), en la mayor parte de las ocasiones con muy poco éxito. Esto ha conducido a que en los lineamientos internacionales actuales no se recomienden innecesarios y extensos estudios diagnósticos en los pacientes con urticaria, sino un número limitado de investigaciones complementarias guiadas por la información obtenida del inte-rrogatorio y examen físico del paciente. Esta propuesta es apoyada por los resultados de este estudio.11,20

Kaupinnen y colaboradores reportaron que los agentes físicos eran los causantes en 29% de los casos de urticaria crónica, los aditivos en 21%, los alimentos en 9% y las infecciones en 7%;21 y Sackesen y colaboradores observaron que 47% eran idiopáticos.22 En otra investigación se deter-minó que la urticaria inducida por aditivos afectó a 12 de 16 niños que tenían la forma crónica.23

En muchos estudios se considera que las in-fecciones, incluidas las de las vías urinarias y respiratorias superiores (faringitis, amigdalitis,

sinusitis), las debidas a Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori y las generadas por estrep-tococo y estafilococo son las causantes, aunque no se ha demostrado claramente una relación causa-efecto con la urticaria y la curación de los habones con el tratamiento antibiótico.24 En los niños, la urticaria aguda espontánea por lo regular se atribuye a infecciones respiratorias virales.19 En un estudio reciente se observó que las infecciones por herpesvirus (HHV-6, CMV, EBV o HSV-1) estaban vinculadas con urticaria aguda o recurrente.25

La prueba cutánea con suero autólogo se ha utilizado para demostrar autoanticuerpos anti-rreceptor de alta afinidad de la IgE (anti-FcεRI) o anti-IgE u otros factores liberadores de histamina en el suero de los niños con urticaria crónica. Esta prueba es positiva en 38 a 47% de estos pacientes;26-29 no obstante, en publicaciones recientes se han difundido algunas dudas de la utilidad de la prueba en niños.1

Más de la mitad de los sujetos incluidos en este estudio tenían urticaria aguda y respondieron satisfactoriamente a los antihistamínicos no se-dantes. El tratamiento aditivo con cursos cortos de corticoesteroides orales se administró a pocos pacientes y ninguno recibió terapia inmunosu-presora o anti-IgE monoclonal; sin embargo, debe considerarse que existen reportes en la bi-bliografía de la eficacia de estos tratamientos en las formas más resistente de urticaria infantil.30,31

Debido a que los pacientes incluidos en este estudio proceden de clínicas especializadas, no pueden generalizarse los resultados a toda la población pediátrica de Venezuela, porque muchos de ellos podrían haber sufrido una en-fermedad más grave, los tratamientos iniciales podrían haber fallado, o quizá fueron tratados previamente por médicos generales antes de acudir a la consulta de alergología.

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Conclusión

En los niños que acuden a los servicios de aler-gología, la urticaria aguda fue más frecuente que la crónica. Los factores desencadenantes de los síntomas fueron diferentes en la forma aguda y en la crónica, y los subtipos más comunes fueron la urticaria espontánea, la papular, la inducida por medicamentos y la dermográfica.

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INMUNOCOLOMBIA 2015XI Congreso de la Asociación Latinoamericana de Inmunología (ALAI)

Medellín, Colombia8 al 12 de septiembre de 2015http://www.inmunocolombia2015.com/congreso/

XXIX Congreso Nacional de la Sociedad Española de Alergología e Inmunología Clínica (SEAIC)Salamanca, España 22 al 25 de octubre de 2014

Conferencia 2014 de la Organización Mundial de Alergia (WAO) y XLI Congreso Anual de la Asociación Brasileña de Alergia e Inmunología (ASBAI)

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artículo dE rEvisión

Epigenética, medio ambiente y asma

RESUMEN

El asma es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta las vías respiratorias y tiene un componente genético complejo, que está me-diada por la exposición a una variedad de desencadenantes ambien-tales. Los estudios genéticos no aclaran en su totalidad la herencia y susceptibilidad al asma. Muchas enfermedades son de origen genético; sin embargo, sólo se ha encontrado una fracción de los genes que las explican. La epigenética puede utilizarse para esclarecer las causas principales de padecimientos que son difíciles de entender, como la alergia y el asma. Estímulos externos como la nutrición, el estrés, la actividad física, la contaminación atmosférica y el consumo de tabaco y alcohol pueden silenciar o activar los genes. Al respecto, la epigené-tica ofrece explicaciones de cómo estos factores modifican sutilmente la herencia. Cada vez hay más evidencias que demuestran que los marcadores epigenéticos reconocidos, como la metilación del ADN, la modificación de histonas y la expresión de microRNAs están influi-dos por el ambiente. Esto ayuda a entender cómo muchos factores de riesgo similares a los señalados contribuyen a la aparición y herencia del asma. En esta revisión se analizan diferentes factores ambientales y su relación con los principales mecanismos epigenéticos, así como su posible influencia en la aparición del asma.

Palabras clave: asma, epigenética, acetilación, metilación.

Guadalupe Rico-Rosillo1

Gloria Bertha Vega-Robledo2

Raúl Silva-García3

Diego Oliva-Rico4

1 División de Investigación.2 Departamento de Medicina Experimental.Facultad de Medicina, UNAM. México, DF. 3 Unidad de Investigación Médica en Inmunología, Hospital de Pediatría, Centro Médico Nacional Siglo XXI, México, DF. 4 Unidad de Investigación Biomédica en Cáncer INCan-IIB, UNAM, México, DF.

CorrespondenciaDra. Guadalupe Rico RosilloAv. Universidad 3000 circuito escolar s/n04510 México, [email protected]

Este artículo debe citarse comoRico-Rosillo G, Vega-Robledo GB, Silva-García R, Oliva-Rico D. Epigenética, medio ambiente y asma. Revista Alergia México 2014;61:99-109.



Epigenetics, Environment and Asthma

ABSTRACT

Asthma is a chronic inflammatory disease of the respiratory tract with a complex genetic background influenced by the exposition to a series of environmental factors. Genetic studies can only elucidate part of the heritability and susceptibility of asthma and even though several diseases have an evident genetic etiology, only a fraction of the genes involved in their pathogenicity have been identified. The epigenetic regulation of the latter is a fact one should bear in mind in order to explain the major triggers of diseases whose understanding is complicated, such as allergies and asthma. External stimulus such as nourishment, stress, physical activity, atmospheric pollution, tobacco smoking and alcohol drinking can induce either gene silencing or gene expression. In this regard, epigenetics can explain how these environmental factors influ-ence our genetic inheritance. There is growing evidence that backs-up the fact that DNA methylation, histone post-translational modification and microRNA expression are influenced by the environment. This helps explaining how several of the risk factors mentioned contribute to the development and inheritance of asthma. In this review, differ-ent environmental factors and their relation with the main epigenetic regulatory mechanisms will be analyzed, as well as their possible role in the development of asthma.

Key words: asthma, epigenetics, environmental, acetylation, methylation.


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Principios de epigenética

Los antecedentes epigenéticos vinculados con la aparición y la herencia de enfermedades cróni-cas como el asma han hecho necesario explicar de manera general los mecanismos mediante los cuales las modificaciones epigéneticas regulan procesos celulares que se ven afectados en esta enfermedad.

La epigenética se refiere a las modificaciones heredables que ocurren en la cromatina sin que se altere la secuencia de nucleótidos del ADN. Estas modificaciones representan una manera dinámica en la que la célula regula procesos como la transcripción génica o la estructuración de una porción del genoma. Lo anterior debido a que los cambios epigenéticos que sufre la cromatina, entiéndase el ADN y las proteínas que lo compactan, son todos reversibles, ya sea de manera activa (por actividad enzimática específica) o pasiva (por pérdida de la marca tras un ciclo de replicación).

Estas modificaciones pueden ocurrir en el ADN o en las proteínas responsables del empaque-tamiento del material genético, las histonas. Existen cuatro tipos canónicos de histonas: H2A, H2B, H3 y H4, que junto con el ADN integran el nucleosoma, la unidad estructural de la cromatina. Las dos primeras histonas forman dímeros, mientras que H3 y H4 se unen entre sí para formar tetrámeros. El nucleosoma es, en-tonces, un octámero proteico, compuesto por un tetrámero de H3/H4 y dos dímeros de H2A/H2B, al cual rodean cerca de 150 pares de bases de ADN.1,2 Ahora bien, la regulación que se efectúa en las histonas se debe a la modificación pos-traduccional de algunos residuos en la porción amino-terminal de estas proteínas. A diferencia de las modificaciones en el ADN, las alteracio-nes en las histonas pueden ser acumulativas, de manera que un mismo nucleosoma puede tener diversas marcas epigenéticas que sean

sinérgicas o antagónicas entre sí; sin embargo, las modificaciones de histonas y las del ADN dependerán de factores como la secuencia en la que ocurran, el contexto celular (señalización intra y extracelular) y los estímulos ambientales a los que esté sujeto el organismo.

Metilación del ADN

El ADN se regula epigenéticamente por medio de la metilación. Esta reacción añade un grupo me-tilo en la posición 5 de las citosinas; sin embargo, 80% de las veces la 5-metilcitosina ocurre en contexto CpG; es decir, donde hay una citosina seguida por una guanosina.3 La metilación del ADN se vincula con el silenciamiento transcrip-cional de la secuencia donde está presente4 y es un proceso esencial para el desarrollo y la dife-renciación celular,5 ya que esta marca ayuda a que, en células terminalmente diferenciadas, los genes tejido-específico se mantengan transcrip-cionalmente inactivos,6 generando patrones de metilación característicos de cada tipo celular.7

En el caso de los mamíferos, la metilación del ADN representa el último paso en el proceso de compactación de la cromatina; es decir, cuando las histonas ya fueron modificadas para marcar el silenciamiento de una determinada secuencia. Esto se debe a lo difícil que es para la célula remover dicha marca del ADN. De manera activa, la desmetilación implica dos reacciones secuenciales que al final colocarán una citosina desmetilada en el sitio apurínico generado.

Ahora bien, la metilación del ADN también se puede perder de manera pasiva con cada ciclo de replicación celular. Esto se debe a que la cadena de ADN que es sintetizada no estará metilada, por lo que se necesita que las marcas sean copiadas de forma fidedigna en la nueva cadena. Para este fin existen las ADN metiltransferasas, enzimas que utilizan la S-adenosilmetionina como molécula donadora de

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Rico-Rosillo G y col. Epigenética, medio ambiente y asma

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grupos metilo y que, de acuerdo con la afinidad por su sustrato, se clasifican en metiltransfe-rasas de mantenimiento (DNMT1) o de novo (DNMT3A y DNMT3B).3 La DNMT1 realiza la función mencionada, copiando en la cadena desmetilada nueva las marcas de metilación que ya están en la cadena complementaria. Es para este propósito que la DNMT1 muestra mucho mayor afinidad por el ADN hemimetilado; es decir, en el que sólo una de las dos cadenas se encuentra metilada.8

Además, las DNTM3A y 3B no tienen mayor especificidad por cadenas hemimetiladas ni desmetiladas; por tanto, pueden transferir gru-pos metilo a regiones previamente metiladas y a las libres de dicha marca. Esto es de suma importancia durante las primeras etapas del de-sarrollo, porque los patrones de metilación en el ADN paterno se borran rápidamente después de la fertilización, por lo que la célula no sólo debe reproducir los patrones que existían, sino que se establecerán nuevos patrones que podrán conservarse en la descendencia de la célula en cuestión.

En vista de la capacidad celular por metilar regiones que previamente estaban libres de la marca de silenciamiento, los mecanismos encar-gados de evitar la propagación inespecífica de la metilación del ADN son de suma importancia para inhibir la hipermetilación de regiones pro-motoras vinculadas con genes esenciales para la homeostasia celular.

Modificación de histonas

Los nucleosomas pueden ser modificados postraduccionalmente para alterar la manera en la que el ADN se compacta a su alrededor; sin embargo, la variedad de marcas que se han identificado es muy amplia, y en vista de que éstas pueden ocurrir simultáneamente en el mismo nucleosoma, se ha planteado la hipótesis

de que existe un código de histonas que modula la plasticidad del genoma. Este código es inter-pretado por proteínas con dominios de unión a residuos acetilados, fosforilados, metilados, etc., que a su vez reclutarán otras proteínas capaces de propagar las marcas, alterar la estructura de la cromatina o promover la transcripción de las secuencias de ADN que protegen, entre otros ejemplos.9

La modificación de histonas es una regulación mucho más dinámica que la metilación del ADN, puesto que el código puede ser borrado y reescrito rápidamente ante algún estímulo específico. Al igual que con la metilación del ADN, las marcas de histonas son esenciales para la diferenciación celular, pero en este caso los nucleosomas son capaces de retener marcas bivalentes que mantienen a los genes listos para su transcripción durante las fases tempranas de diferenciación, así como en la población de cé-lulas terminalmente diferenciadas que conservan propiedades de células troncales.10

Regulación epigenética

Los mecanismos epigenéticos son autorregula-dos y en muchos casos reversibles, lo que da plasticidad a la expresión genética de acuerdo con los factores externos. Entre estos mecanis-mos están: metilación del ADN, acetilación, desacetilación, ubiquitinación, fosforilación de histonas, así como cambios en los ARN no codificantes y alteraciones en la cromatina.11 Las evidencias recientes sugieren que el epigenoma es dinámico y cambia en respuesta al medio ambiente, la dieta y la edad.12 El establecimiento más notorio de patrones epigenéticos se realiza en las etapas inmediatamente posteriores a la fecundación; sin embargo, se sabe que estas modificaciones pueden ocurrir a diferentes edades e influir en la expresión de los genes durante toda la vida. La regulación epigenética no sólo es fundamental para la generación de

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diversos tipos celulares durante el desarrollo de los mamíferos, sino también es importante para mantener la estabilidad y la integridad de los perfiles de expresión de las células. Hasta hace poco, el estudio de las enfermedades humanas estuvo centrado en los mecanismos genéticos y no en los eventos no codificantes; sin embargo, resulta cada vez más claro que la interrupción de procesos epigenéticos puede conducir a varios padecimientos importantes. La expresión y la actividad de las enzimas que regulan estas modificaciones epigenéticas se reportan como anormales en las vías respiratorias de los pa-cientes con enfermedad respiratoria.13 Debido a que las modificaciones epigenéticas pueden heredarse a varias generaciones, la expresión de genes en los niños está influida no sólo por la exposición prenatal materna sino también por la exposición de las abuelas.14

La dieta, el estrés y otros factores ambientales, entre los que se incluyen los metales pesados, pesticidas, partículas de diesel y humo de taba-co, pueden afectar la metilación del ADN. Este fenómeno ayuda a explicar la forma en que estos factores contribuyen a la aparición y herencia del asma.15

La acetilación de histonas se correlaciona con la inflamación; se ha observado que cuando se reduce hay poca inflamación. Esto debido a que la acetilación de las histonas eleva la tasa de transcripción de las secuencias comprendidas en el nucleosoma modificado.

Por lo planteado, en el contexto de las enfer-medades complejas la epigenética puede ser el punto de unión entre el medio ambiente y la genética.16

Asma

El asma es una enfermedad inflamatoria cró-nica y recurrente de las vías respiratorias. Los

pacientes experimentan hiperreactividad bron-quial y los síntomas clínicos (sibilancias, tos, disnea, cianosis)17 son la manifestación de la obstrucción reversible del flujo aéreo. Si el pa-decimiento es grave y se vuelve crónico puede causar la remodelación de estos órganos. Afecta aproximadamente a 300 millones de personas en todo el mundo.18 Su heterogeneidad sugiere que es influida por múltiples factores, entre los que se incluyen los genéticos, familiares, edad, sexo, raza, así como socioeconómicos y medioambientales.

Epigenética del asma

La evidencia del efecto de la exposición ambien-tal en los marcadores epigenéticos y el papel de la regulación epigenética en la diferenciación de las células T hace suponer que los cambios epigenéticos también explican el incremento de la prevalencia del asma.

Su intervención se determinó desde los primeros estudios de biopsias y lavados broncoalveolares en pacientes con asma mo-derada, en los que se vio un incremento en la actividad de las histonas acetiltransferasas y en la expresión de las enzimas acetiladoras, así como disminución de las enzimas desace-tiladoras (HDAC), lo que permite la expresión de genes inflamatorios. Estas diferencias no se encuentran en las células de sangre periférica de pacientes asmáticos, únicamente en el pulmón.19 También se ha visto que en biop-sias bronquiales de pacientes asmáticos no tratados hay elevada acetilación de histonas y poca desacetilación, que puede revertirse con tratamiento de esteroides inhalados.20,21

El asma es una enfermedad genética compleja, mediada por la exposición a una variedad de desencadenantes ambientales. La mayor con-cordancia de asma entre gemelos monocigóticos que entre gemelos dicigóticos demuestra que las

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influencias genéticas y ambientales son impor-tantes en la patogenia de la enfermedad; varios estudios evidencian estas interacciones especí-ficas gen-ambiente. La manifestación clínica del asma es, sin embargo, heterogénea. Puede iniciar en la infancia o en la etapa adulta. Además, al-gunos pacientes sufren asma o sibilancias como resultado de exposiciones ocupacionales, mien-tras que otros son afectados por la exposición a la contaminación del aire urbano. Los modelos tradicionales de las interacciones gen-ambiente propuestos en estudios de investigación no son iguales a las observaciones en la clínica.11 En el asma se encuentran cambios como: la des-metilación de las secuencias que unen el factor de transcripción GATA en el promotor del gen de la interleucina (IL) 4, lo que incrementa la producción de esta citocina. El aumento en la acetilación de las histonas H3-K9 y H3-K4 promueve la producción de linfocitos Th2 que predominan en la alergia, y el incremento en la acetilación de las histonas que se encuentran en los genes que codifican para IL-5 e IL-13 estimula la producción de estas citocinas. El aumento en la acetilación de histonas es un factor predispo-nente de asma, por el perfil inmunológico que induce (Th2).

Regulación epigenética de los linfocitos T

Los mecanismos epigenéticos regulan la expresión de factores de transcripción que intervienen en la diferenciación de las células T (Th1, Th2, T reg).22,23 Estas modificaciones epigenéticas pueden determinar el destino final de la célula T y condicionar la respuesta Th1 o Th2 con respecto a un antígeno. En estudios in vitro se ha demostrado que hay cambios en la cromatina durante la diferenciación de los linfocitos hacia un fenotipo Th1 o Th2, en donde los factores de transcripción pueden inducir o reprimir directamente la expresión de genes. Las células Th2 tienen cambios epigenéticos permisivos en sus histonas, en las regiones

promotoras y aumentadoras y en las zonas hi-persensibles a las DNAsas de IL-4, 5 y 13. Los resultados obtenidos por Brand y colaboradores demuestran el papel decisivo de la metilación del ADN en las células T CD4+ en la afinación de la vía de activación y silenciamiento de la expresión del gen de interferón (IFN)-g durante el asma experimental, lo que a la larga contri-buye a la plasticidad de la población celular T CD4+ (Th1/Th2). Estudios realizados en sangre de cordón umbilical mostraron hipermetilación de sitios CpG en el promotor de IFN-g. Los estudios de regulación epigenética juegan un papel importante para el entendimiento del asma y el posible tratamiento de ésta y otras enfermedades alérgicas. La modulación epige-nética inducida por interferencia farmacológica con metilación del ADN representa una nueva propuesta de blanco para evitar este padeci-miento.24

Epigenética y control de la expresión de genes

inflamatorios

Numerosas vías se activan durante la respuesta inflamatoria; sin embargo, el factor nuclear kappa B (NFκB) es el de mayor importancia en la inflamación por asma, porque se activa con muchos estímulos, como el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α), IL-1β y virus, entre otros. NFκB puede inducir la acetilación de histonas de manera temporal y estimula la expresión de genes inflamatorios; esta acetilación se realiza preferentemente en la histona H4 en células epiteliales. Se observan modificaciones en H2A y H2B después de que NFκB se activa. Los glu-cocorticoides tienen efectos antiinflamatorios a través de la inducción de la acetilación de histonas de genes antiinflamatorios (MKP-1, del inglés mitogen-activated protein kinase phosphatase-1), así como reclutando HDAC2 y promoviendo la desacetilación de genes proinflamatorios [IL-8, NF-κB, activador de proteína-1 (AP-1)].25

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Factores ambientales en la epigenética y el

asma

Los cambios epigenéticos no alteran la genética de un individuo, pero sí el programa de trans-cripción de sus células en respuesta a desafíos del medio ambiente; estos cambios tienen la característica de ser reversibles a lo largo de la vida del individuo.26 Esto se puede ejemplificar por las diferencias epigenéticas encontradas en gemelos monocigotos que estuvieron en diferen-tes lugares y, por tanto, se expusieron a diferentes factores de estrés del medio ambiente.27

Los factores ambientales intervienen de mane-ra significativa en la patogénesis del asma. El marcado incremento del asma ocupacional28 apunta a la importancia de estos factores en el origen de la enfermedad. Además, varias hipótesis emergentes, como la de la aparición del asma en la vida temprana, la de la higiene y la de hábitat implican al ambiente en el origen del asma. Vivir en grandes ciudades es un factor fundamental de riesgo de asma, debido al alto número de irritantes y alergenos que existen en el medio ambiente. Se ha demostrado que los alergenos del medio ambiente y del aire con-taminado pueden desencadenar o exacerbar el asma; entre ellos se incluyen: patógenos bacte-rianos y virales, partículas trasmitidas por el aire, ozono, partículas de diesel, que por su tamaño pequeño se pueden inhalar y depositar en las vías aéreas, pólenes, humo de tabaco, aire frío y humedad.29 Los alergenos interiores también deben considerarse, ya que inducen inflamación de las vías aéreas; entre los más comunes están: derivados de ácaros, cucarachas, ratones y mas-cotas, partículas generadas por la combustión de tabaco y madera en lugares cerrados. Los factores medioambientales incluyen también agentes farmacéuticos como el paracetamol30 y los antiácidos,31 productos nutrientes de la dieta como el omega 6, grasas saturadas, vitaminas C y D, β-caroteno, magnesio, selenio y sodio.32

Humo de tabaco

La exposición al humo de tabaco representa el factor de mayor riesgo de sufrir asma. Su acción epigenética ocurre a través del rompimiento de la homeostasia de histonas acetiltransferasas-his-tonas desacetilasas en las células inmunitarias de las vías aéreas. Ito y colaboradores compararon biopsias y macrófagos de lavado broncoalveolar de sujetos sanos no fumadores y fumadores, y encontraron que el humo de tabaco suprime la expresión de HDAC2 y toda la actividad de histonas desacetilasas; a su vez, aumenta la ex-presión de mediadores inflamatorios como IL-8, y el factor estimulante de colonias de granulo-citos y monocitos (GM-CSF) e IL-1 inducida por TNF-α.33

Hay evidencias que sugieren que la exposición prenatal al humo de tabaco deteriora la función respiratoria y provoca mayor riesgo de sibilancias transitorias o asma en la vida tardía.34,35 El riesgo de esta exposición puede trasmitirse a través de dos generaciones.14 Fumar en el último trimestre del embarazo se correlaciona con asma en el primer año de vida y esto, a su vez, se asocia con cambios globales y patrones de metilación específicos de ADN.36

Sin embargo, como con muchos estudios en este campo, no se ha definido una verdadera causa y efecto. Además, fumar también se relaciona con el asma en adultos.37 Fumar altera la me-tilación del ADN y origina estrés oxidativo que puede dañarlo (por ejemplo, con la formación de 8-OH-dG) e interferir con el enlace de las ADNs metiltransferasas, impidiendo su unión y metila-ción al ADN, lo que resulta en hipometilación.38 Algunas evidencias indican que la exposición prolongada de las células epiteliales de las vías aéreas al humo de cigarro condensado induce cambios en marcadores epigenéticos (disminu-ción de H4K16Ac y H4K20Me3 y aumento de H3K27Me3) que dependen de la concentración

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y del tiempo; estas alteraciones en las histonas coinciden con disminución en la expresión de la DNMT1 e incremento en la DNMT3B. Se encuentra, además, una alteración en el estado de metilación de varias secuencias repetidas de ADN y de genes promotores específicos ligados a cambios en la expresión de DNMT1 y DNMT3B.39

El tabaquismo de la abuela materna durante el embarazo se vincula con mayor riesgo para el nieto de padecer asma, independientemente de si la madre fumaba o no, y se incrementa si la madre también lo hacía.14 El tabaquismo prenatal puede, asimismo, afectar la respuesta posterior al tratamiento con esteroides. Los niños asmáticos expuestos al humo de cigarro en el útero tienen 26% menos alivio de la hiperreac-tividad de las vías respiratorias con budesonida que los no expuestos.40 El humo del cigarro reduce la expresión y la actividad del receptor de glucocorticoides correceptor de HDAC2 en la concentración de proteína y en el ARNm; se puede especular que la exposición uterina al humo de cigarro afecta el perfil epigenético del promotor HDAC2 o de otros receptores cofac-tores.41 Fumar también se relaciona con bajas concentraciones de folato y las dietas deficientes en éste causan hipometilación global e hiperme-tilación del gen específico.42 Los niños expuestos al humo de cigarro tienen vías aéreas de calibre pequeño en relación con su tamaño corporal, con engrosamiento e incremento del tono del músculo liso, disminución de la elasticidad pulmonar y mayor predisposición a procesos in-flamatorios.43 Estas alteraciones epigenéticas son heredables hasta dos generaciones en modelos animales44 y en humanos.36

Dieta

Existen dudas acerca de la contribución de la dieta durante el embarazo a los posibles riesgos de padecer asma. Algunos datos indican que las

dietas de tipo mediterráneo y el aceite de pesca-do y vitamina E protegen contra este riesgo.45,46

La vitamina C, el β-caroteno, el magnesio y el selenio se relacionan con disminución en la prevalencia del asma47 y pueden prevenir la respuesta inflamatoria de las vías aéreas por reducción de las especies reactivas de oxígeno y la peroxidación de lípidos. La dieta tiene una participación importante en el desarrollo y man-tenimiento del perfil epigenético. Se requieren varios nutrientes esenciales para conservar una metilación del ADN normal, como los grupos metilo y folatos. En modelos animales se ha visto que una dieta deficiente en selenio induce hipometilación del ADN.48

Si en la dieta de ratones hembra embarazadas se aumentan donadores de metilo, su descen-dencia tendrá mayores posibilidades de sufrir enfermedad alérgica de las vías aéreas, que se asocia con alteración en la metilación del ADN de varios genes. Si se aumenta el ácido fólico, se altera el estado de metilación y la expresión de genes relacionados con la alergia.44 Hay controversias en cuanto a la administración complementaria prenatal con ácido fólico en humanos; según algunos autores, esta medida se vincula con más frecuencia con asma, sibilancias y otros problemas respiratorios en niños en eta-pas tempranas;49,50 por el contrario, Magdelijns y colaboradores encontraron que no generaba mayor riesgo de asma, sibilancias o eccema.51

El consumo de vitamina D durante el embarazo protege a los niños menores de cinco años contra las sibilancias.52

Aire contaminado

La exposición al aire contaminado es un pro-blema global y se ha relacionado con el asma y otras enfermedades pulmonares. El daño causado directamente a las vías aéreas por aire

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contaminado provoca cambios epigenéticos en el pulmón. Puede ocasionar estrés oxidativo, lesionando al ADN.53

Compuestos orgánicos volátiles, como: benceno, tolueno, xileno y otros, están vinculados con incremento en el riesgo de padecer asma.54 En niños que estuvieron expuestos al benceno este riesgo fue ocho veces mayor. En general, se ha observado que la exposición al benceno está directamente relacionada con la alteración de la metilación del ADN.55

Los hidrocarburos aromáticos policíclicos son de los contaminantes más extendidos en el medio ambiente y en los alimentos.56 Son los componentes mayores de material particulado del aire y de los aerosoles, y se encuentran en abundancia en alimentos como granos, aceites, vegetales y grasas. La carne se contamina con estos hidrocarburos cuando se asa al carbón, se rostiza o se ahúma. Aumentan la acetilación de histonas o actúan en las enzimas acetiladoras o desacetiladoras.

Entre los hidrocarburos aromáticos policíclicos se encuentra el benzopireno. En un estudio realizado con 53 niños de la Cohorte del Centro Columbia para la Salud Ambiental en Niños se observó que la exposición materna a benzopireno ocasiona hipermetilación de IFN-γ en el ADN de sangre de cordón umbili-cal.57 El benzopireno disminuye la metilación global del ADN e inhibe DNMTs in vitro, inter-firiendo con el reclutamiento de la maquinaria de metilación.

Material particulado y partículas extraídas de diesel

Estudios epidemiológicos han demostrado que el material particulado, las partículas extraídas de diesel y otros contaminantes del aire provocan efectos adversos en la salud respiratoria, entre

ellos asma,58 y pueden ejercer su acción a través de mecanismos epigenéticos. El material parti-culado altera la metilación del ADN en modelos in vivo e in vitro. En un modelo murino de asma, los ratones se expusieron durante tres semanas a partículas extraídas de diesel junto con el alergeno Aspergillus fumigatus y se observó que este tratamiento incrementó la producción de IgE e indujo hipermetilación en los sitios CpG (-45, -53 y -205) del promotor de IFN-γ e hipo-metilación en el sitio CpG (-408) del promotor de IL-4 del ADN de células T CD4+.59

Las partículas extraídas de diesel exacerban el asma in vivo, son buenos inductores de respuesta inflamatoria en células epiteliales de las vías aé-reas en humanos,60 aumentan la concentración de las especies reactivas de oxígeno (ROS, del inglés reactive oxygen species), con lo que incre-mentan las citocinas proinflamatorias a través de factores de transcripción como el NFκB y la vía MAP cinasa. El aire contaminado puede alterar el estado epigenético del genoma y contribuir de manera importante en la regulación de genes vinculados con el asma.

Múltiples mecanismos epigenéticos regulan varios genes relacionados con el asma, mismos que intervienen en el fenotipo de la enfermedad y sus síntomas (Figura 1).

En resumen, estímulos externos como el cigarro, el tránsito vehicular o una dieta rica en folatos pueden causar el silenciamiento de genes como IFN-γ, FoxP3, IL-2, iNOS, y la activación de otros como IL-4, IL-6, IL-8, IL-13 y acetil CoA, lo que incrementa el fenotipo Th2 que contribuye al surgimiento del asma.

Se requieren estudios que aborden con mayor profundidad la relación que existe entre el asma y los mecanismos epigenéticos, para aprovechar su potencial modificable como un blanco para el desarrollo de nuevos fármacos.

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Conclusión

Lo expuesto muestra que el efecto de los factores ambientales está mediado por varios mecanis-mos epigenéticos que pueden alterar el riesgo de padecer asma y el curso que puede seguir esta enfermedad.

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Figura 1. Los mecanismos epigenéticos pueden inte-grar señales genéticas y ambientales, por lo que están ligados con la plasticidad fenotípica y la aparición de asma.

Exposición ambiental

Humo del cigarro, alergenostránsito vehicular intensoDieta alta en folatos, estrésAntibióticos, endotoxinas

Mecanismos epigenéticos

Metilación del ADNModificación de histonasmiRNAs no codificantes

Expresión génica

IFN-γ, IL: 4, 5,13

Asma

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artículo dE rEvisión

Inteligencia artificial para asistir el diagnóstico clínico en medicina

RESUMEN

La medicina es uno de los campos del conocimiento que más podrían beneficiarse de una interacción cercana con la computación y las matemáticas, mediante la cual se optimizarían procesos complejos e imperfectos como el diagnóstico diferencial. De esto se ocupa el aprendizaje automático, rama de la inteligencia artificial que construye y estudia sistemas capaces de aprender a partir de un conjunto de datos de adiestramiento y de mejorar procesos de clasificación y predicción. En México, en los últimos años se ha avanzado en la implantación del expediente electrónico y los Institutos Nacionales de Salud cuentan con una riqueza de datos clínicos almacenada. Para que esos datos se con-viertan en conocimiento, necesitan ser procesados y analizados a través de métodos estadísticos complejos, como ya se hace en otros países, usando: razonamiento basado en casos, redes neuronales artificiales, clasificadores bayesianos, regresión logística multivariante o máquinas de soporte vectorial, entre otros. Esto facilitará el diagnóstico clínico de padecimientos como: apendicitis aguda, cáncer de mama o hepatopatía crónica. En esta revisión se repasan conceptos, antecedentes, ejemplos y métodos de aprendizaje automático en diagnóstico clínico.

Palabras clave: inteligencia artificial, diagnóstico clínico, aprendizaje automático, diagnóstico diferencial, minería de datos, regresión logís-tica, apoyo en decisión clínica.

Saúl Oswaldo Lugo-Reyes1

Guadalupe Maldonado-Colín2

Chiharu Murata3

1 Unidad de Investigación en Inmunodeficiencias.2 Departamento de Pediatría.3 Departamento de Metodología de la Investigación.Instituto Nacional de Pediatría, Ciudad de México.

CorrespondenciaDr. Saúl Oswaldo Lugo ReyesUnidad de Investigación en Inmunodeficiencias, Torre de Investigación, piso 9Instituto Nacional de PediatríaAv. del Imán 104530 México, [email protected]

Este artículo debe citarse comoLugo-Reyes SO, Maldonado-Colín G, Murata C. Inte-ligencia artificial para asistir el diagnóstico clínico en medicina. Revista Alergia México 2014;61:110-120.



Artificial Intelligence to Assist Clinical Diagnosis in Medicine

ABSTRACT

Medicine is one of the fields of knowledge that would most benefit from a closer interaction with Computer studies and Mathematics by optimizing complex, imperfect processes such as differential diagnosis; this is the domain of Machine Learning, a branch of Artificial Intelligence that builds and studies systems capable of learning from a set of train-ing data, in order to optimize classification and prediction processes. In Mexico during the last few years, progress has been made on the implementation of electronic clinical records, so that the National Institutes of Health already have accumulated a wealth of stored data. For those data to become knowledge, they need to be processed and analyzed through complex statistical methods, as it is already being done in other countries, employing: case-based reasoning, artificial neural networks, Bayesian classifiers, multivariate logistic regression, or support vector machines, among other methodologies; to assist the clinical diagnosis of acute appendicitis, breast cancer and chronic liver


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Lugo-Reyes SO y col. Inteligencia artificial

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El aprendizaje automático y la minería de datos son ya una realidad en varias áreas del conoci-miento. Todos los días, desde hace más de dos décadas, crece el volumen de datos cada vez que alguien captura sus datos de usuario y siempre que se registra actividad o se almacenan cookies en la red mundial. Los bancos y las grandes em-presas utilizan sus bases de datos para analizar el comportamiento de sus usuarios, empleados y clientes, con el fin de predecir quién va a morir antes, quiénes van a dejar de pagar su hipoteca, quién se va a embarazar pronto, o quién va a dar click en una oferta y comprar en línea.1

El aprendizaje automático se practica desde hace algunos años, y con buenos resultados, en las ciencias sociales, mercadotecnia, finanzas y ciencias aplicadas. En medicina apenas se ha utilizado,2 en parte por razones culturales y filosóficas por las que se asume que una com-putadora nunca será tan capaz como un médico humano; y por el rechazo de algunos médicos a sentirse cuestionados, supervisados o aconseja-dos por una máquina o por un ingeniero.3 Así, incluso en las ciencias biológicas y la medicina genómica se usan ya métodos computacionales avanzados; mientras que los clínicos tienen que lidiar con bases de datos cada vez más grandes y complejas recurriendo a métodos estadísticos tradicionales.

Por sus características de complejidad e incer-tidumbre, la medicina es uno de los campos

del conocimiento que más se puede beneficiar de una interacción con disciplinas como la computación y el aprendizaje automático para fortalecer procesos como el diagnóstico clínico y realizar análisis predictivos acerca de los pacien-tes y su pronóstico, que resulten en un sistema de salud más eficiente y mejor utilización de recursos. Esta revisión se centrará en la aplica-ción del aprendizaje automático para asistir en el diagnóstico clínico en medicina.

El diagnóstico clínico como proceso cognitivo

perfectible

La tasa de diagnósticos incorrectos en la prácti-ca clínica depende de la fuente y el escenario; así, se ha estimado en 150 de 1,000 pacientes (Health Grades Patient Safety in American Hospitals Study, 2011),4 o en 10 a 20% (en el servicio de urgencias y en estudios de discre-pancias con autopsias).5 “Errar es humano” y en los hospitales causa malestar, daños, gastos y muertes, especialmente en diagnósticos serios como apendicitis, infección y cáncer.

El diagnóstico clínico es un proceso cognitivo complejo que implica capacitación, experiencia, reconocimiento de patrones y cálculo de proba-bilidad condicional, entre otros componentes menos comprendidos.6 Los médicos avezados han adquirido con el tiempo una intuición que facilita la tarea, producto de la experiencia de haber visto cientos de casos similares a lo largo

disease, among a wide array of maladies. In this review we sift through concepts, antecedents, current examples and methodologies of machine learning-assisted clinical diagnosis.

Key words: artificial intelligence, clinical diagnosis, machine learning, differential diagnosis, data mining, logistic regression, clinical decision support.

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de su carrera.7 Los clínicos menos experimen-tados pueden reducir sus errores diagnósticos al hacer consciente y sistemático el proceso (meta-cognición), teniendo en cuenta qué tan confiables son sus apoyos diagnósticos (proba-bilidad pre-prueba, valor predictivo, razones de verosimilitud) y cuáles son las fuentes más frecuentes de error (fatiga, sesgos, etcétera).8,9

¿Cómo piensa un clínico al momento de estable-cer un diagnóstico? Al enfrentar a un paciente dado, no toma en cuenta de manera aislada y exclusiva el síntoma o signo cardinal (tos cró-nica, cefalea, dolor abdominal o ictericia) para hacer el diagnóstico diferencial y el abordaje diagnóstico, sino también, y al mismo tiempo, la edad y el sexo, el tiempo de evolución, sín-tomas acompañantes, fenómenos agravantes y atenuantes, respuesta al tratamiento previo, etcétera.9 Cada componente de la historia clí-nica y el examen físico puede considerarse una prueba diagnóstica de mayor o menor utilidad.10

Desmitificar y racionalizar el proceso diagnósti-co puede conducir a cuestionar el conocimiento empírico y perfeccionar el aprendizaje en las nuevas generaciones. A grosso modo, los pasos del proceso incluyen: 1) identificar la información clínica relevante; 2) interpretar su significado; 3) generar hipótesis diagnósticas; 4) probar y refinar dichas hipótesis a partir de colec-tar datos nuevos; y 5) establecer el diagnóstico.11 En este proceso, la habilidad de integración, la capacidad de introspección para reflexionar acerca del propio desempeño y el desarrollo de la intuición son características que separan a los expertos del resto de sus colegas.

Un médico puede sentirse fatigado o abordar de manera sesgada a un paciente, puede no estar familiarizado con la enfermedad en cuestión o, bien, estar influido por lo que acaba de leer o por la opinión diagnóstica del colega que refirió al paciente (sesgo de disponibilidad)

y, por ende, no considerar un diagnóstico dife-rencial exhaustivo e incluyente con un abordaje diagnóstico apropiado.8,11-13 Otro error común es “casarse” con la impresión diagnóstica ini-cial, y que todos los datos recabados a partir de entonces sólo sirvan para “confirmar” dicha impresión, mientras se descarta información que no es consistente (sesgo de confirmación).12,14,15

Contar con una ayuda electrónica o compu-tacional facilita el proceso, porque lo hace sistemático y exhaustivo, no dependiente de la experiencia o del estado actual del clínico; ade-más de que elimina la necesidad de una memoria operacional que sobrepasa la capacidad huma-na. Bien elaborado, un programa diagnóstico puede ser al menos tan efectivo como un clínico experto y simplificar grandemente el trabajo de los médicos humanos.16,17

El aprendizaje automático en medicina

En 1961, en Utah, Homer Warner desarrolló un sistema de diagnóstico automatizado para diagnosticar correctamente a pacientes con 35 cardiopatías congénitas a partir de 50 atributos clínicos, con un desempeño superior al de los cardiólogos referentes.18 En la primera mitad de la década de 1970, la Universidad de Stanford desarrolló MYCIN, un sistema experto para ayudar al diagnóstico clínico en infecciones y trastornos de coagulación. Aunque por cues-tiones legales nunca se llevó a la práctica, la evaluación de su desempeño mostraba 65% de tratamientos correctamente indicados, lo que era superior al desempeño de cinco humanos exper-tos en infectología (entre 42.5 y 62.5%).19 Otros sistemas, como CADUCEUS/INTERNIST-1/Quick Medical Reference e Iliad, se desarrollaron en las décadas de 1970 y 1980 como herramientas educativas electrónicas y para asistir en la toma de decisiones en medicina interna.20 Su principal dificultad fue una interfaz poco manejable y un tiempo prolongado de consulta, pero en general

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han servido como antecedente y han evolucio-nado hacia nuevas iniciativas y experimentos.

En las últimas décadas se han realizado varios esfuerzos por aplicar el análisis predictivo en hospitales, aseguradoras y sistemas de salud, así como por lanzar sistemas de aprendizaje auto-mático para facilitar el diagnóstico en medicina. Cada vez hay más aplicaciones para el apren-dizaje automático, y es un campo en constante expansión. En Estados Unidos, la Fundación Nacional para la Ciencia (NSF) anunció el año pasado una iniciativa presidencial para apoyar la investigación multidisciplinaria de minería de datos y aprendizaje automático, conocida como Big Data, en colaboración con los Institutos Nacionales de Salud, que incluye dinero para investigación, capacitación y esfuerzos cola-borativos.21 El interés en aplicaciones médicas se ha incrementado desde hace tres décadas, y en la Conferencia Internacional de Minería de Datos de 2012 en Siam, las aplicaciones médicas predominaron considerablemente.22

Inteligencia artificial, aprendizaje automático y

minería de datos

La estadística tradicional no es suficiente para manejar grandes cantidades de variables, como se encuentran en muchas bases de datos actua-les. El aprendizaje automático es conocimiento obtenido al procesar computacionalmente datos de adiestramiento contenidos en esas bases de datos.23 El reconocimiento de patrones estadís-ticos es un abordaje para explorar un conjunto de datos y descubrir relaciones previamente insospechadas, sin necesidad de una hipótesis. Los problemas que se plantean y las estrategias para resolverlos se pueden dividir en: agrupa-miento (clustering), reducción de dimensiones (dimensionality reduction) y clasificación.

La inteligencia artificial se define como “el cam-po de la ciencia y la ingeniería que se ocupa

del entendimiento computacional, de lo que comúnmente se conoce como comportamiento inteligente, y de la creación de artefactos que exhiban tal comportamiento”.24 El aprendizaje automático (machine learning) es una rama de la inteligencia artificial que trata de la construcción y estudio de sistemas que puedan aprender de los datos. En 1959, Arthur Samuel lo definió como “el campo de estudio que da a las computadoras la habilidad de aprender sin que esto se haya programado explícitamente”. Más formalmente, Tom Mitchell25 escribió en términos operativos: “Se dice que una computadora aprende de la experiencia (E) con respecto a alguna clase de tareas (T) y medida de desempeño (P), si su desempeño en las tareas T, medida mediante P, mejora con la experiencia E”. La pregunta entonces, según Alan Turing,26 no es cognitiva (¿pueden las máquinas pensar?), sino operativa: ¿pueden las computadoras hacer lo que nosotros, como entidades pensantes, hacemos?

Una máquina, por ejemplo, puede aprender a clasificar el correo electrónico para distinguir entre spam y correo legítimo deseado, y así distribuirlo en las carpetas correspondientes. En el núcleo del aprendizaje automático están la re-presentación y la generalización. Se representan los datos ingresados con base en funciones eva-luadas en la instancia de datos. La generalización consiste en que el sistema funcione bien frente a instancias de datos nuevos; es la habilidad de un algoritmo para desempeñarse con exactitud frente a ejemplos nuevos, luego de haberse capa-citado en un conjunto de datos de aprendizaje. Su objetivo principal es generalizar a partir de la experiencia: extraer de la distribución de datos de capacitación algo, una función que le permita hacer predicciones útiles en casos nuevos.27

La minería de datos (data mining) consiste en descubrir patrones en bases de datos, en desen-terrar propiedades previamente ignoradas de los datos. El aprendizaje automático utiliza minería

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de datos como un paso previo para mejorar la exactitud de predicción, o como parte del “aprendizaje no supervisado”. La minería de textos (text mining) permite extraer meta-datos a partir de textos escritos en lenguaje natural. Por ejemplo, un pdf o cientos de documentos en formato pdf se pueden procesar para extraer meta-datos de interés: ¿en cuántos pacientes de los registrados en la bibliografía el síndrome de Wiskott-Aldrich se manifestó con eccema o con sangrado?

Los métodos usados y algunos ejemplos

La medicina enfrenta el reto de adquirir, analizar y aplicar una gran cantidad de conocimiento necesario para resolver problemas clínicos complejos.28 Se han desarrollado programas que ayudan al clínico a formular un diagnós-tico, tomar decisiones terapéuticas y predecir el pronóstico o resultado final, y que asisten el aprendizaje médico a partir de la década de 1980.28,29 Algunos de los abordajes más utili-zados que han demostrado mayor efectividad, incluyen: a) redes neuronales artificiales,30-32 b) métodos de razonamiento basado en ca-sos33-35 y c) clasificadores bayesianos.36

Análisis discriminante lineal y regresión logística multivariante

Ambos permiten explicar la pertenencia a una categoría a partir de una combinación de sus características o atributos. La regresión logística multivariante es más apropiada cuando las varia-bles dependientes son dicotómicas, mientras que el análisis discriminante lineal se utiliza sobre todo cuando las variables dependientes son de más de dos grupos; sin embargo, las presuposi-ciones en la regresión son menos rígidas. En el análisis discriminante lineal se asume que las variables independientes son continuas, que tie-nen una distribución normal y que la varianciaa es igual en cada grupo.

Mediante regresión logística multivariante, Per-kins y su grupo estudiaron en 2012 los registros médicos de 9,023 pacientes a quienes se efectuó amigdalectomía en los siete años previos, en busca de factores de riesgo de hemorragia (casos y controles). Concluyeron que los pacientes ope-rados por amigdalitis crónica tienen el doble de riesgo de sangrar comparados con los operados por apnea obstructiva del sueño y también que los pacientes mayores de seis años sangran más.37

Razonamiento basado en casos

El razonamiento basado en casos se ha utilizado con éxito en el diagnóstico clínico asistido. Se trata de un paradigma de resolución de proble-mas en el que un problema nuevo se soluciona atendiendo casos similares del pasado.38 Un abordaje popular es el del vecino más cercano, que consiste en comparar cada caso problema con una serie de casos almacenados; el caso pro-blema nuevo y los casos almacenados consisten en un número de atributos o variables y éstos se comparan para encontrar el caso almacenado que más se parece al caso problema; por ejem-plo, en 367 de 388 atributos. De esta manera, se puede seleccionar el material más apropiado para una pieza de aeronáutica, o en el tema que aquí se aborda, la enfermedad conocida que más se parezca a la descripción del paciente. Una vez resuelto, este nuevo caso pasa a formar parte de la biblioteca de casos disponibles para comparar, con lo que el sistema se vuelve cada vez más sólido.

En la Universidad de Tampere, Finlandia, se desarrolla un abordaje de inmunodeficiencias primarias asistido mediante un sistema de conocimiento, una máquina de inferencia y la interfaz del usuario, ya funcional en fase de prototipo, con 708 casos clínicos y 148 atribu-tos o parámetros incluidos. Este grupo cuenta con una amplia experiencia en bioinformática aplicada a inmunodeficiencias primarias (www.

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bioinf.uta.fi); ellos mismos eligieron el agru-pamiento no supervisado para reclasificar las inmunodeficiencias en 11 grupos de defectos mediante un consenso de cinco métodos.39 Su planteamiento es desarrollar un sistema experto asociado con razonamiento basado en casos (vecino más cercano, leave-one-out strategy). Los resultados preliminares arrojaron 469 casos correctamente clasificados, una exactitud de 66%, con mediana de exactitud de clasificación por clase (classwise) de 50% (Samarghitean y su grupo, 15th encuentro bianual de ESID 2012, Florencia, Italia).

El problema con los sistemas expertos es que no son inteligentes porque no aprenden con cada utilización, y no son más capaces que sus crea-dores de resolver nuevos problemas. Un ejemplo de sistema experto es un árbol de decisiones para apoyar a un usuario cuyo automóvil no arranca (¿encienden los faros? Sí/no; ¿puede hacer sonar el claxon? Sí/no) y así proponer la causa más probable de la avería.

Redes neuronales artificiales

Las redes neuronales artificiales se han vuelto populares en medicina debido a su flexibilidad y dinamismo. Su estructura consta de varias capas y deben someterse a capacitación antes de ser funcionales.28 Las neuronas artificiales se comportan como un enjambre, con inteligencia compartida o convergente, que debe llegar a la solución de un problema de la manera más rápida y eficiente. En este sentido, es capaz de evolucionar con el tiempo. El problema con estas redes es que nadie sabe a ciencia cierta cómo funcionan: al principio se promovieron como una imitación de los procesos computacionales cerebrales, luego esto no se pudo verificar y ahora se consideran una especie de caja negra que da un resultado operativamente útil, pero no verificable, por lo que no se pueden usar para enseñar y aprender.40

Las redes neuronales artificiales se han utili-zado en el diagnóstico clínico, en el análisis de imágenes radiográficas e histopatológicas y en la interpretación de datos usados en terapia intensiva, entre otros campos de la medicina, para optimizar el diagnóstico de, por ejemplo: dolor abdominal agudo, glaucoma, lumbalgia y litiasis vesical.28 Yoldas y colaboradores probaron la eficacia de estas redes en el diagnóstico de la apendicitis aguda, obtuvieron sensibilidad, especificidad y valor predictivo negativo de 97.2, 88 y 100%, respectivamente,31 lo que demuestra que esta aplicación es una herramienta diagnós-tica útil, especialmente en áreas en las que el ultrasonido y la tomografía axial computada no están disponibles. Prabhudesai y su grupo, en 2008, también utilizaron las redes neuronales artificiales para diagnosticar apendicitis aguda sólo con variables clínicas y de laboratorio,17 y lograron un desempeño superior al de los clíni-cos expertos, los estudios de imagen y la escala clínica predictiva de Alvarado.

Seixas y colaboradore, en 2013, usaron redes neuronales artificiales para diagnosticar tuber-culosis pleural sólo con parámetros clínicos y el estado de infección por VIH, a partir de una base de adiestramiento de 137 pacientes, consi-derando patrón de referencia cualquier prueba positiva para tuberculosis.41 El desempeño fue superior a todas las otras pruebas diagnósticas por separado, incluidas la adenosina deaminasa en líquido pleural, biopsia, cultivo, ELISA y PCR y alcanzó más de 90% de exactitud, sin que se recurriera a procedimientos invasores, con lo que este abordaje podría ser muy útil, sobre todo si hay poca disponibilidad de pruebas y recursos.

Clasificadores bayesianos

Los clasificadores bayesianos calculan la pro-babilidad de que un caso con cierto atributo pertenezca a una categoría. Así por ejemplo,

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se clasifican de una manera bastante acertada los correos electrónicos como spam o correo deseado o legítimo y en medicina se han usado también para predecir recaída de enfermedad o riesgo de cáncer.28,29 El filtro no sabe esto por adelantado y tiene que capacitarse de la mano del usuario. El programa calcula en lo sucesivo la probabilidad de que cada atributo (la palabra “viagra”, en el ejemplo del correo electrónico) corresponda a una categoría o a otra.

En 2010, Geenen y colaboradores utilizaron clasificadores bayesianos ingenuos (naïve baye-sian classifiers) para el diagnóstico clínico de la fiebre porcina clásica.42 Obtuvieron exactitud de 60 a 70% para distinguir piaras infectadas de las no infectadas, comparable a un constructo conocido como regla diagnóstica.

Máquinas de soporte vectorial

Son modelos de aprendizaje supervisado, con algoritmos asociados, que analizan datos y re-conocen patrones para clasificación y análisis de regresión.43,44 El modelo toma un conjunto de datos ingresados y predice, para cada input dado, cuál de dos clases forma el output: es un clasificador lineal binario no probabilístico. Con los datos se construye un modelo de representa-ción de los ejemplos como puntos en el espacio, en un hiperplano mapeado con una brecha lo más amplia posible.

En 2011, Tenorio y su grupo utilizaron una base de datos de adiestramiento de 178 pacientes para desarrollar un sistema de apoyo en deci-sión clínica para el diagnóstico de enfermedad celiaca, mediante cinco técnicas de inteligen-cia artificial: árboles de decisiones, inferencia bayesiana, vecino más cercano, máquinas de soporte vectorial y redes neuronales artificiales. El método más exacto fue un clasificador baye-siano, con exactitud de 80%, sensibilidad de 0.78, especificidad de 0.80 y área debajo de la

curva (AUC) de 0.84 al medirse con el estándar de referencia, la biopsia intestinal.36

Sistemas inmunitarios artificiales

A partir de la década de 1990, se han utilizado algoritmos inspirados en la biología, incluidos las redes neuronales, los algoritmos genéticos y los sistemas inmunitarios artificiales. Éstos imitan procesos complejos, de varias capas, adaptables y tolerantes a ruido o errores, como la selección clonal de los linfocitos, o la hipermutación so-mática de la generación de anticuerpos.45,46 Se han utilizado en varias áreas y aplicaciones para procesos como: reconocimiento de patrones, agrupamiento, detección de intrusos y clasifica-ción. Se crean nodos que corresponden a células de memoria y así se facilita el reconocimiento inmediato y consistente en un siguiente encuen-tro con un problema similar.

En Turquía, en 2009, Kodaz y su grupo desarro-llaron un sistema de reconocimiento de patrones por sistemas inmunitarios artificiales basado en la ganancia de información (IG-AIRS) para diag-nosticar la función tiroidea a partir de resultados de laboratorio,47 con exactitud de clasificación de 95.9%.

Ensambles o agregados

Los métodos compuestos, o ensambles, que echan mano de dos o más procedimientos, como: Random Forest, Bagging (bootstrap aggregating) y Boosting, han alcanzado mejor desempeño que los métodos individuales. Uti-lizar un método compuesto para trabajar en el mismo problema tiene sentido porque no es más costoso y potencia el resultado al compensar deficiencias de uno u otro método individual.

Un equipo interdisciplinario en Serbia y Polonia48 puso a prueba seis metodologías: cla-sificadores bayesianos ingenuos, C4.5, sistemas

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inmunitarios artificiales, Random Forest, Bag-ging y Boosting, para clasificar las cefaleas de acuerdo con las respuestas de un cuestionario clínico. La exactitud de clasificación se mantu-vo entre 71 y 81%, y fue superior en los últimos tres métodos, que son ensambles. Estos autores, además, utilizaron algoritmos de selección de atributos para reducir la multidimensionalidad del sistema y trabajar con las variables de mayor peso. Los algoritmos, que funcionan de manera automática y sin prejuicio, tuvieron mejor desempeño que los médicos expertos, quienes seleccionaron “a mano” y de manera intuitiva los atributos clínicos que consideraban más importantes.

En alergología, se han utilizado sistemas inmuni-tarios artificiales, redes neuronales artificiales y redes bayesianas para agrupar, clasificar y feno-tipificar principalmente a pacientes con asma49 a partir de bases de datos de cohortes desde el nacimiento,50,51 o en escenarios de primer nivel de atención52 y urgencias53 para identificar de manera automatizada a pacientes con probable asma y exacerbaciones.

Existe un repositorio en línea con bases de da-tos para utilizar en el aprendizaje automático, mantenido por la Universidad de California en Irvine (http://archive.ics.uci.edu/ml/), que incluye resultados de biopsias de lesiones ma-marias, predictores de cardiopatía, registros de supervivencia posquirúrgica y otras 270 bases de datos de diversas disciplinas para aprender. Varios de los ejemplos disponibles en la biblio-grafía derivan de equipos que trabajan con estas bases de datos.

Discusión

Esta revisión es una mirada breve a distintos ejemplos de utilización exitosa de inteligencia artificial en el diagnóstico clínico. La experien-cia en biomedicina (proteómica, metabolismo,

microarreglos, imagenología) y en ciencias bio-lógicas es aún más extensa y sólida.

El progreso en el aprendizaje automático para facilitar el diagnóstico clínico ha sido constante y existen varios ejemplos disponibles de aplica-ciones, así como resultados de esfuerzos previos desde los cuales construir. Las fronteras actuales incluyen la capacidad para incorporar escenarios del mundo real, el procesamiento de lenguaje natural o reconocimiento de voz, la interco-nexión de bases de datos y la construcción de algoritmos versátiles. Nunca antes la necesidad de un apoyo computacional ha sido más grande, ya que en estos tiempos se manejan datos en mayor cantidad y complejidad. Nunca, como ahora, había estado disponible la tecnología y la capacidad de almacenamiento para desarro-llar sistemas que permitan no sólo distinguir un sujeto enfermo de uno no enfermo, sino también clasificar adecuadamente un diagnóstico, faci-litar el diagnóstico diferencial y establecer el pronóstico y riesgo.

Se puede utilizar el conocimiento acumulado en miles de casos de pacientes publicados en los últimos 20 años y en registros detallados de todo el mundo para construir una base de datos con características de cada enfermedad, que sirva como adiestramiento a la máqui-na para aprender a clasificar correctamente nuevos casos. A partir de la base de datos de adiestramiento se crea un algoritmo de toma de decisiones con diferentes métodos, que extraiga conocimiento de la información disponible, genere ecuaciones para clasificar correctamente los nuevos casos comunicados y que aprenda con cada utilización para incorporar la infor-mación de los nuevos casos y se vuelva más sólido con el tiempo.

El ensamble de varios abordajes o modelos ga-rantiza un mejor resultado final; el desempeño del nuevo über-modelo se puede evaluar al

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ponerlo a prueba con una porción de la base de datos que se reserve para este fin (validación cruzada). El resultado del proceso será una lista de mayor a menor probabilidad con los tres diag-nósticos diferenciales más probables. La meta final es una aplicación o software con una inter-faz cómoda al usuario clínico, en la que pueda ingresar los datos clínicos y de laboratorio del paciente, y obtener un diagnóstico diferencial y un abordaje diagnóstico sugerido.

El aprendizaje automático para asistir en el diag-nóstico clínico es un abordaje multidisciplinario que se propone mejorar los procesos cognitivos al depurarlos de sesgos e incorporar un vasto conocimiento disponible de manera sistemática y estructurada. Los antecedentes históricos y los esfuerzos en otras latitudes sugieren que la tarea es realizable y que éste es el mejor momento para comenzar. Existen las mejores condiciones imaginables para garantizar que la empresa resulte interesante, significativa, compleja y fructífera. Los principales retos son manejar el grado de incertidumbre y la calidad de los datos ingresados para construir los algoritmos más indicados con el mejor desempeño matemático y desarrollar así un sistema manejable, actuali-zable y perfectible.

Agradecimientos

A José Luis Morales, Edgar Medina, Anahí Anzo y Layla Michán, quienes revisaron y comentaron una versión preliminar del manuscrito.

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caso clínico

Aspergilosis broncopulmonar alérgica

RESUMEN

La aspergilosis broncopulmonar alérgica es una enfermedad de pro-gresión lenta, producida por la hipersensibilidad al hongo Aspergillus fumigatus cuando invade la vía aérea. Por lo general afecta a pacientes asmáticos y con fibrosis quística. Comunicamos el caso de un paciente de 20 años de edad, estudiante, ganadero y agricultor, con un cuadro respiratorio crónico. Luego del análisis de sus síntomas y de estudios complementarios, llegamos al diagnóstico de aspergilosis broncopul-monar alérgica.

Palabras clave: aspergilosis broncopulmonar alérgica, Aspergillus fumi-gatus, precipitinas, hiper IgE, bronquiectasias, México.

Juan Carlos Fernández de Córdova-AguirreAndrea Aída Velasco-MedinaDiego Antonio Cariño-CartagenaGuillermo Velázquez-Sámano

Servicio de Alergia e Inmunología Clínica, Hospital General de México Dr. Eduardo Liceaga, México, DF.

CorrespondenciaDr. Guillermo Velázquez SámanoServicio de Alergia e Inmunología ClínicaHospital General de México Dr. Eduardo LiceagaDr. Balmis 14806726 México, [email protected]

Este artículo debe citarse comoFernández de Córdova-Aguirre JC, Velasco-Medina AA, Cariño-Cartagena DA, Velázquez-Sámano G. As-pergilosis broncopulmonar alérgica. Revista Alergia México 2014;61:121-126.


Aceptado: enero 2014Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis

ABSTRACT

Allergic bronchopulmonary aspergillosis is a slowly progressive disease, caused by the fungus Aspergillus fumigatus hypersensitivity when it is found in the airway. It usually affects asthmatics and patients with cys-tic fibrosis. We report the case of a 20-year-old male patient, student, farmer and rancher with chronic respiratory disease. The diagnosis of allergic bronchopulmonary aspergillosis was made on the basis of the clinical symptoms and complementary studies.

Key words: allergic bronchopulmonary aspergillosis, Aspergillus fumiga-tus, precipitating, hyper IgE, bronchiectasis, Mexico.


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La aspergilosis broncopulmonar alérgica es una enfermedad pulmonar que se distingue por tener una respuesta de hipersensibilidad I, III y IV al hongo Aspergillus fumigatus.1 La manifesta-ción clínica puede ser muy variada, desde una enfermedad leve no detectable hasta ser muy complicada e incluso mortal.2 La manifestación clásica y típica de aspergilosis broncopulmonar alérgica es una complicación en pacientes que tienen asma o fibrosis quística como enfermedad de base; sin embargo, existen datos y reportes de esta afección en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica e incluso en pa-cientes sin ningún antecedente patológico.3 La primera asociación entre asma y aspergilosis fue descrita por Renon en 1897; los primeros casos descritos por Hinson fueron en 1952, en Ingla-terra; en el decenio de 1960, en la Universidad de Michigan, se publicaron algunos reportes de una enfermedad por hipersensibilidad pulmonar rara y en 1969 Slavin y colaboradores descri-bieron por primera vez en la Revista Americana de Medicina un trabajo llamado “Allergic bron-chopulmonary aspergillosis. A North American rarity. Clinical and immunologic characteristics” (Aspergilosis broncopulmonar alérgica. Una rareza norteamericana. Características clínicas e inmunológicas).4 La prevalencia mundial de la aspergilosis broncopulmonar alérgica se desconoce; sin embargo, existen reportes epi-demiológicos especialmente en pacientes con asma y fibrosis quística. Se sabe que en 25% de los asmáticos, Aspergillus fumigatus coloniza el árbol respiratorio; de este subgrupo, 1 a 2% padece aspergilosis broncopulmonar alérgica. En 50% de los pacientes que padecen fibrosis quística se ha documentado Aspergillus fumi-gatus en el árbol respiratorio. La prevalencia de aspergilosis broncopulmonar alérgica en pacientes con fibrosis quística es de 7 a 9%. Otros autores reportan como factores de riesgo asociados con la aspergilosis broncopulmonar alérgica, los trasplantes de órganos sólidos, quimioterapia por tumores sólidos y hemato-lógicos.5

Caso clínico

Paciente masculino de 20 años de edad, origi-nario del estado de Morelos, estudiante, que habitaba en una zona rural, por lo que tenía con-tacto con ganado y con caña de azúcar. Acudió al servicio de Alergia e Inmunologia Clínica del Hospital General de México. Tenía antecedentes de dermatitis atópica, rinitis alérgica y asma en la niñez, controlados con esteroides nasales e inhalados, antihistamínicos y cremas hidratan-tes. Refirió que suspendió el tratamiento hacía cuatro años y permaneció asintomático; acudió a consulta por tener, desde hacía cinco meses, disnea progresiva de moderada intensidad, fiebre intermitente de 38°C, tos productiva con expectoración mucohialina y amarilla y sibilan-cias audibles a distancia en dos ocasiones. Diez días antes de la consulta tuvo fiebre continua de 40°C, que cedió con antipiréticos, tos productiva con expectoración purulenta, disnea de media-nos esfuerzos, sibilancias y estertores crepitantes finos basales. Acudió con el médico general y le prescribió amoxicilina a dosis de 500 mg vía oral cada 8 horas, con lo que tuvo un cuadro de urticaria aguda y suspendió el medicamento. Los exámenes de laboratorio reportaron: leucocitos 16,000, neutrófilos: 13,000 (87%), eosinófilos: 1,600, estudio de expectoración: 25% de células polimorfonucleares y 10% de células epiteliales; se aislaron Streptococcus pneumoniae y Pseu-domonas aeruginosa. La radiografía de tórax evidenció infiltrados intersticiales (Figuras 1 y 2) y la tomografía de tórax mostró bronquiectasias centrales (Figura 3). Precipitinas negativas; la citología de expectoración reportó eosinofilia abundante. Se realizaron pruebas cutáneas por técnica de punción con Aspergillus fumigatus con un control positivo (histamina) y control negativo (solución de Evans) que ocasionaron una pápula mayor de 3 mm de diámetro, en comparación con el control negativo; la prueba se consideró positiva. Se documentó IgE sérica total de 1,070 ng/mL, IgE específica para Asper-gillus fumigatus 3.4 (n: <2) e IgG específica 4.9

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Figura 1. Radiografía de tórax. Engrosamiento del intersticio difuso de tipo reticular con predominio pe-ribronquial. Imágenes radiotransparentes de paredes gruesas en relación con bronquiectasias.

Figura 2. Radiografía de tórax. Engrosamiento del intersticio difuso de tipo reticular con predominio peribronquial de predominio hiliar. Bronquiectasias.(n: <2). Las pruebas funcionales respiratorias

demostraron un patrón obstructivo reversible con broncodilatador (VEF1 basal: 1.24 = 47%; luego de 200 mcg de salbutamol inhalado: 65%, con mejoría de 18%). Con los datos clí-nicos, de laboratorio y gabinete se concluyó que el paciente tenía aspergilosis broncopul-monar alérgica etapa 1, sobreinfectada con Streptococcus pneumoniae y Pseudomonas aeruginosa. Se inició tratamiento con predniso-na oral a 1 mg/kg de peso durante dos semanas, luego la misma dosis cada dos días durante ocho semanas y se disminuyó a 5 mg semanalmente hasta llegar a 5 mg diarios de mantenimiento durante un año, aunado a itraconazol 100 mg diarios vía oral durante 30 días y moxifloxacino 400 mg diarios durante 10 días. El paciente ac-tualmente asiste a control por consulta externa y se encuentra asintomático y sin medicación.

Discusión

El hongo Aspergillus fumigatus se encuentra en el medio ambiente sin ser patológico. Se encuentran altas concentraciones de éste en abono, excremento, bagazo, piscinas, camas, hogares húmedos y polvo. Su tamaño varía de 2 a 5 micras de diámetro.6 En la República Mexicana existen diversas zonas geográficas con las características mencionadas, por tan-to, investigar detenidamente las condiciones del hábitat es un dato epidemiológico valioso para llegar al diagnóstico. Existen más de 150 especies de Aspergillus (A. fumigatus: 80-90% y entre A. niger, A. flavus y A. terreus: 10-20%). Es un hongo saprófito que se adquiere por inha-lación, que es otro dato de interés para realizar

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la anamnesis.7 La susceptibilidad para padecer aspergilosis broncopulmonar alérgica está me-diada por respuestas inflamatorias determinadas genéticamente, mismas que están ligadas a la atopia.8 En el caso comunicado fue clara la mar-cha atópica por los antecedentes de dermatitis atópica, rinitis alérgica y asma en la niñez. La inflamación local incluye una sobreexpresión de linfocitos TH2 sobre los linfocitos TH1, lo que crea una respuesta inflamatoria; por tanto, se activan las células T CD4+ de tipo TH2. Esto conlleva a la sobreproducción y liberación de interleucinas 4, 5 y 13 e incremento en la sínte-sis de IgE, actividad de células proinflamatorias con marcada respuesta eosinofílica, exagerada producción de moco e hiperreactividad de la vía aérea.9

Los síntomas tempranos con frecuencia son confundidos con los síntomas de la enfermedad subyacente del huésped; por ello, la aspergilosis broncopulmonar alérgica frecuentemente se subdiagnostica y el tratamiento es muy tardío

en estados avanzados.10 La persistencia del proceso inflamatorio crónico conlleva a daño pulmonar permanente y bronquiectasias, que se consideran complicaciones en el paciente asmático.10 Las características intrínsecas del huésped son importantes al analizar la evolución de la enfermedad; esto explica por qué no todos los pacientes asmáticos ni con fibrosis quísti-ca resultan con aspergilosis broncopulmonar alérgica. La respuesta exagerada de tipo Th2, la sobreexpresión de HLA-DR2 y HLA-DR5 por las células presentadoras de antígeno, la baja expre-sión de HLA-DQ2, que se sabe es mecanismo de protección, los polimorfismos de IL-10 y del surfactante de la proteína A y las mutaciones en el gen de CFTR en pacientes sin fibrosis quística son los factores y características encontrados en el huésped que llega a padecer aspergilosis broncopulmonar alérgica.11

Existen criterios diagnósticos de esta enfermedad (Cuadros 1 y 2); sin embargo, no siempre se en-contrarán todos. La sensibilidad y especificidad de los estudios de laboratorio complementarios, analizadas individualmente, son muy bajas; por tanto, se recomienda considerar a todos o casi todos para tener un criterio diagnóstico fuerte (eosinofilia sérica mayor a 1,000, IgE total séri-ca mayor a 1,000 ng/mL, IgE e IgG específicas a Aspergillus fumigatus elevadas, prueba por punción positiva a Aspergillus fumigatus, infil-trados recurrentes en la radiografía de tórax, bronquiectasias centrales, precipitinas en suero para Aspergillus fumigatus, expectoración con micelios, detritos de eosinófilos, cristales de Charcot-Leyden, espirales de Curschmann y bacterias o virus).12 La presencia o ausencia de uno de ellos no confirma ni descarta la enfer-medad, como sucedió en nuestro paciente, que tuvo precipitinas negativas. Asp f2 es el alergeno mayor de Aspergillus fumigatus en la aspergilosis broncopulmonar alérgica y su determinación se recomienda para el diagnóstico; no obstante, en las publicaciones consultadas no se recomienda

Figura 3. Tomografía de tórax. Imágenes quísticas saculares y tubulares difusas, de distinto tamaño en ambos pulmones, con paredes gruesas bien definidas, sin contenido líquido en su interior. Engrosamiento bronquial y algunos micronódulos que originan el patrón de árbol en brotes.

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Cuadro 1. Criterios diagnósticos de aspergilosis broncopulmonar alérgica-asma14

1952 1977 1986 1991

Características clínicas des-critas en 79 pacientes

AsmaIgE total sérica elevadaPruebas cutáneas positivasEosinofilia séricaPrecipitinasInfiltrados en la radiografía

de tóraxBronquiectasias centrales

Aspergilosis broncopulmonar alérgica-CB

Aspergilosis broncopulmonar alérgica con bronquiecta-sias centrales

Aspergilosis broncopulmonar alérgica-S

Criterios clínicos y serológi-cos, pero sin bronquiecta-sias centrales


AsmaPrueba por punción positivaIgE total elevadaIgE e IgG específicas elevadasBronquiectasias centralesAspergilosis broncopulmonar

alérgica-SAsmaPrueba por punción positivaIgE total elevada.IgE e IgG específicas elevadasOtros adicionalesTapones de mocoHongo en el esputoPrecipitinas positivasInfiltrados parenquimatososPrueba cutánea retardada

positiva

Cuadro 2. Criterios diagnósticos de aspergilosis broncopulmonar alérgica-fibrosis quística15

1952 1977 1986 1991

Características clínicas des-critas en 79 pacientes

IgE total sérica elevadaPruebas cutáneas positivasEosinofilia séricaPrecipitinasInfiltrados en radiografía de

tóraxBronquiectasias centrales


Aspergilosis broncopulmonar alérgica con bronquiecta-sias centrales

Bronquiectasias centralesTapones de moco espeso y

pegajosoExacerbación de la tos, disnea

y sibilanciasAumento o cambio de color

de la flemaFiebrePérdida de pesoEmpeoramiento en las prue-

bas de función respiratoriaNuevos infiltrados radio-

gráficosPrueba por punción positivaIgE total elevada

la inmunoterapia específica, por la posibilidad de formación de inmunocomplejos.13

El tratamiento recomendado es la adminis-tración de esteroides sistémicos (prednisona

0.5 mg/kg/día, a monodosis en la mañana, durante dos semanas, y luego reducir la dosis durante tres meses), tratamiento antifúngico (itra-conazol, al menos un mes) y omalizumab (cuatro a seis meses) cuando coexiste asma o fibrosis quísti-

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ca.14 El esquema administrado fue el planteado en las guías, mismo que resultó satisfactorio.

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NoRMAS PARA AuToRES

La Revista Alergia México es el órgano oficial del Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia, A.C. y de la Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología. La revista está abierta a los miembros del Colegio y de la comunidad médica para la divulgación del conocimiento médico científico, de acuerdo con las siguientes políticas editoriales:

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Las imágenes en la Revista Alergia México son selec-cionadas por los editores. Los comentarios editoriales, la sección de controversias en Alergia e Inmunología clínica, los resúmenes comentados de la literatura y los artículos de re-visión se publican por invitación expresa del mismo Comité, aunque en forma extraordinaria pueden ser aceptados para su publicación; si los resúmenes comentados de la literatura biomédica o los artículos de revisión contienen información original, relevante y actualizada. La Revista Alergia México es de publicación trimestral y las aportaciones originales que son aceptadas por el Comité Editorial serán publicadas y pasarán a ser propiedad de la revista. Por lo tanto, queda prohibida su reproducción total o parcial, sin la autorización escrita de los editores y autores conforme al derecho de autor.

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2. Resúmenes• Resumen en español. Deben incluir los siguientes apartados:

antecedentes, objetivos, métodos, resultados y una breve conclusión, cinco palabras clave y no más de 250 palabras en total.

• Resumen en inglés. Es responsabilidad de los autores escribir el título en Inglés y que el texto haya sido revisado por un experto en ese idioma. Debe incluir los siguientes apartados: “Background”, “Objectives”, “Methods”, “Results” y “Con-clusion”, con un máximo de 250 palabras y cinco palabras clave (“Keywords”). Su contenido debe ser el mismo que el resumen en Español.

3. Texto• Introducción (al final de este apartado, incluir el objetivo

del estudio).• Métodos (al final de este apartado deberá incluir en

análisis estadístico)• Resultados• Discusión (al final de este apartado, incluir las conclu-

siones de estudio).

4. Agradecimientos y declaraciones• Agradecimientos a todas aquellas personas que contribu-

yeron a elaborar el artículo, pero cuya contribución no fue suficiente para ser considerados como coautores.

• Anotar las fuentes de financiamiento, si existen.• Anotar los posibles conflictos de interés, si existen.• Anotar contribuciones específicas de cada autor.

5. Referencias (consultar la guía para la preparación de las referencias)

6. Tablas

7. Figuras• Pies de figura (descripción detallada de cada figura). Con

una lista de abreviaturas, si se requiere.

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tancia y relevancia del caso, no deberá exceder de 150 palabras a renglón seguido y NO requiere de los apartados señalados para los artículos originales. Se requiere de cinco palabras clave.

• Resumen en inglés. Describirá brevemente la importancia y relevancia del caso, no deberá exceder de 150 palabras a renglón seguido y NO requiere de los apartados señalados para los artículos originales. Su contenido debe ser el mismo que el resumen en español. Se requiere de cinco palabras clave (Keywords).

3. TextoDeberá incluir: introducción, informe del caso y discu-

sión. Su extensión no debe ser mayor a 1200 palabras y un máximo de tres figuras.

4. ReferenciasDeberá incluir de seis a 10 citas bibliográficas (consultar

la guía para la preparación de las referencias).


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Preparación de Imágenes clínicas en AlergiaEsta sección pretende incluir imágenes de interés clínico o de enseñanza. Se aceptarán como máximo cinco fotografías en formato electrónico JPEG, EPS o TIFF de la mejor resolución posible (300 dpi). El texto no debe exceder de 15 líneas a ren-glón seguido, las cuales se utilizarán como pie de fotografía(s) o imagen(es). Se aceptarán imágenes con un máximo de tres autores. No se requiere agregar referencias bibliográficas. No se aceptarán imágenes impresas en papel de cualquier tipo. Los editores se reservan el derecho de rechazar toda aquella imagen cuya calidad o resolución no sea adecuada.

Preparación de Cartas a los Editores1. La Revista Alergia México acepta Cartas a los Editores,

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3. La Carta debe iniciar con la frase “A los Editores:...”.4. La extensión no debe exceder de 500 palabras. Se acepta

incluir datos propios si estos contribuyen a fortalecer el co-mentario del artículo en mención. En este caso se aceptan un máximo de una tabla, figura o ilustración.

5. Debe incluirse un máximo de cinco referencias, inclu-yendo la referencia obligatoria del artículo comentado (publicado previamente en la Revista Alergia México). Consultar la guía para la preparación de las referencias.

6. Una vez recibida la Carta a los Editores, éstos la remiti-rán a los autores del artículo comentado para darles la oportunidad de elaborar una Carta de Respuesta y las dos se publicarán en el mismo número. En caso de recibir más de una Carta, todas serán remitidas a los autores del artículo para su respuesta.

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2. Los autores son responsables de proveer el título en español y su traducción al inglés.

3. Debe incluir un resumen no mayor de 150 palabras y resu-men en inglés de la misma extensión.

4. El cuerpo del artículo debe tener una extensión no mayor de 1200 palabras y una tabla, figura o ilustración.

5. Además, un número máximo de 10 referencias (consultar la guía para la preparación de las referencias).

Preparación de Artículos de revisión (por invitación)Son artículos que investigan, describen y analizan el estado actual del conocimiento de un tema de interés en la Alergia, Inmunología clínica o en disciplinas afines. Pueden ser elabo-rados por uno o más autores en colaboración, bajo petición expresa del Comité Editorial. Puede abarcar aspectos de la fi-siopatogenia, técnicas novedosas de diagnóstico, tratamientos experimentales, terapias emergentes y nuevas clasificaciones de una entidad nosológica.

1. Página del título del manuscrito.Debe contener nombre de todos los autores, grados acadé-

micos, filiaciones (nombre de los servicios, departamentos e instituciones a los que pertenecen, incluyendo ciudad, estado y país) y dirección del autor responsable de la correspondencia

relacionada con el manuscrito (nombre, dirección, teléfono, número de fax y correo electrónico). No se aceptarán trabajos que no indiquen el correo electrónico del autor responsable. Para identificación de los autores y los departamentos o instituciones a las que pertenecen se deben utilizar números arábigos en superíndice.2. Resúmenes• Resumen en Español. Deben incluir los siguientes

apartados: antecedentes, objetivos, métodos (las fuen-tes empleadas para su búsqueda bibliográfica como bases de datos, palabras clave, periodos y límites de búsqueda, así como el empleo o no, de métodos no convencionales como búsque-da manual, comuni-caciones personales, etc.), resultados, conclusiones, cinco palabras clave y el número de palabras, no debe exceder de 250.

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3. Texto- Introducción (al final de este apartado, incluir el objetivo

de la revisión).- Métodos (las fuentes empleadas para su búsqueda biblio-

gráfica como bases de datos, palabras clave, periodos y límites de búsqueda, así como el empleo o no de métodos no convencionales como búsqueda manual, comunicaciones personales, etc.).

El autor designará los apartados que considere conve-niente para el desarrollo de su tema.

- Conclusiones

4. Agradecimientos y declaraciones- Agradecimientos a todas aquellas personas que contribu-

yeron a la elaboración del artículo, pero cuya contribu-ción no fue suficiente para ser considerados coautores.

- Anotar las fuentes de financiamiento, si existen.- Anotar los posibles conflictos de interés, si existen.

5. Extensión y referenciasCada revisión tendrá una extensión mínima de 5000 y

máxima de 7500 palabras con apoyo de un mínimo de 75 referencias y un máximo de 150 referencias (estructuradas como se indica en la guía de referencias, consultar la guía para la preparación de las mismas).

6. Tablas y figuras- Se contempla la inclusión de no más de seis tablas o

figuras.- Pies de figura (descripción detallada de cada figura).- Lista de abreviaturas (si se requiere).

Preparación para los Resúmenes comentados (por invitación)1. Son resúmenes de artículos destacados y de reciente

publicación en las diversas áreas afines a la Alergia e


Inmunología que se considere que aportan información relevante o trascendente en su campo.

2. El resumen debe tener el título completo del artículo en el idioma original y será responsabilidad del autor proveer el título traducido al español.

3. Luego de los títulos se proporcionará la referencia com-pleta tal y como se indica en la “guía de preparación de referencias” (ver abajo).

4. El resumen debe tener una extensión máxima de 250 palabras, no ser una copia fiel del resumen publicado en el artículo original y debe apegarse a la siguiente estructura sin excepción: Objetivo(s): el punto central del estudio o hipótesis en uno o dos enunciados. Di-seño: en una sola frase describir el tipo de estudio en cuestión (casos y controles, ensayo clínico controlado doble ciego, serie de casos, meta-análisis, etc.). Sitio: describir el lugar donde se realizó el trabajo, vgr. hospital de 3er nivel de atención, clínica comunitaria de primer contacto, etc. Pacientes o materiales: con especial énfasis en los criterios de inclusión, de ex-clusión y eliminación. Métodos: técnicas empleadas para evaluar a los pacientes y los métodos novedosos deben describirse de la mejor forma posible. Resul-tados: con los datos referentes a los pacientes en primer lugar (número de sujetos estudiados, género, distribución por edad y duración del seguimiento. Los resultados principales o claves deben enunciarse en cuatro o cinco enunciados positivos. Los resultados negativos sólo deberán mencionarse cuando sean de gran relevancia. Limitaciones: destacando los puntos débiles en la metodología de estadio como tamaño de muestra, falta de grupo control, seguimiento breve, falta de evaluación con métodos objetivos, etcétera. Conclusiones: en frases concisas, siempre en relación directa con los objetivos, a manera de contestación.

5. El comentario debe tener una extensión máxima de 250 pa-labras en las que debe incluir la aportación de artículo al conocimiento médico actual, los defectos metodológi-cos, la similitud o discrepancia con trabajos similares, la necesidad de estudios complementarios y su aplicación en nuestro medio. Todo lo anterior incluido y apegado a la siguiente estructura:

¿Qué sabemos sobre el tema? Donde el autor discute el estado del conocimiento actual del tema de investigación, los aspectos controversiales y destacará el punto central del estudio o hipótesis en breves enunciados. ¿Qué aporta al conocimiento? Donde el autor describe los alcances de la investigación, la necesidad y posibilidad de investigaciones futuras.

6. El comentario debe estar apoyado de un número máximo de cinco referencias (consultar la guía para la preparación de las referencias).

7. Debe colocarse al pie del resumen el nombre completo y filiación del autor, incluyendo dirección de correo electrónico.

8. No se contempla la aceptación de figuras o tablas en esta sección.

Guía para la preparación de ReferenciasLos editores de la Revista Alergia México se reservan el derecho de rechazar cualquier artículo que no contenga sus referencias correctamente estructuradas. Es responsabilidad del autor verificar que las referencias estén correctamente estructuradas y sean localizables para todos los lectores.

Las referencias deben enumerarse por orden progresivo de acuerdo como aparecen por primera vez en el texto, tablas

y figuras, y deben estar escritas en números arábigos sin paréntesis en superíndice y luego de la puntuación.

Artículos de revistasLa redacción deberá ajustarse a las indicaciones del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas al estilo utilizado en el Index Medicas. La lista de las abreviaturas correctas de las revistas indizadas aparece en el número de enero del Index Medicus y también puede consultarse en PubMed.

Se deben incluir todos los autores (apellidos seguidos de las iniciales de sus nombres propios en mayúsculas y sin pun-tos) cuando son tres o menos. Cuando sobrepasen este número se nombrarán los tres primeros, seguidos de la palabra “et al.” en referencias en inglés. Cada autor debe estar separado por comas y el último autor deberá estar separado del título del artículo por un “punto y se-guido”. Se respetará el título del trabajo en forma íntegra en el idioma original. NO se aceptarán los títulos de la revistas completos; deben abreviarse conforme al catálogo de Index Medicus y PubMed. El año de publicación se colocará después de la abreviatura de la revista sin pun-tuación de por medio. Luego del año de publicación se colocará “punto y coma” (;) para separarlo del volumen de la revista. No es necesario colocar el número ni el mes de publicación en aquellas revistas que publiquen sus números con paginación continua. El volumen estará seguido de “dos puntos y seguido” (:) para separarlo de la página inicial y final del artículo referido. Ambas páginas estarán separadas por un guión.

Ejemplos:• Barnes PJ. Inhaled glucocorticoids for asthma N Engl J

Med 1995;332:868-875.• Bedolla-Barajas M, Hernández-Colín D. Sensibilización

a aeroalergenos en sujetos con rinitis alérgica que viven en la zona metropolitana de Guadalajara, México. Rev Alergia Mex 2010;57:50-56.

Capítulo en libroSe deben incluir todos los autores (apellidos seguidos de las iniciales de los nombres en mayúsculas) cuando son tres o menos. Cuando sobrepasen este número se nom-brarán los tres primeros, seguidos de la palabra “et al”. Cada autor debe estar separado por comas y el último autor deberá estar separado del título del capítulo por un “punto y seguido”. Se respetará el título del capítulo en forma íntegra en el idioma original y se colocará un “punto y seguido” al final del título. A continuación se colocará la palabra “In” para publicaciones en inglés o “En” para publicaciones en español, seguida de “dos pun-tos y seguido” (:). Se incluirán los nombres de los editores en el mismo formato indicado para los autores. Luego del último nombre se colocará la palabra “editor(es)” antecedido por una coma (,) y seguido por un punto y seguido (.). Se colocará el título del libro seguido de un punto y seguido (.). Luego se es-cribirá el número de la edición separado por “punto y seguido” de la ciudad de edición. Ésta estará separada por dos puntos y seguido (:) del nombre de la editorial. Se colocará un “punto y coma” (;) seguido del año de publicación, dos puntos y se¬guido (:) para separar el número de página inicial y final del capítulo separados por un guión (-). El año de publicación se colocará después de la abreviatura de la revista sin puntuación de por medio. Luego del año de publicación se colocará “punto y coma” (;) para separarlo del volumen


de la revista. No es ne-cesario colocar el número ni el mes de publicación en aquellas revistas que publiquen sus números con paginación continua. El volumen estará seguido de “dos puntos y seguido” (:) para separarlo de la página inicial y final del artículo referido. Am-bas páginas estarán separadas por un guión.

Ejemplos:• Plaut M, Rotrosen D. Tolerance induced by allergen im-

munotherapy. In: Lockey RF, Bukantz SC, Bousquet J, editors. Allergens and Allergen Immunotherapy. 3rd ed. New York: Marcel Dekker; 2004:681-682.

No debe utilizarse el término “comunicación personal”. Se permite en cambio, la expresión “en prensa” cuando se trata de un trabajo ya aceptado para publicación por alguna revista y debe especificarse el nombre de la misma.

Todos los demás casos referentes a resúmenes, libros, publicaciones de conferencias, informes técnicos y cientí-ficos, artículos periodísticos, páginas en internet o material electrónico, pueden consultarse directamente en www.nlm.nih.gov/ citingmedicine/

TablasEscriba cada tabla en una hoja por separado y enumérelas progresivamente con números arábigos. Incluya un título breve para cada una y si fuera necesaria una nota, así como la definición de los símbolo(s) que utilice. Para pie de cuadro se deben utilizar números arábigos en superíndice. Es nece-sario, para todos los casos, que las tablas estén en formato editable de algún procesador de textos (v gr. Word); no se admitirá el manuscrito que no cumpla con este requisito. Las tablas en formatos Excel, data base, SPSS, Acces o similares, no serán admitidas.

FigurasLas figuras deben diseñarse profesionalmente. Las fotografías clínicas, radiografías, piezas quirúrgicas deben presentarse sólo en formato electrónico JPEG, EPS o TIFF y con una resolución de alta calidad o su equivalente en 300 dpi. No se aceptarán dibujos originales, fotografías impresas de cualquier tipo ni radiografías. Si se mandan fotografías de personas, éstas deberán preservar su anonimato o en caso contrario deberá enviarse una carta de consentimiento para el uso de la fotografía. Mencione en el texto el lugar donde quiera que aparezca la figura. Las gráficas están incluidas en esta categoría. Se sugiere el uso de gráficos 2D para la representación de dos variables y 3D para la representación de tres variables.

Pies de figurasEn una hoja por separado escriba los pies de figura a doble es-pacio, iniciando cada una con número arábigo. Este apartado debe describir en forma detallada la figura, no sólo decir que se trata de una placa de abdomen o de tórax. Si en la figura aparecen flechas, indicar qué están señalando. En gráficas indicar el significado de cada uno de los colores o patrones de las barras, así como la significancia estadística, si aplica.

Consideraciones legales y éticasLa Revista Alergia México sugiere no someter varios artículos de un mismo estudio, ya que esto puede ser considerado como una publicación redundante. Lo más apropiado es que los diferentes resultados se publiquen en un solo artículo.

Cada caso que presente esta práctica se evaluará en forma in-dividual.

Los editores de la Revista tienen la capacidad de juzgar y sancionar si el estudio de investigación y posible publicación contiene problemas serios como:1) Información errónea de manera intencional.2) El mismo manuscrito ha sido publicado previamente por

un autor diferente (plagio).3) El manuscrito se ha publicado previamente por el mismo

autor (publicación duplicada).4) El manuscrito ha sido enviado a revisión editorial en dos

revistas al mismo tiempo (revisión simultánea).5) Si el manuscrito es publicado en otra revista por el mismo

autor, sin el permiso de la Revista Alergia México.Todos los manuscritos sometidos a publicación a la

Revista Alergia México, deberán apegarse en sus aspec-tos éticos a la Declaración de Helsinki, adoptada por la Asamblea Médica de Helsinki en 1964 y revisada por la XXIX Asamblea Mundial Médica en Tokio, Japón, en 1975. Asimismo, deberán informar que el estudio de investigación fue aprobado por el Comité de investigación para estudios en humanos o si se trata de un estudio experimental, si fue aprobado por el Comité para estudios de animales de experimentación.

Envío de manuscritos• Sólo se acepta el envío electrónico de los trabajos.• La Revista Alergia México acepta aquellos trabajos que

sean sometidos a revisión única y exclusivamente por vía electrónica.

• Los trabajos pueden consultarse en la página www.revistaalergiamexico.org, pero deben ser enviados a: [email protected]

• Se generará acuse de recibo vía correo electrónico al autor y en tiempo oportuno se le comunicará el dictamen del Comité Editorial.

• NO SE ACEPTARÁ MATERIAL ENVIADO POR MENSA-JERÍA O CORREO CONVENCIONAL

Aceptación de manuscritos• Todos los trabajos son sometidos a revisión por pares.

Aquellos trabajos en los que se genera una opinión discordante son enviados a un tercer revisor.

• En caso de que el trabajo sea aceptado para publicación se notificará al autor principal, anexando las modificacio-nes que se consideren pertinentes. Los autores aceptan que la única forma oficial de comunicación entre ellos y el Comité Editorial es el correo electrónico. Es responsa-bilidad exclusiva de los autores mantener una dirección de correo electrónico vigente y funcional.

• Los autores tienen un plazo máximo de un mes a partir de la notificación para realizar dichos cambios y enviar nuevamente su trabajo. De lo contrario, su aportación será rechazada.

• La Revista obsequiará al autor principal dos números completos por cada autor. No se contempla el obse-quio de sobre-tiros. La distribución de sobretiros, por instituciones comerciales, sólo podrá hacerse previo consentimiento escrito del autor y editor.

• Todo material aceptado para la publicación en la Revista Alergia México, será propiedad de la revista, por lo que la reproducción total o parcial, deberá ser autorizada por las autoridades de la misma.

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