virus de la hepatitis c
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Hepatitis C
Febreo de 2017
Historia 1975Hepatitis No-A No-B por transfusión de sangre,descbierto mediante clonado molecular
1989 Identificación del agente “Virus de la Hepatitis C”
Historia natural
Exposición
Infección Aguda
Resolución de la
enfermedad 10-15%
Infección Crónica
Cirrosis 20%
HepatoCa 4%/año
>30 años
<20 años
Femenino, joven
Alcohol, HIV, VHB, masculino, edad avanzada
MORFOLOGIA DEL VIRUS
Género: Hepacivirus Familia: Flaviviridae Diámetro de 55 nm Genoma de RNA en sentido
positivo Envoltura lipídica
Estructura del Virus de la Hepatitis C
C E1
E2/NS1
NS2 NS3 NS4 NS55’ 3’
Envolturalipídica
Nucleocápside Envoltura P. ensamble Red membranosa Proteasa RNA helicasa polimerasa
?
RNA 10Kb
45nmSitio de unión a CD81
Su genoma viral es de 9600 pared de bases, con un ORF que codifica 10 proteínas: 4 estructurales (core, E1, E2, y p7)• E1 codifica gp 33/35• E2 codifica gp 58/706 no estructurales (NS2, NS3, NS4A, NS5A Y NS5B)• NS2 proteina transmembrana• NS3 tiene 2 funciones:
• Dominio amino-terminal actua como proteasa dependiente de serina
• Dominio carboxi-terminal actua como RNA-helicasa• NS4A cofactor de NS3• NS4B formacion de complejo replicativo asociado a membrana• NS5A en su region amino-terminal tiene una α-helice que
permite asociación a membranas.• NS5B actividad ARN polimerasa ARN-dependiente.
GENOMA VIRAL
Ciclo vital del virus
• Hay 6 genotipos de VHC (del 1 al 6), muchos subtipos (a, b, c, etc.) y aproximadamente 100 cadenas diferentes, basándose en la heterogeneidad de secuencias del genoma del virus.
• Una alta tasa de error de la polimerasa, un ciclo corto de replicación y un genoma pequeño son factores que contribuyen a la generación de estas variantes del virus, las cuales difieren en sus propiedades biológicas: virulencia, tropismo celular y capacidad de evadir el sistema inmune.
VARIABILIDAD GENÓMICA
• La diversidad de secuencias se genera continuamente durante la replicación viral debido a que la polimerasa viral no tiene capacidad correctora de errores, y a que la tasa de producción de nuevos viriones es muy alta (1012 viriones por día) resultando en un gran tamaño poblacional.
DIVERSIDAD GENÓMICA
PATOGENESIS• 10-30% de la IA por HCV son resueltas en esta etapa• La mayoría desarrolla Infección Crónica (persistencias de mas de 6
meses del ARN del HCV en suero.• El VHC no es citopático. En su lugar, la presencia de hepatocitos
infectados por él inicia una cascada de fenómenos inmunológicos celulares del huésped que culminan en una eliminación de los hepatocitos infectados por el virus.
INFECCIÓN AGUDA Respuesta inmune innata
Estudios en chimpances demuestran que el HCV induce a una respuesta intra-hepatica de IFN tipo I (IFN-α / IFN-β) dentro de la primera semana de infeccion.
La respuesta inmune intracelular innata probablemente tenga un rol en controlar la infeccion, ya que el virus ha desarrolado diferentes estrategias para evadirla.
El HCV interrumpe la expresion de IFN tipo I, e inhibe sus efectos antivirales.
INFECCIÓN AGUDA RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA
Hepatitis C aguda Frecuentemente asintomática Si se dan, se acompaña de síntomas
prodrómicos Síntoma %Ictericia 71Cuadro parecido a gripe 64Coluria y acolia 36Náusea y vómito 34Dolor en hipocondrio derecho
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INFECCIÓN CRONICA
Las celulas T CD8+ pueden estar presente durante años/decadas en un higado cronicamente infectado.
CTLs concentrados en el higado en una IC. Transaminasas elevadas e inflitracion hepatica por T
CD8+ Genotipo 3 del HCV asociado a genesis de la
esteatosis
Factores asociados a infección crónica
PATOGENESIS DE LA ESTEATOSIS Y LA INSULINO-RESISTENCIA
Hepatitis C crónica Asintomática durante mucho
tiempo Síntomas inespecíficos (Astenia) Cirrosis e hipertensión portal Resistencia a la insulina en 50%
• ↑ actividad aminotransferasa sérica, por lo general mayor de ALT que de aspartato aminotransferasa (AST), hasta que sobreviene la cirrosis, cuando esta última pasa a predominar
CARCINOGÉNESIS HEPATICA
La proteina core del HCV induce el estrés oxidativo del RE y generacion de especies reactivas de oxigeno en la mitocondria.
Tambien inhibe la apoptosis in vitro mediada por TNF-α
p53 y p57 promueven apoptosis y expresion de p21
Carcinoma Hepatocelular
Empeoramiento de los síntomas y signos de cirrosis
Pérdida de peso Masa abdominal palpable Mortalidad del 63%
SINTOMAS CLINICOS
FASE PREICTÉRICA•Fatiga•anorexia•Dolor en HD•Febrícula (2-10 días)•Algunos pacientes:•Enfermedad del suero•Exantema•Urticaria•Artralgias•Desaparece con el inicio de la ictericia o en pocos días
Síntomas de ictericia
•Duran de 1-2 semanas•Menos propensos a progresar en crónica
INFECCIÓN OCULTA
2004 primera infeccion oculta por HCV mediante deteccion del ARN viral en higado con persistencia de transaminasas elevadas.
Serologia + para HCV y ausencia de RNA viral plasmatico con transminasas normales.
2007 posible detectar una carga muy baja de RNA del HCV en plasma de pacientes con infeccion oculta.
Manifestaciones extrahepáticas
Crioglobulinemia mixta (+ frecuente)
Linfoma no-Hodkin Artritis Neuropatias Glomerulonefritis
membranoproliferativa Liquen plano Síndrome de Sjögren Porfiria cutánea tarda Vasculitis leucocitoclástica Púrpura trombocitopénica
idiopática Nefropatía membranosa
DIAGNOSTICO METODOS INDIRECTOS (DETECCION DE AC)
Detección de anticuerpos anti-HCV A partir de las 7-8 semanas luego de la primoinfección Puede resultar un ELISA negativo en pacientes
inmunocomprometidos o hemodializados Falsos positivos en pacientes con enfermedades
autoinmunes y con autoanticuerpos circulantes
DIAGNOSTICO Detección de IgM para diagnostico de infeccion aguda
¡NO! Serología positiva por ELISA puede confirmarse con un
RIBA o LIA. Detección de genoma o antigeno core del HCV en
ausencia de Ac.
VIREMIA
FUGAZ
VIREMIA PERSISTE
NTE
VIREMIA RECURRE
NTE
Pruebas de laboratorio
Transaminasas Se correlacionan con daño hepáticoSe elevan a la 6-12 semanas tras exposición.
Otras PFH´s TP, bilirrubinas totales, fosfatasa alcalina, albúmina, proteínas totales.
Plaquetas Son bajas en la cirrosis, baja sensibilidad
Pruebas de laboratorio
Aminotransferasas
elevadas
Anti VHC Elisa
Infección por VHC
+
Repetir anti-VHC al 3er y
6to mes postexposición si hay factores
de riesgo
Si
+No Infección
-RNA VHCPrueba de
confirmación-
Infección curada
-
¿Paciente inmunocompet
ente?
- No
BIOPSIA Presencia de fibrosis
significativa y características compatibles con una hepatitis viral – enfermedad crónica
RNA VHC Se detecta en el suero
en un plazo de días a 8 semanas.
Establece el diagnóstico en etapas iniciales de la infección
Pacientes inmunocomprometidos
Permite establecer la dosis y duración de la terapia antiviral
No se relaciona con el daño hepático
Curso de la hepatitis C aguda
0 1 2 3 4 5 6 12 24 36 48
ALT ( u/l )
NORMAL
800400200100 50
ALTAnti HVCRNA VHC presente
Meses
Curso de la hepatitis C crónicaALT (
u/l )
NORMAL
800400200100 50
ALT
0 1 2 3 4 5 6 12 24 36 48
Anti HVCRNA VHC presente
Meses
RNA VHC
EpidemiologiaMás de 170 millones de enfermos a nivel mundialLas regiones más afectadas son Asia central y oriental y África.
Cronicidad (85-90%) Cirrosis Carcinoma Hepatocelular Indicación más común de trasplante
hepático
Epidemiologia
Epidemiología
Uso de drogas ilícitas IV
Transfusiones Contacto sexual Perinatal Procedimientos
médicos
Principal vía de transmisión: Parenteral
Factores de riesgo Drogas Intravenosas Transfusiones sanguíneas u
órganos antes de 1992 Hemodiálisis prolongada Niveles elevados de AST
Factores de riesgo Trabajadores de la salud Infección con HIV Infección con VHB Niños nacidos de madres con
VHC Encarcelamiento
Vías de transmisión
Vía Prevalencia
Transmisión parenteralLa mayoría relacionada con
uso de drogas ilícitas intravenosas
70%
Infección nosocomial 10%
Pacientes con hemodiálisis 8%
Perinatal 4-7%
Sexual 1.8%
Factores potenciales para el desarrollo de cirrosis
Virales•Carga Viral•Genotipo 1b•Diversidad de cuasiespecies•Proteínas virales
Hospedero•Edad•Sexo•Raza•Coinfecciones (VHB, VIH)•Enfermedad hepática concomitante•Obesidad•Inmunosupresión (CD4 <200)
Ambientales
•Alcohol (> 50 g/día)•Tabaquismo•Toxinas ambientales
INCIDENCIA DE VHC EN EL MUNDO
Tratamiento
Eficacia del tratamientoGenotipo 2
y 3 Genotipo 1
Mujeres Hombres< 40 años> 40 años
Carga viral alta
>75 kg de peso
<75 kg de peso
Fibrosis mínimaFibrosis avanzadaCarga viral baja
0 20 40 60 80
% Respuesta viral sostenida
¿Quiénes deben recibir tratamiento?
Sin contraindicaciones absolutas Carga viral detectable >50 IU/ml Enfermedad hepática compensada Biopsia hepática con Metavir >2 Manifestaciones extrahepáticas
Pacientes con riesgo incrementado de desarrollar cirrosis:
Contraindicaciones para tratamiento de Interferón alfa pegilado/ Ribavirina
< 3 años Falta de apego al
tratamiento Insuficiencia
hepática descompensada
Uso de drogas IV Embarazo Enfermedades
concomitantes no controladas
Absolutas• Receptor de
trasplante • Anemia severa• Trombocitopenia
(40mg/dl)• Neutropenia• Hemoglobinopatías• Enfermedad
cardiaca no controlada
• Enfermedad Cerebrovascular
• Insuficiencia renal
Relativas
Candidato para terapia sin
contraindicaciones
Genotificación VHC
Genotipo 2 o 3
Genotipo 1,4,5 o 6Biopsia
hepática, carga viral
PEG-IFN + Rivabirina
PEG-IFN + Rivabirina
Efectos adversos
Interferón alfacomunes• >10 %
• Supresión de médula ósea
• Fatiga• Náusea vomito• Síntomas
parecidos a gripe
• Cefalea• Pérdida de peso• Fiebre de bajo
grado• Irritabilidad• Alopecia
Ribavirina
• >10 %• Anemia
hemolítica• Prurito• Fatiga• Eritema• Tos• Sinusitis
Interferón combinado o
monoterapia muy raras
• <1%• Tiroiditis
autoinmune• Convulsiones• Ideas suicidas• Retinopatía• Fibrosis
pulmonar• Hiperglucemia
Inhibidores de Proteasa
Boceprevir y Telaprevir Inhibidores selectivos de la NS3 Aprobados por la FDA en 2011 Principales efectos adversos:
anemia y disgeusia