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Varón de 59 años con Varón de 59 años con lesiones cutáneas y lesiones cutáneas y síndrome nefrótico síndrome nefrótico C. Monroy , A. Santamaría, I. Clemente, F. Gasca, I. Rocha, M. Mañas, C. Lentisco XLVII Sesión Clínica Interhospitalaria SOMIMACA 08/04/2011

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Varón de 59 años con Varón de 59 años con lesiones cutáneas y lesiones cutáneas y síndrome nefróticosíndrome nefrótico

C. Monroy, A. Santamaría, I. Clemente, F. Gasca, I. Rocha, M. Mañas, C. Lentisco

XLVII Sesión Clínica Interhospitalaria SOMIMACA

08/04/2011

Antecedentes personalesAntecedentes personales

No AMC.No AMC.

Fumador 10 cigarrillos/día.Fumador 10 cigarrillos/día.

No bebedor.No bebedor.

No contacto con tóxicos.No contacto con tóxicos.

No HTA ni DM conocido.No HTA ni DM conocido.

3 episodios de pericarditis vírica (último hace 7 años).3 episodios de pericarditis vírica (último hace 7 años).

No IQ.No IQ.

No sigue tratamiento de forma habitual.No sigue tratamiento de forma habitual.

Enfermedad actual (I)Enfermedad actual (I)

Hace 2 añosHace 2 años:: máculas rojizas confluentes máculas rojizas confluentes no no pruriginosaspruriginosas en mejillas y frente.en mejillas y frente.

Enfermedad actual (II)Enfermedad actual (II)

Desde hace 1 añoDesde hace 1 año::*EDEMAS EN MMII*EDEMAS EN MMII

++*PÉRDIDA 8 KG PESO*PÉRDIDA 8 KG PESO

++*ASTENIA*ASTENIA

++*OCASIONALES CUADROS *OCASIONALES CUADROS HipoTAHipoTA

Hallazgos Hallazgos (Pruebas complementarias de hace 1 año)(Pruebas complementarias de hace 1 año)

Proteinuria (sin hematuria)Proteinuria (sin hematuria)HipogammaglobulinemiaHipogammaglobulinemiaANA, ANA, ANCAsANCAs ((--), C’ normal.), C’ normal.VHB, VHC, VIH (VHB, VHC, VIH (--).).

Ecografía abdominal: hígado Ecografía abdominal: hígado heterogeneoheterogeneomicronodularmicronodular..Ecocardiograma normalEcocardiograma normal

CONSULTA INGRESO

Exploración físicaExploración físicaTA 104/61, FC 64 TA 104/61, FC 64 lpmlpm, , afebrilafebril

CyCCyC: Lesiones : Lesiones purpúricaspurpúricas en cara y parte superior de en cara y parte superior de tórax. No adenopatías.tórax. No adenopatías.

ACAC: Rítmico sin soplos.: Rítmico sin soplos.

APAP: MVC.: MVC.

AbdomenAbdomen blando, no doloroso, no masas ni blando, no doloroso, no masas ni organomegaliasorganomegalias..

EEIIEEII edemas hasta rodillas. No signos TVP.edemas hasta rodillas. No signos TVP.

Pruebas complementarias (al ingreso)Pruebas complementarias (al ingreso)

Analítica:Analítica:HemogramaHemograma: Leucocitos 6800 (S 48,3%, L41,5%, M : Leucocitos 6800 (S 48,3%, L41,5%, M 6,3%, B1%), Hematíes 4,8, 6,3%, B1%), Hematíes 4,8, HbHb 16,2, VCM 98,4, 16,2, VCM 98,4, plaqplaq 257000.257000.

BioquímicaBioquímica: U 29, : U 29, CreatCreat 0,8, BT 0,6, 0,8, BT 0,6, PT 4,1PT 4,1, GOT , GOT 19, GPT 15. 19, GPT 15. NaNa 138,5, K 4,23, 138,5, K 4,23, CaCa 9,1, P 4.9,1, P 4.

CoagCoag: : aTTPaTTP 35, AP 94%.35, AP 94%.

GsVGsV: : phph 7,3, 7,3, pCO2pCO2 82, HCO3 31, láctico 11.82, HCO3 31, láctico 11.

Pruebas complementarias (al ingreso)Pruebas complementarias (al ingreso)

Orina elemental y sedimentoOrina elemental y sedimento::

D 1015, D 1015, phph 5,5, 5,5, protprot ++++, , hemhem ++ (1(1--3/c).3/c).

NaNa 124,5, K 14,83, Cl 141, 124,5, K 14,83, Cl 141, CreatCreat 20,5, 20,5, ProtProt

159 159 (cociente pro/crea =7,75).(cociente pro/crea =7,75).

Pruebas complementarias (al ingreso)Pruebas complementarias (al ingreso)

En resumen…En resumen…

1.1. Síndrome nefrótico (Síndrome nefrótico (FxFx renal normal)renal normal)2.2. Cuadro constitucionalCuadro constitucional3.3. Lesiones Lesiones purpúricaspurpúricas4.4. Cuadros de hipotensión arterialCuadros de hipotensión arterial5.5. Posible lesión hepática, según ecografíaPosible lesión hepática, según ecografía6.6. HipogammaglobulinemiaHipogammaglobulinemia

DIAGNÓSTICO DIAGNÓSTICO DIFERENCIALDIFERENCIAL

POSIBILIDADES DIAGNÓSTICAS (I)POSIBILIDADES DIAGNÓSTICAS (I)

1.1.-- AMILOIDOSIS PRIMARIA (AL)AMILOIDOSIS PRIMARIA (AL)Síndrome nefróticoSíndrome nefróticoLesiones cutáneas tipo púrpuraLesiones cutáneas tipo púrpuraCuadros de hipotensión arterialCuadros de hipotensión arterialAfectación hepática en ecografíaAfectación hepática en ecografía

2.2.-- GN MEMBRANOSAGN MEMBRANOSACausa más frecuente de síndrome nefrótico en adultoCuadro constitucionalC’ normal

POSIBILIDADES DIAGNÓSTICAS (II)POSIBILIDADES DIAGNÓSTICAS (II)

3.3.-- LUPUS ERITEMATOSO DISEMINADO (LED):LUPUS ERITEMATOSO DISEMINADO (LED):

Síndrome nefrótico. Síndrome nefrótico.

Afectación cutánea.Afectación cutánea.

Antecedente de varios episodios de pericarditis.Antecedente de varios episodios de pericarditis.

Aunque ANA y Aunque ANA y ANCAsANCAs son NEGATIVOS y C’ son NEGATIVOS y C’

normal. No afectación articular.normal. No afectación articular.

POSIBILIDADES DIAGNÓSTICAS (III)POSIBILIDADES DIAGNÓSTICAS (III)

4.4.-- MIELOMA MÚLTIPLEMIELOMA MÚLTIPLESíndrome nefróticoSíndrome nefróticoCuadro constitucionalCuadro constitucionalAfectación hepática en ecografíaAfectación hepática en ecografíaAunque no dolores óseosAunque no dolores óseos

5.5.-- GN CAMBIOS MÍNIMOSGN CAMBIOS MÍNIMOSSíndrome nefrótico, sin IRSíndrome nefrótico, sin IRMenos probable por la edadMenos probable por la edad

POSIBILIDADES DIAGNÓSTICAS (IV)POSIBILIDADES DIAGNÓSTICAS (IV)

6.6.-- GN MESANGIALGN MESANGIALProteinuria (S. nefrótico 12%)Proteinuria (S. nefrótico 12%)Poco probable: no hematuria, no infecciones como Poco probable: no hematuria, no infecciones como desencadenante…desencadenante…

7.7.-- GLOMERULOESCLEROSIS FOCAL Y GLOMERULOESCLEROSIS FOCAL Y SEGMENTARIASEGMENTARIASíndrome nefróticoSíndrome nefróticoVIH (VIH (--), no nefropatía por reflujo…), no nefropatía por reflujo…

POSIBILIDADES DIAGNÓSTICAS (V)POSIBILIDADES DIAGNÓSTICAS (V)

8.8.-- GN MEMBRANOPROLIFERATIVA GN MEMBRANOPROLIFERATIVA ASOCIADA A CRIOGLOBULINEMIAASOCIADA A CRIOGLOBULINEMIA

Proteinuria, síndrome nefrótico (50%)Proteinuria, síndrome nefrótico (50%)

Lesiones cutáneas tipo púrpura palpableLesiones cutáneas tipo púrpura palpable

Aunque C’ y función renal son normalesAunque C’ y función renal son normales

Pruebas complementarias durante Pruebas complementarias durante el ingresoel ingreso

HemogramaHemograma:: Leucocitos 6700 (S 55%, L 36%, Leucocitos 6700 (S 55%, L 36%, M 6,3%, E 1,4%, B 0,6%), hematíes 4,38, M 6,3%, E 1,4%, B 0,6%), hematíes 4,38, HbHb14,8, VCM 97,6, 14,8, VCM 97,6, plaqplaq 232000.232000.BioquímicaBioquímica:: GlucGluc 77, U 30, 77, U 30, CreatCreat 0,9, úrico 4,7, 0,9, úrico 4,7, BT 0,2, BT 0,2, PT 4,2PT 4,2, , albúmina 2,6albúmina 2,6, , CT 229CT 229 (HDL 54, (HDL 54, LDL 155), LDL 155), TgsTgs 100, GOT 19, GPT 16, 100, GOT 19, GPT 16, GGT 68GGT 68, , LDH 292, FA 28. LDH 292, FA 28. NaNa 142, K 4,9, Cl 108, 142, K 4,9, Cl 108, CaCa 9,2, 9,2, P 3,8.P 3,8.Estudio de anemiaEstudio de anemia:: Fe 65, ferritina 99, fólico Fe 65, ferritina 99, fólico 6,5, B12 270.6,5, B12 270.

Pruebas complementarias durante Pruebas complementarias durante el ingresoel ingreso

HormonasHormonas:: TSH 2,89, TSH 2,89, PTH 4,45PTH 4,45..

Marcadores tumoralesMarcadores tumorales:: CaCa 125: 133125: 133. Resto dentro de . Resto dentro de la normalidad.la normalidad.

SerologíaSerología:: VHB (VHB (--), VHC (), VHC (--), VIH (), VIH (--).).

InmunologíaInmunología:: ANA (ANA (--), ANCA (), ANCA (--), Anticardiolipina (), Anticardiolipina (--).).

CrioglobulinasCrioglobulinas ((--).).

ProteinogramaProteinograma:: HipogammaglobulinemiaHipogammaglobulinemia..

InmunoglobulinasInmunoglobulinas:: IgGIgG 300300, , IgAIgA 117, 117, IgMIgM 55,7.55,7.

ComplementoComplemento:: C3 114, C4 27,9.C3 114, C4 27,9.

Pruebas complementarias durante Pruebas complementarias durante el ingresoel ingreso

Citología de orinaCitología de orina:: Negativa para células Negativa para células malignas.malignas.

Ecografía abdominalEcografía abdominal:: HiperecogenicidadHiperecogenicidadpuntiformepuntiforme difusa de parénquima hepáticodifusa de parénquima hepático. . Riñón D 11,1 cm de longitud y 17 Riñón D 11,1 cm de longitud y 17 mmmm de de cortical. Riñón I 11,3 cm longitud y 16 cortical. Riñón I 11,3 cm longitud y 16 mmmm de de cortical.cortical.

Pruebas complementarias durante Pruebas complementarias durante el ingresoel ingreso

EcocardiogramaEcocardiograma: : VI no dilatado con hipertrofia concéntrica moderada. VI no dilatado con hipertrofia concéntrica moderada.

Contractilidad global y Contractilidad global y segmentariasegmentaria conservadas. FEVI normal. conservadas. FEVI normal.

Grosor TIV 17 Grosor TIV 17 mmmm

IM trivial. IM trivial.

No derrame pericárdico. No derrame pericárdico.

Sin otros hallazgos.Sin otros hallazgos.

Pruebas complementarias durante Pruebas complementarias durante el ingresoel ingreso

Cadenas ligeras en orinaCadenas ligeras en orina::KappaKappa <1,85.<1,85.

Lambda 14,4Lambda 14,4 ((infinf 5)5)

InmunofijaciónInmunofijación suerosuero:: normal.normal.

InmunofijaciónInmunofijación orinaorina:: BANDA HOMOGÉNEABANDA HOMOGÉNEAque se corresponde con que se corresponde con CADENAS LIGERAS CADENAS LIGERAS LAMBDALAMBDA..

Pruebas complementarias durante Pruebas complementarias durante el ingresoel ingreso

BIOPSIA DE GRASA SUBCUTÁNEA:BIOPSIA DE GRASA SUBCUTÁNEA:

-- No depósitos de sustancia No depósitos de sustancia amiloideamiloide..

Pruebas complementarias durante Pruebas complementarias durante el ingresoel ingreso

BIOPSIA DE MÉDULA ÓSEABIOPSIA DE MÉDULA ÓSEA::Ligera Ligera plasmocitosisplasmocitosis de patrón reactivo con predominio de de patrón reactivo con predominio de cadenas ligeras lambda (3:1)cadenas ligeras lambda (3:1)..

Con IHQ y rojo congo frente a componente P no se aprecia Con IHQ y rojo congo frente a componente P no se aprecia depósito de sustancia depósito de sustancia amiloideamiloide..

CARIOTIPO DE MÉDULA ÓSEACARIOTIPO DE MÉDULA ÓSEA::No se observa ninguna anomalía citogenética de tipo No se observa ninguna anomalía citogenética de tipo clonalclonal. .

Fórmula cromosómica 46, XY.Fórmula cromosómica 46, XY.

Pruebas complementarias durante Pruebas complementarias durante el ingresoel ingreso

BIOPSIA DE PIELBIOPSIA DE PIEL:: PielPiel con mínimos depósitos en con mínimos depósitos en dermis papilar y muy focalmente en pared vascular con dermis papilar y muy focalmente en pared vascular con birrefringencia positivabirrefringencia positiva con técnica de rojo congo y luz con técnica de rojo congo y luz polarizada, sugestivo depolarizada, sugestivo de depósito de material depósito de material amiloideamiloide..

Pruebas complementarias durante Pruebas complementarias durante el ingresoel ingreso

BIOPSIA RENALBIOPSIA RENAL::

A nivel glomerular, de forma A nivel glomerular, de forma segmentariasegmentaria, , incremento de la matriz incremento de la matriz mesangiocapilarmesangiocapilar con depósitos de con depósitos de material hialino que se tiñen con PASmaterial hialino que se tiñen con PAS..

Este material se observa también Este material se observa también focalmente en focalmente en intersticiointersticio, en algunas , en algunas paredes vascularesparedes vasculares y de manera aislada y de manera aislada en la en la luz tubularluz tubular..

Rojo congo (+).Rojo congo (+). La La IHQ muestra (+) para IHQ muestra (+) para sustancia sustancia amiloideamiloide P.P.

IF: (+) para IF: (+) para cad.ligerascad.ligeras lambdalambda de forma de forma focal y focal y segmentariasegmentaria a nivel glomerular.a nivel glomerular.

JUICIO CLÍNICOJUICIO CLÍNICO

AMILOIDOSIS PRIMARIA (AL)AMILOIDOSIS PRIMARIA (AL)

SÍNDROME NEFRÓTICO 2SÍNDROME NEFRÓTICO 2ARIOARIO..

FUNCIÓN RENAL NORMAL.FUNCIÓN RENAL NORMAL.

TratamientoTratamiento

EnalaprilEnalapril 5 5 mgmg: ½ cada 24 horas.: ½ cada 24 horas.TorasemidaTorasemida 5 5 mgmg: 1 cada 24 horas.: 1 cada 24 horas.NeproNepro: 1 batido cada 12 horas.: 1 batido cada 12 horas.SimvastatinaSimvastatina 20 20 mgmg: 1 cada 24 horas.: 1 cada 24 horas.

Se deriva preferente a consulta dehematología

AMILOIDOSISAMILOIDOSISPRIMARIAPRIMARIA

CONCEPTOCONCEPTO

Conjunto heterogéneo de enfermedades en las Conjunto heterogéneo de enfermedades en las que tiene un papel principal los errores en el que tiene un papel principal los errores en el plegamiento proteico plegamiento proteico Agregados fibrilares Agregados fibrilares insolubles (amiloide).insolubles (amiloide).

DepDepóósitos sitos amiloideamiloide::AmiloideAmiloide PP

ProteProteíínas nas fibrilaresfibrilares del del amiloideamiloide

Componentes matriz extracelularComponentes matriz extracelular

Irigoyen MV,López-Lasanta M,Ureña-Garnica I,Fernández Nebro A. Amiloidosis. Medicine 2009;10(33):2185-91

Álvarez-Ruiz S, García-Río I, Daudén E. Amiloidosis sistémicas. Actas Dermosifiliogr 2005;96(2):69-82

PATOGENIAPATOGENIA

ProtProt precursora: precursora: cadcad ligeras ligeras IgIg monoclonales monoclonales

(enteras y/o fragmentos).(enteras y/o fragmentos).

Sustituciones Sustituciones aaaa en posiciones específicas de la en posiciones específicas de la

región variable región variable desestabilizacidesestabilizacióón cad ligeras n cad ligeras

+ riesgo de hacerse amiloid+ riesgo de hacerse amiloidóóticas.ticas.

DIAGNÓSTICODIAGNÓSTICO

Aspirado grasa subcutánea: Aspirado grasa subcutánea: S 57S 57--85%85%, , E 92E 92--100%.100%.

BxBx rectalrectal: : S 84%.S 84%.

BxBx órganos afectos (renal, túnel carpo..):órganos afectos (renal, túnel carpo..): S 90%.S 90%.

GammagráfíaGammagráfía SAPSAP--II123123 : : DxDx extensiextensióón.n.

Electroforesis e IF sangre y orinaElectroforesis e IF sangre y orina..

MediciMedicióón n inmunonefelominmunonefelomééricarica cadcad ligerasligeraslibres circulantes.libres circulantes.

S 99%

Aspirado grasa subcutánea: Aspirado grasa subcutánea: S 57S 57--85%85%, , E 92E 92--100%.100%.

BxBx rectalrectal: : S 84%.S 84%.

BxBx órganos afectos (renal, túnel carpo..):órganos afectos (renal, túnel carpo..): S 90%.S 90%.

GammagráfíaGammagráfía SAPSAP--II123123 : : DxDx extensiextensióón / IHQn / IHQ

Electroforesis e IF sangre y orinaElectroforesis e IF sangre y orina..

MediciMedicióón n inmunonefelominmunonefelomééricarica cadcad ligerasligeraslibres circulantes.libres circulantes.

Aspirado y Aspirado y BxBx MO. MO. InmunofenotipadoInmunofenotipado..

- Irigoyen MV,López-Lasanta M,Ureña-Garnica I,Fernández Nebro A. Amiloidosis. Medicine 2009;10(33):2185-91

- Gorevic P. An overview of amyloidosis. In UpToDate 16.1, Rose BD (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2009.

ROJO CONGO

TRATAMIENTOTRATAMIENTOOBJETIVOOBJETIVO:: Erradicar el clon de células plasmáticas que Erradicar el clon de células plasmáticas que producen cadenas ligeras productoras de producen cadenas ligeras productoras de amiloideamiloide..

OPCIONES TERAPÉUTICASOPCIONES TERAPÉUTICAS::MelfalánMelfalán +/+/-- prednisonaprednisonaMelfalánMelfalán + dexametasona+ dexametasonaDexametasona + IFDexametasona + IF--αα..Talidomida + dexametasonaTalidomida + dexametasonaTalidomida + Talidomida + ciclofosfamidaciclofosfamida + dexametasona+ dexametasonaLenalidomidaLenalidomida + dexametasona+ dexametasonaEprodisatoEprodisatoTxTx médula óseamédula ósea

-Vincent Rajkumar MD. Prognosis and treatment of primary (AL) amyloidosis and light and heavy chain deposition diseases. In UpToDate 16.1, Rose BD (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2009.

- Tazawa K, Matsuda M, Yoshida T, Gono T, Katoh N, Shimojima Y et al. Therapeutic outcome of cyclic VAD therapy in primarysystemic AL amyloidosis patients. Inter Med 2008; 47:1517-22.

TxTx MÉDULA ÓSEAMÉDULA ÓSEA

Criterios de inclusión (Mayo Clinic):Depósitos Depósitos amiloideamiloide en biopsia.en biopsia.Enfermedad sintomática.Enfermedad sintomática.Ausencia de MM.Ausencia de MM.Edad Edad ≤≤ 70 años.70 años.Hipertrofia ventricular Hipertrofia ventricular ≤≤ 15 mm.15 mm.FEVI > 55%.FEVI > 55%.Creatinina Creatinina ≤≤ 2 mg/dl.2 mg/dl.Bilirrubina directa Bilirrubina directa ≤≤ 2mg/dl.2mg/dl.

Vincent Rajkumar MD. Prognosis and treatment of primary (AL) amyloidosis and light and heavy chain deposition diseases. In UpToDate 16.1, Rose BD (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2009.

Revisión en consulta al mes del alta…Revisión en consulta al mes del alta…

Persisten edemas en MMII.Persisten edemas en MMII.

Refiere sensación de crecimiento de la lengua, con pérdida del Refiere sensación de crecimiento de la lengua, con pérdida del

gusto.gusto.

Molestias en piel.Molestias en piel.

TA 78/55, FC 87 TA 78/55, FC 87 lpmlpm..

U 38, U 38, CreatCreat 0,9. Proteinuria 4g/d.0,9. Proteinuria 4g/d.

CadCad ligeras ligeras kappakappa libres en suero 8,59.libres en suero 8,59.

CadCad ligeras Lambda libres en suero >243ligeras Lambda libres en suero >243 (5,51(5,51--26,30).26,30).

Relación K/Relación K/λλ >20>20 (0,26(0,26--1,65)1,65)

Revisión en consulta al mes del alta…Revisión en consulta al mes del alta…

ECOCARDIOGRAMAECOCARDIOGRAMA ((2 meses tras alta en medicina interna2 meses tras alta en medicina interna):):

VI no dilatado, VI no dilatado, moderadamoderada--severamente hipertrofiadoseveramente hipertrofiado con función con función

sistólica global ligeramente disminuida (sistólica global ligeramente disminuida (FEVI 48%FEVI 48%).).

Grosor TIV 19 Grosor TIV 19 mmmm..

Moteado Moteado septalseptal sugerente de infiltración por sugerente de infiltración por amiloideamiloide..

Patrón de relleno Patrón de relleno restrictivorestrictivo..

Ligera IM e IT. Presión pulmonar 40 Ligera IM e IT. Presión pulmonar 40 mmHgmmHg..

Ligero derrame pericárdico.Ligero derrame pericárdico.

Vena cava Vena cava infinf ligeramente dilatada (22 ligeramente dilatada (22 mmmm).).

CONTRAINDICACIÓN DE TRASPLANTE POR AFECTACIÓN CARDÍACA

Criterios de inclusión (Mayo Clinic):- Depósitos amiloide en biopsia.- Enfermedad sintomática.- Ausencia de MM.- Edad ≤ 70 años.- Hipertrofia ventricular ≤ 15 mm (19 mm)- FEVI > 55% (48%)- Creatinina ≤ 2 mg/dl.- Bilirrubina directa ≤ 2mg/dl.

Tratamiento por parte de Tratamiento por parte de hematologíahematología

El paciente ha recibido tratamiento con El paciente ha recibido tratamiento con

Dexametasona 40 Dexametasona 40 mgmg/d x 4 días./d x 4 días.

Actualmente en tratamiento con Actualmente en tratamiento con

dexametasona 4 dexametasona 4 mgmg/d y /d y lenalidomidalenalidomida..

EVOLUCIÓN Y FACTORES EVOLUCIÓN Y FACTORES PRONÓSTICOSPRONÓSTICOS

Factores pronósticos::Gravedad de la enfermedad en el momento del diagnóstico.Gravedad de la enfermedad en el momento del diagnóstico.

Progresión de los depósitos de Progresión de los depósitos de amiloideamiloide..

Mejoría en la supervivencia desde Mejoría en la supervivencia desde TxTx y QT.y QT.

Factores de peor pronósticoFactores de peor pronóstico::Afectación cardíacaAfectación cardíacaNeuropatía autonómicaNeuropatía autonómica

Afectación hepática con Afectación hepática con elevacíónelevacíón de bilirrubinade bilirrubinaPresencia de MMPresencia de MMExtensión de depósitos de Extensión de depósitos de amiloideamiloide y persistencia de los mismos en la y persistencia de los mismos en la gammagrafía SAPgammagrafía SAPFalta de respuesta al Falta de respuesta al ttotto

Causas + frec de muerte:: Cardíaca, renal, infecciones.Cardíaca, renal, infecciones.

Irigoyen MV,López-Lasanta M,Ureña-Garnica I,Fernández Nebro A. Amiloidosis. Medicine 2009;10(33):2185-91

Gracias por su atenciónGracias por vuestra atención