utilidad de los marcadores de remodelado óseo en la detección de enfermedad mineral ósea en...

Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx

G Model

MEDCLI-2850; No. of Pages 5

Original

Utilidad de los marcadores de remodelado oseo en la deteccion deenfermedad mineral osea en pacientes con fenilcetonuria

Alicia Miras a, Antonio Freire Corbacho b, Javier Rodrıguez Garcıa b, Rosaura Leis c,Luıs Aldamiz-Echevarrıa d, Jose M. Fraga a y Marıa L. Couce a,*a Unidad de Diagnostico y Tratamiento de Enfermedades Metabolicas Congenitas, Servicio de Pediatrıa, Hospital Clınico Universitario de Santiago de Compostela,

Santiago de Compostela, A Coruna, Espanab Servicio de Laboratorio Central, Hospital Clınico Universitario de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, A Coruna, Espanac Unidad de Gastroenterologıa y Nutricion, Servicio de Pediatrıa, Hospital Clınico Universitario de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, A Coruna, Espanad Unidad de Metabolismo, Departamento de Pediatrıa, Hospital de Cruces, Barakaldo, Vizcaya, Espana

I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O

Historia del artıculo:

Recibido el 11 de junio de 2013

Aceptado el 3 de octubre de 2013

On-line el xxx

Palabras clave:

Fenilcetonuria

Osteopenia

Tetrahidrobiopterina

Densitometrıa

Nutricion

Mineralizacion osea

R E S U M E N

Fundamento y objetivo: La enfermedad mineral osea (EMO) es mas frecuente en pacientes con fenilcetonuria.

Los objetivos del estudio son conocer la utilidad de los marcadores de remodelado oseo para identificar a

pacientes con fenilcetonuria con EMO y conocer las alteraciones del remodelado oseo subyacentes.

Pacientes y metodo: Estudio observacional transversal de 43 pacientes con fenilcetonuria > 7 anos

(extremos 7,1-41 anos). Se realizo encuesta nutricional, densitometrıa, determinacion de fosfatasa

alcalina osea (FAO), procollagen type 1 N-terminal propeptide (PNP-1, «propeptido aminoterminal del

procolageno tipo 1»), beta-crosslaps y relacion calcio/creatinina en orina. Se estratifico a los pacientes por

edad y tipo de tratamiento.

Resultados: El 20,9% de los pacientes presentaron marcadores de remodelado oseo patologicos; el 90% de

ellos eran adultos. La FAO estaba disminuida en el 70% de ellos, y el beta-crosslaps en el 42,8%. Los valores de

FAO fueron patologicos con mas frecuencia en diagnosticados de fenilcetonuria tardıamente (41,7 frente a

10,7%; p < 0,05) y en pacientes con EMO (60 frente a 14,3%; p < 0,05). Los valores de PNP-1 y calcio/

creatinina fueron similares entre todos los pacientes con fenilcetonuria independientemente de presentar

EMO, diagnostico tardıo o tratamiento con tetrahidrobiopterina. Los pacientes con disminucion de FAO y

beta-crosslaps recibieron menor ingesta de proteınas naturales: FAO (media [DE] de 0,21 [0,13] frente a 0,65

[0,65] g/kg; p < 0,05); beta-crosslaps (media de 0,29 [0,23] frente a 0,65 [0,66] g/kg; p < 0,05). Ninguno de

los tratados con tetrahidrobiopterina presento valores alterados de marcadores oseos.

Conclusiones: Los pacientes adultos fenilcetonuricos con menor ingesta de proteınas naturales tienden a

presentar valores disminuidos de FAO, marcador que puede resultar util para identificar a los pacientes

con riesgo de presentar EMO.

� 2013 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

Utility of bone turnover markers in metabolic bone disease detection in patientswith phenylketonuria

Keywords:

Phenylketonuria

Osteopenia

Tetrahydrobipterin

Densitometry

Nutrition

Bone mineralization

A B S T R A C T

Background and objective: Mineral bone disease is more common in phenylketonuric patients. The

objectives of this study were to determine the usefulness of biochemical bone markers to identify

phenylketonuric patients with mineral bone disease (MBD) and know the underlying bone remodeling

alterations.

Patients and method: Cross-sectional study of 43 phenylketonuric patients > 7 years (range: 7.1-41

years). A nutritional survey was performed and bone alkaline phosphatase (BAP), procollagen type 1 N-

terminal propeptide (PNP-1), beta-crosslaps and ratio calcium/creatinine in urine were determined.

ww w.els evier .es /med i c in ac l in i c a

* Autor para correspondencia.

Correo electronico: [email protected] (M.L. Couce).

Como citar este artıculo: Miras A, et al. Utilidad de los marcadores de remodelado oseo en la deteccion de enfermedad mineral osea enpacientes con fenilcetonuria. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.10.025

0025-7753/$ – see front matter � 2013 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.10.025


mailto:[email protected]


www.elsevier.es/medicinaclinica


A. Miras et al / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx2

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Results: A percentage of 20.9 of patients had pathological biochemical bone markers, 90% of them being

adults. BAP was decreased in 70% of them and beta-crosslaps in 42.8%. BAP values were more often

pathological in phenylketonuric patients with a late diagnosis (41.7 vs. 10.7%; P < .05) and in patients

with MBD (60 vs. 14.3%; P < .05). PNP-1 values and calcium/creatinine were similar among all

phenylketonuric patients regardless of presenting MBD, late diagnosis or tetrahydrobipterin treatment

(enzyme cofactor). Patients with decreased BAP and beta-crosslaps had lower natural protein intake:

BAP (0.21 � 0.13 vs. 0.65 � 0.65 g/kg; P < .05); beta-crosslaps (0.29 � 0.23 vs. 0.65 � 0.66 g/kg; P < .05).

None of the tetrahydrobiopterin treated patients showed altered values of BAP, PNP-1 or calcium/creatinine.

Conclusions: Adult phenylketonuric patients with lower natural protein intake tend to have lower values

of BAP, which is a marker that may be useful to identify patients at risk for MBD.

� 2013 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.

Introduccion

La fenilcetonuria es una enfermedad metabolica congenita en laque se produce una alteracion de la hidroxilacion de la fenilalaninaa tirosina debido a un deficit de la enzima fenilalanina hidroxilasa.Esto ocasiona una elevacion plasmatica de fenilalanina, cuyoacumulo causa enfermedad especialmente a nivel del sistemanervioso central, donde puede originar secuelas profundas eirreversibles (retraso mental, convulsiones, hiperactividad, micro-cefalia), ası como defectos de la pigmentacion, eccemas, olor amoho, etc. El tratamiento de la fenilcetonuria consiste en larestriccion de fenilalanina y, por tanto, de proteınas naturales de ladieta, combinada con el aporte diario de una formula especial librede fenilalanina y que contiene los demas aminoacidos, ası comovitaminas y oligoelementos1–4. Existe un grupo de pacientes confenilcetonuria respondedores a la tetrahidrobiopterina (BH4), elcofactor de la enzima5–7, lo que les permite tolerar mayorescantidades de fenilalanina y ası liberalizar en diferente grado ladieta. La deteccion de la fenilcetonuria en el perıodo neonatalmediante cribado metabolico universal8,9 permite el diagnostico ytratamiento precoz de esta entidad, lo que ha logrado mejorar supronostico y prevenir el retraso mental y otras manifestacionestıpicas de la enfermedad, pero se conoce menos la repercusion deotros aspectos con impacto en la calidad de vida de los pacientes,como la enfermedad mineral osea (EMO), descrita en los ultimosanos por varios autores7,10–14.

La EMO (osteopenia-osteoporosis) se caracteriza por undescenso de la densidad mineral osea, que disminuye la resistenciadel hueso y predispone a un mayor riesgo de fracturas15. En sufisiopatologıa intervienen el descenso de la masa osea (influido porel sedentarismo, los corticoides, una dieta pobre en calcio, la cargagenetica, etc.16,17) y el deterioro de la microarquitectura osea (laresorcion osea supera a la formacion). La densitometrıa es unaexploracion complementaria para determinar la densidad mineralosea, pero no informa sobre la situacion del remodelado oseo, cuyaalteracion puede derivar en EMO. El remodelado oseo se puedevalorar a traves de marcadores bioquımicos, tanto de formacion(fosfatasa alcalina osea [FAO], osteocalcina, osteoprotegerina,procollagen type 1 N-terminal propeptide [PNP-1, «propeptidoaminoterminal del procolageno tipo 1»] y propeptido carboxiter-minal del procolageno tipo 1) como de resorcion (relacion calcio/creatinina en orina, fosfatasa alcalina acida resistente al tartrato,hidroxiprolina, deoxipiridinolina, telopeptido carboxiterminal delcolageno tipo 1 (beta-crosslaps), etc.18–20. Su determinacion es mashabitual en adultos, existiendo escasos estudios sobre los valoresde referencia en la infancia21–23.

El objetivo de este estudio es valorar el remodelado oseo enpacientes con fenilcetonuria a traves de la determinacion demarcadores bioquımicos con el fin de conocer las alteracionessubyacentes en la formacion y/o resorcion osea, que expliquen lamayor tendencia a presentar EMO de estos pacientes. Ademas, sepretende evaluar si dichos marcadores pueden ser de utilidadclınica para identificar a los pacientes en riesgo de desarrollar EMO.

Como citar este artıculo: Miras A, et al. Utilidad de los marcadores depacientes con fenilcetonuria. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.or

Pacientes y metodo

Diseno del estudio y poblacion

Estudio observacional transversal realizado desde octubre de2010 a diciembre de 2011 en nuestro centro de referencia enGalicia para enfermedades metabolicas congenitas. Se incluyeronlos pacientes mayores de 7 anos, diagnosticados de fenilcetonuria,tanto los diagnosticados precozmente mediante cribado neonatalcomo los diagnosticados tardıamente a traves de la sintomatologıaclınica o por estudio familiar. Se excluyeron las hiperfenilalani-nemias moderadas (fenilalanina < 600 mmol/l al diagnostico), yaquellos casos en los que el consentimiento informado no fuesefirmado por los padres y/o pacientes.

El protocolo del estudio fue aprobado por el Comite de Etica denuestro hospital. Todos los pacientes, o sus padres (en los menoresde 16 anos), fueron debidamente informados y firmaron unconsentimiento informado para entrar en el estudio.

Recogida de datos

Se recogieron de cada paciente los siguientes datos: edad, sexo,fenotipo bioquımico de fenilcetonuria, tipo de diagnostico (precozo tardıo), encuesta nutricional mediante recogida de ingestadurante una semana, tratamiento o no con BH4, valores sericos decalcio, fosforo, 25-hidroxivitamina D, parathormona (PTH), calci-triol, FAO, PNP-1, beta-crosslaps, relacion calcio/creatinina en orinay densitometrıa osea.

El fenotipo de fenilcetonuria se establecio en funcion de losvalores plasmaticos de fenilalanina al diagnostico: fenilcetonuriaclasica si valores de fenilalanina > 1.200 mmol/l; fenilcetonuriamoderada si fenilalanina entre 900-1.200 mmol/l, y fenilcetonurialeve si fenilalanina entre 600-900 mmol/l.

Se establecio un grupo control con 39 personas sanas de similarescaracterısticas en cuanto a edad y sexo para los pacientes de menosde 20 anos (N = 23), a fin de comparar marcadores de remodeladooseo. Los valores de los pacientes adultos (N = 20) se compararon conlos valores de referencia del laboratorio de nuestro centro.

Metodo

Las extracciones sanguıneas se realizaron entre las 8.00-10.00a.m., tras permanecer el paciente 12 h en ayunas. Calcio y fosforofueron determinados por procedimientos estandar con el anali-zador ADVIA1 2400 (Siemens, Erlangen, Alemania). La PTH fuedeterminada con Cobas1 e601 (Roche Diagnostics, Lucerna, Suiza),la 25-hidroxivitamina D por inmunoanalisis (DiaSorin, Saluggia,Italia) y el calcitriol mediante radioinmunoanalisis.

La medicion de FAO se realizo mediante enzimoinmunoanalisis(Ostease1 BAP, Immumodiagnostic Systems Ltd., Boldon, ReinoUnido), tomandose como valores normales para adultos: 15-40 UI/l en mujeres y 19-52 UI/l en varones. La medicion de PNP-1 y beta-

crosslaps se realizo en muestra de suero mediante inmunoanalisispor electroquimioluminiscencia (Cobas1 e601) tomando como

remodelado oseo en la deteccion de enfermedad mineral osea eng/10.1016/j.medcli.2013.10.025


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valores de referencia los aportados por el propio fabricante,teniendo en cuenta que a partir de los 20 anos se ha alcanzado el90% del pico de masa osea, con valores de remodelado oseoestables: 12,7-42,9 ng/ml para PNP-1 y 0,16-0,44 ng/ml para beta-

crosslaps. La determinacion de calcio/creatinina en orina se llevo acabo tras recogida de orina de 24 h, considerandose normalesvalores menores o iguales a 0,22 para todos los pacientes.

En los menores de 20 anos, los valores de FAO, PNP-1, beta-

crosslaps y relacion calcio/creatinina fueron comparados con losdel grupo control sin observarse diferencias significativas: FAO(media [DE] de 96,1 [36] frente a 99 [36] ng/ml); PNP-1 (614,5[156] frente a 560 [193] ng/ml); beta-crosslaps (1,11 [0,33] frente a1,25 [0,35] ng/ml); relacion calcio/creatinina (0,12 [0,06] frente a0,16 [0,07] mg).

Los calculos nutricionales se realizaron a traves de un software

propio: www.odimet.es. Se calculo para cada paciente la relaciondel aporte de proteınas naturales (g)/peso del paciente (kg), y laingesta de calcio y de fosforo (mg/dıa).

Se compararon los resultados obtenidos con los datos de ladensitometrıa osea (densidad osea de columna lumbar [L2, L3 y L4] yfemur proximal por absorciometrıa de rayos X de energıa dual [LunarDPX1, General Electric, Madison, Wisconsin, EE. UU.]) recogidos en elmismo perıodo de estudio y que fueron publicados recientemente24.

Analisis estadıstico

Se empleo el programa estadıstico informatico SPSS1 en suversion 20.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, EE. UU.). Los resultados delanalisis descriptivo se expresaron tanto en valores absolutos comoen porcentaje. Cuando corresponde, los datos se expresaron comomedia (DE). Se considero significativa una p < 0,05. La compara-cion de variables cualitativas y cuantitativas discretas se realizoempleando la prueba de ji al cuadrado y el test exacto de Fisher. Sedetermino el ajuste de variables a la normalidad. La comparacionde medias de variables cuantitativas se hizo mediante el test t deStudent si seguıan distribucion normal, y mediante la prueba de Ude Mann-Whitney si no la seguıan.

Resultados

Durante el perıodo de estudio se valoraron 43 pacientes confenilcetonuria: 18 varones y 25 mujeres, con una media de edad de17,56 anos (intervalo 7,1-41 anos), de los que 23 eran menores de20 anos; 29 fueron de diagnostico precoz y 14 de tardıo. Tenıanfenotipo de fenilcetonuria clasica 27 pacientes, 9 de fenilcetonuriamoderada y 5 de fenilcetonuria leve. Recibieron 12 de ellostratamiento con BH4.

Diez (20,9%) de los 43 pacientes a estudio presentaron valorespatologicos de algunos de los marcadores bioquımicos de

Tabla 1Pacientes con fenilcetonuria con marcadores bioquımicos de remodelado oseo alterado

Paciente Edad (anos) Sexo Fenotipo Diagnostico tardıo EMO

5 37 V Clasica Sı No

13 30 V Moderada Sı Sı

16 26 M Clasica Sı Sı

21 23 M Clasica No No

29 23 M Clasica No No

30 8 V Clasica No Sı

33 41 V Clasica Sı Sı

34 38 M Clasica Sı No

37 36 M Moderada Sı No

38 36 M Clasica Sı No

Beta-CTX: beta-crosslaps; BH4: tratados con tetrahidrobiopterina; Ca/Cr: calcio/creatinin

PNP-1: procollagen type 1 N-terminal propeptide («propeptido aminoterminal del procola Valores por debajo de lo normal.b Valores por encima de lo normal.


remodelado oseo (FAO, PNP-1, beta-crosslaps en sangre y/o relacioncalcio/creatinina en orina) (tabla 1). Todos los pacientes, exceptouno, tenıan mas de 20 anos de edad (edad media de 28,7 [11,3] anos).

Marcadores de formacion. El marcador mas frecuentementealterado en estos pacientes fue la FAO, que estaba disminuida en el70%; de estos, los valores de fosfatasa alcalina fueron patologicoscon mas frecuencia en los pacientes que habıan sido diagnosti-cados de fenilcetonuria tardıamente (41,7 frente a 10,7%; p < 0,05)y en el grupo de pacientes con EMO (60 frente a 14,3%; p < 0,05).

Todos los pacientes menores de 20 anos presentaron valores deFAO para la edad similares a los del grupo control, salvo uno quepresento cifras elevadas. Los valores de PNP-1 fueron similaresentre todos los pacientes con fenilcetonuria, independientementede presentar EMO, diagnostico tardıo o tratamiento con BH4.

Marcadores de resorcion. El 42,8% de los pacientes con valoresbajos de FAO (3/7 pacientes) tambien presentaban disminucion debeta-crosslaps.

Con respecto a los valores de calcio/creatinina, no se observarondiferencias entre todos los pacientes con fenilcetonuria del estudio.

Marcadores oseos y dieta. Los pacientes con valores disminuidostanto de FAO como de beta-crosslaps recibieron menor ingesta deproteınas naturales por kilogramo de peso que los pacientes convalores normales: FAO (media de 0,21 [0,13] frente a 0,65 [0,65] g/kg; p < 0,05), beta-crosslaps (media de 0,29 [0,23] frente a 0,65[0,66] g/kg; p < 0,05). En cambio, los valores de calcitriol fueronmas elevados, aunque sin diferencias significativas, y no sehallaron diferencias en cuanto a los valores de PTH ni de 25-hidroxivitamina D.

La ingesta de calcio fue significativamente mayor en lospacientes con FAO y beta-crosslaps bajas, y en los que presentabanındices de calcio/creatinina en orina elevados. La ingesta de fosforosolo fue mayor en los pacientes con valores bajos de beta-crosslaps

(tabla 2).Marcadores oseos y terapia con BH4. Ninguno de los pacientes

tratados con BH4, con una mayor relacion de ingesta de proteınasnaturales (media de 1,03 [0,89] frente a 0,37 [0,31] g/kg; p < 0,05),presento valores alterados de FAO, PNP-1, beta-crosslaps ni de larelacion calcio/creatinina (tabla 3).

Discusion

La EMO es mas frecuente en los pacientes con fenilcetonu-ria10–13,25–28 que en la poblacion normal. No conocemos lasalteraciones en el remodelado oseo que explican esta mayorincidencia. Serıa, ademas, interesante conocer si existen marca-dores bioquımicos de remodelado oseo que se alteren en estoscasos, permitiendo de una forma poco invasiva detectara los pacientes con fenilcetonuria con riesgo de presentar EMO,

s

BH4 FAO, mg/l PNP-1, ng/ml Beta-CTX, ng/ml Ca/Cr, mg

No 25,5 55,8b 0,5b 0,2

No 15,2a 37,9 0,1a 0,2

No 22,1 42,9 0,3 0,3b

No 12,5a 42,4 0,4 0,1

No 7a 31,6 0,2 0,1

No 140b 632,4 0,7 -

No 16,4a 36,7 0,3 0,2

No 11,7a 23,1 0,2 0,3b

No 14,5a 35,9 0,1a 0,2

No 11,7a 10,4a 0,1a -

a en orina; EMO: enfermedad mineral osea; FAO: fosfatasa alcalina osea; M: mujer;

ageno tipo 1»); V: varon.


http://www.odimet.es/


Tabla 2Comparacion de los valores sanguıneos de 25-hidroxivitamina D, calcitriol, parathormona e ingesta de calcio y fosforo entre los pacientes con valores normales de fosfatasa

alcalina osea, beta-crosslaps y relacion calcio/creatinina y los pacientes con valores alterados

FAO baja FAO normal Beta-CTX baja Beta-CTX normal Ca/Cr alta Ca/Cr normal

25-OH D (ng/ml) 31,66 � 12,22 27,23 � 9,74 29,5 � 0,70 29,25 � 11,74 21,00 � 3,07 29,27 � 10,22

Calcitriol (pg/ml) 79,57 � 31,66* 56,36 � 17,23* 86,33 � 38,37* 59,17 � 19,07* 57,00 � 17,02 63,41 � 23,06

PTH (pg/ml) 31,57 � 10,13 30,67 � 9,07 33,00 � 9,16 32,11 � 10,42 32,00 � 1,04 31,41 � 8,73

Ingesta de Ca (mg/dıa) 1.416,00 � 780,71* 1.015,94 � 309,66* 2.101,50 � 125,51* 1.015,84 � 300,64* 1.256,50 � 20,50* 1.068,22 � 453,10*

Ingesta de P (mg/dıa) 1.511,50 � 757,385 1.179,94 � 270,107 2.200,50 � 118,2* 1.167,65 � 275,95* 1.334,50 � 99,70 1.242,91 � 423,29

Beta-CTX: beta-crosslaps; Ca: calcio; Cr: creatinina; FAO: fosfatasa alcalina osea; P: fosforo; PTH: parathormona; 25-OH D: 25-hidroxivitamina D.

Datos expresados como media � desviacion estandar.* p < 0,05.

Tabla 3Pacientes tratados con tetrahidrobiopterina: valores de marcadores de remodelado oseo y ratio de ingesta de proteınas naturales por kilogramo de peso

Paciente Edad

(anos)

Sexo Fenotipo Dosis media

de BH4, mg/kg/dıa

Tolerancia a la Phe

post-BH4, mg/dıa

FAO,

ng/ml

PNP-1,

ng/ml

b-CTX,

ng/ml

Ca/Cr,

mg

Ratio ingesta

proteınas (g)/peso (kg)

2 14 M Leve 8,9 Dieta libre monitorizada 79,6 356,3 0,6 - 0,40

7 20 M Moderada 9,3 750 28 29,8 0,4 0,2 0,33

10 8 V Leve 10 Dieta libre monitorizada 85 654,7 1,3 0,1 1,00

14 12 V Clasica 12,5 513 85 472,3 0,9 0,2 0,34

17 15 M Moderada 9,5 739 80,1 494,0 1,9 0,1 0,50

22 12 M Leve 9,4 Dieta libre monitorizada 88 892,4 1,4 0,1 1,40

26 14 V Leve 10 Dieta libre monitorizada 90 535,8 1,1 0,1 1,60

27 18 M Leve 10 Dieta libre monitorizada 16,8 71,9 0,5 0,1 0,71

39 7 M Moderada 11,6 830 79 527,5 0,9 0,2 0,86

40 7 M Moderada 10 Dieta libre monitorizada 74,1 506,1 0,8 0,1 0,82

41 23 V Moderada 9,7 Dieta libre monitorizada - - - - -

43 22 M Leve 9,1 Dieta libre monitorizada 36,6 68,8 0,3 - 0,75

Beta-CTX: beta-crosslaps; BH4: tetrahidrobiopterina; Ca/Cr: calcio/creatinina en orina; FAO: fosfatasa alcalina osea; M: mujer; Phe: fenilalanina; PNP-1: procollagen type 1 N-

terminal propeptide («propeptido aminoterminal del procolageno tipo 1»); V: varon.

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con el objetivo de anticiparnos a la perdida de densidad mineralosea observable por densitometrıa.

Observamos en nuestro estudio, al igual que en el de Milletet al.25, valores de FAO disminuidos en el 53,8% del grupo depacientes mayores de 20 anos, reflejando una menor formacionosea en la edad adulta, lo que podrıa justificar per se la mayorpredisposicion a EMO en estos pacientes. Sin embargo, los valoresson normales en menores de 20 anos (salvo en un paciente, en elque se encontraban elevados), en contraposicion con otrosestudios11,28 que obtienen tambien disminucion de marcadoresde formacion osea (FAO, osteocalcina, osteoprotegerina) tanto enninos como adultos. Desconocemos el motivo por el que, ennuestro caso, ninguno de los pacientes menores de 20 anospresento los marcadores de formacion osea disminuidos. De todasformas, la heterogeneidad de las poblaciones a estudio, en cuanto ala precocidad del tratamiento de la fenilcetonuria, el control de ladieta o el tratamiento con la BH4, podrıa justificar estas diferenciasentre estudios.

Los valores de PNP-1 no estaban alterados en ninguno de lospacientes que desarrollaron EMO, por lo que parecen poco utilespara valorar el remodelado oseo en estos pacientes. En la literaturamedica no existe referencia a la utilidad de este marcador en elestudio de la EMO en los pacientes con fenilcetonuria.

Con respecto a los marcadores de resorcion, beta-crosslaps yrelacion calcio/creatinina en orina, no estaban elevados en ningungrupo de edad, siendo incluso mas bajos en los menores de 20 anosfenilcetonuricos comparados con el grupo control, aunque sinalcanzar significacion estadıstica. Esto coincide con lo publicadopor Hillman et al.11, que analizan el calcio/creatinina y la fosfatasaalcalina acida resistente a tartrato en ninos fenilcetonuricos, y porAmbroszkiewicz et al.28, que encuentran concentraciones de beta-

crosslaps mas bajas en los pacientes con fenilcetonuria. Estadisminucion en la resorcion osea, sumada a la reduccion en laformacion, refleja un descenso en el recambio oseo global, quepuede justificar el desarrollo de EMO en estos pacientes. Contra-


riamente, De Groot et al.27 sostienen que la resorcion osea puedeser un mecanismo clave en el desarrollo de la EMO en losfenilcetonuricos, al comprobar mayores concentraciones de fosforoy fosfatasa alcalina en los ninos fenilcetonuricos con valoresmenores de densidad mineral osea, aunque ambos marcadores son,en realidad, muy poco especıficos para determinar la resorcionosea.

Por otro lado, en los pacientes con cifras bajas de fosfatasa osea,la ingesta de proteınas naturales por kilogramo de peso fue inferior(p = 0,002), y se sabe que una ingesta proteica adecuada esfundamental para la formacion osea29,30. El tratamiento con BH4permite una mayor ingesta de proteınas naturales31, y en nuestroestudio ninguno de los que recibieron dicho tratamiento presentodescenso en la densidad mineral osea en la densitometrıa, nidisminucion en la formacion osea cuantificada por descenso en laFAO, lo que refuerza la importancia de la ingesta proteica en eldesarrollo de la EMO.

El calcitriol participa en la formacion osea al facilitar laabsorcion de calcio y fosforo de la dieta. En nuestro estudioencontramos concentraciones significativamente mayores decalcitriol en los pacientes con valores menores de fosfatasa osea,aunque las concentraciones de 25-hidroxivitamina D y PTH fueronsimilares a las de los demas pacientes con fenilcetonuria, siendotambien similar la ingesta de fosforo y significativamente superiorla de calcio, y habiendo sido observada tambien en estudios previosla independencia de desarrollo de EMO de la ingesta de calcio en lafenilcetonuria9,12,32. De todo ello podemos concluir que el estudiode la vitamina D no serıa un buen parametro para valorar el riesgode desarrollo de EMO en los pacientes con fenilcetonuria.

La mayor predisposicion de los pacientes con fenilcetonuria adesarrollar EMO es una realidad. Nos falta todavıa por conocercuales son los mecanismos fisiopatologicos que la desencadenan,pero sabemos que factores como el aporte de calcio y vitamina Dno parecen ser causales en la EMO de la fenilcetonuria. A la vistade nuestros resultados, consideramos que la determinacion de



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G Model


beta-crosslaps, PNP-1 y la relacion calcio/creatinina no son deutilidad para identificar a pacientes con riesgo de desarrollar EMO,pero sı la FAO, ya que valores bajos de este marcador puedenalertar sobre una menor formacion de hueso, lo que sucede conmas frecuencia en la fenilcetonuria.

Por todo ello concluimos que la menor densidad mineral osea enlos pacientes con fenilcetonuria parece no estar condicionada poruna alteracion en la mineralizacion osea, sino por una alteracion enla matriz organica del hueso, debida probablemente a la menoringesta de proteınas naturales en estos pacientes. Los valores de FAObajos pueden ser utiles para identificar a estos individuos.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningun conflicto de intereses.

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utilidad de los marcadores de remodelado óseo en la detección de enfermedad mineral ósea en...

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