UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL

FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS

MODALIDAD: INVESTIGACIÓN

TEMA:

ESTUDIO DE LA BIOEQUIVALENCIA IN VITRO DE LAS TABLETAS DE

CIPROFLOXACINO DE 500 mg, ELABORADAS POR DOS LABORATORIOS

FARMACÉUTICOS DEL ECUADOR, MEDIANTE EL EMPLEO DE LOS PERFILES

DE DISOLUCIÓN

TRABAJO DE TITULACIÓN PRESENTADO COMO REQUISITO PREVIO PARA

OPTAR AL GRADO DE QUÍMICO FARMACÉUTICO.

AUTORES:

CALLE BAYAS JUDIE NATHALY

COPETE VALENCIA CARLOS ENRIQUE

TUTORA:

Dra. PILAR ASUNCIÓN SOLEDISPA CAÑARTE, MsC.

CO-TUTORA:

Lic. MIGDALIA MIRANDA MARTÍNEZ, PhD.

GUAYAQUIL - ECUADOR.

2016

i

APROBACIÓN DEL TUTOR

En calidad de tutora del Trabajo de Titulación, Certifico: Que he asesorado, guiado y

revisado el trabajo de titulación en la modalidad de investigación cuyo título es

Estudio de la bioequivalencia in vitro de las tabletas de ciprofloxacino de 500

mg elaboradas por dos laboratorios farmacéuticos del ecuador, mediante el

empleo de los perfiles de disolución, presentado por Calle Bayas Judie Nathaly,

con cédula de ciudadanía N° 092810607-9, y Copete Valencia Carlos Enrique, con

cédula de ciudadanía N° 0803150432 con previo a la obtención del título de Química

y Farmacéutica, y Químico Farmacéutico.

Este trabajo ha sido aprobado en su totalidad y se adjunta el informe de Antiplagio del

programa URKUND. Lo Certifico. -

Guayaquil, 20 de diciembre del 2016

Dra. Pilar Soledispa, MSc. Lic. Migdalia Miranda, PhD FIRMA TUTOR DE TESIS FIRMA CO-TUTOR DE TESIS

ii

INFORME DE ANTI PLAGIO DEL SISTEMA URKUND

El plagio encontrado en el proyecto de titulación cuyo tema es Estudio de la

bioequivalencia in vitro de las tabletas de ciprofloxacino de 500 mg, elaboradas por

dos laboratorios farmacéuticos del ecuador, mediante el empleo de los perfiles de

disolución, fue del 5%, según lo certifica el sistema URKUND.

Dra. Pilar Soledispa, MSc. Lic. Migdalia Miranda, PhD FIRMA TUTOR DE TESIS FIRMA CO-TUTOR DE TESIS

iii

CERTIFICADO DEL TRIBUNAL

El Tribunal de Sustentación del Trabajo de Titulación la Srta. Calle Bayas Judie

Nathaly el Sr. Copete Valencia Carlos Enrique, después de ser examinados en su

presentación, memoria científica y defensa oral, da por aprobado el Trabajo de

Titulación.

Q.F. María Fernanda Vélez López

PRESIDENTE - MIEMBRO DEL TRIBUNAL

Dra. Alexandra López Barrera MSc Dra. María Elena Jiménez Heinert MSc

DOCENTE–MIEMBRO DEL TRIBUNAL DOCENTE–MIEMBRO DEL TRIBUNAL

Ing. Nancy Vivar Cáceres

SECRETARIA ENCARGADA

iv

CARTA DE AUTORÍA DE TITULACIÓN

Guayaquil, 20 de diciembre del 2016

Nosotros, CALLE BAYAS JUDIE NATHALY y COPETE VALENCIA CARLOS

ENRIQUE, autores de este trabajo declaramos ante las autoridades de la Facultad de

Ciencias Químicas de la Universidad de Guayaquil, que la responsabilidad del

contenido de este TRABAJO DE TITULACIÓN, nos corresponde a nosotros

exclusivamente; y el patrimonio intelectual de la misma a la Facultad de Ciencias

Químicas de la Universidad de Guayaquil.

Declaramos también es de nuestra autoría, que todo el material escrito, salvo el que

está debidamente referenciado en el texto. Además, ratifico que este trabajo no ha

sido parcial ni totalmente presentado para la obtención de un título, ni en una

Universidad Nacional, ni una Extranjera.

Calle Bayas Judie Nathaly Copete Valencia Carlos Enrique

C.I. 092810607-9 C.I. 080315043-2

v

AGRADECIMIENTO

Se le agradece a nuestros padres, hermanos y familiares quienes nos han brindado

su apoyo, a nuestra tutora: Q.F. Pilar Asunción Soledispa, MSc y Co- tutora: Lic.

Migdalia Miranda Martínez, PhD. quienes han sido nuestras guías para la realización

de este Proyecto, a Liliana Suarez y Abel Macías quienes han sido de apoyo, a

nuestros amigos de la Universidad por su amistad incondicional.

vi

ÍNDICE GENERAL

Página

INTRODUCCIÓN 1

Problema 4

Hipótesis 4

Objetivos 4

Objetivos Generales 4

Objetivos Específicos 4

CAPÍTULO I REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA 5

I.1 Antecedentes 5

I.2 Base Teórica 8

I.2.1 Formas Medicamentosas 9

I.2.1.1 Presentación universal de las Formas Medicamentosas Sólidas 9

I.2.1.2 Clasificación 9

I.2.2 Ciprofloxacino 10

I.2.2.1 Mecanismo de Acción 10

I.2.2.2 Reacciones Desfavorables 11

I.2.3 Bioequivalencia 11

I.2.3.1 A qué se debe la elaboración de los ensayos de Bioequivalencia 11

I.2.3.2 En que radica la Bioexención 12

I.2.3.2.1 Cuándo debemos optar por realizar una Bioexención 12

I.2.4 Equivalentes Farmacéuticos 12

I.2.5 Equivalentes Terapéuticos 12

I.2.6 Innovador o de Referencia 13

I.2.7 Genérico o Copia 13

I.2.8 Metodologías para indicar la Bioequivalencia 13

I.2.8.1 Metodologías in vivo 14

I.2.8.2 Metodologías in vitro 14

Vii

Página

I.2.9 Sistema de Clasificación Biofarmacéutico 15

I.2.10 Perfiles de Disolución 15

I.2.10.1 Modelos de los Perfiles de Disolución 16

I.2.10.1.1 Modelo Independiente 16

I.2.10.1.2 Modelo Dependiente 18

I.2.11 Evaluación de Perfiles de Disolución 19

I.2.12 Instrumentos 19

CAPITULO II MATERIALES Y MÉTODOS 22

II.2.1 Materiales 22

II.2.2 Métodos 22

II.2.2.1 Tipo de Estudio 22

II.2.2 Metodología 22

II.2.2.3 Método de Análisis e Interpretación de los Resultados 23

II.2.3 Variables 23

II.2.3.1 Independiente 23

II.2.3.2 Dependiente 24

II.2.3.3 Interviniente 24

II.2.4 Muestreo 25

II.2.4.1 Tipo de Muestreo 25

II.2.5 Población y Muestra 25

II.2.6 Criterios de Inclusión y Exclusión 25

CAPITULO III RESULTADOS Y DISCUSIÓN 26

III. 1 Comportamiento de cada lote del medicamento de estudio frente a

la Disolución 26

III.2 Comprobación del modelo independiente a través del factor de

similitud para cada lote de los genéricos en estudio 30

III. 3 Comparación de los valores de Disolución promedio de cada uno de

los medicamentos analizados 32

Viii

Página

III.4 Demostración de la Bioequivalencia de los porcentajes de Disolución

promedios de los Genéricos A y B 33

IV CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES 35

IV.1 Conclusiones 35

IV.2 Recomendaciones 36

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 37

ANEXOS 44

Anexo # 1 Materiales 44

Anexo # 2 Cálculos del factor de diferencia F1 y similitud F2 para cada

lote de los medicamentos genéricos de estudio 45

Anexo # 3 Cálculos del factor de diferencia F1 y similitud F2 para cada

medicamento genérico de estudio 47

Anexo # 4 Eficiencia de la disolución de los medicamentos a prueba 48

Anexo # 5 Tiempo medio de disolución MDT 49

Anexo # 6 Certificado del análisis del estándar 50

ix

ÍNDICE DE GRÁFICOS

Página

Gráfico I. Estructura del ciprofloxacino 10

Gráfico II. Fórmula del factor de diferencia 17

Gráfico III. Fórmula del factor de similitud 17

Gráfico IV. Elemento de agitación de la canastilla 20

Gráfico V. Esquema de las paletas 21

Gráfico VI. Comparación de los perfiles de disolución de cada lote de los

medicamentos A y B, versus el innovador R 29

Gráfico VII. Comparación de los perfiles de disolución de los promedios

de los medicamentos A y B, versus el innovador R 33

x

ÍNDICE DE TABLAS

Página

Tabla I. Operacionalización 24

Tabla II. Concentración y porcentaje disuelto del medicamento innovador

R 26

Tabla III. Porcentaje disuelto de cada uno de los lotes del medicamento

genérico A 27

Tabla IV. Porcentaje disuelto de cada uno de los lotes del medicamento

genérico B 28

Tabla V. Comprobación del factor de similitud y diferencia para cada lote

de los genéricos A y B 31

Tabla VI. Porcentaje promedio de cada medicamento de estudio 32

Tabla VII. Comprobación del factor de similitud y diferencia: Los

promedios de los medicamentos genéricos A y B vs innovador 34

xi

ABREVIATURAS

A: Medicamento Genérico 1

B: Medicamento Genérico 2

BE: Bioequivalencia

ClH: Ácido Clorhídrico

CV: Coeficiente de Variación

DCI: Denominación Común Internacional

ED: Eficiencia de Disolución

EFG: Especialidades Farmacéuticas Genéricas

EF %: Eficiencia de la Disolución

EMA: European Agency for the Evaluation of Medicinal Products

F1: Factor de Diferencia

F2: Factor de Similitud

FDA: Food and Drug Administration

ICH: International Conference on Harmonisation

Kd: Constante de Disolución

mg: Miligramo

MDT: Tiempo Medio de Disolución

MSD: Distancia Estadística Multivariada

nm: Nanómetros

N: Normalidad

OMS: Organización Mundial de la salud

R: Medicamento Innovador

Rt: Promedio del Porcentaje Disuelto del Medicamento Innovador

Scb: Sistema de clasificación Biofarmacéutico

Tt: Promedio de Porcentaje Disuelto del Medicamento de Estudio

USP: The United States Pharmacopeia

xii

RESUMEN

Introducción: La investigación y aplicación de los ensayos de Bioequivalencia ha

permitido indicar la posibilidad de que un principio activo cumple con la misma

actividad farmacológica en un medicamento genérico respecto al innovador.

Ciprofloxacino es un antibiótico de amplio espectro aprobado para el tratamiento de

infecciones bacterianas.

Materiales y Métodos: Se emplearon tabletas de ciprofloxacino de 500 mg de dos

laboratorios farmacéuticos y el medicamento innovador; un equipo disolutor (aparato

2) y como medio de disolución HCl 0.01N. Los cálculos se realizaron en base al

modelo independiente determinando el factor de similitud y diferencia.

Resultados: En el genérico A el valor de F1 fue 9,49 y F2 49,81 y en el caso del

Genérico B el valor de F1 fue de 7,06 y el de F2 48,76 incumpliendo con el valor de

F2 lo que demuestra que el producto no cumplió con el factor de similitud, ya que el

rango de aceptación para F1: 0 – 15; y F2: 50 -100.

Discusión: Los perfiles de disolución determinados para los diferentes lotes de los

medicamentos genéricos estudiados, presentaron diferencias en el tiempo de 5

minutos, existiendo diferencias entre lotes para ambos laboratorios y con respecto al

medicamento innovador.

Conclusión: Se determinó que los dos medicamentos genéricos no son

intercambiables en relación con el de referencia, esto puede ser debido a variaciones

con los excipientes o durante el proceso manufactura que pudieron afectar en la

disolución.

Palabras Claves: Ciprofloxacino, Bioequivalencia, Perfiles de disolución

xiii

ABSTRACT

Introduction: The research and application of the Bioequivalence tests has allowed

to indicate the possibility that an active principle fulfills the same pharmacological

activity in a generic drug with respect to the innovator. Ciprofloxacin is a broad

spectrum antibiotic approved for the treatment of bacterial infections.

Materials and Methods: Ciprofloxacin tablets 500 mg two pharmaceutical

laboratories and innovative drug were used; one disolutor equipment (apparatus 2)

and as 0.01N HCl dissolution medium. The calculations were made based on the

independent model determining the factor of similarity and difference.

Results: A generic value F1 and F2 were 9.49 and 49.81 in the case of Generic B

value was 7.06 F1 and F2 48.76 breach with the value F2 which It shows that the

product did not meet the similarity factor, since the acceptance range for F1: 0-15; and

F2: 50 -100.

Discussion: The dissolution profiles determined for different batches of generic drugs

studied, showed differences in the time of 5 minutes, with differences between batches

for both laboratories and regarding innovative drug.

Conclusion: It was determined that the two are not interchangeable generic regarding

the reference, this may be due to variations with excipients or during manufacturing

process that could affect the dissolution.

Keywords: Ciprofloxacin, bioequivalence, dissolution profiles

1

INTRODUCCIÓN

Los medicamentos en general cumplen una función muy importante, en la salud y

bienestar de las personas así también en las finanzas de los países, motivo por el

cual se hallan accesibles en la actualidad una gran diversidad de medicamentos

destinados a tratar las diversas dolencias de los pacientes. A pesar de esto el

incumplimiento de ciertas leyes y reglamentos esenciales para su comercialización,

permiso y vigilancia, perjudica el cumplimiento impuesto por los objetivos propuestos

en las mismas. (Moraga, 2008).

Motivo por el cual, en Ecuador al igual que en los demás países en desarrollo,

están preocupados por la gran demanda que representa los servicios de salud y han

buscado alternativas para tratar de disminuir los costos. Una de las principales

alternativas ha sido la producción de genéricos para su comercialización en los

sectores de salud tanto públicos como privados, por lo cual éstos deben cumplir con

los requisitos necesarios para garantizar su calidad, seguridad y eficacia (Posada y

Santos, 2009).

El desarrollo de nuevas formulaciones en los medicamentos, requiere la

elaboración de estudios tanto in vitro como in vivo que pongan de manifiesto que éstos

son capaces de aportar la misma cantidad de principio activo que el producto

innovador o el producto de referencia (Jung et al, 2012).

La disolución de un fármaco es prerrequisito para la mayoría de los fármacos

administrados por vía oral. La liberación in vitro de un fármaco a partir de la forma

farmacéutica que lo contiene depende de las características fisicoquímicas del

fármaco, de los excipientes empleados y de la tecnología utilizada para su fabricación

(Jung et al, 2012).

2

La necesidad de evidenciar la intercambiabilidad de medicamentos genéricos con

respecto a los innovadores (originales) se dio en el mundo avanzado por la década

de 1970. La aparición de un nuevo medicamento oral, que posee el mismo principio

activo, dosis y forma farmacéutica que un medicamento de referencia, se denomina

equivalente farmacéutico (Estévez et al, 2012).

La investigación y aplicación de los ensayos de Bioequivalencia ha permitido

indicar la posibilidad de que un principio activo cumple con la misma actividad

farmacológica en un medicamento genérico respecto al innovador y poder definirlos

como medicamentos intercambiables y respaldar la eficacia terapéutica del

medicamento analizado. (Moraga, 2008).

También se puede mostrar la equivalencia terapéutica de los medicamentos que

se van a analizar, por medio de la bioexención la cual consiste básicamente en que

los estudios de biodisponibilidad in vivo (animales, personas etc.), se los puede

indicar por medio de ensayos comparativos de los perfiles de disolución in vitro a las

diversas formulaciones orales de liberación inmediata, este tipo de ensayo y sus

bases teóricas están localizadas en el Sistema de Clasificación Biofarmaceutico (

SCB) (Moraga, 2008).

El ciprofloxacino pertenece al grupo de las quinolonas sintéticas de segunda

generación y es un agente bactericida de amplio espectro, frecuentemente prescrito

a nivel hospitalario y ambulatorio para el manejo de infecciones microbiológicas de

leves a persistentes. Químicamente es el ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-

oxo-7-(1-piperazinil)-3-quinolincarboxílico (Franco-Ospina et al, 2012).

El Sistema de Clasificación Biofarmacéutico es un marco científico para clasificar

sustancias farmacéuticas, basado en su solubilidad acuosa y permeabilidad intestinal,

permitiendo distinguir los fármacos según cuatro categorías: Clase I, Clase II, Clase

III, el medicamento de estudio pertenece a la Clase III por poseer una alta solubilidad

y baja permeabilidad (Van, 2012).

3

Este detalle es un factor importante para comprometer su calidad, por lo tanto, es

conveniente demostrar la bioequivalencia terapéutica entre el producto de referencia

y el genérico, mediante los perfiles de disolución (Martínez et al, 2010).

4

PROBLEMA

¿Las tabletas de ciprofloxacino de 500 mg elaboradas por dos laboratorios

farmacéuticos del Ecuador serán bioequivalentes con el innovador?

HIPÓTESIS

Las tabletas de ciprofloxacino de 500 mg genéricas elaborados por dos

laboratorios farmacéuticos del Ecuador, analizadas mediante el empleo de los perfiles

de disolución son bioequivalentes con el ciprofloxacino innovador.

OBJETIVOS

Objetivo general

Comprobar la bioequivalencia in vitro de las tabletas de ciprofloxacino de 500 mg

elaboradas por dos laboratorios farmacéuticos del Ecuador, mediante el empleo de

los perfiles de disolución.

Objetivos específicos

Obtener el perfil de disolución de la tableta de ciprofloxacino innovador como

referencia para el ciprofloxacino genérico.

Demostrar la bioequivalencia terapéutica entre el producto de referencia y los

genéricos, mediante los perfiles de disolución en base al factor de diferencia F1 y al

factor de similitud F2.

5

CAPÍTULO I. REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA

I.1. ANTECEDENTES

Unión Europea

Los experimentos e investigaciones llevadas a cabo en el laboratorio Stada,

(2013), fueron ensayos de Bioequivalencia realizados en medicamentos genéricos

Montelukast 10 mg (comprimidos), frente al innovador Singulair 10 mg (comprimidos),

dando a conocer los resultados de los valores numéricos, variables etc., de la

actividad farmacológica, manifestando que los mismos están dentro del rango de

aceptación establecido, llegando a la conclusión que existe Bioequivalencia entre

genérico e innovador.

Los trabajos llevados a cabo por el laboratorio Stada, (2015), han sido presentados

últimamente en base a el medicamento Pregabalina, utilizado para aliviar el dolor en

el cuerpo producido por nervios dañados, finalmente se expuso, que existe

Bioequivalencia del medicamento genérico con relación al Lyrica (innovador),

mediante ensayos clínicos, dando como resultado que estos representan seguridad

y eficacia, observándose una mejoría en la sintomatología de la afección tras su

tratamiento en la primera semana.

Latino América

Fuentes, (2011), plasmó una bioexención del clorhidrato de metformina en base a

tres medicamentos genéricos producidos en Guatemala y el innovador; del resultado

de los tres medicamentos genéricos, fabricados por las 3 industrias farmacéuticas

guatemaltecas dos fueron consideradas equivalentes terapéuticos con respecto al

medicamento de referencia, así también los medicamentos genéricos A y B

cumplieron con F1 y F2 ya que mostraron valores que están dentro del rango de

aceptación.

6

Llerena, (2011), efectuó una equiparación de los perfiles de disolución de las

tabletas de ciprofibrato 100 mg coadyuvante para reducir la grasa en la sangre, utilizo

medicamentos genéricos de 3 laboratorios farmacéuticos con respecto al innovador,

y comprobó que el perfil de disolución del medicamento genérico B es similar al

medicamento de referencia, mientras que los genéricos A y C no cumplen con el F1

Y F2.

Medina et al, (2012), expusieron la equivalencia farmacéutica de las tabletas de

montelukast, utilizadas para el tratamiento de varias afecciones en el tracto

respiratorio el análisis se llevó acabo por medio de un ensayo comparativo in vivo, los

resultados fueron cumplidos a cabalidad siendo las tabletas seguras y eficaces.

Díaz, (2013), enfoco su tesis al ensayo y perfil de disolución de las tabletas de

loperamida de 2 mg coadyuvantes para el control de la diarrea, para la investigación

utilizo marcas comerciales producidas por 3 laboratorios farmacéuticos nacionales

distintos de la ciudad de Guatemala manifestando que las marcas A y C son

intercambiables, en cambio la marca B no cumplía con los rangos establecidos

obteniendo como resultado F1 (24) y F2 (31), por lo cual no eran aceptables.

Daza, (2013), concibió una investigación exhaustiva sobre la biodisponibilidad y

bioequivalencia in vitro en cápsulas de amoxicilina perteneciente a una clase de

antibióticos para contrarrestar las infecciones causadas por baterías, comercializadas

en Bolivia; en donde los resultados arribaron a que los medicamentos A, B, C y D, se

pueden considerar bioequivalentes e intercambiables, dicha confirmación, se obtuvo

a lo que se realizo los perfiles de disolución y los oportunos cálculos de F1 y F2.

Alvarado et al (2014), demostraron la equivalencia farmacéutica del medicamento

digoxina (medicamento multifuente) de 0,25 mg agente anti arrítmico, cuantificado en

cada lote estuvo dentro del rango de 90 – 110%; así como una estabilidad en el tiempo

de vida útil.

7

Ochaeta, (2014), formalizó su tesis sobre la intercambiabilidad terapéutica del

clorhidrato de propanolol genérico utilizado como betabloqueante el cual es

coadyuvante en las afecciones del corazón, elaborado por 2 laboratorios nacionales,

mediante el análisis de los perfiles de disolución, dando como resultado que los

medicamentos evaluados arrojaron valores de F1 Y F2 similares al medicamento

innovador, por lo que se confirmó su intercambiabilidad terapéutica.

Serón (2014), desarrolló un ensayo de bioexención en comprimidos de

atorvastatina, la cual es coadyuvante para la prevención de enfermedades

cardiovasculares y disminución de los niveles de colesterol, dándose a conocer que

las variedades de dosis de atorvastatina se liberan y diluyen en forma parecida entre

lotes.

León et al (2015), realizaron un ensayo de la actividad farmacológica de las

tabletas de acetaminofén 500 mg, cuya función es servir de analgésico y antipirético

para este análisis se emplearon medicamentos localizados en el mercado

colombiano, el análisis del medicamento, nos permitió tratar claras discrepancias con

respecto a la liberación in vitro del principio activo, dándonos como resultado final que

todos cumplen con este importante parámetro que es la Bioequivalencia.

Muñoz (2015), ejecutó una investigación sobre la bioexención de fluoxetina 20mg

comprimidos, medicamento utilizado básicamente para el tratamiento de la depresión

y el trastorno compulsivo, tras sus analices se entregaron como resultado que el

medicamento genérico es intercambiable con el innovador y por tanto posee

equivalencia terapéutica.

La Organización gubernamental de las Políticas Farmacéuticas (2015), realizó un

ensayo de Bioequivalencia a los medicamentos del cuadro básico evidenciando que

un total del 67% de los medicamentos investigados son Bioequivalentes con respecto

al innovador.

Saavedra et al, (2011), confeccionaron ensayos de bioexención en los que se llevó

a cabo los respectivos análisis para demostrar la Bioequivalencia de los

8

medicamentos genéricos con respecto al innovador. Además, se dio a conocer la

metodología usada en la bioexención a través de los resultados expuestos por los

perfiles de disolución, indicando los documentos necesarios para la aprobación de un

centro de Bioequivalencia a futuro.

En Ecuador

Robalino, (2013), desenvolvió su tema de tesis para titulación enfocándose en dos

temas principales como son los perfiles de disolución y la influencia de factores

ambientales en el almacenamiento de comprimidos (meloxicam) distribuidos en

Macas y Quito, comprobando que casi todos los medicamentos genéricos de estudio

eran bioequivalentes in vitro y por lo tanto intercambiables con el medicamento de

marca, excepto el genérico X.

Racines, (2013), estudió la posibilidad de utilizar el almidón pregelatinizado como

desintegrante para dar estabilidad a los comprimidos de acetaminofén; así como a

través de los perfiles de disolución manifestar que es intercambiable con comprimidos

fabricados con almidón de maíz.

Ramírez, (2014), introdujo un ensayo de Bioequivalencia con la Carbamazepina

cumpliendo con la función de anticonvulsivante, esto se dio entre medicamentos

comerciales y genéricos, dando como resultado que los genéricos producidos en

Ecuador en base a Carbamazepina son intercambiables ya que no se encuentra una

marcada diferencia entre los datos obtenidos entre el genérico Vs innovador.

I.2 BASE TEÓRICA

La aparición de los medicamentos genéricos en Ecuador ha creado dudas, es

decir, si en realidad son intercambiables con el innovador debido a que se ha dado

en unos casos efectos diferentes al que debería ser, motivo por el cual, los

laboratorios farmacéuticos nacionales y extranjeros se han interesado en garantizar

la calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos. (Guerrero, 2013).

9

Para incrementar la confianza en las personas, se ha visto en la necesidad de

efectuar análisis y ensayos de Bioequivalencia en los medicamentos genéricos y así

incrementar la fabricación a nivel nacional. (Guerrero, 2013).

El enfoque a la Bioequivalencia es de suma importancia para lograr implementar

medicamentos que demuestren seguridad y eficacia por ende muchas organizaciones

internacionales como: la Administración de Drogas y Alimentos, la Farmacopea de los

Estados Unidos, Conferencia Internacional de Armonización, la Organización Mundial

de Salud y otros. Han indicado que los países deben implementar gradualmente

ensayos de Bioequivalencia para avalar la intercambiabilidad entre los medicamentos

genéricos y comerciales, pero sobre todo en países que se encuentran en vía de

desarrollo como el Ecuador. (Guerrero, 2013).

I.2.1 Formas Medicamentosas

Sustancias Medicamentosas compuestas de uno o más principios activos,

disponibles en diferentes presentaciones tanto físicas como químicas cuya finalidad

es ser administradas, conservadas y dosificadas al organismo. (Bernad, 2011).

I.2.1.1 Presentación universal de las formas medicamentosas sólidas

Las formas medicamentos pertenecientes al estado sólido al presentar ausencia

de agua posee una excelente estabilidad química por ende el tiempo de caducidad

es más extenso, así en la actividad farmacológica intervienen los procesos de

disolución, desintegración y propagación dependiendo si es un comprimido, tableta,

capsula etc. (Martínez, 2015).

I.2.1.2 Clasificación

Existe una variedad de presentaciones de esta forma medicamentosa entre los

cuales encontramos a los comprimidos no recubiertos obtenidos por el

amontonamiento de partículas del medicamento y fijado por medio de compresión,

10

comprimidos recubiertos obtenidos al realizarle múltiples compresiones, con

recubrimiento de azúcar: grageas, con recubrimiento o cubierta pelicular utilizada

para mejorar, proteger y modificar la función del medicamento, comprimidos

especiales como los bucales, sublinguales, vaginales, efervescentes. (Posada y

Santos, 2009).

I.2.2 Ciprofloxacino

El ciprofloxacino es un anti infeccioso bactericida de amplio espectro agente de la

familia de las fluoroquinolonas, está disponible en más de 100 países, en los que es

aprobado para el tratamiento de 14 tipos de infecciones, infecciones del tracto

urinario, especialmente como cistitis aguda y prostatitis bacteriana crónica, y las

infecciones respiratorias inferiores (Olivera et al ,2011).

Gráfico I. Estructura del ciprofloxacino (Martínez, 2014).

I.2.2.1 Mecanismo de acción

Este medicamento actúa inhibiendo la enzima ADN-girasa, al hacerlo bloquea la

reacción de superenrollamiento fijada en la ATP y catalizada por la girasa, esto ocurre

a lo que el fármaco ingresa a las bacterias Gram negativas y positivas por medio de

sus porinas sin dañar su pared celular siendo básicamente un inhibidor enzimático.

(Martínez, 2010).

El ciprofloxacino al ser administrados en dosis ascendentes a la indicada además

de inhibir a la ADN-girasa también inhabilita a la topoisomerasa bacteriana IV,

enzimas esenciales para la duplicación, reproducción y restitución del ADN.

(Laboratorios Stein, 2012).

11

Las bacterias Gram positivas y negativas han desarrollado un dispositivo de

fortaleza, avanzado hacia el ciprofloxacino básicamente efectúa una o varias

mutaciones en la enzima ADN-girasa, cuando reconoce la presencia del mismo u

otros principios activos que desempañaran la misma finalidad. (Martínez, 2010).

I.2.2.2 Reacciones desfavorables

En la actualidad se han presentado reacciones desfavorables consecutivas entre

las cuales incluyen: náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, erupción cutánea,

dolor de cabeza, y la inquietud, raras reacciones alérgicas como urticaria y anafilaxia

se han descrito y entre los efectos adversos graves incluyen psicosis inducida por

fármacos, inmunogénica reacción de hipersensibilidad, neuropatía periférica,

aumento de la presión intracraneal, convulsiones, tendinitis, rotura traumática o no

traumática del tendón (Olivera et al, 2011).

I.2.3 Bioequivalencia

Es un ensayo realizado in vitro, cuya finalidad es instituir si un medicamento

genérico posee seguridad y eficacia, tomando como referencia al medicamento

comercial. (Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos, 2016).

I.2.3.1 A qué se debe la elaboración de los ensayos de Bioequivalencia

Esto comienza desde tiempos atrás, debido a la inseguridad que demostraban las

personas al consumir medicamentos genéricos ya que estos en unas ocasiones no

causaban el mismo efecto que el innovador, siendo este ensayo básico en la

actualidad para evaluar dos fármacos (genérico Vs Innovador) y demostrar así su

intercambiabilidad. (Ministerio de Salud y Protección Social, 2015).

12

I.2.3.2 En que radica la Bioexención

Método opcional a la elaboración de ensayos in vivo, logrando comprobarse por

medio de la Bioequivalencia, esto puede ser comprobado a través de perfiles de

disolución y corrobóralo por medio del factor de diferencia y similitud al analizar las

curvas expuestas (Ministerio de Salud y Protección Social, 2015).

I.2.3.2.1 Cuándo debemos optar por realizar una bioexención

Se opta por realizar la Bioexención a un fármaco cuando: Pertenece su principio

activo a los grupos I o III del sistema de Clasificación Biofarmaceutico, los mismos no

se encuentra enlistado al angosto margen terapéutico y finalmente que no posea

excipientes que alteren el proceso de absorción del medicamento. (Ministerio de

Salud y Protección Social, 2015).

I.2.4 Equivalentes Farmacéuticos

Son sustancias medicamentosas que están compuestas por los mismos principios

activos en igual forma farmacéutica, vías de administración, aunque no es obligatorio

que contengan los mismos excipientes ni que cumplan con las mismas o semejantes

detalles de calidad. (Gaete, 2014).

I.2.5 Equivalentes Terapéuticos

Un medicamento genérico es equivalente terapéuticamente con otro que posea el

mismo principio activo, acción terapéutica, seguridad y eficacia que el otro

medicamento (innovador), los cuales ya han sido demostrados a través de análisis

establecidos. (Agón, 2013).

Los medicamentos que cumplen con los siguientes puntos establecidos por la FDA

se consideran terapéuticamente equivalentes: seguros y eficaces, poseedores de

igual principio activo, forma medicamentosa y ruta de administración, cumplan con las

13

reglas técnicas establecidas por la farmacopea en fuerza, eficacia, decencia e

identidad, manifiesten Bioequivalencia, etiquetado adecuado y sean fabricados

cumpliendo con las políticas de las BPF vigentes. (Guerrero, 2013).

Un medicamento es terapéuticamente equivalente con el innovador cuando se ha

demostrado la intercambiabilidad existente con el genérico o copia. (Guerrero, 2013).

I.2.6 Innovador o de Referencia

Se le considera innovador a aquel que se le realizó estudios por primera vez y se

descubrió por ende la molécula otorgándole la patente al descubridor, se emplea

como patrón en ensayos de Bioequivalencia, dado que aporta datos propios de

seguridad y eficacia del principio activo (Leiva, 2011).

I.2.7 Genérico o Copia

Se le conoce como genérico a un medicamento “químicamente igual” al original

cuyo nombre es la molécula activa (principio activo), la definición de este nombre fue

admitido y divulgado por la Organización Mundial de Salud. (Leiva, 2011).

I.2.8 Metodologías para indicar la Bioequivalencia

Este tipo de estudio es básico para evitar la necesidad de realizar ensayos in vivo,

son la ruta por la cual los medicamentos genéricos, resultan aceptados para

comercializarse prolongando la seguridad y eficacia de los mismos; estos análisis son

básicos también a lo que se originan cambios significativos en su formulación o

elaboración. (Guerrero, 2013).

Los ensayos de Bioequivalencia involucra la semejanza que debe haber entre el

tiempo y velocidad de disolución y absorción del medicamento de referencia y

genérico, hasta que esto no se compruebe los fármacos no podrán ser considerados

14

intercambiables entre sí, aunque manifiesten ser equivalentes farmacéuticos.

(Guerrero, 2013).

La Bioequivalencia del medicamento genérico Vs innovador podrá ser demostrada

mediante varios métodos, entre los cuales señalamos a: Los métodos in vivo e in vitro.

(Guerrero, 2013).

I.2.8.1 Metodologías in vivo

Se toma como muestra a una cantidad establecida de voluntarios sanos a los que

se les administra el medicamento por la vía establecida, después se le realiza

extracciones de fluidos orgánico como: sangre, orina a distintos tiempos, durante el

ensayo se controlaran los signos vitales de los pacientes y se analizaran los posibles

efectos indeseados, a esto se lo conoce como Fase Clínica. (Guerrero, 2013).

Se utilizan métodos analíticos para conocer las distintas concentraciones del

principio activo presentes en los fluidos orgánicos, a este procedimiento se lo llama

Fase Analítica. (Guerrero, 2013).

Por ultimo utilizando los modelos estadísticos se confrontan los resultados

cinéticos de biodisponibilidad conseguidos del innovador y del genérico para

establecer si existe similitud y verificar su Bioequivalencia, conociéndolo a este

procedimiento como Fase Estadística. (Guerrero, 2013).

I.2.8.2 Metodologías in vitro

Los ensayos realizados in vivo pueden ser reemplazados por ensayos in vitro,

utilizados para indicar Bioequivalencia entre un medicamento genérico con respecto

a un innovador, mediante el empleo de los perfiles de disolución, en base al factor de

diferencia y similitud; pero solo cuando el fármaco pertenezca al grupo I o III del

sistema de clasificación Biofarmaceutico (SCB) siendo por ende una forma

medicamentosa de liberación inmediata. (Guerrero, 2013).

15

I.2.9 Sistema de Clasificación Biofarmacéutico

Básicamente es un cuadro irrefutable que nos permite ubicar los medicamentos en

cuatro grandes grupos, atendiendo a las características de solubilidad acuosa y

permeabilidad intestinal este sistema fue propuesto por Gordon Amidon (Iriarte,

2015).

Entre estos tenemos: Caso 1: Solubilidad alta – Permeabilidad alta, Caso 2: Baja

solubilidad - alta permeabilidad, Caso 3: Solubilidad alta - Baja permeabilidad

(Drogas), Caso 4: Baja solubilidad - baja permeabilidad (Drogas). (Food and Drug

Administration, 1997).

Estos casos son útiles para establecer que medicamento corresponde al grupo I o

III en la disolución in vitro, así como ayudar a predecir el posible éxito o fracaso en la

correlación in vivo – in vitro. (Food and Drug Administration, 1997).

Solubilidad: Se considera soluble a una sustancia medicamentosa cuando esta

presenta una concentración más soluble en 250 mL o menos soluble en un medio

acuoso de rango: 1,0 a 7,5 (Pérez, 2013).

Permeabilidad: Se considera permeable a un medicamento que permite que un

fluido atraviese su estructura compacta, permitiendo que pasa una cantidad

apreciable de fluido en él, así mismo se le considera altamente permeable cuando

este es absorbido en los humanos en una cantidad de 90% en la dosis administrada.

(Pérez, 2013).

I.2.10 Perfiles de disolución

Los resultados se expresan mediante curvas, las cuales nos indican el % disuelto

del medicamento en relación a los tiempos establecidos; relacionando 2

16

medicamentos uno el innovador y el otro el genérico esto se puede describir por medio

de los modelos independientes y dependientes. (Guerrero, 2013).

I.2.10.1 Modelos de los perfiles de disolución

Se puede realizar la comparación de perfiles de disolución utilizando:

I.2.10.1.1 Modelo independiente

Parámetros del modelo independiente

Los parámetros puntuales empíricos son magnitudes que se calculan o se deducen

de los datos experimentales como:

El tiempo que tarda en disolverse un determinado porcentaje de la dosis (t10% t 50

%, t80 %). (Montejo, 2015).

La Eficiencia de la Disolución (EF%): Se deduce partiendo de las curvas del

medicamento disuelto necesariamente debe disolverse como mínimo el 90% de la

cantidad. (Montejo, 2015).

El tiempo medio de disolución (MDT): Se obtiene al calcular las cantidades diluidas

del medicamento representadas por medio de una curva en función del tiempo.

(Montejo, 2015).

Modelo de acercamiento independiente a través del factor de similitud

Los perfiles de disolución los vamos a comparar en base al factor de diferencia y

similitud. Siendo F1 el responsable del cálculo diferencial porcentual y de las

cantidades del error relativo, entre cada punto temporal de las 2 curvas. (Food and

Drug Administration, 1997).

17

𝐹1 =∑ (𝑅𝑡 − 𝑇𝑡)𝑛

𝑡=1

∑ (𝑅𝑡)𝑛𝑡=1

𝑥100

Gráfico II. Fórmula del factor de diferencia

Siendo Rt la cantidad de disolución del turno del innovador en el tiempo t y Tt

vendría hacer la cantidad de disolución del turno del genérico en el tiempo t y n la

cantidad de sitios temporales. (Food and Drug Administration, 1997).

En cambio, F2 se obtiene de la metamorfosis de la raíz cuadrada alterna

logarítmica al sumar el error cuadrado; siendo una medida en la disolución porcentual,

entre ambas curvas. (Food and Drug Administration, 1997).

𝐹2 = 50𝑋𝑙𝑂𝐺{[1 + (1

𝑛) ∑(𝑅𝑡 − 𝑇𝑡)

𝑛

𝑡=1

2

]

−0.5

𝑋100}

Gráfico III. Fórmula del factor de similitud

Modelo independiente de la zona de confianza multivariada

Cuando el turno es más del 15% de CV, es preferible efectuar un medio

independiente de guía multivariado para la interpretación de los perfiles de disolución.

(Food and Drug Administration, 1997).

Para su desarrollo es necesario llevar a cabo lo siguiente: a) Establecer los

términos de F2 en técnicas del trayecto estadístico multivariado (MSD) tomando como

punto de partida las diferencias en disolución entre los turnos de referencia

(aceptadas por el estándar), b) Efectuar los cálculos establecidos para la MSD entre

las disoluciones genéricas y referencias medias, c) Obtener el cálculo del intervalo

de certidumbre del 90 % de la auténtica MSD entre los turnos de prueba y referencia,

d) Confrontar los términos superiores del intervalo de certidumbre con el límite de

similitud. (Food and Drug Administration, 1997).

18

Si el límite superior del intervalo de certeza es = o – al límite de similitud del turno

del genérico este vendría hacer similar al turno de referencia. (Food and Drug

Administration, 1997).

I.2.10.1.2 Modelo dependiente

Parámetros del modelo dependiente

Con base fisicoquímica: Cinética de orden cero, Cinética de primer orden, Cinética

de raíz cúbica, Cinética de raíz cuadrada.

Sin base fisicoquímica: Función de Weibull (Montejo, 2015).

Para obtener un valor acertado dentro de los perfiles de disolución, se han aplicado

diversos modelos matemáticos de los cuales se indica que debe seguir las siguientes

operaciones para el desarrollo de los mismos: a) Básicamente antes de escoger un

método se aconseja que este no posea más de 3 parámetros, por ende, elegir el más

apropiado para los perfiles de disolución tomando en cuenta los patrones que serán

expuestos al cambio y aprobados; b) Una vez obtenido los datos emparejar con el

modelo más indicado, utilizando los datos obtenidos por el perfil de cada unidad; c)

Una vez dada a conocer las medidas del modelo emparejado con las unidades del

experimento con respecto a los patrones aceptadas, se fija una región de similitud la

cual estará basada en estas medidas; d) En base a los turnos de prueba y referencia,

calcular la MSD tomando como consideración los parámetros del modelo. Las

medidas del modelo; e) Obtener la zona de certidumbre del 90% en base a la

auténtica disconformidad de los 2 turnos; f) Para establecer que el turno de prueba

posee un perfil de disolución similar al turno de referencia, es necesario confrontar los

límites de la zona de certidumbre Vs la zona de similitud. (Food and Drug

Administration, 1997).

19

I.2.11 Evaluación de los perfiles de disolución

Si al termino del análisis el CV obtenido en base al porcentaje disuelto ( calculado

con respecto a la dosis del medicamento), es ≤ al 20% en el primer tiempo de

muestreo y ≤ al 10% para los tiempos restantes se confrontan los perfiles de

disolución usando el factor de similitud, se deberá reportar el % disuelto a cada tiempo

de muestreo con el debido módulo de dosis; así también los % disueltos promedio,

CV y cantidades máximo y mínimo, finalmente graficar los % promedios disueltos de

cada módulo de dosis, Vs el tiempo. (Posada y Santos, 2009).

Ensayos de disolución: Son ensayos in vitro cuya función es valorar las

peculiaridades de la liberación del principio activo de un medicamento expuesto a un

medio de disolución adecuado con las debidas circunstancias experimentales

escrupulosamente establecidas (Vinueza, 2013).

I.2.12 Instrumentos

Para la realización de los ensayos de disolución los instrumentos más

comúnmente empleados son: La canastilla y la paleta se utilizan en todo el mundo

teniendo como características principales ser sencillos y robustos. Colaboran con la

elaboración de ensayos de disolución para una diversidad de medicamentos, por esta

razón es necesario que al realizar ensayos in vitro descritos en la Farmacopea

Estadounidense, el instrumento 1 y 2 estén establecidos, caso contrario que no este,

se indicarían que no son satisfactorios. (Food and Drug Administration, 1997).

Técnica del Instrumento 1: También conocida como técnica de la canastilla, está

compuesta básicamente por un vaso de plástico u otro material transparente sin tapa,

con su eje motriz y una canastilla cilíndrica. Esto se arma en un dispositivo establecido

en donde el vaso está parcialmente sumergido en un baño de agua cuya dimensión

es la indicada para que encaje y reciba el calor fijado. (Farmacopea de los Estados

Unidos de América, 2014).

20

Gráfico IV. Elemento de agitación de la canastilla (Farmacopea de los Estados

Unidos de América, 2014).

Técnica del instrumento 2: También conocida como técnica de la paleta, utiliza

un dispositivo establecido, el cual está compuesto por un aspa y un eje como

elemento de agitación, que está a una distancia máxima de 2 miligramos (mm) el cual

gira dócilmente sin provocar incertidumbres significativas que alcanzaran a perjudicar

los resultados, así el trayecto entre el fondo interno del vaso y el borde inferior del

aspa se mantiene a 25 ± 2 miligramos (mm) durante la prueba, las aspas son de un

material metálico idóneo que constituyen una unidad con el eje, en unas

circunstancias se usan instrumentos separables de 2 partes que deben estar

firmemente ajustadas durante la prueba, básicamente este tipo de instrumento es

utilizado en tabletas y comprimidos. (Farmacopea de los Estados Unidos de América,

2014).

21

Gráfico V. Esquema de las paletas (Farmacopea de los Estados Unidos de América,

2014).

22

CAPÍTULO II. MATERIALES Y MÉTODOS

“El factor de diferencia y similitud es un paso para la comparación de los perfiles

de disolución, pero del que pocas tabletas lograran aprobar”

II.1 MATERIALES

Para este estudio se empleó un lote de tabletas de ciprofloxacino innovador la cual

se marcó con la letra R y tres lotes de ciprofloxacino genérico de dos laboratorios

farmacéuticos diferentes que se rotularon con las letras A y B. Utilizando los

materiales descritos en el Anexo 1.

II.2 MÉTODOS

II.2.1 Tipo de estudio

Este estudio fue de carácter experimental y comparativo.

Experimental porque se realizaron pruebas de laboratorio para determinar la

bioequivalencia de los dos genéricos nacionales con respecto al innovador.

Comparativo porque se estableció la similitud y diferencia entre los productos

genéricos y el innovador (Posada y Santos, 2009).

II.2.2 Metodología

El ensayo número 711 de la Farmacopea de los Estados Unidos número 37 y el

Formulario Nacional número 32 indican como se efectuaron los ensayos de los

perfiles de disolución, utilizando un Disolutor marca Sotax tipo AT 7smart, el cual

posee control de temperatura y consta de 7 vasos, se utilizó el Equipo 2 de la USP

37, conocida como paletas y 900 mL de HCl 0,01 N como medio de disolución para

23

cada vaso a una velocidad de 50 rpm por 30 minutos (Farmacopea de los Estados

Unidos de América, 2014).

Se llenó con el volumen establecido del medio de disolución cada uno de los vasos

y se colocaron dentro del equipo, se encendió el equipo y cuando el medio alcanzó la

temperatura de 37º C, se añadieron las muestras en cada uno de los vasos del equipo

y se reguló a 50 rpm por 30 minutos. En este periodo de tiempo se tomaron 10 mL,

de cada vaso a los tiempos de: 5, 10, 15, 20 y 30 minutos reemplazando las

cantidades extraídas con la misma cantidad del medio de disolución. Las muestras

extraídas se filtraron y de este filtrado se tomó una alícuota de 1 mL con la pipeta

volumétrica que se colocó en una fiola de 100 mL se enrasó con HCl 0.01 N y por

ultimo mediante el espectrofotómetro marca Shimadzu modelo UV 1700, se procedió

a leer cada una de las diluciones de las muestra de estudio que correspondían a los

tiempos de 5, 10, 15, 20 y 30 minutos a una longitud de onda de 276 nm, los cuales

compararon con la solución estándar la cual se preparó a una concentración conocida

de ciprofloxacino (Leiva, 2011).

Finalmente, por medio del modelo independiente empleando el F2 se examinaron

las curvas de disolución, con las cuales se logra obtener una semejanza fiable de los

medicamentos. (Leiva, 2011).

II.2.2.3 Métodos de análisis e interpretación de los resultados

Los perfiles de disolución de los medicamentos se establecieron al utilizar el

modelo independiente según las indicaciones de la FDA, si los resultados expuestos

por los perfiles de disolución se encuentran dentro de los rangos establecidos como

F1: 0 - 15, F2: 50 – 100 se los consideran aceptables. (Pérez, 2013).

II.2.3 VARIABLES

II.2.3.1 Independiente

Factor F1 (diferencia)

Factor F2 (similitud)

24

II.2.3.2 Dependiente

Medicamento bioequivalente

II.2.3.3 Interviniente

Excipientes empleados

Laboratorio productor

Tabla I. Operacionalización

Variables Conceptualización Indicador Unidad

Medicamento

bioequivalente

(bioexención)

Permite la demostración de

equivalencia terapéutica mediante

estudios de disolución in vitro que

compara la biodisponibilidad en

magnitud y velocidad de las

formulaciones analizadas. El

ensayo realiza un estudio

comparativo de los perfiles de

disolución in vitro de las mismas.

Concentración

del principio

activo

mg

Disolución del

principio activo %

Factor de

diferencia (F1)

Es una dimensión del error relativo

con respecto a las 2 curvas e indica

la desemejanza presente en

ambas curvas.

F1: 0 - 15

%

Factor de

similitud (F2)

Se obtiene de la metamorfosis de

la raíz cuadrada mediante la suma

de las distancias cuadradas en

todos los puntos.

F2: 50 - 100 %

Excipientes

empleados

Pueden influir en la motilidad y/o la

permeabilidad en el tracto

gastrointestinal. Si el producto

contiene excipientes que han sido

utilizados antes en cantidades

similares en otras formulaciones del

mismo principio activo, se puede

concluir que los excipientes no

tendrán una influencia inesperada

sobre la biodisponibilidad del

producto. Sin embargo, si la

formulación contiene diferentes

excipientes o muy diferentes

Concentración y

tipo

g, Kg

25

II.2.4 MUESTREO

Se utilizó como base un análisis estadístico no poblacional para establecer el

tamaño del espécimen, enfocándose en la aprobación y rechazo de los productos

Nacionales, se tomaron muestras de las tabletas de ciprofloxacino de 500 mg

innovador y de los productos genéricos, valorando el medicamento innovador (en

base a un lote) y el medicamento genérico (en base a tres lotes) de dos laboratorios.

(Posada y Santos, 2009).

II.2.4.1 TIPO DE MUESTREO

El muestreo consistió en la selección de las unidades de estudio según el criterio

establecido, siendo las tabletas las unidades representativas para el análisis.

II.2.5 POBLACIÓN Y MUESTRA

Estuvo constituidas por las tabletas de ciprofloxacino de 500 mg, de los dos

laboratorios farmacéuticos del Ecuador. Los estudios se realizaron sobre tres lotes de

cada producto genérico y un lote para el innovador, se marcó con las letras A y B

mayúscula cada producto genérico con sus respectivas codificaciones numéricas

para diferenciar cada lote y se marcó con la letra R el producto innovador.

II.2.6 CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN

Solo se utilizaron para este análisis las tabletas de ciprofloxacino de 500 mg,

innovador y de los dos laboratorios farmacéuticos del Ecuador, que estén dentro del

tiempo de vida útil y del mismo lote correspondiendo a su laboratorio farmacéutico.

cantidades de los mismos, las

autoridades competentes pueden

optar por no permitir la bioexención.

Laboratorio

productor Calidad del producto

Cumplimiento de

las BPM -

26

CAPÍTULO III. RESULTADOS Y DISCUSIÓN

III. 1 COMPORTAMIENTO DE CADA LOTE DEL MEDICAMENTO DE ESTUDIO

FRENTE A LA DISOLUCIÓN

El estudio comenzó con la determinación de los porcentajes de disolución del

medicamento innovador y de los tres lotes de los medicamentos genéricos.

Se observó (tabla II), que el medicamento Innovador R, presentó un porcentaje de

disolución de 51,71 % en el tiempo de cinco minutos y 84,68 % en el tiempo de 10

min., la misma tendencia ocurrió en el tiempo de 15 min., donde se obtuvo un 99,45

% de disolución, mostrando un comportamiento de dilución rápido al inicio, pero lenta

al final. En un estudio realizado por Martínez (2010), pero con otro principio activo, se

obtuvo un 81,10 % de disolución a los 7 minutos, un 92, 80 % a los 12 minutos y un

95,6 % de disolución a los 20 minutos, mostrando los lotes del medicamento de

referencia un perfil característico, correspondiente a una completa y rápida velocidad

de disolución.

Tabla II Concentración y porcentaje disuelto del medicamento innovador R

Tiempo Concentración (mg) Disolución (%)

5 258,53 51,71

10 423,38 84,68

15 497,27 99,45

20 511,83 102,37

30 533,01 106,6

27

El análisis del comportamiento en la disolución del medicamento genérico A se

presenta en la tabla IIII.

Tabla III Porcentaje disuelto de cada uno de los lotes del medicamento genérico A

Tiempo

(min.)

Porcentaje disuelto (%)

A1 A2 A3

5 33,48 37,61 24,31

10 65,86 71,72 58,80

15 90,23 88,49 88,72

20 97,79 100,43 98,82

30 100,91 106,22 102,18

En ella se aprecia comportamiento de disolución, similares entre los diferentes

lotes de este genérico a los 5 minutos, donde se disuelve aproximadamente más del

30 % en A1 y A2, y menos del 30 % en A3. En un estudio realizado por Franco-Ospina

et al, (2012), al ciprofloxacino tabletas que se comercializa en Colombia como

genéricos, se observaron comportamientos de disolución similares para la mayoría

de los productos, liberando aproximadamente el 50 % del principio activo a los 10

minutos y más del 75 % a los 20 minutos, señalando, además, falta de homogeneidad

en cuanto a la liberación in vitro del fármaco entre las diferentes muestras evaluadas.

28

Con respecto al medicamento genérico B, los resultados se exponen en la tabla

IV.

Tabla IV Porcentaje disuelto de cada uno de los lotes del medicamento genérico B

Tiempo

(min.)

Porcentaje disuelto (%)

B1 B2 B3

5 46,63 70,61 95,42

10 96,53 92,75 104,70

15 102,43 95,41 105,04

20 104,32 97,89 105,52

30 105,50 99,71 106,12

El porcentaje disuelto lote-lote del genérico B, presenta marcadas diferencias,

apreciándose que, a los 5 minutos, se libera más del 30 % solo del lote B1 y más del

50 % de los lotes B2 y B3. Martínez, (2010), demostró en otros tiempos que todos los

lotes analizados presentaron más del 80,0 % del principio activo disuelto a los 30

minutos cumpliendo con la especificación de la Farmacopea de los Estados unidos

mexicanos (FEUM) y la Farmacopea de Estados Unidos (USP).

Las diferencias observadas entre los lotes de un mismo medicamento evidencian

la no uniformidad entre lotes, que trae implícito, o bien un cambio de alguno de los

excipientes o diferencias de calidad de la o las materias primas empleadas en la

elaboración de las tabletas y que se evidencian en las diferencias encontradas en la

velocidad de disolución.

29

En el gráfico IV se exponen los perfiles de disolución obtenidos para el

medicamento innovador y para los genéricos de los dos laboratorios estudiados.

Gráfico VI Comparación de los perfiles de disolución de cada lote de los

medicamentos A y B, versus el innovador R

Se aprecia una diferencia marcada entre la curva del medicamento Innovador vs

las curvas de cada uno de los lotes de los medicamentos A y B, donde el lote 3 del

Genérico del Laboratorio B, libera casi en su totalidad el principio activo, más del 90

%, a los 5 minutos, y el lote 1 del mismo laboratorio libera más del 70 % a los 5

minutos. En contraste con los lotes del laboratorio A, en los cuales la liberación del

fármaco se realizó progresivamente en función del tiempo. En el trabajo realizado por

Martínez (2010), se expone que dos de los lotes de un mismo laboratorio, presentaron

una velocidad de disolución mayor comparada con la del medicamento de referencia,

mostrando en todos los tiempos una mayor concentración de principio activo disuelto;

entre los lotes de diferentes laboratorios, se observaron marcadas diferencias en la

conducta de la velocidad de disolución, sobre todo en los tiempos iniciales, al

compararse con el medicamento de referencia.

Como se puede apreciar, los perfiles de disolución permiten asegurar el

comportamiento uniforme de la liberación y disolución del principio activo, tanto entre

unidades de un mismo lote como entre distintos lotes de una misma marca.

0

100

200

300

400

500

600

0 5 10 15 20 25 30 35

Co

nce

ntr

ació

n

Tiempo

Perfiles de Disolución

R A1 A2 A3

B1 B2 B3

30

III.2 COMPROBACIÓN DEL MODELO INDEPENDIENTE A TRAVÉS DEL FACTOR

DE SIMILITUD PARA CADA LOTE DE LOS GENÉRICOS EN ESTUDIO.

En la tabla V, se reflejan los valores obtenidos para la comprobación del modelo

independiente a través del factor de similitud de cada uno de los lotes de los

medicamentos genéricos en estudio.

Se pudo observar que sólo en los casos del genérico A2 y el genérico B1, se

cumplían con las especificaciones de aceptación de F1 (0 – 15) y F2 (50 – 100), pero

los demás lotes de los dos laboratorios farmacéuticos no cumplían con esta

disposición. Martínez (2010), demostró que al aplicar la prueba F2 los perfiles de

disolución de uno de los lotes, mostraba un valor menor a 50 con respecto al

medicamento de referencia; este comportamiento indicó, que pudo deberse a

diferencias en su formulación o a los procesos de manufactura.

Como se observa en este estudio, las diferencias entre lotes manifestadas en el

estudio de disolución pueden ser debidas a cambios de materias primas y procesos

de producción, incumpliéndose así con las buenas prácticas de manufactura de la

empresa.

31

Tabla V Comprobación del Factor de similitud y diferencia para cada lote de

los genéricos A y B

MED

ICA

MEN

TOS

MA

RC

A

PORCENTAJE DISUELTO EN EL TIEMPO (%)

Fact

or

de

dif

eren

cia

F1

Fact

or

de

sim

ilitu

d

F2

Ob

serv

ació

n

5 10 15 20 30

Inn

ova

do

r R

R

51

.71

84

.68

99

.45

10

2.3

7

10

6.6

Ge

né

rico

A

A1 33

,48

65

,86

90

,79

97

,79

10

0,9

1

12,71 44,5 No

cumple

A2

37

,61

71

,12

88

,49

10

0,4

3

10

6,2

2

9,07 50,09 Cumple

A3

24

,31

58

,8

88

,72

98

,82

10

2,1

8

16,18 37,56 No

cumple

Gen

éric

o B

B1

46

,63

96

,53

102

,43

104

,32

105

,5

2,38 60,79

Cumple

B2

70

,61

92

,75

95

,41

97

,89

99

,71

2,6 49,75 No cumple

B3

95

,42

104

,7

105

,04

105

,52

106

,12

16,19 33,16 No cumple

32

III. 3 COMPARACIÓN DE LOS VALORES DE DISOLUCIÓN PROMEDIO DE CADA

UNO DE LOS MEDICAMENTOS ANALIZADOS.

Los valores promedios del porcentaje de disolución respecto al tiempo, para los

genéricos de cada laboratorio y el medicamento innovador, se exponen en la tabla VI

Tabla VI Porcentaje promedio de cada medicamento de estudio

Tiempo Porcentaje disuelto (%)

Innovador R Genérico A Genérico B

5 51,71 31,80 70,88

10 84,68 65,46 97,99

15 99,45 89,15 100,96

20 102,37 99,01 102,57

30 106,60 103,10 103,78

Se apreció, que el porcentaje de disolución era diferente para la mayoría de los

productos, en los diferentes tiempos, liberándose a los 5 minutos de estudio,

aproximadamente más del 50 % del principio activo del medicamento innovador, del

medicamento Genérico A más del 30 % del principio activo y del Genérico B más del

70 %, siendo éste el tiempo al que se observaron las mayores diferencias. Leiva

(2011), realizó un estudio comparativo de tabletas de ciprofloxacino genérica

comercializadas en Guatemala, frente al innovador y determinó que los cuatro

medicamentos genéricos poseían bioequivalencia terapéutica con el medicamento

innovador.

Este autor evaluó la concentración porcentual del medicamento innovador y de

cuatro genéricos en cinco diferentes tiempos; observando que el comportamiento de

los cuatro medicamentos genéricos mostraba una tendencia similar a la del

medicamento innovador, aumentando la cantidad de principio activo disuelto en

función del tiempo del experimento.

33

Los perfiles de disolución de los valores de disolución promedio para cada tiempo,

se exponen en el gráfico VII. En él se observa que el promedio de disolución de los

medicamentos genéricos y del innovador, presentaron diferencias significativas en los

primeros tiempos de análisis, pero a medida que transcurría el tiempo, se observaba

semejanza entre los productos de estudio.

En su trabajo Franco-Ospina et al, (2012), probó que de los doce productos

evaluados once, incluyendo la referencia, cumplían con todas las especificaciones

establecidas en la USP- 33/NF28, siendo equivalentes farmacéuticos; sin embargo,

un análisis detallado del comportamiento cinético in vitro de la disolución, mostró

diferencias entre las formulaciones, lo que sugiere que su comportamiento in vivo

podría también ser diferente.

Gráfico VII Comparación de los perfiles de disolución de los promedios de los

medicamentos A y B, versus el innovador R.

III.4 DEMOSTRACIÓN DE LA BIOEQUIVALENCIA DE LOS PORCENTAJES DE

DISOLUCIÓN PROMEDIOS DE LOS GENÉRICOS A Y B

Al igual que para el análisis de los lotes independientes, se realizó el análisis de

los factores de similitud y diferencia para los valores promedios de disolución de los

lotes de los medicamentos genéricos y el medicamento innovador y los resultados se

exponen en la tabla VII.

0

20

40

60

80

100

120

5 10 15 20 30

po

rcen

taje

Tiempo

Perfiles de disolución

Innovador R Genérico A Genérico B

34

Se apreció que en el caso del genérico A, el valor de F1 fue 9,49 y el de F2 49,81

y para el Genérico B, el valor de F1 fue de 7,06 y el de F2 de 48,76.

Tanto el genérico A como el B, cumplieron con el factor de diferencia F1, pero

ambos incumplieron con el factor de similitud F2, ya que los valores obtenidos no

alcanzaron el rango de 50-100.

Jung Cook et al (2012), realizaron un estudio sobre los perfiles de disolución y el

impacto de los criterios de las diferentes agencias regulatorias en el cálculo de F2;

ellos demostraron que el valor de F2 fue mayor a 50 al utilizar el instrumento 1 (criterio

FDA), mientras que al usar el instrumento 2, el valor de F2 fue menor a 50.

Esto demuestra que el producto podría o no cumplir con el factor de similitud, en

dependencia del criterio utilizado.

Tabla VII Comprobación del factor de similitud y diferencia: Los promedios de

los medicamentos genéricos A y B vs Innovador

Medicamentos

PORCENTAJE DISUELTO EN EL TIEMPO

Fact

or

de

dif

ere

nci

a F

1

Fact

or

de

sim

ilitu

d F

2

Observación

5 10 15 20 30

Innovador R 51,71 84,68 99,45 102,37 106,6

Genérico A 36,78 70,26 91, 72 99,85 103, 98

9,4

9

49

,81

No cumple

Genérico B 70,88 97,99 100,96 102,57 103,78

7,0

6

48

,76

No cumple

35

IV. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES

IV.1 CONCLUSIONES

Los resultados obtenidos permiten arribar a las siguientes conclusiones:

Los perfiles de disolución de los diferentes lotes de medicamentos genéricos

de los laboratorios estudiados presentaron diferencias entre lotes y en relación

al medicamento innovador, en los primeros tiempos analizados.

Los perfiles de disolución de valores promedios de disolución para los

medicamentos genéricos y el innovador, presentaron diferencias marcadas en

los tiempos iniciales del estudio.

Se comprobó que los medicamentos genéricos analizados, no presentaron

bioequivalencia terapéutica con el innovador en base al factor de diferencia F1

y al factor de similitud F2.

36

IV.2 RECOMENDACIONES

Realizar este estudio, con el producto elaborado por otros laboratorios

farmacéuticos.

Informar a los laboratorios farmacéuticos implicados, los resultados de este

estudio para que tomen las medidas pertinentes en el cumplimiento de las

BPM.

Publicar los resultados obtenidos.

37

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44

ANEXOS

Anexo # 1 Materiales

Equipo Reactivos Cristalería Otros

Espectrofotómetro

marca Shimadzu

modelo UV 1700

solución estándar

de ciprofloxacino

Beackers Jeringas de

10 Ml

Balanza analítica HCl 0.01 N Matraz aforado Sondas

Disolutor marca Sotax

tipo AT 7smart

Agua destilada Cubeta para

espectrofotómetro

Papel

Manteca

Pipeta volumétrica Papel Filtro

Fiola Toalla de

Cocina

Embudo Cuchareta

del

Estándar

Vidrio de Reloj

Probeta

Pipeta Serológica

45

Anexo # 2 Cálculos del factor de Diferencia F1 y Similitud F2 para cada lote de los

medicamentos genéricos de estudio

Medicamento genérico A

Tiempo Innovador R Genérico A

A1 A2 A3

5 51,71 33,48 37,61 24,31

10 84,68 65,86 71,72 58,80

15 99,45 90,23 88,49 88,72

20 102,37 97,79 100,43 98,82

30 106,60 100,91 106,22 102,18

∑r 444.8

r-t A1 r-t A2 r-t A3

18,23 14,10 27,39

18,82 12,96 25,87

9,22 10,97 10,73

4,58 1,94 3,55

5,69 0,38 4,42

∑ 56.54 ∑40.35 ∑71.96

(r-t)2 A1 (r-t)2 A2 (r-t)2 A3

332,17 198,82 750,29

354,05 167,99 669,43

85,09 120,33 115,14

20,99 3,77 12,57

32,39 0,15 19,55

∑(r-t)2 824,68 ∑(r-t)2 491,05 ∑(r-t)2 1566,99

Lote F1 F2

A1 12,71 44.5

A2 9.07 50,09

A3 16.18 37.56

F1 A2= (40.35

444.8𝑥100) = 9.07

F2 A2= 50log (100

√(1+(1

5)𝑋491.04)

) = 50.09

46

Medicamento genérico B

Tiempo Innovador R Genérico B

B1 B2 B3

5 51,71 46,63 70,61 95,42

10 84,68 96,53 92,75 104,70

15 99,45 102,43 95,41 105,04

20 102,37 104,32 97,89 105,52

30 106,60 105,50 99,71 106,12

∑r 444.8

Lote F1 F2

B1 2.38 60.79

B2 2.6 49.75

B3 16.19 33.16

F1 B1= (10.59

444.8𝑥100) = 2.38

F2 B1= 50log (100

√(1+(1

5)X180.16)

) = 60.79

r-t B1 r-t B2 r-t B3

5,08 -18,90 -43,71

-11,85 -8,07 -20,03

-2,97 4,04 -5,59

-1,95 4,48 -3,15

1,10 6,90 0,48

∑= -10,59 ∑= -11,56 ∑= -72,00

(r-t)2 B1 (r-t)2 B2 (r-t)2 B3

25,81 357,38 1910,82

140,51 65,19 401,04

8,83 16,36 31,21

3,80 20,04 9,92

1,21 47,56 0,23

∑=180.16 ∑=506.52 ∑=2353.21

47

Anexo # 3 Cálculos del factor de Diferencia F1 y Similitud F2 para cada medicamento

genérico de estudio

Tiempo Innovador R Genérico A Genérico B

5 51,71 31,80 % 70,88 %

10 84,68 65,46 % 97,99 %

15 99,45 89,15 % 100,96 %

20 102,37 99,01 % 102,57 %

30 106,60 103,10 % 103,78 %

∑r 444.8

Tiempo (R-T) genérico A (R-T) genérico B

5 -19,91 19,18

10 -19,22 13,32

15 -10,31 1,50

20 -3,36 0,21

30 -3,50 -2,82

∑= -56.28 ∑= 31.38

Tiempo (R-T)2 genérico A (R-T) 2 genérico B

5 396,24 367,83

10 369,29 177,37

15 106,25 2,26

20 11,26 0,04

30 12,24 7,98

∑=895.28 ∑=555.49

Genérico F1 F2

A 12,65 43,61

B 7,06 48,76

F1 Genérico A= (56.28

444.8𝑥100) = 12.65

F2 Genérico A= 50log (100

√(1+(1

5)𝑋 895.28)

) = 43.61

F1 Genérico B= (31.38

444.8𝑥100) = 7.06

F2 Genérico B= 50log (100

√(1+(1

5)𝑋 555.49)

) = 48.76

48

Anexo # 4 Eficiencia de la disolución de los medicamentos a prueba

Eficiencia de la disolución medicamento innovador R

Tiempo Q (mg) Área (AUC T-O) Q100*T EF %

5 258,53 646,325

12399,675

15990,3

77,54

10 423,38 1704,775

15 497,27 2301,625

20 511,83 2522,75

30 533,01 5224,2

Eficiencia de la disolución medicamento genérico A

Tiempo disolución Área (AUC T-O) Q100*T EF %

5 159,00 397,5

10950,625

15465,6

70,81

10 327,30 1215,75

15 445,73 1932,575

20 495,05 2351,95

30 515,52 5052,85

Eficiencia de la disolución medicamento genérico B

Tiempo disolución área (AUC T-O) Q100*T EF %

5 354,42 886,05

13157,475

15390,3

85,49

10 489,97 2110,975

15 504,79 2486,9

20 512,87 2544,15

30 513,01 5129,4

49

Anexo # 5 Tiempo medio de disolución MDT

Medicamento Innovador R

Tiempo Q (mg) t1 ∆Qi t1∆Qi ∑(t1∆Qi) MDT (min)

5 258,53 5 258,53 1292,65

2770,95

5,54

10 423,38 5 164,85 824,25

15 497,27 5 73,89 369,45

20 511,83 5 14,56 72,8

30 533,01 10 21,18 211,8

Medicamento Genérico A

Tiempo Q (mg) t1 ∆Qi t1∆Qi ∑(t1∆Qi) MDT (min)

5 159,00 5 159,00 795

2679,95

5,36

10 327,30 5 168,30 841,5

15 445,73 5 118,43 592,15

20 495,05 5 49,32 246,6

30 515,52 10 20,47 204,7

Medicamento Genérico B

Tiempo Q (mg) t1 ∆Qi t1∆Qi ∑(t1∆Qi) MDT (min)

5 354,42 5 354,42 1772,1

2565,75

5,13

10 489,97 5 135,55 677,75

15 504,79 5 14,82 74,1

20 512,87 5 8,08 40,4

30 513,01 10 0,14 1,4

50

ANEXO # 6 Certificado de análisis del estándar