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Universidad de Colima MAESTRIA
EFECTO DE LA COLCHICINA A DOSIS BAJAS EN UN MODELO
EXPERIMENTAL DE ADHERENCIAS TENDINOSAS EN LAS EXTREMIDADES POSTERIORES DE CONEJOS BLANCOS
DE NUEVA ZELANDA
TESIS
QUE PARA OBTENER EL GRADO DE
MAESTRO EN CIENCIAS MEDICAS
PRESENTA
M. E. JORGE HÉCTOR MAYO MONTAÑO
ASESOR
D. en C. BENJAMIN TRUJILLO HERNANDEZ D. en C. RAUL LOPEZ ASCENCIO D. en C. MIGUEL HUERTA VIERA
COASESOR
D. en C. J. JESÚS MUÑIZ NURGUIA
COLIMA, COLIMA, NOVIEMBRE DEL 2002.
Universidad de Colima Facultad de Medicina
Colima, Col., Noviembre de 2002 Dr. Miguel Huerta Viera Director del Centro Universitario de Investigaciones Biomédicas de la Universidad de Colima. PRESENTE
Por este medio hago constar que el M.E. Jorge Héctor Mayo Montaño ha concluido satisfactoriamente la tesis titulada "Efecto de la colchicina a dosis bajas en un modelo experimental de adherencias tendinosas en las extremidades posteriores de conejos blancos de Nueva Zelanda", con la cual aspira al grado ac adémico de Maestro en Ciencias Médicas, y está en condiciones de presentar su examen.
DEDICATORIAS A mi esposa: Aideé Figueroa Martínez. Por su amor y apoyo incondicional A mis hijos: Jorge Mario, Blanca Haydeé, José Francisco y David Jacinto. Fuente constante de inspiración A mis asesores: Dr. Benjamín Trujillo Hernández Dr. Raúl López Ascencio Dr. Miguel Huerta Viera Por su apoyo constante y decidido para alcanzar esta meta. A mi coasesor: J. Jesús Muñiz Murguía Por su apoyo y orientación para la realización e interpretación de los experimentos. A la Universidad de Colima: Por brindarme esta oportunidad. A Dios: Por permitirme llegar hasta aquí.
INDICE
INDICE DE FIGURAS CUADROS Y TABLAS------------------------ --------------------------1,2
RESUMEN-----------------------------------------------------------------------------------------------3
INTRODUCCION------------------------------------------------------- --------------------------------5
1 ANTECEDENTES---------------------------------------------------- --------------------------------7
1.1 ANATOM IA Y FISIOLOGIA DE LA MANO-------------------------------------------------8
1.2 TENORRAFIA --------------------------------------------------------------------------------------11
1.3 FRECUENCIA Y EPIDEMIOLOGIA DE LAS LESIONES DE MANO-----------------13
1.4 COMPLICACIONES DE LAS LESIONES DE MANO. INFLAMACION,
CICATRIZACION Y ADHERENCIAS---------------------------------------------------------------17
A) Inflamación--------------------------------------------------------------------------------------------18
B) Proceso cicatrizal de una herida-----------------------------------------------------------------19
C) Adherencia tendinosa------------------------------------------------------------------------------23
2 TRATAMIENTOS ACTUALES---------------------------------------------------------------------25
3 COLCHICINA -----------------------------------------------------------------------------------------28
4 JUSTIFICACION--------------------------------------------------------------------------------------30
5 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA-----------------------------------------------------------31
6 HIPOTESIS ---------------------------------------------------------------------------------------------32
6.1 GENERAL--------------------------------------------------------------------------------------------32
6.2 NULA--------------------------------------------------------------------------------------------------32
6.3 ALTERNA--------------------------------------------------------------------------------------------32
7 OBJETIVO GENERAL-------------------------------------------------------------------------------32
7.1 OBJETIVOS ES PECIFICOS--------------------------------------------------------------------32
8 METODOLOGIA --------------------------------------------------------------------------------------33
9 OPERACIONALIZACION DE VARIABLES----------------------------------------------------36
10 PROCEDIMIENTO----------------------------------------------------------------------------------37
11 RESULTADOS---------------------------------------------------------------------------------------40
11.1 EVOLUCION POSTOPERATORIA----------------------------------------------------------40
11.2 ADHERENCIAS MACROSCOPICAS-------------------------------------------------------43
11.3 REGISTRO MECANICO------------------------------------------------------------------------45
12 DISCUSION------------------------------------------------------------------------------------------49
13 CONCLUSION---------------------------------------------------------------------------------------51
BIBLIOGRAFIA------------------------------------------------------------------------------------------52
1
INDICE DE FIGURAS CUADROS Y TABLAS
N° de Figura TITULO DE FIGURA Página 1 Zonas de la mano
relacionadas con las heridas tendinosas
10
2 Que muestra ejemplos de tipos de suturas tendinosas
12
3 Diagrama M aparato 38 4 Diagrama que muestra
como se realizaron los registros
39
5 Registro de los máximos obtenidos en cada uno de los grupos exceptuando el de 10 nM por resutltar similar al de 3 nM
45
6 Comparación de los grupos flexores en newtons
46
7 Curva dosis/respuesta y su relación con el grupo control el grupo normal
48
N° de Cuadro TITULO DE CUADRO Página 1 Accidentes de trabajo
según región anatómica y grupos de edad 2000
14
2 Accidentes de trabajo según región anatómica y ti o de lesión 2000
15-16
N° de Tabla TITULO DE TABLA Página 1 Polimorfismo de los tipos
de coláena 20-21
2 Operacionalización de variables
36
3 Porcentajes de sangrado y comparaciones entre los grupos de tendones flexores
41
4 Porcentajes de edema y comparaciones entre los grupos de tendones flexores
41
2
INDICE DE FIGURAS CUADROS Y TABLAS (CONTINUACIÓN)
5 Porcentajes de
hematoma y comparaciones entre los grupos de tendones flexores
41
6 Porcentajes de sangrado y comparaciones entre los grupos de tendones extensores
42
7 Porcentajes de edema y comparaciones entre los grupos de tendones extensores
42
8 Porcentajes de hematoma y comparaciones entre los grupos de tendones extensores
42
9 Porcentajes de adherencia macroscópica y comparaciones entre los grupos de tendones flexores
44
10 Porcentajes de adherencia macroscópica y comparaciones entre los grupos de tendones extensores
44
11 Análisis de t de Student entre los grupos flexores y el grupo control y entre los flexores y el grupo normal
47
12 Comparación de promedios de los grupos de tendones flexores con el grupo control
47
3
RESUMEN
Introducción: Las adherencias tendinosas en la mano lesionada pueden limitar la función de
este segmento tan importante para el hombre mientras que la colchicina ha demostrado sus
propiedades antiinflamatorias y antifibróticas a otros niveles. Objetivo: Estudiar el efecto de
la colchicina en un modelo experimental de adherencias tendinosas en conejos blancos de
Nueva Zelanda a dosis bajas. Material y métodos: 32 conejos blancos de Nueva Zelanda,
divididos en 6 grupos: grupo 1=3 nM, grupo 2=10 nM, grupo 3=50 nM, grupo 4=75 nM, cada
uno con 6 conejos; grupo 5= control, grupo 6= normal, estos dos últimos con cuatro conejos
cada uno. A cada conejo del grupo 1 al 5 se le produjeron adherencias en el tendón flexor
superficial de los dedos en la pata posterior izquierda y el mismo procedimiento en el tendón
extensor largo del dedo grande en la pata posterior derecha; por 21 días cada conejo recibió
colchicina I.V., cada doce horas a la dosis indicada; al final se tomaron registros de la
resistencia de los tendones al arrancamiento de su lecho medida en newtons; los grupos
control y normal (5 y 6) no recibieron ningún medicamento y se utilizaron para medir la
resistencia del tendón al arrancamiento con y sin adherencias respectivamente. Resultados:
Los resultados obtenidos en relación a sangrado, edema y hematoma postoperatorios y al
aspecto macroscópico de las adherencias, no demostraron diferencias significativas; los
resultados de la fuerza de arrancamiento demostraron diferencias significativas solo para los
tendones flexores. Conclusión: la colchicina a dosis bajas modifica el proceso cicatricial en
los tendones flexores de las extremidades posteriores de conejos blancos de Nueva Zelanda.
4
SUMMARY
Introduction: The tendon adherences in the injured hand can limit the function of this
segment so important for the man while the colchicine has demonstrated their
antiinflammatory and antifibrotic estates at other levels. Objective: to Study the effect of the
colchicine in an experimental model of tendon adherences in white rabbits from New Zealand
to low dose. Material and methods: 32 white rabbits of New Zealand, divided in 6 groups:
group 1=3 nM, group 2=10 nM, group 3=50 nM, group 4=75 nM, each one with 6 rabbits;
group 5 = control, group 6 = normal, these two last with four rabbits each one. To each rabbit
of the group 1 at the 5 were produced adherences in the tendon superficial flexor of the
fingers in the paw later left and the same procedure in the long extending tendon of the big
finger in the paw later right; for 21 days each rabbit received colchicine I.V., every twelve
hours to the suitable dose; at the end they took registrations of the resistance from the
tendons to detach of his bed measured in newtons; the control and normal groups (5 and 6)
they didn't receive any medication and they were used to measure the resistance from the
tendon to detach with and without adherences respectively. Results: The obtained results in
relation to bleeding, edema and postoperative hematoma and to the macroscopic aspect of
the adherences, they didn't demonstrate significant differences; the results of the detach force
demonstrated alone significant differences for the tendons flexors. Conclusion: the
colchicine to low dose modifies the cicatricial process in the tendons flexors of the later
extremities of white rabbits of New Zealand.
5
INTRODUCCION
La mano es una de las regiones más expuestas en la actividad laboral; por ejemplo
en un estudio reciente en el Instituto Mexicano del Seguro Social, las lesiones de mano y
muñeca (incluidas heridas, traumatismos y fracturas) representaron un poco más de un
tercio de los accidentes de trabajo (AT) Las heridas de la mano y muñeca son las más
frecuentes y representan en forma global el 9% del total de AT a nivel nacional (IMSS,
Coordinación de salud en el Trabajo, 2000). Un periodo prolongado de recuperación
física aunado a un alto costo socioeconómico ha contribuido a que los pacientes
lesionados de mano sean atendidos con técnicas quirúrgicas cada vez más refinadas y
en forma interdisciplinaria
En la mayoría de los accidentes de mano existen lesiones a nivel tendinoso las
que después de su corrección quirúrgica con frecuencia ocasionan adherencias que
pueden limitar en diferentes grados la funcionalidad de la mano afectada, por esta razón,
las personas que sufren lesiones tendinosas en las manos, se pueden ver afectadas en
su vida productiva, lo que ha generado el desarrollo de técnicas quirúrgicas cada vez
más refinadas y un manejo interdisciplinario.
Con la rehabilitación temprana se ha disminuido la pérdida de la función que estas
lesiones producen. Sin embargo la posibilidad de adherencias tendinosas está siempre
presente, por lo que se ha tratado de evitar o disminuir ésta complicación por medios
físicos y químicos.
La colchicina representa una posibilidad promisoria ya que debido a su acción
antiinflamatoria y antifibrótica (Lange, Schumann y Schmidt, 2001) y a los resultados
encontrados en casos como la fibromatosis palmar (Domínguez et al . 1992) y la
enfermedad de Peyronie (El-Sakka et al, 1999), consideramos factible que puede
disminuir las adherencias tendinosas que limitan el movimiento de la mano afectada;
este medicamento ha sido utilizado desde hace mucho tiempo para el tratamiento de
la gota y en época reciente se le ha utilizado para diversos padecimientos
relacionados con la respuesta autoinmune y con los procesos de cicatrización, sin
embargo, tiene efectos tóxicos y adversos aún a dosis terapéuticas; en algunos
6
estudios se ha encontrado una respuesta a dosis de 3 nM en el proceso de la
inflamación, esto nos abre la posibilidad de que un tratamiento a base de colchicina
pueda ser utilizado para evitar o disminuir las adherencias cicatriciales alrededor de una
tenorrafia a dosis menores a las utilizadas para los tratamientos habituales evitando o
minimizando en esta forma la posibilidad de sus efectos adversos.
Con base en lo anterior, se desarrolló un modelo experimental en conejos blancos
de Nueva Zelanda para producir adherencias en tendones de las patas posteriores de
estos animales, se establecieron cuatro grupos a los que se les produjeron las
adherencias y a los que se les aplicó colchicina (Sigma Chemical Co. St. Louis, Missouri,
USA. Cat- C-9754), a dosis de 3, 10, 50, y 75 nM por Kg. Se estableció un grupo control
con adherencias y sin medicamento y se midió la resistencia para la liberación de los
tendones en condiciones normales sin adherencias, se midió la resistencia para la
liberación de dichas adherencias contra una presión establecida medida en newtons
después de tres semanas de la operación y de haber mantenido el medicamento en
sangre a los mismos niveles durante ese tiempo y se sacaron las conclusiones de este
procedimiento.
7
1 ANTECEDENTES
Cuando un sujeto sufre una agresión en la mano, presenta un impacto corporal y
mental debido a la discapacidad ocasionada por la pérdida funcional, en no pocos casos
el resultado puede llevar al sujeto a la pérdida de su empleo con la consiguiente pérdida
de su calidad de vida lo que ha generado un gran interés en los procesos necesarios
para su recuperación, mediante el perfeccionamiento de las técnicas quirúrgicas (Weiss
et al. 1987) y en particular sobre la reparación tendinosa (Hatano, Suga, Diao, Peimer y
Howard, 2000). Los intentos por corregir las secciones tendinosas de los flexores de la
mano se conocen desde la época de Hipócrates, los que continuaron en el Renacimiento,
pero sin éxito por los inadecuados materiales de sutura, las malas condiciones asépticas
y la falta de antibióticos; K. Biesalski en 1910, E. Lexer en 1912 y L Mayer en 1916 fueron
los primeros en realizar injertos tendinosos con éxito; St. Bunnell desarrolla técnicas para
la tenorrafia en 1918 pero al encontrar el problema de las adherencias, abandonó ese
intento y propuso colocar injertos tendinosos en las zonas de los túneles digitales en
lugar de la sutura directa; a él se debe el nombre de tierra de nadie a la zona que C.
Verdán mencionó como zona II en 1959, este mismo autor en 1960 desarrolló una
técnica de sutura directa en dicha zona con mejores resultados; en 1965 J.Hunter
introdujo los injertos en dos etapas siguiendo los trabajos realizados en 1950 por
A.Bassett y R.E. Caroll (Chamay, 1997).
Cuando se presenta una herida en la mano con una sección tendinosa el
tratamiento empleado es la tenorrafia; cuando dicha sección es parcial se puede
optar por tratamiento conservador si la lesión es mínima o bien realizar una tenorrafia
si es mayor al 50% (Wright II, 1998; Harrison y Hilliard, 1999). La adherencia tendinosa
posquirúrgica es el principal efecto adverso en la reparación de un tendón
(Hixson, Swanson y Friedman, 1986), esto constituye uno de los retos principales
para el retorno de la funcionalidad adecuada en la rehabilitación de la mano
lesionada (Beasley, 1977; Hagberg, Wik y Gerdin, 1991; Strickland, 1985; Fukusawa,
Girgis y diZerega, 1991). Estas adherencias tendinosas están relacionadas al
8
proceso cicatricial y a las características anatómicas alrededor de los tendones (Beasley,
1977). Los sitios con mayor frecuencia de adherencias son la zona II de la mano (Hunter,
1984) y las regiones correspondientes a los pliegues.
1.1 ANATOMIA Y FISIOLOGIA DE LA MANO
La mano es un complejo anatómico-funcional. Al realizar una actividad motora
tomar y soltar (función prensil) y una actividad sensorial (al proveer de información al
Sistema Nervioso Central). Que en la corteza cerebral tiene una gran área de
representación.
La capacidad funcional única de la mano humana ha sido exaltada por los
observadores anatómicos desde los albores de la historia médica, {……..}; su
desempeño motor es iniciado por la corteza cerebral contra lateral. Las demandas
conscientes son retransmitidas a la mano y antebrazo desde el Sistema Nervioso
Central controlando el mecanismo que es enviado como una orden de movimiento.
En los niveles subconscientes, esa orden de movimiento es analizada, reagrupada,
coordinada, y enviada como una señal para la fijación, una contracción graduada, o
la relajación de una unidad muscular específica. El grado de contracción o
relajación es entonces modificado por la evidencia retransmitida de que el
movimiento creado es el deseado por la persona (Chase, 1973, p. 3).
Chase (1973) menciona que "La habilidad de la mano para resistir y crear una
acción fuerte y poderosa, combinados con su capacidad de realizar movimientos finos e
intrincados en múltiples planos, reflejan la hábil construcción de la arquitectura que la
apoya" (p. 4).
El tendón flexor profundo de los dedos se inserta en cada dedo en la falange
distal. El tendón flexor superficial de los dedos corre palmar (superficial) al tendón
profundo en la palma. Se aplana y se divide al nivel de la falange proximal, y sus
9
dos colas rodean al profundo, se entrecruzan por detrás del profundo para insertarse en
la falange media.
En el dedo y en la parte distal de la palma los tendones flexores pasan a través de
una ajustada vaina fibrosa la cual tiene áreas engrosadas proximales a la articulación
metacarpofalángica y en cada una de las articulaciones interfalángicas. Los tendones en
este nivel están rodeados por vainas sinoviales.
El flexor profundo de los dedos es el único músculo que flexiona la articulación
interfalángica dista l (Chase, 1973, p. 16).
Esta zona de los tendones flexores (zona II) -llamada por Bunnell tierra de nadie-
(Chamay, 1997) es precisamente la que ha provocado desde los inicios de la
especialidad de Cirugía de la Mano, la mayor parte de esfuerzos y tratamientos
sofisticados para tratar de evitar la formación de las adherencias que limitan el
deslizamiento tendinoso adecuado, pues la vaina fibrosa que existe a ese nivel y que
sirve de túnel a los tendones, es una estructura no flexible.
En la mano se distinguen 5 zonas (ver figura 1) que sirven para elaborar un
pronóstico en relación a una lesión que involucra tendones pues toma en cuenta los
elementos por donde pasa dicho tendón; la zona 1 es distal a la parte media de la falange
media; la zona 2 se encuentra del pliegue palmar distal a la parte media de la falange
media; la zona 3 está entre el borde distal del ligamento anular anterior del carpo y el
pliegue palmar distal; la zona 4 en el territorio que comprende el túnel del carpo y la zona
5 corresponde al tercio distal del antebrazo hasta el borde proximal del túnel del carpo, a
excepción de la zona 2 y la 4, el resto tiene mejor pronóstico en las lesiones tendinosas,
la dos por las razones mencionadas y la 4 porque en el espacio reducido del túnel del
carpo pasan nueve tendones lo que favorece la posibilidad de adherencias (Kleinert,
Jejurikar y Miller, 2001).
10
Figura 1.- Zonas de la mano relacionadas con las heridas tendinosas. Tomado de: Townsend: Sabiston Textbook of Surgery, 16th ed., 2001 W. B. Saunders Company.
11
1.2 TENORRAFIA
El procedimiento quirúrgico que se realiza al reparar un tendón seccionado se
denomina tenorrafia; este se efectúa uniendo los dos cabos -proximal y distal- del tendón
lesionado el cual si se encuentra en la mano, requiere generalmente ampliar la herida
que pudiera haber ocasionado el accidente ya que en la gran mayoría de las ocasiones,
dicha herida no proporciona el espacio suficiente para examinar, identificar y maniobrar el
tendón para repararlo, además si la posición de la mano al sufrir la herida tenía algún
grado de flexión de los dedos, uno o los dos cabos tendinosos se encontraran lejos de la
zona de la lesión lo que significa una razón adicional para ampliar la herida; esta debe
realizarse evitando cruzar los pliegues de flexión de los dedos y de la palma para no
provocar una cicatriz hipertrófica o una retracción en la cicatriz que pueda interferir con la
flexo-extensión adecuada de las articulaciones (Wright, 1998), el procedimiento
quirúrgico debe llevarse a cabo con el mayor cuidado y procurando evitar al máximo
lastimar el tejido vecino que se encuentra intacto lo que mejora el pronóstico de la cirugía
( Voche y Merle, 1994) . Aunque los problemas encontrados por St. Bunnell al iniciar el
desarrollo de las técnicas modernas para el tratamiento de los tendones de la mano
lesionados (Chamay, 1997), persisten en la actualidad como un reto para los cirujanos
ocupados en este campo (Matthews y Richards, 1976; Hanff y Hagberg, 1998; Khan,
Kakar, Akali, Bentley, y McGrouther, 2000), han habido numerosos avances que han
permitido conocer y entender mejor la anatomía y los procesos que se llevan a efecto
durante la curación después de la reparación tendinosa (Dykyj y Jules, 1991; Aspenberg,
1999; Kannus, 2000; Moller, 2000; Amadio, 2001;Tang, 2001), particularmente en las
últimas tres décadas (Jaibaji, 2000); las técnicas de sutura se orientan a mantener unidos
los cabos tendinosos que tienden a separarse por la fuerza que se transmite al
contraerse el músculo correspondiente al tendón del dedo lesionado (Silva et al., 1998;
Amadio, 2001; Tang, 2001) (ver figura 2), sobre todo ahora en que se pone cada vez
mayor énfasis en la movilización temprana después de la cirugía apoyados con los
servicios de Rehabilitación (Singer, Ebramzadeh, Jones, y Meals,1998; Cetin, Dincer,
Kecik y Cetin, 2001; Olivier et al., 200 1).
12
Figura 2.- Que muestra ejemplos de tipos de suturas tendinosas. Tomado de:
SINGER: J Bone Joint Surg Am, Volume n 80-A (10).October 1998.1498-1506
Kessler-Tajima:Dos nudos en elsitio de la reparación
Kessler modificado 1:
MK1-Nudo simple dentro del sitio de la reparación
Kessler modoficado 2:
MK2-Primero epitendón, un nudo fuera del sitio de la reparación
Kessler doble modificado:
Db1 MKCuarto hilos con un nudo fuera del sitio de la reparación
Savage: Seis hilos con un nudo dentro del sitio
de la reparación
Lee: Cuarto hilos con dos nudos dentro del sitiode al reparación
Tsuge: Dos hilos con un nudo fuera del sitio de lareparación
Becker aumentado:
Cuatro hilos con dos nudos fuera del sitiode la reparación
13
1.3 FRECUENCIA Y EPIDEMIOLOGIA DE LAS LESIONES DE MANO
Cuando un sujeto sufre una lesión sobre la mano, presenta un impacto corporal y
mental debido a la discapacidad ocasionada por la pérdida funcional, esto es
particularmente cierto en los casos en que dicha lesión es originada por un riesgo o
accidente de trabajo
Las lesiones en mano son muy frecuentes aún en la actualidad.
En Estados Unidos, 18 millones de personas sufren lesiones agudas en la mano y
miembro superior, lo que corresponde a casi el 25% de todos los ingresos en las salas de
emergencias. Estas lesiones en la mano tienen consecuencias devastadoras tanto
económicas como psicológicas (Kleinert, Jejurikar y Miller, 2001, p. 1587).
En México, las lesiones de mano por accidente de trabajo representan una parte
importante de las consultas de urgencias y como consecuencia una pérdida económica
importante representada tanto por la asistencia al trabajador lesionado como por la
menor capacidad de este paró mantener su nivel económico, sobre todo si el paciente
presenta una secuela importante desde el punto de vista funcional (Guemez, Mouriño,
Páez y Muñoz, 1996).
En el Instituto Mexicano del Seguro Social se reportó que en el año 2000 356,725
trabajadores sufrieron algún accidente laboral, si se revisan las cifras por región
anatómica, se ve que la muñeca y la mano es la región más afectada por los accidentes
laborales ya que 129,319 trabajadores sufrieron heridas a este nivel (IMSS, Memoria
estadística 2000) (Ver cuadro N° 1).
14
Cuadro No. 1
ACCIDENTES DE TRABAJO (1), SEGUN REGION ANATOMICA Y GRUPOS DE EDAD. 2000
(1) Excluye accidentes en trayecto
Fuente: Coordinación de Salud en el Trabajo. SU155/ST-5.
Asimismo- si se revisa el tipo de lesión se aprecia que más de la mitad
corresponden heridas en mano y muñeca (IMSS, Memoria estadística 2000), (Ver cuadro
N°)
Estos datos son de gran utilidad para darnos cuenta del enorme problema que
constituye este tipo de lesión.
15
Cuadro No. 2
ACCIDENTES DE TRABAJO (1), SEGUN REGION ANATOMICA Y TIPO DE LESION. 2000
(1) Excluye accidentes en trayecto
Fuente: Coordinación de Salud en el Trabajo. SUl55/ST-5.
16
Cuadro No. 2 (continuación)
ACCIDENTES DE TRABAJO (1), SEGUN REGION ANATOMICA Y TIPO DE LESION. 2000
(1) Excluye accidentes en trayecto
Fuente: Coordinación de Salud en el Trabajo. SU155/ST-5.
17
1.4 COMPLICACIONES DE LAS LESIONES DE MANO.
INFLAMACION, CICATRIZACION Y ADHERENCIAS
El problema principal al que se enfrenta el cirujano al atender a un paciente con
una lesión en la mano es el de evitar la formación de adherencias que se pueden
presentar por diversos factores (Weiss, tevy, Denlinger, Suros y Weiss. 1986) y que se
producen entre el tendón lesionado ya reparado y las estructuras vecinas; cuando la
adherencia se presenta después de una lesión en las zonas 1, 3 y 5, generalmente no
existe mayor problema pues las estructuras que rodean al tendón son laxas o móviles lo
que facilita en gran medida la reintegración de la capacidad de deslizamiento del tendón
entre estas estructuras al iniciar la rehabilitación que sigue a la reparación tendinosa;
pero cuando la lesión se encuentra en las zonas 2 0 4, principalmente aquella, el
pronóstico funcional es menos optimista pues las adherencias se forman entre el tendón
y estructuras vecinas fijas y no flexibles lo que limita en forma importante la capacidad de
deslizamiento del tendón a pesar de las técnicas quirúrgicas mas cuidadosas y de una
adecuada rehabilitación (Klein, 2001; Hanff y Hagberg, 1998; Khan, Kakar, Akali, Bentley
y McGrouther, 2000; Hatano, Suga, Diao, Peimer y Howard, 2000).
18
A) INFLAMACION
La respuesta inicial del organismo a una lesión es la inflamación aguda la que está
íntimamente relacionada con el proceso de reparación; la inflamación está caracterizada
por la reacción de los vasos sanguíneos que llevan a la acumulación de fluido y
leucocitos al tejido extravascular en la zona lesionada, esta respuesta está caracterizada
por: 1.- alteraciones en el calibre vascular 2.- cambios estructurales en la trama micro
vascular y 3.- la emigración de los leucocitos de la micro circulación, estos cambios
permiten incrementar el flujo sanguíneo, que las proteínas plasmáticas y los leucocitos
dejen la circulación y que estos se acumulen en el foco de la herida. Esta es una
respuesta localizada de protección que sirve para destruir, diluir, o eliminar el agente
causal y el tejido dañado; está caracterizada por los cuatro signos cardinales de: rubor,
tumor, calor y dolor descritos por Celso en el Siglo I; el quinto signo -pérdida de la
función- fue añadido por Virchow en 1793. Sin la inflamación se presentarían procesos
que pondrían en riesgo la integridad del organismo, por ejemplo sería muy difícil controlar
una infección y las heridas no sanarían; a pesar de los efectos benéficos de estos dos
fenómenos, tanto la inflamación como la reparación pueden ser potencialmente
perjudiciales; la reparación con fibrosis puede producir bandas fibrosas que causan
obstrucción intestinal o pueden limitar la movilidad de las articulaciones (Cotran, Kumar y
Collins, 1999). En el caso de las lesiones tendinosas esto resulta de particular
importancia ya que como se ha señalado, la movilidad de los mismos después de su
reparación es el elemento que sirve de base para el buen o mal resultado de la operación
esto nos (leva a revisar el proceso de cicatrización de las heridas.
19
B) PROCESO CICATRIZAL DE UNA HERIDA
La cicatrización se ha definido como la formación de tejido nuevo, durante la
curación de una herida (Crikelair, Ju y Cosman, 1964).
Durante el proceso de cicatrización se establecen tres fases:
1.- Del 2do al 4to día la fase exudativa. En la que después de la respuesta
inflamatoria originada por la herida, hay un aumento de los macrófagos en la zona por
extravasación.
2.- Del 7mo al 12vo día la fase de fibroplasia. En la cual la herida se llena de
fibroblastos que inician la producción de colágena en la herida.
Cuando el área de la herida se llena totalmente por el tejido que compone el
proceso de curación se establece lo que se define como "herida común" (Beasley, 1977).
En esta se produce una rica red capilar, con una gran cantidad de fibroblastos y pocas
fibras colágenas, las que con el paso del tiempo pasarán a ser la población fundamental
de la cicatriz. Los fibroblastos aparecen en la herida como células hijas derivadas de la
división de las células en forma de huso que se encuentran asociadas con los pequeños
vasos sanguíneos en la periferia de la herida (Hunter, 1984), y son los responsables de la
formación del tejido de colágena cicatricial; esta es una proteína fibrosa que es más
abundante a nivel extracelular y se encuentra en prácticamente todos los tejidos del
organismo (Hunter, 1984; Myers et al, 1997); se habían identificado 19 tipos diferentes de
colágena (Myers et al., 1997; Gay, y Gay, 2000), sin embargo recientemente se identificó
uno nuevo con lo cual ya suman 20 tipos diferentes (Koch, 2001) que se encuentran en
prácticamente todos los tejidos del organismo; el tipo I se encuentra en estructuras que
requieren alta resistencia como los tendones (Gay, y Gay, 2000) (Ver tabla 1).
20
TABLA 1
POLIMORFISMO DE LOS TIPOS DE COLAGENA
(Tomado de Gay y Gay. Connective tissue structure and function)
TIPO
CADENAS(S)
ESPECIES
MOLECULARES PRINCIPALES
DISTRIBUCION PRINCIPAL I alfa1 (I) [alfa1 (I)]2 alfa2 (I) Piel, tendón, hueso, cápsulas de
los órganos
alfa2 (I)
II alfa2 (II) [alfa1 (II)]3 Cartílago hialino
III alfa1 (III) [alfa1 (III)]3 Vasos sanguíneos, órganos
parenquimatosos
IV alfa1 (IV) [alfa1 (IV)]2 alfa2 (IV) Membranas basales
alfa2 (IV)
alfa3 (IV)
alfa4 (IV)
alfa5 (IV)
V alfa1 (V) [alfa1 (V)]2 alfa2 (V) Músculo liso asociado con el
tipo I
alfa2 (V)
alfa3 (V)
VI alfa1 (VI) [alfa1 (VI), alfa2
(VI), alfa3 (VI)]
Colágena menor de las matrices
del estroma
alfa2 (VI)
alfa3 (VI)
21
TABLA 1
(Continuación)
POLIMORFISMO DE LOS TIPOS DE COLAGENA
TIPO
CADENAS(S)
ESPECIES MOLECULARES PRINCIPALES
DISTRIBUCION
PRINCIPAL VII alfas1 (VII) [alfas1 (VII)]3 fibrillas fijas de la unión
dermoepidérmica VIII alfas1 (VIII) [alfas1 (VIII)]3 Membrana de Descemet,
esclera, duramadre IX alfas1 (IX) [alfas1 (IX), alfa2 (IX), alfa3
(IX)] Cartílago hialino
alfas2 (IX) alfas2 (IX) X alfas1 (X) [alfas1 (X)]3 Cartílago hipertrófico XI alfas1 (XI) [alfas1 (XI), alfa2 (XI), alfa3
(XI)] Cartílago hialino
alfas2 (X) alfas1 (II) XII alfas1 (XII) Tendones, ligamentos
periostio, piel, cartílago XIII alfas1 (XIII) Piel, intestino XIV alfas1 (XIV)
/undulina Médula ósea, placenta
XV alfas1 (XV) Fibroblastos, mioblastos XVI alfas1 (XVI) Placenta, fibroblastos,
células de músculo liso XVII alfas1 (XVII) BP180 auto antígeno en el
pénfigo buloso XVIII alfas1 (XVIII)
/endostatina Colágena/heparan sulfato,
/endostatina proteoglicanos de las membranas basases
XIX alfas1 (XIX) Vascular, zona de la membrana basas neuronal
22
Por sus propiedades estructurales la colágena se puede dividir en fibrilar como la
del tipo I y no fibrilar (Kovanen, 1989).
La unidad estructural básica de colágena fibrilar es una molécula como una varilla
de alrededor de 300 nm de longitud formada por tres largas cadenas de polipéptidos de
aproximadamente 1000 aminoácidos, cada cadena está enrollada en forma de hélice
hacia la izquierda y todas entre sí enrolladas hacia la derecha; éstas estructuras se
estabilizan primero con puentes de hidrógeno en forma frágil y cuando la fibra colágena
madura aumenta su resistencia y estabilidad por la formación intra e intermolecular de
cadenas cruzadas covalentes de un derivado reducible de la lisina. Estas características
únicas de las moléculas de colágena las hacen rígidas y las proveen de una alta
resistencia mecánica (Kovanen, 1989).
3.-Del 14vo día a los 6 meses corresponde el período de remodelación cicatricial.
La colágena que se formó durante las fases precedentes en el proceso de
cicatrización y que ha constituido la "masa común", se encuentra con un patrón
totalmente desorganizado por una orientación al azar y una gran polarización. Esta
colágena inicialmente es laxa y elástica semejante al tejido areolar, al madurar debido a
su polarización se vuelve fuerte y rígida con perdida de la elasticidad. Esta fase final es
crítica para la adecuada funcionalidad de las estructuras reparadas, ya que si el tejido de
cicatrización se mantiene rígido en la zona de deslizamiento de los tendones se
disminuirá la función del segmento afectado (Beasley, 1977; Hunter, 1984).
En modelos experimentales, se ha identificado en el tejido de granulación presente
en el proceso de cicatrización de las heridas, a los miofibroblastos como la célula que
puede representar el elemento contráctil responsable de la contractura de la cicatriz. Esta
célula combina los rasgos estructurales del fibroblasto y de las células del músculo liso
(Hunter, 1984) Los miofibroblastos han sido identificados en tejidos contráctiles en varias
especies animales y en una variedad de enfermedades fibrocontráctiles humanas
(Domínguez-Malagon, Alfeiran-Ruiz, Chavarría-Xicotencatl y Durán-Hernández, 1992;
Hunter, 1984).
23
C) ADHERENCIA TENDINOSA
En una reparación tendinosa efectuada con éxito, la colágena que se encuentra
entre los bordes de los cabos tendinosos reparados, se reorganizará hacia una casi total
polarización en bandas paralelas que tendrá gran resistencia lo que permite mantener su
unión, mientras que entre el tendón y los tejidos adyacentes, permanecerá en forma
desordenada y con gran elasticidad (Beasley, 1977). Desde luego que el proceso
adherencia) es factible que se presente a cualquier nivel en todo el trayecto tendinoso
dependiendo de las condiciones en que se haya producido la herida. Es obvio que una
forma de controlar este proceso es la clave para la reparación tendinosa
consistentemente exitosa. Esto no existe aún, debido a que las adherencias cicatriciales
se pueden presentar en cualquier tipo de heridas, quirúrgicas o no, pero varios factores
parecen influenciarlo (Beasley, 1977).
En las reparaciones tendinosas cuyos resultados no son satisfactorios, la tercera
fase de la cicatrización no existe o sólo se presenta en forma parcial, manteniendo el
área en el estado de "herida común", presentándose la adherencia (Beasley, 1977).
Las adherencias tendinosas ocurren principalmente por el comportamiento del
proceso cicatricial cuando en la "herida común" se presenta el englobamiento del tendón
reparado que limita el movimiento libre del mismo; esto también puede ser debido a las
características anatómicas, por ejemplo, los tendones flexores a nivel de los dedos en la
zona 2, están rodeados por un canal fibroso inelástico y rígido, cuando ocurre una lesión
y se efectúa una reparación tendinosa, el tejido colágeno cicatricial que se forma, al llenar
por completo el espacio entre el canal fibroso y el tendón, puede originar con mayor
facilidad las adherencias tendinosas (Beasley, 1977).
Se han hecho numerosos esfuerzos por impedir o minimizar la formación de
adherencias tendinosas (Hatano, Suga, Diao, Peimer y Howard, 2000; Jaibaji,
2000; Hanff, y Hagberg, 1998; Strickland, 1985; Weiss et al . 1986; Weiss et al. 1987;
Amiel et al. 1989; Frykman, Jacobsson y Widenfalk, 1993), se esta investigando
sobre el uso de medicamentos y materiales diversos para impedir su presencia, por
24
ejemplo: Hialuronidato de sodio (Weiss et al. 1987), Celulosa oxidada (Hixson, Swanson
y Friedman 1986), heparina (Fukusawa, Girgis y diZerega, 1991), pentoxifilina
(Steinleitner, Lambert, Kasensky, Dank y Roy, 1990) y colchicina (Domínguez-Malagon,
Alfeiran-Ruiz, Chavarria-Xicotencatl, y Duran-Hernández,1992; .- Pitts, FN Jr.1995).
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2 TRATAMIENTOS ACTUALES
A pesar de los constantes avances en el desarrollo de agentes antiadherencias,
aún no se conocen todos los aspectos involucrados en este fenómeno (Hellebrekers,
Trimbos-Kemper, Trimbos, Emeis, y Kooistra, 2000). Durante décadas se han utilizado
numerosos materiales en forma experimental y en ocasiones en la clínica en un intento
de evitar la formación de adherencias (Ryan y Sax, 1995); hasta el momento los medios
para prevenirlas incluyen métodos farmacológicos orientados a influenciar los eventos
bioquímicos y celulares que se realizan al iniciar la reparación tisular normal y, medios
mecánicos que separan los tejidos dañados durante la cicatrización (Burns et al. 1996),
además el incremento en el conocimiento de los cirujanos acerca de la importancia en el
manejo atraumático de los tejidos ha llevado a mejorar los resultados postoperatorios
(Rodgers, Johns, Girgis, Campeau, y diZerega,1997); a continuación se mencionan
algunas de las sustancias empleadas para evitar las adherencias.
a) Métodos farmacológicos:
Azul de métileno (Kluger et al., 2000).
Expansor del plasma; Almidón 2-hidroxietil éter (Hespan) (Gist, Lu, Raj, Campbell,
y Elkins, 1996).
5-fluoracilo (Khan, Kakar, Akali, Bentley, y McGrouther, 2000).
Inhibidor de la colágena; cis-hidroxiprolina (Lane, Bora Jr., y Black, 1975).
Antihistamínicos, corticoesteroides, heparina, antiprostaglandinas y agentes anti-
inflamatorios no esteroides (Ryan y Sax, 1995; Fukusawa et al., 1991).
Antioxidantes; lazaroides, esteroides (PNU74006F) y no esteroides (PNU83, 836E)
(Rodgers, Girgis, St Amand, Campeau, y diZerega 1998).
Aspirina (Kuscu, Duran, Zeyneloglu, Haberal, y Batioglu, 1998).
Colchicina (Kuscu et al. 1998; Domínguez-Malagon, et al., 1992; Pitts, FN Jr.,
1995).
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Agentes fibrinolíticos; estreptoquinasa, uroquinasa, tejido humano recombinante
activador del pasminógeno; PAs de segunda generación [rt-PA] o alteplase, PAs de
tercera generación [rt-PA] o reteplase (Hellebrekers et al., 2000).
Inhibidor de la trombina: recHirudin (Rodgers, Girgis, Campeau, y diZerega, 1996).
Pentoxifilina (Steinleitner et al., 1990).
b) Medios mecánicos o barreras físicas.
Politetrafluoroetileno expandido (Preclude; e-PTFE) (Rodgers et al., 2000; Hanff y
Hagberg, 1998).
Ácido hialurónico modificado y carboximetilcelulosa (Seprafilm) (poloxamer 407)
(Rodgers et al ., 2000; Leach, Burns, Dawe, SmithBarbour, y Diamond, 1998).
Hialuronato de sodio (Na -Hylan) (Weiss et al . 1986; Weiss et al. 1987),
Hialuronato de sodio y carboximetilcelulosa en película (Arnold, Green, Foresman,
y Rodeheaver, 2000).
Hialuronato de sodio y carboximetilcelulosa en gel (HA/CMC gel) (Burns et al .
1996),
Hialuronato férrico en gel (Intergel) (Lundorff et al . 2001).
Ácido hialurónico con unión cruzada iónicamente con fierro trivalente en gel
(Lubricoát) (Johns, Rodgers, Donahue, Kiorpes, y diZerega, 1997).
Polímeros
Soluciones viscosas; hdroxietilcelulosa (HM-EHEC) y polyquarternium-24 (LM200)
dos polímeros derivados de la celulosa y de la esfingomielina (Falle et al.1998).
Dextran 70 al 32% (Rosenberg y board, 1984).
Polyethylene Glycol 4000 (PEG), silicón, condroitín sulfato, y polivinilpirrolidona.
(Nagelschmidt, Minor, y Saad, 1998).
Celulosa
Celulosa oxidada (Surgicél) (Hixson et al., 1986).
Polietileno óxido y carboximetilcelulosa en película (Oxiplex), Celulosa oxidada
regenerada (Interceed) (Rodgers et al ., 2000).
Carboximetilcelulosa en esponja (Ryan y Sax, 1995).
Carboximetilcelulosa en gel con un fibrinolítico: tPA (Risberg, 1997).
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Colágena en película o en gel: Pegamento de fibrina (Arnold et al . 2000).
Sellador de fibrina (Frykman et al., 1993)
Fosfatidilcolina (Lecitina) (Risberg, 1997).
Envolturas o vainas de hidroxiapatita o alumina (Siddiqi, Hamada, Ide, y Akamatsu,
1995).
28
3 COLCHICINA
La colchicina es un alcaloide que fue aislado del Colchicum autumnale en 1820 por
Pelletier y Caventou (Insel, 1996). Sus propiedades farmacológicas muestran un efecto
antiinflamatorio en la artritis gotosa aguda relativamente selectivo para éste desorden. La
colchicina es un agente antimitótico y es ampliamente empleado como una herramienta
experimental en el estudio de la división y función celular (Sackett y Varma 1993)
interfiere en la función de los microtúbulos en los granulocitos y otras células móviles al
unirse a la proteína microtubular (tubulina) y causa la despolimerización de los
microtúbulos (Feng y Kaplowitz, 2000) Esta acción es aparentemente la base para el
efecto benéfico de la colchicina, o sea, la inhibición de la migración de los granulocitos
hacia el área inflamada y disminuye la actividad metabólica y fagocítica de dichas células;
esto reduce la liberación de ácido láctico y de enzimas pro inflamatorias que ocurre
durante la fagocitosis y rompe el ciclo que lleva hacia la respuesta inflamatoria (Insel,
1996), por lo que se le considera como una droga antiinflamatoria y antifibrótica
(Rambaldi y Gluud, 2001; Lange et al., 2001). Se ha demostrado que la droga puede ser
citotóxica o bien puede proteger contra la citotoxicidad; probablemente su mayor
mecanismo de acción sea su protección de los hepatocitos in vivo (Feng y Kaplowitz,
2000).
La mayor parte del fármaco (80%) es metabolizado en el hígado
principalmente por desacetilación y subsecuentemente es excretado por la bilis,
aproximadamente el 20% es excretado por la orina (Frame, Dolan, Kohli, y Eberly,
1998). Los efectos colaterales más comunes se presentan en el tracto
gastrointestinal, especialmente en el yeyuno. Náusea, vómito, diarrea y dolor
abdominal son las manifestaciones más tempranas y comunes de los efectos
indeseables de la colchicina; existen reportes de que los efectos gastrointestinales
pueden ocurrir en el 80% de los casos de pacientes que reciben dosis completas del
fármaco por vía oral (Wallace y Singer, 1988). Existe un período de latencia de
varias horas entre la administración de la droga y la aparición de los síntomas, éste
intervalo no se altera por la dosis o la vía de administración, por ésta razón y a causa
de las variaciones individuales los efectos adversos quizá sean inevitables durante el
29
curso de una medicación inicial con colchicina (Insel, 1996). En el envenenamiento agudo
por colchicina hay gastroenteritis hemorrágica, extenso daño vascular, nefrotoxicidad,
depresión muscular y una parálisis ascendente del SNC.
La administración a largo plazo de colchicina es asociada con un pequeño riesgo
de agranulocitosis, anemia aplástica y falla renal, alopecia y azoospermia se han descrito
también (Douglas et al, 1997). La dosis usual para el tratamiento de la gota es de 0.5 a
1.2 mg, tomados a intervalos de 1 a 2 horas hasta que el dolor desaparece o cuando
aparecen los síntomas gastrointestinales. Para evitar toxicidad acumulativa, el
tratamiento con colchicina no debe repetirse en tres días si es por vía oral o en 7 días si
es por vía intravenosa. Se recomiendan grandes cuidados al prescribir colchicina en
pacientes ancianos o en aquellos con enfermedades cardiacas, renales, hepáticas o
gastrointestinales (Insel, 1996).
Se ha empleado colchicina como antifibrótico y como antiinflamatorio (Lange,
Schumann y Schmidt, 2001); por ejemplo en casos de fibromatosi s palmar (trastorno
proliferativo de los fibroblastos que infiltran el tejido circundante con aumento en la
producción de estroma de colágeno) encontrando mejoría clínica por aumento de la
función de la mano, y mejoría histológica por reducción del área celular total, disminución
de la proporción del retículo endoplásmico rugoso dilatado, disminución de la proporción
de miofibroblastos y desaparición de la colágena fibrosa de amplio espacio (Domínguez
et al. 1992), en la enfermedad de Peyronie (El-Sakka et al, 1999) pero presenta efectos
adversos importantes (Insel, 1996; Hood, 1994) debiéndose establecer una dosis
terapéutica que evite éstos efectos adversos. Por otro lado, existen reportes de respuesta
a la colchicina a concentraciones de 3 nM que al parecer modifican la respuesta
inflamatoria (Cronstein et. al, 1995).
30
4 JUSTIFICACION
La mano es una de las partes más frecuentemente dañadas en los accidentes en
el trabajo y el hogar, lo que la convierte en un factor de importancia en la medicina laboral
por la afectación de la funcionalidad de la extremidad, debido a la presencia de las
adherencias tendinosas durante la cicatrización, que son el principal efecto adverso al
reparar un tendón (Beasley, 1977). En el servicio de cirugía plástica en el IMSS en
Colima, el problema de las adherencias tendinosas está presente y se ha disminuido al
ser abordado en forma multidisciplinaria. Sin embargo, las alteraciones que genera en lo
económico y lo laboral, implica el buscar nuevos caminos para evitar o disminuir la
repercusión para los pacientes afectados. Por eso, al tener reportes de que la colchicina
a concentraciones bajas puede producir un efecto antiinflamatorio (Cronstein et. al, 1995)
y, conociendo los efectos colaterales de ésta droga a la dosis habitual, se propuso el
siguiente trabajo utilizando la colchicina a dosis bajas.
31
5 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
En los pacientes atendidos en Cirugía Plástica en el HGZ y MF N° 1 del IMSS
Colima, el mecanismo de lesión más frecuente en tendones es el traumático por bordes
cortantes o por machacamiento. Ambos mecanismos generan frecuentemente la
presencia de adherencias cicatriciales que limitan la funcionalidad y la reintegración
laboral del paciente. Al existir reportes sobre la respuesta de la colchicina en la
fibromatosis a dosis comunes y sobre la inflamación a concentraciones bajas (3 nM).
Esto nos llevó a plantear la siguiente pregunta:
¿La utilización de Colchicina evita la formación de adherencias posquirúrgicas
experimentales en tendones de las extremidades posteriores de conejo?
32
6 HIPOTESIS
6.1 General:
La colchicina interviene en los mecanismos que se producen durante la respuesta
inflamatoria, por lo tanto modifica el proceso cicatricial de los tendones lesionados
sometidos a tenorrafia.
6.2 Nula:
El empleo de la colchicina a diferentes dosis no modifica el proceso cicatricial
experimental por abrasión de tendones de las extremidades posteriores en conejo.
6.3 Alterna:
El empleo de la colchicina a diferentes dosis modifica el proceso cicatricial
experimental por abrasión de tendones de las extremidades posteriores en conejo.
7 OBJETIVO GENERAL
Valorar el efecto de la colchicina a dosis bajas en el proceso cicatricial
experimental por abrasión en tendones de las extremidades posteriores en conejo.
7.1 OBJETIVOS ESPECIFICOS
1.- Establecer la resistencia del deslizamiento íntertendinoso en conejos normales.
2.- Establecer las modificaciones en la resistencia al deslizamiento, producidas por
las adherencias cicatriciales entre los tendones originadas por abrasión, en' las
extremidades posteriores en conejo con diferentes dosis de colchicina y comparadas con
conejos control sin administración de la droga.
33
8 METODOLOGIA
Tipo de estudio.- Experimental.
Universo de trabajo.-C.U.I.B. (bioterio)
Criterios de inclusión.- Conejos blancos de Nueva Zelanda, con peso de entre
2a4Kg.
Criterios de no inclusión.- Conejos de otras razas o con pesos fuera del límite
establecido.
Criterios de exclusión.- Conejos que se mueran durante el período del experimento
o que presenten infección en la herida.
Población.- 32 Conejos blancos de Nueva Zelanda.
Tamaño de muestra.- 32 conejos con 4 grupos numerados del 1 al 4, de 6 conejos
cada uno y dos grupos numerados del 5 al 6 con 4 conejos cada uno y distribuidos de la
siguiente manera:
Grupo 1.= Colchicina a dosis de 1.65 µg x Kg. /12 hrs. Vía LV. (Equivalente a 3 nM) X 21 días.
Grupo 2.= Colchicina a dosis de 5.49 µg Kg. /12 hrs. Vía LV. (Equivalente a 10 nM) X 21 días.
Grupo 3.= Colchicina a dosis de 27.46 µg x Kg. /12 hrs. Vía LV. (Equivalente a 50 nM) X 21 días.
Grupo 4.= Colchicina a dosis de 41.13 µg x Kg. /12 hrs. Vía LV. (Equivalente a 75 nM) X 21 días.
Grupo 5.- Control
Grupo 6.- Normal
La síntesis y deposición de colágena en los tendones lesionados, alcanza un nivel
máximo en un periodo de 5 a 21 días (Bora, Lane y Prockop, 1972), y la densidad de los
fibroblastos aumenta a las tres semanas después de la lesión (Buckwalter, Einhorn,
Bolander y Cruess, 1996); en base a esto se determinó el tiempo de administración del
fármaco.
34
Alimento.- A libre demanda.
Temperatura.- Ambiente en el bioterío.
Movilidad.- Libre en jaula.
Se conformaron los grupos en forma aleatoria de la siguiente manera:
Se asignó un ingreso progresivo a los conejos del número 1 al número 32 de
acuerdo a su adquisición. Para determinar a qué grupo ingresaba cada conejo fue
aleatorizado de la siguiente manera: Se colocaron seis pelotas numeradas del uno al seis
con la dosis asignada según el grupo dentro de un recipiente el cual se agitó cada vez y
se sacó una pelota anotando el número de grupo obtenido de acuerdo a la dosis hasta
obtener los seis conejos del grupo uno al cuatro y los cuatro del grupo cinco al seis; se
regresó cada pelota que se sacó al conocer el número, repitiendo el procedimiento en la
misma forma con lo que se tuvo en cada sorteo el mismo número de oportunidades para
cada conejo al asignarle el número, obteniendo así el número y la dosis que se le asignó
a cada uno.
Al grupo control se le realizó la maniobra quirúrgica en ambas patas pero no se le
aplicó fármaco.
Al grupo normal se le efectuaron las mediciones de resistencia sin maniobra previa
y sin fármaco.
Las dosis que se administraron a los conejos se determinó a partir de la siguiente
fórmula matemática (Benet, Kroetz y Sheiner, 1996), con la cual se calculó la
concentración plasmática que se pretendía lograr (3, 10, 50 y 75 nM) para cada conejo
en el grupo correspondiente.
Fórmula matemática:
CEMax = B (Dosis)/ VAD
1 - e (-KT)
CEMinn= CEMax (e (-KT))
35
Donde CE Max = Concentración del fármaco en equilibrio máxima.
CE MIN = Concentración del fármaco en equilibrio mínima.
B = Biodisponibilidad
VAD = Volumen aparente de distribución
La letra e = logaritmo base e
K = á la constante de eliminación del fármaco (k = 0.693 /t1/2, donde t 1/2 = vida media del
fármaco).
T = al intervalo de aplicación del fármaco, que para este caso fue de 12 horas.
Análisis Estadístico.
Se realizaron medidas de tendencia central y dispersión para las variables de
razón y para variables cualitativas utilizamos porcentajes. La comparación entre los
grupos se realizó con las pruebas t de student independiente, X2 con corrección de Yates
y prueba exacta de Fisher. Para las pruebas anteriores se consideró un intervalo de
confianza de 95%, con base en el número de comparaciones efectuadas realizamos una
prueba de Bonferroni (P/Número de variables), por lo que se considero significancia
estadística cuando P < 0.01.
36
9 OPERACIONALIZACION DE VARIABLES
Tabla 2
Variable Naturaleza Medición Interrelación Indicador Definición
Colchicina Cuantitativa Razón Independiente Administra- Alcaloide del
ción desde Colchicum
1.65µg, hasta autumnale.
41.13 µg (I.V.)
Adherencia
Tendinosa Cuantitativa Razón Dependiente En gramos Limitación del
movimiento
del tendón.
Variables de confusión.
Sexo.- Macho o hembra.
Sangrado.- Mínimo, moderado o severo.
Edema.- Mínimo, moderado o severo.
Hematomas.- Presente (mínimo, moderado o severo), ausente.
Aspecto macroscópico de la adherencia.- Mínima, moderada o severa.
37
10 PROCEDIMIENTO
Se prepararon las extremidades posteriores de los conejos rasurándolas y
efectuándoles su asepsia y antisepsia habituales con isodine espuma y agua estéril y
cubriéndolas en la forma estéril habitual; se anestesiaron con pentobarbital sódico
intravenoso aplicado en una vena de una oreja a dosis de 30 mg/Kg. (Thomas, Jones
y Hungerford, 1986), a continuación, se les efectuó en la pata derecha una incisión
en piel de 3.5 cm. sobre el tendón extensor largo del dedo grande (Weiss et al, 1987)
en forma longitudinal, se descubrió y se incidió la vaina tendinosa y se liberó el
tendón de su lecho por disección roma, acto seguido se le realizó una abrasión
estandarizada sobre la superficie dorsal y ventral del tendón y sobre el lecho
tendinoso, la vaina tendinosa se dejó abierta y se cerró la piel con sutura de nylon 3-
0, las heridas se protegieron con violeta de genciana y micropore; en la pata
izquierda se repitió el procedimiento pero sobre el tendón flexor superficial de los
dedos (Hagberg, Wik y Gerdin,1991). Después de haber comprobado una adecuada
reactividad y recuperación anestésica, los animales se dejaron en jaulas individuales
y se observaron diariamente (Weiss et. al., 1987), se les dejó el consumo de alimento
y agua ad libitum; se les aplicó colchicina I.V. cada 12 horas en una vena marginal
de la oreja y se revisaron las heridas cada 24 horas; a las tres semanas se
sacrificaron los conejos aplicándoles pentobarbital sódico intravenoso al doble de la
dosis utilizada para el procedimiento anestésico inicial (60 mg/Kg.) y se expusieron
quirúrgicamente los tendones intervenidos los que se seccionaron proximalmente a
nivel de la unión músculo tendinosa y distalmente a nivel maleolar (Weiss et al.,
1987); se anotaron las características macroscópicas de la zona intervenida y se
amputaron las extremidades; a cada una de ellas se les realizó un orificio en la tibia
en el tercio distal con una fresa y taladro eléctrico y se les atravesó un alambre de
Kirschner el que se fijó a un par de postes anclados a una placa fija con lo que se
obtuvo una fijación rígida; en el extremo proximal, la pata se fijó con una correa para
evitar cualquier desplazamiento dejando en ambos casos libre el tendón para su
medición. El extremo distal del tendón a estudiar se fijó a un sujetador metálico y de
este por medio de una cadena metálica, a un aparato transductor de fuerza
38
conectado a un polígrafo Grass modelo 79, el transductor de fuerza se montó a un motor
de paso manejado por computadora (Muñiz, Huerta y Marín, 1993), (ver figura 3 y 4), y se
realizaron registros mecánicos para medir en newtons la resistencia del deslizamiento de
los tendones hasta romper las adherencias.
Las mediciones de los registros se realizaron en el laboratorio del Dr. J. Muñiz
Murguía en el CUIB de la Universidad de Colima, México.
El cuidado de los animales y de los procedimientos experimentales, fueron
aprobados por el Comité de Ética de la Universidad de Colima, el cual está basado en:
Guide of the care and use of laboratory animals (U.S. Department of Health. NIH).
Figura 3.- Diagrama del aparato (M es un motor de paso y T es un transductor de
fuerza). El transductor está conectado a un polígrafo Grass modelo 79. El motor de paso
se maneja a través de una computadora.
39
Figura 4.- Diagrama que muestra como se realizaron los registros.
MÚSCULO CORTE TENDÓN GANCHO
COMPUTADORATRANSDUCTORA
ADHERENCIAS
motor conectadoa computadora
40
11 RESULTADOS
11.1 Evolución postoperatoria.
Los resultados obtenidos en relación a sangrado, edema y hematoma
postoperatorios, fueron calificados en un rango de mínimo, moderado y severo; en los
tendones de los músculos flexores estas complicaciones tuvieron un valor mínimo y no
encontramos diferencias significativas entre los grupos con la prueba exacta de Fisher
con un intervalo de confianza del 95% y 4 grados de libertad (Tablas 3, 4 y 5).
En el caso de los extensores el 50% del Grupo 1 presentó sangrado moderado. El
resto de los grupos en las complicaciones de sangrado, edema y hematoma calificaron
en el rango mínimo en la gran mayoría de los sujetos. (Tablas 6, 7 y 8).
41
Tabla 3
Porcentajes de sangrado y comparaciones entre los grupos de tendones
flexores.
Calificación Grupo 1
% (n)
Grupo 2
% (n)
Grupo 3
% (n)
Grupo 4
% (n)
Grupo 5
% (n) Mínimo 66% (4) 66% (4) 100% (6) 83% (5) 50% (3)
Moderado 33% (2) 33% (2) 0 16% (1) 16% (1) Total 100% (6) 100% (6) 100% (6) 100% (6) 100% (4)
P (chi2)= 0.59
Tabla 4
Porcentajes de edema y comparaciones entre los grupos de tendones
flexores.
Calificación Grupo 1
% (n)
Grupo 2
% (n)
Grupo 3
% (n)
Grupo 4
% (n)
Grupo 5
% (n) Mínimo 100% (6) 100% (6) 83% (5) 50% (3) 50% (2)
Moderado 0 0 16% (1) 50% (3) 50% (2) Total 100% (6) 100% (6) 100% (6) 100% (6) 100% (4)
P (chi2)= 0.08
Tabla 5
Porcentajes de hematoma y comparaciones entre los grupos de tendones
flexores.
Calificación Grupo 1
% (n)
Grupo 2
% (n)
Grupo 3
% (n)
Grupo 4
% (n)
Grupo 5
% (n) Mínimo 100% (6) 100% (6) 100% (6) 83% (5) 75% (3)
Moderado 0 0 0 16% (1) 25% (1) Total 100% (6) 100% (6) 100% (6) 100% (6) 100% (4)
P (chi2)= 0.38
42
Tabla 6
Porcentajes de sangrado y comparaciones entre los grupos de tendones
extensores.
Variable:
Sangrado
Grupo 1
% (n)
Grupo 2
% (n)
Grupo 3
% (n)
Grupo 4
% (n)
Grupo 5
% (n)
Mínimo 50% (3) 100% (6) 100% (6) 100% (6) 75% (3)
Moderado 50% (3) 0 0 0 25% (1) Total 100% (6) 100% (6) 100% (6) 100% (6) 100% (4)
P (chi2)= 0.04
Tabla 7
Porcentajes de edema y comparaciones entre los grupos de tendones
extensores.
Variable:
Edema
Grupo 1
% (n)
Grupo 2
% (n)
Grupo 3
% (n)
Grupo 4
% (n)
Grupo 5
% (n)
Mínimo 66% (4) 83% (5) 66% (4) 100% (6) 100% (4)
Moderado 33% (2) 16% (1) 33% (2) 0 0 Total 100% (6) 100% (6) 100% (6) 100% (6) 100% (4)
P (chi2)= 0.38
Tabla 8
Porcentajes de hematoma y comparaciones entre los grupos de tendones
extensores.
Variable:
Hematoma
Grupo 1
% (n)
Grupo 2
% (n)
Grupo 3
% (n)
Grupo 4
% (n)
Grupo 5
% (n)
No 83% (5) 83% (5) 100% (6) 100% (6) 100% (4)
Si Moderado
16% (1)
16% (1) 0 0 0
Total 100% (6) 100% (6) 100% (6) 100% (6) 100% (4) P (chi2)= 0.58
43
11.2 Adherencias macroscópicas.
Al cabo de 21 días de la intervención, los animales fueron sacrificados, se expuso
el área operada y se examinaron las condiciones macroscópicas de las lesiones en
relación a la presencia de adherencias con los tejidos circundantes; en un rango de
calificación de mínimo, moderado y severo, la mayoría calificó en mínimo en los grupos
con tratamiento, mientras que para los grupos sin tratamiento se observaron casos de
severo, moderado y mínimo; en este terreno, no se encontraron diferencias significativas
(ver tabla 9 y 10).
44
Tabla 9
Porcentajes de adherencia macroscópica y comparaciones entre los grupos de
tendones flexores.
Variable:
Adherencia
Grupo 1
% (n)
Grupo 2
% (n)
Grupo 3
% (n)
Grupo 4
% (n)
Grupo 5
% (n)
Mínimo 100% (6) 83% (5) 83% (5) 66% (4) 50% (2)
Moderado 0 16% (1) 16% (1) 0 25% (1) Severa 0 0 0 33% (2) 25% (1) Total 100% (6) 100% (6) 100% (6) 100% (6) 100% (4)
P (chi2)= 0.35
Tabla 10
Porcentajes de adherencia macroscópica y comparaciones entre los grupos dE
tendones extensores.
Variable:
Adherencia
Grupo 1
% (n)
Grupo 2
% (n)
Grupo 3
% (n)
Grupo 4
% (n)
Grupo 5
% (n)
Mínimo 83% (5) 83% (5) 66% (4) 66% (4) 100% (4)
Moderado 0 16% (1) 33% (2) 33% (2) 0 Severa 16% (1) 0 0 0 0 Total 100% (6) 100% (6) 100% (6) 100% (6) 100% (4)
P (chi2)= 0.47
45
11.3 Registro mecánico
Después de examinar el estado macroscópico del área intervenida en los animales
sacrificados, se realizó la amputación de ambas extremidades posteriores a nivel de la
articulación de la rodilla para realizar los registros mecánicos como se indicó en la
metodología.
Típicamente cuando se efectúa una tracción de un tendón normal sobre su lecho
desarrolla una tensión menor a 2 N para ser separado. En los animales intervenidos sin
tratamiento (Control) se observa un gran desarrollo de tensión antes de causar la
separación (13.50 N ± 0.457 N). El tratamiento a diferentes dosis con colchicina muestra
que la tensión máxima desarrollada disminuye conforme se incrementa la dosis. La fig. 5
muestra registros correspondientes a los diferentes grupos de tendones flexores.
Figura 5
Registro de los máximos obtenidos en cada uno de los grupos exceptuando el
de 10 nM por resultar similar al de 3 nM.
46
El histograma de la Fig. 6 muestra comparativamente los promedios de cada grupo
de tensión máxima para separar los tendones flexores de sus lechos. Es evidente que el
tratamiento con 75 nM de colchicina revierte casi por completo la formación de
adherencias entre el tendón y su lecho.
Figura 6
Comparación de los grupos flexores en newtons
47
La comparación estadística muestra diferencias significativas en los flexores entre
los grupos uno (3nM), tres (50 nM) y cuatro (75 nM) con el grupo control; en el grupo uno
se obtuvo una p< a 0.05 (0.0494), en el grupo tres una p< a 0.02 (0.0123) y en el grupo
cuatro se obtuvo una p< a 0.0005 (0.000477) (Tablas 11 y 12).
Tabla 11
Análisis de t de student entre los grupos flexores y el grupo control y entre los
flexores y el grupo normal
T DE STUDENT 1 COLA TIPO 3
G1 vs. C 0.049414535 G1 vs. N 0.008455113
G2 vs. C 0.067750765 G2 vs. N 0.028975779
G3 vs. C 0.012322461 G3 vs. N 7.29857E-06
G4 vs. C 0.000477639 G4 vs. N 0.025515948
Tabla 12
Comparación de promedios de los grupos de tendones flexores con el grupo
control.
Grupo 1 control P
Promedio 9.3163+-3.9 13.4998+-0.647 0.0494
Grupo 2 control P
Promedio 9.0392+-3.269 13.4998+-0.647 0.0677
Grupo 3 control P
Promedio 6.3815+-0.305 13.4998+-0.647 0.0123
Grupo 4 control P
Promedio 3.4385+-0.853 13.4998+-0.647 0.00047
P*=t de Student
48
Para analizar la dependencia con la dosis graficamos la pendiente de las curvas de
tensión versus las dosis y las comparamos con el control y el normal (Fig. 7), de esta
manera se manifiesta claramente dicha dependencia.
Figura 7
Curva dosis/respuesta y su relación con el grupo control y el grupo normal.
En los tendones extensores no se encontraron diferencias significativas entre los
grupos control, normal y con tratamiento.
49
12 DISCUSION
Las adherencias postenorrafia sobre todo en zona 2 de la mano permanecen a la
fecha como un reto a vencer por el cirujano de mano (Hanff, y Hagberg, 1998); a lo largo
del siglo pasado han habido numerosos esfuerzos para corregir el problema (Jaibaji,
2000); muchas sustancias farmacológicas han sido empleadas en un esfuerzo para
reducir la formación de adherencias postoperatorias, incluyendo antihistamínicos,
corticoesteroides, heparina, antiprostaglandinas y agentes antiinflamatorios no esteroides
(Ryan y Sax, 1995); y aunque se ha avanzado mucho en la comprensión de los
mecanismos involucrados en el proceso de la curación de la herida, en las técnicas
quirúrgicas y en la utilización de diferentes tipos de medicamentos y sustancias para
disminuir esta respuesta biológica al trauma, todavía no se ha encontrado la técnica, el
medicamento, o la sustancia ideal para eliminar la parte de esta respuesta que provoca
un mal resultado funcional que puede desembocar en la disminución de la función y la
discapacidad en diferentes grados.
La colchicina se ha utilizado desde hace mucho tiempo como un agente
antifibrótico y antiinflamatorio (Rambaldi y Gluud, 2001), y siendo estos dos eventos
partes esenciales del problema en las tenorrafias, y como algunos autores piensan que a
dosis bajas, la colchicina puede ser considerada como una alternativa para el tratamiento
de enfermedades que involucran procesos fibróticos o inflamatorios sistémicos, y en
aquellos en que la quemotaxis leucocitaria juega algún papel (Lange, Schumann, y
Schmidt, 2001), se propuso realizar un estudio experimental con conejos blancos de
Nueva Zelanda para investigar si a nivel de tendones tratados con abrasión controlada y
administrándoles la colchicina a dosis menores a las utilizadas en enfermedades como la
fibromatosis palmar (Domínguez et al . 1992), se podía encontrar una respuesta
adecuada que disminuyera las adherencias.
Los resultados de este trabajo en relación a la fuerza media para el
arrancamiento de los tendones normales fue de 172.91 g. ± 49.5 g. para el flexor
con un rango de 141-246 g. y de 120.91 g. ± 63.46 g. para el extensor, con un rango de
57-195 g., siendo el primero similar al resultado del trabajo de Weiss et al (1986):
50
(183 g.± 56 g., con un rango de 120-265 g.) y un poco menor para el extensor; sin
embargo no es posible realizar comparaciones de este trabajo con el nuestro en los
tendones manipulados y tratados, ya que se emplearon diferentes sustancias en uno y en
otro y diferentes vías de administración; además, tomando en cuenta que en el
experimento se estaban tomando registros relacionados a la fuerza de arrancamiento de
las adherencias, los resultados obtenidos se indicaron en newtons; solamente hacemos
referencia a las comparaciones de la fuerza de arrancamiento de los tendones normales,
porque nos basamos en dicho trabajo para validar estas pruebas.
No se puede perder de vista que en relación a la colchicina para este trabajo, no
se encontró mucha bibliografía, solamente el de Kuscu et al (1998) el que trabajó con
ratas a las que administró colchicina por vía oral a dosis de 1 mg/día un día pre y cuatro
días postoperatorios produciendo adherencias peritoneales reportando un resultado de
(p<0.01) entre el grupo control y el tratado con colchicina, pero no reportó diferencias
significativas entre el grupo de colchicina y otros dos grupos, uno tratado con aspirina y
otro tratado con aspirina y colchicina; el autor concluye que "el uso de colchicina redujo
significativamente la formación de adherencias quirúrgicas en un modelo experimental en
ratas", y el trabajo de Shapiro, Granat y Sharf (1982), este administrando la colchicina en
ratas a dosis diaria de 0.4 mg en 2 ml de sol. salina aplicada por inyección intraperitoneal
durante tres semanas con una dosis promedio de 1.6 Mg/Kg/día, sacrificando a los
animales a las 4 semanas encontrando dos tipos de adherencias: "adherencias de
superficie" (consistentes en dos superficies serosas adheridas entre si), su área fue
significativamente más pequeña (p<0.00003) y su número fue menor (p<0.03), en el
grupo de colchicina que en el grupo control; y "adherencias filamentosas" (consistentes
en cordones elásticos y delgados que conectan el peritoneo o la grasa pélvica a otra
víscera), aquí no hubo diferencias significativas entre los grupos; los autores concluyen
que "el tratamiento postoperatorio con colchicina reduce la formación de adherencias
intraperitoneales en las ratas". En tendones no encontramos reportes relacionados con la
colchicina.
51
En nuestro experimento se encontraron diferencias significativas con los flexores:
grupo 1 con una p< a 0.05 (0.0494); grupo 3 con una p< a 0.02 (0.0123) y grupo cuatro
con una p< a 0.0005 (0.000477). Esto resulta muy alentador pues demuestra que es
posible disminuir las adherencias tendinosas administrando la colchicina a dosis menores
a las terapéuticas disminuyendo el riesgo de las complicaciones conocidas para este
medicamento.
La falta de diferencias significativas entre los grupos de tendones extensores
podría explicarse por sus características biomecánicas y anatómicas, en cuanto a
diámetro, irrigación y longitud. Dados los resultados positivos en los tendones flexores
consideramos que se podría intentar en los extensores aplicar la colchicina en forma
tópica.
13 CONCLUSION
De acuerdo a los resultados de este trabajo, la colchicina a dosis bajas modifica el
proceso cicatricial en los tendones flexores de las extremidades posteriores de conejos
blancos de Nueva Zelanda.
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