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UNIVERSIDAD DE COLIMA
FACULTAD DE MEDICINA
EFECTO DE LA APLICACIÓN TÓPICA DE ROXITROMICINA Y P ROPILENGLICOL
EN EL CIERRE DE ÚLCERAS CRÓNICAS DE PIE DIABÉTICO.
TESIS.
PARA OBTENER EL GRADO DE:
DOCTOR EN CIENCIAS MÉDICAS
PRESENTA:
M. EN C. JORGE AVALOS GONZÁLEZ.
ASESORES DE TESIS:
CLÍNICO: Dr. en C. IVÁN DELGADO ENCISO.
BASICO: Dr. en C. EMILIO PRIETO-DÍAZ CHÁVEZ
Colima, colima, Enero del 2010
12 de Enero del 2010. Colima, colima.
Dr. en C. CARLOS ENRIQUE TENE PÉREZ
DIRECTOR
FACULTAD DE MECINA
UNIVERSIDAD DE COLIMA
PRESENTE.
ASUNTO: Carta de Terminación de Tesis de Doctorado.
Por medio de la presente aprovecho para enviarle un cordial saludo e infórmale
que una vez revisada la versión final del trabajo de tesis de Doctorado que
realizó el M. en C. Jorge Avalos González , con el titulo EFECTO DE LA
APLICACIÓN TÓPICA DE ROXITROMICINA Y PROPILENGLICOL EN EL
CIERRE DE ÚLCERAS CRÓNICAS DE PIE DIABÉTICO para obtener el grado
de Doctor en Ciencias Médicas y habiendo quedado debidamente incorporadas
todas la sugerencias de los sinodales del examen pre doctoral, la considero
concluida, doy mi consentimiento y visto bueno para que continúe con los
trámites necesarios para la obtención del grado.
Sin otro particular, me despido de usted quedando como seguro
servidor.
ATENTAMENTE.
D. en C. Iván Delgado Enciso.
ASESOR CLÍNICO
12 de Enero del 2010. Colima, colima.
D en C CARLOS ENRIQUE TENE PÉREZ
DIRECTOR
FACULTAD DE MECINA
UNIVERSIDAD DE COLIMA
PRESENTE.
ASUNTO: Carta de Terminación de Tesis de Doctorado.
Por medio de la presente aprovecho para enviarle un cordial saludo e infórmale
que una vez revisada la versión final del trabajo de tesis de doctorado que
realizó el M. en C. Jorge Avalos González , con el titulo EFECTO DE LA
APLICACIÓN TÓPICA DE ROXITROMICINA Y PROPILENGLICOL EN EL
CIERRE DE ÚLCERAS CRÓNICAS DE PIE DIABÉTICO para obtener el grado
de Doctor en Ciencias Médicas y habiendo quedado debidamente incorporadas
todas la sugerencias de los sinodales del examen pre doctoral, la considero
concluida, doy mi consentimiento y visto bueno para que continúe con los
trámites necesarios para la obtención del grado.
Sin otro particular, me despido de usted quedando como seguro
servidor.
ATENTAMENTE.
D. en C. Emilio Prieto Díaz Chávez.
ASESOR BASICO
AGRADECIMENTOS.
A esa fuerza única, desconocida e invisible que algunos llaman Dios por todo lo
que me ha permitido ser, por brindarme la vida y a todos mis seres queridos,
gracias por todas las metas alcanzadas y por todas las metas que todavía me
faltan por alcanzar.
A la Universidad de Colima que me dio la oportunidad de crecer aun más, todo
mi apoyo y respeto.
Al CONACYT por brindar su apoyo incondicional a los alumnos de Maestrías y
Doctorados que sin duda fortalece aun más los postgrados de la Universidad
de Colima.
A mis tutores de tesis el Dr. Iván Delgado y al Dr. Emilio Prieto-Díaz, por todo
el apoyo brindado que sin su ayuda este proyecto no hubiera sido posible su
realización.
Al instituto Mexicano del Seguro Social por permitir la realización de este
proyecto.
Un agradecimiento especial a mis pacientes que han sido la piedra angular de
mi formación y que sin su participación este proyecto no existiría.
DEDICATORIAS.
A mi esposa Soco:
Que desde que la conocí, juntos compartimos muchas aventuras en esta vida y
las que faltan, que sin duda han fortalecido nuestro largo noviazgo. Te Amo.
A mis hijos:
Mi nena, Alejandra y a Jorgillo, son mis dos grandes bendiciones que dios me
ha concedido y por supuesto que gracias a mi esposa disfruto.
A mis padres:
Betty † que continuo extrañándola pero la llevo en mi corazón y a Francisco que
es ejemplo de fortaleza todo mi respeto y admiración.
A mis hermanos.
Martín, Francisco, Miguel, Angélica, Beatriz, Javier, Gabriel, Gustavo, por ser
como son, los quiero mucho.
INDICE Página
1.-Resumen…………….…………………………………………………….....…….1
2.-Summary……………………..……………………………….………...……........2
3.-Introducción……………………………………………………..…….……….....3
4.-Marco Teórico………….…………………………………………...…..………...4
5.- Planteamiento del Problema……………………………………...….…… …26
5.1.-Pregunta de investigación…………………………………….…..….. .……26
6.-Justificación………………………………………………….…….…..…….….27
7.-Hipótesis Científica…………………………………………………....……….2 8
8.-Hipótesis Alterna…………………………………………………..……………28
9.-Objetivo general………………………………………………….……..………29
9.1.-Objetivos específicos………………………………..........……… ………...29
10.-Material y Métodos…………………………………………......………..…… 30
11.-Universo de trabajo………………………………………..………………..... 31
12.-Tamaño de la Muestra ………………………………………......…………. ..31
13.-Criterios de selección…………………………………..………………….…3 2
14.-Definición de Variables…………………………………………….……...… .35
15.-Análisis Estadístico…………………...…………………………....……… …36
16.- Consideraciones Éticas………………………………………..….…………3 7
17.-Resultados….……………………………………………………………….…..38
18.-Discusión…………………………………………………..…………………...44
19.-Conclusiones…………………………………………..……………….………50
20.-Perspectivas………………………………………………..….……………….51
21.-Referencias………..……………………………………………………………52
22-Consentimiento informado……..………………..……......………… ………57
FIGURAS
Figura 1 . Esquema de CONSORT…………………………............39
Figura 2 . Días post-tratamiento…………………….….……………43
INDICE DE TABLAS
Tabla 1 . Características de los diferentes grupos de estudio.......40
Tabla 2 . Características de las úlceras según de los diferentes
grupos de estudio.............................................……………..……..41
1 RESUMEN.
Las estimaciones de la OMS sobre la prevalencia de la Diabetes Mellitus (DM) en el
siglo XXI la sitúan en el 3.1 % de la población mundial. El 4 % corresponde a la DM tipo
1 y el 96 % la DM tipo 2 y sus complicaciones son un reto para la salud pública.
La DM es una enfermedad sistémica y afecta una gran variedad de órganos y
sistemas. El pie diabético es uno de los problemas más frecuentes y devastadores que
se presenta en el 13 al 25 % de los pacientes con diabetes. Su trascendencia es
significativa por el elevado porcentaje de amputaciones que implica. Entre el 40 % y 50
% de los diabéticos desarrollan a lo largo de su vida una úlcera en el pie, que en un 20
% de los casos es la causa de la amputación de la extremidad.
OBJETIVO . Evaluar si la aplicación tópica de roxitromicina y/o propilenglicol en las
úlceras crónicas del pie diabético (estadio Wagner I y II) aceleran la cicatrización.
MATERIAL Y METODOS . Se incluyeron 18 pacientes adultos diabéticos
derechohabientes del IMSS, (divididos en tres grupos) con úlceras crónicas, con pie
diabético estadio Wagner I y II del Hospital General de Zona # 1 IMSS Colima, en un
ensayo clínico, doble ciego, controlado y aleatorizado. Al primer grupo se aplicó en
forma tópica roxitromicina con propilenglicol, el segundo grupo recibió sólo
propilenglicol sin roxitromicina; y a un tercer grupo se le aplicó solución fisiológica sin
roxitromicina. La aplicación fue de 2 veces por día hasta el cierre de la misma o
conclusión del estudio (20 semanas de tratamiento). Todos los pacientes recibieron el
tratamiento estándar para su úlcera, en tanto que la diabetes fue manejada por
medicina familiar. El área de las úlceras del pie diabético se midió periódicamente para
valorar su evolución.
RESULTADOS . La evolución de las úlceras (reducción del área a los 15 días y tiempo
necesario para el cierre) de los pacientes tratados con propilenglicol + roxitromicina o
sólo propilenglicol fue similar, en tanto que ambos grupos tuvieron de manera
significativa una menor área a los 15 días de tratamiento y menor tiempo para su
curación, en comparación con las úlceras tratadas con solución fisiológica.
CONCLUSIÓN. La aplicación tópica de propilenglicol + roxitromicina o sólo
propilenglicol en las úlceras del pie diabético (Wagner I y II) aceleran su cicatrización.
La aplicación de propilenglicol puede ser suficiente para obtener el resultado favorable
observado en este estudio.
2 SUMMARY.
The estimations of the OMS of the prevalence of the diabetes mellitus DM in locate it to
the 21st century in 3.1% of the world-wide population. 4% correspond to the DM type 1
and 96% the DM type 2 and its complications are a challenge for the public health. The
DM is a systemic disease and affects a great variety of organs and systems; the
diabetic foot is one of the most frequent problems and devastating than it appears in the
13 to 25% of the patients. Its importance is significant by the high percentage of
amputations that implies. Between 40% and 50% of the diabetics develop throughout
their life an ulcer in the foot that in a 20% of the cases is the cause of the amputation of
the extremity.
OBJECTIVE . To evaluate if the topical application Roxithromycin and Propyleneglycol in
the chronic ulcers of the diabetic foot (stage Wagner I and II) accelerate the healing.
MATERIAL AND METHODS. 18 adult patients diabetic included rightful claimants of the
IMSS, with chronic ulcers, diabetic foot stage Wagner I and II of the General Hospital of
Zone # 1. IMSS Colima, in a clinical test doubles controlled, randomized blind person
who consists of three groups of patients. To the first group applied in topical form
Roxithromycin with Propyleneglycol the second group only received Propyleneglycol
without Roxithromycin; and a third group applied physiological solution to him without
Roxithromycin. The application was of 2 times per day until the closing of the same or
conclusion of the study (20 weeks of treatment). All the patients received the standard
treatment for their ulcer, whereas the diabetes was handled of by familiar medicine. The
area of the ulcers of the diabetic foot was moderate periodically to value its evolution.
RESULTS. The evolution of the ulcers (reduction from the area to the 15 days and
necessary time for the closing) of the patients dealt with Propyleneglycol +
Roxithromycin or Propyleneglycol was only similar, whereas both groups had of
significant way a smaller area to the 15 days of treatment and minor time for the closing
in comparison with the ulcer dealt with saline solution.
CONCLUSIONS. The topical application of Propyleneglycol + Roxithromycin or
propilenglicol in the ulcers of the diabetic foot (Wagner I and II) only accelerates their
healing. The application of Propyleneglycol can be sufficient to obtain the observed
favorable result in this study.
3 INTRODUCCIÓN.
Las enfermedades crónicas se han convertido en uno de los problemas de salud
pública más importantes debido a los altos costos de su tratamiento y de la prevención
de las complicaciones. Los cambios en el comportamiento humano y los estilos de vida
en el último siglo han provocado un gran incremento de la incidencia mundial de
diabetes, sobre todo de tipo 2. La Organización Mundial de la Salud (OMS) calcula que
el número de personas con diabetes en el mundo es de 171 millones y pronostica que
aumentará a 366 millones en el año 2030. En estudios realizados durante la década
pasada, la prevalencia se encontraba entre 8 y 9% en la población mexicana y se
calcula que podrá llegar a 12.3% en el año 2025 1.
La Diabetes Mellitus tipo 2 genera un considerable efecto en los sistemas de salud,
dado que fue la undécima causa de ingreso a hospitales de la Secretaría de Salud, sólo
superada por factores de ingreso relacionados con el embarazo, accidentes, problemas
perinatales y algunas de las infecciones o procedimientos quirúrgicos más comunes.
Así mismo, el mayor periodo de hospitalización (6.1 contra 3.5 días en personas con y
sin diabetes respectivamente) y la elevada letalidad de la enfermedad elevan el costo
de su atención. Además en México como en la mayoría de los países, la Diabetes
Mellitus es la causa más frecuente de ceguera, insuficiencia renal terminal,
amputaciones no traumáticas e incapacidad prematura 1.
En México, la distribución de la mortalidad por Diabetes Mellitus (DM) parece tener un
comportamiento desigual en el ámbito nacional. No obstante que se conocen las
limitaciones para el diagnóstico oportuno de la DM, así como la vigilancia
epidemiológica inadecuada y la ausencia de programas eficientes de prevención y
control, llama la atención la creciente morbilidad y mortalidad por esta enfermedad, la
cual requiere de tratamiento médico e incluso quirúrgico cuando las complicaciones de
la misma exigen la amputación de los miembros inferiores. Las estimaciones de la
organización Mundial de la Salud (OMS) a la prevalencia de la Diabetes Mellitus (DM)
en el inicio del siglo XXI la sitúan en el 3.1% de la población mundial, 4 %
corresponden a la DM tipo 1 y al 96 % a la DM tipo 21,2. Por lo anterior la DM y sus
complicaciones son en la actualidad un reto para la salud pública. A este respecto debe
4 tenerse en cuenta que la prevalencia de la DM no tiene tendencia a estabilizarse; es
progresiva e irreversible.
El pie diabético (PD) es uno de los problemas más frecuentes y devastadores de la
DM, la prevalencia del PD se ha podido correlacionar con el tiempo de evolución de la
DM, la edad, el sexo y el tabaquismo. 2. 3, 4, 5,6.
El equilibrio entre proteasas (MMPs) e inhibidores (TIMPs) es necesario para una
correcta cicatrización y algunos estudios han encontrado en las úlceras del PD niveles
elevados de las proteasas (MMPs 2-9) y reducción de los niveles de inhibidores
(TIMPs) lo que condiciona en el retrazo de la cicatrización de las úlceras de pie
diabético 20, 21, 27,28.
Múltiples estudios ha establecido que el ambiente celular y molecular de una herida
crónica difiere dramáticamente de una herida aguda. En general una herida crónica
típicamente se incrementa los niveles de citoquinas pro-inflamatorias y de proteasas.
Estas observaciones conducen a la hipótesis que la corrección de estas alteraciones
moleculares puede promover la cicatrización de las heridas crónicas. Debido a ello en
el presente proyecto planteamos utilizar de forma tópica a un inhibidor de MMPs, la
roxitromicina disuelta en propilenglicol, para que favorezca la cicatrización.
MARCO TEÓRICO.
La DM es una enfermedad sistémica que afecta a una gran variedad de órganos y
sistemas y que a continuación se describen las patologías secundarias a DM más
frecuentes.
RETINOPATÍA.
En el enfermo diabético la progresiva lesión de la retina implica entre un 20% a 30 %
de amaurosis. En personas de edad inferior a los sesenta años, la DM es la primera
causa de ceguera y la retinopatía progresiva afecta a más de la mitad de los enfermos
diabéticos de tal forma que tienen un riesgo de pérdida de la visión veinte veces más
con respecto a la población no diabética2.
5
INSUFICIENCIA RENAL.
El enfermo diabético tiene un riesgo relativo de veinticinco veces superior, con respecto
a la población no diabética, de presentar insuficiencia renal crónica. Con una evolución
de la DM igual o mayor a 20 años, en el 30 % a 40 % de los enfermos diabéticos
presentan importantes alteraciones en la función renal2.
ISQUEMIA CARDIACA.
Las enfermedades cardiovasculares son la primera causa de muerte en el enfermo
diabético y es de dos a cuatro veces más frecuente que en población no diabética2.
ISQUEMIA CEREBROVASCULAR.
La prevalencia del infarto isquémico cerebral en la población diabética de edad inferior
a 65 años se estima entre el 25% y el 30%2.
HIPERTENSIÓN ARTERIAL.
La hipertensión arterial esta asociada a la DM en el 34 y el 37% de los casos según
diversos estudios 2.
NEUROPATÍA.
Dos de cada tres enfermos presentan algún tipo de neuropatía periférica en el
momento de su diagnóstico, siendo sin lugar a dudas la complicación más prevalente
en DM. La incidencia es del 70 al 80 % en los trabajos prospectivos que se basan en
métodos de diagnóstico electrofisiológicos1, 2, 3,4.
6
PIE DIABÉTICO.
La prevalencia del pie diabético (PD) se ha podido correlacionar con el tiempo de
evolución de la DM, la edad, el sexo masculino y el hábito del tabaquismo. Es uno de
los problemas más frecuentes y devastadores y se presenta en el 13 % al 25 % de los
pacientes con diabetes2. Su trascendencia es significativa por el elevado porcentaje de
amputaciones que implica. Entre el 40% y el 50 % de los diabéticos desarrollan a lo
largo de su vida una úlcera en el pie, que en un 20 % de los casos es la causa de la
amputación de la extremidad2, 3, 4, 5,6. Los índices de mortalidad que siguen a este
procedimiento son de 13 al 40 %, el 65 % a los 3 años, y el 39 a 80 % a los 5 años7.
En la fisiopatología del PD, la neuropatía y vasculopatía son los factores determinantes.
Diversos trabajos epidemiológicos coinciden en que en el 65% al 70 % de los enfermos
diabéticos con úlcera en el pie se asocia un grado variable de isquemia de la
extremidad inferior. Aproximadamente el 50 % de los enfermos diabéticos
hospitalizados en países desarrollados son por problemas de los pies, siendo el riesgo
de amputación quince veces mayor que en pacientes con problemas similares pero sin
diabetes. Si un diabético llega amputarse una pierna, el 50 % de ellos pierde la otra
extremidad en los próximos 5 años, lo que implica quedar postrados en cama o en una
silla de ruedas2, 3, 4, 5,7.
Entre 70 al 85 % de las amputaciones de extremidades inferiores en pacientes con
diabetes son precedidas de una úlcera del pie mal cuidada 8, 9,10.
Las afecciones de los pies en los pacientes con DM constituyen una de las principales
causas de morbilidad y discapacidad con importante repercusión biológica, psicológica
y social pues disminuye su calidad de vida. Es por ello que un rápido reconocimiento y
una adecuada atención de los factores de riesgo de las úlceras, pueden prevenir o
retardar la aparición de estas y otras complicaciones6, 9,10.
7
FISIOPATOLOGÍA DEL PIE DIABÉTICO.
Se define como una alteración clínica de base etiopatogénica neuropática inducida por
hiperglicemia mantenida, en la que con o sin coexistencia de isquemia, y previo
desencadenante traumático, se produce la lesión y/o úlcera del pie. Otros autores lo
definen como el conjunto de síntomas y signos relacionados con alteraciones
neurológicas, vasculares, infecciosas y otras, que a pesar de obedecer a mecanismos
patogénicos variados, se originan sobre una condición básica común el pie de un
paciente con DM.
El conocimiento de la fisiopatología del PD es esencial para obtener resultados no tan
solo eficaces sino también eficientes en su prevención y tratamiento. Cuando un
paciente diabético desarrolla una úlcera en el pie, ésta tiene en un principio pocas
probabilidades de cicatrizar con facilidad; más de infectarse y que esta infección se
difunda, conduzca a una gangrena que conlleve finalmente a una amputación. Dentro
de la fisiopatología del PD existen tres factores fundamentales: la neuropatía, la
afección vascular y la infección 2, 3, 4,6.
FACTORES DE RIESGO.
Según la posibilidad de intervenir sobre ellos y eliminarlos, pudiéramos dividirlos en
factores de riesgos modificables y no modificables.
Modificables.
Descontrol metabólico
Factores sociales
Deformidades anatómicas.
Aumento de la presión plantar.
Sobrepeso corporal u obesidad.
Alcoholismo.
Tabaquismo
Ingestión de B bloqueadores.
8 No modificables
Edad.
Sexo.
Antecedentes de úlceras y/o amputaciones.
Antecedentes de neuropatía, angiopatía, retinopatía y nefropatía (pudieran ser
modificables en estadios iniciales)4, 6, 7,8.
NEUROPATÍA DIABÉTICA.
Se tienen alteraciones sensitivas, no se siente el dolor y se presentan alteraciones
motoras que hacen apoyar mal el pie, sobrecargando algunas zonas. Según el grupo
de estudio de la Diabetes Mellitus de la Organización Mundial de la Salud (OMS)
consideran a la neuropatía como la complicación más frecuente de la enfermedad2. Es
difícil de determinar con exactitud la incidencia y la prevalencia, por lo que no debe
sorprender la disparidad de las cifras de prevalencia existentes en la literatura y que
oscilan entre 0% y el 93 %. Sin embargo, la disminución de la velocidad de conducción
nerviosa es evidente en el 70 a 80 % de los enfermos con diabetes, incluso antes de
que aparezcan los síntomas y signos clínicamente manifiestos2, 3,5. La neuropatía está
implicada en la fisiopatología de la úlcera del PD en 85% al 90% de los casos. Diversos
autores estiman que cuatro de cada diez diabéticos presentan algún tipo de alteración
neurológica en el momento del diagnóstico de la DM y en realidad lo que diferencia una
úlcera diabética de una no diabética es la presencia de neuropatía2, 3, 5, 11,12.
La úlcera es causada por varios factores de riesgo que actúan en forma conjunta pero
la neuropatía es la que predomina, la neuropatía periférica es una alteración sensitiva y
disfunción autónoma. La triada de neuropatía, deformidad y trauma están presentes en
mas del 75% en pacientes diabéticos con úlceras en el pie.7, 9,10, 11,12.
AFECCIÓN VASCULAR.
La isquemia de los miembros inferiores es altamente prevalente, afectando a uno de
cada cuatro enfermos. La isquemia en la DM es ocasionada por una macro y
9 microangiopatía, siendo la primera de éstas una afectación de las arterias de mediano
y gran calibre a través de una arteriosclerosis, con la consiguiente calcificación de la
capa media arterial, la DM es un factor para el desarrollo de arteriosclerosis2, 3, 5. Por
otra parte, la microangiopatía afecta a los capilares, arteriolas y vénulas de todo el
organismo y la lesión consiste en la hipertrofia y proliferación de la capa endotelial, sin
estrechamiento de la luz vascular, pero con alteraciones funcionales, es decir, con
disminución de la respuesta vasodilatadora a estímulos. La isquemia por
macroangiopatía es cuatro veces superior en el hombre y ocho veces superior en la
mujer diabéticos con respecto a la población no diabética2, 3, 4, 5, 9, 10,12.
TRAUMA EN EL PIE DIABÉTICO.
Las principales causas de lesión en el PD son las distintas situaciones patogénicas en
los enfermos (neuropatía, macroangiopatía, microangiopatía e infección) sobre los que
actúan factores externos ambientales (o desencadenantes) como el modo de vida,
higiene local y calzado inadecuado. Ambos factores predisponentes y
desencadenantes no tan sólo propician la aparición de las callosidades y úlceras sino
que contribuyen a su desarrollo y perpetuación3 ,5 ,10. La utilización de un calzado
inadecuado se detecta en aproximadamente el 40 % de los casos, otras causas menos
frecuentes son la realización de una pedicura incorrecta, las lesiones térmicas o
químicas y los traumatismos punzantes producidos por un cuerpo extraño, los cuales
en la gran mayoría de los casos, no son percibidos por el paciente debido a la pérdida
de la sensibilidad al dolor. Adicionalmente cerca de la mitad de los enfermos diabéticos
con úlceras en los pies presentan deformaciones en los mismos 5, 11,12.
INFECCIÓN.
El desarrollo de las infecciones en PD es multifactorial. La predisposición de los
enfermos diabéticos a desarrollar úlceras de causa neuropática y por la propia
macroangiopatía, se asocia como consecuencia de las alteraciones metabólicas, las
alteraciones de la flora bacteriana “fisiológica” de origen endógeno, el descenso en la
eficacia de los mecanismos de resistencia a la infección y alteraciones de la respuesta
10 inflamatoria, los cuales contribuyen al desarrollo de las infecciones3,4,5. Estas
disfunciones, que afectan especialmente a la respuesta de la serie blanca, alteran
fenómenos como la diapédesis, las adherencias leucocitarias, la quimiotaxis y la
capacidad destructiva de los polimorfonucleares, defectos que se agravan cuando son
concomitantes a un control incorrecto de la glucemia3, 4, 7,13.
DIAGNÓSTICO.
Un detallado interrogatorio y exhaustivo examen físico ofrecen hasta el 90 % del
diagnóstico etiológico. El interrogatorio se debe dirigir principalmente a identificar los
factores de riesgo para el desarrollo del síndrome de pie diabético y sus
complicaciones6, 14.
Una valoración clínica correcta del pie en un enfermo diabético debe plantearse en
términos de neuropatía, de afección vascular e infección, los cuales pueden estar en
una misma lesión. La mayoría de los pacientes diabéticos que consultan por lesiones
en el pie lo hacen debido a una úlcera provocada por un traumatismo indoloro. En el
examen, se valoran pulsos de la extremidad inferior, temperatura de la extremidad, si
hay atrofia de piel y el llenado capilar. Si un paciente tiene el pie caliente con buen
llenado capilar y pulsos presentes no tiene compromiso vascular. A diferencia si
encontramos un pie frió, sin pulsos, con atrofia de la piel, lo cual implica compromiso
vascular. Si existe isquemia, un procedimiento podológico puede provocar una
gangrena3, 5, 11,14. Las lesiones se complican por la presencia de infección y ésta puede
experimentar una evolución rápida, con la presencia de exudado, supuración y edema.
La celulitis o infección del tejido celular subcutáneo presenta un enrojecimiento en la
zona periulcerosa3, 4, 11,14.
La infección puede complicar tanto las lesiones neuroisquémicas como las
neuropáticas y si no se detecta y trata precozmente suele evolucionar con rapidez y
con pérdida tisular extensa. La úlcera neuropática aparece sobre un punto de presión,
que puede ser una zona deformada del pie, aunque en su descripción clásica es
plantar, a nivel de la epífisis distal de los metatarsianos (“mal perforante plantar”), no es
infrecuente en la parte distal de los dedos, en el dorso de los mismos, en el espacio
11 interdigital o en el talón. De forma genérica puede afirmarse que llega a localizarse en
cualquier punto del pie en el que existe una presión extrínseca mantenida con
disminución de la sensibilidad, suele estar rodeada de tejido calloso y ser indolora 3, 7,
10, 11,15.
CLASIFICACION DE LAS LESIONES DEL PIE DIABÉTICO.
El interés básico de disponer de una clasificación clínica de los estadios en que cursa
el pie diabético responde en parte; a la conveniencia de articular los protocolos
terapéuticos adecuados y por otra a la necesidad de establecer su valor predictivo en
cuanto a la cicatrización de la úlcera. Mediante un tratamiento razonado y específico
para cada tipo de úlcera, conseguir mejores resultados en cuanto a la taza de
cicatrización y el porcentaje de amputaciones evitadas3, 4, 5,15.
CLASIFICACIÓN CLÍNICA DE WAGNER.
Valora tres parámetros:
1.-La profundidad de la úlcera.
2.-El grado de infección.
3.-El grado de gangrena.
Establece seis categorías o grados3, 5, 10, 11,15.
En la fase inicial o grado 0, la piel está intacta sin lesiones abiertas. Se trata del pie en
riesgo. Existen zonas potenciales de úlcera como lo son los dedos en martillo, el hallux
valgus, la prominencia de las cabezas de los metatarsianos o la deformidad de
Charcot. Las lesiones hiperqueratósicas indican áreas de aumento de presión y deben
considerarse como zonas pre-ulcerosas en enfermos neuropáticos. Se incluye la
presencia de neuropatía o isquemia aun sin deformidades3, 4, 5,15.
Cada grado de lesión indica una progresión en severidad (tabla 1). Un grado 0 puede
progresar a grado V, si no se instaura la pauta de profilaxis correcta o no se trata
adecuadamente. Debe evaluarse la presencia y el grado de isquemia pues va a
determinar el pronóstico y el tratamiento a realizar. En general los grados de 0 a III
suelen ser neuropáticos y del IV al V neuro-isquémicos, orientación que no debe
12 presuponer que en los grados de 0 al III no pueda existir isquemia ni que en los grados
IV y V tenga necesariamente que haberla 3 ,5 ,15. El objetivo del protocolo de tratamiento
es revertir el grado de lesión. En cada uno de ellos debe valorarse la presencia de
isquemia, de toxicidad sistémica y de osteomielitis, así como el grado de control de la
glucemia.
TABLA 1.- CLASIFICACIÓN DE WAGNER DE LAS LESIONES D EL PIE DIABÉTICO.
TRATAMIENTO.
A continuación se describe brevemente el tratamiento local específico del Pie diabético
según el grado de ulceración (grados de la escala de Wagner).
Grado 0.- No existe lesión y por lo tanto, la actitud terapéutica es de índole preventiva
Grado I.- La actitud terapéutica va dirigida a disminuir la presión sobre el área ulcerada.
Habitualmente no suele existir infección3, 5, 14,15.
Grado II.- La infección suele estar presente, por lo que es necesario obtener muestras
para cultivo y antibiograma. Debe utilizarse el desbridamiento, cura tópica y utilizar
antibióterapia por vía sistémica10, 14, 15,16.
Grado III.- Se caracteriza por la existencia de una infección profunda, con formación de
abscesos y a menudo de osteítis. La indicación quirúrgica suele ser necesaria, al que la
realización de cultivos y un estudio radiográfico del pie. Debe valorarse el componente
GRADO CARACTERÍSTICAS CLINICAS
0 Pie en riesgo, aún no tiene lesiones abiertas. Tiene piel sana,
callosidades, deformidad del pie o celulitis.
I Úlceras superficiales no infectadas. Habitualmente son por roce.
II Úlcera profunda a menudo infectada, sin compromiso óseo
III Úlcera profunda con abscesos y compromiso óseo
IV Gangrena localizada (Ej. Dedo, antepié).
V Gangrena de la mayor parte del pie, por lo tanto está perdido
13 isquémico, el cual es frecuente apartir este grado, mediante estudios hemodinámicos.
Se realiza un estudio angiográfico si existe indicación de proceder a la
revascularización.
Durante el ingreso debe observarse un especial cuidado sobre el pie contra lateral,
evitando la aparición de úlceras en el talón secundarias a la posición de decúbito
prolongado5, 14, 15,16.
Grado IV.- Los enfermos precisan de hospitalización con carácter urgente y valoración
de componente isquémico, que en esta fase evolutiva suele estar gravemente afectado.
Habitualmente, se procede a una cirugía revascularizadora, en función de evitar la
amputación de la extremidad 4, 14, 16,17.
Grado V. -La gangrena extensa del pie requiere la hospitalización urgente, el control de
la glucemia, de la infección, debridación y amputación en caso de que así lo requiera el
paciente 6, 15, 16, 17,18.
Preventivo: Si se tuviese un buen equipo de prevención, los diabéticos no deberían
perder las extremidades pues estarían educados y controlados.
Curativo: Fundamentalmente hay que hacer reposo de apoyo, si está con una
infección importante reposo en cama, pero si mejora de la infección puede hacer
reposo relativo y que el pie apoye en la parte sana lo cual se logra con una bota
especial que tiene un agujero en la zona de la lesión, de tal manera que al caminar no
apoya esta parte.4, 7,12, 14,15
Rehabilitación: Tratamiento ortopédico, a veces hay que hacer un calzado especial,
educarlo, controlarlo todos los días de su vida, recordando que si un paciente pierde
una extremidad tiene mayores posibilidades de perder la otra. Cuando hay daño de las
arterias tibiales, puede hacerse un “by pass” desde la arteria safena para permitir que
llegue irrigación a la arteria pedía 14, 16, 17,18.
CICATRIZACIÓN.
14 Muchos de los procesos de cicatrización están regulados por factores de crecimiento y
Metaloproteinasas (MMP) y cambios en sus expresiones y actividad son importantes en
la patogénesis de las heridas crónicas.
El pie diabético o síndrome del PD es claramente uno de las complicaciones más
importantes de la diabetes, pues no sólo se presenta en estadios tardíos de la diabetes
también esta presente en pacientes con reciente diagnóstico. A pesar de la declaración
de San Vicente de disminuir las amputaciones por debajo del 50 %, estas se continúan
presentando de manera importante. El entendimiento de las alteraciones moleculares
en el síndrome de PD permite un desarrollo racional en tratamiento que podría reducir
la gravedad de esta complicación19, 20,21.
BIOLOGÍA NORMAL DE LA CICATRIZACIÓN DE HERIDAS.
En la respuesta celular fisiológica posterior a un traumatismo tisular se presenta una
secuencia de fases que van encaminadas a restaurar anatómica y funcionalmente el
área lesionada. Las fases de cicatrización de las heridas son la hemostasia,
inflamación (fase aguda) proliferación (granulación y epitelización) y remodelación.
Estos procesos están coordinados en forma importante por citoquinas y factores de
crecimiento16, 17. En términos prácticos, las heridas pueden describirse como agudas y
crónicas con respecto a su cicatrización. En heridas crónicas el proceso de
cicatrización es mucho más lento o estático. En general la cicatrización depende de
varios factores incluyendo la edad del paciente, condiciones físicas, localización de la
herida, la causa de la lesión y enfermedades concomitantes como la DM esta última
con un efecto negativo en la cicatrización 19, 21,22.
El complejo y estructurado dinamismo de la cicatrización envuelve a grupos celulares,
(plaquetas, neutrófilos, macrófagos, fibroblastos y keratinocitos) factores solubles
(citoquinas, factor de crecimiento) y proteasas (Metaloproteinasas de matriz –MMPs-,
plasmina y elastasa). La fase inicial de la cicatrización es la hemostasia iniciada por la
activación de la cascada de coagulación dando como resultado un coágulo de fibrina
que atrapa eritrocitos, plaquetas y que bloquea el flujo sanguíneo. El coágulo de fibrina
15 forma provisionalmente, la matriz de la herida y numerosos factores de crecimiento son
secretados por los gránulos de las plaquetas que atraen a los neutrófilos, fibroblastos,
células endoteliales y keratinocitos dentro de la herida. Dentro de los factores de
crecimiento están el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDFG), el factor
de crecimiento angiogénico de las plaquetas (FADP), el factor de crecimiento
transformador -β ( TGF-β) y el factor de crecimiento epidérmico (EGF). Esta liberación
de factores por las plaquetas es muy importante para la iniciación de las siguientes
fases de la cicatrización. Dentro de las seis horas después del traumatismo tisular,
inicia la fase de inflamación, en donde los neutrófilos son las primeras células en
aparecen en las heridas, controlando la contaminación por las bacterias y limpiando los
detritus celulares de la herida. Después de 48 horas la concentración de neutrófilos en
la herida se encuentra al máximo, 19, 21,22.
La fase de proliferación se caracteriza por tejido de granulación, las MMPs toman parte
en el desarrollo estructural del tejido eliminando a proteínas dañadas de la matriz y
ayudando a la migración de las células, además de contribuir al desarrollo de nuevos
vasos sanguíneos (angiogénesis). Aproximadamente dos días después del trauma los
macrófagos, inician la liberación de factores de crecimiento, como PDFG, Factor
Angiogénico del macrófago y TGF-β, los cuales junto con la angiotensina, estimulan la
formación de la angiogénesis generando las características del tejido de granulación
21,22 .El factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el factor de crecimiento del
keratinocito (KGF) y factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) estimulan
la migración de células epidérmicas, las cuales se dividen, se diferencian de la
queratina y cubren al tejido de granulación con una barrera celular que lo hace
resistente a la desecación y la infección21,22.
La fase de remodelación inicia en el séptimo día de cicatrización de la herida y puede
continuar de seis meses a un año. En etapas tempranas de la fase de remodelación, la
matriz provisional de la herida contienen predominantemente fibrina y fibronectina que
son remplazadas posteriormente por moléculas de proteoglicanos y de colágena (tipo lll
y tipo l) que incrementan la fuerza tensil de la matriz de la cicatriz. Los fibroblastos son
estimulados para transformase en miofibroblastos que contraen la matriz de la herida.
Al final de la etapa de remodelación, la alta densidad de vasos sanguíneos y
16 miofibroblastos disminuyen, al presentar muerte celular programada (Apoptosis). Al
final del proceso la herida esta completamente cerrada, 19, 21,22.
PATOGÉNESIS DE LA CICATRIZACIÓN EN LAS HERIDAS CRÓN ICAS.
Resultados de muchos estudios han identificado defectos en la cicatrización en
pacientes con diabetes debido en gran parte por la disfunción de las células de la
herida y un desequilibrio en puntos clave como la expresión de Metaloproteinasas
(MMPs), citoquinas y factores de crecimiento. En contraste con la cicatrización normal,
la reacción inflamatoria parece estar prolongada en heridas de pacientes diabéticos con
pobre cicatrización; lo cual puede estar generado por respuesta de las proteasas en
forma intensa, en particular las MMPs 21, 22,23. Las heridas con cicatrización normal
presentan un pico de MMP-9 en las primeras 24 horas después de la lesión y su nivel
disminuye al cabo de las 48 horas. La elevación persistente de la MMP-9 en los fluidos
de las heridas presentan un cicatrización retardada, esta persistencia de las MMP
después de las 48 horas se ha observado en infección y cronicidad de las heridas
20,22,23.
Esta reacción inflamatoria alterada posiblemente es resultado de contaminación
bacteriana, traumas recurrentes indoloros en el tejido, presencia de endotoxinas
bacterianas, de fragmentos celulares de la matriz extracelular, de detritus celulares y
por la presencia de un gran número de neutrófilos granulociticos que mantienen esta
inflamación. Los granulocitos secretan citoquinas proinflamatorias particularmente
factor de necrosis tumoral (TNF-α) e interlukina (IL)-1β, las cuales son capaces de
estimular directamente la síntesis de MMPs, perpetuando el estado inflamatorio. La
cicatrización normal requiere de un equilibrio en la interacción de factores de
crecimiento, citoquinas, MMPs, y de la matriz extracelular 19,20,22,23.
En las heridas crónicas, los altos niveles de MMPs en la herida conducen a un proceso
de cicatrización inadecuado por la degradación de proteínas de la matriz y factores de
crecimiento que son esenciales para la cicatrización20,22,23,.
17 METALOPROTEINASAS (MMPs) EN LA CICATRIZACIÓN.
Las MMPs juegan un rol importante en el desbridamiento inicial de las heridas así
como en la fase de angiogénesis, epitelización, y remodelación de la cicatriz. La gran
familia de MMPs cuenta con cerca de 20 enzimas diferentes (colagenasas, gelatinazas,
estreptomelisinasas etc) basadas de acuerdo al sustrato donde actúan. Las MMPs son
generalmente secretadas por células inflamatorias, fibroblastos, células endoteliales y
keratinocitos en diferentes tiempos durante la cicatrización y son necesarias para este
proceso13, 14,15. Por ejemplo la expresión de la MMPs-1 esta asociada con la migración
del keratinocito, la MMPs-3 es necesaria para reconstrucción de la nueva membrana
basal. MMPs-2 y MMPs–9 son necesarias para remover las fibrillas de colágena
desnaturalizadas y para desarrollar un adecuado tejido de granulación. Sin embargo
una sobre-producción de MMPs con lleva a la degradación de proteínas de la matriz y
factores de crecimiento que son esenciales para la cicatrización. La reducción de la
expresión de las MMPs dentro de la herida esta asociada con el éxito de una buena
cicatrización22,23,24,25.
SÍNTESIS, ACTIVACIÓN E INHIBICIÓN DE LAS MMPS
La actividad de las MMPs es regulada a tres niveles: 1) a nivel de la transcripción, en
donde es controlada por las algunas citoquinas especialmente por EGF, PDGF, IL-1,
TNF-β; 2) a nivel post-transduccional, pues las MMPs son sintetizadas como
proenzimas inactivas que son activadas posteriormente por proteasas, incluyendo la
kalicreina, plasmina o la elastasa; y 3) dado por los inhibidores tisulares de las
metaloproteinaseas (TIMPs) 21,25,26.
DIFERENTES ACCIONES DE LAS MMPs
Las colagenasas MMP-1, 3, 8 y 13 son sólo una subfamilia de las MMP que son
capaces de cortar rápidamente la triple hélice de la fibra de colágena. La MMP-1 es
secretada por los fibroblastos, células epiteliales, células endoteliales vasculares, y se
incrementa durante la fase postaguda de la cicatrización. La MMP-8 es liberada
18 rápidamente por los neutrófilos granulociticos, siendo esta junto con la MMP1 capaces
de degradar la elastina y colágeno tipo I, II y III además de degradar otro tipo de
colágeno como IV, V, VII, X21-25,27.
La MMP-2 es la más conocida de todas las MMPs y su expresión en fibroblasto,
keratinocitos, células endoteliales y macrófagos es con frecuencia constitutiva, pero es
usualmente inactiva a menos de que las condiciones circundantes de la célula
cambien. La MMP-9 no es constitutiva y es sintetizada, por los leucocitos, keratinocitos
y macrófagos así como por células cancerosas21-26,. Las estromelisinas son MMP con
miembros como MMP 3, 7, 10, 11, 12 debido a sus amplias acciones son encontradas
especialmente en la degradación de los proteoglicanos y componentes no colágenos
de la membrana basal. La MMP-3 incrementa sus niveles generalmente después de la
reparación de las heridas con la iniciación de la contracción de la herida 25,26,28.
Los TIMPS (inhibidores tisulares de las Metaloproteinasas) como TIMP-1, TIMP-2
tienen uniones no covalentes con las MMPs que inhiben su acción. El TIMP-1 puede
inhibir a todas las MMP activas pero preferentemente inhiben MMP-1 y los TIMP-2
inhiben más efectivamente la MMP-226, 27,28.
NIVELES ANORMALES DE LA MMPs EN LAS HERIDAS CRÓNICA S.
El equilibrio entre proteasas e inhibidores es necesario para una correcta cicatrización y
algunos estudios han encontrado niveles elevados de las proteasas y reducción de los
niveles de inhibidores (TIMPs) en las heridas crónicas 20, 21, 27,28.
El incremento de los niveles de MMP-2 y MMP-9 se ha demostrado en líquidos de
heridas crónicas 11, 20, 22, 23,24. El incremento en las MMP-3 y MMP-8 se encuentran en
úlceras por decúbito y resultados similares se obtuvieron con MMP-13 en úlceras
venosas, de igual manera los niveles de los TIMPs se reducen en las heridas
crónicas28. Ladewing y col. demostraron que la relación de las MMP-9 y TIMP-1 es un
importante predictor en la cicatrización de una herida crónica. Un predominio de las
MMP y la disminución de TIMPs ocasionan que una úlcera tienda a la cronicidad, lo
19 cual podría explicar la mala cicatrización de las lesiones del pie diabético29, 30, 31,32.
Múltiples estudios confirman este concepto y demuestran altas concentraciones de
MMPs (MMP-1,2,9, 8) y reducción en la concentración de inhibidores (TIMPs)
retrasando la cicatrización en heridas crónicas. Comparando lesiones en el PD con
lesiones por trauma (sin diabetes), se ha demostrado que hay un desequilibrio entre las
MMP y los TIMPs, siendo la MMP-1, -2 y -9 sobre-producidas en las heridas del PD, lo
cual contribuye significativamente en la patogénesis en la no cicatrización de estas
heridas 21,24,31,32,33,34,35,36.
ESTUDIOS CLÍNICOS CON FACTORES DE CRECIMIENTO E INHIBIDORES DE
LAS PROTEASAS.
En las heridas crónicas existe una disminución en la concentración de varios factores
de crecimiento (FG), reducción de la actividad mitogénica y una elevada concentración
de proteasas (MMPS) por lo que es razonable que el tratamiento tópico de las heridas
crónicas con factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), factor básico del
fibroblasto y TGF-β 1 exógenos corregirían la deficiencia de factores de crecimiento
que promueven la cicatrización21,34,36,37. Numerosos estudios en animales apoyan la
aplicación local de estos factores, demostrando un efecto positivo y favorecedor de la
cicatrización en heridas crónicas.10, 21, 34, 36,37.
Hay múltiples estudios clínicos sobre el síndrome de PD evaluando el uso de factor de
crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) recombinante (Regranex ®) que
demostró una mejor cicatrización, disminuye el tiempo de curación21,38. Smiell y
colaboradores reportaron con éxito el cierre de heridas en un 40 % con el uso del
PDGF comparados con los tratados con placebo30. Una importante observación clínica
que se desprendió por el desarrollo del Regranex fue la necesidad de preparar el lecho
de la herida (desbridamiento correcto, control de la infección/ inflamación, adecuado
equilibrio en la humedad y cuidados del borde de la herida) para el máximo beneficio
del PDFG 10, 21, 37, 38,39.
TERAPIA LOCAL CON INHIBIDORESDE LAS PROTEASAS (MMPs ).
20
La otra característica común de las úlceras crónicas aparte de la reducción de la
actividad de los factores de crecimiento es un elevada activad de las proteasas. Por
consiguiente una teoría razonable es que el tratamiento local o sistémico de inhibidores
de MMPs en las heridas crónicas podrían promover la cicatrización21, 40. La doxiciclina
(antibiótico de la familia de las tetraciclinas) que tiene la propiedad inusual de inhibir
competitivamente a las MMP-1 y 9 y la enzima convertidora del Factor de Crecimiento
Tumoral α, también puede reducir la inflamación por la reducción del Oxido Nítrico (ON)
21,40. Este concepto fue evaluado en un reporte inicial con 4 pacientes en donde se
reporta una mejor cicatrización de las úlceras crónicas del pie diabético con el uso de
doxiciclina tópica, lo cual según los autores, se debió al efecto inhibidor que tiene la
doxiciclina sobre las MMPs 40.
Otro grupo de fármacos que tienen un efecto inhibidor sobre MMPs son los macrólidos.
Kanai y colaboradores reportaron supresión de MMP 9 liberadas por neutrófilos
humanos In Vitro con la utilización el macrólido roxitromicina, adicionalmente los
macrólidos presentan un efecto anti-inflamatorio que se ha visto sobre todo en
enfermedades de vías aéreas, aunque el mecanismo no se conoce del todo. La
roxitromicina disminuye la expresión de la MMP-2 y -9, sin afectar la capacidad de los
TIMPs, además de que también se ha inferido que puede inhibir la trasmigración de los
neutrófilos en el sitio de inflamación modificando el estatus clínico de la respuesta
inflamatoria41. Por lo anterior, los macrólidos como la roxitromicina, son uno de los
inhibidores de MMPs más empleados en nuestro medio, aunque no se usan para este
fin en particular41.
MACRÓLIDOS-ROXITROMICINA.
CLASIFICACIÓN
Los macrólidos son compuestos de naturaleza básica, poco hidrosolubles pero
liposolubles, que presentan un anillo lactónico macrocíclico al que tienen acoplado uno
o varios desoxiazúcares o aminoazúcares42.
21 En la eritromicina, los grupos de los carbonos 6, 8, 9, 11 y 12 del anillo se relacionan
con la inestabilidad en el jugo gástrico, ya que el grupo ceto en posición 9 de la
eritromicina origina cetalización interna, reaccionando con los hidroxilos en posición 6 y
12, lo que condiciona pérdida de actividad antimicrobiana. Los macrólidos más
recientes tienen sustituciones en el grupo 6, 8 o 9. Así, la metilación en posición 6 de la
claritromicina y la sustitución en posición 9 de un grupo oxima de roxitromicina les
confiere resistencia en medio ácido y, por ello, mejor biodisponibilidad por vía oral. La
presencia de un nitrógeno metilado en posición 9 en la azitromicina, además de
mejorar sus propiedades farmacocinéticas, amplía el espectro antibacteriano42.
MECANISMO DE ACCIÓN
El efecto antibacteriano de los macrólidos, kétolidos, lincosamidas y estreptograminas
se debe a la inhibición de la síntesis de proteínas. Para ello se unen de forma
irreversible a las proteínas ribosomales de la subunidad 50s. Este sitio de unión es
común a otros antimicrobianos como el cloramfenicol, por lo que interfieren con la
acción de los macrólidos de forma antagónica. El mecanismo de acción de los
macrólidos se basa en que impide el fenómeno de transpeptidación y probablemente la
translocación. Además, la mayoría de las bacterias gramnegativas son intrínsicamente
resistentes, ya que estos antimicrobianos no pueden atravesar su membrana externa.
Los macrólidos y las lincosamidas presentan una acción bacteriostática, aunque
pueden comportarse de forma bactericida según las características del
microorganismo, las concentraciones del antimicrobiano y el tiempo de exposición 42.
CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS
La gran mayoría de los macrólidos, con la excepción de la eritromicina, se caracterizan
por presentar una buena y rápida absorción. La difusión tisular y humoral es muy
buena, pero atraviesan mal la barrera hematoencefálica, aunque con las meninges
inflamadas se pueden alcanzar concentraciones terapéuticas a dosis altas por vía
intravenosa. La eliminación de los macrólidos y las lincosamidas se realiza por bilis y
heces principalmente, después de ser metabolizadas en el hígado42.
22 EFECTOS SECUNDARIOS
Los macrólidos son fármacos bastante seguros y únicamente pueden producir
reacciones adversas de poca importancia. Las reacciones gastrointestinales
representan la alteración más frecuente producida por estos fármacos. Los macrólidos
actúan como agonistas sobre los receptores de la motilina y en consecuencia,
estimulan la motilidad del aparato digestivo. La estructura molecular de los macrólidos
de 14 y 15 átomos determina sus efectos estimulantes sobre la motilidad, mientras que
los de 16 átomos no lo producen con tanta intensidad. Las náuseas y los vómitos se
asocian con dolor intestinal, ocasionalmente son leves y transitorios, en un pequeño
porcentaje de pacientes, llegan a ser lo suficientemente graves como para tener que
suspender el tratamiento. Con los nuevos macrólidos (roxitromicina, azitromicina y
claritromicina), al aumentar la biodisponibilidad se precisa administrar dosis más bajas
y por ello, la frecuencia y la intensidad de los efectos gastrointestinales son menores.
La toxicidad hepática parece estar ligada a la unión de los macrólidos y sus metabolitos
al citocromo P-450. El sistema nervioso central también se ve afectado, y los síntomas
más frecuentes son cefalea, fatiga y en algunos casos vértigo. En la piel, los
macrólidos pueden ocasionar alteraciones como consecuencia de reacciones de
hipersensibilidad. En el caso de la telitromicina los efectos son similares al resto de los
macrólidos, pero dicho fármaco no inhibe la actividad del citocromo P-450 a diferencia
de los macrólidos33. Administrados tópicamente, los macrólidos, como la eritromicina,
no presentan efectos adversos, salvo irritación local por sobre-exposición o
hipersensibilidad en algunos pacientes. La administración tópica prácticamente no
permite el paso del medicamento a circulación sistémica, razón por la que no hay
efectos sistémicos terapéuticos o adversos, tras la administración por esta vía 42.
EFECTO NO ANTIBIÓTICO
Hay que resaltar, por lo menos para los macrólidos, una serie de propiedades
diferentes de las antimicrobianas conocidas. Estas características adicionales no sólo
han permitido entender parte de las discrepancias existentes entre los resultados in
vitro e in vivo de los macrólidos, sino que además, con ello se nos ofrece la posibilidad
23 de usarlos en patologías infecciosas e incluso en procesos crónicos no relacionados
con agentes bacterianos42.
Hace ya 30 años que se utilizó por primera vez la eritromicina y la oleandomicina, con
fines no antibióticos en individuos asmáticos, ya que de alguna manera mejoraban el
estatus clínico de estos pacientes. A partir de este momento comenzó un profuso
estudio de los mecanismos por los cuales los macrólidos eran capaces de aportar
beneficios en estos procesos y, por extensión, en otras patologías de origen crónico,
que con el tiempo se fueron sucesivamente ampliando a los modernos componentes
del grupo. Actualmente y gracias al trabajo desarrollado sobre todo en la última
década, se conoce bien que estos mecanismos son debidos a la modulación de la
respuesta inmunitaria que producen, aunque es cierto que sus bases moleculares
continúan siendo una incógnita. A través de este proceso de inmunomodulación se
consiguen unas interesantes propiedades antiinflamatorias, beneficiosas en
determinadas patologías respiratorias y un todavía poco conocido efecto en el
desarrollo de ciertos procesos tumorales. Además, otras propiedades asociadas a los
macrólidos inducen modificaciones en los factores de virulencia o en la ultraestructura
bacteriana, que pueden ser de gran utilidad en el tratamiento de determinados
procesos infecciosos 42.
EFECTO EN LA INFLAMACIÓN
Se ha observado que claritromicina incrementa la activación de los neutrófilos
aumentando la migración, hecho que aparece principalmente a altas dosis. Además,
los macrólidos parecen incrementar directamente la fagocitosis y la actividad
bactericida dentro de las células42,43, 44.
Los macrólidos, sobre todo eritromicina y sus derivados (roxitromicina) parecen tener
un efecto inmunomodulador distinto según la duración del tratamiento, a corto plazo,
incremento o activación de las funciones inmunomoduladoras (fagocitosis, respuesta
oxidativa o producción de citoquinas responsables de respuesta inmunitaria) 38, 42, 43,44.
24 Los estudios revelan que los macrólidos, especialmente eritromicina, claritromicina y
roxitromicina, disminuyen la producción de las interleucinas (IL), IL-2, IL-5 y sobre todo
de IL-1, IL-6, IL-8 y factor de necrosis tumoral (TNF) hechos directamente responsables
de la acción antiinflamatoria33. Estas favorables características antiinflamatorias no
relacionadas con su actividad microbiológica, permiten el uso de los macrólidos en
varios procesos o enfermedades como el asma, la exacerbación de bronquitis crónica,
la panbronquiolitis difusa o la sinusitis inflamatoria crónica 42,43,44.
Administrados tópicamente, los macrólidos, no presentan efectos adversos, salvo
irritación local por sobre-exposición o hipersensibilidad en escasos pacientes. La
administración tópica prácticamente no permite el paso del medicamento a circulación
sistémica44.
PROPILENGLICOL.
Existen antecedentes en la literatura de indicaciones del propilenglicol, como en
productos farmacéuticos, cosméticos, alimentos y tabaco como regulador de humedad
y como lubricante desinfectante.
La Administración de Alimentos y Medicamentos estadounidense (FDA) ha
determinado que el propilenglicol es "generalmente considerado como seguro" para
uso en alimentación, cosmética, y medicinas. El propilenglicol se metaboliza en ácido
láctico.
El propilenglicol es un líquido viscoso, inodoro, incoloro, higroscópico, volátil, no
irritante de la piel, ampliamente utilizado en la industria farmacéutica como vehículo de
un gran número de medicamentos de uso tópico, digestivo, rectal y parenteral, entre
ellos productos antibacterianos.
Por otro lado el propilenglicol inhibe la fermentación propia de la infección (efecto
antimicrobiano) y ataca la formación de hongos teniendo, además, importantes
propiedades humectantes45.
25 El propilenglicol fue empleado en este proyecto debido a que, es un vehículo
comúnmente usado en fórmulas magistrales dermatológicas y también aplicado en
úlceras bucales, en las cuales no se observa ningún efecto adverso sobre cicatrización
ni favorece las infecciones. Por lo anterior se puede decir que el fármaco administrado
tópicamente tiene un margen amplio de seguridad 43,45.
UN POSIBLE USO TERAPÉUTICO DE UN MACRÓLIDO: ROXITR OMICINA.
Debido a que la roxitromicina es capaz de inhibir a las MMPs-2 y-941,46; y como en la
heridas del PD estas MMPs están sobre-producidas y se ha propuesto que causan la
cronicidad de las úlceras y dificultan su cicatrización, es congruente pensar que la
administración de la roxitromicina en las úlceras por PD pueda ayudar en su
cicatrización al inhibir a las MMPs. El uso de la roxitromicina podría ayudar a mejorar la
evolución de la úlcera y acortar el tiempo de cicatrización, que por lo general es
prolongada y que puede evolucionar, si no se realiza el tratamiento adecuado, hasta la
amputación de la extremidad. La administración tópica en úlceras de la roxitromicina es
una buena opción para que el medicamento este presente en la herida en
concentraciones optimas, sobre todo si se considera que una irrigación sanguínea
inadecuada puede formar parte de la patología de PD.
Un vehículo adecuado para la aplicación tópica de Roxitromicina es el propilenglicol,
pues antes ya ha sido usado como excipiente para otros macrólidos, como la
eritromicina43, 45.
26
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA.
Se ha estimado que pueden aparecer hasta cinco millones anuales de heridas crónicas
tan solo en EUA, lo cual puede no ser muy diferente a lo que ocurre en México. Las
úlceras del pie diabético forman el 5% de estas heridas crónicas y el 50 al 80 % de
todas ellas terminan tarde o temprano en amputación de la extremidad inferior.
El tratamiento convencional de las heridas crónicas se basa en el concepto de la
preparación del lecho de la úlcera que incluye eliminación de tejido necrótico y
fibrinoide, control de la infección y establecer un balance de la humedad. Sin embargo,
a pesar de estos principios algunos de ellas no llega a sanar y son candidatos de
manejos más complejos como la aplicación local de factores de crecimiento, sustitutos
de piel o cierre quirúrgico. Estos avances tecnológicos aportan beneficios clínicos
importantes pero la mayoría son caros y no estas disponibles para todos los pacientes
con este problema. Por lo anterior se requiere de terapias menos costosas y accesibles
para los pacientes, las cuales se sumen a los conceptos de preparación del lecho de la
herida.
Múltiples estudios ha establecido que el ambiente celular y molecular de una herida
crónica difiere dramáticamente de una herida aguda. En general una herida crónica
típicamente se incrementa los niveles de citoquinas pro-inflamatorias y de proteasas.
Estas observaciones conducen a la hipótesis que la corrección de estas alteraciones
moleculares puede promover la cicatrización de las heridas crónicas. Debido a ello en
el presente proyecto planteamos utilizar de forma tópica a un inhibidor de MMPs, la
roxitromicina disuelta en propilenglicol, para que favorezca la cicatrización.
27
PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN.
¿La aplicación tópica de Roxitromicina y propilenglicol en úlceras crónicas del pie
diabético estadio Wagner I y II reduce el tiempo de su cicatrización?
JUSTIFICACIÓN
Una de las complicaciones mas graves de los pacientes diabéticos es el síndrome de
pie diabético. La presente propuesta surge de las necesidades de la mayoría de
hospitales del país y en nuestra localidad del Hospital General de Zona # 1, Colima, en
donde uno de los principales ingresos es el paciente diabético complicado, sobre todo
de las extremidades inferiores. Los tiempos de estancia hospitalaria debida a esta
complicación son prolongados, los costos directos e indirectos para su manejo son
altos, muchos de ellos ingresan con un cuadro de pie diabético avanzado, estadios
Wagner III a V, y en su gran mayoría se les realiza amputaciones parciales o totales de
la extremidad inferior afectada.
Consideramos que intentar acelerar su cicatrización en estadios tempranos (Wagner I y
II), es un procedimiento que traería grandes beneficios, pues permitirá sobre todo
disminuir sus ingresos al hospital y permitirá un abatimiento de costos y lo mas
importante para el paciente, conservar la integridad de sus extremidades. El 80 % de
las amputaciones por pie diabético son secundarias a una úlcera mal cuidada.
Los escasos informes en la literatura indican que los inhibidores de las MMPs en las
úlceras crónicas, como la del pie diabético, mejoran su cicatrización. Sin embargo,
estos estudios en PD se limitan solo a reportes de casos, con el inhibidor de MMPs
doxiciclina y hasta la fecha no existe ningún estudio clínico que valore ampliamente la
eficacia de otros inhibidores de las MMps en el tratamiento del PD. Adicionalmente
nunca se ha probado la eficacia clínica de la roxitromicina para el tratamiento de las
úlceras crónicas del pie diabético, a pesar de que estudios in vitro muestran resultados
muy alentadores en la inhibición de MMPs, incluso mejores que con doxiciclina.
28 Adicionalmente se evaluó el efecto que sobre las úlceras de PD tiene el vehículo
propilenglicol, un excipiente (propilenglicol) ampliamente usado para medicamentos
tópicos y que en la clínica se asume como simplemente un vehículo, pero que podría
tener efectos terapéuticos por si sólo. Por lo anterior es importante valorar el uso de la
roxitromicina y propilenglicol de manera tópica para el tratamiento de las úlceras
crónicas del PD, pues de ser eficiente, podría tener impacto clínico inmediato, debido a
la amplia distribución del fármaco y vehículo utilizado, en nuestro medio.
HIPÓTESIS CIENTÍFICA.
La aplicación tópica de roxitromicina y propilenglicol en las úlceras crónicas de pie
diabético en estadio Wagner I y II reducen el tiempo de su cicatrización.
HIPÓTESIS ALTERNA.
La aplicación tópica de roxitromicina y propilenglicol en las úlceras crónicas de pie
diabético en estadio Wagner I y II no reducen el tiempo de su cicatrización.
29
OBJETIVO GENERAL.
Evaluar si la aplicación tópica de roxitromicina y propilenglicol en las úlceras crónicas
de pie diabético en estadio Wagner I y II reducen el tiempo de su cicatrización.
OBJETIVOS ESPECÍFICOS.
1. Determinar si las úlceras crónicas del pie diabético tratadas tópicamente con
roxitromicina + propilenglicol reducen su tamaño significativamente a los 15 días
de tratamiento.
2. Determinar si las úlceras crónicas del pie diabético tratadas tópicamente con
propilenglicol reducen su tamaño significativamente a los 15 días de tratamiento.
3. Determinar si las úlceras crónicas del pie diabético tratadas tópicamente con
solución fisiológica reducen su tamaño significativamente a los 15 días de
tratamiento.
4. Comparar la duración en el tiempo del cierre entre úlceras crónicas del pie
diabético tratadas tópicamente con propilenglicol con úlceras tratadas con
solución salina tópica.
5. Comparar la duración en el tiempo del cierre entre úlceras crónicas del pie
diabético tratadas tópicamente con roxitromicina + propilenglicol con úlceras
tratadas con solución salina tópica.
6. Comparar la duración en el tiempo del cierre entre úlceras crónicas del pie
diabético tratadas tópicamente con propilenglicol con úlceras tratadas con
roxitromicina y propilenglicol.
30
MATERIAL Y METODOS.
Es importante mencionar que todas las úlceras crónicas de pie diabético analizadas en
el presente estudio tienen el tratamiento estándar de acuerdo al grado clínico según la
escala de Wagner (I, II) al cual se le añaden los tratamientos tópicos de estudio.
TIPO DE ESTUDIO: Ensayo Clínico, controlado, aleatorizado y doble ciego
(investigador y paciente).
Estrategia general.
Diabéticos tipo 2, se dividieron en tres grupos de pacientes con pie diabético Wagner
estadio I y II (sin infección). Al primer grupo se le aplicó sólo propilenglicol, el segundo
grupo roxitromicina diluida en propilenglicol (como vehículo) y a un tercer grupo se
aplicó solución fisiológica, todo en forma tópica. La aplicación de las mezclas 0fue de 2
veces por día hasta el cierre de la misma o conclusión del estudio (20 semanas
después de iniciado el tratamiento). El área de las úlceras fue medida periódicamente
con el Visitrak Digital (Smith & Nephew Visitrak* UK & Ireland) para valorar su
evolución.
Droga: Se utilizó una fórmula magistral, la cual es una buena opción para adaptar la
administración de un fármaco prescrito por el médico hacia un paciente en particular.
Generalmente se trata de un fármaco que se adapta para ser administrado por una vía
para la cual no hay una presentación disponible en el mercado. Esta fórmula magistral
fué preparada en una botica autorizada para elaborar dichos medicamentos (Farmacia
del Refugio, Colima, Col.). Una tableta de roxitromicina de 300mg (Rulid®), fué molida
y posteriormente mezclada con 600 ml propilenglicol, el cual se uso como vehículo.
Esto produjo una solución al 0.05% (500 microgramos/ml) de roxitromicina, la cual es
31 una concentración muy superior a las reportadas anteriormente y que fueron 0capaces
de inhibir a las MMPs en estudios in vitro (5-10 microgramos/ml) 41,46.
Vehículo o Excipiente: El propilenglicol es comúnmente usado en fórmulas
magistrales dermatológicas y también aplicadas en úlceras bucales y oftalmológicas,
en las cuales no se observa ningún efecto adverso sobre cicatrización ni favorece las
infecciones. Adicionalmente, el propilenglicol se usa como vehículo para aplicaciones
tópicas de otros macrólidos, como la eritromicina, lo que sustenta que es un buen
vehículo para el tipo de medicamentos al cual pertenece la roxitromicina.
UNIVERSO DE TRABAJO.
Se incluyeron pacientes adultos diabéticos de género femenino y masculino
derechohabientes del IMSS, con úlceras crónicas, con pie diabético estadio Wagner I y
II del Hospital General de Zona # 1. IMSS Colima. Los pacientes fueron incluidos
durante el periodo 2006-2008.
TAMAÑO DE LA MUESTRA: La fórmula fue para comparar dos proporciones en
ensayos clínicos
Zβp1(1-p1)(1/q1)+p2(1-p2)(1/q2)
(p1-p2)²
Nivel Alfa del 5 %
Nivel Beta del 20%.
Zβ = 0.80
(p1) 0.20 (% que responden al tratamiento estándar)
(q1) 0.80 (% que no responden al tratamiento estándar)
(q2) 0.10 (% que no responderán con el tratamiento estándar más el tratamiento en
estudio)
(p2) 0.90 (% de pacientes que responderán con el tratamiento estándar más el
tratamiento en estudio).
(0.8) (1-0.2) (1÷0.8) + (1-0.9) (1÷.1)
(.20-.90)2
(0.8)(0.8)(1.25)+(0.1) (10)
(0.7)2
32
(0.64) (1.25)+1
0.49
0.8+ 1 = 1.8
0.49
1.8 Resultan n = 3.67 = 4 pacientes para cada grupo de estudio.
0.49
La proporción de individuos en los que se espera el desenlace es de 90% y con una
diferencia esperada entre grupos del 70%.
Con un intervalo de confianza del 95 %
CRITERIOS DE INCLUSIÓN
1. Pacientes diabéticos tipo 2 con pie diabético estadio Wagner I y II libres de
proceso infeccioso.
2. Úlceras del pie diabético con tiempo de evolución de 2 semanas en adelante.
CRITERIOS DE NO INCLUSIÓN.
1. Pacientes con pie diabético estadios mayores a Wagner II.
2. Pacientes con úlcera de pie diabético infectada.
3. Úlceras del pie diabético con tiempo de evolución menor a 2 semanas.
4. Paciente con descontrol metabólico, secundarios a procesos infecciosos no
relacionados con pie diabético (neumonías, abdomen agudo).
5. Pacientes que no acepten ser incluidos en el estudio.
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN.
1. Pacientes que presente hipersensibilidad en el área de aplicación de la mezcla.
2. Paciente que durante el estudio evolucionen a estadios de Wagner III o
superiores.
33
3. Pacientes que fallezcan durante el estudio.
4. Paciente que abandonen el estudio.
PARÁMETROS DE EVALUACIÓN.
Área de la úlcera : Se midió el área de la úlcera por medio de un dispositivo
previamente diseñado para ello (Visitrac Digital Smith & Nephew - Visitrak* UK &
Ireland) .
Profundidad: se evaluó de acuerdo a la afección de los estratos afectados (piel, tejido
celular subcutáneo, músculo, tendones, articulación y hueso). Cabe mencionar, que
todos los pacientes que se incluyeron en el estudio solo tuvieron una profundidad
máxima hasta músculo.
Evaluación del flujo sanguíneo : Se evaluó la presencia de pulsos periféricos
(pediales y tibiales), coloración, temperatura y llenado capilar. Esto sirvió para valorar el
compromiso vascular (micro y macroangiopatía).
Infección : se consideró una herida infectada cuando presentó clínicamente edema,
eritema peri-lesional, aumento de temperatura local, presencia o salida de material
purulento fétido en forma espontánea.
Glucemia : Se realizó una glucemia sérica en ayunas al ingreso del estudio y durante el
estudio para valorar el control metabólico de los pacientes.
Procedimiento experimental . Lo pacientes fueron reclutados de la consulta de
medicina familiar o de las áreas de curaciones del Hospital General de Zona # 1 IMSS
Colima. A cada paciente se le realizó una historia clínica dirigida mediante una
entrevista y recolección de datos de su expediente clínico hospitalario. Los
medicamentos utilizados en este protocolo se elaboraron por una botica autorizada
para la preparación de fórmulas magistrales, cada frasco de medicamento se identificó
con un número 1, 2 o 3, sin que los investigadores conocieran la clave a la que
correspondían los frascos con roxitromicina en propilenglicol, solo propilenglicol o
solución salina (placebo). Los pacientes que se incluyeron en el estudio fueron tratados
con el frasco 1, 2 o 3 de manera aleatoria conforme ingresaron al estudio. El significado
de las claves de los frascos se tuvo en sobre cerrado hasta la conclusión del proyecto.
El médico evaluó las dimensiones, profundidad y evolución de las úlceras al inicio del
34 estudio y dos veces por semana hasta el cierre de la úlcera o por 20 semanas después
de haber iniciado el tratamiento. La glucemia sérica fué determinada al ingresar al
estudio y una vez por mes mientras permaneció en el protocolo. El paciente siguió con
sus consultas, seguimiento y tratamiento médico habitual. Se capacitó al paciente
sobre la forma de aplicación del medicamento, la cual se realizó con hisopo estéril,
previa limpieza de la herida. El hisopo estéril se sumergió en la solución del frasco con
el tratamiento experimental y con este se aplicó el medicamento en la úlcera, la cual
cubrió en su totalidad el área de la úlcera, utilizando siempre un hisopo nuevo por cada
aplicación para evitar contaminación de la mezcla. Después la herida se cubrió con un
apósito esterilizado. Este procedimiento se realizó cada 12 horas. El seguimiento y
tratamiento de la diabetes continuó de manera habitual con su médico familiar, en tanto
que todos los pacientes recibieron el tratamiento estándar de su úlcera de manera
independiente al tratamiento experimental del presente protocolo.
Tratamiento estándar de la úlceras de pie diabético Wagner I o II. El tratamiento
habitual (2006-2008) para una úlcera de pie diabético Wagner I o II en el HGZ.
1(campo clínico de investigación) consistió en disminuir la presión sobre el área
úlcerada, aseo de la úlcera con solución fisiológica, benzal jabonoso, debridación y
antibióticos en caso de que el paciente así lo requiera. El primer aseo y una vez cada
tres días se realizó en el hospital por enfermera y/o médico calificado. El paciente, en
su domicilio se le indicó solamente aseo con agua y jabón de casa, para limpiar la
superficie de la úlcera y posterior aplicación de la fórmula experimental de este
protocolo.
Parámetros de Eficacia : Se determinó que el tratamiento fue eficaz con los siguientes
parámetros:
1) Que el tiempo del cierre de la úlcera sea 50% más corto en los grupos con
propilenglicol+roxitromicina o propilenglicol, en comparación con pacientes con una
úlcera similar que no reciben estos tratamientos.
2) Que tamaño de la úlcera se reduzca en un 50% al final del estudio (20 semanas de
tratamiento) en los grupos con propilenglicol+roxitromicina o propilenglicol, en
comparación con pacientes con una úlcera similar que no reciben estos tratamientos.
35 3) Que el 90% de las úlceras en el grupo experimental presenten cierre de la úlcera
final del estudio (20 semanas de tratamiento).
DEFINICIÓN DE VARIABLES.
VARIABLE INDEPENDIENTE.
Aplicación tópica de roxitromicina (0.05%) y propilenglicol aplicando una capa de 2 mm
sobre la úlcera crónica de pie diabético, cubierta posteriormente con un apósito.
VARIABLES DEPENDIENTES.
1. Porcentaje del tamaño de la úlcera.
2. Tiempo de cierre de la úlcera.
VARIABLES INTERCURRENTES.
3. Edad del Paciente.
4. Estado Nutricional del paciente.
5. Control de la glucemia del paciente.
OPERACIONALIZACIÓN DE VARIABLES DE RESPUESTA.
36 NOMBRE TIPO ESCALA MEDICIÓN ANÁLISIS
Disminución
porcentual del
tamaño de la
úlcera
Cuantitativa
Continua
Porcentaj e de
reducción en
el área de la
úlcera
No paramétrica
Tiempo de
cierre de la
úlcera
Cuantitativa
Continua
Días
No paramétrica
ANÁLISIS ESTADÍSTICO.
El tamaño de la muestra se estableció en cuatro pacientes por grupo. Se ha postulado
que con tamaños de muestra pequeños son muy adecuados los análisis no
paramétricos47, independientemente de que exista o no normalidad en su distribución.
Por lo anterior se decidió analizar todos los resultados a través de estadística no
paramétrica, aunque de manera paralela también se realizó estadística paramétrica,
previa comprobación de una distribución normal de los datos mediante la prueba de
Kolmogorov Smirnov. Las características clínicas cualitativas dicotómicas (presencia o
ausencia), como hipertensión arterial, tabaquismo, alcoholismo, onicomicosis, tiña
pedís, sexo, etc. se analizaron mediante Chi cuadrada (prueba exacta de Fisher). Las
variables cuantitativas numéricas se reportaron con medianas y sus desviaciones
medias respecto a la mediana, analizando las diferencias entre los tres diferentes
grupos mediante la prueba de Kruskal-Wallis. La prueba de Wilcoxon se uso para
comparaciones intergrupales en el análisis “post hoc” o a posteriori de la prueba de
Kruskal-Wallis y para análisis intragrupales cuando se comparó el tamaño de la úlcera
al inicio y a los quince días de tratamiento. La prueba de ANOVA también fue utilizada
para análisis intergrupales (en datos con distribución normal) realizando el
procedimiento de Scheffe en el “post hoc”, debido a que es una prueba muy
conservadora para otorgar significancia48. La prueba T fue empleada a la par de la
prueba de Wilcoxon para análisis intragrupales (tamaño de la úlcera al inicio vs tamaño
37 a los quince días de tratamiento). La evolución fue seguida por 20 semanas,
determinándose el día de cierre total de la úlcera (curación). Con esta información se
realizó una curva de Kaplan-Meier, graficando la proporción de pacientes con úlceras
(no curadas o no cierre) de los diferentes grupos, a lo largo del periodo de seguimiento.
Todos los análisis previamente mencionados se realizaron con el programa
computarizado SPSS versión 15 (SPSS, Chicago, USA). Adicionalmente, también se
determinó la eficacia de las terapias experimentales mediante el “Número Necesario a
Tratar” (NNT) con un intervalo de confianza (IC) al 95%, usando el programa
computarizado en línea GraphPad Sofware.
(URL: http://www.graphpad.com/quickcalcs/NNT2.cfm-10-Octubre-2009).
El evento de buena evolución que se tomo en cuenta para determinar el NNT fue el
cierre total de la úlcera (curación) durante las 20 semanas de seguimiento. Las
diferencias se tomaron como significativas cuando el valor de P fue menor a 0.05. Los
pacientes que no completaron al menos cuatro evaluaciones dentro de los primeros 15
días de tratamiento no fueron incluidos en ningún análisis estadístico.
CONSIDERACIONES ÉTICAS.
El presente proyecto estuvo apegado a los principios emanados de la 18a asamblea
médica de Helsinki, Finlandia en 1964 y de las modificaciones hechas por la propia
asamblea en Tokio, Japón en 1975 en donde se contempla la investigación médica
(investigación clínica) y apegada a la 52a Asamblea General de la Asociación Médica
Mundial en Edimburgo, Escocia del 2000 y de las clarificaciones a los párrafos 29 y 30
realizadas En Washington DC USA 2002 y Tokio Japón 2004.
De acuerdo a la Ley General de Salud de los Estados Unidos Mexicanos en su Artículo
17, inciso III, este estudio se catalogó como un estudio con riesgo mínimo, ya que
emplea medicamentos de uso común, de amplio margen terapéutico y autorizado para
su venta. Al ser un ensayo clínico fue valorado por del Comité de Ética y de
Investigación y consentimiento informado (anexo 1) de los pacientes por escrito.
MONITORIZACIÓN DE ACONTECIMIENTOS ADVERSOS:
38
Llamamos efecto adverso a cualquier efecto perjudicial o no deseado que ocurre tras la
administración de un agente terapéutico. Estos fueron referidos y reportados al comité
de ética e investigación, en un lapso no mayor a tres días naturales, en una “Forma de
Reporte de Efecto Adverso”.
RESULTADOS.
De Marzo del 2006 a febrero del 2008, se evaluaron 120 pacientes con síndrome de
pie diabético. La mayoría de los pacientes evaluados (83%) correspondían a estadios
avanzados (grado II infectados o estadio mayor a grado III de Wagner), sin cumplir los
lineamientos planteados en los criterios de inclusión. Con úlceras en estadio I y II de
Wagner sin infección (cumpliendo con los criterios de inclusión), se incluyeron 20
pacientes, los cuales se asignaron en forma aleatoria a tres grupos de estudio. Es
importante señalar que a pesar de que se intento aumentar el tamaño de la muestra
calculada al inicio del protocolo (cuatro por grupo), sólo se logró incluir 20 pacientes
debido a los exigentes criterios de inclusión (Grado I y II de Wagner sin infección).
De los pacientes incluidos, resaltar que el 90 % de las úlceras fueron por trauma directo
por roce del calzado mal diseñado, así como por alteraciones en la biomecánica del pie
de los pacientes. 75% de los pacientes se trataron con remedios caseros antes de
acudir al médico. El 90 % de los pacientes refirieron no ser valorados de sus pies
periódicamente en el primer nivel de atención (atención integral), a pesar de tener
factores de riesgo.
39 En el grupo uno, en que se aplicó sólo propilenglicol se incluyeron siete pacientes de
los cuales tres fueron mujeres y cuatro hombres. En grupo dos, al cual se le aplicó
roxitromicina más propilenglicol, se incluyeron dos mujeres y cuatro hombres; en tanto
que en el grupo tres (solución fisiológica) se incluyeron siete pacientes, dos mujeres y
cinco hombres. Dos pacientes fueron excluidos por abandonar el estudio dentro de los
primeros 15 días de iniciado su tratamiento (un hombre del grupo uno y una mujer del
grupo tres). No se logro conocer si estos pacientes evolucionaron de manera favorable
o adversa. Dado que los cambios más importantes de las intervenciones se observaron
en las primeras cuatro mediciones (quince días del ingreso al protocolo), estos
pacientes se excluyeron de los análisis estadísticos. Por este hecho, los grupos de
análisis quedaron conformados por seis individuos por grupo (figura 1. Consort 49)
40
Grupo 3(n= 7)
Grupo 2(n= 6)
Grupo 1(n= 7)
Recibieron la intervención asignada
Grupo 2n= 6Roxitromicina + propilenglicol
Grupo 1n= 7Propilenglicol
Grupo 3 n= 7Solución fisiológica
Perdidas de seguimiento, dar razones
Evaluación de los pacientes elegibles(n= 120)
Rechazaron participar (n= 0)
Aleatorización.
Grupo 1n= 1
Grupo 2n= 0
Grupo 3n= 1
Las perdidas en los grupos uno y tres fueron pacientes que a pesar de que se les informo de la importancia de asistir a su citas, dos veces por semana, los pacientes no completaron 15 días dentro del protocolo (ya no acudieron a evaluaciones clínicas), sin conocer si tuvieron evoluciones favorables o adversas, motivo por el cual se excluyeron del estudio.
Asignados a la intervención
Grupo 1n= 6
Grupo 2n= 6
Grupo 3n= 6
Analizados
Excluidos del análisis; dar razones(n=2)
Dos pacientes fueron excluidos por abandonar el estudio dentro de los primeros 15 días de iniciado su tratamiento. No se logro conocer si estos pacientes evolucionaron de manera favorable o adversa. Al no completar los datos de los primeros 15 días dentro del protocolo y dado que los cambios más importantes de las intervenciones se observaron en las primeras cuatro mediciones (15 días del ingreso al protocolo), estos pacientes también se excluyeron de análisis estadísticos.,
Excluidos (n= 2) No cumplieron criterios de inclusión (n=100)
Intervenciones suspendidasn= 0
No recibieron la intervención asignada.(n=0)
RECLUTAMIENTO
ASIGNACION
SEGUIMIENTO
ANÁLISIS
DIAGRAMA DE FLUJO DE LAS FASES DE UN ENSAYO CLINICO (CONSORT).
Grupo 3(n= 7)
Grupo 2(n= 6)
Grupo 1(n= 7)
Recibieron la intervención asignada
Grupo 2n= 6Roxitromicina + propilenglicol
Grupo 1n= 7Propilenglicol
Grupo 3 n= 7Solución fisiológica
Perdidas de seguimiento, dar razones
Evaluación de los pacientes elegibles(n= 120)
Rechazaron participar (n= 0)
Aleatorización.
Grupo 1n= 1
Grupo 2n= 0
Grupo 3n= 1
Las perdidas en los grupos uno y tres fueron pacientes que a pesar de que se les informo de la importancia de asistir a su citas, dos veces por semana, los pacientes no completaron 15 días dentro del protocolo (ya no acudieron a evaluaciones clínicas), sin conocer si tuvieron evoluciones favorables o adversas, motivo por el cual se excluyeron del estudio.
Asignados a la intervención
Grupo 1n= 6
Grupo 2n= 6
Grupo 3n= 6
Analizados
Excluidos del análisis; dar razones(n=2)
Dos pacientes fueron excluidos por abandonar el estudio dentro de los primeros 15 días de iniciado su tratamiento. No se logro conocer si estos pacientes evolucionaron de manera favorable o adversa. Al no completar los datos de los primeros 15 días dentro del protocolo y dado que los cambios más importantes de las intervenciones se observaron en las primeras cuatro mediciones (15 días del ingreso al protocolo), estos pacientes también se excluyeron de análisis estadísticos.,
Excluidos (n= 2) No cumplieron criterios de inclusión (n=100)
Intervenciones suspendidasn= 0
No recibieron la intervención asignada.(n=0)
RECLUTAMIENTO
ASIGNACION
SEGUIMIENTO
ANÁLISIS
DIAGRAMA DE FLUJO DE LAS FASES DE UN ENSAYO CLINICO (CONSORT).
Figura 1 Esquema del CONSORT 49 que muestra de manera resumida la selección,
seguimiento y análisis de los pacientes.
41 No hubo diferencias entre los grupos respecto al género de los participantes. De los 18
pacientes analizados, 8 (44%) de ellos tenían tabaquismo positivo y seis (33.3%)
alcoholismo. Siete (38.8%) presentan hipertensión arterial primaria, todos con diabetes
mellitus tipo 2 de más de 10 años de evolución. El total (100%) de pacientes incluidos
presentaron tiña pedís y onicomicosis. Ninguna de estas características mostró
diferencias significativas entre los diferentes grupos.
En la tabla 1 se muestran diferentes características clínicas, las cuales no mostraron
diferencias significativas entre los tres grupos.
Tabla 1. Características clínicas relevantes según los diferentes grupos de estudio
VARIABLE*
Grupo 1
Propilenglicol
Grupo 2
Roxitromicina/
Propilenglicol
Grupo 3
Solución
Fisiológica
Kruskal -
Wallis
P=
ANOVA
P=
Edad (años) 59.5+10 58.5+6.8 60+10.6 0.71 0.68
IMC* 26.9+2.5 25.6+1.5 25.6+1.3 0.64 0.55
Glucemia al
ingreso
260+61.5mg/dl 197.5+31.6mg/dl 235+13.5mg/dl 0.28 0.21
Glucemia al
mes
de
tratamiento
180+25.8mg/dl 184.5+25.6mg/dl 177+11.5mg/dl 0.38 0.33
Hemoglobina 11.7+0.6g/dl 12.0+0.6g/dl 12.0+0.6g/dl 0.89 0.81
Leucocitos 7,150+1,116/uL 7,650+1,550u/L 7,400+1,1837uL 0.94 0.98
Plaquetas 375+837uL 370+59u/L 337+33u/L 0.80 0.87
Albúmina 2.85+0.18g/dl 2.9+0.26g/dl 3.00+0.20g/dl 0.61 0.62
Se muestra mediana y desviación media respecto a la mediana.
* IMC= Índice de Masa corporal.
La tabla 2 muestra las principales característica de las úlceras. No existen diferencias
significativas en el tamaño al inicio del estudio, así como en el tiempo de evolución que
tenían antes de entrar al estudio. Se observa claramente la gran disminución del área a
los 15 días de tratamiento con propilenglicol con o sin roxitromicina, en comparación
con las úlceras tratadas con solución fisiológica. El porcentaje de cierre (disminución
del área) a los 15 días de tratamiento fue cercano al 80% en los grupos de
propilenglicol y propilenglicol + roxitromicina, lo cual fue significativamente diferente al
42 2.5% de disminución del área que tuvieron las úlceras tratadas con solución salina.
(Tabla 2).
Tabla 2 . Características de las úlceras según los diferentes grupos de estudio
VARIABLE*
Grupo 1
Propilenglicol
Grupo 2
Roxitromicina
Propilenglicol
Grupo 3
Solución
fisiológica
Kruskal -
Wallis
P=
ANOVA
P=
Días evolución al
ingreso
101+36.6 63+28.8 58+29.0 0.39 0.28
Tamaño al inicio
(cm 2)
2.6+1.0 2.2+2.7 2.3+2.4 0.67 0.82
Tamaño a los 15
días (cm 2)
0.4+0.9 0.4+1.2 2.1+2.1 0.078 0.30
Porcentaje de
cierre a los 15
días
77+23.4 84.5+18.3 2.5+5.3 0.003* 0.000*
Se muestra mediana y desviación media respecto a la mediana.
6. Estadísticamente significativo
La tabla 3, muestra el análisis post hoc de las variables significativas en las pruebas de
Kruskal-Wallis y ANOVA. Se nota claramente que a los 15 días de seguimiento, los
grupos de propilenglicol, con o sin roxitromicina (grupos 1 y 2) no difieren entre si, pero
si tienen un porcentaje de cierre de las úlceras significativamente mayor que el grupo
tratado con solución fisiológica (grupo 3) (ver tablas 2 y 3).
Tabla 3 . Resultados del análisis post hoc realizado para valorar diferencias
intergrupales en el porcentaje del cierre de la úlcera a los 15 días de tratamiento.
Grupo 1
Propilenglicol
Grupo 2
Roxitromicina +
Propilenglicol
Grupo 3
Solución fisiológica
ANÁLISIS Wilcoxon Scheffe Wilcoxon Scheffe Wilcoxon Scheffe
Grupo 1
Propilenglicol 1 1 0.33 0.78 0.028 0.002
Grupo 2
Roxitromicina
Propilenglicol
0.33 0.78 1 1 0.028 0.000
43 Se realizó también un análisis intragrupal para comparar el tamaño de la úlcera inicial
vs. su tamaño (cm2) a los 15 días de tratamiento. El grupo de solución salina no mostró
cambios durante los primeros 15 días de tratamiento (P=0.028 -Wilcoxon-; P=0.0.006
prueba T), en tanto que los grupos tratados con propilenglicol y roxitromicina +
propilenglicol ( P=0.028-Wilcoxon-; P=0.022-Prueba de T-) si mostraron una reducción
significativa del área de la úlcera.
Se estudio la evolución de las úlceras a lo largo de 20 semanas de seguimiento. El
tiempo de cierre tuvo una mediana de 28 días en el grupo de roxitromicina +
propilenglicol (todas cerraron); de 30 días en úlceras tratadas con propilenglicol (todas
cerraron), en tanto que en el grupo de solución salina sólo una úlcera, de las seis
estudiadas, logró un cierre total durante el periodo de tratamiento. No se presentaron
eventos adversos durante este tiempo.
El análisis de Kaplan-Meier (figura 2) mostró, que respecto a los días necesarios para
el cierre o curación de la úlceras, los grupos de roxitromicina + propilenglicol y
propilenglicol no difieren entre si (P=0.74), pero en ambos grupos las úlceras cierran
significativamente en menor tiempo, en comparación con el grupo tratado con solución
salina (roxitromicina+propilenglicol vs. Solución fisiológica, P=0.007. Propilenglicol vs
Solución Fisiológica, P= 0.003).
44
Pro
porc
ión
de u
lcer
as (
no c
urac
ión)
1=10
0%
Días post-tratamiento
Pro
porc
ión
de u
lcer
as (
no c
urac
ión)
1=10
0%
Días post-tratamiento
Pro
porc
ión
de u
lcer
as (
no c
urac
ión)
1=10
0%
Días post-tratamiento
Figura 2. Curva de Kaplan Meier. Se muestra la proporción de úlceras no cerradas a
lo largo del tiempo. Se muestra que el número de pacientes con úlceras no curadas
disminuye significativamente rápido en los grupos de roxitromicina+propilenglicol y
propilenglicol, en comparación con el grupo tratado con solución fisiológica.
Finalmente, tomando como evento de éxito el cierre total de la úlcera (curación)
durante las 20 semanas de seguimiento (grupo control = solución fisiológica), se
determinó que el Número Necesario a Tratar (NNT) con propilenglicol o
propilenglicol+roxitromicina fue de 2 pacientes (1.2) (IC 95% 0.9-1.9). Esto significa que
un paciente de cada dos, será beneficiado por los tratamientos experimentales, o bien,
que se necesita tratar a dos pacientes para que uno sea beneficiado (mismo NNT para
los dos tratamientos experimentales).
Con base en los mismos resultados (cierre total de la úlcera) se determinó la
Reducción Absoluta del Riesgo (RAR) que fue de 0.83 (IC 95% 0.53-1.13), en tanto que
la Reducción Relativa del Riesgo (RRR) fue de 1.
45
DISCUSION.
Durante el estudio se determinó que el propilenglicol, con o sin roxitromicina, tiene un
efecto benéfico en úlceras del pie diabético, al menos cuando estas no están
infectadas. Desafortunadamente, la mayoría de los pacientes que acuden a consulta
con su médico, lo realizan cuando presentan una úlcera ya complicada (infección, mal
olor, afección a planos profundos, osteomielitis etc.). La gran mayoría de los pacientes
evaluados inicialmente en este estudio presentaron una úlcera con un proceso
infeccioso agregado (83%), que por lo general tienen una evolución adversa. Según lo
reportado en la literatura, entre el 70 al 85 % de las amputaciones son por una úlcera
mal cuidada 8,9,10.
En nuestro estudio se detectaron varios factores importantes que contribuyeron a que
las úlceras del pie diabético no fueran diagnosticadas en estadios tempranos sin
infección. En primer lugar, en los pacientes evaluados y finalmente incluidos en este
estudio más del 90 % no fueron valorados en forma integral en primer nivel de
atención, a pesar que los pacientes presentaron clínicamente factores que los colocan
en riesgo alto de de presentar una úlcera de pie diabético (diabetes mayor de diez
años, neuropatía, deformaciones del pie, úlceras previas, así como amputaciones
parciales de ortejos); en segundo lugar, se puede decir que no se realizó una detección
oportuna de paciente diabético con pie en riesgo para desarrollar una úlcera ( grado 0
de Wagner) por falta de programas dirigidos a este fin (Clínica de Pie Diabético).
También se puede mencionar que la mayoría de los pacientes evaluados en el estudio
no se percataron de la aparición de la úlcera, principalmente por el roce del calzado,
hasta tener manifestaciones muy evidentes (mal olor, secreción, etc.). Finalmente es
importante señalar que el paciente tiene la cultura de auto-atención (factor social) antes
de acudir al médico, pues 75% de los pacientes que finalmente ingresaron a este
protocolo refieren que se trataron con remedios caseros antes de acudir al médico.
Esto generalmente no proporciona algún beneficio, pues por lo regular utilizan
medicamentos (geles, pomadas), que contienen antibióticos y corticoides que están
46 muy lejos de mejorar su cicatrización, pero si de favorecer la sobre infección de la
úlceras. Todos estos factores pueden muy probablemente ser modificados en beneficio
del paciente 6,7.
Lo antes mencionado tuvo un gran impacto sobre número el de pacientes que pudieron
ser elegibles para el presente trabajo de investigación. Los pacientes con úlceras en
grados iniciales (I y II) y sin compromiso clínico de infección fueron la minoría, solo
veinte pacientes (17 %) de los 120 evaluados, cumplieron con los criterios de inclusión
del presente estudio.
Sin embargo, los pacientes reclutados fueron suficientes para completar el tamaño
muestral propuesto, lo cual permitió encontrar resultados muy interesantes. La
utilización del propilenglicol con o sin roxitromicina (grupo 1 ó 2) propició el cierre de
las úlceras en un menor tiempo, en comparación con pacientes tratados con solución
fisiológica (grupo 3). Cabe señalar que en los tres grupos de estudio se llevo acabo de
manera paralela el tratamiento estándar de acuerdo a los grados de Wagner.
Estudios previos reportan que entre 10-33% de úlceras de pie diabético cicatrizan a las
12-20 semanas de tratamiento estándar50. Cuando además se combinaba con terapias
adyuvantes (factores de crecimiento derivado de plaquetas, injerto de piel etc.) el
porcentaje de curación aumenta entre el 30 a 50%, a las 12-20 semanas de
tratamiento51. En nuestro estudio reportamos que entre el 80 y 100% de las úlceras
tratadas con propilenglicol (con o sin roxitromicina) se curan entre 12- 20 semanas, lo
cual supera a lo reportado previamente. En cambio en el grupo con solución fisiológica
sólo cicatrizo el 16.6% de las úlceras a las 20 semanas, lo que concuerda con lo
reportado en la literatura respecto a la eficacia del tratamiento estándar.
Los efectos benéficos de los tratamientos experimentales (grupos con propilenglicol)
fueron comprobados mediante análisis de datos con estadística paramétrica y No
paramétrica, además de obtener datos alentadores con la determinación de NNT. Todo
esto, más el hecho de que se trato de un estudio doble ciego aleatorizado, brinda
confianza sobre los resultados encontrados.
47 Analizando el papel de la roxitromicina en el presente trabajo y tomando en cuanta los
parámetros utilizados (reducción del área a los 15 días de tratamiento y tiempo para el
cierre total), se puede decir que este fármaco no influyó de manera significativa en la
cicatrización de las úlceras, o bien que su efecto fue “enmascarado” por el
propilenglicol. Esto se puede decir debido a que los dos grupos con propilenglicol (con
o sin roxitromicina) tuvieron resultados similares, lo que sugiere que el efecto del
propilenglicol fue el que predomino favorablemente sobre la cicatrización de las úlceras
del pie diabético Wagner I y II. Esto a pesar de que la roxitromicina disminuye la
expresión de las MMP-2 y 9 in vitro41, enzimas implicadas en heridas crónicas, como la
del pie diabético20.21,26. La falta de eficacia de la roxitromicina no era esperada en este
trabajo, pues previamente otro inhibidor de metaloproteinasas, la doxiciclina, si había
demostrado un efecto favorable en la cicatrización de úlceras de pie diabético en
humanos40.
Sin embargo, es probable que la dosis empleada de roxitromicina no fuera suficiente
para inhibir las MMPs in vivo, o bien que el tamaño de la muestra no permitiera detectar
diferencias entre los grupos de propilenglicol, con y sin roxitromicina. La utilización de
otro vehiculo, sin propilenglicol, o tener un mayor número de muestra en futuros estudio
s quizás permita conocer de mejor manera el efecto de la roxitromicina sobre las
úlceras del pie diabético.
Por otro lado, se observó que el propilenglicol parece ser el responsable del efecto
benéfico observado en este trabajo. Hay antecedentes en la literatura de indicaciones
muy precisas del propilenglicol, como en productos farmacéuticos, cosméticos,
alimentos, como lubricante desinfectante, además de contar con importantes
propiedades humedificantes. La Administración de Alimentos y Medicamentos
estadounidense (FDA) ha determinado que el propilenglicol es "generalmente
considerado como seguro" para uso en alimentación, cosmética, y medicinas45.
Hasta la fecha no existen reportes que sugieran que la utilización del propilenglicol
contribuya a favorecer la cicatrización, tal como se observó en nuestro estudio, o que
sinergice el efecto benéfico sobre la cicatrización de otros fármacos.
48 Se tienen reportes donde se analizaron varios vehículos (propilenglicol, polietilenglicol
400, glicerol y suero fisiológico) para el hidróxido de calcio [Ca (OH)2], esto como parte
del tratamiento en conductos radiculares infectados con lesión periapical, tema de
constante preocupación en el área endodóntica. El vehículo que mostró mejor
comportamiento al combinarse con Ca (OH)2 fue el propilenglicol, presentando mejor
liberación de iones calcio y mejores resultados sobre la infección 52. Esto deja claro que
el propilenglicol es un buen vehículo, sin embargo nuestro trabajo soporta que más que
un buen vehículo, pueda ser un buen agente terapéutico.
Otro estudio evalúo la capacidad del efecto antimicrobiano del ozono en diversos
vehículos (aceite de oliva, aceite girasol y propilenglicol) con el objetivo de encontrar un
medicamento de acción prolongada de gran poder germicida y de baja o ninguna
toxicidad para los tejidos paradentarios 53. Los vehículos de prueba fueron sometidos a
un proceso de ozonización por burbujeo y se demostró in vitro que el propilenglicol fue
el que tuvo mayor poder antibiótico. Las bacterias estudiadas fueron Pseudomona
Aeruginosa y Enterococcus feacalis53.
En nuestro estudio, no se realizaron cultivos posterior a la aplicación del propilenglicol
para demostrar efecto antimicrobiano, pero se observó la reducción importante del
tamaño de la úlcera a los 15 días de manejo (en el grupo con propilenglicol y
propilenglicol+roxitromicina). El propilenglicol no se ha reportado como adyuvante en el
proceso de cicatrización, este efecto puede ser secundario a su efecto antimicrobiano y
a su efecto humedificante, aunque no se descarta que pueda influir en los niveles de
las proteínas que regulan el proceso cicatrizal. Esto último necesita ser confirmado en
futuros estudios.
Un dato relevante que se observó durante el estudio en los pacientes tratados con
propilenglicol con y sin roxitromicina, fue el incremento de la temperatura local (referida
por los pacientes) en el momento de la aplicación en la úlcera. Además se observó un
incremento de la coloración del tejido de granulación, después de la aplicación tópica
de la fórmula. Este efecto se observó durante la primera semana, para después
disminuir gradualmente. Lo anterior genera la siguiente hipótesis “la aplicación tópica
49 en la úlcera del propilenglicol con y sin roxitromicina tiene un efecto vasodilatador y/o
angiogénico que contribuye en el proceso de la cicatrización”, aspecto que sin duda
puede ser tema de futuras investigaciones. Sin embargo las propiedades humectantes
ya probadas del propilenglicol45 también pueden ser responsables de los efectos
benéficos detectados en este trabajo.
Estas propiedades humectantes del propilenglicol45 pueden favorecer a pacientes con
DM y pie en riesgo de presentar úlceras (Wagner 0). Esto debido a que este tipo de
pacientes presentan neuropatía con la afectación del sistema autónomo, que propicia
anhidrosis, piel seca y fisuras en la piel y el propilenglicol podría mejorar estas últimas
alteraciones 11. Futuros estudios también pueden determinar la utilidad del
propilenglicol en pacientes con pie en riesgo.
Además de los tratamiento farmacológicos en úlceras del PD, existen factores de
riesgo bien identificados que influyen de una u otra forma en el proceso de la
cicatrización y que vale la pena discutir, como la edad, sexo, sobrepeso, obesidad,
tamaño de la úlcera, grado o estadio y tiempo de evolución 51,54,.
Otro factor que se ha determinado que influye en el proceso de la cicatrización son los
niveles de albúmina. En nuestro estudio todos los pacientes incluidos, tuvieron niveles
por debajo de lo normal, aproximadamente 2.9g/dl (considerándose hipoalbuminemia
niveles menores de 3.5g/dl) 55. La cicatrización de las heridas involucra la interacción
de muchos procesos (hemostasia, inflamación, epitelización, contracción y
metabolismo de la colágena). La albúmina, principal proteína sintetizada por el hígado,
es la mejor y más sencilla prueba nutricional 55. En nuestro estudio la hipoalbuminemia
y el sobrepeso se presentaron todos nuestros pacientes y ninguna de estas variables
influyó sobre los resultados obtenidos en la cicatrización.
Finalmente, hay que destacar que en el 90 % de los pacientes incluidos en este
estudio el origen de la úlcera fue por un calzado inadecuado para un pie diabético con
alteraciones biomecánicas. Estudios previos han demostrado que el calzado
inadecuado es la primera causa de las úlceras del pie diabético y que con un calzado
especialmente diseñado para cada paciente, modifica la distribución en los puntos
50 presión y puede evitar la re-ulceración y graves complicaciones 56,57. A pesar de que ya
se han demostrado los beneficios del calzado especial para los pacientes con pie
diabético, los sistemas de salud poco han avanzado respecto a este punto.
A la luz de todos los resultados del presente trabajo podemos deducir que la utilización
de propilenglicol con y sin roxitromicina puede ser una herramienta eficaz para el
manejo de las úlceras del pie diabético en estadios I y II de Wagner. El propilenglicol es
fácil de encontrar y mucho más accesible en comparación a otros productos
recomendados para las úlceras de pie diabético58.
51
CONCLUSIÓN
1. La aplicación tópica de propilenglicol + roxitromicina o sólo propilenglicol en las
úlceras del pie diabético (Wagner I y II) propicio un mayor porcentaje de
cicatrización y en un menor tiempo.
2. La aplicación de sólo propilenglicol puede ser suficiente para obtener el
resultado favorable observado en este estudio.
3. El efecto mostrado por el propilenglicol sobre el proceso de cicatrización deberá
ser estudiado en futuras investigaciones.
52 PERSPECTIVAS.
Las posibles líneas de investigación a futuro que se desprende del estudio son:
1. La posible combinación del propilenglicol con antibióticos específicos en un
estudio clínico, para su aplicación tópica en pacientes con úlceras de pie
diabético infectadas Wagner tipo III.
2. La posibilidad de incluir al propilenglicol con roxitromicina o sólo propilenglicol en
el manejo de otro tipo de úlceras crónicas, como las úlceras por presión y
úlceras varicosas. Si bien la fisiopatología es diferente, comparten un principio
básico, que es la persistencia de inflamación crónica y la sobre expresión de
metaloproteinasas que intervienen en el retrazo de la cicatrización.
3. La posibilidad de determinar la eficacia del propilenglicol como un posible
inhibidor de metaloproteinasas en úlceras crónicas (diabéticas, varicosas y por
presión).
4. La posibilidad de un estudio clínico, sobre la combinación de ozono y
propilenglicol. Este último, que si bien es un excelente vehiculo, también probó
en nuestro estudio ser un agente terapéutico, que combinado con las
propiedades del ozono puede contribuir a incrementar el arsenal terapéutico
para úlceras crónicas.
5. Determinar el posible efecto del propilenglicol, sobre la angiogénesis en el
proceso de la cicatrización.
6. Valorar el uso del propilenglicol como agente humectante desde el ámbito
preventivo en el paciente diabético con pie en riesgo (Wagner 0).
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58
ANEXO 1
CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA PARTICIPAR EN UN ESTU DIO CLÍNICO DE
INVESTIGACIÓN
Proyecto de investigación titulado:
“EFECTO DE LA APLICACIÓN TÓPICA DE ROXITROMICINA Y P ROPILENGLICOL EN EL
CIERRE DE ÚLCERAS CRÓNICAS DE PIE DIABÉTICO. ”
Usted esta siendo invitado a participar en un estudio clínico con aplicación tópica de
Roxitromicina y propilenglicol en úlceras crónicas de pie diabético.
Este estudio será conducido por los Investigadores:
Dr. Jorge Avalos González.
Dr. Iván Delgado Enciso.
Dr. Emilio Prieto Díaz Chávez
Las autoridades de salud correspondientes requieren que usted sea informado de la
manera más completa posible sobre la naturaleza, propósito y riesgos sobre la
aplicación tópica de roxitromicina y propilenglicol.
Es importante que usted lea completamente este documento y aclare con su médico
todas las preguntas que tenga, antes de aceptar participar en el estudio.
PROPÓSITO
El propósito de este estudio es determinar la eficacia de la aplicación tópica de
roxitromicina y/o propilenglicol (aplicada sobre la herida) en úlceras de pie diabético
crónicas, con la meta principal de acelerar su cicatrización.
59
DESCRIPCIÓN DE LOS PROCEDIMIENTOS DEL ESTUDIO
Si usted decide participar en el estudio se le pedirá que lea y firme este informe de
consentimiento. Su médico evaluará si usted cumple con los criterios necesarios para
ingresar en este estudio, mediante una historia clínica, examen físico, estudios de
laboratorio de gabinete. Usted será vigilado estrechamente durante la realización del
estudio. Si usted reúne los requisitos necesarios para participar en este estudio, se le
asignará al azar uno de los siguientes manejos.
Se realizará un ensayo clínico controlado, aleatorizado que constará de tres grupos de
pacientes con pie diabético (sin infección). Se utilizará una fórmula magistral
(medicamento elaborado en la Farmacia del Refugio, también conocida como la
Farmacia del “Pollo”), la cual es una buena opción para adaptar la administración de un
fármaco prescrito por el médico hacia un paciente en particular y generalmente se trata
de un fármaco que se adapta para ser administrado por una vía para la cual no hay una
presentación disponible en el mercado.
Al primer grupo se le aplicara directamente en la herida el medicamento elaborado
con roxitromicina con propilenglicol, en tanto que el segundo grupo recibirá un gel que
solo contendrá propilenglicol sin medicamento y finalmente el tercer grupo solo se le
aplicará solución fisiológica. La administración se hará 2 veces por día hasta el cierre
de la misma o conclusión del estudio (20 semanas después de iniciado el tratamiento).
Usted será valorado de su úlcera periódicamente para valorar su evolución y los
niveles de glucosa en sangre serán determinados una vez al mes. Al final se evaluará
la eficacia de los tratamientos.
Deberá quedar claro que sus consultas y seguimiento de su diabetes y otras
enfermedades continuaran de forma habitual.
RIESGOS
El medicamento, en general ha sido bien tolerado en estudios de investigación,
prácticamente el medicamento no pasa a la sangre al aplicarse en las heridas y por
60 este motivo los efectos adversos a nivel general son nulos. Sin embargo, es posible
que a nivel local usted pudiera presentar algún efecto, sobre todo de irritación o
hipersensibilidad relacionada con la aplicación del gel en herida, lo cual es poco
frecuente y se revierte a la suspensión del medicamento.
Los riesgos o molestias asociados con la toma de muestras de sangre por la vena
incluyen: dolor, inflamación o formación de moretones en el sitio de punción, así como
una posibilidad remota de infección local o desmayo.
NUEVOS HALLAZGOS
Su médico le mantendrá informado sobre cualquier hallazgo significativo que ocurriera
durante el desarrollo del presente estudio de investigación y que pudiera afectar su
deseo de continuar participando.
BENEFICIOS POTENCIALES
1) Que el tiempo del cierre de la herida sea más corto.
2) Que tamaño de la úlcera se reduzca.
Todos estos beneficios son potenciales, es decir, que existen estudios que hacen
pensar que es posible que se presenten en usted, aunque este esquema de
tratamiento es la primera vez se aplica en pacientes con su padecimiento.
Como ya se ha mencionado, habrá tres tipos de medicamentos, uno tiene más
probabilidades de tener efectos benéficos, pero independientemente de la mezcla que
se le aplique, esta no influirá negativamente sobre la evolución de su herida y es
posible que se presenten efectos benéficos (en mayor o menor medida) con cualquiera
de los dos tratamientos asignados.
CONFIDENCIALIDAD
Usted tiene derecho a la privacidad y toda información que se obtenga en conexión con
este estudio que pueda identificarlo por su nombre permanecerá en anonimato. Su
61 nombre no será revelado en ninguna de los reportes o publicaciones de este estudio,
sin contar con su consentimiento. Al firmar este documento usted otorga su permiso
para que su expediente médico pueda ser revisado o copiado por los representantes
permitidos por las autoridades de salud pertinentes y por el comité de ética
responsable.
SUSPENSIÓN VOLUNTARIA DE SU PARTICIPACION EN EL EST UDIO
Su participación en este estudio es voluntaria y usted puede rehusarse a participar en
cualquier momento sin que ello involucre alguna penalidad o la pérdida de sus
derechos. Si decide participar, puede cambiar de opinión acerca de ello y suspender su
participación en cualquier momento sin que se afecte la calidad de su atención medica
por parte de sus médicos en la institución participante.
SUSPENSIÓN DEL TRATAMIENTO
Su médico o el investigador de este estudio podrán suspender su participación en este
proyecto por las siguientes razones: Presencia de algún efecto adverso, incumplimiento
de la metodología del protocolo, si el continuar con su participación en el estudio no se
considera benéfico, cancelación por el investigador.
COMPENSACIÓN POR LESIONES
Se deberá tratar de evitar o prevenir cualquier lesión que pudiera resultar de su
participación en este estudio clínico, siguiendo correctamente las instrucciones del
médico y la información contenida en este documento. Si usted presenta alguna lesión
como resultado de la aplicación del medicamento llame de inmediato al Dr. Jorge
Avalos González. Al Celular, 044-312-122-84-29 o al Dr. Iván Delgado Enciso al Tel.
316-10-99.
62 No habrá otra forma de compensación económica. Al firmar este documento, usted no
perderá ninguno de sus derechos legales como participante de un estudio de
investigación.
CONSENTIMIENTO
He leído y entendido de este estudio de investigación, escrito en mi propio idioma. He
tenido la oportunidad de hacer preguntas y todas mis dudas han sido aclaradas por mi
médico a mi entera satisfacción.
Comprendo que mi participación es voluntaria y que puedo retirarme en cualquier
momento sin perjuicio, o sin que ello influya en mi atención medica futura. Se me ha
entregado una copia de este consentimiento y al firmar este documento autorizo mi
participación en el estudio.
NOMBRE Y FIRMA DEL PACIENTE FECH A
DIRECCIÓN
FIRMA DEL TESTIGO FECHA
FIRMA DEL (LOS) INVESTIGADOR (ES) FECHA