unidades centinelas tratamiento de infección crónica por hepatitis c en grupos especiales fernando...

Unidades CentinelasUnidades Centinelas

Tratamiento de infección crónica por Tratamiento de infección crónica por Hepatitis C en Grupos EspecialesHepatitis C en Grupos Especiales

Fernando Cairo

Unidad de Trasplante Hepático Hospital Británico de Buenos Aires

Coinfectados con HBV y HIV

Cirrosis hepática compensada (y

descompensada previo al trasplante)

Trasplante hepático

Insuficiencia renal crónica en

hemodiálisis

Hepatitis aguda C

Coinfección Hepatitis C y BCoinfección Hepatitis C y B

Coinfección por los Virus HCV-HBV Lesiones histológicas mas severas con una progresión acelerada a cirrosis

Mayor riesgo de hepatocarcinoma

Menor respuesta terapéutica

De que depende la decisión a que virus tratar

Fenómeno de interferencia viral habitualmente un virus predomina sobre el otro (suele ser el HCV)

Para determinar el virus dominante debemos solicitar la carga viral de ambos virus

Coinfección Hepatitis C y HIVCoinfección Hepatitis C y HIV

Tratamiento en la Coinfección HCV-HIV

El control de la infección HIV con el HAART:

Marcado incremento en la sobrevida (reducción en el numero y severidad de enfermedades oportunistas)

Mayor mortalidad vinculada a la enfermedad hepática por HCV: la progresión es > del doble en comparación a los no infectados (rápido desarrollo de cirrosis) El intervalo de la cirrosis a la descompensación y a la muerte también es menor

Coinfección VIH-VHCCoinfección VIH-VHCHistoria NaturalHistoria Natural

Cirrosis35%

Infección VHCInfección VHC

VHC crónicaVHC crónica(75-100%)(75-100%)

Edad mas tempranaEdad mas temprana

Carcinoma hepatocelular

Descompensación

CD4+ CD4+

(< 200 cel/mmm(< 200 cel/mmm33))

HCV-RNAHCV-RNA

Edad > 25 añosEdad > 25 años

Consumo Consumo ETOHETOH > 50 gr/ día > 50 gr/ día

NAFLDNAFLD

Pineda et al. Hepatology 2007Pineda et al. Hepatology 2007

Progresión clínica de la enfermedad hepática por HCV en el paciente coinfectado con HIV

y tratado con terapia HAART

n= 1011

• Estudio multicentrico de cohorteEstudio multicentrico de cohorte• Mediana de seguimiento: 5.3 años (2.2 - 7.1)Mediana de seguimiento: 5.3 años (2.2 - 7.1)

Factores independientes asociados conFactores independientes asociados con descompensación hepáticadescompensación hepática

• Edad > a 33 añosEdad > a 33 años• Sexo femeninoSexo femenino• CD4 < a 100 cel/mlCD4 < a 100 cel/ml• HIV indetectable en < del 60% del seguimientoHIV indetectable en < del 60% del seguimiento

Factores asociados a la progresión de Factores asociados a la progresión de la fibrosis en la coinfección HCV-HIVla fibrosis en la coinfección HCV-HIV

36 años de 36 años de espectativa de espectativa de vidavida

Coinfección HCV-HIVCoinfección HCV-HIV > de 200 CD 4 > de 200 CD 4 < 50 gr/día de alcohol < 50 gr/día de alcohol

16 años de 16 años de espectativa de espectativa de vidavida

Coinfección HCV-HIVCoinfección HCV-HIV < de 200 CD 4 < de 200 CD 4 > 50 gr/ día de alcohol> 50 gr/ día de alcohol

Benhamou Y. Hepatology 1999Benhamou Y. Hepatology 1999

Cómo podemos evitar la progresiónCómo podemos evitar la progresión

Supresión de la replicación del HIV? (adelantar el HAART)

Evitar alcohol, tabaco, marihuana

Tratar la insulinoresistencia

Tratamiento del HCV

3-17% son tratados 3-17% son tratados

Fleming C Clin Infect Dis 2003;Rauch A J Acquir Immune Defic Syndr 2005Fleming C Clin Infect Dis 2003;Rauch A J Acquir Immune Defic Syndr 2005Scott J 13 th CROI 2006Scott J 13 th CROI 2006

Factores de la historia natural que Factores de la historia natural que impactan en el tratamientoimpactan en el tratamiento

Mayor hepatotoxicidad por HAARTMayor hepatotoxicidad por HAART

Mayor progresión de la FibrosisMayor progresión de la Fibrosis

Mayor Carga viral del HCVMayor Carga viral del HCV

Que tratar primero…VIH o VHC?

• CD4 entre 200 y 350 células/μl con adecuada supresión de la replicación del HIV: EVALUAR

a) probabilidad de respuesta,

b) tiempo estimado de tratamiento

c) gravedad y el riesgo de progresión hepática.

• CD4 inferior a 200 células/μl:

tratar primero la infección por el HIV

TratamientoTratamientoObjetivo: RVSObjetivo: RVS

Genotipo 1: 14 - 44%Genotipo 1: 14 - 44%

Genotipo no 1: 44 - 73%Genotipo no 1: 44 - 73%

Genotipo/ VHC-RNAGenotipo/ VHC-RNA

CD4+ VIH-RNACD4+ VIH-RNA

ToleranciaTolerancia

DepresiónDepresión

ZidovudinaZidovudinaDidanosinaDidanosinaEstavudinaEstavudina

☼☼ Peg-IFNPeg-IFN2a / 2b 2a / 2b ±RBV (800-1200)±RBV (800-1200)

Chung RT. N Engl J Med 2004;351:451-9

Torriani FJ. N Engl J Med 2004;351:438-50

1423

29 3035

Chung HEPAVIR APRICOT Laguno PRESCOT0

20

40

60

80

100

Chung (2004); Torriani FJ. (2004); Laguno M. (2009); Nuñez M (2007); Pineda JA (2007)

Respuesta al Tratamiento con PEG-Rib en Pacientes con Coinfección HCV-HIV

RVS en genotipo 1: 30%

Respuesta al Tratamiento con PEG-Rib en Pacientes con Coinfección HCV-HIV

100

75

50

25

0

17

6

45

31

13

20

Perrone et al. CROI 2004Perrone et al. CROI 2004

* p= 0.006

PEG-RBV (205) IFN-RBV (207)

Genotipo 1Genotipo 1 Genotipo no 1Genotipo no 1

Manejo del paciente coinfectado Manejo del paciente coinfectado VHC/VIHVHC/VIH

Efectos adversos más frecuentesEfectos adversos más frecuentes

• Síntomas neuropsiquiátricos: 18- 40%

• Síndrome pseudogripal : 46- 89%

• Alteraciones hematológicas: 3- 40%

• Inflamación en el sitio de inyección: 22- 45%

(Suspensión de tratamiento por EA : 12-39%)(Suspensión de tratamiento por EA : 12-39%)

Part A: no ARVPart A: no ARVPart A: no ARVPart A: no ARV

Follow-upPR48

(control) PR

SVRPbo + PR

T/PR TVR + PR Follow-upSVR

PR

Follow-upPR48

(control) PR

SVRPbo + PR

T/PR TVR + PR Follow-upSVR

PR

Part B: ARV (EFV/TDF/FTC or ATV/r + TDF + FTC or 3TC)Part B: ARV (EFV/TDF/FTC or ATV/r + TDF + FTC or 3TC)

(EFV)=efavirenz; (TDF)=tenofovir; (FTC)=emtricitabine; (ATV/r)=ritonavir-boosted atazanavir; (3TC)=lamivudine; (T) TVR=telaprevir 750 mg q8h or 1125 mg q8h (with EFV); Pbo=Placebo; (P) Peg-IFN=pegylated interferon alfa-2a (40 kD) 180 µg/wk; (R) RBV=ribavirin 800 mg/day or weight-based (1000 mg/day if weight <75 kg, 1200 mg/day for if weight ≥75 kg; France, Germany, n=5 patients) Roche COBAS® TaqMan® HCV test v2.0, LLOQ of 25 IU/mL, LOD of <10 IU/mL

(EFV)=efavirenz; (TDF)=tenofovir; (FTC)=emtricitabine; (ATV/r)=ritonavir-boosted atazanavir; (3TC)=lamivudine; (T) TVR=telaprevir 750 mg q8h or 1125 mg q8h (with EFV); Pbo=Placebo; (P) Peg-IFN=pegylated interferon alfa-2a (40 kD) 180 µg/wk; (R) RBV=ribavirin 800 mg/day or weight-based (1000 mg/day if weight <75 kg, 1200 mg/day for if weight ≥75 kg; France, Germany, n=5 patients) Roche COBAS® TaqMan® HCV test v2.0, LLOQ of 25 IU/mL, LOD of <10 IU/mL

Triple Terapia: Estudio Randomizado a Triple Terapia: Estudio Randomizado a Doble Ciego y con PlaceboDoble Ciego y con Placebo

240 48 72Weeks 12 36 60

SVR12

SVR12

SVR12

SVR121:11:1

2:12:1

Respuesta al Tratamiento con Telaprevir en Pacientes con Coinfección HCV-HIV

45

74

Doble Triple(TVR)

0

20

40

60

80

100RVS a las 12 Semanas%

n=22n=22 n=38n=38

Respuesta al Tratamiento con Telaprevir en Pacientes con Coinfección HCV-HIV

RVS a las 12 Semanas

Grupo Doble Triple (TVR)

Total 45% 74%

No ARV 33% 71%71%

EFVEFV/TDF/FTC 50% 69%69%

ATV/rATV/r/TDF/FTC 50% 80%80%

ParámetroRegimen de ARV

Pacientes con Coinfección HIV/HCV

Conc Ref (no ARV) Trat/Ref (%)

Media (ng/mL) Media (90% IC)

Cmin

EFV1984

93 (56,156)93 (56,156)

ATV/r 131 (77, 222)

Cavg

EFV2830

97 (64, 146)

ATV/r 107 (70, 165)

Cmax

EFV3718

101 (72, 143)

ATV/r 98 (69, 140)

Impacto de los Antiretrovirales en los Impacto de los Antiretrovirales en los Niveles de Telaprevir Niveles de Telaprevir

EFV = efavirenz; ATV/r = atazanavir/ritonavirEFV = efavirenz; ATV/r = atazanavir/ritonavir

2121

• Two-arm study, double-blinded for BOC, open-label for PEG2b/RBV– 2:1 randomization (experimental: control)– Boceprevir dose 800 mg TID

• 4-week lead-in with PEG2b/RBV for all patients– PEG-2b 1.5 µg/kg QW; RBV 600-1400 mg/day divided BID

• Control arm patients with HCV-RNA ≥ LLOQ at TW 24 were offered open-label PEG2b/RBV+BOC via a crossover arm

Weeks 12 24 28 48 72

PEG2b+RBV 4 wk

Placebo + PEG2b + RBV44 wk

Boceprevir + PEG2b + RBV44 wk

Follow-upSVR-24 wk

Follow-upSVR-24 wk

PEG2b+RBV 4 wk

Arm 1

Arm 2

Futility Rules

Diseño de estudioDiseño de estudio

Respuesta al Tratamiento con Boceprevir en Pacientes con Coinfección HCV-HIV

RVS a las 12 Semanas%

26,5

60,7

Doble Triple(BCP)

0

20

40

60

80

100

n=34n=34 n=61n=61

Efectos de terapia ARV sobre BOC

Efectos de BOC sobre ARV

ARVChange in Ratio of

Mean AUC()*Change in Ratio of

Mean AUC() *

Ritonavir 0.81 NA

Efavirenz 0.81 1.20 ↔

Tenofovir 1.08 1.05 ↔

Atazanavir/r 0.95 0.67 0.67

Lopinavir/r 0.55 0.55 0.68 0.68

Darunavir/r 0.68 0.68 0.57 0.57

Ritonavir (with PI) 0.66 - 0.74 0.66 - 0.74

Interacciones Boceprevir-AntiretroviralesInteracciones Boceprevir-Antiretrovirales

El uso combinado de Boceprevir con inhibidores de proteasas potenciados con ritonavir disminuye significativamente la

eficacia del tratamiento

ADVERTENCIA DEL FDAADVERTENCIA DEL FDA

Respuesta a la Triple Terapia en Pacientes con Coinfección HCV-HIV

RVS a las 12 Semanas%

45

26,5

74

60,7

0

20

40

60

80

100

Doble DobleTVRTVR BOCBOC

Dieterich y col Sulkowski y col

Efectos Adversos de Especial InterésEfectos Adversos de Especial Interés

TVR

n=38

PR

n=22

BOC

n=61

PR

n=34

Rash Lev/Mod 34%34% 23% NA NA

Disgeusia NANA NA 28%28% 15%

Anemia 18% 18% 41%41% 26%

Uso de EPO 8% 5% 36%36% 21%

Transfusiones 11% 5% 6% 6%

Neutropenia 24% 23% 19% 6%

EA serios 8% 0% 17% 21%

Dieterich DT y col; Sulkowsky MS y col

Tratamiento de la Hepatitis C Genotipo 1 Tratamiento de la Hepatitis C Genotipo 1 con Telaprevir o Boceprevir en pacientes con Telaprevir o Boceprevir en pacientes

con Coinfección HIV/HCVcon Coinfección HIV/HCV

Respuesta virológica sostenida (SVR12) significativamente mayor que con PR

No cambios inesperados de la infección por HIV (carga viral, breakthroughs, CD4)

No interacciones farmacológicas significativas con el TVR. El uso combinado de BOC con IP potenciadas por ritonavir no es recomendable

Similar toxicidad que en pacientes monoinfectados con HCV

Cirrosis Compensada por Cirrosis Compensada por Hepatitis CHepatitis C

Tratamiento de Pacientes con Cirrosis Hepática Compensada

El esquema terapéutico es el mismo

Tienen una menor tasa de respuesta virológica

Aunque la tolerancia es buena requiere

frecuentemente ajustes en las dosis por la

aparición citopenias (plaquetopenia, leucopenia y

anemia)

La descompensación es contraindicación de

tratamiento

Respuesta Virológica Sostenida con Diferentes Esquemas en la Cirrosis

Compensada

8

3 0 2 9

4 3

3 3 3 3

4 75 4

0

2 0

4 0

6 0

8 0

IF N P E G IF N IF N + R B V P E G IF N + R B V

Cirrosis Sin Cirrosis

RV

S (

%)

Heathcote et al N Engl J Med 2000 Manns et al Lancet 2001

McHutchison et al N Engl J Med 1998

Proporción de Pacientes con Cirrosis en los Ensayos Clínicos de Registro

9.4%9.4% 8.1%8.1%

Boceprevir (n=1060)

Telaprevir (n=1264)

SPRINT-2 ADVANCE + ILLUMINATE

38

24

47

33

67

42

76

63

F0-F2 F3-F4 F0-F2 F3-F40

20

40

60

80

100

Respuesta Virológica Sostenida de Acuerdo al Estadio de Fibrosis

Bacon y col (2011), Zeuzem y col (2011), Sherman y col (2011)

Boceprevir (n=1060) Telaprevir (n=1264)

PEG-PEG-RibaRiba

PEG-PEG-RibaRiba

PEG-PEG-RibaRiba

PEG-PEG-RibaRiba

Los pacientes con fibrosis severa o cirrosis compensada tienen menor respuesta a la triple

terapia que aquellos con fibrosis leve

Tratamiento “en la vida real” de Pacientes Tratamiento “en la vida real” de Pacientes Cirróticos (Child A) NR o RP con TVR y BOCCirróticos (Child A) NR o RP con TVR y BOC

Hezode C y col (EASL 2012). Estudio CUPIC (Multicéntrico Francés)

Más efectos adversos que en los estudios fase III (9-14%)Más efectos adversos que en los estudios fase III (9-14%)

Efecto Adverso TVR (n=169) BOC (n=138)

Serios 51%51% 30%30%

Anemia

Grado 2 (10 gr)

Grado 3 (8 gr)

Uso de EPO

Transfusiones

32%

14%

56%56%

19%19%

28%

6%

51%51%

6%6%

Plaquetas 50.000 22% 7%

Rash 7% 1%

Estudio CUPIC. Respuesta VirológicaEstudio CUPIC. Respuesta Virológica

Hezode C y col (EASL 2012). Estudio CUPIC (Multicéntrico Francés)

43

71

53

86

0

20

40

60

80

100

BOC BOC TVRTVR

HCV RNA no detectable

Sem 4 Sem 8

Cirrosis Descompensada por Cirrosis Descompensada por Hepatitis CHepatitis C

Tratamiento Antiviral de los Pacientes Tratamiento Antiviral de los Pacientes en Lista de Esperaen Lista de Espera

Desventajas

Ventajas

La respuesta virológica sostenida pre-trasplante disminuye significativamente el riesgo de

recurrencia post-trasplante

Riesgo de descompensación de la cirrosis (complicaciones infecciosas)

Baja aplicabilidad (severidad de la cirrosis)Pobre tolerancia al interferón y ribavirina

Tratamiento Antiviral Pre-TrasplanteTratamiento Antiviral Pre-Trasplante

Everson Forns

Número de pacientes 124 30

Child-Pugh A/B/C 45%/36%/19% 50%/43%/7%

IFN standard 2b 1.5 M 3 MU 3 MU/día

Ribavirina (mg/día) 600 1200 800

Tratamiento completo 29% 37%

Suspensión del tratamiento 13% 13%

Respuesta virológica:

Genotipo 1

Genotipo no-1

24%24% (RVS)

13%13% (RVS)

50%50% (RVS)

30%30% (Tx)

24%24% (Tx)

60%60% (Tx)

Recurrencia post-trasplanteRecurrencia post-trasplante 3/15 (20%)(20%) 3/9 (33%)(33%)

Tratamiento Antiviral Pre-TrasplanteTratamiento Antiviral Pre-Trasplante

Tratamiento Seguimiento Seguimiento

TH

PEG-RibaDosis progresivas

(Everson)

6-12 meses 6 meses

HCV RNA HCV RNA negativonegativo

80%80%

67%67%

Gen 1: 13% Gen no-1: 50%

RVSRVS

Gen 1: 24% Gen no-1: 60%

RVRV

Tratamiento SeguimientoPEG-Riba

Dosis completas(Forns)

TH

3-4 meses 6 meses

Tratamiento Antiviral pre TrasplanteTratamiento Antiviral pre Trasplante94 pacientes con CPT clase A o B (score ≤9) y

MELD ≤14 tratados con dosis full de PEG-Ribavirina, recuperados desde su ultima

descompensacion.

SVR in 33 (34%)(34%)

Genotipo 1 o 4: 16%16%

Genotipo 2 o 3: 57%57%

Iacobellis A et al (2009)

Solo 9 pacientes (10%) fueron enlistados for OLT y 56 (60%) tolero la dosis full y la duración total

del tratamiento

Terapia Antiviral pre TrasplanteTerapia Antiviral pre Trasplante

Iacobellis A et al (2009)

Predictores de SVRPredictores de SVR

Genotipo 2 y 3 CV ≤600,000 IU RVREVRFull-dosis

Univariado Genotipo 2 y 3 (4.2) EVR (25.5) Full-dosis (9.1)

Multivariado (OR)

PPV NPV

RVR 71% 85%

EVR 59% 97.5%

Terapia pre trasplante aumenta el Riesgo Terapia pre trasplante aumenta el Riesgo de Sufrir Infecciones Bacterianasde Sufrir Infecciones Bacterianas

51 pacientes con cirrosis descompensada por VCH tratados con PEG-Ribavirina y 51 controles

macheados por edad, CTP and MELD

Carrion JA et al (2009)

Controles Tratados p

Descompensacion 9 (18%) 11 (22% 0.62

Infeccion Bacteriana 3 (6%) 12 (25%)12 (25%) 0.01

Episodio de Infeccion 3 1919 <0.001

Shock septico 0 5 (10%)5 (10%) 0.05

Muerte pre trasplante 1 (2%) 4 (8%) 0.06

Tratamiento Antiviral Pre TrasplanteTratamiento Antiviral Pre Trasplante

Predictores de Infección BacterianaPredictores de Infección Bacteriana

Función hepatica (CTP, MELD)

G.B Terapia Antiviral

Univariado

CTP clase (B and C) Terapia Antiviral

Multivariado (OR)

Carrion JA et al (2009)

El tratamiento profiláctico con Norfloxacina El tratamiento profiláctico con Norfloxacina reduce la incidencia de PBE y Bacteriemia reduce la incidencia de PBE y Bacteriemia

(p=0.012)(p=0.012)

La mayoría NR previos al IFN

Pobre tolerancia al tratamiento

Efectos adversos serios (infecciones)

Tratamiento Antiviral Pre-TrasplanteTratamiento Antiviral Pre-TrasplanteUna Población Difícil de TratarUna Población Difícil de Tratar

Pro

bab

ility

of

bac

teri

al in

fect

ion

s

0 60 120 180 240 3000,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0P < 0,01

Control (n=51)

Peg-IFN + RBV (n=51)

Time (days)

Infecciones Bacterianas

Pro

bab

ility

of

bac

teri

al in

fect

ion

s

0 60 120 180 240 3000,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0P <0,01

Child B-C(n=57)

Child A (n=45)

Time (days)

Infecciones Bacterianas

Trasplante Hepático por Trasplante Hepático por Hepatitis CHepatitis C

Años de Infección

Post-trasplante: 0.3/año (0.004-2.19)

Pre-trasplante: 0.2/año (0.09-0.8)

0 1 2 3 4 5 6 70

1

2

4

3

20-40 años en no trasplantados 9-12 años en trasplantados9-12 años en trasplantados

Intervalo de la infección a la cirrosis

Progresíon de la Fibrosis en Pacientes Progresíon de la Fibrosis en Pacientes Trasplantados y no TrasplantadosTrasplantados y no Trasplantados

p<0.0001p<0.0001

Estadío Histológico

Berenguer M y col (2000)

Riesgo de Descompensación de la Cirrosis del Riesgo de Descompensación de la Cirrosis del Injerto por HCVInjerto por HCV

80

60

40

20

0

Años Post-Cirrosis

11 22 33 44 55 66 77 88 99 1010

TrasplantadosTrasplantados

No trasplantadosNo trasplantados

Berenguer M y col (2000); Fattovitch R y col (1997)

Descompensación (%)

Recurrencia universal de la infección por HCV

Fibrogénesis acelerada

Descompensación acelerada de la cirrosis

Disminución de la sobrevida (injerto y paciente)Disminución de la sobrevida (injerto y paciente)

Historia Natural de la Hepatitis C Post-TxHistoria Natural de la Hepatitis C Post-Tx

Hepatitis del injerto en el 80-100% de los pacientes

Sobrevida de Pacientes y del Injerto en Sobrevida de Pacientes y del Injerto en Trasplantados HCV-Negativos y PositivosTrasplantados HCV-Negativos y Positivos

Forman L y col (2002)

87,5 81,8 76,686,4 77,8 69,9

020406080

100

HCV-Neg (n=6597) HCV-Pos (n=4439)

80,1 73,3 67,776,9

66,456,8

1-Year 3-Year 5-Year0

20406080

100

%

p<0.0001

p<0.0001

PacientePaciente

InjertoInjerto

1 Año 3 Años 5 Años

Recurrencia universal de la infección por HCV

Fibrogénesis acelerada

Disminución de la sobrevida (injerto y paciente)

Incremento del número de retrasplantesIncremento del número de retrasplantes

Historia Natural de la Hepatitis C Post-TxHistoria Natural de la Hepatitis C Post-Tx

Hepatitis del injerto en el 80-100% de los pacientes

Descompensación acelerada de la cirrosis

Indicaciones de Retrasplante Indicaciones de Retrasplante

611

19

25

36 3843 45

40 41 41 42 40

90 91 92 93 94 95 96 97 98 990

10

20

30

40

50

Watt K y col (2003)

00 01 02

2129 Pacientes (UNOS) 2129 Pacientes (UNOS) (42% HCV+)(42% HCV+)

Año

%

Tratamiento de la Recurrencia CrónicaTratamiento de la Recurrencia Crónica

IFNIFN IFN-RIBIFN-RIB PEG-RIBPEG-RIBIFN-RIB IFN-RIB RIBRIB

0

10

20

30

40

50

60

70

80

PEGPEG

0

12

33

28

58

69

12

33

0

5/165 14/87119/573 155/496

%

4% 16%21% 31%

Respuesta Virológica SostenidaRespuesta Virológica Sostenida

0

20

40

60

80

100

IFNIFN IFN-RIBIFN-RIB PEG-RIBPEG-RIB

35

87

10

92

69

100%

56% 81%

Disminución de las DosisDisminución de las Dosis



IFNIFN IFN-RIBIFN-RIB PEG-RIBPEG-RIB

%

0

10

20

30

40

50

60

70

0

36

4

50

8

63

24% 23%25%

Suspensión del TratamientoSuspensión del Tratamiento



La mayoría infectados con genotipo 1genotipo 1 Enfermedad más severasevera que en no

trasplantados (estadío de fibrosis) Mayor frecuencia de insuficiencia renalinsuficiencia renal

(mayor riesgo de anemia por ribavirina) La inmunosupresióninmunosupresión limita los efectos

antivirales del interferón Mayor frecuencia de efectos adversos,

especialmente citopeniascitopenias

La Pobre Respuesta al Tratamiento La Pobre Respuesta al Tratamiento Antiviral Post-Trasplante no SorprendeAntiviral Post-Trasplante no Sorprende

¿Por qué tratar?¿Por qué tratar? En pacientes con recurrencia de hepatitis C

la respuesta virológica sostenida es duradera

100 94

25 Meses (6-70)(Gainesville)

52 Meses(Lyon)

0

20

40

60

80

100

Abdelmadek y col (2005) Bizollon T y col (2005)

29/2929/29 32/3432/34

%

¿Por qué tratar?¿Por qué tratar? La respuesta virológica sostenida se asocia a

mejoría histológica significativa

Bizollon T y col (2005)

%

62

29

9

3844

1815

33

52

0

26

74

Mejor Igual Peor Mejor Igual Peor0

20

40

60

80

RVS (n=34) No Respuesta (n=46)

Inflamación Fibrosisp<0.001 p<0.001

Los regímenes de tratamiento con interferón son menos efectivos y mas tóxicos en trasplantados

que en los huéspedes inmunocompetentes

El tratamiento antiviral post-trasplante no debe ser indicado en forma indiscriminada

La decisión de tratar debe balancear la toxicidad asociada al interferón y ribavirina

con el riesgo de progresión de la hepatitis C

¿A quién tratar?¿A quién tratar?

Interacción Entre los Inhibidores de Interacción Entre los Inhibidores de Proteasas y los Inhibidores de la Proteasas y los Inhibidores de la

CalcineurinaCalcineurina

El telaprevir es sustrato y un potente inhibidor del CYP P-450 3A4 vía por la

cual se metabolizan la CsA y el Tac (y otras 150 drogas)

La CsA y el Tac son también sustratos de la glicoproteína-p que es inhibida o

saturada por el telaprevir

Efectos de una Dosis Unica de Efectos de una Dosis Unica de Telaprevir en la Farmacocinética de la Telaprevir en la Farmacocinética de la

CsA y el Tac en Voluntarios SanosCsA y el Tac en Voluntarios Sanos

Garg v y col (Hepatology, 2011)

CsA: 100 mg

Tac: 2 mg

DIA 1

Período 1

Washout 8 días

PK

TVR 750 mg c/8 hs

DIA 1DIA 1

CsA (10 mg)

Tac ( 0.5 mg)

Período 2Período 2

DIA 8DIA 8

PK PK

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100110 120 130 140150

10

100

1000

10000

100000 TacrolimusTacrolimus + Telaprevir (day 8)

Nominal Time (h)

TA

C

Me

an

Blo

od

Co

nc

en

tra

tio

n

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 1000.01

0.1

1

10

1

Cyclosporine ACyclosporine A + Telaprevir (day 1)Cyclosporine A + Telaprevir (day 8)

Nominal Time (h)

Cs

A

Me

an

Blo

od

Co

nc

en

tra

tio

n

Efectos de una Dosis Unica de Telaprevir en Efectos de una Dosis Unica de Telaprevir en la Farmacocinética de la CsA y el Tac en la Farmacocinética de la CsA y el Tac en

Voluntarios SanosVoluntarios SanosVida Media: 12 hs 42 hs Vida Media: 41 hs 196 hs

Exposición: Exposición: 4.6 veces 4.6 veces Exposición: Exposición: 70 veces 70 veces

Se requieren varios días para normalizar el CYP-450 3A

Interacción entre el Boceprevir y los Inhibidores de la Calcineurina

EG Hulskotte y con (2011)

Dósis única de CsA (n=10) o Tac (n=12) en voluntarios sanos que recibieron múltiples dosis de boceprevir

TACROLIMUSAUC x 17 y Cmax x 9.9

CICLOSPORINA A

AUC x 2.6 y Cmax x 2.0

Triple Terapia en Pacientes con Recurrencia Triple Terapia en Pacientes con Recurrencia de Hepatitis C post-Trasplante Hepáticode Hepatitis C post-Trasplante Hepático

Coilly A y col (EASL 2012, ILTS 2012)

28 pacientes de 5 centros de Francia de los cuales 17 recibieron BOC y 11 TVR (lead-in en 5)

Intervalo post-Tx de 124 (BOC) y 82 meses (TVR) F3 en 15 (54%) y hepatitis colestásica en 8 (29%)(29%) Coinfección con HIV en 4 (14%) y con HBV en 4

(14%) PEG/Rib pre-Tx en 16 (57%) y post-Tx en 11 (39%) HCV RNA de 7.00.8 (BOC) y 7.11.0 (TVR) Genotipo 1a en 15 (54%) y 1b en 13 IL28 CC en 7 (25%)

PEG -2A en 15 y -2B en 13

Respuesta VirológicaRespuesta Virológica

Coilly A y col (EASL 2012)

35

56

36

70

Sem 4 Sem 80

20

40

60

80

100

Boceprevir (n=17) Telaprevir (n=11)

%

p=NS

HCV RNA no detectable

Efectos AdversosEfectos Adversos

Coilly A y col (EASL 2012)

EfectoEfectoBoceprevir Boceprevir

(n=17)(n=17)Telaprevir Telaprevir

(n=11)(n=11)

Anemia (<10 gr/dL)**Anemia (<10 gr/dL)** 12 (71%)12 (71%) 6 (55%)6 (55%)

NeutropeniaNeutropenia 44 22

RashRash 11 11

InfeccionesInfecciones 22 22

MuerteMuerte 00 11

** EPO en el 93% y transfusiones en 4 (14%)** EPO en el 93% y transfusiones en 4 (14%)

Suspensión de los Inhibidores de Proteasas Suspensión de los Inhibidores de Proteasas y Ajuste de las Dosis de CsA y Tacy Ajuste de las Dosis de CsA y Tac

Coilly A y col (EASL 2012)Coilly A y col (EASL 2012)

Boceprevir Boceprevir (n=17)(n=17)

Telaprevir Telaprevir (n=11)(n=11)

Suspensión de los IPSuspensión de los IP

NRNR

ToxicidadToxicidad

Escape virológicoEscape virológico

6 (35%)6 (35%)

33

11

22

4 (36%)4 (36%)

00

22

22

Dosis de CsADosis de CsA X 1.3X 1.3 X 4X 4

Dosis de TacDosis de Tac X 5X 5 X 35X 35


Mantry PS y col (HEP DART 2011)

7 pacientes tratados con telaprevir

(PEG -2A en 5 y -2B en 2)

4 RVR y eRVR

2 HCV RNA (-) días 33 y 34 con cEVR

1 NR (semana 8) Suspensión

6 de los 7 pacientes tratados desarrollaron anemia severa que requirió transfusiones


Paciente

Dosis de Tac Nivel de Tac

Pre Post Pre Post

1 3 mg/día 0.5 mg/semsem 8.9 5.0

2 3 mg/día 1 mg/semsem 5.3 8.6




6 0.5 mg/día 0.5 mg/semsem 6.8 5.7

7 2 mg/día 1 mg/semsem 4.1 7.1

Mantry PS y col (HEP DART 2011)

Pacientes en Hemodiálisis Pacientes en Hemodiálisis Infectados por Hepatitis CInfectados por Hepatitis C

PaísPrevalencia de

anti-HCVAutor

Holanda 3.4% Schneeberger

Italia 22.5% Lombardi

USA 22.3% Fabrizi

Francia 16.3 Salama

Argentina51% (1993/94)

18-24% (actual)

Camps Padrone Valtuille

Prevalencia de HCV en Hemodiálisis

Tratamiento Antiviral en el Contexto de Insuficiencia Renal Terminal (HD)

Interferón monoterapia (IFN Pegilado) durante Interferón monoterapia (IFN Pegilado) durante

48 semanas independientemente del genotipo48 semanas independientemente del genotipo

Ribavirina está contraindicada (mayor riesgo Ribavirina está contraindicada (mayor riesgo

de anemia hemolítica), clearance menor 50%. de anemia hemolítica), clearance menor 50%.

La tolerancia al tratamiento con IFN es menor La tolerancia al tratamiento con IFN es menor

(tasa de suspensión 25-30%)(tasa de suspensión 25-30%)

El tratamiento está contraindicado luego del El tratamiento está contraindicado luego del

trasplante renal (rechazo del injerto)trasplante renal (rechazo del injerto)

Eficacia de Diferentes Esquemas de Tratamiento Antiviral en CLD

2 0

4 5

IF N P E G IF N

RVS (%)

Covic. J Nephrol 2006 Dienstag. Gastroenterology 2006

Hepatitis Aguda por Hepatitis CHepatitis Aguda por Hepatitis C

Eficacia de Diferentes Esquemas de Eficacia de Diferentes Esquemas de Tratamiento en Hepatitis Aguda HCVTratamiento en Hepatitis Aguda HCV

7 3

9 8 9 4

IF N IF N in d u c c ión P E G -IF N

RVS (%)

Viladomiu et al Hepatology 1992

Jaeckel et al N Engl J Med

2001

Santantonio et al J Hepatol 2005

Si usamos Si usamos IFN común IFN común -2a o 2b-2a o 2b::

Regímenes de inducción Regímenes de inducción 5 MU/día (4 Semanas) 5 MU/día (4 Semanas)

5 MU/3x Sem. (20 5 MU/3x Sem. (20 Semanas) Semanas)

Si usamos Si usamos PEGIFN PEGIFN -2a o 2b -2a o 2b ::

180 180 g o 1,5 g o 1,5 g/Kg por Semana (24 Semanas)g/Kg por Semana (24 Semanas)

No es necesario combinar con RibavirinaNo es necesario combinar con Ribavirina

Cuales Serían los esquemas Cuales Serían los esquemas RecomendadosRecomendados

Resolución Espontánea de la Resolución Espontánea de la Hepatitis Aguda HCVHepatitis Aguda HCV

Primeras 12 semanas

Mujeres

Jóvenes (<30 años)

Sintomáticas (Ictericia)

Genotipo No-1

Carga viral baja

Resolución Espontánea Resolución Espontánea (23% grupo global)(23% grupo global)

- Sintomáticos 52% - Asintomáticos 0%

unidades centinelas tratamiento de infección crónica por hepatitis c en grupos especiales fernando...

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