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Una aplicación diaria versus dos aplicaciones diarias de HBPM(heparina de bajo peso molecular) para el tratamiento inicial del

tromboembolismo venoso

van Dongen CJ, Mac Gillavry MR, Prins MH

Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2006, Número 2

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ÍNDICE DE MATERIAS

RESUMEN...................................................................................................................................................................1

RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2

ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2

OBJETIVOS.................................................................................................................................................................2

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................3

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS....................................................3

MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................4

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................4

CALIDAD METODOLÓGICA.......................................................................................................................................5

RESULTADOS.............................................................................................................................................................5

DISCUSIÓN.................................................................................................................................................................6

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES........................................................................................................................7

AGRADECIMIENTOS..................................................................................................................................................7

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS.....................................................................................................................7

FUENTES DE FINANCIACIÓN....................................................................................................................................7

REFERENCIAS...........................................................................................................................................................7

TABLAS......................................................................................................................................................................11

Characteristics of included studies.....................................................................................................................11

Characteristics of excluded studies....................................................................................................................14

Table 01 Search strategy for the Cochrane Central Register of Controlled Trials...............................................16

CARÁTULA................................................................................................................................................................16

RESUMEN DEL METANÁLISIS.................................................................................................................................17

GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................18

01 Medidas de resultado....................................................................................................................................18

01 Eventos tromboembólicos recurrentes...................................................................................................18

02 Eventos hemorrágicos............................................................................................................................18

03 Mortalidad...............................................................................................................................................18

04 Mejoría del tamaño del trombo...............................................................................................................19

Una aplicación diaria versus dos aplicaciones diarias de HBPM (heparina de bajo peso molecular) para el tratamiento inicial deltromboembolismo venoso i

Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

Una aplicación diaria versus dos aplicaciones diarias de HBPM(heparina de bajo peso molecular) para el tratamiento inicial deltromboembolismo venoso

van Dongen CJ, Mac Gillavry MR, Prins MH

Esta revisión debería citarse como:van Dongen CJ, Mac Gillavry MR, Prins MH. Una aplicación diaria versus dos aplicaciones diarias de HBPM (heparina de bajopeso molecular) para el tratamiento inicial del tromboembolismo venoso (Revisión Cochrane traducida). En: La BibliotecaCochrane Plus, 2006 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida deThe Cochrane Library, 2006 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).Fecha de la modificación más reciente: 20 de noviembre de 2002Fecha de la modificación significativa más reciente: 15 de mayo de 2005

RESUMEN

AntecedentesEn el tratamiento inicial del tromboembolismo venoso (TEV), se administra heparina de bajo peso molecular (HBPM) una o dosveces al día. Un régimen de tratamiento de una aplicación diaria resulta más conveniente para el paciente y puede optimizar eltratamiento domiciliario. Sin embargo, no está claro si un régimen de una aplicación diaria es tan seguro y efectivo como unrégimen de dos aplicaciones diarias.

ObjetivosComparar la eficacia y la seguridad de una aplicación diaria versus dos aplicaciones diarias de HBPM.

Estrategia de búsquedaSe identificaron ensayos mediante búsquedas realizadas en el Registro Especializado del Grupo Cochrane de EnfermedadesVasculares Periféricas (Specialised Register of the Cochrane Peripheral Vascular Diseases Group) (última búsqueda realizadaen abril de 2005), el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (the Cochrane Central Controlled Trials Register) (últimabúsqueda Número 2, 2005), búsquedas manuales de revistas relevantes, control de referencias cruzadas y mediante comunicaciónpersonal con expertos.

Criterios de selecciónEnsayos clínicos aleatorios en los que se compara una aplicación diaria con dos aplicaciones diarias de HBPM en el tratamientoinicial del tromboembolismo venoso.

Recopilación y análisis de datosDos autores evaluaron los ensayos para la inclusión y extrajeron los datos de forma independiente.

Resultados principalesSe incluyeron cinco estudios con un total de 1508 participantes. Los datos agrupados no mostraron una diferencia estadísticamentesignificativa en el tromboembolismo venoso recurrente entre los dos regímenes de tratamiento (OR 0,82; 0,49 a 1,39). Unacomparación de eventos hemorrágicos graves (OR 0,77; 0,40 a 1,45) y mortalidad (OR 1,14; 0,62 a 2,08) tampoco mostró unadiferencia estadísticamente significativa entre los dos regímenes de tratamiento.

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Conclusiones de los autoresEl tratamiento con HBPM una vez al día es tan efectivo y seguro como el tratamiento con HBPM dos veces al día. Sin embargo,el intervalo de confianza del 95% implica que existe una posibilidad de que el riesgo del TEV recurrente pueda ser mayor cuandolos pacientes son tratados una vez al día. En consecuencia, la decisión de tratar a una persona con un régimen de una aplicacióndiaria dependerá del equilibrio evaluado entre una mayor conveniencia y la posibilidad de una menor eficacia.

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RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

La aplicación de una inyección diaria de heparina de bajo peso molecular es más conveniente, pero podría ser menos efectivaque dos inyecciones diarias para el tromboembolismo venoso.

Se pueden desarrollar coágulos sanguíneos en las venas (tromboembolismo venoso - TEV) en forma espontánea o después de lacirugía o reposo en cama. El TEV puede ser potencialmente mortal si los coágulos llegan a los pulmones. Los fármacos quediluyen la sangre, como la heparina, pueden disolver los coágulos. La heparina de bajo peso molecular (HBPM) se puedeadministrar mediante una inyección, lo que permite que los pacientes abandonen el hospital. El tratamiento habitual consiste enla aplicación de dos inyecciones diarias, pero una inyección diaria sería más conveniente. La revisión de los ensayos encontróque la aplicación de una inyección de HBPM diaria es aparentemente tan segura y efectiva como la aplicación de dos inyeccionesdiarias.

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ANTECEDENTES

El tromboembolismo venoso (TEV) es una enfermedadfrecuente, con una incidencia anual de entre dos y tres casospor cada 1000 habitantes (Anderson 1991; Nordstrom 1992).Los factores de riesgo del tromboembolismo venoso puedenadquirirse a través de un traumatismo, de cirugía o de períodosde inmovilización (Heit 2000), o pueden ser hereditarios, porejemplo, una mutación del Factor V Leiden o deficiencia de laproteína C (Bertina 1994; Heijboer 1990). Esta enfermedadrequiere un tratamiento anticoagulante inmediato, ya que eltromboembolismo venoso no tratado tiene una morbilidad altay puede ser fatal. La administración intravenosa de heparinano fraccionada (HNF) durante aproximadamente una semanaha sido por décadas el tratamiento estándar inicial para eltromboembolismo venoso (Hirsh 1991). Recientemente, hasurgido un nuevo grupo de anticoagulantes derivados de laforma no fraccionada de heparina, las denominadas heparinasde bajo peso molecular (HBPM). Las HBPM tienen ventajasfarmacocinéticas sobre la HNF, que incluyen una vida mediamás prolongada (los compuestos permanecen activos en elcuerpo por mayor tiempo) y una respuesta anticoagulante máspredecible (la dosis no necesita ser ajustada continuamente paramantener el nivel deseado de coagulabilidad) (Hirsh 1992). Porlo tanto, se puede administrar por vía subcutánea una dosis fijade HBPM de acuerdo al peso corporal, sin necesidad del controlde laboratorio. Esto facilita el tratamiento inicial y lleva a unperíodo de hospitalización más corto para los pacientes contromboembolismo venoso, ya que el tratamiento puederealizarse parcial o totalmente en el domicilio (Koopman 1996;van den Belt 2000).

En los ensayos que establecieron la eficacia de la HBPM parael tratamiento inicial del tromboembolismo venoso, la mismase suministró, por lo general, dos veces al día (Bratt 1990;Harenberg 1997; Prandoni 1992) pero también hay ensayos enlos que la HBPM se administró una vez al día (Fiessinger 1996;Lindmarker 1994). En los últimos años, se realizaroncomparaciones directas entre los regímenes de HBPM de unavez al día versus los de dos veces al día (Charbonnier 1998;Partsch 1996).

Una única inyección diaria de HBPM es más conveniente paralos pacientes y puede optimizar el tratamiento domiciliario.Además, la necesidad de recursos económicos es menor en unrégimen de administración de una vez al día. Sin embargo, esfactible que la administración de HBPM dos veces al día délugar a un nivel más estable de anticoagulación y, de estamanera, produzca menos complicaciones.

Esta revisión evalúa la eficacia relativa y la seguridad de unaaplicación diaria versus dos aplicaciones diarias de HBPM.

OBJETIVOS

Evaluar la eficacia relativa (en términos del tromboembolismovenoso recurrente) y la seguridad (es decir, los eventoshemorrágicos graves) de la heparina de bajo peso molecular(HBPM) administrada una vez al día versus la HBPMadministrada dos veces al día, en el tratamiento inicial de lospacientes con tromboembolismo venoso.

Una aplicación diaria versus dos aplicaciones diarias de HBPM (heparina de bajo peso molecular) para el tratamiento inicial deltromboembolismo venoso

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CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOSESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN

Tipos de estudios

Se incluyeron sólo los ensayos aleatorios con análisis porintención de tratar (intention-to-treat). No se incluyeron losensayos cuasialeatorios. Se excluyeron los estudios que eraninformes duplicados; o informes preliminares de datos que sepresentaron posteriormente en forma completa; o los estudiospara investigar dosis, en los que la eficacia y la seguridadpueden ser subestimadas o sobrestimadas; o los estudios en losque la diferencia en el tratamiento inicial se vio afectada porlas diferencias en la medicación concomitante o a largo plazo.

Tipos de participantes

Se incluyó a pacientes con tromboembolismo venoso, es decir,trombosis venosa profunda (TVP) o embolismo pulmonar (EP)confirmados por pruebas objetivas. Se aceptaron los siguientescriterios para el diagnóstico de tromboembolismo venoso:a) se confirmó la sospecha de TVP por venografía o ultrasonidocon compresión, si la venografía no era factible,b) se confirmó la sospecha de EP por angiografía pulmonar oun centellograma pulmonar de ventilación/perfusión de altaprobabilidad,c) se probó una TVP asociada, por venografía o ultrasonido concompresión.

Tipos de intervención

Una aplicación diaria versus dos aplicaciones diarias de unadosis fija de heparina de bajo peso molecular (HBPM) por víasubcutánea, como tratamiento inicial para el tromboembolismovenoso. Se registraron marcas, dosis y duración de lamedicación del tratamiento, pero no fueron criterios para laexclusión de ensayos.

Tipos de medidas de resultado

Medidas de resultado primariasLas medidas de resultado primarias fueron:a) tromboembolismo venoso recurrente sintomático, es decir,trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar durante eltratamiento inicial y durante el seguimiento,b) episodios hemorrágicos graves durante el tratamiento inicialo dentro de las 48 horas después del cese del tratamiento.

Se aceptó un diagnóstico de trombosis venosa recurrente si secumplía alguno de los siguientes criterios:(a) se encontró un nuevo y constante defecto de llenadointraluminal no presente en el último venograma disponible ouna extensión del trombo en la ecografía,(b) si el venograma no fue diagnóstico: o una gammagrafía confibrinógeno marcado con I-125 de pierna anormal, o unpletismograma de impedancia anormal, o un resultado deecografía que haya sido normal antes del episodio recurrentesospechado (Büller 1991).

Se aceptó un diagnóstico de embolismo pulmonar si se cumplíaalguno de los siguientes criterios:

(a) se encontró un defecto segmentario en el centellogramapulmonar por perfusión sin defecto correspondiente en elcentellograma por ventilación anterior o en la radiografíatorácica,(b) una angiografía pulmonar positiva o TC helicoidal,(c) embolismo pulmonar en la autopsia.

Los episodios hemorrágicos se consideraron graves si eranintracraneales, retroperitoneales, si llevaban directamente a lamuerte, necesitaban transfusión, aseguraban la interrupción deltratamiento antitrombótico o requerían cirugía. Todos los otroseventos hemorrágicos se consideraron menores.

Medidas de resultado secundariasEl resultado secundario principal fue la extensión del tamañodel trombo. Además, cuando se presentaron datos sobre lamortalidad global y sobre la incidencia del síndromepostrombótico, éstos también se evaluaron.

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LAIDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS

Se realizaron búsquedas en el Registro de EnsayosEspecializados del Grupo Cochrane de EnfermedadesVasculares Periféricas (última búsqueda en abril de 2005) y elRegistro Cochrane Central de Ensayos Controlados(CENTRAL) en La Cochrane Library, (Número 2, 2005), paraobtener ensayos controlados aleatorios (ECA) de una aplicacióndiaria versus dos aplicaciones diarias de heparina de bajo pesomolecular (HBPM), para el tratamiento inicial deltromboembolismo venoso. El Registro de EnsayosEspecializados del Grupo se construyó con las búsquedaselectrónicas periódicas de MEDLINE (1966 en adelante),EMBASE (1980 en adelante) y CENTRAL. La lista completade las revistas en las que se realizaron búsquedas manuales, asícomo las estrategias de búsqueda en las bases de datoselectrónicas, se describen en la sección "Estrategias de búsquedapara la identificación de estudios", junto con la informacióneditorial sobre el Grupo Cochrane de Enfermedades VascularesPeriféricas en La Cochrane Library. También se controlaronlas bibliografías de los artículos relevantes y se estableciócontacto directo con los colegas para obtener informaciónadicional de los ensayos. No hubo restricciones de idioma.

Se realizaron búsquedas adicionales en MEDLINE (inicio hastaabril 2005) y en EMBASE (inicio hasta abril 2005) utilizandola siguiente cadena de búsqueda:

("pulmonary embolism" OR "deep vein thrombosis" OR"venous thromboembolism") AND ("low molecular weightheparin" OR "LMWH") AND ("treatment" OR "therapy" OR"therapeutic").

Ver Tabla 01 para la estrategia de búsqueda utilizada enCENTRAL.


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MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Selección de ensayosDos autores (MM y CVD) evaluaron la elegibilidad y la calidadmetodológica de los ensayos de forma independiente. Lasdiscrepancias se resolvieron por discusión y consenso. Cuandono pudo alcanzarse el consenso, la opinión de un tercer revisor(MP) fue decisiva.

Calidad de los ensayosSe evaluaron estudios para obtener información sobre losdetalles de los mismos, que incluyen la vía de administración,la intensidad del tratamiento con heparina y la intensidad deltratamiento anticoagulante oral. Se evaluó la adecuación delocultamiento de la asignación antes de la asignación al azar yel cegamiento de la medida de resultado, basado indirectamenteen los criterios de Jadad (Jadad 1996). Se excluyeron ensayossin el adecuado ocultamiento de la asignación o sin elcegamiento de la medida de resultado.

En las actualizaciones futuras de la revisión, donde lainformación del artículo original no esté clara, se establecerácontacto con los autores para obtener aclaraciones. Hasta lafecha, esto no ha sido necesario.

Extracción de los datosDos autores (MM, CVD) extrajeron los datos de formaindependiente. Se obtuvo la siguiente información: lascaracterísticas de los pacientes (edad, sexo, comorbilidad); laincidencia del tromboembolismo venoso recurrente; laincidencia de los eventos hemorrágicos; la incidencia de lamejoría en el tamaño del trombo; y, además, la mortalidad y laincidencia de un síndrome postrombótico. Las discrepancias seresolvieron con el mismo procedimiento utilizado para laselección de los ensayos. No se estableció contacto con ningúnautor para obtener información adicional.

Análisis estadísticoSe realizaron las siguientes comparaciones entre una aplicacióndiaria versus dos aplicaciones diarias de heparina de bajo pesomolecular:(a) incidencia de la trombosis venosa profunda sintomáticarecurrente y del embolismo pulmonar durante el tratamientoinicial y durante el seguimiento,(b) cantidad de pacientes en cada grupo con mejor puntuaciónvenográfica,(c) frecuencia de episodios hemorrágicos graves durante eltratamiento inicial,(d) mortalidad global al final del seguimiento,(e) incidencia de pacientes que padecen un síndromepostrombótico al final del seguimiento.

Se calculó un odds-ratio (OR) para todas las medidas deresultado dentro de cada estudio (un OR menor que unofavorece a una aplicación diaria). Posteriormente, se realizóuna prueba de ji cuadrado para la heterogeneidad estadística decada una de las comparaciones, a fin de evaluar si las diferenciasen el efecto del tratamiento sobre los ensayos individuales

fueron consistentes con la variación natural alrededor de unefecto continuo. (Collins 1987). Finalmente, se combinaron losodds-ratios entre los estudios y se dio importancia al númerode eventos en cada uno de los dos grupos de tratamiento encada estudio por separado mediante el procedimiento deMantel-Haenszel (Mantel 1959).

Cuando se utiliza la heparina no fraccionada (HNF) encomparación con el placebo, el riesgo de tromboembolismovenoso recurrente se reduce del 20% al 6,7% (reducción delriesgo relativo [RRR] 67%) (Brandjes 1992). El uso de HBPM(principalmente dos veces al día) al menos mantiene estebeneficio (límite superior del IC del 95% de los odds-ratio deHBPM versus HNF: 1,01) (van den Belt 2000). Por lo tanto, sise consideran los cambios del fármaco de comparación, laHBPM dos veces al día, (odds-ratio por debajo de uno significaque la HBPM una vez al día es más conveniente), el límitesuperior del IC del 95% de los primeros análisis no debe excedera uno en más de 0,5, para demostrar que al menos el 75% delefecto de la HBPM dos veces al día se mantiene.

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Se identificaron treinta y nueve estudios potencialmenteelegibles por medio de búsquedas electrónicas en EMBASE yen MEDLINE. Se encontró un estudio por búsqueda manualen revistas importantes (Siegbahn 1989). Veinte ensayos nocompararon una aplicación diaria versus dos aplicaciones diariasde HBPM y ocho ensayos no presentaron al tromboembolismovenoso como el evento inicial (ver tabla "Características delos estudios excluidos" y la sección "Referencias" para losdetalles), y por lo tanto fueron excluidos. Ocho estudioscumplieron con los criterios de inclusión y no hubo desacuerdosentre los dos autores; no obstante, se decidió excluir a tres deéstos porque hubo diferencias en la medicación concomitante(Breddin 2001; Breddin 2003; Kakkar 2002). En estos estudios,se administraron antagonistas de la vitamina K a losparticipantes en un sólo grupo de tratamiento o el tratamientocon antagonistas de la vitamina K comenzó pocas semanasdespués en un grupo de tratamiento en comparación con el otrogrupo. Los cinco estudios incluidos (Charbonnier 1998;Holmström 1992; Merli 2001; Partsch 1996; Siegbahn 1989)incorporaron un total de 1508 participantes.

Uno de los cinco estudios incluidos admitió pacientes conembolismo pulmonar y trombosis venosa profunda (Merli 2001).Los otros cuatro estudios incluyeron sólo pacientes contrombosis venosa profunda. Los cinco estudios incluidosutilizaron cuatro marcas de heparina de bajo peso molecular(HBPM) (enoxaparina, tinzaparina, dalteparina y nadroparina).El fabricante recomienda la administración de nadroparina yde enoxaparina dos veces al día. Para la tinzaparina y ladalteparina, se recomienda una aplicación diaria. En todos losestudios incluidos, se utilizaron los mismos compuestosgenéricos en el estudio comparativo del régimen de unaaplicación diaria versus dos aplicaciones diarias. No se


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estableció contacto con ningún autor para obtener informaciónadicional.

CALIDAD METODOLÓGICA

Los cinco estudios incluidos eran ensayos clínicos aleatorios.Dos estudios tuvieron un diseño doble ciego (Charbonnier 1998;Merli 2001). Otros dos estudios fueron simple ciego (Holmström1992; Siegbahn 1989). Un estudio no mencionó cegamiento(Partsch 1996). En ninguno de los estudios hubo indicacionesde que los datos no fueran analizados por intención de tratar(intention-to-treat). Sólo en dos estudios los pacientes seperdieron durante el seguimiento. En un estudio, un paciente(0,3%) se perdió durante el seguimiento en el grupo de dosaplicaciones diarias (Charbonnier 1998). En el otro estudio(Merli 2001), se perdieron durante el seguimiento siete pacientes(2,3 %) del grupo de una aplicación diaria y siete pacientes(2,2%) del grupo de dos aplicaciones diarias. No hubodesacuerdos entre los dos autores con respecto al tema de lavalidez interna.

RESULTADOS

Incidencia de tromboembolismo venoso recurrenteTres de los cinco estudios incluidos informaron sobre larecurrencia de tromboembolismo venoso sintomático(Charbonnier 1998; Merli 2001; Siegbahn 1989). En el estudiomás pequeño (Siegbahn 1989) no se informaron eventosrecurrentes en ninguno de los grupos de tratamiento, por lo queno se pudo calcular un odds-ratio. En otro estudio (Charbonnier1998) se mostró una menor incidencia estadísticamente nosignificativa del tromboembolismo venoso recurrente enpacientes que recibían HBPM una vez al día en comparacióncon los que recibían HBPM dos veces al día. Mientras que enel tercer estudio se pudo observar una incidencia menor detromboembolismo venoso, que tampoco fue estadísticamentesignificativa, en los pacientes tratados con HBPM dos veces aldía (Merli 2001). Cuando se combinan los resultados de estosdos estudios (Charbonnier 1998; Merli 2001) 26 (4,2%) de los624 pacientes tratados con HBPM una vez al día y 33 (5,0%)de los 657 pacientes tratados con HBPM dos veces al díatuvieron un evento tromboembólico recurrente. El análisis delos datos agrupados mostró una diferencia no significativa enla incidencia de los eventos tromboembólicos recurrentes entrela HBPM una vez al día en comparación con la HBPM dosveces al día (OR 0,82; 0,49 a 1,39). Así, se cumplió con elcriterio de equivalencia determinado a priori. La prueba parala heterogeneidad estadística fue negativa (p=0,072), aunquecercana al límite. La inspección visual no da la impresión deheterogeneidad.

Extensión del tamaño del tromboLos datos sobre cambios de tamaño del trombo se pudieronobtener de dos estudios (Holmström 1992; Siegbahn 1989). Enel más grande (Holmström 1992), se pudo repetir la flebografía

para su interpretación en sólo 87 de 101 pacientes. El númerode pacientes en los que se encontró una mejoría en el tamañodel trombo no fue estadísticamente significativo. El tamaño deltrombo mejoró en 23 (54,8%) de los 42 pacientes tratados conHBPM una vez al día y en 23 (51,1%) de los 45 tratados dosveces al día (OR 1,16; 0,50 a 2,69). El otro estudio (Siegbahn1989) informó que en el grupo de una vez al día el tamaño deltrombo mejoró en seis de cada diez pacientes; en el grupo dedos veces al día, el tamaño del trombo mejoró en tres de cadadiez pacientes (OR 3,50; 0,55 a 22,30). Por lo tanto, se pudocalcular un odds-ratio combinado, que mostró una diferenciano significativa (OR 1,41; 0,66 a 3,01). La prueba deheterogeneidad fue negativa (p = 0,29).

Incidencia de eventos hemorrágicosTodos los estudios incluidos informaron sobre la ocurrencia deeventos hemorrágicos graves. En un estudio ninguno de lospacientes tuvo un evento hemorrágico, por lo que no pudocalcularse un odds-ratio (Siegbahn 1989). Dos estudiosmostraron una menor incidencia estadísticamente nosignificativa de eventos hemorrágicos en pacientes tratados conHBPM una vez al día (Charbonnier 1998; Holmström 1992).Los otros dos estudios mostraron un menor riesgo nosignificativo de hemorragia grave en pacientes tratados conHBPM dos veces al día en comparación con los tratados unavez al día. (Merli 2001; Partsch 1996). Cuando los datos secombinaron, se pudo observar que 16 (2,2%) de un total de 742pacientes en los grupos de tratamiento de una aplicación diariasufrieron un evento hemorrágico en comparación con 22 (2,9%)eventos en los 766 pacientes de los grupos de tratamiento dedos aplicaciones diarias. Los análisis agrupados de los resultadosde los estudios mostraron una incidencia menor no significativaen los eventos hemorrágicos en los pacientes tratados conHBPM una vez al día en comparación con los que tenían unrégimen de administración de dos veces al día (OR 0,77; 0,40a 1,45). La prueba estadística para la heterogeneidad fuenegativa (p= 0,63).

MortalidadCuatro estudios informaron datos sobre la incidencia global dela mortalidad (Charbonnier 1998; Merli 2001; Partsch 1996;Siegbahn 1989). En el estudio más pequeño (Siegbahn 1989),la mortalidad en ambos grupos de tratamiento fue cero. En otroestudio (Charbonnier 1998), hubo una cantidad menor demuertes entre los pacientes tratados con HBPM una vez al día;no obstante, esta diferencia no fue significativa. En los otrosdos estudios (Merli 2001; Partsch 1996), se observó un númeromenor estadísticamente no significativo de muertes en pacientesque recibieron HBPM dos veces al día en comparación con losque recibieron HBPM una vez al día. Al combinar estosresultados se demostró que 23 (3,3%) de un total de 700 en elgrupo de una aplicación diaria y 21 (2,9%) de un total de 721en el grupo de dos aplicaciones diarias fallecieron. Un análisisagrupado de los datos mostró que hubo una diferenciaestadísticamente no significativa en la mortalidad a favor delos pacientes tratados con HBPM dos veces al día en


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comparación con los tratados una vez al día (OR 1,14; 0,62 a2,08). La prueba para la heterogeneidad estadística de lamortalidad fue negativa (p=0,21).

Síndrome postrombóticoNinguno de los cinco estudios incluidos presentó datos sobreel síndrome postrombótico.

DISCUSIÓN

En esta revisión sistemática, se evaluó la eficacia relativa y laseguridad del régimen de una sola aplicación diaria de heparinade bajo peso molecular (HBPM) en comparación con unrégimen de tratamiento de dos aplicaciones diarias. Seincluyeron cinco estudios con un total de 1508 participantes.Los procedimientos de asignación al azar y de evaluacióncegada de los resultados aseguraron estimaciones confiablesde los odds-ratios agrupados (Schulz 1995). Se encontró unadiferencia estadísticamente no significativa en la eficacia conrespecto a los eventos tromboembólicos recurrentes entre losregímenes de tratamiento de una aplicación diaria y los de dosaplicaciones diarias. Se cumplió el criterio predefinido para laequivalencia, dado que el intervalo de confianza de losodds-ratio agrupados para la recurrencia de tromboembolismovenoso no excedió 1,5. De hecho, el límite superior del intervalode confianza del 95% fue de 1,39, lo que indica que al menosalrededor del 80% de la eficacia del régimen de dos aplicacionesdiarias se mantuvo en el de una aplicación diaria. Laequivalencia clínica observada en lo que respecta a la eficaciaestuvo acompañada por tasas similares de complicacioneshemorrágicas con ambos regímenes, el de una aplicación diariay el de dos aplicaciones diarias. Además, las tasas de mortalidadfueron bajas y similares en ambos grupos. No hubo datosdisponibles para la incidencia del desarrollo del síndromepostrombótico.

Con respecto a los dos eventos de resultados principales, eltromboembolismo venoso recurrente y la hemorragia grave, sedebe indicar lo siguiente: aunque los odds-ratio agrupados (OR0,82; 0,49 a 1,39) para los eventos tromboembólicos recurrentesse basaron en dos estudios solamente, es probable que sea unaestimación confiable, dado que la calidad metodológica de estosdos estudios más grandes (que incluyen 1261 de un total de1508 pacientes) era alta. Además, los dos estudios que evaluaronel cambio del tamaño del trombo confirman la ausencia de unadiferencia importante en la eficacia (Holmström 1992; Siegbahn1989). En el estudio de Holmström, no hubo un númerorelativamente grande de venografías disponibles (14 de un totalde 101). Sin embargo, los números entre los dos grupos (seisen el de dos aplicaciones diarias y ocho en el de una aplicacióndiaria) fueron comparables Por lo tanto, es poco probable quela no disponibilidad de venografías en el análisis haya sesgadolos resultados. Los datos sobre el otro resultado principal, riesgode eventos hemorrágicos graves, se pueden deducir a partir detodos los estudios. El odds-ratio observado indica, al menos,igual seguridad para el régimen de una aplicación diaria.

En el metanálisis de los estudios que comparan la HNF con laHBPM en relación con el tromboembolismo venoso recurrentey los resultados de hemorragias, parece que la HBPM es almenos tan efectiva y segura como la HNF (Dolovich 2000;Gould 1999; van den Belt 2000). Además, en los tres estudiosse llegó a la conclusión de que la HBPM muestra unadisminución estadísticamente significativa en la mortalidadglobal en comparación con la HNF. La frecuencia de laadministración no estaba incluida en el objetivo principal deestos estudios. En uno solo de estos metanálisis se realizó unacomparación entre la administración de HBPM una vez al díacon la administración dos veces al día, y se llegó a la conclusiónde que la administración de HBPM una vez al día es tan efectivay segura como la del régimen de tratamiento de dos aplicacionesdiarias (Dolovich 2000). Esta comparación se realizó entreestudios, en lugar de basarse en comparaciones aleatoriasdirectas. Por lo tanto, la conclusión a la que llegaron los autorespuede estar potencialmente sesgada por diferencias entre losgrupos. Sin embargo, los resultados concuerdan con nuestrasconclusiones.

Esta revisión sistemática demuestra una equivalencia en laeficacia y en la seguridad, a corto plazo, entre una aplicacióndiaria y dos aplicaciones diarias de HBPM para eltromboembolismo venoso. Cabe destacar que no hay datosdisponibles sobre el efecto de la frecuencia de la dosis en loseventos tromboembólicos recurrentes a largo plazo y eldesarrollo del síndrome postrombótico. Se necesitaráninvestigaciones adicionales para responder definitivamente aestas cuestiones relevantes desde el punto de vista clínico. Sinembargo, una diferencia importante en estos resultados pareceimprobable, debido a la corta duración de los regímenes detratamiento inicial y su eficacia totalmente comparable en esaetapa.

No se puede asegurar que los resultados obtenidos de un númeroreducido de pacientes con EP incluidos en esta revisiónsistemática puedan ser extrapolados a todos los pacientes conEP. No obstante, si se considera al TVP y al EP comomanifestaciones diferentes de la misma enfermedad, eltromboembolismo venoso, se puede establecer la conclusión,a partir de las pruebas presentadas en esta revisión sistemática,de que un régimen de tratamiento de una vez al día no essignificativamente diferente al régimen de dos veces al día, conrespecto a la eficacia y a la seguridad, en pacientes tratados porun primer episodio de TVP. Por consiguiente, no hay razonespara suponer que el riesgo recurrente aumente en pacientes conEP. No obstante, deben realizarse investigaciones adicionalespara profundizar el conocimiento del impacto de los diferentesregímenes de HBPM en pacientes con EP.

Se utilizaron diferentes compuestos de HBPM (nadroparina yenoxaparina respectivamente) en los estudios de Charbonnier(Charbonnier 1998) y Merli (Merli 2001). Un metanálisis (vander Heijden 2000) llegó a la conclusión de que la seguridad yla eficacia de la HBPM es comparable para los diferentescompuestos de HBPM utilizados en el tratamiento inicial del


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TEV. Por lo tanto, creemos que los diferentes compuestos deHBPM no difieren respecto de la seguridad y la eficacia conrelación a un régimen de una aplicación diaria o de dosaplicaciones diarias. La mejor evidencia disponible se presentaen esta revisión sistemática; sin embargo, se deben realizarinvestigaciones adicionales para dilucidar si la seguridad y laeficacia de los diferentes compuestos de las HBPM soncomparables en el régimen de una aplicación diaria o de dosaplicaciones diarias.

Se ha cumplido el criterio predefinido para la equivalencia y,desde esa perspectiva, se puede concluir que no hay razón paratratar a pacientes que sufren un primer episodio detromboembolismo venoso con HBPM dos veces al día. Sinembargo, como el intervalo de confianza es relativamenteamplio, los datos no justifican recomendar el régimen detratamiento de HBPM de una aplicación diaria, en vez delrégimen de dos aplicaciones diarias. Por lo tanto, la decisiónde tratar al paciente con un régimen de una aplicación diariadependerá del balance evaluado entre una mayor convenienciay la posibilidad de una menor eficacia.

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES

Implicaciones para la práctica

Con respecto al criterio predefinido de equivalencia, se puedeconcluir a partir de esta revisión sistemática que laadministración de HBPM una vez al día para el tratamientoinicial del tromboembolismo venoso es tan segura y efectiva(OR 8,2; IC del 95%: 0,49 a 1,39) como el régimen de dos vecesal día. Sin embargo, el intervalo de confianza del 95% implicaque existe una posibilidad de que el riesgo del TEV recurrentepueda ser mayor cuando los pacientes son tratados una vez aldía. En consecuencia, la decisión de tratar al paciente con un

régimen de una aplicación diaria dependerá del balanceevaluado entre una mayor conveniencia y la posibilidad de unamenor eficacia.

Implicaciones para la investigación

Se deben realizar investigaciones adicionales para averiguar sila seguridad y la eficacia de los diferentes compuestos de HBPMson comparables en un régimen de una aplicación diaria o enuno de dos aplicaciones diarias. Estos estudios deben tambiéncentrarse en el impacto de los diferentes regímenes de HBPMen pacientes con EP. Debe realizarse un gran ensayo aleatoriode por lo menos dos años de duración para determinar losefectos de la frecuencia de la dosis en las secuelas a largo plazodel tromboembolismo venoso, como por ejemplo, el desarrollodel síndrome postrombótico.

AGRADECIMIENTOS

Ninguno.

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Ninguno conocido.

FUENTES DE FINANCIACIÓN

Recursos externos

• Chief Scientists Office, Health Department, The ScottishExecutive UK

Recursos internos

• La información sobre los recursos de apoyo no estádisponible

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REFERENCIAS

Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

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Referencias de los estudios excluidos de esta revisión

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TABLAS

Characteristics of included studies

Charbonnier 1998Study

Study design: Randomised, multicentre, double blind trial.Method of randomisation: not stated.No. of exclusion post-randomisation: not stated.Lost to follow-up: 1 (twice daily group).

Methods

Country: 70 centres in Europe.Setting: Hospital.No. of participants: 316 once daily, 335 twice daily.Age (mean): 59 ± 17 years once daily; 60 ± 17 twice daily.Gender: 56% male once daily; 53% male twice daily.Inclusion criteria: 18 years and older with acute symptomatic proximal DVT in poplitealvein or above documented by venography.Exclusion criteria: history of VTE within past two years; thrombosis extending into thevena cava; clinical symptoms at entry suggestive of PE; received full dose heparintreatment for more than 24h; surgery within the last 5 days; actively bleeding; either aknown haemorrhagic diathesis or such a tendency detected by the initial pre-treatmentcoagulation tests (prothrombin ratio < 60%; platelet count = 150,000 mm3; patientaPTT/control aPTT =1.4 with no anticoagulant treatment). Other reasons for exclusionwere uncontrolled hypertension; severe hepatic or renal failure and short life expectancy(< 6 months).

Participants

Once daily nadroparin 20,500 (AXa IU/ml) and one injection of a placebo drug comparedto twice daily nadroparin 10,250 (AXa IU/ml). Nadroparin treatment continued for atleast 5 days.Warfarin therapy was initiated the same day or the day after and continuedfor 3 months. The warfarin dose was adjusted to maintain an INR of 2 to 3.

Interventions

Symptomatic recurrent VTE, including symptomatic worsening or recurrence of theinitial VTE; occurence of a DVT in the contralateral leg; occurrence of symptomatic PEor death, certainly or possibly related to PE; major or minor bleeding; total mortality.Major bleeding was defined as overt and associated with either a decrease in thehaemoglobin level (at least 2.0 g per 100ml); a need for transfusion (2 or more unitsof blood); retroperitoneal or intracranial bleeding; or if bleeding led to the treatmentbeing discontinued permanently.

Outcomes

Notes

BAllocation concealment

Holmström 1992Study

Study design: Open randomised,single blind (for outcome assessment), controlled study.Method of randomisation: not stated.No. of exclusions post-randomisation: 14 excluded from efficacy analysis for variousreasons.Lost to follow-up: not stated.

Methods

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Country: Sweden.Setting: Hospital.No. of participants: 101; 50 once daily, 51 twice daily.Age (mean): 60.0 years (range 24 to 90) once daily; 62.9 years (range 20 to 90) twicedaily.Gender: 33 M : 17 F once daily; 24 M : 27 F twice daily.Inclusion criteria: Patients with a first occurence of DVT in the lower limb, confirmedwith phlebography.Exclusion criteria: thrombosis extended over 2/3rds of the femoral vein; previousipsilateral thrombosis; heparin treatment >24 hours; pregnant; impaired coagulation;dementia; psychosis; renal insufficiency; allergy to contrast media; alcoholic.

Participants

Prior to Fragmin an i.v. bolus of 5,000 U porcine sodium heparin (UFH) followed by acontinuous infusion UFH (not exceeding 24 hours) adjusted to maintain the APTT at2 to 3 times normal, was given. Subsequently patients received s.c. once daily Fragmin(generic name dalteparin) 200 U (anti-FXa)/kg or twice daily 100 U (anti-FXa)/kg.Administration of Fragmin was continued for at least 5 days. Patients were mobilizedwith compression stockings from day 2.

Interventions

Marder Score based on phlebography, major and minor bleeding complications. Thedefinition of major bleeding was not specified. The one instance of major bleeding thatoccurred was firstly characterized as rectal and subsequently as an epistaxis; thehaemoglobin concentration fell from 123 to 94 g/litre, and two units of erythrocyteconcentrate were administered.

Outcomes

Once daily treatment group included more calf vein thrombi.Notes


Merli 2001Study

Study design: Randomised controlled,double blinded, international, multicentre trial.Method of randomisation: without stratification, in blocks of six according to ascendingrandomisation number. Numbers affixed to sealed treatment kits containing studymedication.No. of exclusions post-randomisation: 34 in once daily group and 36 in twice daily groupdiscontinued study medication but were still followed up for 3 months as per protocol.Lost to follow-up: 1 'missing data' in twice daily group.

Methods

Country: 16 countries across Europe, United States of America and Australia.Setting: Hospital.No. of participants: 900; 298 in once daily group, 312 in twice daily group. (290 in thirdgroup given UFH.)Age (mean): 60.7 years (range 19 to 91) in once daily group, 60.7 years (range 18 to92) in twice daily group.Gender: 161 M : 137 F once daily, 181 M : 131 F twice daily.Inclusion criteria: > 18 years with a symptomatic lower-extremity DVT confirmed byvenography or ultrasonography (including 287 patients with confirmed PE).Exclusion criteria: more than 24 hours of previous treatment with heparin or warfarin;need for thrombolytic therapy; known haemorrhagic risk, including active haemorrhage,active intestinal ulcerative disease, known angiodysplasia; or eye, spinal or centralnervous system surgery within the previous month; renal or hepatic insufficiency; allergyto heparin, protamine, porcine products, iodine, or contrast media; history of heparinassociated thrombocytopenia or heparin- or warfarin-associated skin necrosis; treatmentwith other investigational therapeutic agents within the previous 4 weeks; inferior venacava interruption; known pregnacy or lactation.

Participants

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S.c. enoxaparin at fixed dosages of 1.0 mg/kg of body weight twice daily compared to1.5 mg/kg body weight once daily and a injection with a placebo drug. Oralanticoagulation was started within 72 hours (INR 2 to 3) and continued for at least 3months.

Interventions

Recurrence of DVT or PE, major bleeding and mortality. Major bleeding defined asbeing associated with at least one of the following: a decrease in haemoglobin level ofat least 20 g/litre; need for transfusion of at least two units of blood; retroperitoneal,intracranial, or intraocular bleeding; other associated serious clinical events; need forsurgical or medical intervention; or death.

Outcomes

Notes

AAllocation concealment

Partsch 1996Study

Study design: Randomised clinical trial (blinding not reported).Method of randomisation: not stated.No. of exclusions post-randomisation: not stated.Lost to follow-up: not stated.

Methods

Country: Austria.Setting: Hospital.No. of participants: 140; 76 once daily, 64 twice daily.Age (mean): 69.13 ± 17.06 years once daily; 72.21 ± 13.21 years twice daily.Gender: 28 M : 48 F once daily; 34 M : 30 F twice daily.Inclusion criteria: Consecutive patients presented with DVT extending into the iliofemoralsegment diagnosed by duplex ultrasonography.Exclusion criteria: previousl fibrinolytic treatment; thromboectomy; complete bed restfor > 3 days within 36 hours of admission to hospital; been previously immobilized inother departments as a result of surgery, trauma or internal diseases because of inabilityto ambulate; pregnancy.

Participants

Fragmin administered 200 IU/kg once daily or 100 IU/kg twice daily started immediatelyafter randomisation for at least 7 days. Coumarin treatment was initiated approximately10 days after diagnoses and continued for at least 3 months.

Interventions

Decrease in frequency of PE as judged by the difference between the second V/Q scanand the initial baseline scan, major and minor bleeding, and mortality. The definitionof major bleeding was not specified, but the one that occurred was characterised as"requiring 2 U of blood transfusion, gastrointestinal".

Outcomes

Notes


Siegbahn 1989Study

Study design: Randomised, single blinded trial.Method of randomisation: not stated.No. of exclusions post-randomisation: not stated.Lost to follow-up: not stated.

Methods

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Country: Sweden and Denmark.Setting: Hospital.No. of participants: 20; 10 once daily, 10 twice daily.Age (mean): 65.5 years (range 48 to 75) once daily, 63.4 years (range 49 to 77) twicedaily.Gender: 7 M : 3 F once daily, 6 M : 4 F twice daily.Inclusion criteria: over 21 years with a venographically confirmed episode of DVT.Exclusion criteria: evidence of haemorraghic disorder; known hypersensitivity againstheparin; systemic hypertension; renal insufficiency; a history of earlier ipsilateral DVT;surgery within the last month; history of intracranial bleeding; pregnancy; already onanticoagulant treatment.

Participants

Once daily logiparin 150 XaI U/kg compared with twice daily logiparin 75 XaI U/kg.Patients received warfarin therapy from the first day of heparin treatment.

Interventions

Recurrent VTE; change in thrombus size; and major bleeding. The definition of majorbleeding was not specified. The change in thrombus size was depicted as a changein Marder score.

Outcomes

Notes


Notas:APTT activated partial thromboplastin timeDVT deep vein thrombosisINR International Normalized Ratioi.v. intravascularPE pulmonary embolisms.c. subcutaneousUFH unfractionated heparinVTE venous thromboembolism

Characteristics of excluded studies

Reason for exclusionStudy

Trial participants did not suffer from VTE as initial event.Agnelli 1995

Did not compare once daily against twice daily treatment with LMWH.Alhenc-Gelas 1994

Did not compare once daily against twice daily treatment with LMWH.Andersen 1997

Did not compare once daily against twice daily treatment with LMWH.Bara 1992

Did not compare once daily against twice daily treatment with LMWH.Beckman 2003

Did not compare once daily against twice daily treatment with LMWH.Belcaro 1999

Trial participants did not suffer from VTE as initial event.Boneu 1998

Did not compare once daily against twice daily treatment with LMWH.Bratt 1988

Trial participants did not suffer from VTE as initial event.Bratt 1990

Patients treated with LMWH once daily received a vitamin K antagonist from day 21 onwards,while for those treated with LMWH twice daily, administration of vitamin K antagonists wasstarted at day one.

Breddin 2001


Breddin 2003

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Characteristics of excluded studies

Trial participants did not suffer from VTE as initial event.Erikson 2002

Trial participants did not suffer from VTE as initial event.Erikson 2003

Did not compare once daily against twice daily treatment with LMWH.Fiessinger 1996

Did not compare once daily against twice daily treatment with LMWH.Harenberg 1990

Did not compare once daily against twice daily treatment with LMWH.Harenberg 1997

Did not compare once daily against twice daily treatment with LMWH.Holmström 1997

Did not compare once daily against twice daily treatment with LMWH.Hull 1997

Did not compare once daily against twice daily treatment with LMWH.Hull 2000a

Did not compare once daily against twice daily treatment with LMWH.Hull 2000b


Kakkar 2002

Did not compare once daily against twice daily treatment with LMWH.Leroyer 1998

Did not compare once daily against twice daily treatment with LMWH.Lindmarker 1994

Did not compare once daily against twice daily treatment with LMWH.Luomanmaki 1996

Did not compare once daily against twice daily treatment with LMWH.Meyer 1995

Trial participants did not suffer from VTE as initial event.Mismetti 1995

Did not compare once daily against twice daily treatment with LMWH.Offord 2004

Trial participants did not suffer from VTE as initial event.Petilla 2002

Did not compare once daily against twice daily treatment with LMWH.Pini 1994

Did not compare once daily against twice daily treatment with LMWH.Sandset 1990

Did not compare once daily against twice daily treatment with LMWH.Simonneau 1993

Did not compare once daily against twice daily treatment with LMWH.Simonneau 1997

Did not compare once daily against twice daily treatment with LMWH.Stricker 1999

Trial participants did not suffer from VTE as initial event.Turpie 2002

Did not compare once daily against twice daily treatment with LMWH.Wartski 2000

Notas:LMWH = low molecular weight heparinVTE = thromboembolism

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TABLAS ADICIONALES

Table 01 Search strategy for the Cochrane Central Register of Controlled Trials

Search strategy

1) EMBOLISM-AND-THROMBOSIS*:ME2) (DEEP and (VEIN and THROMBOSIS))3) (VENOUS and THROMBOEMBOLISM)4) ((#1 or #2) or #3)5) HEPARIN-LOW-MOLECULAR-WEIGHT*:ME6) (LOW and (MOLECULAR and (WEIGHT and HEPARIN)))7) LMWH8) ((#5 or #6) or #7)9) (#4 and #8)10) (ONCE and DAILY)11) (TWICE and DAILY)12) (#10 and #11)13) (#9 and #12)

CARÁTULA

Una aplicación diaria versus dos aplicaciones diarias de HBPM (heparinade bajo peso molecular) para el tratamiento inicial del tromboembolismovenoso

Titulo

van Dongen CJ, Mac Gillavry MR, Prins MHAutor(es)

Concepción de la revisión: MPRealización de la revisión: CVD, MMRedacción de la revisión: CVD, MM, MPCoordinación de la revisión: CVD

Contribución de los autores

El Grupo de Revisión Cochrane de Enfermedades Vasculares Periféricas(Peripheral Vascular Diseases Review Group) colaboró con la búsqueda deensayos.

2001/2Número de protocolo publicadoinicialmente

2003/1Número de revisión publicadainicialmente

20 noviembre 2002Fecha de la modificación másreciente"

15 mayo 2005"Fecha de la modificaciónSIGNIFICATIVA más reciente

14 mayo 2003: Se añadió una sinopsis a esta revisión.15 mayo 2005: Larevisión se actualizó con la adición de ocho nuevos estudios excluidos.Ningún cambio en las conclusiones.

Cambios más recientes

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El autor no facilitó la informaciónFecha de búsqueda de nuevosestudios no localizados

El autor no facilitó la informaciónFecha de localización de nuevosestudios aún noincluidos/excluidos

15 mayo 2005Fecha de localización de nuevosestudios incluidos/excluidos

El autor no facilitó la informaciónFecha de modificación de lasección conclusiones de losautores

Mr Carlo van DongenDepartment of Clinical Epidemiology and Biostatistics, Room J2-204Academic Medical Center, University of AmsterdamPO Box 227001100 DE AmsterdamNETHERLANDSTélefono: +31 20 566 8975E-mail: [email protected]: +31 20 691 2683

Dirección de contacto

CD003074-ESNúmero de la Cochrane Library

Cochrane Peripheral Vascular Diseases GroupGrupo editorial

HM-PVDCódigo del grupo editorial

RESUMEN DEL METANÁLISIS

01 Medidas de resultado

Tamaño del efectoMétodo estadísticoNº departicipantes

Nº deestudios

Resultado

0.82 [0.49, 1.39]Odds-ratio (efectos fijos) ICdel 95%

1281301 Eventos tromboembólicosrecurrentes


1508502 Eventos hemorrágicos


1421403 Mortalidad


107204 Mejoría del tamaño del trombo

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GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS

Fig. 01 Medidas de resultado

01.01 Eventos tromboembólicos recurrentes

01.02 Eventos hemorrágicos

01.03 Mortalidad

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01.04 Mejoría del tamaño del trombo

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una aplicación diaria versus dos aplicaciones diarias de ... · (a) se encontró un defecto...

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