un motor de alto rendimiento y comestible: el mÚsculo

Rev.R.Acad.Cienc.Exact.Fís.Nat. (Esp)Vol. 105, Nº. 1, pp 13-27, 2011XIII Programa de Promoción de la Cultura Científica y Tecnológica

UN MOTOR DE ALTO RENDIMIENTO... Y COMESTIBLE: ELMÚSCULOLUIS FRANCO VERA*

* Real Academia de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales. Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Universidad de Valencia. [email protected]

Seguramente, el lector de este artículo habrá con-templado mas de una vez alguno de esos magníficosdocumentales de la naturaleza en los que se puedeapreciar la tremenda lucha de un animal por escapar desu depredador, lucha en la que el uno y el otro sejuegan la vida. El uno, porque ser alcanzado por eldepredador significa la muerte; el otro, porque si nocaptura a sus víctimas puede verse expuesto a morir deinanición. O quizá el lector se ha maravillado contem-plando el peculiar aleteo de un colibrí en su vueloestático. O ha disfrutado viendo una emocionante finalolímpica de una prueba atlética de velocidad o defondo. Todos esos acontecimientos tienen algo encomún. La carrera de los animales, el vuelo de lasaves, el esfuerzo de los atletas, son posibles gracias ala existencia de una asombrosa máquina: el músculo.Una máquina, la machina carnis, con palabras del ana-tomista renacentista Andrés Vesalio, capaz de con-vertir la energía liberada en una reacción química entrabajo mecánico, algo que no tiene paralelo entre lasmáquinas de fabricación humana. Una máquina deelevado rendimiento en la que, además, todos sus com-ponentes deben operar con una precisa coordinación.Si no fuera así, ni un pianista podría interpretar unapolonesa de Chopin, ni un insecto podría aletear, comoalgunos hacen, más de 400 veces por segundo.

Sir Cyril Hinshelwood, premio Nobel de Químicaen 1956, comentaba que, con la sola excepción de loespiritual, todos los procesos vitales tienen una basematerial y son, en parte, Biología Molecular y Brennerobservaba en 1974 que las áreas más nuevas de laBiología Molecular eran justamente las antigua áreasde la Biología clásica. Este es el caso del estudio de lacontracción muscular. Un estudio que históricamente

se inició a nivel anatómico, pero que mediado el sigloXX comenzó a abordarse desde un punto de vistamolecular. Hoy en día, no se concibe un estudio pro-fundo de cualquier problema biológico si no se llega alnivel molecular, a tratar de dar una explicación de eseproblema en términos de la estructura y función de lasmoléculas que intervienen en el proceso. Y esa expli-cación no se limita a las reacciones que experimentanlas moléculas pequeñas, como se hacía en la épocainicial de la Bioquímica, sino que se extiende a lasmacromoléculas, especialmente ácidos nucleicos yproteínas. Este es el enfoque propio de la BiologíaMolecular, que en el presente artículo se centra en elestudio de la contracción muscular.

ANATOMÍA DEL MÚSCULO

Aunque, como se ha acaba de apuntar, la com-prensión profunda de un fenómeno biológico exigellegar al nivel molecular, no pueden despreciarse losotros niveles. Es más, el enfoque propio de la BiologíaMolecular es comprensivo de los demás niveles: ana-tómico, histológico, citológico, fisiológico, etc. Este esel motivo por el que, para comprender las bases mole-culares de la contracción muscular, hayamos decomenzar recordando algunos aspectos elementales dela anatomía y del funcionamiento del músculo, tantodesde un punto de vista macroscópico como micros-cópico.

El músculo de los vertebrados se clasifica enestriado y liso, atendiendo a las peculiares estríastransversales que se observan a nivel microscópico enel primero de ellos. El músculo liso es el responsable

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de los característicos movimientos peristálticos de losintestinos y se encuentra también en la vejiga urinaria,en los vasos sanguíneos, en los bronquios, en el útero,etc. A su vez, entre los músculos estriados se puedendistinguir el músculo cardiaco y los músculos esquelé-ticos. Los últimos, denominados también músculosvoluntarios, son los responsables de los movimientosde los diversos miembros. A pesar de las diferenciasmorfológicas, cuya causa se considerará más adelante,el mecanismo molecular por el que se produce la con-tracción es similar en todos los músculos. Como quieraque el descubrimiento de los mecanismos molecularesimplicados en la contracción muscular se realizóutilizando fundamentalmente músculo estriado, esteartículo se refiere exclusivamente a ese tipo de mús-culos.

Los músculos esqueléticos típicos están conectadosa los huesos a través de los tendones (Fig. 2), formadosfundamentalmente por colágeno, la proteína más abun-dante en el reino animal. Las fibras de colágeno tienenuna estructura característica, exclusiva de esta pro-teína, que consiste en una triple hélice muy extendidalongitudinalmente. Esta estructura proporciona unaextraordinaria resistencia a la tracción.

En la figura 2 se esquematiza la organización ana-tómica de los dos principales músculos del brazohumano, el bíceps y el tríceps. Se puede observar enella el anclaje de ambos músculos a los huesos: alhúmero, al omóplato y a los huesos del antebrazo, elcúbito y el radio. Se puede ver claramente que si elbíceps se contrae, acortándose su longitud, el ante-brazo se flexiona hacia el brazo. Por el contrario, si secontrae el tríceps, el antebrazo se extiende, hasta ali-nearse con el brazo. Por este motivo, se dice que eltríceps es un músculo extensor y el bíceps es flexor.Hay que destacar que los músculos realizan trabajomecánico en su contracción, porque como ya observóLeonardo da Vinci, “l’ufizio del musculo è di tirare enon di spingere”.

Al fin y al cabo, el sistema de músculos y huesos secomporta como las clásicas palancas que estudia lamecánica elemental. Por ejemplo, el bíceps funcionacomo una palanca de tercer género, en la que la que lapotencia se aplica sobre el radio, entre el fulcro (articu-lación del codo) y la resistencia (el peso del brazo y delos objetos que se sujeten con la mano); por el con-trario, en el tríceps el fulcro se encuentra entre el puntode aplicación de la potencia (el extremo del cúbito) yla resistencia; es, por tanto, una palanca de primergénero. Como ejemplo de palanca de segundo género,se pueden mencionar los músculos gemelos situadosen la parte posterior de las piernas; cuando una personase pone de puntillas, su contracción transmite la fuerzaal talón, donde se ancla el tendón de Aquiles; el fulcrose sitúa en el punto donde se apoya el pie en el suelo yla resistencia es el peso del cuerpo, aplicado a través dela tibia y el peroné, entre el fulcro y la potencia.

El anclaje de los músculos a los huesos a través delos tendones está próximo a las articulaciones. Estedetalle se aprecia claramente, en el caso del bíceps ydel tríceps, en la figura 2, pero es una norma general.Si se recuerdan las leyes de las palancas, se echará de

Figura 1. Secciones de músculo vistas al microscopio óptico.a) Músculo estriado. b) Músculo liso.

Figura 2. El sistema bíceps-tríceps en el brazo humano. Sepuede observar cómo la contracción del bíceps da lugar a laflexión del brazo, mientras que la del tríceps lo extiende.Además se puede observar cómo los músculos quedan ancla-dos al esqueleto a través de los tendones y cómo el punto deinserción de los tendones está muy próximo a las articulacio-nes. Adaptado de Offer (1974).

ver cómo esto requiere que los músculos ejerzan másfuerza que si esta se aplicara a mayor distancia delfulcro. Por otra parte, esa circunstancia anatómicapermite que el ángulo formado por el antebrazo y elbrazo cambie cerca de 180º con un acortamiento relati-vamente pequeño de los músculos. Estas caracterís-ticas del sistema muscular, descritas para el caso con-creto del brazo-antebrazo, se conservan en todos losmúsculos esqueléticos de los vertebrados y también en

el caso de los invertebrados, aunque en estos los mús-culos se anclan al exoesqueleto de quitina.

Desde un punto de vista histológico, los músculosesqueléticos están formados por fibras, agrupadas enhaces y compuestas a su vez por miofibrillas (Fig. 3).Todas estas estructuras recorren longitudinalmente elmúsculo completo (Fig. 4). Las fibras musculares soncélulas únicas polinucleadas. Pueden poseer varioscentenares de núcleos, situados junto a la membranaplasmática. Su diámetro varía entre 10 y 100 µm ycomo su longitud es próxima a la del músculo, enalgunos casos se trata de células enormemente largas.Es lo que ocurre, por ejemplo, en el músculo sartorio,que recorre el muslo humano y cuyas fibras puedenllegar a tener una longitud superior a los 30 cm.

El examen microscópico de las miofibrillas reveladetalles interesantes de su estructura. Con contraste defase (Fig. 4A) se puede observar al microscopio unasucesión de zonas oscuras y claras, que tradicional-mente se han denominado banda A (anisotrópica) ybanda I (isotrópica), respectivamente. La disposiciónregular y en fase de estas bandas a lo largo de cadamiofibrilla es precisamente el origen de las estríastransversales antes aludidas (Fig. 1a). En el interior delas bandas A e I se observan sendas líneas oscuras, quese denominan, respectivamente, línea M y línea odisco Z. La estructura de las miofibrillas corresponde auna repetición longitudinal de sarcómeros, los motivosestructurales delimitados por dos discos Z consecu-tivos, cuya longitud en el músculo relajado es de alre-dedor de 2,4 µm.

La microscopía electrónica (Fig. 4B) proporcionaun detalle mucho mayor, al permitir un análisis estruc-tural con mayor resolución. Se puede apreciar, porejemplo, que el sarcómero está recorrido longitudinal-mente por una serie de filamentos. Los más gruesos,con una longitud aproximada de 1,6 µm y un diámetrode 15 nm, se expanden a todo lo ancho de la banda A yson los que comunican a esa zona su aspecto másdenso a los electrones. Los filamentos finos, de alre-dedor de 1,0 µm de longitud y un diámetro de 8 nm1,están unidos a los discos Z y se proyectan hacia lalínea M sin llegar a alcanzarla. Queda, por tanto, una

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Figura 3. Sección transversal esquemática de un músculoestriado. Se observan los diversos órdenes de organización:haces de fibras, fibras musculares y miofibrillas, así como otrosdetalles de la organización del músculo.

1 Estos datos sobre el tamaño de los filamentos y otros detalles acerca de la anatomía del músculo pueden encontrarse en la excelente revi-sión de Offer (1974).

Figura 4. Anatomía del músculo estriado. Se puede observarla disposición de los núcleos en la fibra muscular y su aparien-cia estriada. En el panel (A) se recoge la imagen de una miofi-brilla aislada vista con microscopio óptico con contraste defase. Se aprecian las distintas bandas, zonas y líneas. En (B) semuestra la estructura de un sarcómero visto al microscopioelectrónico. Se pueden observar los filamentos gruesos y losfinos. Véase el texto para una descripción más completa.

zona dentro de la banda A en la que solo existen fila-mentos gruesos: esa es, precisamente, la zona H, laregión más clara que con microscopio de contraste defase se aprecia dentro de la banda A (Fig. 4B). Si seobserva con más aumentos la estructura de un sar-cómero, se puede apreciar que, salvo en la regióncentral próxima a la línea M, el contorno de los fila-mentos gruesos no es liso, sino que presenta nume-rosas protuberancias, que en ocasiones entran en con-tacto con los filamentos finos (Fig. 5). Para facilitar elexamen de las imágenes microscópicas, la estructurade un sarcómero se esquematiza en la figura 6.

Los filamentos gruesos se organizan de modo per-fectamente regular, con una disposición hexagonal,como se aprecia en la figura 7A, que recoge unasección transversal de una fibra muscular a la altura dela banda A. Alrededor de la red hexagonal de fila-mentos gruesos se disponen, también con simetríahexagonal, los filamentos finos. Pero estos por sí solosno son capaces de adquirir esa disposición, ya que unasección transversal de un sarcómero a la altura de labanda I muestra una distribución desordenada de losfilamentos finos, como se esquematiza en la figura 7D,mientras que si la sección corresponde a la zona H,donde no hay filamentos finos, los gruesos siguenmostrando una distribución perfectamente regular(Fig. 7C).

Para completar este breve repaso de la anatomía delmúsculo esquelético, la figura 8 muestra una secciónlongitudinal de una fibra muscular en la que seaprecian otros detalles de interés. Por ejemplo, sepuede observar cómo a lo largo de la fibra, preferente-mente entre miofibrillas colindantes, se acumulan grá-nulos de glucógeno. Este polisacárido, formado por


Figura 5. Detalle de un sarcómero visto al microscopio elec-trónico. Se pueden apreciar los filamentos gruesos y finos conmás detalle que en la fig. 4. La flecha azul señala una de lasprotuberancias que se observan periódicamente a lo largo delos filamentos gruesos y las rojas indican puntos en los que seaprecia un contacto o puente entre dichas protuberancias y unfilamento fino.

Figura 6. Representación esquemática de un sarcómero. Seindican los distintos elementos que lo componen.

Figura 7. Distintos aspectos de la sección transversal de unsarcómero. (A) Electromicrografía de un corte transversal delmúsculo de vuelo de un insecto, que muestra la disposiciónhexagonal de los filamentos gruesos y finos. (B) Esquema de lasección a nivel de la banda A, en la que se aprecia la red hexa-gonal de filamentos gruesos y finos. (C) Esquema de la seccióna nivel de la zona H de la banda A. En ausencia de filamentosfinos, la organización hexagonal de los gruesos se mantiene.(D) Esquema de la sección a nivel de la banda I. En ausencia delos filamentos gruesos, se pierde la organización regular de losfinos.

unidades de glucosa, constituye el principal materialde reserva energética almacenada en el músculo y sepone en marcha su degradación al iniciar el ejerciciomuscular para proporcionar la energía necesaria parala contracción muscular. De otros detalles que seaprecian en la figura 8 habrá ocasión de tratar más ade-lante en este artículo.

LA CONTRACCIÓN MUSCULAR

Se acaba de apuntar que el glucógeno es unmaterial de reserva cuya degradación suministra laenergía necesaria para la contracción muscular. Peroen realidad es el ATP la molécula que proporcionainmediatamente la energía. El ATP, al que Stryer

denominó acertadamente la moneda energética de lascélulas, interviene de una forma u otra en todas lasreacciones endergónicas para hacerlas termodinámica-mente posibles. El acoplamiento de la hidrólisis delATP (Fig. 9) con los procesos endergónicos permiteque la energía liberada en esa reacción se aprovechepara realizarlos.

Que el ATP proporciona la energía requerida pararealizar el trabajo mecánico que supone la contracciónmuscular había sido propuesto por Lohmann en 1934(pueden verse algunos detalles sobre este particular enla revisión de Szent-Györgyi, 2004). Pero hasta 20años más tarde no fue posible realizar los experi-mentos que condujeron finalmente al esclarecimientodel mecanismo por el que tiene lugar el acoplamientoenergético. La pieza clave de esos experimentos fue lapuesta a punto de procedimientos experimentales paraprovocar la contracción en sistemas modelo de fácilobservación. Fueron dos los métodos que se descri-bieron en 1954 por dos investigadores británicos delmismo nombre pero no relacionados, que trabajaronindependientemente. Sir Andrew Huxley y su equipoconsiguieron inducir la contracción de músculos deanfibios mediante impulsos eléctricos y observar almicroscopio las consecuencias que tenía sobre laestructura de las fibras musculares. Por otro lado,Hugh Huxley aisló miofibrillas y comprobó que seproducía una contracción, que también pudo ver almicroscopio, sin más que añadir ATP a una suspensiónde esas estructuras. En ambos casos, las observaciones—que se publicaron en el mismo número de Nature—establecieron una conclusión de la máxima impor-tancia: la longitud de los sarcómeros se acorta cuando


Figura 8. Sección longitudinal de una fibra muscular vista almicroscopio electrónico. Además de los elementos estructura-les vistos en figuras anteriores (banda A, banda I, zona H y dis-cos Z), se pueden observar mitocondrias (m), gránulos de glu-cógeno (g) y la sección transversal de un túbulo T (tT).

Figura 9. La reacción de hidrólisis del ATP.

se produce la contracción (Huxley y Niedergerke,1954; Huxley y Hanson, 1954), de modo que la lon-gitud en que se acorta un músculo en su contraccióncorresponde a la suma del acortamiento de cada uno delos sarcómeros, que como se ha visto más arriba, estándispuestos longitudinalmente a lo largo de sus fibras.

La comparación al microscopio electrónico de unsarcómero en estado de contracción y de relajación

(Fig. 10) es muy ilustrativo. Se puede observar clara-mente cómo la banda A prácticamente no varía de lon-gitud, mientras que es la banda I la responsable delacortamiento. Puesto que la banda A está ocupada porlos filamentos gruesos, este acortamiento, que en lafigura 10 es de unos 800 nm, se debe a la penetraciónde los filamentos finos en la zona correspondiente a losgruesos. Esta consideración llevó a H. Huxley a pro-poner la hipótesis de los filamentos deslizantes paraexplicar la contracción muscular (Huxley, 1958;1969). La figura 11 recoge esquemáticamente estahipótesis. Según ella, la contracción no implica uncambio de longitud de los filamentos gruesos ni de losfilamentos finos, sino a una invasión de la zona —banda A— ocupada por los filamentos gruesos porparte de los filamentos finos. Esta invasión supondríael deslizamiento de los filamentos finos entre losgruesos. Puesto que los filamentos finos están unidos alos discos Z, que delimitan el sarcómero (Fig. 6), elresultado de ese deslizamiento sería el acortamientodel sarcómero. En el esquema de la figura 11 seaprecia, en rojo, una estructura que conecta los fila-mentos gruesos con los discos Z. En el próximoapartado se dará cuenta de su naturaleza y función.

BASES MOLECULARES DE LACONTRACCIÓN MUSCULAR

Hasta ahora no se ha incidido prácticamente nadaen los aspectos moleculares que, como se decía alinicio de este capítulo, son necesarios para describircon profundidad un fenómeno biológico. Solamente seha comentado que es la energía procedente de la hidró-lisis del ATP la que hace posible el trabajo de la con-tracción muscular. En términos de la hipótesis de losfilamentos deslizantes, habría que decir que la energíarequerida para que los filamentos finos se introduzcanentre los gruesos, arrastrando de esa manera los discosZ, proviene de la hidrólisis del ATP. Pero, ¿cuál es elmecanismo que permite el acoplamiento de ambosprocesos?

Es evidente que para responder a nivel molecular aesa pregunta hay que comenzar por conocer los com-ponentes moleculares del sarcómero, concretamentesus proteínas. Esta concreción obedece al hecho de queestos biopolímeros son responsables de todas las acti-vidades dinámicas de las células. Por tanto, el


Figura 10. Diferencias estructurales entre un sarcómero rela-jado y contraído. Se puede ver que la longitud de la banda Ase mantiene aproximadamente, mientras que disminuye la dela banda I.

Figura 11. La hipótesis de los filamentos deslizantes.Interpretación esquemática de las diferencias estructuralesentre la forma contraída y relajada del sarcómero por el desli-zamiento o interpenetración de los filamentos finos entre losgruesos. Las líneas rojas representan la titina, cuya función seexplica más adelante.

siguiente paso en nuestro estudio es la descripción delas proteínas de las miofibrillas, cuyo nombre estárecogido, junto con algunas de sus propiedades, en latabla I.

La miosina, componente fundamental de los fila-mentos gruesos, es la proteína más abundante delmúsculo. Cuando se observa con el microscopio elec-trónico aparece como una larga varilla con dos protu-berancias globulares en uno de sus extremos (Fig. 12 Ay B). Está formada por seis cadenas polipeptídicas, dospesadas y cuatro ligeras. Cada una de las pesadas tieneuna larga cola con estructura de hélice α, que se super-

enrolla con la región equivalente de la otra, y undominio globular. Las cuatro cadenas ligeras interac-cionan dos a dos con los dominios globulares de laspesadas y el conjunto de estos dominios globulares ylas cadenas ligeras es lo que aparece como una cabezabilobulada en las micrografías y esquemas de la figura12. El detalle molecular de estas cabezas se aprecia enla figura 13.

La miosina autoasocia con facilidad; al aumentar laconcentración de la proteína se unen unas moléculas a


Figura 12. Estructura y organización de la miosina. (A)Molécula de miosina vista al microscopio electrónico con con-traste positivo. (B) Representación esquemática de la moléculade miosina, para poner de manifiesto la región de varilla y lacabeza bilobulada. (C) Esquema de la estructura resultante dela autoasociación de la miosina. Constituye la base de los fila-mentos gruesos.

Figura 13. Estructura de la cabeza de la miosina. La figura seha construido con el programa RasMol a partir del archivo3DTP del Protein Data Bank.

Tabla I. Estructura y organización de la miosina. Composición proteica de las miofibrillas.

otras a través de sus colas del modo que esquemática-mente se representa en la Fig. 12 C. La miosina autoa-sociada es el componente fundamental de los fila-mentos gruesos, que tienen una apariencia cilíndricadebido a la disposición de las colas de la miosina almodo de un paquete de espaguetis. Las protuberanciasque se han mencionado al describir la figura 5 corres-ponden a las cabezas de la miosina, que se proyectanhacia el exterior siguiendo una disposición helicoidal.

Además de la miosina, en los filamentos gruesos seencuentra la titina, la mayor proteína conocida, con unpeso molecular de 3 106. Se trata de una proteína fle-xible que conecta los filamentos gruesos con los discosZ. La titina adopta una disposición muy alargada: suscadenas asocian para dar fibras que pueden llegar atener una longitud de 1 µm. Dada su geometría, con undiámetro transversal de 4-5 nm (Wang et al., 1984), noes fácilmente visible al microscopio electrónico y supresencia pasó inadvertida en las primeras etapas de lainvestigación de la anatomía microscópica delmúsculo.

La proteína mayoritaria de los filamentos finos esla actina (Tabla I). Se trata de una proteína globular,formada por una única cadena polipeptídica, que sesuele designar como actina G. Tiene tal tendencia a laautoasociación que fue necesaria una ingeniosa estra-

tegia para cristalizarla en su forma no agregada(Kabsch et al., 1990). La figura 14 muestra laestructura terciaria de la actina G, que posee la típicaorganización de las proteínas globulares, con seg-mentos en hélice α y hojas β. Las moléculas de actinaG se agregan longitudinalmente, formando largasfibras que se suelen denominar actina F (de fila-mentosa). A su vez, dos de estas fibras se enrollan enforma de doble hélice, como se esquematiza en lafigura 15. La actina agregada de esta manera, cons-tituye el esqueleto de los filamentos finos.

Además de la actina, los filamentos finos contienentropomiosina y troponina. La primera de estas pro-teínas consta de una única cadena fibrosa. Dos molé-culas de tropomiosina se disponen a todo lo largo delfilamento, en los dos surcos que se forman por la yux-taposición de las dos fibras de actina F, como se esque-matiza en la figura 15 C. La troponina está formadapor tres cadenas polipeptídicas, denominadas C, T e I.El conjunto de las tres cadenas de troponina se disponeregularmente a lo largo de los filamentos finos interac-cionando tanto con la tropomiosina como con laactina, del modo que se recoge en la sección siguiente.


Figura 14. Estructura terciaria de la G-actina. La figura se haconstruido con el programa RasMol a partir del archivo 1ATNdel Protein Data Bank. Se muestran los extremos N- y C-termi-nales de la cadena.

Figura 15. Esquema de la estructura de la F-actina.(A) Doblehélice de F-actina, formada por moléculas de G-actina, con sueje en el plano del papel.(B) Secciones transversales de la F-actina, vistas a lo largo del eje de la superhélice, en las regio-nes correspondientes a la estructura representada en A. (C)Secciones transversales de un filamento fino en las mismasregiones de la parte B de la figura. Se representan secciones delas dos moléculas de tropomiosina, una en rosa y otra en azul,para mostrar su disposición longitudinal en los surcos de la F-actina.

Hace más de 70 años que Engelhardt y Lyubimova(1939) encontraron que la miosina posee actividad deATPasa2. Este dato da una primera idea, aunquetodavía muy imperfecta, del modo en que se usa elATP para proporcionar la energía necesaria para lacontracción muscular. Simplemente, parece indicarque la miosina juega un papel fundamental en eseproceso. Por otro lado, la miosina es capaz de interac-cionar con la actina F. Ya se ha comentado que las pro-tuberancias de los filamentos gruesos, que están cons-tituidas por la cabeza de la miosina, entran en contactoen varios puntos con los filamentos finos (Fig. 5). Dehecho, esos contactos son una manifestación de lainteracción actina-miosina, que tiene lugar precisa-mente a través de la cabeza de esta última.

El complejo actina-miosina, denominado ordinaria-mente actomiosina, no solo conserva la actividadATPasa de la miosina, sino que cataliza más eficaz-mente la reacción de hidrólisis (Offer, 1974). En con-secuencia, se puede escribir el esquema I, que con-templa tanto la posibilidad de que la hidrólisis del ATPse lleve a cabo por la miosina, como por la acto-miosina, a la par que incluye las interacciones rever-sibles entre la actina y la miosina, que pueden tenerlugar en las diversas etapas de la reacción enzimática.

Las únicas etapas que se postulan como irrever-sibles en el esquema I son las que implican estricta-mente la hidrólisis del ATP, ya que el valor de laenergía libre de la reacción en condiciones estándar(∆Gº< 7 000 cal/mol) hace virtualmente imposible lareversibilidad de la reacción in vivo, salvo cuando estáacoplada a otro proceso fuertemente exergónico, queno es el caso en la contracción muscular.

Un sencillo experimento (Offer, 1974) puedeayudar a descartar como más improbables algunos delos pasos contemplados en el esquema I. Si se mezcla

una disolución de actina F con una de miosina, lo sufi-cientemente concentrada para que se asocie en laforma recogida en la figura 12, se forma de inmediatoun gel de tal viscosidad, que se podría invertir el reci-piente en que se ha hecho la mezcla sin que esta se ver-tiera. Se trata, evidentemente, de la formación delcomplejo actomiosina que, en esas condiciones depolimerización resulta extraordinariamente viscosopor su elevado tamaño molecular y por su gran reticu-lación. Pero si a este gel se añade ATP, la viscosidaddesaparece transitoriamente y la mezcla se hace nueva-mente fluida, para retornar al estado viscoso cuando seha completado la hidrólisis del ATP añadido.

El experimento indica que, en ausencia de ATP, elestado más estable de la mezcla de actina y miosina esel complejo actomiosina, pero que tras la adición deATP y mientras este se está hidrolizando, la forma másfavorable es la disociada. Como la actina aisladacarece de actividad ATPasa, la hidrólisis debe trans-currir con la actuación exclusiva de la miosina y, unavez completada la reacción, el complejo proteico deactomiosina vuelve a formarse. Es decir, el experi-mento sugiere que no todas las especies contempladasen el esquema I tienen existencia real, lo que daríapaso a proponer el esquema II, en el que se ha eli-minado la presencia de miosina separada de la actinaantes de la unión de ATP o después de la liberación delos productos de hidrólisis y esta reacción se adjudicaexclusivamente a la miosina

Como todas las reacciones enzimáticas, el esquemaII se puede disponer de una forma cíclica3, como seaprecia en la figura 16A. Recorriendo el ciclo, sepuede ver cómo la unión de ATP al complejo acto-miosina conduce a la disociación de este. La hidrólisisdel ATP tiene lugar sobre la miosina, tras lo cual sereasocia la actomiosina y la liberación de los productosde hidrólisis completa el ciclo de reacción. El esquema


2 Las ATPasas son enzimas que catalizan la hidrólisis del ATP para dar ADP Pi.3 Sobre el modo de escribir las reacciones enzimáticas de forma cíclica, puede consultarse Franco (2007).

II se valida además por los datos cinéticos, obtenidosmediante determinaciones in vitro, de las diversasetapas recogidas en el esquema I (Taylor, 1972).

En muchos casos, la hidrólisis de ATP va acom-pañada de cambios conformacionales en la ATPasa yun cambio de orientación de la cabeza de la miosinafue precisamente la causa que se propuso comoimpulsora del deslizamiento de los filamentos. Si elcambio de orientación ocurre mientras la cabeza de lamiosina está interaccionando con los filamentos finosa través de la actina (Fig. 16B), se puede explicar en

primera aproximación el acoplamiento entre la hidró-lisis del ATP y el trabajo mecánico que requiere la con-tracción muscular. La energía liberada en esa hidrólisisse invertiría, inmediatamente, en un giro de la cabezade la miosina que, en el esquema de la figura 16B(etapa 2), tendría lugar en el sentido de las agujas delreloj. Tras la unión al filamento de actina (etapa 3) lacabeza de la miosina se mantendría en esa posicióntensa, pero al liberarse los productos de hidrólisis(etapa 4), la cabeza se relajaría, girando en el sentidocontrario a las agujas del reloj y arrastrando así al fila-mento delgado. La situación sería comparable a la delavance de una barca como consecuencia de los golpesde remo. Si se tiene en cuenta la disposición helicoidalde las cabezas de miosina en el filamento grueso y quecada uno de estos está rodeado por 6 filamentos del-gados con simetría hexagonal (Fig. 7B), es evidenteque los golpes de remo pueden ocurrir simultánea osucesivamente en una considerable serie de orienta-ciones alrededor y a lo largo del filamento grueso. Sepuede calcular que cada golpe implicaría un desplaza-miento de unos 5 nm (Dobbie et al., 1998).

Las bases del modelo que se acaba de exponerfueron sentadas inicialmente por H. Huxley (1957) yelaboradas a lo largo de la década de 1960 por variosautores (puede consultarse la revisión histórica deSzent-Györgyi, 2004). En su forma final, el modelo sepropuso por Lymn y Taylor (1971) y se discutió en unaya célebre reunión mantenida en Cold Spring Harboren 1972. Las ideas expuestas se mantienen en la actua-lidad en sus líneas generales, aunque la mayor pre-cisión alcanzada en el conocimiento de la estructura dela actina y, sobre todo, de la miosina, junto con elempleo de nuevas técnicas de observación del desliza-miento, han obligado a precisar varios extremos delmodelo. En la actualidad se admite que el desplaza-miento de la cabeza de la miosina no tiene lugar almodo del movimiento de un remo rígido, sino quetanto la cabeza como su conexión con el resto del fila-mento grueso se mueven de forma articulada (Cooke,2004; Knupp et al., 2009).

REGULACIÓN DE LA CONTRACCIÓNMUSCULAR

El modelo de los filamentos deslizantes explica dequé manera la energía liberada en la hidrólisis del ATP


Figura 16. El ciclo de la contracción muscular. (A) La reacciónde hidrólisis del ATP, catalizada por la miosina, se muestra con-juntamente con los procesos de asociación-disociación de laactomiosina (AM). La figura recoge, en forma cíclica, las reac-ciones del esquema II del texto. (B) Representación pictórica delas interacciones entre la F-actina de los filamentos finos y lacabeza de miosina perteneciente a los filamentos gruesos (engris). La figura muestra la situación relativa de los filamentos ysus interacciones en los momentos de la reacción representa-dos en las regiones equivalentes de la parte A. Puede observar-se que la liberación de ADP Pi coincide con en cambio con-formacional de la cabeza de la miosina en un momento en queestá unida a la F-actina. Por tanto, en este momento se produ-ce el “golpe de remo” que da lugar al deslizamiento de los fila-mentos.

se emplea en el acortamiento de los sarcómeros y, portanto, en la contracción muscular. Pero quedan muchaspreguntas por contestar. Por ejemplo, ¿qué señal bio-química inicia la hidrólisis del ATP y el concomitantedeslizamiento?; ¿por qué mecanismo se regulan loscontactos actina-miosina?; ¿cómo se produce la rela-jación? La respuesta a estos interrogantes, junto conotras cuestiones colaterales, constituye el nervio deesta sección del artículo.

De entrada, es preciso dejar constancia de que laseñal intracelular para que se produzca la contracciónmuscular, es decir, para que comience el deslizamientode los filamentos, es una elevación de la concentraciónde Ca2+ en el sarcoplasma4. En primer lugar, Weber(1959) demostró que el calcio actuaba como activadorde la actividad ATPasa de la actomiosina, pero losdatos más importantes se obtuvieron por el grupo delProf. Ebashi, en Japón. Este investigador encontró quetanto el uso de quelantes de Ca2+ como la presencia devesículas derivadas del retículo sarcoplásmico pro-ducía la relajación de fibras musculares (Ebashi, 1960,

1961). La utilización de sistemas in vitro resultódecisiva una vez más. Mientras que la actomiosinareconstituida a partir de actina y miosina purificadasera insensible, en presencia de ATP, a la acción rela-jante de los quelantes de calcio, la relajación sí eraobservable al añadir al sistema “tropomiosina nativa”pero no tropomiosina purificada (Ebashi, 1963). Asípues, algún componente asociado a la tropomiosinaera decisivo para la regulación de la contracción mus-cular por calcio. Ese componente fue identificado en1965 y denominado troponina (Ebashi, 1966).

La troponina es una proteína globular, capaz deligar Ca2+ (Ebashi et al. 1967) y de interaccionar con laF-actina (Ebashi, 1966). Resultados posteriorespusieron de manifiesto que, como se ha adelantado, latroponina está formada por tres cadenas y que es la tro-ponina C la que se encarga de ligar Ca2+ por cuatrositios específicos, tras lo cual se produce un importantecambio conformacional. La interacción con la actinatiene lugar a través de la troponina I, mientras que tro-ponina T es capaz de interaccionar con la tropo-miosina. La localización de la troponina, como puenteentre la actina y la tropomiosina se esquematiza en lafigura 17A.

Mientras que la tropomiosina, proteína fibrosa,recorre todo a lo largo los filamentos finos, la tro-ponina, globular, se localiza en posiciones discretas alo largo de esos filamentos. La utilización de anti-cuerpos frente a la troponina en el examen micros-cópico de los filamentos finos reveló que la proteína sedispone regularmente a lo largo de ellos con una perio-dicidad de unos 400 Å (Ohtsuki et al., 1967). Esta es lamisma periodicidad que se observa en los motivosrepetidos a lo largo de los filamentos gruesos, es decir,la protrusión de las cabezas de miosina y tambiéncoincide con el espaciado de los puentes entre estascabezas y los filamentos de actina. El lector interesadopuede encontrar una excelente descripción histórica dela aplicación de las técnicas de difracción de rayos X yde miscroscopía electrónica a la determinación deperiodicidades a lo largo de los filamentos gruesos yfinos en la revisión de H. Huxley (2008).

Teniendo en cuenta todos los datos anteriormenteexpuestos, se puede proponer un mecanismo para la


4 En las fibras musculares, el citoplasma recibe el nombre concreto de sarcoplasma.

Figura 17. Papel del calcio en la regulación de la contracciónmuscular. (A) En ausencia de Ca2+ la cadena I de la troponinaimpide el contacto de la cabeza de la miosina (Cab) con lamolécula de G-actina, A, que tiene enfrentada. (B) Cuando seune Ca2+ a la cadena C de la troponina, el conjunto de estaproteína pivota sobre la cadena T, unida a la tropomiosina (Tm)y descubre la actina, que ya puede interaccionar con la cabezade la miosina una vez que se produzca la hidrólisis del ATP.

regulación de la contracción muscular. En el músculorelajado, la concentración de calcio en el sarcoplasmaes muy baja, del orden de 0.1 µM, ya que este catión seencuentra mayoritariamente en el lumen del retículosarcoplásmico, donde su concentración alcanzavalores de 1 mM. La disposición de la troponinaimpide el contacto entre la cabeza de la miosina y laactina (Fig. 17A), de modo que el deslizamiento defilamentos no puede producirse. Cuando el calcio selibera, su concentración aumenta hasta alcanzarvalores superiores a 1 µM, lo que permite la inter-acción con troponina C. Esta sufre un importantecambio conformacional, que hace que el conjunto de latroponina bascule sobre la tropomiosina y haga acce-sible la actina a la interacción con las cabezas de lamiosina (Fig. 17B)5. Como se puede observar en lafigura 16, esta interacción permite la liberación deADP y Pi y, por tanto, la continuación del ciclo dehidrólisis del ATP con el consiguiente deslizamientode filamentos y acortamiento de los sarcómeros. En elmomento en que disminuya la concentración de Ca2+,la troponina revertirá a la posición de la Fig. 17A, conlo que impide nuevamente la interacción actina-miosina y, por tanto, el deslizamiento de filamentos.Pero el sarcómero no queda contraído, ya que la titina,que conecta los filamentos gruesos con los discos Z, esuna proteína elástica, que funciona como un muelle.Su papel se puede comprender observando la figura11. A medida que el músculo se contrae, la titina se vacomprimiendo y, una vez que la disminución de laconcentración de Ca2+ hace que desaparezcan lospuentes actina-miosina y cese la contracción, laexpansión del muelle de titina induce la expansión delsarcómero y, por tanto, la relajación del músculo.

Con las ideas que se acaban de exponer, se ha dadorespuesta a los interrogantes que se planteaban alinicio de este apartado, pero, como suele ser habitual aldescribir las causas de un proceso biológico, ha apa-recido una ulterior pregunta: ¿cuál es la causa delaumento de concentración de calcio que dispara lacontracción muscular? Los últimos párrafos de esteapartado se dedican a dar una respuesta. Para com-prenderla, hay que tener en cuenta que la orden de con-tracción del músculo esquelético se genera en el

sistema nervioso central, viaja a través del sistema ner-vioso y llega finalmente a las sinapsis neuromuscu-lares de las neuronas motoras. El cambio de polaridadde la membrana del axón hace que en su terminal lasvesículas sinápticas, que contienen unas 10 000 molé-culas de acetilcolina cada una, se fusionen con la


5 La figura 17 incluye una simplificación. En realidad, la situación de la tropomiosina y no solo la de la troponina I contribuye al bloqueo delsitio de interacción actina-miosina, de modo que el cambio conformacional disparado por la troponina C no solo hace que se desplace la tro-ponina I, sino también la tropomiosina y ambos desplazamientos hacen posible el establecimiento del puente actina-miosina.

Figura 18. Regulación de la contracción muscular. La figurarepresenta esquemáticamente una sinapsis neuromuscular.Cuando el impulso nervioso llega a la terminal del axón, elcambio de la polarización de la membrana hace que las vesí-culas sinápticas se fusionen con la membrana presináptica yviertan la acetilcolina que contienen a la hendidura sináptica.La acetilcolina liberada difunde por la hendidura y alcanza a sureceptor, canal de Na+ regulado por el ligando, que está cerra-do en situación de reposo. Al unirse el ligando acetilcolina, elcanal se abre; los iones Na+, abundantes en la hendidurasináptica, penetran en la fibra muscular y producen una des-polarización de su membrana, despolarización que, a través delos túbulos T alcanza al retículo sarcoplásmico, el principalreservorio de Ca2+ en reposo. Se abre entonces un canal regu-lado por voltaje que libera el Ca2+ al sarcoplasma, provocan-do la contracción de las miofibrillas. Cuando cesa el impulsonervioso, deja de segregarse acetilcolina. La acetilcolinesterasapresente en la hendidura sináptica hidroliza rápidamente elneurotransmisor que, al liberarse de su receptor, hace que estese cierre nuevamente. La bomba de Na+-K+ (no representadaen la figura) restablece el potencial de membrana, con lo queel canal de Ca2+ del retículo sarcoplásmico se cierra nueva-mente y la bomba de Ca2+ transporta este ion desde el sarco-plasma al retículo. Al disminuir la concentración de Ca2+ acce-sible a las miofibrillas, se produce la relajación.

membrana presináptica y la acetilcolina se vierta a lahendidura sináptica (Fig. 18).

La acetilcolina, que actúa como neurotransmisor,difunde a través de la hendidura y alcanza la placamotora, situada en la membrana postsináptica de lafibra muscular. En dicha placa se encuentran los recep-tores del neurotransmisor, que funcionan como canalesde Na+ activados por el ligando. La unión de la acetil-colina al receptor provoca, pues, la entrada de ionesNa+ al interior de la fibra muscular, con la consiguientedespolarización de la membrana, despolarización quese propaga a lo largo de toda la fibra con la partici-pación de los túbulos T.

En el músculo relajado, como se ha comentadoantes, la mayoría de los iones Ca2+ están encerrados enlas vesículas del retículo sarcoplásmico y su concen-tración en el sarcoplasma es muy baja. Las membranasdel retículo sarcoplásmico contienen canales de calcioregulados por voltaje. En la situación normal dereposo, los canales están cerrados, pero cuando lamembrana de la fibra muscular se despolariza comoconsecuencia de la acción de la acetilcolina, como estadespolarización se transmite al retículo sarcoplásmicoa través de los túbulos T, los canales de calcio se abren.Los iones Ca2+ difunden a favor de gradiente hacia elsarcoplasma y, por el mecanismo que se ha comentadohace un instante, se produce la contracción muscular.

Los párrafos anteriores sirven para dar una contes-tación a la pregunta antes planteada acerca de la causade la elevación de la concentración de Ca2+ en el sarco-plasma. Pero, claro está, surge otra nueva pregunta:¿cómo se consigue volver al estado de relajación trasla contracción muscular? Es evidente que para un fun-cionamiento contralado y eficaz del músculo tanimportante es que se produzca la contracción comoque se pueda retornar a un estado de relajación.

Para que revierta la contracción del músculo esnecesario que el nivel de Ca2+ vuelva a su valor inicial.Esto se consigue mediante dos mecanismos adicio-nales. Por una parte, en la placa motora se encuentra

también la enzima acetilcolinesterasa, una esterasa quecataliza la hidrólisis de acetilcolina para dar lugar aacetato y colina. La enzima actúa de modo constitutivoy posee una constante catalítica muy elevada, delorden de 25 000 . Esto significa que cada centroactivo puede llegar a hidrolizar 25 000 moléculas deacetilcolina por segundo6, lo que hace que la elevaciónde la concentración de acetilcolina en la hendidurasináptica sea fugaz. De hecho, en condiciones nor-males, la concentración del neurotransmisor baja enpocos milisegundos hasta un nivel que ya no es sufi-ciente para que permanezca unido a su receptor. Comoconsecuencia, los canales de Na+ se cierran, la mem-brana vuelve a polarizarse gracias a la actuación de labomba de sodio y potasio7 y los canales de Ca2+ delretículo sarcoplásmico se cierran. El segundo meca-nismo implicado en la restauración del nivel bajo deCa2+ en el sarcoplasma es la actuación de una bombaespecífica para ese ion, presente en las membranas delretículo sarcoplásmico. Esta bomba, con gasto de ATP,es capaz de transportar Ca2+ contra gradiente, del sar-coplasma hacia el interior de las vesículas del retículo.De esta manera disminuye la concentración de ionesCa2+ en las fibras musculares, se desplaza el ion de latroponina, lo que produce, como se ha comentadoantes, un cambio conformacional que impide la inter-acción actina-miosina y, por tanto, la contracción.

UN COMENTARIO SOBRE LAEFICIENCIA DE LA CONTRACCIÓN

MUSCULAR

En un motor, se suele medir su eficiencia como elcociente entre la energía producida por el motor y laconsumida. En el caso del músculo, la energía con-sumida es el costo metabólico, medido habitualmentepor el consumo de oxígeno del músculo. Realizando elcálculo de esta manera, resulta una eficiencia com-prendida entre el 18 y el 27%. La comparación de estevalor con los obtenidos para motores artificiales (TablaII) resulta desfavorable para el músculo. Pero hay quetener en cuenta que el rendimiento de la generación delATP, el “combustible” directamente utilizado por el


6 Se puede encontrar una explicación del significado físico de la constante catalítica en Franco (2007).7 La bomba de Na+/K+, de localización ubicua, bombea continuamente Na+ del interior al exterior de las células y K+ del exterior al interiorcon gasto de ATP. Se trata de una bomba electrogénica, ya que por cada 3 iones Na+ que extrae, introduce solo 2 de K+. Su actuación es lacausa del mantenimiento de un potencial de membrana.

músculo, no es ni mucho menos del 100%. Por esemotivo, el valor 18-27% que aparece en la tabla II estáen inferioridad de condiciones con respecto a los quese dan para los otros motores. Para poder compararcorrectamente las eficiencias habría que dar para elmúsculo el cociente que resulta al dividir el trabajorealizado por la energía procedente de la hidrólisis delATP consumido. Con esta corrección resulta un valorpróximo al 60%, que se da en la tabla II entre parén-tesis. Así resulta que el motor muscular posee una efi-ciencia doble de la del motor de gasolina y solamentecede ante algunos motores eléctricos.

Además, como se ha expuesto a lo largo de esteartículo, la contracción muscular está perfectamentecontrolada. Por otro lado, la duración del motor mus-cular es superior a la de los motores fabricados por elhombre. Piénsese, por ejemplo, que el corazónhumano es capaz de latir de forma rítmica ininterrum-pidamente durante toda la vida de una persona, lo quesupone, por término medio, un total de 2.600 millonesde actuaciones. Más aún, el músculo es un motor deenorme versatilidad, cuyo trabajo mecánico no solo seutiliza a modo de palanca como ocurre con los mús-culos esqueléticos. El movimiento del músculo car-diaco, que se acaba de poner como ejemplo de largavida útil, hace posible el bombeo de la sangre y la mus-culatura lisa de los intestinos produce los movimientosperistálticos que bombean una masa semisólida.Existen, además, otros músculos altamente especiali-zados, como los que cierran las valvas de losmoluscos, capaces de permanecer en un estado de con-tracción permanente durante largo tiempo, o los devuelo de los insectos que, como se decía al inicio,pueden contraerse y relajarse con una asombrosa velo-cidad. Todas estas circunstancias hacen del músculo unmotor de características inigualables y, para terminar

con la pequeña broma del título, constituye además, enel caso de los músculos de tantos animales, un manjarsuculento.

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un motor de alto rendimiento y comestible: el mÚsculo

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