trombocitopatías. denis cv. 2007 receptores plaquetarios y ligandos pc-iihema-2007

TrombocitopatíasTrombocitopatías

Denis CV. 2007Denis CV. 2007

Receptores plaquetarios y ligandosReceptores plaquetarios y ligandos

PC-IIHema-2007

ADHESIÓN

CAMBIO DE FORMA

AGREGACIÓN

ACTIVACIÓN

LIBERACIÓN

EXPOSICIÓN DE LA SUPERFICIE PROCOAGULANTE

MICROPARTÍCULAS

RETRACCIÓN DEL COÁGULO

Hemostasia PrimariaHemostasia Primaria

ESPONTÁNEO

EVALUACIÓN DEL SANGRADO

Cutáneo-mucoso

SITIO

FXIII

Articular o muscular SNC - cordón umbilical

VWD

Trombocitopenia

Trombocitopatías

HA/HB

VWD tipo 3

Déficit severos

Coagulograma normal o alterado

Coagulograma alterado

Coagulograma normal

POST-QUIRÚRGICO

Borbotones

EVALUACIÓN DEL SANGRADO

TIPO DE SANGRADO

Babeo Plaquetas o VWD

Napa, coágulo deficiente Fibrinolisis

Sutura

MOMENTO

Inmediato o precoz

Tardío

Plaquetas, VWD, factores

FXIII, Fibrinógeno, 2 AP

Cattaneo M.2003Cattaneo M.2003

CLASIFICACIÓN TROMBOCITOPATÍAS CONGÉNITAS

PC-IIHema-2007

Trombocitopatías Congénitas

Interacción plaqueta-pared Interacción plaqueta-pared vascular (Adhesión)vascular (Adhesión)

Bernard SoulierBernard SoulierVWDVWD

Interacción plaqueta-plaqueta Interacción plaqueta-plaqueta (Agregación)(Agregación)

Tromboastenia de Tromboastenia de GlanzmannGlanzmannAfibrinogenemia Afibrinogenemia

Secreción gránulos/ señales Secreción gránulos/ señales transduccióntransducción

SPD SPD QuebecQuebec

Regulación del citoesqueletoRegulación del citoesqueleto Wiskott-AldrichWiskott-Aldrich

Interacción plaqueta-coagulaciónInteracción plaqueta-coagulación Sme. ScottSme. Scott

PC-IIHema-2007 Rao AK. 2004Rao AK. 2004

Enfermedades HematológicasEnfermedades Hematológicas SMP- SMD- SMP- SMD- DisproteinemiasDisproteinemias

Enfermedades no Enfermedades no HematológicasHematológicas

Uremia- HepatopatíaUremia- Hepatopatía

InfeccionesInfecciones HIVHIV

MisceláneasMisceláneas By-pass cardiopulmonarBy-pass cardiopulmonar

Trombocitopatías Adquiridas

PC-IIHema-2007

Sindrome de las plaquetas grises

Sindrome de Wiskot Aldrich

BERNARD SOULIERBERNARD SOULIER

Ausencia del complejo GP Ib-IX-VAusencia del complejo GP Ib-IX-V

Autosómico recesivoAutosómico recesivo

InfrecuenteInfrecuente

Cromosoma 17, 23 y 3 (Consanguinidad) Cromosoma 17, 23 y 3 (Consanguinidad)

Tipo clásico y variantes (polimorfismos)Tipo clásico y variantes (polimorfismos)

Macrotrombocitopenia, plaquetas deformablesMacrotrombocitopenia, plaquetas deformables

Sobrevida plaquetaria acortadaSobrevida plaquetaria acortada

PC-IIHema-2007

ClClíínicanica::

Infancia Infancia

EquimosisEquimosis, epistaxis, , epistaxis, gingivorragia. Mgingivorragia. Menorragiaenorragia, , hemorragia phemorragia postost--partpartoo, gastrointestinal, gastrointestinal y y post-traum post-traumááticticaa

HemartrosHemartrosiis s yy hematomas hematomas infrecuentesinfrecuentes

Severidad variable, moderada a severaSeveridad variable, moderada a severa

Severidad clínica puede disminuir con la edad (?)Severidad clínica puede disminuir con la edad (?)


PC-IIHema-2007

Laboratorio:Laboratorio:

Macroplaquetas Macroplaquetas

Trombocitopenia Trombocitopenia

TS prolongadoTS prolongado

Adhesividad: ausenteAdhesividad: ausente

FXI disminuídoFXI disminuído

CF: Antigeno CD42CF: Antigeno CD42


PC-IIHema-2007


PC-IIHema-2007

Normal Bernard SoulierGlanzmann

ADP 2.5 M Adrenalina 10 M Colágeno 1 g/mL

Colágeno 8 g/mL AA 0,5 mM Ristocetina 1,2 mg/mL

% d

e tr

ansm

itan

cia

de

luz

Tiempo (min.)

IIHEMA-ANM

PC-IIHema-2007

Agregación Agregación


Cortesía Dra. Emilse BermejoCortesía Dra. Emilse Bermejo

DiagnDiagnósticoóstico Diferen Diferenccialial : Macrotrombocitopenias : Macrotrombocitopenias

Mutaciones en gen Mutaciones en gen MYH9MYH9 (cromosoma 22q12.3-q13.2 ,

codifica la cadena pesada IIA de la miosina no-muscular)

1. Anomalía de May-Hegglin: inclusiones Cuerpos de Döhle-

like en leucocitos, función plaquetaria generalmente normal,

sangrado por trombocitopenia

2. Sme. Sebastian: inclusiones Cuerpos de Döhle-like en

leucocitos, función plaquetaria generalmente normal

3. Sme. Fechtner: idem + nefritis hereditaria, cataratas y

sordera neurosensorial.

Sindrome plaqueta grisSindrome plaqueta gris:: déficit de gránulos α. Aglutinan

con ristocetina


PC-IIHema-2007

Kunishima S. 2006PC-IIHema-2007

TROMBOASTENIA DE GLANZMANNTROMBOASTENIA DE GLANZMANN

Ausencia o disminución de GP IIb IIIa

Poco frecuente

Baja mortalidad

Autosómico recesivo, cromosoma 17

Consanguinidad

Sangrado importante

> 50% mujeres, 20 años

PC-IIHema-2007

TROMBOASTENIA DE GLANZMANN

Retracción Retracción coágulocoágulo

GP IIbIIIaGP IIbIIIa Fibrinógeno Fibrinógeno plaquetarioplaquetario

Tipo I ausenteausente ausenteausente ausenteausente

Tipo II disminuidadisminuida > 5%> 5% 30-60%30-60%

Variantes Alt.cualitativasAlt.cualitativas

PC-IIHema-2007


Clínica:Clínica:

MenorragiaMenorragia 98%98% Equimosis fáciles, púrpuraEquimosis fáciles, púrpura 86%86% EpistaxisEpistaxis 73%73% GingivorragiaGingivorragia 55%55% GastrointestinalGastrointestinal 12%12% HematuriaHematuria 6% 6% Otros: hemartrosis, SNC, visceralOtros: hemartrosis, SNC, visceral 1-3%1-3% Requerimiento transfusional Requerimiento transfusional 77%77%

PC-IIHema-2007Colman R. 2006Colman R. 2006

Severidad sangrado:Severidad sangrado:

ImpredecibleImpredecible

Variable en la misma familiaVariable en la misma familia

Independiente del grado de déficit de Independiente del grado de déficit de GPIIbIIIaGPIIbIIIa

Declinaría con la edadDeclinaría con la edad. .


PC-IIHema-2007Colman R. 2006Colman R. 2006


Laboratorio:Laboratorio:

Cambio de forma presente

Agregación plaquetaria ausente

Agregación presente con agonistas fuertes (trombina)

Reacción de liberación presente

Contenido de Fg intraplaquetario disminuido o ausente

Anormal retracción del coágulo

PC-IIHema-2007

Diagnóstico Diferencial:

Tromboastenia adquirida:

AutoAc anti GPIIbIIIa en PTI

Afibrinogenemia congénita:

TS prolongado y disminución de agregación plaquetaria

por ausencia /insuficiente fibrinógeno necesario para la

agregación


PC-IIHema-2007

PC-IIHema-2007


Retracción del Coágulo

Normal Bernard SoulierGlanzmann

ADP 2.5 M Adrenalina 10 M Colágeno 1 g/mL

Colágeno 8 g/mL AA 0,5 mM Ristocetina 1,2 mg/mL

% d

e tr

ansm

itan

cia

de

luz

Tiempo (min.)

IIHEMA-ANM

Agregación Agregación


PC-IIHema-2007

Citometria de Flujo Citometria de Flujo

Marcación enMarcación enSuperficieSuperficie

NEGATIVO

IIIa

IIb

IIIa

IIb IIIa

NORMAL

PACIENTE PACIENTE

Cortesía Dra. Emilse BermejoCortesía Dra. Emilse BermejoPC-IIHema-2007

Paciente de 9 años con epistaxis, hematomas espontáneos,

gingivorragia y anemia, con requerimiento transfusional.

Antecedentes familiares:

Padre: epistaxis, sangrado post traumatismo (transfusión) Madre: equimosis fáciles

Hermanos: 3 varones: uno con epistaxis, no transfusiones

4 mujeres todas fallecidas (2 por epistaxis)

Laboratorio:

Tiempo de sangría (simplate)= >10 min

RP: 585.000 - KPTT: 50 seg. - TP: 80%

FVIII: 58% - VWF:Ag: 100% - VWF:RCo: 77%

Agregación: ausencia de agregación con ADP, ADR, AA y Col;

agrega con ristocetina

Rao AK. 2000Rao AK. 2000

Trombocitopatías HereditariasTrombocitopatías Hereditarias

PC-IIHema-2007

SINDROME DE POOL DE DEPÓSITO

-gránulos: -gránulos:

Deficiencia de gránulos densos en megacariocitos y Deficiencia de gránulos densos en megacariocitos y plaquetasplaquetas

Aislada o asociada a otros defectos de función Aislada o asociada a otros defectos de función plaquetaria (10-18%) plaquetaria (10-18%)

Herencia autosómica recesiva o dominanteHerencia autosómica recesiva o dominante

Disminución del contenido de ATP, ADP, serotonina, Disminución del contenido de ATP, ADP, serotonina, calcio y pirofosfatocalcio y pirofosfato

TS: prolongado, inversamente proporcional al TS: prolongado, inversamente proporcional al contenido de ADP y serotonina. contenido de ADP y serotonina.

Alteración de la agregación (25% normal) y liberaciónAlteración de la agregación (25% normal) y liberación

Cattaneo M. 2005Cattaneo M. 2005PC-IIHema-2007

Sme. Hermansky–Pudlak:Sme. Hermansky–Pudlak:

Autosómica recesivo de las organelas subcelulares Autosómica recesivo de las organelas subcelulares

Albinismo oculo-cutáneo, sangrado y aumentAlbinismo oculo-cutáneo, sangrado y aumento o del del ceroideceroide retículo retículo endoendotelialtelial

Sme. Chediak–Hygashi:Sme. Chediak–Hygashi:

Autosómica recesivo Autosómica recesivo

Grado variable de albinismo oculo-cutáneo, gránulos peroxidasa-Grado variable de albinismo oculo-cutáneo, gránulos peroxidasa-positivos en citoplasma células (neutrófilos), sangrado, infecciones positivos en citoplasma células (neutrófilos), sangrado, infecciones recurrentes x neutropenia, alteración de la función quemotáctica y recurrentes x neutropenia, alteración de la función quemotáctica y bactericida y difunción de los NKbactericida y difunción de los NK

Fatal en las primeras décadas de la vidaFatal en las primeras décadas de la vida

Trombocitopenia con ausencia de radio (TAR)Trombocitopenia con ausencia de radio (TAR)

Trombcitopenia severa al nacimiento que mejora Trombcitopenia severa al nacimiento que mejora espontáneamente al añoespontáneamente al año


-gránulos: -gránulos:

Sme. Plaqueta gris:Sme. Plaqueta gris: macrotrombocitopenia, mielofibrosis. macrotrombocitopenia, mielofibrosis.

Sme. Quebec:Sme. Quebec:

Autosómico dominanteAutosómico dominante

Sangrado severo post-traumático, sin respuesta a Sangrado severo post-traumático, sin respuesta a

transfusión de plaquetas, proteólisis anormal de las transfusión de plaquetas, proteólisis anormal de las

proteínas de α-granulos, déficit severo de Factor V proteínas de α-granulos, déficit severo de Factor V

plaquetario, multimerina.plaquetario, multimerina.

Disminución marcada de la agregación inducida por Disminución marcada de la agregación inducida por

epinefrina epinefrina


Defectos de liberación: ausencia de 2° ola con ADP y

ADR, ausencia o disminución de agregación con COL y normal con AA

PATRONES DE AGREGACIÓNPATRONES DE AGREGACIÓN

Bernard-Soulier:

ausencia de agregación con RISTO

y disminución con COL.

T. Glanzmann:

ausencia de agregación con

todos los agentes, excepto RISTO.

PC-IIHema-2007

ALTERNATIVAS TERAPÉUTICASALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS

Transfusión de plaquetasTransfusión de plaquetas

DDAVPDDAVP

rFVIIarFVIIa

AntifibrinolíticosAntifibrinolíticos

CorticoidesCorticoides

PC-IIHema-2007

AnticiparseAnticiparse

Uso juicioso de las transfusiones de plaquetasUso juicioso de las transfusiones de plaquetas

No todos los pacientes son iguales: historiaNo todos los pacientes son iguales: historia

No todos los sangrados son igualesNo todos los sangrados son iguales

CONSIGNASCONSIGNAS

Exodoncias: antifibrinolíticosExodoncias: antifibrinolíticos

Epixtaxis: gel hasta embolización de arteria maxilarEpixtaxis: gel hasta embolización de arteria maxilar

Metrorragia: anovulatoriosMetrorragia: anovulatorios

PC-IIHema-2007


PLAQUETASPLAQUETAS

VentajasVentajas::

DisponibilidadDisponibilidad

CostosCostos

DesventajasDesventajas: :

Generación anticuerposGeneración anticuerpos

RefractariedadRefractariedad

Procedimientos de donante Procedimientos de donante único HLA-compatible no único HLA-compatible no disponiblesdisponibles

rFVIIarFVIIa

Ventajas:Ventajas:

No riesgos infección No riesgos infección

No generación de anticuerposNo generación de anticuerpos

DesventajasDesventajas: :

CostosCostos

DisponibilidadDisponibilidad

Dosis óptimaDosis óptima

Tratamiento: Tratamiento: - medidas locales y/o antifibrinolíticos - medidas locales y/o antifibrinolíticos - transfusión de plaquetas- transfusión de plaquetas

PC-IIHema-2007

Con el aumento de generación de trombina, Con el aumento de generación de trombina,

podría ser necesario un menor número de podría ser necesario un menor número de

plaquetasplaquetas

RACIONAL PARA USO DE rFVIIa EN RACIONAL PARA USO DE rFVIIa EN

TROMBOCITOPATÍAS Y TROMBOCITOPENIATROMBOCITOPATÍAS Y TROMBOCITOPENIA

PC-IIHema-2007

Monroe DM. 2000Monroe DM. 2000

USO DE rFVIIa EN NIÑOS CON TROMBOCITOPATÍAS CONGÉNITASUSO DE rFVIIa EN NIÑOS CON TROMBOCITOPATÍAS CONGÉNITAS

Primera líneaPrimera línea

28 episodios sangrado (70% epistaxis) y 5 cirugías28 episodios sangrado (70% epistaxis) y 5 cirugías

7 niños: T.Glanzman (4), Bernard Soulier (1) y SPD (1)7 niños: T.Glanzman (4), Bernard Soulier (1) y SPD (1)

6/7 Ac antiplaquetas6/7 Ac antiplaquetas

Alta dosisAlta dosis

““Predictores” de respuestaPredictores” de respuesta: :

SBS y SPD buena respuesta, TG variable.SBS y SPD buena respuesta, TG variable.

Severidad del sangradoSeveridad del sangrado

Precocidad del inicio del tratamientoPrecocidad del inicio del tratamiento

Almeida MA, 2003Almeida MA, 2003

PC-IIHema-2007

Alteraciones plaquetarias en uremiaAlteraciones plaquetarias en uremia

Contenido anormal de gránulos densos Contenido anormal de gránulos densos

Reducción del ADP y serotonina intracelularReducción del ADP y serotonina intracelular

Alteraciones de la liberación gránulos α Alteraciones de la liberación gránulos α

Aumento del AMPc intracelular Aumento del AMPc intracelular

Movilización anormal de Ca2+ Movilización anormal de Ca2+

Metabolismo anormal del Ac. araquidónicoMetabolismo anormal del Ac. araquidónico

Agregación anormal Agregación anormal

Defectuosa actividad de la ciclo-oxigenasa Defectuosa actividad de la ciclo-oxigenasa

Anormal nteracción plaqueta-pared vascularAnormal nteracción plaqueta-pared vascular

PC-IIHema-2007

ANOMALIAS DE LA FUNCION PLAQUETARIA EN ANOMALIAS DE LA FUNCION PLAQUETARIA EN SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOSSINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS

Defecto de pool de depósito

Niveles plasmáticos de TG, FP4, PDGF elevados

Ausencia de agregación con ADR

Disminución de receptores para PGD2

Aumento de la generación de Tx

Producción disminuida de productos de Lipo-Ox

Trastorno de la movilización del Ca+2

Expresión de receptores para Fg en ausencia de estímulo

PC-IIHema-2007

Mujer de 32 años con antecedentes de Tromboastenia Mujer de 32 años con antecedentes de Tromboastenia de Glanzman que ingresa para cesárea programada.de Glanzman que ingresa para cesárea programada.

AntecedentesAntecedentes: cesárea 3 años antes, recibió transfusión : cesárea 3 años antes, recibió transfusión de plaquetas, sin complicaciones.de plaquetas, sin complicaciones.

Se indica transfusión de plaquetas pre e Se indica transfusión de plaquetas pre e intraoperatorias. En POP inmediato comienza con babeo intraoperatorias. En POP inmediato comienza con babeo continuo por margen izq. de herida quirúrgica. Se indica continuo por margen izq. de herida quirúrgica. Se indica otra transfusión sin mejoría. otra transfusión sin mejoría.

Se constata caída del Hto y se transfunden 2U GR y Se constata caída del Hto y se transfunden 2U GR y plaquetas. Persiste sangrado. plaquetas. Persiste sangrado.

A las 12 horas la paciente presenta shock hipovolémico A las 12 horas la paciente presenta shock hipovolémico y es llevada a quirófano.y es llevada a quirófano.

PC-IIHema-2004

La persistencia del La persistencia del sangrado en un sangrado en un

paciente con paciente con coagulopatía coagulopatía

conocidaconocida adecuadamente adecuadamente

tratada,tratada, obliga a descartar obliga a descartar causa quirúrgicacausa quirúrgica

PC-IIHema-2004

trombocitopatías. denis cv. 2007 receptores plaquetarios y ligandos pc-iihema-2007

Documents