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Panorama general del tratamiento de las enfermedades reumticas

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1924 19481951 1963Siglo XIX1969 ActualidadAcido acetilsaliclico Felix Hoffman

Sales de Oro - Dr. Jackes Forestier

Glucocorticoi-des y Uricosricos

Antipaldi-cosMetotrexate y Fenilbutazona

Alopurinol

AINE

Terapia biolgica

Adems, dado que algunas enfermedades reumticas cursan con compromiso generalizado y, por ende, se acompaan de manifestaciones de diversos rganos y sistemas, con cierta frecuencia se requerir de la participacin de otros frmacos2

Desde la perspectiva teraputica, no existe un tratamiento nico para el manejo de las enfermedades reumticas, situacin que es comprensible debido a que la causa desconocida la mayor parte de las veces y la magnitud de su expresin clnica vara notablemente entre los diferentes pacientes con la misma enfermedad.3

Alternativas teraputicasEducacin del paciente y de sus familiaresMedicina fsica y rehabilitacinTratamiento medico farmacolgicoTerapia biolgica Tratamiento quirrgicoRecursos teraputicos en investigacin o desarrollo

Las alternativas teraputicas disponibles o propuestas para el manejo de las distintas enfermedades reumticas comprenden numerosos recursos.Generalmente se agrupan en las siguientes categoras:4

Alternativas teraputicasEducacin del paciente y de sus familiaresMedicina fsica y rehabilitacinTratamiento medico farmacolgicoTerapia biolgica Tratamiento quirrgicoRecursos teraputicos en investigacin o desarrollo

Grupos de apoyoNaturaleza de la enfermedad

Medicina fsica y rehabilitacin

Ejercicios activos/pasivos

Manejo biomecnico

estimulacin nerviosa elctrica transcutnea (TENS)5

Tratamiento medico farmacolgico

1. Para el manejo del dolor2. Para el manejo de la inflamacin y el dolor3. Por va oral, parenteral o a travs de infiltracin local o intraarticular.4 .O inductores de remisin, y entre los cuales estn incluidos los antipaldicos, metotrexato, sulfasalazina, azatioprina, leflunomida, ciclosporina A, etc.5- Colchicina, uricosricos, alopurinol, oxipurinol,flebuxostat, rasburicasa, etc.6- Calcio, calcitriol, alendronato, rizendronato, ibandronato, terapia hormonal sustitutiva con estrgenos, paratohormona.7- Lgrimas artificiales, gotas de suero autlogo, estimulantes de secreciones (cevimilina, pilocarpina).8- Antidepresivos tricclicos (amitriptilina) o inhibidores de la recaptura de serotonina (como fluoxetina, paroxetina, sertralina, etc.), anticonvulsivos (pregabalina, gabapentina)9= dehidroepiandrosterona, danazol.10= antidepresivos, relajantes musculares, etc.11= analgsicos tpicos (salicilatos), inyecciones intraarticulares de hialuronato, sulfato de glucosamina, sulfato de condroitina, diacerina, inhibidores de la secrecin de prolactina.6

Terapia biolgica Anticuerpos monoclonalesProtenas de fusin

Citosinas TNF-IL-6

Terapia biolgica Gammaglobulina IVInterferon

8

Tratamiento quirurgicoCiruga ortopdicaPreventivaCurativa Ciruga artroscpica

9

Recursos teraputicos en investigacin o desarroyo

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Recursos teraputicos en investigacin o desarroyoLubricina, inhibidores de la HMG-CaoA

quinasas c-Jun N-terminal: que unen y fosforilan a laprotenac-Jun

3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A, es un intermedio en laruta del mevalonato y en la formacin de loscuerpos cetnicos.11

Antiinflamatorios no esteroideos

En la actualidad el manejo farmacolgico cotidiano de la inflamacin, del dolor o ambos (cualquiera que sea causa) descansa fundamentalmente en los antiinflamatorios no esteroideos (AINE).

Por eso el mdico debe tener una informacin apropiada sobre la farmacocintica, beneficios y riesgos, indicaciones, contraindicaciones12

1763 19491951 1963Era Hipocrtica1969 ActualidadUso de plantas para el dolor

Efecto antipirtico. Corteza de Salx Alba

Introduccin de los glucocorticoi-des

Introduction de la Fenilbutazona

Indometa-cina, ibuprofeno

Mecanismo de accin de AINES

Isoformas COX

Las primeras observaciones sobre la eficacia de diversos productos botnicos para el manejo del dolor y la inflamacin datan de la era hipocrtica.

Las primeras descripciones cientficas de dichos efectos en el control de la fiebre fueron realizadas en 1763 por el reverendo Edwrad Stone, quien report la propiedad antipirtica de los extractos de la corteza del Salx Alba (sauce blanco), producto que hoy en da se sabe es rico en salicilatos.

En 1828, cientficos alemanes sintetizaron el principio activo13

1951 1963Era Hipocrtica1969 ActualidadUso de plantas para el dolor

1763Efecto antipirtico. Corteza de Salx Alba

Introduccin de los glucocorticoi-des

Introduction de la Fenilbutazona

Indometa-cina, ibuprofeno

Mecanismo de accin de AINES

Isoformas COX

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Salicina (Principio activo)

1828cido saliclico

1838

cido acetilsaliclico1897

En 1828, cientficos alemanes sintetizaron el principio activo del Salx alba, sustancia a la que se le dio el nombre de salicina.

Una forma qumica ms simple fue sintetizada 10 aos ms tarde por Piria en la universidad de la Sorbona, dando lugar al cido saliclico.

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Adolf EichengrnBayer

Felix Hoffman

cido saliclico

Algunos historiadores sealan que fue Adolf Eichengrn, de la compaa Bayer, quien decidi investigar nuevas variantes del cido saliclico con menos efectos secundarios, tarea que asign a Felix Hoffman, quien de alguna manera motivado porque su padre padeca artritis reumatoide y se quejaba de los efectos adversos del cido saliclico, logra desarrollar el 10 de octubre de 1897 la sntesis del cido acetilsaliclico16

Salicina (Principio activo)

1828cido saliclico

1838

cido acetilsaliclico1897

1763Efecto antipirtico. Corteza de Salx Alba

producto comercializado mundialmente con el nombre de Aspirina, y que dio inicio a la era del tratamiento del dolor e inflamacin a gran escala.17

1952 1963Era Hipocrtica1971 1980/90Uso de plantas para el dolor

Introduction de la Fenilbutazona

Indometa-cina, ibuprofeno

Mecanismo de accin de AINES

Isoformas COX

1763 1949Efecto antipirtico. Corteza de Salx Alba

Introduccin de los glucocorticoi-desPhillip S; Edward C. Kendall

2002 > COX-3

En 1949 gracias a las investigaciones de Phillip Showalter Hench, Edward Calvin Kendall. Se realizo la introduccin de los glucocorticoides en el manejo de la artritis reumatoide.

En 1952 se introdujo la fenilbutazona como el primer AINE. Al cual seguiran otras sales del mismo grupo como la oxifenilbutazona, medicamentos ambos que debido a sus graves efectos adversos a nivel gastrointestinal y en mdula sea y aunado al desarrollo de medicamentos ms seguros, se ha visto reducido notablemente su uso.

En 1963 aparece la indometacina y ms tarde un grupo numeroso de derivados del cido propinico, como el ibuprofeno, y al cual seguiran una larga lista de compuestos relacionados, entre ellos el naproxeno, ketoprofeno, flurbiprofeno.

1971 efectos analgsicos, antipirticos y antiinflamatorios bloqueando fundamentalmente la enzima que hoy se denomina ciclooxigenasa.18

Clasificacin de los AINES

En la actualidad el manejo farmacolgico cotidiano de la inflamacin, del dolor o ambos (cualquiera que sea causa) descansa fundamentalmente en los antiinflamatorios no esteroideos (AINE).

Por eso el mdico debe tener una informacin apropiada sobre la farmacocintica, beneficios y riesgos, indicaciones, contraindicaciones19

Clase QumicaEjemplosDerivados del cido saliclicocido acetilsaliclicoDiflunisalSalsalatoDerivados del cido antranlico (fenamatos)cido flufenmicocido mefenmicoEtofenamatoDerivados del paraaminofenolAcetaminofenDerivados indol e indene acticosIndometacinaSulindacoEtodolacoDerivados de butazonaAzopropazonaBumadizonaFeprazonaDerivados hetero-aril-cido actico (HAAA)DiclofenacoAceclofenacoKetorolaco trometamina

Clase QumicaEjemplosDerivados del cido antranlicoAntrafeninaEtofenamatoDerivados aril-propinicosIbuprofenoNaproxenoFlurbiprofenoDerivados enlicos (oxicams)PiroxicamTenoxicamMeloxicamDerivado del naftaleno (no acdicos)NamubetoneDerivado del bencenoNimesulidaDerivados diaril-heteroccliclosRofecoxib CelecoxibValdecoxib

CategoraEjemploInhibidor COX-1 especficocido acetilsaliclico a dosis bajasInhibidor COX-2 preferencialEtodolaco, nimesulida, meloxicamInhibidor COX-2 especficoCelecoxib, etoricoxib, parecoxib y lumiracoxib

Clasificacin de los AINE de acuerdo con su capacidad para inhibir las ciclooxigenasas humanas

325mg/dia22

AINEAlbumina90-99%

CCC

AINEAINE

Casi todos los AINE acdicos como naproxeno, ibuprofeno, indometacina, diclofenaco, etc, son fcilmente absorbidos en el tracto intestinal despus de su administracin por va oral, llegando rpido al torrente sanguneo, donde de 90 a 99 % se unen de manera reversible a la albmina.

El hecho de que la mayor parte de los AINE circulen unidos fijamente a la albmina tiene gran relevancia por lo siguiente: a) cualquier situacin clnica que condicione hipoalbuminemia predispone al individuo a tener mayores valores plasmticos de AINE libres; b) la administracin simultnea de dos AINE establece un fenmeno de competencia o desplazamiento entre ellos, incrementando las fracciones libres y disminuyendo su metabolismo, situaciones que aumentan la frecuencia y severidad de los efectos indeseables de los AINE.23

Valores plasmticos MAX

2-4 hr

1-3%Aumento de vida media

Los AINES pueden concentrarse en el compartimiento articular, hecho que les permite prcticamente a todos alcanzar concentraciones adecuadas en el lquido sinovial 2 a 4 h despus de haber alcanzado sus valores plasmticos mximos.

La mayor parte de los AINE son procesados en el hgado, y son eliminados por la bilis, en tanto que slo una pequea proporcin (1 a 3%) es eliminada sin cambios por va renal; no obstante, cabe recordar que algunas fracciones excretadas por la bilis tienen circulacin enteroheptica y ello se traduce en un incremento de la vida media de los AINE. (vida media variable, de 2 horas, hasta mas de 40).24

Poseen potentes propiedades antiinflamatorias, analgsicas y antipirticas. no se limita a ello. Se ha encontrado que los mismos pueden producir diversos efectos particularmente sobre los leucocitos polimorfonucleares.

disminucin de la expresin de molculas de adhesin y, por ende, modificacin de la migracin de los polimorfonucleares al sitio de la inflamacin

Otros efectos que pueden causar los AINES son la disminuyen la formacin de anticuerpos y de algunos autoanticuerpos (como factor reumatoide).25

Membrana celularCitosol F Fisiolgicas Inflamacin y dolorFiebre

El cido araquidnico liberado de la membrana celular es procesado en el citosol por las diferentes ciclooxigenasas, enzimas que a su vez tienen distribucin diferente en los diversos tejidos, y dan lugar a la formacin de prostaglandinas con funciones fisiolgicas diferentes.

Produccin de prostaglandinas que participan en diversas funciones fisiolgicas.

Produccin de las prostaglandinas que participan en la inflamacin tisular y el dolor.

Produccin de prostaglandinas que participan en la induccin de dolor y fiebre.26

Efectos adversosEfectos antiinflamatorios, analgsicos y antipirticosNaproxeno, diclofenaco

Los AINE tradicionales del tipo del naproxeno, diclofenaco, indometacina, ibuprofeno, ketoprofeno, sulindaco, etc., no distinguen las diferentes ciclooxigenasas y se unen a todas ellas, bloqueando de manera generalizada la produccin de prostaglandinas, tanto de aquellas que participan en la produccin de inflamacin y dolor (PGE2), hecho del cual derivan sus efectos antiinflamatorios, analgsicos y antipirticos, as como, de la produccin de prostaglandinas que participan en funciones fisiolgicas (ej. PGI2), evento que conduce al desarrollo de la mayor parte de los efectos colaterales adversos de estos frmacos.27

COXIB

Los inhibidores especficos de la ciclooxigenasa 2 (COXIB) son frmacos que a dosis fisiolgicas, nicamente se unen a la COX-2, bloqueando de manera muy eficaz la produccin de prostaglandinas (PGE2), involucradas principalmente en la produccin de inflamacin y dolor. Al no unirse estos frmacos a la ciclooxigenasa 1 se conserva la produccin de prostaglandinas (PGI2), encargadas de algunas funciones fisiolgicas como citoproteccin gstrica.28

MECANISMOS DE ACCIN ANALGSICA DE LOS AINE

No es fcil de explicar cmo pueden lograrse estos efectos al nivel del SNC cuando la mayor parte de los AINE circulan fijamente unidos a la albmina, hecho que impide su paso por la barrera hematoencefalica.29

Efectos adversos colaterales de los AINES

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Esofagitis, odinofagia, disfagia, ulceras, obstruccin, rotura.Dispepsia, nauseas, vomito, erosiones superficiales, ulcera ppticaUlcera pptica Inflamacin intestinal, ulceras, perforacin, estrechamientos, disfuncinColitis, ulceras, enfermedad de Crohn, diarrea, perforacin.

Gastrointestinales:Esfago: esofagitis, odinofagia, disfagia, lceras esofgicas, obstruccin, estrechamientos, hemorragia, fstulas, rotura esofgicaEstmago: dispepsia, nuseas y vmito; gastritis, erosiones superficiales, lcera pptica con todas sus complicaciones: sangrado, estenosis, penetracin y perforacinDuodeno: lcera pptica con todas sus complicacionesIntestino delgado: inflamacin intestinal, sangrado, prdida de protenas, disfuncin yeyunal, disfuncin ileal, lceras sangrantes, perforacin, estrechamientos, estenosisColon: colitis, lceras (en toda su extensin), sangrado, recada o exacerbacin de diverticulitis, enfermedad intestinal inflamatoria crnica (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa crnica inespecfica), diarrea, esteatorrea, perforacin, proctitis y proctocolitis (cuando se administran por va rectal)

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Factores de riesgo

Los efectos sistmicos resultantes del bloqueo de la sntesis de ms de 90% de las prostaglandinas de la mucosa GUso recomendado de inhibidores de la bomba de protones

El mecanismo por el cual causan dao los AINES:Participa la estructura acdica de los AINE, que al disminuir la barrera mucosa hidrofbica permite que estos medicamentos penetren la capa de clulas de revestimiento superficial.

Los efectos sistmicos resultantes del bloqueo de la sntesis de ms de 90% de las prostaglandinas producidas en la mucosa gstrica, evento que a disminucin significativa de la produccin de moco y bicarbonato; b) disminucin del riego sanguneo en la mucosa; c) disminucin de la reparacin y regeneracin celular.

Uso recomendado de inhibidores de la bomba de protones, como omeprzol32

Acido acetil saliclico cardioprotector, por efecto trombolitico

Inhibicin de la agregacin plaquetaria

Alargamiento del tempo de coagulacin

Cardiovasculares: infarto de miocardio (es usado para lo contrario, en el caso de acido acetilsaliclico, usado como tromboltico) (naproxeno e ibuprofeno reducen un reinfarto), hipertensin o descontrol de la hipertensin arterial en tratamiento, agravamiento de insuficiencia cardiaca.

Plaquetarios: inhibicin de la agregacin plaquetaria, alargamiento del tiempo de coagulacin33

Retencin de Na y aguaEdema Disminucin de la liberacin de renina Disminucin filtracin glomerularDisminucin del flujo plasmtico renal

Necrosis papilar

Renales: edema, retencin de sodio y agua, disminucin de la liberacin de renina, disminucin de la filtracin glomerular y del flujo plasmtico renal, nefritis intersticial, necrosis papilar renal aguda y crnica, sndrome nefrtico con nefritis intersticial, hiperpotasemia, alteraciones tubulares34

Dermatolgicos: urticaria, exantema eritematoso, erupciones morbiliformes o maculopapulares, exantema fijo, prpura, fotosensibilidad, vasculitis, psoriasis pustular, eritema multiforme (sndrome de Stevens-Johnson), necrlisis epidrmica txica (sndrome de Lyell) (oxicams-piroxicam)35

Rinitis vasomotora

Edema larngeo

Respiratorios: rinitis vasomotora, asma bronquial, edema larngeo, broncoconstriccin, colapso respiratorio36

Neurolgicos: cefalea, mareo, vrtigo, aturdimiento, confusin, alucinaciones, despersonalizacin, meningitis asptica (ibuprofeno);3 neuropata perifrica; hemorragia intracerebral (cido acetilsaliclico), depresin psicosis, mana.37

Esteatosis

Hepticos: elevacin de transaminasas, hepatitis, hepatitis fulminante, precipitacin de sndrome hepatorrenal, colestasis, esteatosis, granulomas38

Anemia por deficiencia de hierro

Agranulocitosis

Anemia aplasicaAnemia hemoltica Sangrado difuso durante y despus del procedimiento quirrgico

Hematolgicos: anemia por deficiencia de hierro secundaria a prdida gastrointestinal crnica; anemia hemoltica Coombs positiva, agranulocitosis, anemia aplsica.

Durante procedimientos quirrgicos: sangrado difuso durante y despus del procedimiento quirrgico39

Aumento de sangrado en el partoHemorragia conjuntival

Cierre prematuro del conducto arterioso

HTA pulmonar

Trastornos de la funcin renalPuede aparecer en leche materna, pero en pequeas cantidades

Durante el embarazo: en la madre: aumento de sangrado durante y despus del parto; retardo en el inicio y progresin del parto; en el producto: petequias, hematuria, cefalohematoma, hemorragia conjuntival, sangrado durante circuncisin, cierre prematuro del conducto arterioso, hipertensin arterial pulmonar, trastornos de la funcin renal.

En la lactancia: algunos AINE pueden aparecer en la leche materna40

Interacciones medicamentosas de los AINES

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Indicaciones para los AINES

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estn indicados en el manejo de la inflamacin o dolor asociados, o secundarios a una gran variedad de

artritis reumatoide, gota, espondilitis anquilosante, lumbalgia, reumatismos de tejidos blandos [extraarticulares]

esguinces, contusiones, luxaciones, etc.45

Contraindicaciones para los AINES

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Hipersensibilidad al acido acetilsaliclicolcera pptica o sangrado activo secundario a AINE Proceso asociado a ditesis hemorrgica Pacientes con sndrome de Samter Insuficiencia cardiaca, heptica o renal

antecedentes de reacciones de hipersensibilidad o alrgicas a uno o ms de ellos, incluyendo el cido acetilsaliclico (vide supra);

b) presencia de lcera pptica o sangrado activo secundario a la misma;

c) cualquier proceso asociado a ditesis hemorrgica (p. ej., hemofilia);

d) pacientes con sndrome de Samter (plipos nasales, asma bronquial y sensibilidad al cido acetilsaliclico);

e) pacientes con insuficiencia cardiaca,heptica o renal graves;47

AINES y ciruga

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Efecto de antiadhesivo de las plaquetasRecomienda suspenderlos al menos cinco vidas medias antes de cirugaPueden reiniciarse 7 a 14 das despus

Efecto de antiadhesiva de las plaquetas, se recomienda suspenderlos al menos cinco vidas medias antes de ciruga para evitar sangrado.As, dado que la vida media de los AINE vara notablemente, los de vida corta como el ibuprofeno (1.6 a 1.9 hs), diclofenaco (2 h) e indometacina (4.5 h) deben suspenderse 1 a 2 das antes; por su parte, los de vida media larga como el naproxeno (12 a 15 h) y piroxicam (30 h) deben suspenderse 3 a 6 das antes de la ciruga y pueden reiniciarse 7 a 14 das despus de la ciruga.

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COXIB carecen de este efectoNo incrementa el riesgo de sangradoOpcin para dolor en una cirugaPosee efectos negativos sobre la fusin sea Contraindicado en operaciones ortopdicas

los COXIB, los cuales carecen de los efectos plaquetarios de los AINE y, por tanto, no incrementan el riesgo de sangrado. Por lo tanto son una opcin para tratar dolor en un ciruga, sin envergo poseen efectos negativos sobre la fusin sea y curacin de fracturas, as que estn contraindicados en operaciones ortopdicas.

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B y CAINES y embarazo

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AINEBarrera placentariaPermanece en feto por tiempo prologadoMayor riesgo: 1/3Malformacin del septum cardiaco

La mayor parte de los AINE cruzan la placenta y permanecen en el feto durante un tiempo prolongado, motivo por el cual su administracin durante el embarazo debe valorarse de manera juiciosa y estrechamente, sobre todo en el primer trimestre y hacia finales de ste.

Que existen estudios bien diseados que han reportado que la administracin de un AINE en dicho periodo se asocia a mayor riesgo relativo (RR = 2.21) de desarrollar malformaciones congnitas, en comparacin con los fetos no expuestos, especficamente defectos del septum cardiaco.52

Riesgo maternoRiesgo fetalProlongacin del embarazo

Prolongacin del trabajo de parto

Incrementa sangrado en el partoSangrado intracraneal y cutneo

Cierre prematuro del conducto arterioso

HTA pulmonar

Falla renal transitoria

Oligohidramnios

El mayor riesgo materno es la prolongacin del embarazo, prolongacin del trabajo de parto e incremento del sangrado, eventos que pueden evitarse suspendiendo el AINE por lo menos seis semanas antes de la fecha probable de parto.

Para el feto los mayores riesgos son sangrado intracraneal y cutneo, cierre prematuro del conducto arterioso, hipertensin pulmonar, falla renal transitoria y oligohidramnios53

AINES y lactancia

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Son compatibles con la lactanciaRecomendable evitar los AINE con circulacin enteroheptica

La mayor parte de los AINE no alcanza concentraciones importantes en la leche materna, por tanto, su uso se considera compatible con la lactancia. No obstante, es recomendable evitar los AINE con circulacin enteroheptica55

AINES e inmunizaciones

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PGE2Participa en respuesta inflamatoriaPromueve el cambio de isotipo de inmunoglobulinas mediante la unin sus receptores de membrana EP2 y EP4 de los linfocitos B. Respuesta inmune suboptima Linfocitos B >> mRNA COX-2

Adems de su participacin en la respuesta inflamatoria, en aos recientes se ha documentado que la PGE2 facilita la produccin de anticuerpos y promueve el cambio de isotipo de inmunoglobulinas mediante la unin sus receptores de membrana EP2 y EP4 de los linfocitos B. Esto aumenta la probabilidad de que pueda inducir una respuesta inmune subptima hacia determinada infeccin.57

Otros usos potenciales para los AINES

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e ibuprofenoInducen el cierre del conducto arteriosoIndometacina

Disminuye el flujo urinario

Manejo de nios con persistencia del conducto arterioso, en particular con indometacina e ibuprofeno.

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Acido acetilsaliclicoPreviene el desarrollo de neoplasiasNeoplasias de colon que expresen COX-2

La indometacina tambin se ha usado con xito para disminuir el flujo urinario en pacientes con polihidramnios.

Un trabajo muy reciente ha informado que el consumo regular de cido acetilsaliclico slo es til para prevenir el desarrollo de neoplasias malignas y benignas del colon que expresan COX-2,

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