14 ABR 09 | Revisión

Tratamiento de la carcinomatosis peritonealCirugía de citorreducción más quimioterapia hipertérmica intraperitoneal.

Desarrollo

Introducción

La progresión locorregional de los cánceres gastrointest inales y ginecológicos usualmenteresulta en una carcinomatosis peritoneal (CP), que se caracteriza por la presencia de nódulostumorales de dist into tamaño, número y distribución sobre la superf icie peritoneal, con unpronóst ico muy pobre y una sobrevida promedio de menos de 6 meses [1-3]. Las terapias másampliamente aceptadas para la CP son la quimioterapia sistémica, los mejores cuidados desoporte y el t ratamiento paliat ivo, sin ninguna esperanza de curación. Además, la cirugía por sisola puede remover únicamente los nódulos tumorales visibles. Para las micrometástasis,células cancerosas libres invisibles y aquellas masas tumorales no apropiadas para laresección, la cirugía no puede alcanzar ningún efecto. Por lo tanto, ni la cirugía ni laquimioterapia por si solas pueden producir un impacto posit ivo obvio en la sobrevida y calidadde vida de los pacientes con CP. Para afrontar este dif ícil problema, una nueva modalidad detratamiento llamada cirugía citorreductora (CCR) más quimioterapia hipertérmica peritonealintraoperatoria (QHPI) ha sido desarrollada en las últ imas dos décadas, que t iene la ventaja dela cirugía para reducir la masa tumoral visible y de la quimioterapia hipertérmica regional paraerradicar las micrometástasis y las células neoplásicas libres [4]. En la década pasada, estamodalidad de tratamiento ha ganado una creciente aceptación en la práct ica clínica enalgunos centros de cáncer de Europa, América, Japón y Australia y ha sido adoptada como elt ratamiento de elección para la CP por cánceres del t racto gastrointest inal o pelvianos. Estetrabajo resume las bases biológicas, las indicaciones y contraindicaciones, las técnicas, laef icacia y cuest iones de seguridad y las direcciones futuras de este nuevo tratamiento.

Incidencia, morbilidad y mortalidad de la CP

La CP es una consecuencia directa de la progresión locorregional de los cánceresgastrointest inales y ginecológicos, incluyendo el cáncer gástrico (CG), el cáncer colorrectal(CC), el cáncer ovárico (CO), el apendicular y el mesotelioma peritoneal maligno.

Para el CG, en el 10%-20% de los pacientes que son explorados para reseccionespotencialmente curat ivas se encuentra que t ienen siembras peritoneales al momento de laexploración abdominal. Esto ocurre más frecuentemente en pacientes con CG del t ipo decélulas en anillo de sello, en oposición al de t ipo intest inal [5]. Además, la recidiva peritoneal sedesarrolla en el 60% de los pacientes con tumores T3 o T4 después de una resección curat iva[6]. En los tumores T3 ó T4, las micrometástasis invisibles están ya presentes en la cavidadperitoneal en el momento de la resección curat iva y la recidiva peritoneal es el único sit io parala primera recurrencia en el 40%-60% de los pacientes [7-9]. Por lo tanto, sólo la diseminaciónperitoneal usualmente resulta en la muerte del 20%-40% de los pacientes con CG [10].

Para el CC, las siembras peritoneales de células cancerosas que lleva a la CP es bastantecomún. Se ha est imado que, al momento del diagnóst ico, la superf icie peritoneal está yainvolucrada en el 8%-15% de los casos de CC y la recidiva inicial en el peritoneo ocurre enhasta el 50% de los pacientes después de la cirugía curat iva [11-14]. En aproximadamente el25% de los pacientes con recidiva del CC, la cavidad peritoneal parece ser el único lugar conmetástasis de la enfermedad, aún después de un detallado estudio diagnóst ico del hígado ylos pulmones [15].

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El CO es otra de las neoplasias que metastat izan en el peritoneo. Cerca del 50%-75% de lasmujeres con CO desarrollarán enfermedad persistente o recurrente con una tasa de sobrevidaa largo plazo de sólo el 35% de las pacientes [16,17]. En cerca del 82% de los casos, la recidivaes dentro de la cavidad peritoneal, mientras que en el 12% ocurre en los ganglios linfát icosretroperitoneales [18-20]. Para el CO en estadio temprano, el t iempo promedio de recidiva vade los 11 a los 29 meses con mucho mayor compromiso de la pelvis o el abdomen que de losganglios linfát icos retroperitoneales [21-28]. Para el CO avanzado, si el t ratamiento inicialalcanzó una respuesta clínica signif icat iva, el t iempo promedio de recidiva va de los 18 a los 24meses, de nuevo con metástasis peritoneales como el sit io más común [16,19,29-34].

Mecanismos de desarrollo de la CP

La CP se forma a t ravés de un proceso de múlt iples pasos (Figura 1): 1) desprendimiento decélulas cancerosas del tumor primario: el origen de la CP en el CG, por ejemplo, se consideraque se debe a células cancerosas libres intraperitoneales exfoliadas de la superf icie serosa deltumor primario; 2) las células cancerosas libres intraperitoneales se adhieren al peritoneodistante e invaden el espacio subperitoneal; 3) invasión del espacio subperitoneal; 4)proliferación con neogénesis vascular [35,36].

· FIGURA 1: Mecanismos de desarrollo de la CP

Estudios recientes han revelado bases anatómicas especiales para las metástasisperitoneales. Yonemura y col. [9,37], hallaron orif icios linfát icos peritoneales especiales, los queson referidos como estomas linfát icos y conectan con el canal linfát ico subperitoneal y lasmanchas lechosas. Las manchas lechosas son diminutas organelas que cont ienen vasoslinfát icos, linfocitos y macrófagos peritoneales. Las manchas lechosas se distribuyenprincipalmente sobre el epiplón mayor y el peritoneo pélvico. Las células cancerosas libresintraperitoneales se depositan específ icamente en los estomas linfát icos y proliferan en elespacio linfát ico submesotelial.

Los estomas linfát icos muestran una distribución especial sobre la superf icie peritoneal.Numerosos estomas son detectados sobre la superf icie inferior del diafragma, mesenterio delintest ino delgado, epiplón mayor, apéndices epiploicos del intest ino grueso y el peritoneopelviano. En contraste, no hay estomas linfát icos sobre la cápsula hepát ica, la superf icie delbazo y la superf icie serosa del estómago y del intest ino delgado. Por consiguiente, lasuperf icie serosa de esos órganos está comprometida sólo en la últ ima fase de ladiseminación peritoneal.

Estrategias actuales de tratamiento para la CP

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Por un largo t iempo, la CP ha sido considerada como una condición preterminal y t ratada conquimioterapia sistémica solamente, con pobres resultados, y el rol de la cirugía era solamentepaliat ivo para aliviar la obstrucción intest inal. Pero al menos un estudio de fase III y muchosestudios de fase II han mostrado que el uso de la CCR con QHPI puede mejorar la sobrevidaen la CP. Actualmente, estos métodos de tratamiento han evolucionado hacia un nuevoabordaje para la CP y pueden representar el estándar de cuidado en pacientes seleccionados(Figura 2) [38-40].

· FIGURA 2: Fundamento para la CCR más QHPI en el tratamiento de la CP

El uso intraoperatorio de agentes quimioterapéut icos para maximizar la ef icacia tanto de lacirugía como de la quimioterapia t iene muchas ventajas. Primero, la cirugía puede separar lasadherencias y remover la masa tumoral, dejando tumores residuales microscópicos muchomás suscept ibles al efecto eliminador de las drogas quimioterapéut icas. Segundo, laquimioterapia intraperitoneal t iene dist intas ventajas farmacológicas. En un reciente estudio defase I, de Morgan y col. [41], 36 pacientes con CP de diferente origen fueron tratados conquimioterapia intraperitoneal con gemcitabina. Se halló que el pico de concentración peritonealpromedio fue 1.116 veces (rango, 456-1.886) más alto que el nivel pico en plasma. Esto podríaincrementar la concentración local de la droga, intensif icando así su efecto directo ant itumormientras que se reducen los efectos adversos sistémicos. Dicha alta concentraciónpreferencial de las drogas en la cavidad peritoneal también ocurre con muchos otras drogascomo la doxorubicina, melfalan, mitomicina C, cisplat ino, gemcitabina, mot ixantrona,oxaliplat ino, etopósido, irinotecan, paclitaxel, docetaxel, 5-f luorouracilo, f loxuridina ycarboplat ino [42]. Tercero, el calor por si mismo t iene un efecto directo perjudicial sobre elcrecimiento de las células cancerosas.

La membrana celular, citoesqueletos, síntesis de macromoléculas y mecanismos de reparacióndel ADN son todos afectados por la hipertermia [38]. La temperatura por encima de los 43º Ct iene un efecto citostát ico directo sobre la línea de células neoplásicas MCF-7 del cáncer demama humano, SKOV-3 ovárico y HepG2 del hepatocarcinoma [43]. Cuarto, el efecto sinérgicode la hipertermia y la quimioterapia ha sido también bien documentado. Se ha demostrado quela hipertermia aumenta la citotoxicidad de algunos agentes quimioterapéut icos [43-45]. Debidoa estas ventajas, la CCR más QHPI ha sido cada vez más usada en el t ratamiento de la CP deCG [46], mesotelioma maligno [47], cáncer apendicular [48], CC y CO [49-60].

Indicaciones, contraindicaciones y selección de pacientes

La QHPI es indicada comúnmente para el t ratamiento de la CP con CG, CC, cáncer apendicular,CO, mesotelioma maligno, pseudomixoma peritoneal y ascit is neoplásica, si los pacientespueden resist ir la CCR y QHPI [38]. Las contraindicaciones son las siguientes: 1) pacientes queno están médicamente en condiciones de soportar los rigores de la CCR y QHPI, por ejemplo,aquellos con alteraciones renales y miocárdicas; 2) cuando existe una enfermedad extra-abdominal; 3) metástasis en el parénquima hepát ico; 4) enfermedad retroperitoneal abultada;5) el tumor peritoneal fue incompletamente resecado o no puede ser reducidosignif icat ivamente y 6) pacientes con más de 70 años de edad [38]. Una clara estadif icaciónpreoperatoria de la CP es necesaria para este t ratamiento. La tomografía computada (TC)

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abdominopelviana preoperatoria, resonancia magnét ica nuclear, tomografía de emisión deposit rones (TEP), TEP/TC o laparoscopía, son procedimientos adecuados [39].

Técnicas

Una CCR completa es vital para mejorar la sobrevida de los pacientes con CP, aunque enalgunos enfermos con CP limitada, la remoción parcial del peritoneo es suf iciente para eliminarla enfermedad macroscópica [61]. La meta de la CCR completa es remover toda ladiseminación peritoneal macroscópica. La peritonectomía consiste en dos grandescomponentes quirúrgicos (peritonectomía parietal y visceral). Una incisión en la línea media,extendiéndose desde el apéndice xifoides hasta el pubis es algunas veces necesaria, laperitonectomía parietal completa puede ser lograda mediante arrancamiento del peritoneoparietal a nivel de la incisión abdominal, luego en colon ascendente, bazo, cola del páncreas ycolon descendente y sigmoides son movilizados y el peritoneo que recubre la pared abdominalinferior y la pelvis es removido. La peritonectomía visceral incluye la colectomía subtotal,omentectomía, gastrectomía parcial y resección del mesenterio en la extensión en que estéinvolucrado [10].

Es obligatorio examinar el epiplón mayor, la superf icie inferior del diafragma y el fondo de sacode Douglas porque las células cancerosas libres pueden alojarse allí debido a la presencia delos estomas linfát icos [62]. Las micrometástasis en el peritoneo preservado pueden sermanejadas con la quimioterapia intraperitoneal, por lo que la citorreducción completa incluye laremoción del peritoneo con nódulos groseros [10,61,62].

Después de terminar la CCR, se inicia la QHPI. Se ha demostrado que la hipertermia aumenta lapenetración de las drogas ant icancerosas [63], además de su citotoxicidad sinérgica sobre lascélulas cancerosas cuando se combina con algunas drogas quimioterápicas como lamitomicina C (MMC) y cisplat ino [64]. Se realiza ya sea con técnicas abiertas o cerradas, conmás ventajas para la primera debido a la distribución uniforme de los agentesquimioterapéut icos dentro de la cavidad peritoneal [10]. En cada una de las técnicas, grandesvolúmenes (5-10 lit ros) de solución salina calentada a 42º-43º C son introducidos en lacavidad peritoneal y circulados a una alta tasa de f lujo de cerca de 10 L/min [10]. La dosis totalde MMC y CDPP debería ser de 30 mg y 300 mg, respect ivamente, con una duración ópt ima de60-90 minutos [10].

Evaluación de la complet itud de la CCR

Hay un acuerdo entre muchos centros de tratamiento que la extensión de la enfermedadprevio a la CCR y la complet itud de la CCR son los principales indicadores pronóst icos para lasobrevida [14,38,66-85]. Para la complet itud de la citorreducción, la extensión de laenfermedad residual después de la CCR se clasif ica en 4 categorías: CCR-0 que indicaausencia de tumor visible; CCR-1, tumor residual < 2,5 mm de diámetro; CCR-2, tumor residualentre 2,5 mm y 2,5 cm de diámetro; CCR-3, tumor residual > 2,5 cm de diámetro o conf luenciade enfermedad presente en cualquier sit io [86]. Pero aquellos con enfermedad más difusa(más de 2 cuadrantes) evolucionan peor sin importar cuan bueno haya sido el procedimientode citorreducción. El entendimiento de una citorreducción completa puede varia de acuerdocon el proceso patológico, por ejemplo, en la CP por cáncer colorrectal, la citorreduccióncompleta requiere un puntaje de CCR-0 [14,66-85] mientas que en el pseudomixomaperitoneal, una citorreducción completa puede involucrar tanto un CCR-0 como un CCR-1[39,87].

Eficacia y beneficios de la CCR más QHPI

Es claro en la actualidad que la CCR más QHPI mejoran tanto la calidad de vida en pacientescon ascit is maligna [15,103,104] como la sobrevida [15,67]. Los resultados de los estudios mássignif icat ivos sobre las tasas de sobrevida apoyan el uso de esta nueva modalidad como unestándar de cuidado.IntraMed PDFmyURL.com

Eventos adversos de la QHPI

La QHPI se asocia con alta tasa de morbilidad, que va del 27% al 56% [38]. Los eventosadversos pueden clasif icarse en relacionados con la CCR y la morbilidad relacionada con laquimioterapia [15]. Los eventos adversos relacionados con la cirugía son los abscesos,perforación intest inal, f ístula, íleo prolongado, f ilt ración biliar, pancreat it is, neumonía,t rombosis venosa profunda, embolia pulmonar, insuf iciencia cardíaca e infartos cerebrales[11,38].

El análisis mult ivariado demostró que los eventos adversos están relacionados con el estadiode la CP, la duración de la cirugía, el número de anastomosis y la pérdida hemática [36,88].

Los efectos colaterales principales relacionados con la quimioterapia son la supresión de lamédula ósea y la insuf iciencia renal, la mayoría con el uso del cisplat ino [11]. La tasa demortalidad para la QHPI oscila entre 0% y 11% y las causas más comunes de muerte sonperforaciones intest inales, supresión de la médula ósea, insuf iciencia respiratoria, infecciónpor Staphylococcus aureus met icilino resistente y embolia pulmonar [38].

A pesar de la morbilidad mencionada, esta modalidad sigue siendo la adecuada, si no la mejor,en la actualidad, debido a que los pacientes con CP pueden empeorar sin ella, estando laquimioterapia sistémica o la cirugía sola asociadas con resultados mucho peores. Con unaselección cuidadosa y adecuada de los pacientes, excluyendo a aquellos que no son aptos, esposible reducir la morbilidad de la CCR + QHPI y producir un impacto favorable en la mejora dela sobrevida de los pacientes.

Direcciones futuras

Recientemente, un panel de 55 expertos en CP ha alcanzado un consenso que estableció queel t ratamiento sistémico solo puede no ser más el apropiado para los pacientes con CPlimitada originada en un cáncer de colon primario o recidivado. La CCR + QHPI como unanueva estrategia de tratamiento, t iene claras ventajas en ese escenario [89]. Tal procedimientoha sido aprobado por los expertos en cirugía oncológica de la CP de Norteamérica, Francia,Italia, Alemania, Holanda, España y Australia. El consenso también indica que los pacientes quet ienen CP aislada y que probablemente reciban una citorreducción completa, de acuerdo a lodeterminado por las TC preoperatorias, deberían ser sometidos a CCR y si la citorreduccióncompleta es alcanzada, debería hacérseles MMC hipertérmica intraperitoneal (a 15-35 mg/m2,39º-42º C, por 60-120 minutos, ya sea mediante inst ilación cerrada o abierta) seguido por lamejor quimioterapia sistémica adyuvante [65].

Varios temas han sido discut idos acerca del futuro de esta estrategia de tratamiento, uno delos cuales es cómo hacer esta terapia estandarizada y disponible para un gran número depacientes. Los procedimientos quirúrgicos requeridos para una citorreducción agresiva sonlargos, desaf iantes, mórbidos y requieren un gran gasto hospitalario, banco de sangre yrecursos del quirófano [38]. Aún cuando esta estrategia de tratamiento ha sido conf irmadacomo efect iva en algunos centros, existe sólo un ensayo clínico randomizado para establecerdef init ivamente su ef icacia en términos de mejora de la sobrevida y de la calidad de vida de lospacientes con CP de origen colorrectal [39,67]. Actualmente, está en progreso un estudioprospect ivo, mult icéntrico de fase II a gran escala, ut ilizando CCR y QHPI con MMC seguido dequimioterapia sistémica adyuvante moderna para pacientes con CP aislada de cáncercolorrectal. Este estudio abarca 66 cirujanos con experiencia en neoplasia de la superf icieperitoneal de 46 inst ituciones en 16 países. Una vez completado, este estudio brindará lamejor evidencia de la ef icacia de esta modalidad de tratamiento [89].

Es claro que la CCR más QHPI no está indicada para todos los pacientes con CP y losresultados alcanzados por expertos internacionales en este campo pueden no ser replicadosen la práct ica clínica de rut ina. Los pacientes con buen estado clínico, bajo volumen deIntraMed PDFmyURL.com

enfermedad peritoneal y ausencia de metástasis extra-abdominales son los queprobablemente más se benef iciarán con este t ratamiento combinado. Esta signif ica que eldiagnóst ico temprano, rápida derivación a los centros especializados en peritonectomía paraestadif icación y pronta intervención, son las claves para un manejo exitoso. Sólo conesfuerzos de colaboración entre los oncólogos clínicos, cirujanos oncólogos y centros detratamiento de malignidades de la superf icie peritoneal tales resultados pueden seralcanzados [39].

→ Referencias Bibliográf icas en formato pdf

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