Microsoft Word - Trabajo de tesis.docxPOLICAPROLACTONA
María Camila Puentes Tapia
Trabajo de grado presentado como requisito para optar al título de Químico
Director: Dr. John J. Hurtado Belalcazar
Palabras claves: polímeros biodegradables, policaprolactona, e-caprolactona, zinc,
ligandos azólicos, polimerización.
Departamento de Química
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AGRADECIMIENTOS
A mi familia por su constante apoyo, motivación y amor entregado.
A mi profesor de inorgánica y director de trabajo de grado Dr. John Jady Hurtado, por
despertar en mi el interés por la catálisis y ayudarme durante todo el proceso final de
grado.
Al grupo de investigación de Química Inorgánica, Catálisis y Bioinorgánica de la
universidad de los Andes por su apoyo incondicional y la enseñanza brindada, en especial
a Daniela Fonseca, Lenka Tamayo y Daniela Mestizo.
A mis amigos de Química que durante cuatro años compartimos momentos inolvidables e
hicieron que las etapas más difíciles de la carrera se acompañaran con risas y alegría.
A mis amigos de Geociencias por su acompañamiento incondicional, apoyo y carisma que
permitieron que la universidad fuera mi segundo hogar.
Al programa Ser Pilo Paga por permitirme estudiar en una de las mejores Universidades
de Colombia.
A la universidad de los Andes porque a través de sus profesores y personal, permitieron
que generará un amor por la investigación, un pensamiento más crítico y concientización
acerca de las diferentes adversidades que enfrentamos diariamente.
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CONTENIDO
4.2.1 Propiedades
4.2.2 Biodegradación
4.3.1 Polimerización por apertura de anillo (ROP) de e-caprolactona (CL)
4.3.1.1 Polimerización Aniónica
4.3.1.2 Polimerización Catiónica
4.3.1.4 Polimerización vía coordinación-inserción
4.3.1.5 Polimerización vía enzimática
4.3.3 Polimerización por apertura de anillo (ROP) vía radical 2-metileno-1,3-
dioxepano (MD)
4.4.2 Ingeniería de tejidos
4.4.3 Material de empaque
5.1 Comparación entre métodos y selección del método más eficiente
5.2 Importancia de los ligandos derivados de bis(3,5-dimetil-1-pirazolil)metano (L1)
5.3 Importancia del Zn(II) como centro metálico
4
5.4 Complejos de Zn(II) que contienen ligandos derivados de bis(3,5-dimetil-1-
pirazolil)metano (L1)
• PCL: policaprolactona.
• CL: e-caprolactona.
• PDI: polidispersidad.
• DCM: diclorometano.
• M: metal.
• MD: 2-metileno-1,3-dioxepano
• L1: bis(3,5-dimetil-1-pirazolil)metano.
• L2: bis(3,5-dimetil-4-nitro-1-pirazolil)metano.
• L4: bis(4-iodo-3,5-dimetil-1-pirazolil)metano.
Bioinorgánica de la universidad de los Andes.
6
2. RESUMEN
La acumulación excesiva de plásticos derivados del petróleo (Pdp) es una de las
problemáticas con mayor interés en los últimos años. El auge en el uso de estos materiales y
su compleja degradación, han generado que se logren grandes depósitos de Pdp que afectan
en gran medida a la biósfera. Como respuesta a esta problemática, se ha realizado la búsqueda
de nuevos materiales que puedan reemplazar a los Pdp y que a su vez sean biodegradables.
Uno de ellos es la policaprolactona (PCL) y por ello, este texto tiene como objetivo exponer
las propiedades, métodos de síntesis y aplicaciones de este material. Adicionalmente, se
plantea una propuesta de alternativa al método de síntesis mediante polimerización por
apertura del anillo (ROP) de la e-caprolactona (CL) y discutir el potencial catalítico que
presentan los complejos de Zn(II) con ligandos N-donores derivados de azoles. Para ello, se
realizó una revisión bibliográfica de los diferentes métodos de síntesis de la PCL y se realizó
una comparación entre los mismos. A partir de lo obtenido, se seleccionó como el método
más eficiente la ROP de CL vía coordinación-inserción y teniendo en cuenta lo previamente
realizado por el grupo de investigación de Química Inorgánica, Catálisis y Bioinorgánica
(GUIQUICB), se propuso la síntesis de nuevos complejos de Zn(II) con ligandos derivados
de bis(3,5-dimetil-1-pirazolil)metano (L1) debido a su posible potencial catalítico para el
método seleccionado.
3.1 Objetivo general
• Ampliar el conocimiento acerca de las propiedades, métodos de síntesis y
aplicaciones que presenta la PCL. 3.2 Objetivos específicos
• Exponer las propiedades, métodos de síntesis y aplicaciones de la PCL.
• Sintetizar ligandos L1, L2, L3 y L4.
• Sintetizar el complejo dicloro[bis(3,5-dimetilpirazol-1-il)metano-NN]zinc(II)
• Discutir el potencial catalítico para obtener PCL usando complejos de zinc derivados
de ligandos azólicos.
4.1 Plásticos derivados del petróleo (Pdp)
Los Pdp son materiales sintéticos que poseen gran variedad de propiedades como: termo-
plasticidad, impermeabilidad, durabilidad, baja densidad, baja conductividad eléctrica,
resistencia a la corrosión y a otros factores ambientales.1 Estas propiedades son atribuidas a
la estructura química del Pdp, debido a que su composición se basa en largas cadenas
denominadas polímeros.2 Estos polímeros son macromoléculas constituidas por monómeros,
los cuales son estructuras químicas pequeñas de igual composición que se unen entre si
mediante enlaces covalentes. Una vez se enlazan estos monómeros, se forman estas cadenas
largas que se unen por medio de fuerzas intermoleculares, que en su mayoría son atribuidas
a Van der Waals y puentes de hidrógeno.3
Los Pdp son uno de los materiales más utilizados en la actualidad por su gran variedad de
aplicaciones en la industria y en la vida cotidiana.2 Sin embargo, su degradación es compleja
porque presenta resistencia a diversos factores ambientales. Debido a esto, ninguno de los
ciclos biogeoquímicos de la tierra puede eliminar los Pdp y pasan a denominarse polímeros
no biodegradables.1 Cada vez es más común encontrar grandes acumulaciones de Pdp en
océanos, ríos y depresiones físicas en los continentes. Además, este material genera
problemas en la biota debido a que son receptores de contaminantes que no son solubles en
agua y al ser ingeridos por los organismos, estos son intoxicados y pueden provocar su
muerte.1 Lo que genera desequilibrio de la cadena alimenticia de la Tierra. Por tal motivo, es
necesario buscar alternativas en el uso de polímeros no biodegradables para que los seres
humanos tengan un menor impacto negativo en los ecosistemas.
4.2 Polímeros biodegradables y policaprolactona (PCL)
Una de las alternativas para reducir el uso de los Pdp es el reciclaje, el cual ayuda a disminuir
la cantidad de estos polímeros por medio de una transformación a otro material con diferentes
aplicaciones. Por ejemplo, cuando se recolectan gran variedad de botellas de plástico para
9
luego ser fundidas y convertirse en materia prima para la producción de bolsas plásticas. Sin
embargo, este proceso requiere de altas temperaturas, además de la concientización de la
población acerca del reciclaje. Por lo anterior, se ha buscado reemplazar los Pdb por otros
que, si sean biodegradables, con el fin de evitar el consumo de energía del reciclaje y no
generar materiales que tarden más de 500 años en degradarse.5-7
Los polímeros biodegradables son aquellos que poseen por lo menos en su degradación un
paso de metabolización por la biósfera, los cuales ante condiciones especificas de humedad,
temperatura y presencia de oxígeno, son fragmentados y los residuos generados no
representan un riesgo al medio ambiente.4 Entre ellos se encuentra el ácido poliláctico, el
cual se degrada por la hidrólisis de los enlaces ésteres y genera como subproductos el ácido
láctico, compuesto químico necesario en el ciclo de Cori. No obstante, remplazar el Pdp por
materiales que se degraden por medio de la biota ha sido complejo debido a que el nuevo
material debe tener similares propiedades del Pdb como por ejemplo resistencia a factores
ambientales, termoplasticidad y durabilidad.5–7
En consecuencia, en los últimos años se ha estudiado la PCL como uno de los polímeros
sintéticos biodegradables que podría reemplazar a los Pdp, debido a que presenta gran
similitud con las propiedades previamente descritas y la ventaja de ser degradados por
microorganismos. La PCL es un poliéster alifático que se compone de monómeros de
hexanoato (Figura 1), la cual se puede sintetizar por diferentes rutas como la
policondensación de monómeros8, a partir de ROP del monómero CL con diversos
catalizadores o por medio de la ROP vía radical de 2-metileno-1,3-dioxepano (MD).9
Figura 1. Estructura de PCL
10
4.2.1 Propiedades
La PCL es un polímero que puede alcanzar un grado de cristalinidad alto y es categorizado
como un polímero semicristalino. Además, posee una celda unidad ortorrómbica y sus
parámetros cristalinos son = 7.496 ± 0.002 , = 4.974 ± 0,001 y = 17.297 ± 0.023
. El grado de cristalinidad depende del peso molecular del polímero y se ha observado
experimentalmente que, al aumentar el tamaño del polímero, el grado de cristalinidad
disminuye, lo que indica que son variables inversamente proporcionales. Esta relación ha
sido estudiada por la teoría unified reptation-nucleation, la cual afirma que al tener un
polímero de cadenas largas, estas durante la nucleación se van a enredar con las cadenas
adyacentes por lo que el fenómeno de reptación, capacidad de una cadena en desenredarse
de las otras, va a disminuir y con ello un incremento de la fase amorfa (disminución de la
cristalinidad).10
Por otro lado, sus propiedades físicas, mecánicas y térmicas dependen de su respectivo peso
molecular y grado de cristalinidad, por lo que se han generalizado para el rango entre 520 a
630000 g/mol las siguientes propiedades: densidad 1.07-1.2 g/cm3, temperatura de transición
vítrea entre -65 a -60 ºC, temperatura de fusión entre 56 a 65 ºC y temperatura de
descomposición 350 ºC. Además, por sus largas cadenas alifáticas es soluble en diferentes
disolventes orgánicos como: cloroformo, diclorometano (DCM), tetracloruro de carbono,
benceno, tolueno, ciclohexanona, entre otros. Por último, es insoluble en agua, etanol, éter
de petróleo y dietiléter.8,9
En comparación con otros polímeros biodegradables, la PCL posee propiedades atípicas, las
cuales son miscibilidad y compatibilidad mecánica con otros polímeros, lo que hace que
incremente su aplicabilidad.8 La PCL presenta degradación lenta por lo que es útil al
mezclarse con materiales que requieren de una aplicación a largo plazo. Adicionalmente, se
ha comprobado a partir de varios experimentos que su toxicidad es baja, es compatible con
tejidos humanos debido a que algunos de sus grupos funcionales son biocompatibles con las
células y su obtención es de bajo costo.11 De acuerdo a lo anterior, es común que cada vez se
11
incremente el uso de la PCL en áreas como la ingeniería biomédica, farmacia (liberación
controlada de medicamentos) y diseño de empaques entre otra variedad de aplicaciones.8
4.2.2 Biodegradación
La biodegradación de la PCL, como se mencionó anteriormente, es de larga duración y puede
tardar meses o años dependiendo de su peso molecular, el grado de cristalinidad y las
condiciones ambientales en el momento de la degradación. Adicionalmente, las propiedades,
durante los primeros 6 meses de degradación no varían notoriamente pero luego de este
período, el polímero comienza a perder propiedades como la resistencia ambiental y en un
lapso de 2 a 3 años, como mínimo, se completa su degradación.10
El mecanismo propuesto de biodegradación se basa en la hidrólisis de los enlaces ésteres y
un ataque enzimático por parte de un microorganismo. Por lo cual, la biodegradación de la
PCL se ha dividido en dos etapas. En primer lugar, la etapa inicial o etapa sin ataque
enzimático, corresponde a la degradación de la fase amorfa vía hidrólisis que es catalizada
por el grupo carbonilo del polímero. En esta etapa, la cristalinidad aumenta, el peso molecular
disminuye y su duración depende de esta última propiedad. Por otro lado, la segunda etapa
es asociada a la fragmentación del polímero cuando este presenta un peso molecular
alrededor de 5000 g/mol, la cual es catalizada por enzimas y depende de la temperatura. Si
la biodegradación se genera a altas temperaturas la fragmentación se da en los grupos
funcionales terminales del polímero y si es llevada a bajas temperaturas la fragmentación del
enlace éster es aleatoria.8,12 Las enzimas que participan en la biodegradación son las
depolimerasas, un tipo de las enzimas hidrolasas que pueden provenir de gran variedad de
bacterias y hongos, por lo que su biodegradación se puede llevar a cabo en diversos
ambientes.13,14 Sin embargo, en los seres humanos o animales no se encuentran estas enzimas;
por lo cual, la degradación es más lenta y solo se lleva a cabo la etapa de hidrólisis de enlaces
ésteres.15
La velocidad de la biodegradación es controlada por propiedades como la hidrofobicidad, el
grado de cristalinidad, el peso molecular y la temperatura de transición vítrea, debido a que
estas propiedades determinan el acceso del agua para dar lugar a la hidrólisis. Sin embargo,
la propiedad que influye más en la velocidad es el grado de cristalinidad debido a que se ha
12
determinado que en la fase amorfa, el agua puede interactuar más fácil con los grupos ésteres
por su fácil difusión en comparación con la fase cristalina. Por lo cual, entre mayor fase
cristalina tenga la PCL, menor será la difusión del agua, la hidrólisis y su respectiva
degradación.10 La biodegradación comienza hidrolizando la parte externa del polímero y la
parte interna (matriz) se mantiene, conservando el peso molecular. Con el paso del tiempo,
el agua logra llegar a la parte interna del polímero y se da a lugar a la fragmentación por lo
que ya el polímero se convierte en moléculas pequeñas no tóxicas para el medio ambiente
como el ácido 6-hidroxilcaproico (Figura 2), compuesto necesario en el ciclo bioquímico
del ácido cítrico en varios organismos.9
Figura 2. Degradación de la PCL por medio de la hidrólisis de los enlaces ésteres.9
4.3 Métodos de obtención de policaprolactona (PCL)
A continuación, se mostrarán diferentes rutas de síntesis para obtener PCL a partir de
diferentes precursores o catalizadores. Como se mencionó anteriormente, la síntesis puede
ser a partir de ROP de la CL con diferentes catalizadores, condensación del ácido 6-
hidroxicaproico (PCA) y ROP vía radical de MD.
4.3.1 Polimerización por apertura del anillo (ROP) de e-caprolactona (CL)
La ROP de CL es la ruta sintética más utilizada debido a que reporta PCL con alto peso
molecular y polidispersidad (PDI) cercana a 1, es decir, los pesos moleculares de cada cadena
del polímero se encuentran en una campana gaussiana de baja amplitud.8 En cuanto al
precursor, la CL es obtenida a nivel industrial por medio de la oxidación de la ciclohexanona
utilizando como agente oxidante peróxido de hidrógeno y catalizadores/iniciadores. Esta
Fase cristanilina
Fase amorfa
Fragmentos cristanilos
13
reacción es conocida como la oxidación de Baeyer-Villiger.13 Por otra parte, para la ROP de
CL es necesario el uso de un catalizador (Esquema 1), el cual va a determinar el mecanismo
de reacción. Por consiguiente, la ROP de CL presenta diferentes variantes: aniónica,
catiónica, activación del monómero, coordinación-inserción y enzimática, los cuales se
describirán a continuación.8,13,16
Esquema 1. Reacción general para la obtención de PCL vía ROP de CL.
4.3.1.1 Polimerización aniónica
La ROP de la CL vía mecanismo aniónico es aquella que usa como catalizador/iniciador un
anión. El mecanismo generalizado se observa en el Esquema 2 y comienza con el ataque
nucleofílico de la especie aniónica (-R) a el carbono con carga parcial positiva del carbonilo
de la CL. Este ataque da lugar a la formación de un intermediario tetraédrico, el cual permite
la regeneración del carbonilo y la ruptura del anillo por la salida del alcóxido. Posteriormente,
en el paso 4 comienza el proceso de polimerización, el cual se basa en la reacción del
monómero, previamente obtenido, con otra molécula de CL. En este paso el alcóxido ataca
el carbonilo de la CL y se obtiene el intermediario tetraédrico del paso 5. A partir de ello, se
regenera el carbonilo y se rompe el ciclo de CL por la fragmentación del enlace C-O.
Finalmente, se repiten varias veces los pasos 4 y 5 para dar lugar a la PLC.8,16
Esquema 2. Mecanismo aniónico ROP de CL.
O
(4)
(6)
O
O
O
14
Las especies aniónicas son en su mayoría acompañadas por metales alcalinos y limitadas
debido a que en este mecanismo la polimerización es mediante transesterificación de los
monómeros, la cual puede ser llevada a cabo intramolecular o intermolecular.13 Por tal
motivo, se puede presentar una perdida del control de la reacción y un aumento en la PDI.
Sin embargo, se han reportado algunos catalizadores aniónicos que han presentado baja PDI
que se evidenciarán a continuación. Yuan y col. (1998)17, realizaron ROP de la CL utilizando
como catalizador el ciclopentadienuro de sodio, en la cual el anión ciclopentadienuro
interactúa con la CL a través del mecanismo aniónico y obtuvieron PCL con alto peso
molecular (13 x 104 g/mol). En este estudio además de observar la funcionalidad del
catalizador, estudiaron otras variables como el tipo de solvente, la temperatura y la relación
molar CL/catalizador. Con base en sus resultados determinaron que: en solventes polares se
obtiene PLC de bajo peso molecular, la temperatura para maximizar el peso molecular de la
PCL es cercana a 20 ºC y al aumentar la relación CL/catalizador se obtiene PCL con mayor
peso molecular, pero con un menor rendimiento (38 %).
En otros estudios, Braw-Luximon y col. (2005)18, llevaron a cabo ROP de CL utilizando
como catalizador la diisopropil amida de litio y propusieron que el mecanismo es aniónico
siendo la diisopropil amida el anión. En este estudio se reportó que la ROP utilizando este
catalizador fue la más rápida (5 min) con un rendimiento del 100 % y se obtuvieron PCLs
con peso molecular alrededor de 5700 g/mol con PDI alrededor de 1.7; estos resultados se
compararon a los obtenidos con otros catalizadores como el octanoato de estaño /
etanolamina y complejos de aluminio con ligandos base de Schiff. Por otro lado, Satti y col.
(2017)19, utilizaron como catalizador aniónico silanolato de litio y obtuvieron PCL con peso
molecular de 9100 g/mol con una PDI de 1.14 durante 20 h y rendimiento al 100 %.
Finalmente, Grobelny y col. (2019)20, reportaron aniónica ROP de CL y utilizaron como
catalizadores alcóxidos de potasio. A partir de ello, se obtuvo PCL con peso molecular en el
rango 2300-7200 g/mol, PDI entre 1.96-3.38 y rendimiento mayor a el 98.8 %.
4.3.1.2 Polimerización catiónica
La ROP de la CL vía mecanismo catiónico es aquella que usa como catalizador/iniciador un
catión. El mecanismo generalizado se observa en el Esquema 3 y comienza con el ataque
del oxígeno proveniente del carbonilo de la CL a el catalizador +R. Con este ataque, el
15
oxígeno pasa a tener carga positiva y por medio de un movimiento de electrones del carbonilo
se neutraliza esta carga, pero esta es transferida a el carbono del carbonilo previo. A partir de
ello, la estructura obtenida (3.1) presenta dos estructuras resonantes adicionales (3.2 y 3.3).
En primer lugar, el movimiento de uno de los pares de electrones libres del oxígeno del ciclo
neutraliza la carga del carbocatión, se transfiere la carga al oxígeno previo y da como
resultado la segunda estructura resonante. La tercera estructura resonante se forma por la
ruptura del anillo, la neutralización del carbonilo y la obtención de un carbocatión primario.
El mecanismo continúa con una sustitución nucleofílica SN2 a través del ataque del oxígeno
proveniente del carbonilo de otra molécula de CL, al carbono sp3 adyacente al oxígeno
cargado positivamente de la segunda estructura resonante. Se obtiene la estructura del paso
4, la cual es semejante a la estructura del paso 2 por lo que se repiten los pasos 2 y 3, es decir,
comienza la polimerización y se obtiene la PCL en el paso 5.8,16,21
Esquema 3. Mecanismo catiónico ROP de CL.
Esta variante de ROP es la que puede generar PCL con más bajo peso molecular debido a
que la reacción no se puede controlar fácilmente, por lo que la PDI también puede ser
amplia.16 Aunque varios reviews reportan el uso de esta polimerización catiónica, al realizar
una búsqueda de los catalizadores catiónicos para este mecanismo no se logró obtener
información relevante y la mayoría de los resultados se asociaban más al mecanismo de
activación de monómero.4,8,13,16,22 Por lo cual, se cree que este mecanismo no es el más viable
para la obtención de PCL.
O
4.3.1.3 Polimerización vía activación del monómero
La ROP de CL vía activación del monómero usa un ácido de Brønsted o de Lewis como
catalizador y un alcohol primario. El mecanismo generalizado se observa en el Esquema 4
y comienza con el ataque del par electrónico del oxígeno proveniente del carbonilo de CL al
ácido. Lo anterior permite que por medio de un movimiento de electrones se genere un
carbocatión que posteriormente será atacado por el oxígeno del alcohol. A partir de ello, se
obtiene la estructura 3.1 que presenta tautomería y transfiere el protón proveniente del
alcohol al oxígeno que hace parte del ciclo de siete miembros de CL. Este tautómero permite
la regeneración del carbonilo por medio de un movimiento de electrones, la ruptura del anillo
y la regeneración del catalizador. Luego, se activa el carbonilo del monómero con el ácido y
se da el ataque del alcohol primario de otro monómero al carbocatión repitiéndose los pasos
2, 3 y 4 (polimerización). Finalmente, se obtiene la PCL después de varios pasos de
polimerización.8
Esquema 4. Mecanismo de la ROP de CL vía activación del monómero.
Con este mecanismo se han reportado varios catalizadores, los cuales se expondrán a
continuación. En primer lugar, Kim y col.(2005)23, realizaron la síntesis de PCL por medio
de ROP de CL utilizando HCl·Et2O como activador y como alcohol primario polietilenglicol.
En el estudio se determinó que la PCL obtenida mostraba un peso molecular máximo de 3980
g/mol después de 24 h de reacción, rendimiento del 99.9 % y con PDI de 1.22.
Adicionalmente, se observó que, al aumentar el tiempo de reacción, el rendimiento y el peso
molecular aumentan. En segundo lugar, Oshimura y col. (2011)24, realizaron la ROP de CL
utilizando diferentes ácidos de Brønsted como catalizadores orgánicos
(3.1) (3.2) (3.3)
(perfluoroalcanosulfonatos y perfluoroalcanosulfonamidas) y como fuente de alcohol
primario utilizaron etanol. Este estudio reportó un rango de peso molecular de PCL entre 4.8
x 103-13.5 x 103 g/mol con baja PDI de 1.10-1.48 y rendimientos mayores al 90 %. Por
último, Danko y col. (2018)25, utilizaron como activador Tulipalin A y como alcohol primario
el alcohol bencílico. A partir de ello, tuvieron diferentes pesos moleculares de PCL al variar
la concentración del alcohol; el peso molecular máximo fue de 11000 g/mol con PDI entre
1.3-2.2 y el tiempo de reacción se reportó entre 21-96 h.
4.3.1.4 Polimerización vía coordinación-inserción
El mecanismo de reacción ROP de CL cuando se utiliza un complejo de coordinación como
catalizador es vía coordinación inserción (Esquema 5). El catalizador contiene ligandos
donores de carga electrónica al centro metálico, también conocidos como complejos de tipo
MLnX. (M = metal; Ln = ligandos; X = halógeno o coligando).
Esquema 5. Mecanismo de ROP de CL vía coordinación-inserción.
El metal actúa como un ácido de Lewis, el cual genera una activación del carbonilo. Además,
el metal se coordina con el oxígeno adyacente al carbonilo de la CL y genera un aumento en
la densidad electrónica del centro metálico, por lo que se debilita el enlace de coordinación
con el ligando X. Posteriormente, se da la ruptura de M-X y se crea una especie nucleofílica
que atacará al carbono electrofílico de la CL, el cual presenta deficiencia de electrones por
efecto inductivo y mesomérico. A continuación, con el ataque de la especie nucleofílica se
O
O
MLn
O
(7)
18
genera el intermediario tetraédrico, el cual permite que el carbonilo se regenere y ocurra la
salida del alcóxido coordinado al catalizador. A partir de ello, se da la ruptura del anillo y se
genera el monómero de la PCL. Finalmente, el monómero ataca a una molécula de CL, se
repiten los pasos 2-4 y se aumenta la longitud de la cadena. A este catalizador usualmente
se le denomina iniciador debido a que permite generar el monómero que posteriormente se
polimerizarán.8,22,26–29
Los complejos de coordinación como catalizadores de la reacción ROP han sido altamente
estudiados y permiten obtener PCL con alto peso molecular, estrecha PDI y alta cristalinidad.
Estos complejos son diversos y se han utilizados metales como Li, Al, Sn, Ti y metales de
tierras raras como Ln.8 A continuación, se mencionarán diferentes trabajos que han utilizado
los metales previamente mencionados, con el fin de observar el alcance de estos metales en
la obtención PCL. No obstante, algunos de estos metales presentan alta toxicidad por lo que
su uso disminuye y, además, las condiciones de reacción son en algunos casos extremas como
el uso de alto vacío, por lo que limita su aplicación.30–32
En primer lugar, Rajendran y col.(2017)33, sintetizaron cinco diferentes complejos de Li(I)
con ligandos tridentados N-donores derivados de quinolil-amidinatos (Figura 3). Estos
complejos fueron utilizados como catalizadores de la ROP de la CL y utilizaron alcohol
bencílico, aunque con la ausencia de este último la catálisis fue óptima. En general, el tiempo
de polimerización fue de máximo 10 minutos con rendimientos superiores al 85 % y un rango
de peso molecular de PCL entre 2.27-10.70 x104 g/mol. En segundo lugar, Wei y col.
(2019)34, sintetizaron cinco complejos de Al(III) con ligandos P-donores derivados de amido-
fosfinas. Estos complejos no contenían halógenos o coligandos, por lo que tuvieron que
adicionar alcohol bencílico para que la síntesis de PCL se lograra. A partir de ello, se
registraron tiempos de reacción menores a 3 h con rendimientos superiores al 75 % y con un
rango de peso molecular de PCL entre 3.5-118.6 x103 g/mol.
19
Figura 3. Complejos de Al(III) con ligandos derivados de amido-fosfinas.
En tercer lugar, Liu y col. (2017)35, realizó la ROP de CL utilizando como catalizadores
complejos de Ti(IV) con ligandos derivados de diamina-bis(benzotriazol fenoloato) (Figura
4). En el estudio se reporto que los tiempos de reacción de polimerización con cada
catalizador fueron de 40 h con un rendimiento en general mayor al 95 % y con un rango de
peso molecular de PCL entre 6.7-33.4 x103 g/mol. Por último, Vuppalapati y col. (2016),
sintetizó siete diferentes complejos de Zr(IV) con ligados derivados de bases de Schiff, los
cuales fueron utilizados como catalizadores para la obtención de PCL. A través de ello, las
reacciones en general fueron de 2 h con rendimientos mayor al 90 % y PCL con pesos
moleculares entre 5.4-24.0 x103 g/mol.
Figura 4. Complejos de Ti(IV) con ligandos derivados de diamina-bis(benzotriazol
fenoloato)
Sin embargo, como se mencionó anteriormente algunos de los metales de los complejos
utilizados como catalizadores de la ROP son tóxicos. Por tal motivo, se ha observado una
tendencia al uso de metales como Zn, Fe y Cu, los cuales en caso de no ser completamente
removidos de la PCL se convertirán en óxidos durante la biodegradación. Estos óxidos
P
N
N Ti
20
presentan baja o nula toxicidad en comparación con los otros centros metálicos descritos
anteriormente. Adicionalmente, son de bajo costo por su abundancia en la naturaleza y son
considerados como metales biocompatibles debido a que son utilizados por metaloproteinas
como la hemoglobina.36 Por otro lado, los ligandos más utilizados para el diseño de estos
complejos/catalizadores son azoles, alcóxidos, pirazol, triazol, bases de Shiff y cumarina.
Estos ligandos son donores de carga por lo que se favorece la generación de especies activas
para la catálisis.37 A continuación, se mencionarán algunos trabajos que aplican esta variante
con metales y ligandos previamente mencionados.
El uso de metales biocompatibles y ligandos N-donores han sido ampliamente utilizados para
la obtención de PCL por GUIQUICB. En primer lugar, en el año 2017 se sintetizaron cuatro
nuevos complejos utilizando el ligando 1,3- fenilenbis(1,2,4-triazol-1-il)metanona utilizando
centros metálicos como Co(II), Cu(II), Zn(II) y Ni(II). Los complejos fueron caracterizados
por medio de diferentes técnicas de análisis y reportaron buenos rendimientos. Aquellos que
contenían como centro metálico Co(II), Cu(II) y Zn(II) mostraron ser buenos iniciadores para
la polimerización de CL bajo condiciones de química verde: libre de solventes, y se
obtuvieron PCL con alta cristalinidad (63-68 %) y con temperaturas de descomposición por
encima de 400 ºC.38 Por otro lado, en ese mismo año se prepararon tres nuevos complejos de
Cu(II) con el ligando 2,6-bis(pirazolimetil)piridina y derivados, los cuales presentaban
sustitución en el hidrógeno de la cuarta posición del pirazol por I y NO2 (Figura 5). En esta
investigación se determinó que los tres complejos eran buenos iniciadores de la
polimerización de la CL bajo condiciones de química verde. Los polímeros obtenidos
presentaron un rango de peso molecular entre 25-51 x103 g/mol alta cristiandad (61-66 %),
estrecha PDI y temperaturas de descomposición alrededor de 250 ºC.30
Figura 5. Complejos de Cu(II) con el ligando 2,6-bis(pirazolimetil)piridina y derivados.
Cu NN OH2
4.3.1.5 Polimerización vía enzimática
El uso de enzimas como catalizadores han tenido auge en los últimos años debido a su
consideración como catalizadores verdes, es decir, su uso genera un mínimo impacto en el
medio ambiente. Adicionalmente, este tipo de polimerizaciones genera polímeros
biodegradables con alta pureza por la quimio-selectividad de la reacción y no produce
residuos metálicos, lo cual es una ventaja con respecto a los anteriores mecanismos.39,40 La
enzima más utilizada como catalizador en la ROP de CL es la lipasa, la cual en los organismos
se encargada de desintegrar las grasas de los alimentos. El mecanismo que sigue la ROP
cuando tiene como catalizador la lipasa se encuentra en el Esquema 6, el cual comienza con
el ataque del extremo hidroxilo de la lipasa a el carbonilo de la CL. A partir de ello, se obtiene
el intermediario tetraédrico y por un movimiento de electrones se regenera el carbonilo junto
a la ruptura del anillo por la ruptura del enlace C-O. Posteriormente, se da una transferencia
de hidrógeno intermolecular para neutralizar las cargas. Luego, se utiliza un alcohol primario
para regenerar el catalizador. Finalmente, el hidroxilo de monómero del paso 5 ataca a otra
molécula de PCL.8
Esquema 6. Mecanismo ROP de CL vía enzimática.
En esta catálisis se han estudiado diferentes lipasas provenientes de diversos organismos
entre ellos: el páncreas del cerdo, Aspergillus niger, Candida cylindracea, Candida
antárctica, Pseudomonas aeroginosa y Rhyzopus delemer40. En cuanto a los resultados a
partir de este biocatalizador Zhang y col. (2018)40, utilizaron la lipasa de Trichosporon
(5)
n(6)
22
laibacchii en solventes hidrofóbicos para la ROP de la CL y obtuvieron PCL con peso
molecular de 2169 g/mol pasadas 24 h de reacción a 50 ºC. Por otro lado, Barrera-Rivera y
col. (2017)41, utilizaron la lipasa secretada por la levadura Yarrowia lipolytica como
biocatalizador de la ROP de CL. A partir de ello, se obtuvo PCL con un peso molecular de
10,6 x103 g/mol después de 60 h de reacción a una temperatura de 90 ºC. Finalmente, a pesar
de que se obtienen PCL con alto peso molecular, estas reacciones por lo general tardan mucho
tiempo por lo que es una desventaja frente a otros catalizadores.
4.3.2 Polimerización vía condensación del ácido 6-hidroxicaproico (PCA)
Otra ruta de síntesis reportada para la PCL es PCA (Esquema 7)8,13 y su mecanismo se basa
en la esterificación en medio ácido de dos monómeros. El carbonilo del ácido carboxílico de
uno de los monómeros es atacado por el alcohol primario del otro monómero y da lugar a la
formación del éster. El proceso continúa entre monómeros por lo que se obtiene la PCL. En
este mecanismo es más difícil controlar que la esterificación sea intramolecular o
intermolecular en comparación con los mecanismos previos. La PCL que se obtiene presenta
menor peso molecular y mayor PDI. Sin embargo, algunos autores han reportado que la
polimerización del ácido 6-hidroxicaproico en presencia de lipasas aumenta el peso
molecular y disminuye la PDI en los polímeros, las cuales son las principales características
que se busca en un polímero. Esto se ha observado cuando se usa la lipasa de Candida
antárctica, con la cual se ha reportado PCL con peso molecular de 9x103 g/mol en promedio
y PDI menor a 1.5. Por otro lado, al utilizar lipasa de la especie Pseudomonas, se han
obtenido PCL con peso molecular promedio de 5.4 x103 g/mol y PDI inferior a 2.26.8
Esquema 7. Mecanismo de PCA
OH O
HO 2
OH O
O O
n
23
4.3.3 Polimerización por apertura del anillo (ROP) vía radical de 2-metileno-
1,3-dioxepano (MD)
La ROP vía radical de MD (Esquema 8) es aún menos frecuente que los métodos previos
por diferentes razones que se mencionaran a continuación. En primer lugar, el precursor MD
no es tan fácil de obtener en comparación con la CL42, por lo que su precio es mayor e implica
menor uso. En segundo lugar, las reacciones vía radicales presentan menor control por lo que
la PDI puede ser mayor. Por último, se ha reportado que por medio de esta ruta sintética
surgen ramificaciones por reacciones de 1-4 y 1-7 H-transferencia por lo que el grado de
cristalinidad del polímero disminuye.13 Sin embargo, esta reacción permite que obtener una
PCL con otras propiedades como la totalidad de su estructura es amorfa y permite que se
logre una mayor funcionalización en especial generar copolímeros con monómeros
vinílicos.42
Esquema 8. Obtención de PCL a partir de la ROP vía radical MD.
4.4 Aplicaciones de la policaprolactona (PCL)
En esta sección se mencionará algunas aplicaciones relevantes de la PCL: liberación
controlada de medicamentos, ingeniería de tejidos y material de empaque. Lo anterior, con
el fin de relacionar las propiedades previamente descritas y su importancia como polímero
biodegradable.
4.4.1 Liberación controlada de medicamentos
La administración de fármacos ha representado un desafío para los farmacéuticos debido a
que muchos de ellos son incompatibles con el cuerpo humano y presentan baja selectividad,
es decir, el tratamiento puede interactuar en otras partes del cuerpo adicionales a la zona
OO
CH2
n
24
objetivo. Por tal motivo, los materiales utilizados para la liberación controlada de
medicamentos han sido ampliamente estudiados debido a que pueden encapsular el
medicamento en su interior y ser biocompatibles con una eficiente degradación mientras se
liberan las moléculas terapéuticas tales como ADN, ARN, fotosensibilizadores, proteínas,
hormonas y péptidos. La PCL en los últimos años ha reportado aplicación en esta área de los
biomateriales debido a la alta permeabilidad con los medicamentos, su biocompatibilidad y
su lenta biodegradación que permite que la administración del medicamento sea a largo
plazo. Adicionalmente, su miscibilidad y la compatibilidad mecánica con otros polímeros
permite que la velocidad de degradación pueda ser ajustada a los requerimientos de cada
fármaco.4,15
En cuanto a fármacos que han implementado la PCL como material de liberación controlada
han sido diversos entre ellos el Capronor, el cual es un implante subdérmico compuesto de
PCL que encapsula el anticonceptivo levonorgestrel y tienen un efecto de planificación por
lo general de 18 meses gracias a la lenta biodegradación de PCL. Además, se ha desarrollado
implantes con mezcla de PCL y polietilenglicol que encapsulan el praziquantel, un fármaco
antiparasitario. Por último, nanopartículas de la mezcla PCL y Pluronic encapsulan el
antibiótico clorafenicol con el fin de atacar la Staphylococcus aureus resistente a la
meticilina.15
4.4.2 Ingeniería de tejidos
La ingeniería de tejidos tiene un enfoque interdisciplinario debido a que fusiona los principios
de la ingeniería con los conocimientos biológicos relacionados a la restauración,
mantenimiento o mejora de tejidos. En esta área se hace uso de biomateriales con el fin de
generar matrices extracelulares, es decir implantes, para restaurar o remplazar tejidos. Estas
matrices deben cumplir con las siguientes características para un funcionamiento óptimo, las
cuales son: estructuras 3D altamente porosas para no interrumpir los flujos extracelulares,
biocompatibilidad, biodegradación con una velocidad de descomposición relacionada con su
función como implante, superficie química capaz de resistir los ataques celulares y
propiedades mecánicas que permitan igualar las funciones del tejido.4,9,15
25
Un biomaterial que cumple ampliamente estas características es la PCL debido a su lenta
biodegradación, biocompatibilidad, viscoelasticidad, su superficie puede ser funcionalizada
para mejorar sus propiedades o cambiarlas en orden de satisfacer las funciones de tejido, y
puede ser fácilmente modificado para aumentar la porosidad. Por tal motivo, se ha
incrementado el uso de PCL en la ingeniería de tejidos y ha pasado a ser la aplicación
principal de este polímero biodegradable. Su función se basa en crear un espacio vacío en
donde se promueva la unión celular y la proliferación con el fin de que el organismo restaure
el tejido ausente, para luego ser biodegradado y eliminado, sin necesidad de realizar una
cirugía para su extracción. La PCL ha sido utilizada como implante de tejidos de huesos,
cartílagos, ligamentos, esqueleto muscular, piel, cardiovasculares y nervios.4,9,15
4.4.3 Material de empaque
Una problemática que ha representado grandes perdidas económicas e impactos negativos al
medio ambiente es la acumulación masiva de Pdp, como se mencionó en la sección 4.1. Una
de las alternativas para solucionar esta problemática es reemplazar este material por
polímeros biodegradables, en este caso como material de empaque, y posterior a su uso, se
genere una degradación asistida por microorganismos. La PCL es uno de esos materiales que
puede reemplazar el Pdp y biodegradarse en un lapso de 2 a 3 años. Sin embargo, su
aplicación como material de empaque ha sido limitada debido a su alto precio y bajo punto
de fusión. No obstante, gracias a la miscibilidad y compatibilidad de PCL con otros polímeros
biodegradables se ha restaurado su importancia como material de empaque debido a que
permite bajar su precio y aumentar el punto de fusión.43–45
Ejemplo de ello, es la mezcla con polímeros naturales como la celulosa, hemicelulosa y
lignina. Las cuales permiten que el precio disminuya, se genere una mejora a sus propiedades
como el aumento en el grado de cristalinidad y el aumento del punto de fusión.45 En general,
el uso de PCL como material de empaque se ha basado en el uso de este material a escala
nano con diferentes mezclas de polímeros con el fin de generar estructuras más resistentes a
factores ambientales sin perder su biodegradación.4
26
5. DISCUSIÓN
La PCL es un polímero biodegradable con alto interés por sus diversas aplicaciones en
farmacéutica, ingeniera biomédica y desarrollo sostenible, como se mencionó anteriormente.
Por lo cual, su síntesis en las últimas décadas ha tenido un auge y con ello una diversificación
de los métodos de obtención. Sin embargo, no todos los métodos obtienen PCL con alto peso
molecular o alta cristalinidad por lo que se observa una tendencia al uso del método que
proporcione las mejores características para la PCL. Además, dentro del método se realiza
una búsqueda de los precursores óptimos y de esta manera ampliar las diferentes rutas de
preparación. Por tal motivo, en esta sección se discutirá cuál de los diferentes métodos se
considera el más eficiente y se propondrá diferentes precursores que pueden tener relevancia
en la síntesis de la PCL.
5.1 Comparación entre métodos y selección del método más eficiente
Los métodos de síntesis de la PCL son variados y permiten que se obtengan polímeros de
diferente peso molecular.4 Sin embargo, se ha tratado de optimizar los métodos con el fin de
obtener PCL con alto peso molecular y baja PDI. Por tal motivo, se realizó una tabla de
resultados obtenidos por diferentes autores, la cual compara el peso molecular, la PDI y el
tiempo de reacción, con el propósito de proponer el método más eficiente para la obtención
de PCL (Tabla 1). El peso molecular y la PDI fueron seleccionados como parámetros de
comparación debido a que por lo general todos los estudios reportan están dos propiedades.
Tabla 1. Cuadro comparativo entre los diferentes métodos de síntesis de la PCL.
Método de
ROP aniónica 0.91 1,1 20 h Satti y col. (2017)
0.23-0.72 1.9-3.4 N.R Grobelny y col.
(2010)
27
0.48-1.35 1.1-1.5 2-72 h Oshimura y col.
(2011)
(2017)
ROP vía
0.11 N.R 60 h Barrera-Rivera y col.
(2017)
0.90 >1.5 2 días Labet y col. (2009)
N.R: no reportado.
A partir de la Tabla 1, se logró determinar que entre los trabajos de referencia y los
previamente descritos en la sección 4.3, el método que permite obtener PCL con mayor peso
molecular es la ROP de CL vía coordinación-inserción. Aunque la elección del método puede
estar sesgada por la variación de fecha de los trabajos, cabe aclarar que se trató de referenciar
los artículos más recientes para cada método. Adicionalmente, reportes de artículos con
mayor frecuencia de publicación y más actuales acerca de los diferentes catalizadores para
la ROP de CL vía coordinación-inserción permite determinar que hasta ahora ha sido el
método más eficiente para la obtención de la PCL.8 Finalmente, se debe mencionar que en
un trabajo realizado por Yuan y col. (1998)17, se reportó PCL con peso molecular de 13 x 104
g/mol, el más alto en los trabajos seleccionados, a través del método ROP aniónica de CL.
Sin embargo, en este trabajo no se reportó PDI ni grado de cristalinidad, las cuales son
propiedades que pueden ser afectadas debido a que en este método la transesterificación
intramolecular es muy frecuente por lo que la PCL obtenida puede no ser tan uniforme y el
grado de cristalinidad puede ser muy bajo. Adicionalmente, se reportó un rendimiento del 38
%. Por tal motivo, se descartó como el método más eficiente.
Por otro lado, se comparó la PDI obtenida en cada método y el tiempo de reacción. En primer
lugar, los métodos que reportar PDI más cercana a 1 son ROP de CL vía coordinación-
inserción y vía activación del monómero. Por lo cual, el método seleccionado permite obtener
28
PCL con baja PDI. En cuanto al tiempo de reacción de la polimerización, esta variable
permite determinar cuales métodos son más eficientes debido a que entre menor tiempo de
reacción hay un menor gasto de energía. Entre estos métodos se encuentra el seleccionado
como el más eficiente y la ROP aniónica de CL. Adicionalmente, el método de ROP de CL
vía coordinación-inserción presenta otras ventajas como la obtención de PCL con alta
cristalinidad32 y la baja probabilidad de transesterificación intramolecular debido a la
activación que genera el complejo al oxígeno iniciador de la polimerización (Ver Esquema
5 paso 5).
Con base en lo anterior, en las siguientes secciones se discutirá acerca de los ligandos y el
centro metálico que formaran los complejos propuestos para la catálisis de ROP de CL vía
coordinación-inserción. Estos complejos aún no han sido reportados como catalizadores para
este método. Por lo cual, se discutirá su posible actividad catalítica en la síntesis por medio
de las ventajas que puedan tener los complejos con los ligandos derivados de L1 y el centro
metálico Zn(II).
5.2 Importancia de los ligandos derivados de bis(3,5-dimetil-1-pirazolil)metano (L1)
Los ligandos propuestos (Figura 6) para los complejos catalizadores de ROP de CL son L1
y sus derivados: bis(3,5-dimetil-4-nitro-1-pirazolil)metano (L2), la sal de sodio de bis(3,5-
dimetil-4-sulfonato-1-pirazolil)metano (L3) y bis(4-iodo-3,5-dimetil-1-pirazolil)metano
(L4). Algunos de estos ligandos no han sido reportados en la formación de complejos con
actividad catalítica para para la obtención de PCL. Sin embargo, fueron seleccionados debido
a que son bases de Lewis N-donores derivados de azoles que generarán complejos con el
Zn(II) fácilmente por el criterio de ácidos y bases duras y blandas de Pearson.46
Adicionalmente, estos ligandos son π aceptores por lo que la retrodonación con el metal es
alta y generan una mayor densidad de carga positiva en el centro metálico. Por lo cual, con
estos ligandos se permite una mejor activación del centro metálico que actúa como ácido de
Lewis en la ROP de CL vía coordinación-inserción (ver Esquema 5).37,47
29
Figura 6. Ligandos propuestos derivados de L1.
A continuación, se mencionarán las diferentes aplicaciones y la importancia de estos ligandos
en diferentes áreas con el fin de demostrar su posible aplicación en la catálisis de la ROP de
CL. El ligando L1 (Figura 7) ha sido utilizado en trabajos relacionados con ROP de CL,
dimerización selectiva del etileno, actividad antimicrobiana y detección de dopamina. En
primer lugar, se reportó la actividad catalítica de un complejo de Cr(III) que contenía L1 para
la obtención de PCL, con una relación de [CL]:[Complejo] 490:1. En este estudio se logró
obtener PCL con alto peso molecular y alto grado de cristalinidad (89.9 %)32, siendo este
último parámetro significativamente alto en comparación con otras PCLs obtenidas a partir
de complejos con ligandos N-donores, mencionados previamente. Otra aplicación en catálisis
es como ligando de un complejo de Ni(II) junto con el cloruro de dietilaluminio en la
dimerización selectiva del etileno48, la cual presentó velocidad de reacción por encima de
930 kg·mol[Ni]-1·h-1. Por otro lado, se ha reportado su actividad antimicrobiana en especial
contra el parásito Trypanosoma cruzi, el cual genera la enfermedad de Changas.32
Finalmente, se ha utilizado para modificar electrodos de grafito y óxido de estaño dopado
con fluorina para mejorar la detección de dopamina, la cual esta asociada con enfermedades
neurodegenerativas.46,49
Figura 7. Estructura de L1.
En cuanto a los ligandos L2, L3 y L4 (Figuras 8), con ellos no se han sintetizado complejos
para catálisis de la ROP de CL y sus aplicaciones son limitadas. Entre ellas se encuentran la
actividad antimicrobiana (L2)50,51, dopaje de electrodos para la detección de dopamina (L3)52
N N N
RR
N
30
y síntesis de estructuras solidas que permiten la captura de halocarbonos(L4).53 Sin
embargo, como se mencionó previamente son derivados de L1, el cual si ha formado
complejos/catalizadores con actividad catalítica para la obtención de la PCL. Por lo cual,
realizar una sustitución en la posición 4 de los anillos aromáticos de L1 por un grupo extractor
de carga (NO2, SO3- o I) podrá aportar en la catálisis debido a que permitirá que el efecto π
aceptor del ligando aumente54 y, en consecuencia, el centro metálico en el complejo podría
aumentar su actividad catalítica. No obstante, esta premisa debe ser verificada por estudios
experimentales. Todos los ligandos fueron sintetizados y caracterizados por 1H-RMN a partir
de lo reportado en la literatura, su respectiva metodología se encuentra en la sección de
anexos.
5.3 Importancia del Zn(II) como centro metálico
El centro metálico propuesto para los complejos catalizadores de ROP de CL es el Zn(II)
debido a su baja toxicidad, biocompatibilidad, bajo costo y óptima degradación55, las cuales
son ventajas con respecto al uso de metales tóxicos como tierras raras, previamente
mencionados. Su baja toxicidad y biocompatibilidad son asociadas a la importancia de este
centro metálico en el cuerpo. El zinc es un elemento traza esencial en el ser humano debido
a que es un componente requerido en más de 1200 enzimas y otras proteínas.56 Por lo cual,
posee diferentes funciones entre ellas mantenimiento y crecimiento de los huesos,
metabolismo, crecimiento y división celular, estabilización y replicación del ADN.57
Adicionalmente, es uno de los elementos traza más abundantes con una distribución del 86
% en huesos y músculos, 6 % en la piel, 5 % en el hígado, 1.5 % en el cerebro y el porcentaje
restante en otras partes del cuerpo.56 El uso de este centro metálico no representa riesgo ante
su manipulación durante la obtención de los complejos o en la reacción de polimerización.
En caso de quedar una traza del complejo en la PCL, esto no representará una falencia en sus
N N N
RR
31
aplicaciones de entrega de medicamento o implantes debido a que el cuerpo humano puede
captar el Zn(II) e integrarlo en sus procesos biológicos.
En cuanto a su bajo costo se debe a la abundancia relativa en la tierra y su respectiva
extracción, la cual no representa costos elevados.36 Su óptima degradación tanto en el cuerpo
humano como en el entorno por el uso del Zn(II) en el metabolismo de plantas y otros
organismos58, representa una ventaja en la obtención de la PCL dado a que uno de sus
propósitos es disminuir la contaminación. Por lo cual, utilizar centros metálicos durante sus
síntesis que tampoco generen un impacto negativo en el medio ambiente y sean de bajo costo
permite que la PCL posea un desarrollo sostenible.
El Zn(II) ha sido ampliamente utilizado para la obtención de PCL porque combina alta
actividad con baja toxicidad.26 Por lo general, los complejos que utilizan este centro metálico
contienen ligandos N-donores y O-donores debido a su fácil unión ya que el Zn(II) es un
ácido intermedio y los ligandos bases intermedia y dura, respectivamente. Estos ligandos
permiten una mejor activación del centro metálico para su posterior aplicación en la ROP de
CL. Algunos estudios que reportan el Zn(II) como centro metálico de los
complejos/catalizadores han permitidos obtener PCL con alto peso molecular en el orden de
1-10 x 10-4 g/mol, PDI inferior a 1.5 y alta cristalinidad.31,38,59–61 Adicionalmente, se ha
realizado una comparación del Zn(II) con el Cu(II) en varios artículos. Sin embargo, algunos
reportan que se mejora la actividad con el Zn(II) pero otros favorecen el uso de Cu(II), por
lo cual la preferencia por alguno de estos metales aún es compleja pero en sí los dos reportan
muy buenos resultados para la obtención de la PCL.38,61 El Zn (II) es un ion d10 que genera
complejos con tonalidades amarillas claras o blancas y geometrías variadas tales como plano-
cuadradas, octaédricas, tetraédricas o piramidal cuadrada en caso de coordinarse con una
molécula de agua; además, posee como ventaja ser diamagnético por lo que puede ser
caracterizado por la técnica RMN.62
5.4 Complejos de Zn(II) que contienen ligandos derivados de bis(3,5-dimetil-1H-
pirazol-1-il)metano (L1)
A partir de lo anterior, los complejos generados se podrían sintetizar a partir de la sal de
ZnCl2 anhidra y los respectivos ligandos en un solvente adecuado en el que la sal y el ligando
32
sean solubles (Esquema 9). Sin embargo, es una metodología general basada en síntesis
previas de complejos con Zn(II) y ligandos N-donores debido a que son complejos que no
han sido reportados aún, a excepción del complejo con L1.38,50,63 Cada una de las
metodologías pueden variar según la solubilidad del ligando y la sal precursora. El complejo
con L1 fue sintetizado a partir de una metodología reportada por el grupo de investigación
GUIQUICB 64,65, la cual se encuentra junto a su caracterización en la sección de anexos.
Esquema 9. Síntesis propuesta para los complejos de interés.
Según la estructura esperada para los complejos, estos presentarían una buena estabilidad
debido a que cumplen la regla de los 16 electrones; el Zn(II) es un d10 por lo que tiene 10
electrones en su valencia, los ligandos N-donores aporta 2 electrones por cada nitrógeno y
cada Cl- aporta un electrón. Estos complejos son susceptibles a acomplejarse con una
molécula de H2O con el fin de cumplir la regla de los 18 electrones por lo cual se debe
asegurar que la sal sea anhidra si se quiere el complejo con un número de coordinación de 4.
Otro factor de estabilidad se debe a que los ligandos son bidentados por lo que los complejos
presentan el efecto quelato. Por otro lado, como se mencionó previamente los ligandos son
s donores y π aceptores por lo que hay retrodonación entre el ligando y el metal. Este efecto
permite que el centro metálico se encuentre con una mayor carga parcial positiva.62
Por último, el mecanismo que siguen los complejos catalizadores se observa en el Esquema
5. En este caso, el Zn(II) actúa como cocatalizador y al estar con carga parcial positiva
permite que la activación de los oxígenos de CL sea óptima para luego generar la ruptura del
enlace Zn-Cl asociada al aumento de densidad de carga negativa en el centro metálico.
Posteriormente, el ion Cl- que es el catalizador, ataca el carbonilo activado de CL y permite
la apertura del anillo de siete miembros. Finalmente, se crea la especie activadora que
reacciona con otras moléculas de CL y dar lugar a la PCL.
ZnCl2 N N N
RR +
33
6. CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS
La PCL es un polímero biodegradable con propiedades que permiten una amplia aplicación
sin causar un impacto negativo en el medio ambiente. Entre sus propiedades se encuentran
la termoplasticidad, impermeabilidad, baja toxicidad y alta cristalinidad. Sin embargo, la
propiedad con mayor relevancia es la biodegradación, la cual se basa en dos etapas: hidrólisis
de los enlaces ésteres por difusión de agua y fragmentación catalizada por las enzimas
depolimerasas. Estas propiedades permiten que la PCL sea utilizada en diversas aplicaciones
como la liberación controlada de medicamentos, en ingeniería de tejidos y material de
empaque. Por otro lado, este polímero se puede sintetizar por diferentes rutas como PCA,
ROP de CL y ROP vía radical de MD. No obstante, la ROP de CL es uno de los métodos que
permite obtener PCL con mayor peso molecular y por ello, se han utilizado diferentes
catalizadores con el propósito de hacer el método más eficiente, entre ellos se encuentran
aniones, cationes, ácidos de Lewis, alcoholes primarios, complejos de coordinación y
enzimas.
Entre estas variantes de catalizadores, los complejos de coordinación han sido los más
estudiados debido a que permiten obtener PCL con mayor grado de cristalinidad y con
polidispersidad cercana a 1. Por tal motivo, se realizó una propuesta de nuevos complejos de
coordinación que posiblemente presentan potencial catalítico para la ROP de CL vía
coordinación-inserción. Estos complejos se componen de ligandos derivados de L1, los
cuales fueron seleccionados debido a su naturaleza donores y aceptores (retrodonación)
y permiten una mejor activación del catalizador. En cuanto al centro metálico se propuso
utilizar el Zn(II) debido a su baja toxicidad, biocompatibilidad, bajo costo y óptima
degradación, por lo que permitirá que la PCL tenga un método de síntesis menos tóxico y
biocompatible. Por lo cual, los complejos propuestos pueden tener una eficiente actividad
catalítica para la ROP de CL y deberían ser evaluados en trabajos futuros. Finalmente, se
realizó la síntesis de los ligandos L1-L4, con su respectiva caracterización por 1H-RMN y la
síntesis del complejo dicloro[bis(3,5-dimetilpirazol-1-il)metano-NN]zinc(II), el cual se
caracterizó por 13C-RMN.
34
Como perspectivas de este trabajo se propone terminar la síntesis de los complejos propuestos
con su respectiva caracterización y aplicarlos como catalizadores para la obtención de la
PCL. Adicionalmente, caracterizar la PCL obtenida con el fin de verificar el potencial
catalítico de estos complejos propuestos y la posible aplicación de la PCL que se obtenga.
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pirazolil)metano
3. Metodología de síntesis de dicloro[bis(3,5-dimetil-1-pirazolil)metano-
NN]zinc(II)
NN]zinc(II)
5. Referencias
1. Metodología de la síntesis de ligandos derivados de bis(3,5-dimetil-1-
pirazolil)metano.
• Síntesis de bis(3,5-dimetil-1-pirazolil)metano (L1) (Figura S1): la metodología se
basó en el artículo de Castillo y col. (2016)1. En primer lugar, se adicionó en un balón
3,5-dimetil-1H-pirazol (31.2 mmol; 3.0 g), KOH macerado (48.13 mmol; 2.70 g) y 2
mL de agua destilada. Posteriormente, se adicionó K2CO3 (47.75 mmol; 6.60 g),
bromuro de tetrabutilamonio (2.39 mmol; 0,77 g) y 30 mL de DCM. Se acopló el
balón a un montaje de reflujo y se agitó durante 36 h a una temperatura promedio de
50 ºC. A continuación, se realizó extracción líquido – líquido (3x20 mL de agua) y
se recolectó la fase orgánica. Luego, se adicionó MgSO4 anhidro y se evaporó el
solvente hasta sequedad. Finalmente, se purificó el producto obtenido por
cromatografía de columna, con silica gel como fase estacionaria y DCM: metanol
(30:1) como fase móvil. Rendimiento: 8 5 % (2.70 g). Punto de fusión: 104-106 °C; 1H RMN (400.1 MHz, CDCl3) δ 6.03 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 2.39 (s, 6H), 2.06 (s, 6H).
Figura S1. Estructura de L1.
N N N
• Síntesis de bis(3,5-dimetil-4-nitro-1-pirazolil)metano (L2) (Figura S2): la
metodología se basó en el artículo de Fonseca y col. (2019)2. En primer lugar, en un
balón que se encontraba en un baño de hielo (0 ºC) se adicionó L1 (3.8 mmol; 779
mg) y H2SO4 (1.46 mL al 98 %). Posteriormente, se adicionó 0.88 mL de HNO3 (65
%) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Pasado este tiempo, se adicionó
2.92 mL de H2SO4 (98 %) y se agitó por 17 h a temperatura ambiente. Luego, se
adicionó 20 mL de H2O y se neutralizó con una solución de NaOH (60 %). A
continuación, se realizó extracciones líquido-líquido (3x10 mL DCM) y se recolectó
la fase orgánica, la cual se secó con MgSO4 anhidro. Se concentró la solución y se
congeló a -5 ºC por 24 h. Finalmente, el producto se recristalizó de éter. Rendimiento:
68 % (0.75 g). Punto de fusión: 188-189 °C; 1H RMN (400.1 MHz, CDCl3) δ 6.14 (s,
2H), 2.89 (s, 6H), 2.47 (s, 6H).
Figura S2. Estructura de L2.
• Síntesis de sal de sodio de bis(3,5-dimetil-4-sulfonato-1-pirazolil)metano (L3)
(Figura S3): la metodología se basó en el artículo de Sandoval-Rojas y col. (2019)3.
En primer lugar, en un balón acoplado a reflujo se adicionó L1 (1.83 mmol; 376 mg),
1 mL de H2SO4 98 % en 25 mL de acetonitrilo y se agitó por 3h a una temperatura
promedio de 90 ºC. A continuación, se filtró el precipitado generado y se lavó con
100 mL de éter. Posteriormente, se disolvió el sólido en metanol y se adicionó
Na2CO3 para neutralizar en una plancha de agitación a una temperatura promedio de
50 ºC. Seguido de ello, se adicionó MgSO4 hasta secar la mezcla y se filtró.
Finalmente, se evaporó el solvente bajo presión reducida y el sólido se secó a 80 ºC
durante 24 h. Rendimiento: 65 % (0.50 g). Punto de fusión: 300 °C; 1H RMN (400.1
MHz, DMSO-d6) δ 6.06 (s, 2H), 2.40 (s, 6H), 2.17 (s, 6H).
N N N
• Síntesis de bis(4-iodo-3,5-dimetil-1-pirazolil)metano (L4) (Figura S4): la
metodología se basó en el artículo de Posada y col. (2018)4. A un balón se agregó 3,5-
dimetil-1H-pirazol (20.6 mmol; 1.98 g), Na2CO3 (12.9 mmol; 1.37 g) y 50 mL de
agua destilada. Se acopló el balón a un montaje de reflujo durante 30 min.
Posteriormente, se adicionó gota a gota 40 mL de una solución de KI (45.0 mmol;
7.47 g) y I2 (21.42 mmol; 5.43 g). Se filtró el sólido blanco generado y fue lavado con
60 mL de agua destilada fría. Luego, se realizó extracción líquido-líquido con una
solución de Na2CO3 (16 g en 100 mL de agua) y DCM. Se recolectó la fase orgánica
y se retiró el solvente bajo presión reducida. Finalmente, se acopló la metodología de
L1, pero el reflujo se realizó 1 semana. Rendimiento: 50 % (0.78 g). Punto de fusión:
164-166 °C. 1H RMN (400.1 MHz, CDCl3) δ 6.14 (s, 2H), 2.46 (s, 6H), 2.18 (s, 6H).
Figura S4. Estructura de L5.
N N N
N SO3O3SNa Na
N N N
2. Caracterización de los ligandos por 1H-RMN
1H RMN (400.1 MHz, CDCl3) δ 6.03 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 2.39 (s, 6H), 2.16 (s, 6H).
Figura S5. Espectro 1H RMN obtenido para L1.
1H RMN (400.1 MHz, CDCl3) δ 6.14 (s, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.47 (s, 6H).
Figura S6. Espectro 1H RMN obtenido para L2.
N N N
45
1H RMN (400.1 MHz, DMSO-d6) δ 6.06 (s, 2H), 2.40 (s, 6H), 2.17 (s, 6H).
Figura S7. Espectro 1H RMN obtenido para L3.
1H RMN (400.1 MHz, CDCl3) δ 6.14 (s, 2H), 2.46 (s, 6H), 2.18 (s, 6H).
Figura S8. Espectro 1H RMN obtenido para L4.
N N N
N SO3O3SNa Na
N N N
NN]zinc(II)
Síntesis de dicloro[bis(3,5-dimetil-1-pirazolil)metano-NN]zinc(II) (Figura S9) : la
metodología se basó en el artículo de Castillo y col. (2016)1. En un balón se adicionó una
solución de L1 (0.518 mmol; 105.9 mg) en 2 mL de etanol y una solución de ZnCl2 (0.489
mmol; 66.7 mg) en 2 mL de etanol. Se generó un solido blanco inmediatamente y se
filtro. Finalmente, se lavo el precipitado con hexano. Rendimiento: 115 mg (65%). 13C
RMN (125 MHz, CDCl3): δ 147.56, 140.48, 106.01, 59.20, 13.78, 11.20.
Figura S9. Estructura dicloro[bis(3,5-dimetil-1-pirazolil)metano-NN]zinc(II).
4. Caracterización del complejo dicloro[bis(3,5-dimetil-1-pirazolil)metano-
NN]zinc(II) por 13C-RMN
13C RMN (125 MHz, CDCl3): δ 147.56, 140.48, 106.01, 59.20, 13.78, 11.20.
Figura S10. Espectro 13C RMN obtenido para dicloro[bis(3,5-dimetil-1-pirazolil)metano-
NN]zinc(II).
5. Referencias
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