toxicología del cadmio. conceptos actuales para...

Anales de la Facultad de Medicina Vol. 63, Nº 1 - 2002

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ISSN 1025 - 5583Vol. 63, Nº 1 - 2002

Págs. 51 - 64

Anales de la Facultad de MedicinaUniversidad Nacional Mayor de San MarcosCopyright © 2002

Correspondencia:Augusto V. RamírezLas Mandarinas 210 Ap. 306Lima 12, PerúE-mail: [email protected]

Toxicología del cadmio.Conceptos actuales para evaluar exposición ambiental u

ocupacional con indicadores biológicosAUGUSTO RAMÍREZ

Médico del Trabajo. American College of Occupational and Environmental Medicine.

RESUMENDesde el inicio de la Era Industrial, y especialmente después de la II Guerra Mundial, el hombrevive expuesto a cada vez más contaminantes y ha enfrentado grandes desastres ambientales, comoMinamata, Bophal y Chernovyl. El cadmio es un tóxico que produce contaminación ambiental eindustrial y, en el ser humano, causa alteraciones a nivel enzimático, renal, respiratorio y diges-tivo, con el agravante de tener una vida media muy prolongada. Para enfrentar el problemadeberíamos hacer un inventario de las principales fuentes de contaminación industrial, en meta-lurgia principalmente, para fiscalizarlas. De otro lado, es necesario proteger al trabajador, apli-cando los criterios de valores límites umbrales (TLVs) e indicadores biológicos de exposición(BEIs), acordes con el actual estado del conocimiento.

Palabras clave: Cadmio; envenenamiento por cadmio; exposición a riesgos ambientales; conta-minación ambiental; indicadores de contaminación.

CADMIUM TOXICOLOGY. CURRENT CONCEPTS TO DETERMINE ENVIRONMENTALOR OCCUPATIONAL EXPOSITION BY MEANS OF BIOLOGICAL INDICATORSSUMMARYWith the beginning of the Industrial Era, specially after the II World War, man lives exposedprogressively to more pollutants and has confronted huge environmental disasters like Minamata,Bophal, and Chernovyl. Cadmium is an environmental and industrial toxic pollutant that produ-ces in man effects at the enzymatic, renal, respiratory and digestive levels, aggravated by its veryextended mean life. To face this problem, we would have to make a survey of the principal sourcesof industrial pollution, mainly metallurgic, in order to protect the worker, applying TLVs andBEIs criteria concurrent with the state of the art.

Key words: Cadmium; cadmium poisoning; environmental exposure; environmental pollution;pollution indicators.

INTRODUCCIÓN

El hombre produce constantemente desechosindustriales, que son expelidos directamente a laatmósfera, inmenso mar que nos rodea y en cuyofondo vivimos. Acostumbrado a vaciar estos de-sechos en cursos de agua y mares que parecían

inagotables e insensibles, ahora sabe que, con elaumento de la población y el acmé de la Era In-dustrial, si quiere seguir disponiendo de agua yaire limpios debe controlar los desechos que ge-nera y arroja sin contemplación alguna. Ha ini-ciado entonces un acto de contrición tendiente ahacer de nuestro planeta un lugar saludable. Sinagua, el hombre puede vivir horas y aún días,pero sin aire muere a los 8 ó 10 minutos; de ahíque tan o más vital que el agua sea el aire. Nues-tro medio ambiente está contaminado, además,de deshechos humanos, por basura, radiación,ruido, químicos de la más insospechada natura-


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leza, como plaguicidas, pesticidas y gases, queha creado el hombre para su comodidad o paramatarse entre sí; o vapores, humos y polvos pro-venientes de disímiles fuentes, como combusti-bles fósiles de vehículos y actividad industrial defundiciones y refinerías, todos en megacantidadesque interfieren la salud y bienestar humano y eldel planeta, y que en cualquier momento desen-cadenan fenómenos catastróficos demorbimortalidad, tal como ocurrión en Londres,Donora, Chernovyl, Bophal, Seveso (1) o, el másreciente, en Baia Mare.

El cadmio

Uno de los mayores agentes tóxicos asociadoa contaminación ambiental e industrial es elcadmio, pues reúne cuatro de las característicasmás temidas de un tóxico:

1. Efectos adversos para el hombre y el medioambiente.

2. Bioacumulación.

3. Persistencia en el medio ambiente.

4. “Viaja” grandes distancias con el viento y enlos cursos de agua.

El cadmio (Cd, número atómico 48, masa ató-mica 111,40) se obtiene como subproducto deltratamiento metalúrgico del zinc y del plomo, apartir de sulfuro de cadmio; en el proceso hayformación de óxido de cadmio, compuesto muytóxico. Además de contaminar el ambiente desdesu fundición y refinación, contamina también porsus múltiples aplicaciones industriales.

Los principales usos y aplicaciones delcadmio o sus compuestos son:

• Como pigmento en pinturas, esmaltes, plás-ticos, textiles, vidrios, tintas de impresión,caucho, lacas, etc.

• En aleación con cobre, aluminio y plata.

• En la producción de pilas de cadmio-níquel.

• Como estabilizador de termoplásticos, comoel PVC.

• En fotografía, litografía y procesos de gra-bado.

• Como “endurecedor” de ruedas y llantas deautomóvil.

• En fabricación de foto - conductores y célu-las solares fotoeléctricas.

• El electroplatinado.

• En fabricación de “controles” de reactoresnucleares.

Usos tan diversos y su larga vida media nopermiten el reciclaje, por lo que se acumulaprogresivamente en el ambiente.

En lo ambiental, el cadmio es un elementorelativamente raro en la litosfera. Por afinidadquímica, se le encuentra junto al zinc, en pro-porción muy variable. Las principales fuentes decontaminación son: la minero metalurgia de me-tales no ferrosos, la metalurgia del hierro y ace-ro, la fabricación de fertilizantes fosfatados, laincineración de residuos de madera, carbón o“plásticos”, la combustión de aceite y gasolina ylas aplicaciones industriales de cadmio. La con-centración de cadmio en aire de áreas industria-les varía de 9,1 a 26,7 µg/m3 frente a 0,1 a 6 ng/m3 en el aire de áreas rurales. El tiempo de per-manencia del cadmio en suelos es de hasta 300años y el 90% permanece sin transformarse (1).El cadmio llega al suelo de los terrenos agrícolaspor deposición aérea (41%), con los fertilizantesfosfatados (54%), por aplicación de abono deestiércol (5%) y, en el Perú, frecuentemente porefluentes que contienen residuos líquidos y sóli-dos de plantas hidrometalúrgicas de cadmio.Hemos encontrado que, en suelos contaminados,los niveles de cadmio alcanzan valores de hasta 1mg de Cd/g y el agua de ríos contaminados pue-de contener hasta 0,14 mg de Cd por L (2,3).

De menor importancia en contaminaciónambiental por cadmio son las partículas de pol-vo de caucho provenientes de las ruedas de au-tomóvil, de la galvanización con zinc de tube-rías, de plásticos que contienen pigmentos colo-reados de cadmio y de la industria de cerámicaglaseada. Se ha descrito intoxicación por usodoméstico de algunos utensilios bañados encadmio o por usar cubiertos de plata aleada concadmio y pinturas a base de cadmio. En no


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expuestos ocupacionalmente, la alimentación yel tabaco constituyen las dos fuentes principalesde exposición. Los fumadores pueden absorbercantidades comparables a la ingestión diaria nor-mal con la dieta (IDD), es decir, inhalan 0,1 a0,2 µg de Cd por cigarrillo, con una absorciónaproximada del 50%. Por esto, los fumadoresdeben forman un grupo especial, cuando se in-vestiga exposición a cadmio (4,5).

El cadmio entra en la alimentación humanacon los vegetales y productos animales. Se fijaa las plantas más rápidamente que el plomo.Los frutos y semillas contienen menos cadmioque las hojas. El pescado, los crustáceos, el ri-ñón e hígado de animales acumulan cadmio engrado relativamente elevado. La IDD se estimaentre 10 y 85 µg. Algunos países, como Japón yCanadá, tienen dietas con valores de Cd máselevados. Organizaciones internacionales hanpropuesto como límite tolerable medio en la IDD70 µg/ semana. El agua potable contribuye enmenor grado, pues debe contener un máximo de1 µg Cd/ L (6).

En cuanto a la exposición industrial, elcadmio ingresa por inhalación de humos y va-pores o por ingesta de los polvos de óxido decadmio de sus compuestos. Los puestos de tra-bajo más agresivos en exposición laboral se ha-llan en la industria metalúrgica primaria decadmio y de plomo–zinc, en la producción y usode pigmentos de cadmio, en la producción deestabilizadores de plásticos con cadmio y en lafabricación de baterías de cadmio-níquel. En elhombre, los efectos por exposición a cadmioestán bien documentados: es irritante y tóxicorespiratorio, tóxico renal, causa cierto tipo deosteomalacia y se le ha asociado con cáncer (7).

Toxicocinética

La absorción, distribución y excreción delcadmio en el ser humano en condiciones “nor-males” de exposición ambiental, las mostramossintetizadas en la Figura 1. El contenido corpo-ral de cadmio se incrementa con la edad hastalos 50 años. En los adultos, la carga corporal decadmio puede llegar a 40 miligramos, depen-

diendo de la situación geográfica y sobretododel hábito de fumar, pues en un fumador la car-ga alcanza el doble (8).

En condiciones “normales” de distribución,el cadmio absorbido se excreta principalmentepor orina y en menor cantidad con la bilis, aun-que pequeñas porciones puedan eliminarse consudor, pelo y aún secreción gastrointestinal, peroel Cd que sale con heces en su mayor parte es elque no se absorbió (9).

En exposición no laboral, la alimentación esla fuente más importante de ingesta de cadmio.La absorción por el tracto gastrointestinal es deaproximadamente 50%. La dieta deficiente enCa, Fe o proteína incrementa la velocidad de suabsorción.

En sangre encontramos aproximadamente0,06% del contenido corporal de Cd y más del50% está en los hematíes unido inestablemente auna seudoproteína, la metalotioneína. Lametalotioneína es el “medio de transporte” delcadmio en el plasma sanguíneo. El aclaramientosanguíneo del Cd es rápido, se acumula princi-palmente en el riñón y en adultos no expuestosllega a valores entre 7,4 y 8,8 mg, lo que repre-senta entre 30% y 50% de su contenido corpo-ral. La concentración en la corteza renal es 1,5veces mayor que la del riñón total y se fija en lascélulas del túbulo proximal. El hígado de adultosno expuestos tiene en promedio 2,7 mg de cadmio.

La acumulación de Cd en riñón e hígado de-pende de la intensidad, del tiempo de exposi-ción y del estado óptimo de la función de excre-ción renal. En ambos casos se ha encontradoincremento con la edad. Después desobreexposición alcanza concentraciones eleva-das en el hígado; pero con el tiempo el metal selocaliza en el riñón. Se ha descrito también quelas concentraciones renales de zinc seincrementan al aumentar las de cadmio y que lacapacidad de almacenamiento de la corteza eslimitada a 300 µg/g (10).

En las células, el cadmio se une a lametalotioneína, proteína cuyo peso molecular esde 6 945 u (7 000 dalton) y que contiene 26 gru-


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RIÑÓN TOTAL: 2-20 g /g CORTEZA RENAL: 20 g/g NIVEL CRÍTICO: 200-300 g/g TME: 30 - 40 años

SANGRE: 1-2 ug/L HEMATÍES unido a metalotioneína PLASMA: 1-2 ug/ L

PULMÓN: ≅≅≅≅ 0,1 ug/g: ≅≅≅@ 25 % retención ≅≅≅≅ 60 % absorción

CONTENIDO RETENCIÓN POR DÍA:CORPORAL ≅ 1,5 µgRecién nacido: 1 mg TMV organismo totalAdulto 50 años: 10 - 40 mg 15 - 40 años

5%

EDR NO FUMADORES: ≅ 15 %EDR FUMADORES: ≅ 50 %

< 10%

EDP = 0,02 ug

EDD = 42 ug EDC = 40 ug EDA = 2 ug

ORINA:

<<<< 1 ug / L HECES:

≅≅≅≅ 40 ug/ d

SUDOR: ≅ 0,2 ug/L PELO: ≅ 0,2 ug /g

OTROS ÓRGANOS Páncreas Aorta Corazón Músculo Piel

T R A C T O

G A S T R O I N T E S T I N A L

EDD = Entrada diaria total. EDD = Entrada diaria con la dietaEDC = Entrada diaria con la comida. EDA = Entrada diaria con el aguaEDR = Entrada diaria vía respiratoria. EDP = Entrada diaria por pielEDT = EDD + EDR + EDP. ADD = EDC + EDATME = Tiempo medio de excreción TMV = Tiempo medio de vida.

Adaptado de Kjellstrom T y Nordberg GF (9).

Figura 1. Toxicología del cadmio. Toxicocinética.

µ µµµµµµµµµµµµµµµ

µµµµµ

µµµµµ

µµµµµ

µµµµµµµµµµ

µµµµµ

µ

µ µµµµµµµµµµ

HÍGADO: TME: 5-20 años BILIS: ≅≅≅≅ 2,5 ug/ L µµµµµ

Man M Last Mame

INHALACION

Man M Last Mame

INGESTION

Man M Last Mame

EDR FUMADORES= 10ug

Man M Last Mame

EDR < 0.5 ug

Man M Last Mame

CUTANEA


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pos SH libres por molécula, debido a la granproporción de residuos de cisteína. La funciónprincipal de esta microproteína es la proteccióndel sistema enzimático celular, aunque se le hadescrito otra función, cual es la de unirseespecíficamente al cadmio y a otros metales pe-sados. Su síntesis en hígado, riñón e intestinoses inducida por el cadmio y se conoce por estu-dios experimentales que el complejo cadmio–metalotioneína es más tóxico para los túbulosrenales que el cadmio per se. Paradójicamente,cuando la metalotioneína se sintetiza en las célu-las, las protege de la toxicidad del cadmio, puesinactiva el metal. Se ha demostrado también es-casa capacidad del riñón para sintetizarla, lo quelo hace insuficiente para fijar el cadmio y da lu-gar a aparición de las manifestaciones tóxicas (11).

Poblaciones adultas del medio urbano pue-den retener hasta 1,77 µg Cd/día; así, en perso-nas de 50 años hay cantidades acumuladas dehasta 32 mg; de ellos, la corteza renal contieneaproximadamente 50 µg Cd/g, en un rango quevaría entre 15 y 85. Se sabe, por otro lado, quela concentración de cadmio en el hígado depen-de del daño de la función renal inducida por elmetal, que disminuye la reabsorción del cadmio-metalotioneína e incrementa su excreción urina-ria. Sólo entonces la concentración de cadmioen hígado excede la de nivel renal (12).

El cadmio atraviesa la barrera placentariafácilmente, induciendo allí la síntesis demetalotioneína, con la que forma el complejocadmio-metalotioneína, que se acumula progre-sivamente en la placenta durante el embarazo,actuando como mecanismo protector frente altransporte de cadmio al feto. Al término delembarazo, la concentración de cadmio en laplacenta es aproximadamente 10 veces más queen la sangre materna. Por el contrario, la con-centración de cadmio en el cordón umbilical esalrededor de 2 a 3 veces más baja que en lasangre materna. Por ello, se infiere que el cadmiopuede interferir la evolución del embarazo poracción directa sobre el metabolismo de laplacenta, pero no por acción directa sobre elfeto. En el recién nacido el cadmio sanguíneoes de 30 a 50% menor que el cadmio en la san-

gre materna. La leche materna sólo secreta pe-queñas cantidades (13).

En exposiciones laborales, la inhalación es laruta principal de ingreso y la absorción a partirde esta vía depende del tipo de compuestoinhalado, del tamaño de las partículas y de suretención en el pulmón. El depósito en el pul-món de partículas menores de 5 mm de diámetroes del orden del 25% y de ellas aproximadamen-te el 60% pasa a la sangre. En grandes fumado-res se ha encontrado valores adicionales de ab-sorción por inhalación de hasta el 50%. Las par-tículas de cadmio depositadas en la nasofaringe,tráquea y bronquios son transportadas por meca-nismo mucociliar a la faringe, desde donde sonparcialmente ingeridas. La absorción percutáneaocurre solamente por contacto con los compues-tos orgánicos del cadmio (1,9).

En trabajadores recién expuestos el Cd, au-menta en sangre sólo los primeros 6 meses yluego sus niveles son proporcionales a la con-centración en el ambiente laboral. En expuestosocupacionales, el cadmio se encuentra tambiénen páncreas, pulmón, aorta, corazón y múscu-los. Elevadas concentraciones en un tejido in-fieren concentración alta en otros, lo que noslleva a afirmar que la distribución se determinasólo por el nivel ambiental de Cd y no por algu-na función especial (13).

El modelo toxicocinético

La Figura 2 muestra el modelo toxicocinéticodel cadmio, elaborado a partir de investigacio-nes en animales y por observaciones clínicas enexpuestos (9), que podemos resumirlo así:

Absorción: Es relativamente lenta, con un pro-medio de 14 días en exposiciones prolongadas.Esto puede no ser importante cuando se calculaconcentración de cadmio en órganos de trabaja-dores o individuos expuestos crónicamente, perosí influencia los cálculos para períodos cortosde exposición.

Vías de ingreso y distribución: Como ya he-mos visto en exposición ocupacional, el cadmioprocede de dos vías de ingreso: inhalación e


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ingestión. La fracción que pasa a sangre se dis-tribuye en 3 compartimentos de recambio:

• Compartimento 1 de “recambio rápido” y,por tanto, no genera acumulación.

• Compartimento 2 de “recambio medio”,constituido por los hematíes, en los que seacumula en pequeñas cantidades.

• Compartimento 3 de “recambio lento”; aquí,una fracción significativa de cadmio se une ala metalotioneína y va a depositarse en losórganos blanco.

Los compartimentos 1 y 3 son los de mayorintercambio con los demás órganos y se estimaque desde el compartimento 1 la tasa de trans-ferencia a otros tejidos es de 50% y al hígadode 16%. Entre los tres compartimentos hay equi-librio dinámico, sin embargo, existiría un apor-te extra del riñón hacia el compartimento 1. Enel riñón, el compartimento 3, aunque en formalenta, es el de mayor intercambio y por tanto nose produce acumulación, pero sí filtración porel glomérulo. Una parte se reabsorbe en eltúbulo, contribuyendo así a su acumulación. Elexcedente se excreta con la orina (14).

Figura 2. Toxicología del cadmio. Esquema toxicocinético.

INGESTIÓN

AIRE

PULMÓN

ESTÓMAGO

INTESTINO

ABSORCIÓN DIARIA

SANGRE 1 SANGRE 2 SANGRE 3

OTROS TEJIDOS HÍGADO RIÑÓN

HECES ORINA


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La vida media del cadmio en el organismototal es de 30 a 40 años.

Excreción: Las principales vías de excreción sonorina y heces. Por orina, diariamente se elimina0,007% del contenido corporal y por heces0,03%. La vida media de excreción urinaria esde hasta 40 años. Tan sólo una pequeña fraccióndel cadmio del compartimento sanguíneo y otradel hígado, a través de la vía biliar, se eliminapor heces (9,14).

Toxicodinámica

El cadmio es un xenobiótico y, por tanto, unmetal tóxico y no esencial para el organismo,que se acumula en los tejidos humanos. Los ór-ganos blanco son riñón y pulmón. En exposiciónlaboral o ambiental, sus principales efectos tóxi-cos son: neumonitis química, disfunción renal conproteinuria y microproteinuria y enfisema.

El riñón es más sensible al cadmio que pul-món e hígado y el epitelio del túbulo renalproximal es el punto blanco. Su deterioro se ponede manifiesto por el incremento de proteínas depeso molecular bajo, lo que causa “proteinuriade peso molecular bajo”. Concomitantemente,hay alteración de la filtración glomerular, porcambios en la restricción electrostática para lafiltración de las proteínas polianiónicas, lo quedisminuye su reabsorción y conduce a incremen-tar la excreción urinaria de proteínas de pesomolecular alto, que origina “proteinuria de pesomolecular alto”. Teóricamente, pues no se hademostrado in vivo, la acción tóxica del cadmiose debería a su afinidad por radicales de los gru-pos –SH, –OH, carboxilo, fosfatil, cisteinil ehistidil y a su acción competitiva con otros ele-mentos funcionalmente esenciales, Zn, Cu, Fey Ca. Sus principales interacciones serían:

• Unión fuerte del Cd a los grupos –SH de lasproteínas intracelulares, que inhibiría a lasenzimas que poseen estos grupos y

• Desplazamiento del Zn de los enlaces -S- yla consiguiente alteración enzimática y de susprocesos bioquímicos, que se refleja en sudeficiencia relativa (7,14).

Las metalotioneínas

De las metalotioneínas, se sabe ahora queexisten dos tipos, que se comportan de formadistinta respecto a acumulación del xenobióticoy a su excreción urinaria. La fracción de cadmioen plasma se encuentra unida en forma inesta-ble a la metalotioneína 1 y es la que se transfie-re rápidamente al riñón. En el tejido renal, encambio, el cadmio acumulado se encuentra uni-do en forma relat ivamente estable a lametalotioneína 2 y su vida media se estima has-ta en 68 años. En el hígado, la mayor cantidadde cadmio acumulado se encuentra unido tam-bién a la metalotioneína 2, con una vida mediaestimada hasta en 19 años. La vida media ensangre es aproximadamente de 2,5 meses. Notenemos datos sobre vida media en otros órga-nos o tejidos; sin embargo, puede afirmarse que50% del contenido total corporal de cadmio estáen riñones, hígado y sangre, por lo que a estos3 órganos se les denomina compartimiento dedepósito (11,15).

La beta 2 microglobulina (B2M)

La B2M es una proteína de peso molecularbajo, 11 707 u (11 800 dalton), de tipo globularsin carbohidratos, compuesta por 100aminoácidos con un puente –S – S– entre elaminoácido cistina de las posiciones 25 y 81,con secuencias de aminoácidos y estructuratridimensional muy similar a la de las cadenascortas y largas de las inmunoglobinas; inclusose les ha establecido un desarrollo genético co-mún. Se le aísla de la orina de intoxicados cróni-cos con cadmio, pero este aumento no espatognomónico, ya que también se le ha aisladode antígenos humanos histocompatibles y delsuero de enfermos con procesos malignosinflamatorios. La B2M es producida constante-mente y se elimina casi exclusivamente por víarenal (Figura 3). En sujetos normales se encuen-tra en baja concentración. Por su tamaño se creeque es filtrada libremente por el glomérulo.Considerando que su concentración en el sueronormal es de 2 mg/L y que su velocidad de fil-tración glomerular es de 140 L/ día, en lostúbulos cada 24 horas hay 280 mg de B2M (16,17).


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Por otro lado, se ha medido su velocidad desíntesis, usando I125 - B2M. Se obtuvo una me-dia de 95 µg /hora/kg y se ha calculado quecada día se liberan entre 150 y 200 mg de B2M.Debido a su pequeño tamaño, difunde librementeentre los espacios intra y extra vasculares, perono pasa al espacio intracelular. Estas caracte-rísticas moleculares hacen que su catabolismose regule por filtración glomerular, pasando li-bremente a través de la membrana glomerular.Una vez filtrada es reabsorbida por células deltúbulo proximal (18).

La Figura 3 presenta una síntesis esquemáti-ca de su vía metabólica.

La concentración urinaria de B2M en el sue-ro del adulto sano depende de edad y sexo, al-canza concentraciones hasta de 1 500 µg/gcreat inina. La cantidad de B2M en loscompartimentos intra y extra vasculares puedellegar hasta 8 mg. Se le ha calculado una vidamedia entre 30 y 60 minutos, lo que concuerdacon estudios de su metabolismo, que muestranun tiempo de vida promedio de 40 minutos. Sucatabolismo se da por filtración glomerular yreabsorción por micropinocitosis a nivel deltúbulo proximal, donde se degrada. La veloci-dad de desaparición de la B2M del suero depen-de de la velocidad de filtración glomerular, perono de la función tubular; por tanto, el incre-mento en la excreción urinaria refleja una fallatemprana de la reabsorción tubular. En jóvenesno expuestos, la excreción urinaria es menor a150 µg/24 h; pero, en adultos llega a 250. Encuanto a la filtración glomerular, el rango estáentre 180 y 275 µg/24 h, con un coeficiente dereabsorción aproximado de 99,9%. Por tanto,podemos afirmar que su vida media es muy cor-ta, pues la totalidad de B2M en el intersticio serenovaría cada 2 horas (18).

Evaluación de la exposición con indicadoresbiológicos

Para evaluar la exposición a Cd, independientede la vía ingreso, se debe hacer el muestreo bio-lógico regular con los siguientes indicadores bio-lógicos de exposición (BEIs):

A) cadmio en orina. Cuando el nivel crítico decadmio en la corteza del riñón aún no se ha al-canzado, este indicador es un buen reflejo de lacarga corporal del metal. Pero cuando se aproxi-ma al nivel crítico, refleja más una exposiciónreciente y al saturarse todos los tejidos concadmio sus niveles en orina varían entre 5 y 10µg/g de creatinina. La American Conference ofGovernmental Industrial Hygienists (ACGIH)fija como BEI para el período 1997-1998, 5 µgCd/g de creatinina (19).

B) Cadmio en sangre. Este BEI refleja exposi-ción muy reciente, de 45 a 60 días, por lo quees un buen indicador laboral cuando se valoramejoras higiénicas o tecnológicas del ambientede trabajo. Pero, para exposiciones ambientalesmínimas, es un parámetro menos satisfactorioque el cadmio en orina. El límite biológico quefija la ACGIH para el período 1997– 98 es de 5µg/ L (19).

C) Cadmio en heces. Sólo refleja la entradadiaria de cadmio con la dieta (EDD). Por tanto,el Cd excretado por esta vía no es útil en expo-sición laboral (9).

D) Cadmio en la raíz del pelo. Es un parámetromuy variable cuando valora diferentes nivelesde exposición, pero refleja más adecuadamenteexposiciones ambientales. No se ha establecidosu relación con niveles de cadmio en riñón ohígado. Tampoco nos sirve para diferenciar silo que expresa es Cd ambiental o simplementese libera a partir del Cd atesorado por el orga-nismo. Por esta razón, no se le utiliza comoindicador de exposición laboral (10).

Evaluación de la acción toxicodinámica

Si se tiene certeza de exposición, medida porla carga corporal de cadmio, pero se quiere co-nocer el daño que el xenobiótico pudiera habercausado a riñón, hígado o pulmón, usaremoslos siguientes indicadores:

• Proteínas totales en orina de 24 horas.En exposición a cadmio proteínas urinariasmayores a 1 g en 24 horas indican daño re-


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nal; pero ya desde 0,2 g /L se les consideracríticas.

• Proteinuria de peso molecular bajo:B2M, lisozima β galactosidasa, π glutation-S- transferasa (π GST) y ribonucleasa -metalotioneína.

Aunque este grupo de proteínas de pesomolecular bajo y enzimas, individualmenteen orina no son específicas para evaluar ex-posición ocupacional o ambiental, son índi-ces ampliamente usados para valorar el gra-do de disfunción renal tubular causado por la

Figura 3. Toxicología del cadmio. Vía metabólica de la beta 2 microglobulina.

SECRECIÓN EXOCRINA SALIVA: 0,8 - 2,4 mg/ L

TERCER COMPARTIMENTO

LÍQUIDO SINOVIAL: 1,2 a 3,5 mg / LLÍQUIDO CEFALORAQUÍDEO: 0,7 a 2,4 mg / L

OTRAS CÉLULAS

150 mg 24 / h

INTERSTICIO PLASMA

0,6 a 3,0 mg / L

150 mg / 24 h

TMV: 40 minutos

FILTRACIOÓN GLOMERULAR: 150 mg/24 horas

COEFICIENTE DE FILTRACIÓN: 0,7 a 1,0

EXCRECIÓN URINARIA: < 200 ng / mg creatinina < 370 ng / 24 horas

GLOMERULO

CÉLULASTUBULO

PROXIMAL

T. P R O X I

M A L


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exposición de Cd. El inconveniente de la B2Mes que se degrada en vejiga y, con el incre-mento de la edad, aumenta su cantidad en laorina; así tenemos que en mayores de 50 añosse halla cantidades “normales” de hasta 1,8mg/g de creatinina (17,20-23).

• Albuminuria.La proteinuria de peso molecular alto tam-bién ha sido referida como indicador no es-pecífico de exposición y, por tanto, tampocoes un indicador relevante (16).

• N-acetil-β-D-glucosaminidasa (NAG).Hemos separado esta enzima, producto de se-creción renal, porque es muy sensible paramedir daño renal inducido por cadmio (16,21).

• Calcio urinario.Si bien ya se había aceptado la calciuria comoindicador de disfunción renal inducida porcadmio (5), es sólo recientemente que la es-cuela de Shangai ha postulado la excreciónde calcio urinario como indicador tempranoy específico de exposición ambiental. Elmecanismo por el que se produce la calciuriainducida por cadmio aún no ha sido bien de-terminado, pero se postula que el cadmio alingresar a la célula podría causar cambios enla gradiente electroquímica por competicióne inhibición en la bomba sodio-calcio, lo queafectaría la relación ciclo-adenosinamonofosfato/ciclo-guanosinamonofosfato, quea su vez produciría disminución en lareabsorción del Ca2+ y por tanto su incre-mento en orina. Se sabe que la calciuria secorrelaciona muy bien con incremento pre-coz de B2M y NAG, indicadores dedisfunción tubular renal (22).

El Tabla 1 resume las característ icastoxicodinámicas del cadmio en el hombre.

• Perfil hepáticoÚtil para evaluar posible daño hepático entrabajadores de larga exposición, pues la al-teración hepática aparece mucho después queel daño renal (23).

• Evaluación respiratoria:Para evaluar el posible daño pulmonar, se usaradiografía de tórax y los principalesindicadores de la función ventilatoriapulmonar:

- Capacidad vital forzada- FEV1

- FEV1 / CVF

- Pico de flujo espiratorio, etc (24).

Intoxicación crónica por exposición a cadmio:

En lo relativo a exposición/alteración-función-renal en expuestos a cadmio, se ha descrito eldesarrollo de la intoxicación en tres fases:

1) En la primera fase, el cadmio que ingresa alorganismo se acumula en la corteza renal y seliga a la metalotioneína. Si la ligazón cadmio-metalotioneína no se satura, la eliminación decadmio urinario está en relación directa a lacantidad acumulada en la corteza renal.

2) En exposiciones prolongadas, una segundafase resulta en saturación de los sitios de unióncadmio-metalotioneína y, por tanto, el incre-mento del cadmio urinario en esta fase refle-jará carga corporal.

3) Una tercera fase se caracteriza por disfunciónrenal, en la que excreción de cadmio está di-rectamente relacionada al daño renal (25,26).

Vía de ingreso vs. manifestaciones clínicas ycáncer

Exceptuando los síntomas respiratorios, lasmanifestaciones clínicas son independientes dela vía de ingreso y del tipo de exposición. Nohay estudios sobre si la ingestión del cadmiofavorece el desarrollo del cáncer, pero sí que laexposición laboral podría estar asociada a in-cremento de riesgo de cáncer de próstata. Otrostipos de cáncer pulmonar o renal -hasta que nose confirme con nuevos estudios- deben ser con-siderados únicamente como probables, pues losdatos actuales sólo sugieren riesgo bajo, aún conniveles de exposición elevados. Lo que sí se hademostrado en animales es que el cadmio esteratógeno y embriotóxico (27).


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Síndromes de exposición crónica a cadmio

Para sistematizar el estudio de exposicióncrónica a cadmio, ambiental o laboral, se haagrupado hallazgos de laboratorio, principalmen-te, que permiten describir los siguientessíndromes:

Síndrome renal

En exposiciones ocupacionales se ha encon-trado que primero aparece disfunción glomerulary luego de un período de latencia, entre 10 y 20años, recién se manifiesta la clásicamicroproteinuria (27-29).

El síndrome renal clásico de exposición acadmio se caracteriza por:

• Proteinuria de peso molecular bajo, consti-tuida principalmente por proteínas de tipotubular, pero con predominio de proteínas es-pecificas, como B2M, proteínas unidas alretinol, inmunoglobulinas de cadena corta opos-ω-proteínas, además de enzimas comolisozima, N-acetil-β-D-glucosaminidasa,ribonucleasa y πGST (16,21,23,30).

• Aumento en la eliminación de la enzimalisososma-β-galactosidasa, lo que sugieredaño a nivel de algunas células epiteliales devías urinarias (21).

Tabla 1. Toxicología del cadmio.Características toxicodinámicas en humanos.

Vida media en nasofaringe y traqueobronquios ..................................... < 24 hVida media en sangre ........................................................................... 2,5 mesesVida media en riñón ............................................................................. 4 a 60 añosVida media en hígado ........................................................................... 4 a 19 añosVida media en el organismo total .......................................................... 30 a 40 añosPromedio del período total de absorción ............................................... 14 díasPor ciento absorción gastrointestinal .................................................... 5 %Excreción urinaria: vida media ............................................................. 10 a 40 añosConcentraciones biológicas críticas:

• Corteza renal: 367 µg/g (Rango: 200 a 400)• Riñón total: 2 a 20 mg• Hígado: de 30 a 42 µg/g• Orina: > 5 µg Cd / g de creatinina

BEIs y TLVs aceptados

BEIs:• Cadmio en orina: < 5 µg / g creatinina.• Cadmio en sangre: < 5 µg / L de sangre total.• Cadmio en la corteza renal: < 200 µg/g en peso húmedo.• Calcio urinario: 2 µg/g creatinina• B2M: < 1 500 µg / g creatinina• a GST: <3,5 µg / L

TLV:• Cd ambiente de trabajo: 0,002 mg/ m3 para 8 h/ día / 5 días semana

Compilado de Kjellstrom T and Nordberg G F (9), Zenz C (6), Ellemhorn M J (14) y ACGIH (19).


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• Calciuria: En exposición ocupacional o am-biental prolongada hay daño en la reabsorcióntubular, lo que trae alteración del metabolis-mo del calcio con calciuria y aún formaciónde cálculos (22).

• Glucosuria, aminoaciduria y fosfaturia (25).

• Incremento de los niveles de urea, creatininay ácido úrico en suero, por falla en el aclara-miento renal (26).

• Proteinuria de peso molecular alto de tipoglomerular, albúmina principalmente, perotambién de transferrina e IgG (27).

Síndrome de disfunción pulmonar

En la exposición aguda se describe un sín-drome de irritación de vías respiratorias y, enexposición crónica, síndromes obstructivos yrestrictivos e inclusive fibrosis pulmonar. Sinembargo, en la evaluación clínica de alteraciónde la función pulmonar en expuestos es necesa-rio puntualizar:

• Primero, es imprescindible valorar correcta-mente el hábito de fumar, pues humo de ta-baco y cadmio potencian su acción sobrebronquios y pulmones.

• Segundo, estudios epidemiológicos señalanque la mortalidad por enfermedad respirato-ria crónica es mayor en individuos con ante-cedentes de exposición que en no expuestos.

• Tercero, si se separa al trabajador del am-biente contaminado, no se detiene necesaria-mente la evolución de la enfermedad (24,26).

Síndrome óseo: itaí-itaí.

Uno de los primeros cuadros clínicos descri-tos atribuible exclusivamente a exposición am-biental fue el del cadmio y se le denominó “itaí-itaí”, cuya traducción al inglés sería “ouch-ouch” ergo, en español es “ay-ay”, onomatopeyade las quejas debidas a los fuertes dolores queproducía la osteomalacia entre los pobladoresexpuestos en la zona de Toyama (Japón), luegode la Segunda Guerra Mundial, donde se le des-cribió por primera vez en zonas agrícolas con

altos índices de contaminación por Cd y Zn enel agua de los cultivos de arroz. Posteriormentese ha demostrado que la enfermedad ambientalocurre principalmente en sujetos con metabo-lismo de hueso osteoporótico, como mujeresmultíparas o, en ambos sexos, en personas se-dentarias mayores de 50 años y también en al-gunos casos de trastornos del metabolismo delcalcio o ingesta baja de proteínas y de vitaminaD. En exámenes radiográficos de pacientes con“itaí-itaí” y en expuestos ocupacionales a cadmiose ha demostrado seudo-fracturas. Los prime-ros daños óseos descritos en expuestos que in-gerían arroz contaminado era descalcificación ytodavía sigue como el primer indicio de exposi-ción que puede terminar en osteomalacia, de-formaciones óseas manifiestas, fracturas espon-táneas, lumbalgia, parestesias y neuralgias enmiembros inferiores (14,26,28,29,31-34).

Síndrome cardiovascular

Se ha descrito hipertensión arterial, ademásde daño en la pared de las arterias, como lasprincipales manifestaciones de la exposiciónocupacional a cadmio. Sin embargo, estudiosepidemiológicos en expuestos ambientales no hansido concluyentes para establecer causalidadentre exposición y efectos cardiovasculares (8,12).

Otras manifestaciones:

Entre las manifestaciones generales nopatognomónicas tenemos (4):

• Anosmia, pérdida de peso, decaimiento ge-neral.

• Coloración amarilla de los dientes e incre-mento de frecuencia de caries dental.

• Síntomas gastointestinales variados.

• Anemia moderada, por alteración en el trans-porte del Fe dentro de las célulaseritropoyéticas, similar a la producida por elplomo.

• Leucocitosis y linfocitosis.

• Daño hepático moderado y, por tanto, dismi-nución de la capacidad metabólica del híga-


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do en general y en particular para losxenobióticos.

• Atrofia testicular primaria en exposicionesocupacionales a altos niveles de Cd.

Uso de BEIs y TLVs para evaluación del ries-go cadmio

Revisemos ahora los parámetros de mayor usoen la actualidad para evaluar ocupacionalmenteriesgo cadmio, con la salvedad de que en nues-tro país sólo se usa Cd urinario expresado enµg/L y muy ocasionalmente B2M, aún en expo-siciones altas, como en las grandes empresasmetalúrgicas, agravado por que el BEI nacionales muy alto, 20 µg/L (35). Y aunque resulte unaafirmación de perogrullo, todos los efectos agu-dos y crónicos del Cd sobre riñón y sistema res-piratorio pueden ser prevenidos manteniendo losTLVs (valores límites umbrales) y BEIs por de-bajo de sus niveles críticos, entendiéndose comotales los niveles mínimos del xenobiótico conlos cuales no se tiene efectos adversos.

La protección ambiental debería comenzar porhacer un inventario de las fuentescontaminadoras, principalmente las grandes in-dustrias metalúrgicas extractivas de plomo y zinc,para recomendar se mantengan las emisionesbajo los niveles aceptados como “permisibles”.

En cuanto al trabajador, su protección debe-ría estar a cargo de médicos ocupacionistas, conla intervención activa del higienista industrial,pues no se concibe la acción del uno con el tra-bajador y del otro sobre el ambiente de labor.El médico debe aplicar el criterio de los BEIs yde ellos cadmio urinario expresado en µg porgramo de creatinina y proteinuria de pesomolecular bajo o NAG, a los que se les conside-ra como los BEIs de mejor calidad para el ade-cuado pronóstico de carga corporal actual y dedaño futuro a la salud del trabajador, respecti-vamente. El higienista industrial es responsablede mantener el nivel contaminación ambientallaboral dentro de valores TLVs determinado porlos organismos normativos nacionales y, a faltade éstos, por los internacionales, como la

NIOSH, AGCIH, WHO u OIT, y debe reco-mendar aplicar tecnología de mejora del ambien-te laboral para lograr un nivel adecuado del tóxi-co. Actualmente se considera que el TLV paraCd es 0,002 mg/m3 para partículas por debajode 5 mm para 40 horas/semana de exposición,durante todo el período de la vida laboral (19,36).

Por último, la recomendación actual de sa-lud e higiene ocupacional es que se apliquemedidas correctivas cuando el cadmio ambien-tal llegue a su nivel de acción, llamado no críti-co, de 2 µg/m3 o cuando el trabajador alcanceconcentraciones de cadmio en orina 5 µg/g decreatinina o de 5 µg /L de sangre total (37).

Como conclusión, el cadmio es unxenobiótico ubicuo y de comprobada toxicidadpara el hombre y los ecosistemas. Su alta per-manencia en el medio ambiente y sus innumera-bles usos lo hacen un elemento de toxicidad si-milar o mayor que la del plomo para el medioambiente y para el trabajador, con el agravantede ser poco conocido y estudiado.

Para afrontar el problema medioambiental ylaboral, es necesario actualizar su conocimien-to toxicológico y, como primera medida preven-tivo promocional en salud ambiental, se deberíahacer un inventario de las fuentes industrialesemisoras, para facilitar su fiscalización; y, ensalud ocupacional, evaluar la metodología delexamen a expuestos industriales para aplicarindicadores biológicos de exposición acordes conel estado actual del conocimiento.

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