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Tópicos de Toxicología de Alimentos
ToxicologToxicologíía de Metalesa de Metales
M.C. Leticia García Rico
Noviembre 2009
Puntos a tratar:
ClasificaciónMetales y Medio AmbienteMetales y SociedadMetales y Sistemas Biológicos
QUE ES UN METAL ?QUE ES UN METAL ?
Propiedades Físicas* Conductividad eléctrica* Conductividad térmica* Brillo* Maleable
Propiedades Químicas* Donadores de electrones* Formación de óxidos
++ ee e
E
LiNaKRbCsFr
HBeMgCaSrBaRa
YTiSc
LaAc
ZrHf
V
Unq
Cr Mn Fe Co Ni Cu Zn AsP
GeSiAl
GaCl Ar
SeS
TITaNb Tc Ru Rh Pd Ag InCd SbSn
osMo
ReW HgPtIr AuUnsUnhUnp
Pm
UunUneUno
Pb
SmNp
Te
Eu
Bi
Pu
AtI
Am
Po
Gd
Br KrXeRn
Cm
NeN O FHe
B C
Ce PrTh U
NdPa
LuYbTmErHoDyTbLwNoMdFmEsCfBk
IA
IIA
IIIB IVB VB VIB VIIB VIIIB IB IIB
IIIA IVA VA VIA VIIA
VIIIA
Lantanidos
Actinidos
Tabla PeriTabla Perióódicadica
No esencialesCd, Pb, Hg, As,Ni, Al, ………
EsencialesNa, K, Ca, Mg, Mn, Fe,…….
La deficiencia y/o exposición a metales tiene diferentes efectos sobre la salud
Entumecimientode brazos y piernas
Visión borrosaPérdida auditivaProblemas al hablar
Fallas renales
Problemas en el sistema reproductor
Lesiones cutáneas
Función Toxicidad
Concentración
I II III IV V
Efectos
Favorables
Tóxico
I: CarenciaII: InsuficienciaIII: Función Fisiológica óptimaIV: Inicio alteracionesV: Tóxicos
Soria et al., 1995
Características
Presenta alta toxicidadLarga persistencia en el medio ambienteBioacumula y Biomagnifica en la cadena alimentaria
QUE ES UN METAL ?QUE ES UN METAL ?
*Elemento que tiene una densidad mayor a 5 g/cm3
*
Metales y Medio AmbienteMetales y Medio Ambiente
* Los metales aparecen en un amplio rango de concentraciones en aire, agua, suelos, vegetales y animales.
Natural
AntropogénicaContaminación
La exposición del hombre a metales constituye un problema de salud pública en muchas áreas geográficas
* No son biodegradables* Estables* Persistentes* Acumulativos* Biotransformables
Concentración
Efecto
Subletal Agudo
Metales y Medio AmbienteMetales y Medio Ambiente
La cadena trófica o alimentaria es la corriente de energía y nutrientes que se establece entre las distintas especies de un ecosistema para su alimentación
A lo largo de las distintas cadenas tróficas se producen biotransformaciones de las formas químicas de los metales dando lugar a la aparición de nuevas especies.
Transporte
Bioacumulación
Reacción
Dimetilación Reducción
Metilación
(De Gregori et al., 1996; García y Dorronsoro, 2000)
Los Metales y la SociedadLos Metales y la Sociedad
* Decisivos para el progreso de la sociedad* Ampliamente utilizados en la sociedad moderna* Cumplen funciones indispensables* Sus formas pueden cambiar pero la unidad básica
no se crea ni se destruye durante la actividad humana
Metales y Sistemas BiolMetales y Sistemas Biolóógicosgicos
* Composición estructural: hueso, tejidos blandos* Enzimas* Control de la transcripción
* Contracción muscular* Reacciones nerviosas* Transporte y distribución de oxígeno
ToxicocinToxicocinééticticaa
a) Vías de entrada* Inhalatoria* Dérmica* Oral* Transferencia placentaria/Leche materna
Absorción: Difusión Simple
b) Transporte y acumulación
*Unidos a la fracción macromolecular de proteínas plasmáticas,enlazándose con grupos funcionales.
* Sulfhidrilos* Amino* Fosfatados* Carboxilados
Exterior de la célula Membrana Interior de la célula
Difusión FacilitadaP P + M2+
P
Difusión SimpleM M
Transporte de Iones Metálicos
Las células acumulan ciertos metales y limitan la entrada de otros, creando asígradientes de concentración con respecto a su entorno.
Mecanismos de AcciMecanismos de Accióón Tn TóóxicaxicaTransporte pasivo no se requiere que la célula gaste energía. Entre los ejemplos de este tipo de transporte se incluyen la difusión de oxígeno y anhídrido carbónico, la ósmosis del agua y la difusión facilitada.
Transporte activo, en cambio, requiere por parte de la célula un gasto de energía que usualmente se da en la forma de consumo de ATP. Ejemplos del mismo son el transporte de moléculas de gran tamaño (no solubles en lípidos) y la bomba de sodio-potasio.
Mecanismos de AcciMecanismos de Accióón Tn TóóxicaxicaLa difusión facilitada se realiza tanto por medio de las proteínas canal. Permite que moléculas que de otra manera no podrían atravesar la membrana, difundan libremente hacia afuera y adentro de la célula.
Este proceso permite el paso de iones pequeños tales como K+, Na+, Cl-, monosacáridos, aminoácidos y otras moléculas.
Proteína transportadora
TransporteTransporteProteínas de canal que conforman un "túnel" que permite el paso de agua y electrolitos a favor de un gradiente de concentración o potencial eléctrico (forman un canal que atraviesa la bicapa en todo su espesor). La partícula que pasa se selecciona de acuerdo a su tamaño y carga. Suelen estar cerrados y abrirse frente a estímulos específicos. El pasaje se realiza de acuerdo al gradiente de concentración de las moléculas.Las células que presentan gran permeabilidad al agua poseen un canal que facilita la entrada de la misma. La proteína responsable: la acuoporina, fue identificada por Peter Agre en eritrocitos, a mediados de los ´80.
TransporteTransporteElementoElemento Forma pH 7Forma pH 7 Conc. plasmConc. plasmááticatica
NaNa NaNa++ 141 141 mMmM
KK KK++ 4 4 mMmM
CaCa CaCa+2+2 2 2 mgmg
CrCr CrCr (OH) (OH) +2+2 0.5 0.5 µµMM
FeFe FeOFeO (OH)(OH)FeFe+2+2
20 20 µµMM
ZnZn ZnZn+2+2 20 20 µµMM
SeSe HSeOHSeO--33 2 2 µµMM
CuCu CuOCuO 18 18 µµMM
Mecanismos de AcciMecanismos de Accióón Tn Tóóxicaxica
a) Alteraciones de la estructura celular* Se Fija en la membrana reaccionando con sus
constituyentes* Se intercambia con elementos que cumplen
una función biológica.
b) Alteraciones de la función celular* Modificación de la permeabilidad de la membrana* Modificación de la actividad enzimática
(deshidrogenasas)
c) Participación en procesos inmunitarios*Capacidad inmunodepresora*Capacidad alergizante
*La acumulación depende de la afinidad química del metalrespecto al receptor.
Hígado Riñón
c) Eliminación* Renal* Gastrointestinal: Bilis* Glutatión GSH- dependiente* Metalotioneínas* Sudoración
Factores que Influyen en la Toxicidad de MetalesFactores que Influyen en la Toxicidad de Metales
a) Factores exógenos
EdadDieta: proteína, vitamina C, metales esencialesInteracciones entre metalesHábitos: cigarro, alcoholForma químicaSexo
Potencial TPotencial Tóóxico de los Metalesxico de los Metales
* Interacción con metales esenciales
Efectos Tóxicos* Carcinonogénisis* Genotoxicidad* Neurotoxicidad* Inmunotoxicidad* Cardiotoxicidad* Teratogenicidad* Toxicidad del Sistema reproductor
Problemas* Gastrointestinales* Hematológicos* Dermatológicos* Renales * Neurológicos* Cardiovasculares* Carcinogénicos
Mutagenicidad. Alteraciones producidas en la expresión genética
Mutación. Cambios permanentes en lasecuencia de nucleótidos
Teratogenicidad. Malformaciones producidas a nivel embrionario
Neurotoxicidad. Alteraciones producidas en el sistema nervioso central
Carcinogenicidad. Capacidad de producir células dañadas
Para Recordar
Mecanismos de Transporte y Toxicidad de Metales
Es la conjugación de un metal tóxico con un ligando endógeno, de tal formaque el conjugado resultante imita el comportamiento del sustrato endógeno
Permiten explicar el mecanismo (s) de transporte y toxicidad de metales
MMíímica Molecularmica Molecular
Metilmercurio-Cisteína
CH3Hg+ + S-CH2-CH-COO
NH3+
CH3Hg-S-CH2-CH-COO
NH3+
Metilmercurio+Cisteína
Metilmercurio(complejo)
CH3-S -CH2-CH2-CH-COO
NH3+
Metionina
®Efecto en la síntesis deproteínas por imitación con la metionina
®Presencia de Hg en el cerebro
MMíímica Imica Ióónicanica
Es la competencia entre metales endógenos y los tóxicos en los sistemas biológicos.
O-
CrVI
O--O
O
SVI
O--O
O
O-
MoVI
O--O
O
O-
Estructuras similares y totalmente ionizadas; divalentes a valores fisiológicos de pH.
Ejem. Sulfatos
[] y toxicidad metales
Unido a proteínas y a otros ligandosFerretina-FeGHS-Cd, Cu
Inducción de proteínasMT- Cd, Hg, Cu, ZnProteínas estrés por calor- As, Cd, HgFitoqueratinas- levaduras, plantas
Inducción/Activación de enzimas antioxidantesSODCatalasaGSH peroxidasa
Proteínas de transporte de la membrana bacterianaATPasa (plásmidos)-Cd, Ag, As
Mecanismos Generales de Mecanismos Generales de DestoxificaciDestoxificacióónn
1 30 60 90 120
137
146
156
176
182
187
193
202
208
216 0.00
0.010.020.030.040.050.060.070.080.090.10
Gradiente
Abso
rban
cia25
0 nm
I’II’
0.00
0.010.020.030.040.050.060.070.080.090.10
NaCl
(M)
1 30 60 90 120
137
146
156
176
182
187
193
202
208
2160
200
400
600
800
1000
1200
1400CadmioZincCobre
Conc
entra
ción(
ng/m
L)
Fracción
García-Rico et al., 2000
Efecto tóxico de metales en Alimentos
Determinado por:
Forma química
Capacidad de interacción con micronutrientes
Capacidad de biotransformarse
Características específicas para cada metal, que deberán considerarse al evaluar sus efectos adversos
Metal Forma inorgánica
Forma orgánica Absorción vía oral
Tiempo vida media
Excreción
As Arsenito (As+3)Arseniato (As+5)
Ácido monometil As, Ácido dimetil As Arsenoazúcares, Oxido de trimetil As, Arsenobetaína, Arsenocolina, Ion tetrametilarsonico
Todas las especies
Especies trivalentes: 3-5 días en sangre y 10-30 días en órganos.Especies pentavalentes: 8-12 horas en sangre
80% orinaLa principal forma excretada en orina es As orgánico
Cr Cromito (Cr+3)Cromato(Cr+6)
Picolinato de Cr (Cr+3) Cr+3> Cr+6
0.5% Crinorgánico20-25% Crorgánico
4-6 días en eritrocitos3 meses en tejidos blandos
80% heces
Hg Hg+2 Metil, Etil Hg >15% Hg inorgánico>90% Hg orgánico
40-60 días Hg inorgánico1-3 años Hg orgánico
Hg inorgánico: orina Hg orgánico: heces
Pb Pb+2 Tetraetilo, Trietilo, Tetrametilo Pb
5-10% adultos50% niños>Vit. D y deficiencia de Fe, Ca y Zn
30 días en eritrocitos40-60 días en tejidos blandos20 años en hueso
80-90% hecesSe excreta como Pb-
2 inorgánico
Se Selenito (Se+4), Selenato (Se+6)
Selenometionina, Selenocisteína
Las formas orgánicas se absorben mayormente
3 meses en sangre Se orgánico
La principal forma excretada en orina es Se orgánico
As inorgánico
Grupo I: Carcinógeno humano
♦ Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC)
As(III) + As(V)
♦ FAO/OMS: establece un valor de referencia toxicológico en base al As inorgánico
Ingesta Semanal Tolerable Provisional (ISTP)
15 µg/kg peso corporal/semana
ESPECIE QUÍMICA: Forma específica de un elemento definida por su composición isotópica, electrónica o estado de oxidación, así como por su estructura molecular o por el complejo formado.
As inorgánico > TMA+ > DMA > MMA > TMAO > AC > AB
0.020 g/kg
As(III) As(V)
0.89 g/kg
1.2 g/kg1.8 g/kg
inocuas
LD50
Ácido dimetilarsínicoÓxido de trimetilarsina
Especies organoarsenicales
CH3
OH As O
OH
CH3
OH As O
OH
CH3
CH3 As O
OH
CH3
CH3 As O
OH
CH3
CH3 As O
CH3
CH3
CH3 As O
CH3
CH3
CH3 As + CH3
CH3
CH3
CH3 As + CH3
CH3
MMA DMATMAO
CH3
CH3 As + CH2 COOH
CH3
CH3
CH3 As + CH2 COOH
CH3
Arsenobetaina ABIón tetrametilarsonio
TMA+
Ácido monometilarsónico
CH3
CH3 As + CH2 COOH
CH3
CH3
CH3 As + CH2 COOH
CH3
Arsenocolina
AC
AsV
AsIII
MAsV
MAsIII
DMAsV
DMAsIII
GSHGSSG
RedoxBalance
MMAIII
DMAIII
TRx (red)TRx (ox) Expresión
de genes
AP1
Dañoal ADN
Citocinas
Respuesta inflamatoria
Proliferación celular
Apoptosis
Efectos Tóxicos de los Arsenicales MetiladosTrivalentes
Del Razo, 2005
I
O
Metilación: desintoxicación y/o activación ???
Metal Alimento Ingesta LMetal Alimento Ingesta Líímites FAO/OMS %IDMmites FAO/OMS %IDM((μμg/dg/díía) a) ((μμg/dg/díía)a)
90090068.9368.93Cu Cu xx
11,00011,0007465.717465.71ZnZn xx
243243198.96198.96PbPb xx
68685.115.11CdCd xx
494911.4211.42HgHg xx
1541542.252.25AsAs xx
7.66
67.87
81.88
7.51
23.311.46
Leyva, 2005
IngestaIngesta
El El entendimientoentendimiento del del metabolismometabolismo esesimportanteimportante parapara la la comprensicomprensióónn de los de los
efectosefectos ttóóxicosxicos asociadosasociados a la a la exposiciexposicióónn a a metalesmetales
Del Razo, 2005
Clínica
Alimentos
BiodisponibilidadBioaccesibilidad
ToxicologíaMetales pesados
Evaluaciones Toxicologicas
Especiación
ControlDetección
Ingesta
Procesamiento
Métodos
Niveles
Montoro et al., 2000
Neurotoxicidad
Mutagenicidad
Carcinogenicidad
Teratogenicidad
Sistema Reproductor
Especiación
Biodisponibilidad
Bioaccesibilidad
Nanotoxicología ¿?
Genotoxicología
Ecotoxicología
Arsenicismo Crónico Endémico (ACRE)
Ecotoxicología
La rama de la Toxicología dedicada al estudio de los efectostóxicos causados por los contaminantes naturales o sintéticos, sobre los constituyentes de los ecosistemas, animales (incluido el hombre), vegetales y microorganismos, considerados de forma integral.
Truhaunt, 1974
Se incluyen las vías de transporte y las interacciones con el medio del agente contaminante.
Truhaunt, 1974
Disciplina que estudia las modalidades de contaminación del ambiente por los contaminantes naturales o artificiales, asícomo los mecanismos de acción y sus efectos sobre el conjunto de los seres vivos que pueblan la biosfera.
Ramade, 1979
Toxicología Alimentaria
La rama de la toxicología dedicada al estudio de la naturaleza, las fuentes, la formaciónde sustancias tóxicas en los alimentos, así como de los efectos nocivos, los mecanismos y manifestaciones de estos efectos y la prevención de intoxicaciones mediante el establecimiento de los límites de seguridad de estas sustancias.
Concon, 1988
La toxicología Alimentaria se divide en dos áreas. Área alimentaria que estudia los tóxicos en alimentos y ärea clínica que investiga la relación tóxico-alimento-hombre.
Ybánez y Montoro, 1997
Disciplina que estudia temas relacionados con la salud y la seguridad alimentaria.
Montoro, 2001
Exposición
Biomarcador de Exposición y Efecto
Dosisinterna
Dosisbiológicamente
efectiva
Efectobiológicotemprano
Función o estructuraalterada
Enfermedadclínica
RelaciRelacióón entre n entre biomarcadoresbiomarcadores de exposicide exposicióón, efecto n, efecto y susceptibilidady susceptibilidad
Biomarcador de Susceptibilidad
Adaptada de De Caprio,1997
Partículas sólidasMenores a 0.5 µ(solubles en agua)
Cd+2, Cu+2, Pb+2
ComplejosMetal-Lípidos
ComplejosMetal-Proteína
BiodisponibilidadBiodisponibilidad
BiodisponibilidadBiodisponibilidad
Fracción de elemento ingerido que es absorbido y llega a la circulación sistémica, encontrándose disponible para ejercer su acción en el organismo receptor
BIOACCESIBILIDAD
Ingestión oral
BIODISPONIBILIDAD
Riesgo Toxicológico
Flora Intestinal
epitelio
BioaccessibidadBioaccessibidad de tde t--As y iAs y i--AsAsMuestra A (Muestra A (µµgg gg--11) )
crudo
cocinado
contaminanado
i-As: 0.14
t-As: 0.41
i-As: 0.14
t-As: 0.44
t-As: 2.82
i-As: 2.02
t-As: 0.27
i-As: 0.09
t-As: 0.32
i-As: 0.14
t-As: 2.48
i-As: 1.77
Bioaccesibilidad (%) de i-As
AsI bioaccesible
contenido de AsIx 100
102030405060708090
72.6 74.7
48.6
87.977.2
cruda
cocinada
Enteromorphasp
H.fusiformePorphyrasp
%
**
0123456789
10
P. Peñasco Caborca Guaymas Hermosillo
FVFIIIFIIFIC
on
cen
traci
ón
As
(µg
/g
)
Valenzuela, 2004
1. Digestión gástrica
2. Digestión pancreática
DigestiDigestióón gastrointestinaln gastrointestinal
+H2O csp ; +HCl 6 N
NaOH 0.5 M pH=7.2
20583 g /4 ºC / 30 min
Muestra a pH 2pepsina; H2O csp 100 g
37 ºC / 2h
Digestión gástrica
Digestión intestinal
Pancreatina-extracto biliar pH 5
37 ºC / 2h
Fracción Bioaccesible Sobrenadante
Médico
Metalúrgica
Electrónica
Industrial
Ganadero
Agrícola
Metal
HerbicidaPlaguicidaInsecticidaFungicida
Aditivos
Colorantes de pinturasCerámicas y vidrio
Pigmentos de fuegos artificiales
Celdas solaresSemiconductores
láser
AleacionesBaterías
SífilisAmibiasisSoriasis
Tratamiento de leucemia
RegulacionesRegulaciones
UsoEmisiónMétodos DetecciónNormas Oficiales y RecomendacionesIngesta Diaria
Evaluación del Riesgo
Remediación
Aire
Agua
Alimentos
Suelo
¿Riesgo por exposición?
IntoxicaciIntoxicacióón por Metalesn por Metales
Pb, Cu, Hg, Grecia, Roma: Saturnismo
Cd itai itai 1955 Japón: Osteomalasia
Hg: 1952 Minamata Japón
Etilmercurio-ptoluen sulfamida: 1956 Iraq
Etilmercurio: 1971 Paquistán
Metilmercurio:1972 Iraq
Arsénico:1955, 1998 Japón
Metales…….???
CASO 1:ANTECEDENTES GENERALES DE IMPORTANCIA: Originario de Tonalá y residente de ahí
mismo hasta hace 3 años en que vive en Guadalajara. Ayudaba a sus tíos en la fabricación de loza vidriera en la infancia. De los 11 a 22 años en trabajos diversos no relacionados y de 3 años a la fecha en una empresa que fabrica ladrillo cerámico. Su trabajo consiste en aplicar el "esmalte”hecho con óxido de plomo y agua con pistola de aspersión sobre dicho ladrillo.
PADECIMIENTO ACTUAL: Se inicia 5 meses previos a su ingreso a Toxicología con anorexia, dolor abdominal difuso tipo cólico,
estreñimiento, mialgias y artralgias y debilidad muscular, acudiendo al médico familiar en varias ocasiones recibiendo tratamientos múltiples a base de: gel de aluminio y magnesio, anticolinérginicos, analgésicos, sin mejoría. Se agregó debilidad progresiva en ambas manos con imposibilidad para tomar objetos (se le caían de la mano), dificultad para la extensión de muñecas y dedos hasta mano en “garra” bilateral que le impidieron realizar actividades de la vida cotidiana (vestirse, comer, asearse)
A SU INGRESO: Hb 10.6, Hct 35, Retic. 3%, Plomo en sangre 150. Plomo en orina 210, Coproprofirinas 300,Acido Delta amino levulínico 8.0 mg/dL.
UN MES DESPUES: Hb 14.4, Hct 48, Reticulocítos 3%, Coproporfirinas + de 800, Acido delta amino levulínico 4.9 mg/dL.
11 MESES DESPUES: Hb 15, Hct 49, Plomo en orina 30, Coproporfirinas urinarias 100. Acido Delta Amino Levulínico urinario 2.1 mg/dL.
DIAGNOSTICOS: Satunismo. 2. Polineuropatía Plúmbica principalmente radial bilateral.EVOLUCION: La neuropatía revirtó en un 10%, logró realizar actividades de la vida cotidiana. Se valuó
con 95% de incapacidad permanente parcial.
CASO 3:CASO 3:Masculino de 16 meses de edad, residente de Tacuala Nay. Que es presentado a urgencias por vómitos de 3, de contenido alimentario de intensidad progresiva desde 3 días previos, agregándose irritabilidad y somnolencia. Se había proporcionado Bonadoxina en gotas y soluciones iv por 24 h., sin alivio de la sintomatología. Se recabó después la información de cuadros diarréicos previos de 1 a 2 semanas durante los cuales se le administró por “empírica” varias dosis de “greta”.Exploración física inicial:Peso 9 Kg., talla 81 cm. , TA 90/60, FC 120, Tema 36.5 C, Somnolencia leve, resequedad de mucosas, nuca laxa, cardiopulmonar normal y leve distensión abdominal, sin megalias.PARACLINICOS:INGRESO: Hgb 8.6, Hct 27, Leucocitos 13,800, diferencial 3 bandas, hipocromía y plasma ictérico. BT 2.42, BD 1.77, BI 0.65, Examen de orina con albúmina de 30 mg%, Coproporfirinas +800.Evolución: los siguientes 3 días se caracterizó por disminución progresiva del estado de conciencia, hipotonía alternando períodos de irritabilidad, crisis convulsivas generalizadas por 8 horas continuas y estado de coma. Se inició tratamiento quelante desapareciendo las convulsiones, el nivel de conciencia, Se recupera progresivamente y cuatro días más es egresado tolerando la vía oral y con marcha vacilante.Examenes de control:Dos meses después: Plomo en sangre 45.3, Coproporfirinas negativas, Acido delta amino levulínico 0.57 mg/dL.