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Toxicidad de los fármacos biológicos
en cáncer de mama Mª Dolores Torregrosa Maicas Hospital Lluís Alcanyís. Xàtiva
FÁRMACOS BIOLÓGICOS
Agentes biológicos
hormonoterapia
quimioterapia
Son agentes específicos dirigidos contra receptores situados en
las células tumorales
Anti HER2
TRASTUZUMAB
LAPATINIB
PERTUZUMAB
T-DM1
ANTIANGIOGÉNICOS
BEVACIZUMAB
INHIBIDORES m-TOR
EVEROLIMUS
Agentes biológicos
NCI-CTCAE
Cualquier enfermedad, signo o síntoma desfavorable no
buscado, asociado temporalmente con el tratamiento o
procedimiento que puede estar o no relacionado con el mismo.
Fármacos anti HER2 TRASTUZUMAB
NSABP-B31
NCCTG N9831
BCIRG 006
HERA
Toxicidad cardiaca
¿Por qué se produce
cardiotoxicidad?
¿Cuáles son los síntomas?
Disminución asintomática del FEV
Fallo ventricular izquierdo que responde
muy bien al tratamiento convencional
Es reversible en la mayoría de los casos
Toxicidad cardiaca ¿Cómo se mide?
NCI Guidelines: Common Toxicity Criteria 4.0. 2010
Grado 1 Disminución asintomática de FEV <60% to 50%;
Grado 2 Disminución asintomática de FEV 40-50%:
Decrease 10-19% basal
Grado 3
IC sintomática que responde a tratamiento
FEV< 40% to 20% Disminución >20%
Grado 4 IC refractaria o FEV < 20%: requiere intervención
incluso transplante
Grado 5 Muerte
DISMINUCIÓN DE LA FUNCION DEL VENTRÍCULO IZQUIERDO
Toxicidad cardiaca Factores de riesgo
“The most troubling adverse effect of trastuzumab was cardiac dysfuncion… concurrent treatment con anthracycline, cyclophohsphamide increase the risk of cardiac dysfunction”
Toxicidad cardiaca
magnitud del problema
Baseline left ventricular ejection fraction was ≥50% in each study; CHF = congestive heart failure; Chemo = chemotherapy; T = trastuzumab; A = doxorubicin; C = cyclophosphamide; D =
docetaxel; P = paclitaxel; Carbo = carboplatin
Trial Arm Severe CHF (%) Contractile dysfunction (%)
HERA Smith et al, 20071
Chemo Chemo T
0.6
3
NSABP B-31 Tan-Chiu et al, 20052
AC P AC PT
3.9
19
NCCTG N9831 Perez et al, 20053
AC P AC P T
AC PT
2.2 3.3
– –
BCIRG 006 Slamon et al, 20064
AC D AC DT DCarboT
1.9 0.4
18 8.6
1. Smith et al. Lancet 2007;369:29–36; 2. Tan-Chiu et al. J Clin Oncol 2005;23:7811–9; 3. Perez et al. J Clin Oncol ASCO Annual Meeting Proceedings 2005;23(16S): abstract 556 presentation: http://www.asco.org/portal/site/ASCO/menuitem.34d60f5624ba07fd506fe310ee37a01d/?vgnextoid=76f8201eb61a7010VgnVCM100000ed730ad1RCRD&vmview=abst_detail_view&confID=34&abstractID=31075; 4. Slamon et al. Presentation from SABCS 2006: BCIRG 006 second interim analysis: http://www.bcirg.org/NR/rdonlyres/eqkdodg2dy7t557o7s6uvj7ytpe6gcfg5gmh2ely6hnhh5pjlabz3nd6jddlnao7qoikej3 edohsijyiisfvp367uuc/BCIRG006+2nd+Interim+Analysis.pdf
TRASTUZUMAB Toxicidad cardiaca
¿Que seguimiento se propone?
Patients should undergo frequent monitoring for deteriorating left ventricular function during trastuzumab treatment, according
to the following recommended schedule: at baseline prior to doxorubicin/cyclophosphamide chemotherapy, immediately prior
to initiation of trastuzumab, 3 months after initiation of trastuzumab with paclitaxel, 3 months after initiation of trastuzumab
monotherapy and 3 months after completion of trastuzumab monotherapy. More frequent monitoring should be employed in
patients with preexisting cardiac dysfunction.
¿Cuál es la toxicidad a largo plazo?
Previo a antraciclinas
Previo a trastuzumab
Cada tres meses
A los 3 meses de finalizar Trastuzumab
“At a median follow-up of 3.6 years, the incidence of cardiac
end points remained low, though it was higher in the
trastuzumab group than in the observation group (severe CHF,
0.8% v 0.0%; confirmed significant LVEF decreases, 3.6% v
0.6%”. Procter M JCO 2010 “Trastuzumab-treated patients had a 2.0% incidence of
symptomatic heart failure events compared with 0.45% in the
chemotherapy-alone arm”. Rusell S JCO 2010
Ewer MS, The Breast 2007
Muy poco frecuentes (<1%)
Durante la primera infusión o en las primeras 24 horas
Fiebre, escalofríos, disnea, hipotensión, broncoespasmo
Trastuzumab Reacciones infusionales
Trastuzumab subcutáneo Estudio HannaH
Trastuzumab subcutáneo Estudio HannaH
Trastuzumab subcutáneo Estudio HannaH
T-DM1
T-DM1 Eficacia
T-DM1 TOXICIDAD
muy poco frecuente 1.5% y de grado 1-2 en la mayoría (11 de 13)
PERTUZUMAB
CM METASTASICO
CLEOPATRA
NEOADYVANCIA
TRYPHAENA/ NeoSphere
ADYUVANCIA
APHINITY
PERTUZUMAB CLEOPATRA
Patients with
HER2-positive MBC
centrally confirmed
(N=808)
Placebo + trastuzumab
1:1
Docetaxel* ≥6 cycles
recommended
n=406
n=402
Pertuzumab + trastuzumab
Docetaxel* ≥6 cycles
recommended
PD
PD
Baselga J, New Engl J 2012
- Pertuzumab/Placebo: 840 mg loading dose, 420 mg maintenance
- Trastuzumab: 8 mg/kg loading dose, 6 mg/kg maintenance
- Docetaxel: 75 mg/m2, escalating to 100 mg/m2 if tolerated
Pertuzumab EFICACIA
Baselga J, New Engl J 2012
Efectos adversos antes y después
de finalizar Docetaxel
Placebo
+ trastuzumab + docetaxel
Pertuzumab
+ trastuzumab + docetaxel
n (%)
Overall
(n=397)
Post docetaxel
(n=255)
Overall
(n=407)
Post docetaxel
(n=298)
Diarrhea 184 (46.3) 23 (9.0) 272 (66.8) 57 (19.1)
Alopecia 240 (60.5) 4 (1.6) 248 (60.9) 2 (0.7)
Neutropenia 197 (49.6) 9 (3.5) 215 (52.8) 5 (1.7)
Nausea 165 (41.6) 25 (9.8) 172 (42.3) 22 (7.4)
Fatigue 146 (36.8) 22 (8.6) 153 (37.6) 33 (11.1)
Rash 96 (24.2) 16 (6.3) 137 (33.7) 35 (11.7)
Decreased appetite 105 (26.4) 7 (2.7) 119 (29.2) 19 (6.4)
Mucosal inflammation 79 (19.9) 4 (1.6) 113 (27.8) 9 (3.0)
Asthenia 120 (30.2) 20 (7.8) 106 (26.0) 29 (9.7)
Peripheral edema 119 (30.0) 26 (10.2) 94 (23.1) 22 (7.4)
Constipation 99 (24.9) 15 (5.9) 61 (15.0) 11 (3.7)
Febrile neutropenia 30 (7.6) 0 (0.0) 56 (13.8) 0 (0.0)
Dry skin 17 (4.3) 2 (0.8) 43 (10.6) 7 (2.3)
21 Presented are adverse events (all grades) before and after docetaxel discontinuation with ≥25% incidence and/or ≥5%
difference between arms before docetaxel discontinuation
Toxicidad cardiaca
Pertuzumab
+ trastuzumab
+ docetaxel
(n=407)
Placebo
+ trastuzumab
+ docetaxel
(n=397)
LVSD (cualquier grado) 4.4% 8.3%
LVSD grado >3 1.2% 2.8%
Disminución de LVSD por
debajo de 50% o más de 10%
del basal
3.8% 6.6%
22
Lapatinib es una pequeña molécula inhibidor tyrosine kinasa del receptor
Her-1 y Her-2 que se administra por vía oral.
LAPATINIB
Lapatinib
CM Metastásico
Lapatinib –Capecitabina
Lapatinib- Inhibidor de la Aromatasa
Neoadyuvancia
NeoAltto
Adyuvancia
Altto
lapatinib Datos de lapatinib en monoterapia
Diarrea
42%
Rash
31%
Nauseas
13%
Astenia
10%
LAPATINIB
Moy B The Oncologist 2007;12:756-765
DIARREA
NCI Guidelines: Common Toxicity Criteria 4.0. 2010
Grado
1 < 4 deposiciones por día más, con respecto al
basal
2 4-6 deposiciones por día más, con respecto al
basal
No interferencia con ADL
3 > 7 deposiciones por día. Hidratación IV.
Requiere hospitalización. Interfiere con ADL
4 Situación de riesgo de vida
Ej: shock Hemodinámico
5 Muerte
MANEJO DE LA DIARREA ¿Cómo clasificamos la diarrea?
• Diarrea no complicada:
– Diarrea grado 1 o 2
– Sin síntomas o signos de complicación
• Diarrea complicada.
– Diarrea grado 3 o 4
– Diarrea grado 1 o 2 con signos de complicación (1 o +)
• Dolores abdominales moderados o severos
• Nauseas/vómitos Grado 2 o mayor
• Empeoramiento del estado funcional
• Fiebre
• Sepsis
• Neutropenia
• Sangre en heces
DIARREA NO COMPLICADA
• Dieta
• Loperamida 4 mg seguido de 2mg tras cada deposición.
• Si cede en 24 h continuar dieta añadiendo alimentación normal progresivamente y retirar Loperamida tras 12h sin ninguna deposición.
• Si no cede : Loperamida 2mg/2h + ATB y reevaluar en 24h. – Si se resuelve seguir pauta anterior
– Si no se resuelve 2ª linea de fármacos
• Una vez se resuelve si se había interrumpido tratamiento se puede reintroducir valorando reducción de dosis ( Dosis de Lapatinib no < 750mg)
Ante una diarrea complicada
• Suspender Lapatinib y QT
• Dieta
• Hidratación
• Pauta de Loperamida 4mg de inicio seguido de 2mg/ 2h o tras cada deposición líquida.
• Antibioterapia especialmente si fiebre o neutropenia G3-4 o persistencia de sintomas > 24h.
Lo mas importante:
el manejo proactivo
Educar a los pacientes en todos los síntomas asociados a la diarrea y darles instrucciones para que notifiquen cualquier cambio lo antes posible.
En diarreas leves: iniciar medidas lo antes posible Atención al nº de deposiciones, consistencia y otros síntomas como fiebre, dolor abdominal,
retortijones
Instrucciones a seguir en la alimentación
Eliminar lactosa de dieta. Comidas pequeñas
Eliminar especias, grasas y vegetales ricos en fibra
Eliminar cafeína y alcohol
Eliminar zumos ácidos
Beber 8-10 vasos de agua o bebidas isotónicas para reponer electrolitos
Consumir alimentos ricos en potasio (plátanos, patatas)
Consumir alimentos bajos en fibra (arroz, pescado, puré de verduras)
Advertir de la contraindicación de plantas medicinales
Es recomendable dar al paciente una pauta de Loperamida para seguir al inicio de la diarrea
Seguir las guías y protocolos
de actuación
1. Benson et al. J Clin Oncol 2004;22:2918–26
Similar al que presentan otros agentes anti ErbB-1 como
cetuximab o erlotinib
Pápulas inflamatorias o pústulas en cara,
torso y espalda, similares a una foliculitis
no hay una clara relación entre el rash y la respuesta con
lapatinib
lapatinib RASH
La mayoría son grado 1 o 2
aparecen al inicio del tratamiento
la mayoría no precisan ajuste de dosis ni interrupción del tratamiento
GRADOS RASH
Grado 1 Erupción macular o papular o eritema sin
síntomas asociados
Grado 2 Erupción macular o papular o eritema + picor /
otros síntomas asociados. Descamación local.
Cubre <50% área de superficie corporal (BSA)
Grado 3
Severo. Lesiones confluentes, o erupción
vesicular; descamación cubre >50% BSA
Grado 4 Rash generalizado, ulceraciones profundas,
dermatitis bullosa o exfoliativa
Grado 5 Muerte
National Cancer Institute Common Terminology Criteria for
Adverse Events (NCI CTCAE) Version 4.0,
2010.http://ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf
Título de Diapositiva Manejo del rash
• Lavado con jabón antiséptico 2 veces al día
• Corticoides tópicos por la mañana
• Eritromicina tópica por la noche
• No es necesario interrumpir el tratamiento
• Reevaluar a las 2 semanas
LEVE
Localizado
Mínimamente sintomático
Sin impacto en las AVD
Sin signos de sobreinfección
• Añadir antihistamínicos vo
• Doxiciclina 100 mg/12h
• No suspender tratamiento. Evaluar en 2 semanas
MODERADO
Generalizado
Leves sintomas (prurito, fragilidad…)
Minimo impacto en las AVD
Sin signos de sobreinfección
• Suspender lapatinib
• Aplicar las medidas anteriores
• Remitir al dermatólogo
SEVERO
Generalizado
Sintomas severos
Impacto significativo en las AVD
Posiblemente sobreinfecctado
Eritema con descamación alrededor de los dedos, a veces acompañado de dolor, sobre todo
si se forman pequeñas fisuras.
Afecta sobre todo a los dedos de las manos
manejo
Corticoides en crema para el eritema
Fomentos con solución acuosa destilada de nitrato de plata al 1/200 para las fisuras
Pomadas con mupirocina (Bactroban) o de gentamicina-corticoide (Diprogenta)
lapatinib Manejo de la perionixis
Grado 1 Grado 2 Grado 3
1. Lacouture ME et al. Breast Cancer Res Treat 2008
Guía de manejo de eventos cutáneos asociados al
tratamiento con lapatinib
Guidelines developed by GSK
Lapatinib tiene muy poca toxicidad cardiaca con disminución de la FEV en menos del 1% de los casos y resolución rápida al
suspender el tratamiento
Se recomienda control inicial y monitorización durante el
tratamiento
Excelente alternativa a Trastuzumab en pacientes que por
patología cardiaca no lo pueden recibir
LAPATINIB TOXICIDAD CARDIACA
Pérez EA, Mayo Clin Proc 2008
Bloqueo dual
BEVACIZUMAB
CMM
E2100
AVADO
RIBBON1
RIBBON 2
ADYUVANCIA
BEATRICE
BEVACIZUMAB:
METAANALISIS DE TOXICIDAD
DIAFUNCIÓN VENTRICULAR IZQ
PERFORACIÓN
SANGRADO
TROMBOSIS ARTERIAL Y VENOSA
PROTEINURIA
HTA
Cortes et al. Annals oncol 2011
El tratamiento con Bevacizumab se asocia a HTA
BEVACIZUMAB HIPERTENSIÓN
Cortes et al. Annals oncol 2011
6.32% HTA grado 3
9.71% en pacientes
tratadas con Bvc
0.64% en grupo
control
OR 12.76 p=0.001
El tratamiento con Bevacizumab se asocia a proteinuria
BEVACIZUMAB proteinuria
Cortes et al. Annals oncol 2011
la proteinuria se produjo
exclusivamente en el
brazo de tratamiento con
bevacizumab (60 de 61
casos)
OR 27.68 p<0.0001
El tratamiento con Bevacizumab se asocia a aumento de los
eventos hemorrágicos
BEVACIZUMAB Eventos hemorrágicos
Cortes et al. Annals oncol 2011
35 eventos hemorrágicos G
3-4 (0.93%) 31 en el grupo de
beva y 4 en el control
OR 4.07 p=0.006
El tratamiento con Bevacizumab se asocia a disfunción
ventricular izquierda
BEVACIZUMAB Disfunción ventricular izquierda
Cortes et al. Annals oncol 2011
1.73% en pacientes
tratadas con Bvc
0.78% en grupo
control
OR 2.24 p=0.017
No se observa riesgo elevado de trombosis arterial ni venosa
BEVACIZUMAB TROMBOSIS ARTERIAL Y VENOSA
Cortes et al. Annals oncol 2011
No se observa riesgo elevado de perforación gastrointestinal
BEVACIZUMAB PERFORACION GASTROINTESTINAL
Cortes et al. Annals oncol 2011
Everolimus EFICACIA
Everolimus EFICACIA
Estomatitis EFICACIA
1.Köstler W et al. CA Cancer J Clin. 2001;51:290-315.
.
59 % de las pacientes del estudio
Bolero, grado 3 en el 8%
Estomatitis aftosa
En el primer mes de tto y
desaparece sin necesidad de
suspender el tratamiento
Eritema con sensación de
quemazón y aumento de la
sensibilidad
Lesiones ulceradas en mucosa de
lengua, encias y labios
Buena higiene y alimentación
adecuada
Infecciones
Inmunosupresor
50 % de las pacientes del estudio Bolero, grado 3/4 en
el 4/1%
importante historia clínica detallada y educar al
paciente
Neumonitis no infeccionsa
Porta C et al. Eur J Cancer. 2011;47:1287-1298.
16 % de las pacientes del estudio
Bolero, grado 3 en el 3%
Suele aparecer a los 2 a 6 meses y
es una reacción de hipersensibilidad
retardada.
Contraindicado en pacientes con
problemas pulmonares previos
Hiperglucemia e hiperlipidemia EFICACIA
La Inhibición de la Señalización de PI3K/AKT/mTOR Afecta la Homeostasis de
Glucosa y el Metabolismo de los Lípidos
Atentos al control de la glucemia y del metabolismo de los lípidos
Los anticuerpos anti HER-2 producen cardiotoxicidad
El bloqueo dual no aumenta la cardiotoxicidad
El principal efecto secundario de Lapatinib es la diarrea. Las claves de
su manejo son la educación del paciente y el manejo proactivo de la
toxicidad.
Bevacizumab se asocia a efectos secundarios graves pero muy poco frecuentes en el cáncer de mama metastásico.
Everólimus abre una nueva vía de tratamiento con efectos
secundarios hasta ahora desconocidos en el cáncer de mama y cuyo
manejo y prevención son imprescindibles para la correcta
cumplimentación terapéutica.
CONCLUSIONES
