Toxicidad de los fármacos

IntroducciónEl uso de fármacos con utilidad terapéutica esta sujeto a la ley de las consecuencias imprevistas, estas van en función de los mecanismos de:Acción de un fármacoDosis del fármaco Características del fármacoEstado de salud del paciente

Mecanismos de toxicidad medicamentosa

• El hecho de que un fármaco perjudique mas que beneficie a un paciente concreto depende de muchos factores, entre ellos la edad , la composición genética y las afecciones previas del paciente, la dosis administrada del fármaco y otros fármacos que el paciente pueda estar tomando.

• Las personas mas ancianas o jóvenes pueden ser mas susceptibles a los efectos tóxicos de un fármaco

• Porque existan diferencias dependiendo de la edad en los perfiles farmacocinéticas o en las enzimas metabolizadoras de fármacos.

• Es posible que los pacientes con afecciones previas ( disfunción hepática o renal).

• Pacientes alérgicos a ciertos fármacos

• Cuando se toman varios medicamentos al mismo tiempo, pueden verse alteradas tanto la eficacia como la toxicidad de cada fármaco, especialmente cuando comparten las mismas vías metabólicas o los mismos transportadores.

Mecanismos de la toxicidad medicamentosa

• Efectos adversos sobre la diana, a consecuencia de la unión del fármaco al receptor al que esta designado, pero a una concentración inadecuada, con una cinética insuficiente o en el tejido incorrecto.

• Efectos adversos ajenos a la diana, por la unión del fármaco a una diana o receptor al que no estaba designado.

• Efectos adversos mediados por el sistema inmunitario.

• Respuestas idiosincrásicas de las que no se conoce el mecanismo.

Efectos adversos sobre la dianaLa finalidad del fármaco F es modular el funcionamiento de un receptor concreto (receptor diana) en un tejido concreto(tejido diana) .

Es posible que los tejidos adversos en la diana o el tejido diana se deban al abuso de una dosis supraterapéutica del fármaco o la activación o inhibición de carácter crónico del receptor diana por parte del fármaco F o de su metabolito F-X.

Podría ser que el receptor diana medie un efecto adverso por el hecho de que el fármaco actué en un tejido que no era sobre el que tenia que actuar.

Como los efectos sobre la diana están mediados por el mecanismo de acción deseado del fármaco, estos efectos suelen ser comunes a todos los fármacos pertenecientes a una misma clase terapéutica y por ello se denominan “efectos de clase”.

Muchas dianas se expresan en mas de un tipo de célula o tejido.

Efectos ajenos a la diana• Se dan efectos adversos ajenos a la diana cuando un fármaco interviene con

dianas que no eran las deseadas.

• Existen pocos fármacos tan selectivos como para actuar sobre una sola diana.

• Los receptores de fármacos son sumamente sensibles a la estructura tridimensional de los átomos en la molécula de un fármaco.

• Otro efecto común ajeno a la diana es la activación indeseada de distintas subtipos de un receptor.

Toxicidad idiosincrásica

• Son reacciones adversas que aparecen de forma impredecible, en un conjunto muy reducido de pacientes, por motivos desconocidos.

• Cuando aparecen reacciones adversas relacionadas a la idiosincrasia que cause un deterioro de un órgano o incluso la muerte , lo mas común es retirar el fármaco.

Contextos de toxicidad

• Sobredosis de fármaco: El medico y alquimista Paracelso escribió hace 500 años “ todos los fármacos son veneno; no hay ninguno que no lo sea”.

La dosis correcta diferencia un veneno de un remedio.

Se estima que 775000 personas experimentan algún episodio adverso debido a una dosis inadecuada.

Interacciones fármaco - fármaco

• Las interacciones han presentado varios efectos adversos debido a una mala conjugación de estos.

Interacciones fármaco – fármaco de carácter farmacocinético.

Se producen interacciones farmacocinéticas, cuando un fármaco cambia la absorción, la distribución, el metabolismo o la excreción de otro fármaco, de modo tal que altera la concentración de fármaco activo en el organismo.

Interacciones fármaco – fármaco de carácter farmacodinamico

• Cuando un fármaco cambia la respuesta a otro fármaco en tejidos diana o no diana.

• Pueden darse interacciones farmacodinamicas toxicas cuando dos fármacos activan vías complementarias, con lo que se produce un efecto biológico exagerado.

Interacciones fármaco – planta medicinal

• La seguridad y la eficacia de un fármaco puede alterarse también con la exposición a productos que no sean farmacológicos como alimentos, bebidas y suplementos fisioterapéuticos.

Mecanismos de toxicidad celulares: apoptosis y necrosis

• Las células están equipadas con diversos mecanismos para evitar o reparar los daños: la toxicidad se produce cuando estas defensas están saturadas.

• Dependiendo de la gravedad de la agresión toxica una célula puede sufrir apoptosis o necrosis.

• La apoptosis podría ser beneficiosa cuando elimina células dañadas sin lesionar los tejidos circundantes.

• La necrosis se caracteriza por la digestión enzimática del contenido de la célula, la desnaturalización de las proteínas celulares y la disgregación de las membranas celulares.

Toxicidad en órganos y tejidos

• Respuestas inmunitarias perniciosas e inmunotoxicidad

La estimulación del sistema inmunitario contribuye a la toxicidad de varios fármacos y clases de fármacos.

Algunos fármacos pueden ser considerados como sustancias extrañas por el sistema inmunitario.

Fármacos de moléculas pequeñas con una masa inferior de 600 Da no son inmunogenos.

Mecanismos inmunitarios mas importantes

• Las respuestas de hipersensibilidad de tipo l (hipersensibilidad inmediata o anafilaxia): Se dan por la producción de IgE tras la exposición de un antígeno.

Se manifiestan en forma de reacciones con habones y eritema en la piel.

Tipo ll (hipersensibilidad citotoxica depende de anticuerpos): cuando un fármaco se une a las células y es reconocido por un anticuerpo , que suele ser la IgG.Desencadena una citolisis por fijación por linfocitos T citotoxcicos.

Tipo lll (hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos) : cuando se forman anticuerpos contra antigenos. Se depositan en tejidos como los renales , las articulaciones y el endotelio vascular pulmonar.

Tipo lV (hipersensibilidad de tipo retardado) estan causadas por la activacion de linfocitos T citotoxicos y TH1.En las primeras exposiciones no suele dar reacciones, pero en exposiciones posteriores se pueden activar los linfocitos citotoxicos.

Autoinmunidad

• La autoinmunidad: se produce cuando el sistema inmunitario del organismo ataca sus propias células.

• Existen varios fármacos y otros productos que pueden producir erupciones cutáneas ; estas erupciones se suelen diagnosticar con eritema multiforme.

Inmunotoxicidad

Lesiones del sistema inmunitario, puede ser un efecto adverso de un tratamiento o bien el efecto buscado en un tratamiento.

Con estos fármacos el margen de seguridad en cuanto a lesión en los tejidos sanos es, por lo general, muy reducido de modo que la eficacia del tratamiento dependerá de que las células cancerosas sean mas sensibles que los tejidos sanos.

Hepatotoxicidad inducida por fármacos

• Constituye la causa mas frecuente de retirada de fármacos en estados unidos.

• Muchos de los casos de hepatitis fulminante que aparecen tras la administración de tratamientos farmacológicos son idiosincrásicos , lo cual dificulta identificar a los pacientes en riesgo.

Es difícil prevenir la hepatotoxicidad es que en las pruebas se usan pocos pacientes y el rango es de 1 entre cada 10000 y 1 por cada 100000, dicho de otra forma algunos ensayos clínicos son insuficientes.

Toxicidad renal inducida por fármacos

• El riñón es la principal vía de eliminación de fármacos y de sus metabolitos.

• La nefrotoxicidad suele manifestarse en forma de alteraciones en la hemodinámica renal, daños y obstrucciones tubulares, nefropatía glomerular y nefritis intersticial.

• La nefrotoxicidad de los medios de contraste esta relacionada con las dosis y los pacientes con disminuciones previas al flujo sanguíneo medular renal están expuestos a un riesgo mayor.

Neurotoxicidad inducida por fármacos

• Suele deberse la mayoría de las veces al uso de antineoplásicos.

• Se manifiesta en los nervios periféricos , pero también suelen hacerlo en el SNC.

• Existe la teoría de que alteran el transito axónico y da lugar a una neuropatía tanto sensitiva como motora.

• Los compuestos de platino pueden tener efectos tóxicos directos sobre los nervios periféricos.

Toxicidad cardiovascular inducida por fármacos

• Se han identificado tres mecanismos importantes de toxicidad cardiovascular inducida por fármacos.

1. Interacción de muchos fármacos con los canales de potasio cardiacos lo cual hace que se prolongue el QTc, se retarde la despolarización y se produzca una arritmia cardiaca.

2. Algunos fármacos tienen efectos tóxicos directos sobre los miocitos.

3. Algunos son tóxicos para las válvulas cardiacas por ejemplo : Fenfluramina ejerce un efecto anorexigeno deseado aumentando la liberación de serotonina y reduciendo a la vez su captación.

Toxicidad pulmonar inducida por fármacos

• Van desde empeoramientos agudos y reversibles de síntomas asmáticos hasta lesiones crónicas caracterizadas por remodelación de los tejidos pulmonares y/o fibrosis.

• La respuesta a la agresión esta determinada en gran parte a la capacidad regenerativa del órgano diana.

• Cuando el pulmón sufre lesiones reiteradas en las células de revestimiento epitelial este se puede regenerar.

• Si se producen ciclos frecuentes de lesiones epiteliales puede acumularse demasiado colágeno y demasiadas proteínas de matriz extracelular en los tabiques y en los espacios alveolares, lo cual da lugar a una fibrosis.

Carcinogenia por fármacos• Los fármacos que pueden causar cáncer se denominan cancerígenos.

• Un cancerígeno es una agresión química, física o biologíca que causa tipos específicos de daños al DNA o que facilita la proliferación de células que portan mutaciones precancerosas.

• Los iniciadores actúan dañando el DNA o interfiriendo en su replicación o en los mecanismos de reparación de DNA.

• Si el error no se repara o se repara mal, surgen una o varias mutaciones. Si estas afectan a un gen que controla la regulación del ciclo celular, puede haber una transformación neoplásica.

Tamoxifeno

Es un modulador de receptores estrogenicos no genotoxico, constituye un tratamiento eficaz en pacientes con cáncer de mama sensible a estrógenos.

• Este agente aumenta el riesgo de sufrir otros tumores, aun cuando el Tamoxifeno es un antagonista de los receptores estrogenicos en la mama, actúa como agonista parcial en otros tejidos en los que se expresa el receptor de estrógenos, sobre todo en el útero.

• Por tanto un efecto adverso del tratamiento de cáncer de mama con Tamoxifeno puede ser la aparición de cáncer de endometrio.

Teratogenia por farmacoterapia

• Es la inducción de defectos estructurales en el feto, y un teratógeno es una sustancia que puede inducir estos defectos.

• La exposición del feto a cualquier fármaco esta determinada por la absorción, distribución , metabolismo y excreción del fármaco de la madre y por la capacidad del teratógeno activo de cruzar la placenta.

• El efecto del teratógeno de cualquier sustancia depende del momento del desarrollo en que se genera la exposición.

• La organogenia se da entre la 3 y 8 semanas de gestación, y es durante este periodo cuando los teratógenos tienen el efecto mas profundo.

Principios para tratar a pacientes con toxicidad medicamentosa

• La toxicidad medicamentosa se puede tratar:

1. Reduciendo o interrumpiendo la exposicion al farmaco2. Administrando tratamientos especificas basados en antagonizar el mecanismo de accion del farmaco o alterar su metabolismo.3. Administrar medidas de soporte.

La aparicion de un efecto adverso durante el tratamiento no indica necesariamente que el efecto se deba al farmaco.

Se deben sopesar los riesgos de interrumpir su administracion con las ventajas de seguir administrandolo.Muchos efectos adversos se consideran tolerables y reversibles.

• La manera mas fácil de tratar una sobre dosis de fármaco consiste en administrar un antagonista que bloquee la acción de un fármaco.

• También puede recurrirse al antagonismo farmacológico cuando el agente toxico no es un agonista directo si no que aumente de forma indirecta la concentración del ligando natural de un receptor.

• Los inhibidores de la AChE hacen que se alcance una concentracion suprafisiologica de acetilcolina en la hendidura sinaptica y provoca un síndrome toxico caracteristico por exceso de los efectos colinérgicos: Bradicardia

Miosis Hipersalivacion Diaforesis Diarrea Broncoconstricción Parálisis respiratoria Convulsiones

Conclusiones y futuras vías de investigación

• Los procesos de desarrollo siguen teniendo como objetivo descubrir compuestos que sean a la vez eficaces y muy selectivos, y que por tanto tenga menos posibilidades de causar efectos graves , o cuando menos indeseables, ajenos a la diana.

• Los futuros desafíos se basan sobre todo en conocer los fundamentos de la variedad en las respuestas.

• Con vistas a predecir que poblaciones de pacientes serán mas sensibles a una reacción farmacológica adversa, una de las líneas que se están estudiando consiste en encontrar correlaciones entre los polimorfismos de nucleótidos simples (SNP) y las posibles reacciones adversas de un paciente, comparando los SNP pacientes que sufren reacciones adversas con los de aquellos que no las sufren.

Gracias por su atención