Datos epidemiológicos y genéticos

En Francia, el cáncer de ovario, con 3 150 nuevos casos poraño estimados en 1995, representa el cuarto cáncer femeninoy constituye la quinta causa de mortalidad por cáncer en lamujer [15].Junto a la mayoría de los casos denominados «esporádicos»,que se producen aisladamente sin contexto familiar —el ries-go acumulado a lo largo de la vida de desarrollar un cánceresporádico es del orden del 1,3 % [15]— se observan concen-traciones familiares de cáncer de ovario, que implican unriesgo mayor según el número de parientes afectados (uncaso de cáncer en un pariente de primer grado se asocia a unriesgo de cerca del 5 %) [5]. Una proporción considerable decasos familiares se debe a la mutación germinal de un gen depredisposición: entre el 5 y el 10 % de los casos de cáncer deovario serían de origen hereditario [5].Durante la última década, se han identificado varios genesresponsables de diferentes síndromes hereditarios que pre-disponen al desarrollo de cáncer. Los cánceres hereditariosdel ovario conciernen esencialmente a las formas epiteliales

y se observan sobre todo en el contexto de tres síndromesconocidos [3]: el síndrome del cáncer de mama y de ovario(síndrome «mama-ovario»), el más frecuente; el síndromedel cáncer de ovario aislado (síndrome «ovario específico desitio»), ambos relacionados con los genes BRCA1 o BRCA2;y por último, el síndrome del cáncer colorrectal hereditariosin poliposis (hereditary non polyposis colorectal cancer[HNPCC]) que predispone al cáncer de colon, relacionadocon una familia de genes que intervienen en la reparacióndel ácido desoxirribonucleico (ADN). Estos síndromes sonde trasmisión autosómica dominante (con una probabilidaddel 50 % de heredar el alelo mutado del gen del padre por-tador) y tienen una penetrancia incompleta en el cáncer deovario. Se citarán también brevemente otros síndromes here-ditarios que pueden predisponer, aunque más raramente, alos tumores del ovario.

Descripción de los síndromes hereditarios que predisponen a los tumores del ovario

SÍNDROME DE PREDISPOSICIÓN AL CÁNCER DE MAMA Y DE OVARIO

Este síndrome es responsable de la mayoría de los casos decáncer de ovario hereditario (más del 70 %) [3] y se asocia unriesgo elevado de cáncer de mama. Se debe a una mutacióngerminal de los genes BRCA1 o BRCA2, genes supresores de

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Formas familiares de los tumores del ovario.Detección precoz

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Resumen. – Entre el 5 y el 10 % de los cánceres epiteliales del ovario son de origen familiar, aso-ciados a la mutación germinal de un gen de predisposición. Se han identificado varios genes, res-ponsables de los tres principales síndromes hereditarios de transmisión autosómica dominante.El síndrome del cáncer de mama y de ovario, el más frecuente, y el síndrome del cáncer de ova-rio específico de sitio, más raro, se relacionan con los genes BRCA1 y BRCA2. El síndrome del cán-cer colorrectal hereditario sin poliposis («hereditary non polyposis colorectal cancer» [HNPCC]),que implica genes que intervienen en la reparación de los errores de apareamiento del ácidodesoxirribonucleico (genes MMR, de mismatch repair), puede asociar secundariamente un cán-cer de ovario al cáncer de colon. Las mutaciones en los genes de predisposición aumentan el ries-go de cáncer de ovario. El riesgo acumulado a los 70 años varía entre el 16 y el 63 % cuandoexisten mutaciones en BRCA1, es de alrededor del 30 % en caso de mutaciones en BRCA2 y dealrededor del 9 % en el síndrome HNPCC. Las personas reconocidas como predispuestas debenser objeto de una vigilancia adecuada. Las recomendaciones francesas actuales para la detecciónprecoz del cáncer de ovario incluyen un examen clínico pélvico bianual y una ecografía transva-ginal anual a partir de los 35 años. Es necesario realizar una evaluación prospectiva para demos-trar el beneficio real de estas medidas para este tipo de pacientes.

Palabras clave: cáncer de ovario hereditario, síndrome del cáncer de mama y de ovario, síndro-me del cáncer de ovario específico de sitio, síndrome del cáncer de colon, genes BRCA1, BRCA2y MMR, detección precoz.

© 2001, Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, París. Todos los derechos reservados.

Bonadona Valérie : Docteur en médecine, praticien contractuel dans l’unité de prévention et épi-démiologie génétique, département de Santé publique.Mignotte Hervé : Docteur en médecine, chirurgien spécialiste des CRLCC, département de chirur-gie carcinologique.Brémond Alain : Professeur des Universités, chirurgien spécialiste des CRLCC, responsable de lafédération de cancérologie mammaire et gynécologique.Lasset Christine : Docteur en médecine, médecin spécialiste des CRLCC, responsable de l’unité deprévention et épidémiologie génétique, département de Santé publique.Centre régional de lutte contre le cancer Léon Bérard, 28, rue Laennec, 69 373 Lyon cedex 08,France.

tumores identificados respectivamente en 1994 y 1995 en loscromosomas 17q y 13q [2]. El riesgo de cáncer de ovario esti-mado en los estudios realizados en familias por el BreastCancer Linkage Consortium varía entre el 16 y el 30 % a los 50años y entre 42 y el 63 % a los 70 años para las mujeres porta-doras de una mutación en BRCA1 [6, 8, 9]. La penetrancia esmenor para las mutaciones de BRCA2 (cuya estimación se harealizado en familias seleccionadas independientemente de laexistencia de casos de cáncer de ovario): alrededor del 0,4 % alos 50 años y del 27 % a los 70 años [9]. En cambio, el riesgo decáncer de mama a los 70 años es idéntico para ambos genes yse sitúa alrededor del 85 %. Sería menor antes de los 50 añosen caso de mutaciones en BRCA2 (28 % frente al 50 %) [9]. Losestudios de población han encontrado valores de riesgomenores; así, en una serie de mujeres judías asquenazíes(población donde existen mutaciones recurrentes), los riesgosacumulados de cáncer de ovario a los 50 y a los 70 años se esti-man en el 7 % y el 16 % respectivamente, sin diferencia signi-ficativa entre las mutaciones de BRCA1 (mutaciones185delAG y 538insC) y de BRCA2 (mutación 6174delT) [21].Las contribuciones respectivas de los genes BRCA1 y BRCA2en el síndrome «mama-ovario» son de más del 80 % los casospara BRCA1 frente a sólo el 14 % para BRCA2 [9]. Es posiblela participación de otro gen [9, 19], pero de manera muy secun-daria en comparación con las familias predispuestas al cán-cer de mama aislado, donde la contribución de BRCA1 yBRCA2 se estima en más del 60 % [9]. Los estudios preliminares sugieren la existencia de unacorrelación genotipo-fenotipo con valores de riesgo de cán-cer de mama y de ovario variables en función de la localiza-ción de la mutación: los dos primeros tercios en el extremo 5’de la región codante del gen BRCA1 y el exón 11 del genBRCA2 estarían asociados a un riesgo mayor de cáncer deovario [10]. Estos datos deben confirmarse.Las características del cáncer de ovario hereditario ligado algen BRCA1 difieren de las de los casos esporádicos: la edadde aparición es más precoz, aproximadamente 10 añosmenor; desde el punto de vista histológico, existe una granmayoría de adenocarcinomas serosos; la frecuencia de tumo-res denominados limítrofes (borderline), con poco potencialmaligno, sería menor [3, 18]. La serie más reciente que comparalas características clínicas de los casos hereditarios (mutacio-nes de BRCA1 y BRCA2 identificadas o sospechadas) y de loscasos esporádicos encuentra diferencias significativas para eltipo histológico, el estadio y el pronóstico (menos tumoresmucinosos, más estadios avanzados III y IV, y una supervi-vencia a los 5 años inferior para los casos hereditarios [17]). Noobstante, son necesarios estudios de confirmación.

SÍNDROME DE PREDISPOSICIÓN AL CÁNCER DE OVARIO AISLADO

En ciertas familias, existe una concentración de cánceres deovario sin aumento del cáncer de mama. En algunas de estasfamilias, se observa un síndrome hereditario ligado al gen depredisposición BRCA1 [19, 20] o más raramente a BRCA2(Gayther et al, resultados no publicados). La hipótesis de laexistencia de un síndrome «ovario específico de sitio» dife-rente del síndrome «mama-ovario» y con participación deotros genes persiste, aunque se basa en la observación denúmero muy reducido de familias [19].

SÍNDROME DE PREDISPOSICIÓN AL CÁNCER COLORRECTAL SIN POLIPOSIS

El síndrome HNPCC, responsable de más del 5 % de los cán-ceres colorrectales, comprende un amplio conjunto de tumo-res extracolónicos, variables según las familias (endometrio,estómago, vías excretoras biliares y urinarias, ovario, intesti-no delgado) [1, 14]. Actualmente, se han identificado seis genes

implicados, pertenecientes todos a la familia de genes dereparación del ADN con errores de apareamiento (genesMMR), de los cuales hMSH2 y hMLH1 son los principales [14].No obstante, en cerca del 40 % de los síndromes HNPCC nose detecta ninguna mutación en estos genes, lo que sugierela participación de otros genes de predisposición.Ser portador de una anomalía en un gen MMR confiere unalto riesgo acumulado de cáncer colorrectal elevado (del 70al 80 % a lo largo de la vida), asociado en las mujeres a unriesgo incrementado de cáncer de endometrio (40 %). SegúnAarnio et al [1], el riesgo acumulado de cáncer de ovario seríade alrededor del 9 %.El síndrome HNPCC podría explicar del 10 al 15 % de loscánceres de ovario hereditarios [19].

OTROS SÍNDROMES

Se han registrado tumores de ovario en ciertos síndromeshereditarios mucho más raros, sin que se haya demostradode manera definitiva que estos síndromes determinen unareal predisposición a los tumores [13]. Los tumores germinalesmalignos del ovario podrían formar parte del amplio con-junto tumoral del síndrome de Li-Fraumeni. Este síndrome,de transmisión autosómica dominante, debido a una muta-ción del gen p53, asocia de manera variable, en el niño y enel adulto joven, sarcomas óseos o de los tejidos blandos,tumores cerebrales, cáncer de mama, neoplasias corticosu-prarrenales y leucemias. El síndrome de Peutz-Jeghers, detransmisión autosómica dominante, se debe a una mutacióndel gen STK11. También se lo denomina poliposis intestinalhamartomatosa por la presencia de múltiples póliposhamartomatosos gastrointestinales característicos, a los cua-les se asocia una pigmentación melánica macular de loslabios y la mucosa bucal. Podría comprender también tumo-res benignos y malignos de la granulosa. En el síndrome deGorlin (o nevomatosis basocelular), ligado al gen PTCH, sehan observado carcinomas además de los clásicos fibromasováricos. Por último, se han descrito algunos raros casos detumores ováricos en la enfermedad de Cowden o síndromede hamartomas múltiples, de transmisión autosómica domi-nante ligado al gen PTEN, que asocia lesiones cutaneomuco-sas y pólipos hamartomatosos gastrointestinales con predis-posición al cáncer de mama y al cáncer de tiroides.

Identificación y vigilancia de las personas de riesgo. Detecciónprecoz

CONSULTA DE ONCOGENÉTICA Y ANÁLISIS MOLECULARES

La consulta de oncología genética permite evaluar la posibi-lidad de una predisposición hereditaria al cáncer en la fami-lia, a partir de la reconstrucción de la historia familiar y de laverificación de los diagnósticos histológicos [7]. Se tienen encuenta el número y el tipo de los cánceres observados, laedad de aparición, ciertas características clínicas (bilaterali-dad, multifocalidad, tumores primitivos múltiples), elparentesco de las personas afectadas, así como el número degeneraciones afectadas. La presencia en una misma ramaparental de por lo menos 3 casos de cáncer de mama y deovario en parientes de primer o segundo grado, o de un casode cáncer de mama precoz antes de los 40 años asociado enun familiar de primer grado a un cáncer de ovario sugierenun síndrome «mama-ovario». Por lo menos dos casos decáncer de ovario en parientes de primer grado sin cáncer demama (salvo casos en principio esporádicos) sugieren unsíndrome «ovario específico de sitio». Más raramente, la aso-

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ciación de uno o varios casos de cáncer de ovario con por lomenos tres casos de cáncer colorrectal (en ausencia de poli-posis) en parientes de primer grado en dos generaciones, delos cuales un caso precoz antes de los 50 años, permite sos-pechar un síndrome HNPCC con cánceres extracolónicos. Aveces es difícil diferenciar un cáncer de ovario esporádico deun cáncer integrante de este síndrome.A continuación, se pueden proponer investigaciones mole-culares a las personas afectadas de cáncer con alta probabili-dad de ser portadoras de una mutación genética deletérea enlos genes BRCA1 y BRCA2 (por lo general, cuando se tratade un cáncer de aparición precoz), después de proporcionar-les una información adecuada y de solicitar su consenti-miento por escrito [7]. Cuando estas investigaciones permitencaracterizar una mutación deletérea en un gen de predispo-sición, cada miembro adulto de la familia que lo desee podráemprender un estudio molecular predictivo para saber demanera fiable si es portador de la mutación. No obstante, silas investigaciones iniciales resultan infructuosas, la hipóte-sis de una predisposición hereditaria al cáncer no se descar-ta y se mantiene una vigilancia de la familia.

RECOMENDACIONES PARA LA VIGILANCIADE LAS PERSONAS DE RIESGO

El Cancer Genetics Studies Consortium (EE.UU.) ha elaboradouna serie de recomendaciones para la vigilancia de las per-sonas reconocidas como portadoras (o con alta probabilidadde serlo) de una predisposición hereditaria ligada a los genesBRCA1 y BRCA2 [4]. La vigilancia ovárica está indicada cuan-do existen mutaciones en BRCA1 y se considera como unaopción posible cuando existe una mutación en BRCA2, dadoque el riesgo tumoral es menor. Se recomienda una ecografíatransvaginal asociada a un examen Doppler color y a unadeterminación del marcador tumoral CA 125 una vez poraño o cada 6 meses a partir de los 25-35 años. En el síndro-me HNPCC, esta vigilancia sólo se recomienda si se hanobservado cánceres de ovario en la familia.

De manera más reciente, el informe conjunto del INSERM(Institut national de la santé et de la recherche médicale) y de laFNCLCC (Fédération nationale des centres de lutte contre lecancer) (Francia) recomienda, en las predisposiciones here-ditarias ligadas al gen BRCA1 o BRCA2, una estrategia dedetección precoz del cáncer de ovario a partir de los 35años que comprenda un examen clínico pélvico bianual yuna ecografía endovaginal con Doppler pulsado anual. Encambio, no recomienda la determinación de marcadoresséricos como CA 125 fuera de los protocolos de investiga-ción.La eventualidad de una cirugía profiláctica sólo se consideraen las mujeres de más 35 años o de más de 40 años sin hijos,con una mutación demostrada o con una probabilidad de serportadora mayor del 50 %. La decisión debe tomarse en unámbito pluridisciplinario. La paciente debe recibir una infor-mación detallada y debe respetarse un plazo de reflexión depor lo menos 3 meses. No obstante, la ovariectomía profilác-tica no constituye una protección absoluta, ya que persiste unriesgo de carcinosis peritoneal de alrededor del 5 % [11].Por último, como ocurre en los casos esporádicos, la con-tracepción oral reduciría, en un 50 % el riesgo de cáncer deovario en las mujeres portadoras de una mutación deBRCA1 o BRCA2 [16] y, por lo tanto, no constituye una con-traindicación.Estas estrategias médicas requieren una evaluación prospec-tiva, ya que su eficacia, sobre todo en términos de reducciónde mortalidad, no está demostrada [4, 11]. Por otra parte, segúnresultados recientes, el carcinoma seroso papilar peritonealpodría ser una expresión particular de las formas familiaresde cáncer de ovario, lo que limitaría la eficacia de la detec-ción precoz tal como se propone actualmente [12].Los resultados futuros permitirán probablemente aclararcierto número de incertidumbres en el campo del cáncerhereditario de ovario, en particular, confirmar la existenciade otros genes de predisposición y definir las estrategiasóptimas de asistencia de las personas de alto riesgo.

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Bibliografía

Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Bonadona V, Mignotte H, Brémond A et Lasset C. Formes familiales des tumeurs de l’ovaire. Dépistage. Encycl MédChir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Gynécologie, 630-B-10, 2001, 4 p.