tole ran cia y autoinmunidad_byn

8/6/2019 Tole Ran CIA y Autoinmunidad_ByN

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Tolerancia y autoinmunidad

Unidadmixta

CSIC/UAH

Alfredo Prieto Martn

Universidad de Alcal

[email protected]

http://www2.uah.es/problembasedlearning

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La autoinmunidad se produce cuando nuestro sistema inmuneresponde especifica y agresivamente contra antgenos propiosdaando los tejidos donde se encuentran.

Patgenos ser humano

Los ratones deficientes en recombinasas, sin linfocitos antgeno especficos no sufrenautoinmunidad pero no tienen capacidad de defensa antgeno especfica

reumatlogo

Sistema inmune

El Reumatlogo. Altorelieveen piedra de la "Necrpolidel Porto" de Roma.(II - V siglo D.C.)

Microfotografia de lapieldel hombre mas sexidel mundo(despus de la ducha)

El riesgo de autoinmunidad es el precio de la capacidad de respuesta antgenoespecfica contra los patgenos.

Etiologia noconocidaTratamientossintomticospoco eficaces


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Plan de las clases sobre autoinmunidadAutoinmunidad, tolerancia, discriminacin propio extrao

Etiologa Cmo se originan las enfermedades autoinmunes?

Mecanismos de autoinmunidad

Enfermedades de clulas T y por autoanticuerpos?

Mecanismos que previenen la autoinmunidad

Tolerancia central y sus raros fallos

Tolerancia perifrica y sus diversos mecanismos de ruptura1. Tolerancia recesiva

1. Eliminacin fsica (apoptosis) .

2. Inactivacin funcional (anergia) .

2. Ignorancia inmunolgica por inaccesibilidad1. Privilegio inmunolgico, gnadas, ojos, SNC.

2. Secuestro nuclear de molculas no presentadas en molculas de histocompatibilidad

3. Tolerancia dominante1. Generacin de clulas T y B con actividad reguladora negativa/supresora.

Infeccin y autoinmunidad

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Enfermedades autoinmunesSe producen cuando las respuestas inmunes adaptativas (antgeno especficas) se dirigencontra determinados antgenos propios. Esto ocurre por la activacin especifica de linfocitosautorreactivos

En cada enfermedad autoinmune el fracaso de la tolerancia, se produce contra determinadosantgenos .

La distribucin rgano especifica o ubicua de los autoantgenos determina la extensinrgano especfica o sistmica de la enfermedad

La persistencia de clulas T y B memoria especficas de autoantgenos y poderososmecanismos de amplificacin inflamatorios son mecanismos patognicos muyrelevantes.

Hasta hace poco solo podamos tratar sntomas: inflamacin y dolor pero recientemente hemospodido interferir en los mecanismos con anticuerpos monoclonales dirigidos especficamentecontra clulas y molculas del sistema inmune.

Anti-TNF

Anti CD20


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Inhibicin de linfocitos TInmunosupresores: Ciclosporina, FK506 y Rapamicina

La ciclosporina el agente inmunosupresor ms importante en la prctica

clnica, con ella comienza la era moderna en el trasplante.

Inhibe la transcripcin de la interleucina, bloquea el crecimiento y

diferenciacin de clulas T dependiente de la IL-2 .

Inconveniente toxicidad renal considerable.

FK506 Margen teraputico ms amplio. Streptomyces FKBP

(tacrolimus)

Rapamicina Streptomyces Rapa nui inhibe transduccin desde IL-

2R (Sirolimus)

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Mecanismo de accin

mTOR-IL-2 sirolimus (rapamicina)

IL-2RTCR

CaN-TCR tacrolimus FK506 y ciclosporina


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Tratamientos inmunosupresores:Inhibicin de linfocitos B

Rapamicina (sirolimus)inhibe sealizacin de IL-2 e IL-4

DUP 785(Brequinar) un inhibidor nocompetitivo de la

dihidroorotatodeshidrogenasa mitochondrial

15-deoxispergualina (spanidin) detiene la maduracin de linfocitos T y

B

Rituxan Rituximab Anti-CD20 Anticuerpo especifico del antgeno de

clulas B CD20

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Inhibicin de la inflamacin

Bloqueo de transcripcin y secrecin de citocinas

Corticosteroides

Inhiben sntesis de citocinas proinflamatorias y de prostaglandinas, oxgeno u

xido ntrico.

Reducen la activacin de clulas endoteliales.

Nuevos agentes antinflamatorios :

Antagonistas del TNF

Anticuerpos anti TNF Infliximab

Receptores solubles de citocinas TNF-Rs Enbrel (Etanercept)


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CorticosteroidesInhiben sntesis de IL-1, IL-6 y TNF . Produccin de

prostaglandinas, oxgeno u xido ntrico

Reduce activacin de clulas endoteliales.

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Tratamientos inmunosupresores:Inhibicin de linfocitos T

Toxinas metablicas: Azatioprina y ciclofosfamida interfieren en el

metabolismo del DNA y eliminan clulas proliferantes.

Eliminan linfocitos T y B activados

Se han descubierto recientemente nuevos mecanismos de accin de la

azatioprina sobre protenas G que regulan la degranulacin del macrfago y la

coestimulacin del infocito T a travs de CD28.


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Azatioprina y ciclofosfamida

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Metrotexato

El metotrexato es un antimetabolito estructuralmente anlogo al cido flico.El mecanismo de accin de este frmaco consiste en una alteracin en lasntesis del ADN mediante inhibicin de la dihidrofolato reductasa.


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ChimericChimeric A2 (cA2) Monoclonal AntibodyA2 (cA2) Monoclonal AntibodyInfliximabInfliximab

Knight JM, et al. Molecular Immunology . 1993; 16:1443-53.

Chimeric (mouse/human)IgG 1 monoclonal antibody

Binds to TNF with highaffinity and specificity

Human (IgG 1)

Mouse(Binding Site for TNF )

Groupe dEtude Thrapeutique des Affections Inflammatoires du tube Digestif (GETAID) - Runion investigateurs - Paris le 26/02/00

Remicade : development clinical data - F. Corni llie, Ph. D. Centocor Europe

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ENBREL Inhibits Activationof Cell-Surface Receptors

ENBREL

TNF

TNF INHIBITION WITH ENBREL (etanercept)

Reference: 1 . Data on fil e, Immunex Corporation, Seattle, Wash.

ENBREL has been designed tocomplement the bodys naturalinhibition of TNF 1

ENBREL

TNF


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Tratamientos dirigidos contra clulas secretorass de

autoanticuerpos y presentadoras de autoantgenos AntiCD20 Rituxan rituximab

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Reactividad a lo extrao y tolerancia a lopropio

Es inevitable que la generacin de receptores por recombinacin produzca algunas clulas conreceptores afines por antgenos propios (autorreactivas).

Para que haya tolerancia las clulas antgeno especficas deben distinguir si son autorreactivas ono.

Si una clula reconoce antgeno inmediatamente tras reordenar su receptor antignico en los

rganos linfoides primarios sufrir procesos que producirn tolerancia :

Delecin eliminacin del clon autorreactivo

Edicin de receptores generacin de otro receptor distinto

Anergia incapacitacin para la respuesta

Diferenciacin a clula reguladora negativa inhibe respuestas de otras clulas T

Algunas clulas autorreactivas pueden escapar a estos procesos y madurar. En la periferia tambinhay mecanismos que controlan su activacin (concurrencia de segundas seales) pero si estos fallan

(fallo en cadena) podr iniciarse una respuesta autoinmune


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Discriminacin entre lo propio y lo extrao

Las diferencias entre lo propio y lo extrao son sutiles:

1. En el rgano Linfoide Primario lo que hay es propio, luego la clula que reconoceantgeno en OLP es autorreactiva.

2. Lo propio tiene una concentracin alta y constante mientras que lo extrao tieneuna concentracin que aumenta rpidamente.

3. Lo extrao siempre es presentado por APCs con capacidad coestimuladora que hansido activadas a travs de sus PAMP. Lo propio es presentado en la mayora de lasocasiones por APCs sin seales coestimuladoras.

En cepas de ratn susceptibles la autoinmunidad puede provocarse por inyeccin

de autoantgenos acompaados de adyuvantes que contienen molculas bacterianas.Adyuvante estimula a APCS a aportar seales coestimuladoras con lo que se rompe latolerancia perifrica

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Qu inicia la respuesta inmune contra losautoantgenos?

En humanos autoinmunidad surge a veces tras infecciones queactivan clones autorreactivos pero en la mayora de lasocasiones no conocemos que inici la respuesta autoinmune.

En muchos modelos animales la autoinmunidad surge sin laparticipacin de agentes infecciosos ni estmulosantignicos exgenos.

En estos casos son alteraciones en la regulacin de lasrespuestas inmunes las que producen el inicio de laautoinmunidad.


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Podemos hablar de enfermedades autoinmunescausadas por anticuerpos y otras causadas por clulas T?

En modelos animales las enfermedades autoinmunes pueden ser transferidas por anticuerpos o por clulas T.

Estos experimentos demuestran, que parte del sistema inmune es patognica, quefuncin efectora una vez establecida provoca el sndrome

Miastenia vs esclerosis mltiple

Algunas funciones efectoras predominan en determinadas enfermedades pero es unasimplificacin excesiva hablar de enfermedades autoinmunes causadas por autoanticuerpos y de enfermedades mediadas por clulas T

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No hay enfermedades exclusivamente de clulas T,ni autoinmunidad solo por anticuerpos.

Las enfermedades autoinmunes como lasrespuestas especficas a patgenos implican alinfocitos T y B y a clulas dendrticaspresentadoras de antgenos para su iniciacin

Las respuestas T son potenciadas por

presentacin de ag por clulas B. Diabetes enratn NOD requiere clulas B para iniciacin.

En Lupus murino las respuestas de produccinde autoanticuerpos requieren de la colaboracinde clulas T

Esta dependencia mutua puede permitir bloquear el proceso al actuar sobre unelemento necesario ej anti CD20 Infiltracin y

lesin tisular Autoanticuerpos

Autoantgeno

T B

cooperacin

presentacin


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AntiCD20 en Artritis Reumatoide unaenfermedad de clulas T

En pacientes refractarios a MTX

Rituxan ms ciclofosfamida y prednisolona

Rituxan funciona.

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AntiCD20 en LES

Hay pacientes en los que antiCD20 depleciona las clulas B

(Depleters) y otros en los que no (non depleters). Slo se observa

respuesta clnica en los primeros. La deplecin dura un ao

No funciona en pacientes de raza negra con un alelo que produce

un Fc-RIIIa de baja afinidad (baja ADCC)

Pacientes con lupus agudo responden dramticamente.

Anticuerpos antiDNA no bajan tanto como baja la actividad de la

enfermedad. A largo plazo (1 ao) disminuyen anticuerpos.

Algunos pacientes desarrollan una respuesta permanente.


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Qu nos ensean los resultados de losestudios de tratamiento con anti-CD20?

Respuesta clnica depende de la desaparicin de la clula Bpero no de la desaparicin de los autoanticuerpos.

Papel como presentadora de autoantgeno es ms importantepara el mantenimiento de autoinmunidad que como secretora deanticuerpos!

La clula B es patognica incluso en ratones mutantes en los

que las clulas B no pueden secretar anticuerpos

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Retroalimentacin de la autoinmunidad por la presencia de clulasmemoria, la inflamacin y la disponibilidad de autoantgeno

Presencia deautoantigeno

secuestrado

Persistencia deLinfocitos memoriaauto antgenoespecficos

Inflamacin ydestruccin deltejido diana

Disponibilidad deautoantigeno parapresentacin por

DC y BC

Reactivacin delinfocitosautorreactivos

Intervencin teraputicaactual

Intervencinteraputica

futura


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Epitope spreading

Inmunidad inicial a un eptopo lleva ainmunidad frente a otros de la mismaprotena e incluso frente a otras protenas delmismo tejido.

EAE inducida por inyeccin de un pptido deMBP estimula clulas autorreactivas contraotros.

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Mltiples mecanismos previenen laautoinmunidad

La reactividad rpida contra los patgenos provoca un

riesgo residual de autoinmunidad.

Serie de controles sucesivos en capas que protegen de laautoinmunidad, sin interferir con la capacidad del sistema

inmune para responder frente a patgenos.

Linfocitos T y B estn sujetos a mecanismos de tolerancia

central y perifricos.


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Tolerancia central

La delecin de precursores de las clulas T y B enrganos linfoides primarios : timo y mdula searespectivamente.

Tolerancia perifrica

Procesos de induccin de tolerancia que, tienen lugar en periferia y afectan a linfocitos T y B maduros .

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Primer punto de control: delecin oinactivacin de linfocitos autorreactivosrecin formados

Recombinacin V(D)J produce clulas de reactividad impredecible.

Algunos son fuertemente autorreactivos son eliminados o forzados a

volver a recombinar con lo cual dejan de expresar un receptor autorreactivo.

Dbilmente autorreactivos son inactivados funcionalmente se vuelven

anrgicos

No hay enfermedades autoinmunes que se deban a un fallo completo de

estos mecanismos. Algunas si se asocian a fallos parciales de la

tolerancia central.


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1. Seleccin positiva deTCR funcionales

2. Seleccin negativa declulas autorreactivas

Eliminacin clonal de linfocitos T (timo)

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Seleccin clonal de clulas B (Mdula sea)


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Edicin de cadena ligera de receptores porla clula B

Reordenamientos sucesivos

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Fallos en tolerancia central: ausencia deexpresin de genes propios en OLP

Un defecto en el gen para el factor de trascripcin (AI RE) produce el APECED(autoinmune-polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy).

Ratones KO para este gen no expresan muchos de los genes perifricos en eltimo y sufren un sndrome autoinmune similar.

La incapacidad de expresar genes que codifican antgenos propios en el timopredispone a la autoinmunidad que se produce a continuacin una vez quefracasan los desbordados mecanismos de tolerancia perifrica.

Sin embargo la mayora de las enfermedades autoinmunes en humanos no sedeben al fracaso de la tolerancia central sino al de la tolerancia perifrica.


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La presencia de clulas T autorreactivas enperiferia es normal

Los individuos sanos tienen clulas autorreactivas en periferia, pero estasno estn activadas y exhiben un fenotipo naive o regulador negativo de la autoinmunidad.

La activacin de clulas autorreactivas requiere un encuentro con autoantgeno en unas condiciones de adyuvancia (infeccin,destruccin tisular) .

Se generan linfocitos T y B efectores autorreactivos que en funcin de su tipo de respuesta sern autoagresivos o reguladores negativos de la autoinmunidad

En pacientes con enfermedades autoinmunes las clulas T autorreactivas en periferia adquieren fenotipo efector autoagresivo y memoria

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Tolerancia perifricaCapacidad de bloquear la activacin de linfocitos maduros

para que produzcan una respuesta inmune frente a un

antgeno concreto.

Activacin-Desactivacin La coestimulacin es necesariapara la respuesta inmune. La ausencia de coestimulacin(segundas seales) promueve la t olerancia.

1 +2 Activacinde clulas que reconocen antgeno: se basa encapacidad para integrar informacin proveniente de la

clula que le presenta el antgeno . Reconocimientoantignico ms seales coestimuladoras.

1 sin 2 Desactivacin la clula activada no obtiene seales decoestimulacin de la APC que le presenta el antgeno

reconocido.

Tolerancia pasiva o recesiva por eliminacin o inactivacin declulas autorreactivas

Tolerancia dominante respuestas de unas clulas que inhibenla respuesta inmune de otras


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Mecanismos de tolerancia perifrica en linfocitos maduros:

Mecanismos que evitan que los linfocitos autorreactivos se activen en periferia yse conviertan en clulas efectoras y memoria autoagresivas.

1. Tolerancia pasiva o recesiva1. Eliminacin fsica (apoptosis) .

2. Inactivacin funcional (anergia) .

2. Ignorancia inmunolgica por inaccesibilidad de autoantgenos

1. Privilegio inmunolgico, gnadas, ojos, SNC.

2. Secuestro nuclear de molculas no presentadas en molculas de

histocompatibilidad 3. Tolerancia dominante

1. Generacin de clulas T y B con actividad reguladora negativa/supresora.

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Fallos en la apoptosis de clulas T y Bmaduras

Sistema Fas FasLRatones con mutaciones en este sistema tienen linfocitosis y sufren unsndrome auto inmune similar al lupus.

Esto puede indicar que clulas autorreactivas maduras que son activadas

por autoantgenos deben ser controladas por medio de su apoptosisapara evitar la autoinmunidad.

ALPS (autoimmune lymphoproliferative syndrome) mutacin dominante deFas o defectos en sealizacin de caspasas. Acumulan clulas DN,hipergammaglobulinemia, pero raramente desarrollan anticuerposantinucleares y patologa renal lpica

Transgnicos para bcl2 (protector de apoptosis) y KO para bim(proapopttico) sufren autoinmunidad


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Antgenos extracelulares en forma noinmunognica pueden pasar a serlo

Ig monomrica no provoca entrecruzamiento de losreceptores de las clulas B reactivas frente a la Fcde la IgG.

Cuando hay inmunocomplejos por infeccin, la IgGmultivalente de los inmunocomplejos estimula a lasclulas productoras de factor reumatoide.

El factor reumatoide facilita la eliminacin decomplejos inmunes. Pero si el aclarado de

inmunocomplejos es defectuoso la produccin deRF se mantiene favoreciendo la inflamacinactivando el complemento y a las clulasinflamatorias.

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clulas B productoras de RF comoactivadoras de clulas T autorreactivas

Las clulas B productoras de RF, no solo producenanticuerpos, tambin presentan antgenos.

Recogen antgenos de los inmunocomplejos, losendocitan y los presentan en los folculos primarios

y en la zona del manto de folculos secundarios delbazo.

AI presentar antgenos de los inmunocomplejos, lasclulas productoras de RF amplifican reaccionescontra antgenos extraos y propios al presentarlosa clulas T cooperadoras.

En presencia de autoanticuerpos las clulasproductoras de RF estimulan a las clulas Tautorreactivas.


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Antgenos secuestrados adquieren capacidadinmunognica si son liberados

Antgenos secuestrados en los sitios inmunolgicamente privilegiados son ignorados alno entrar en contacto no producen activacin pero tampoco producen tolerizacin.

Peculiaridades de los sitios inmunolgicamente privilegiadosLa comunicacin con el resto del organismo es atpica. El fluido extracelular no pasa a travs devasos linfticos convencionales. Barreras tisulares (como la barrera hematoenceflica) excluyen laentrada de linfocitos naives.

Se produce TGF que induce respuestas th2 frente a los antgenos que se liberan

Se expresa FasL que induce la apoptosis de linfocitos activados que expresan Fas.

Sin embargo si el secuestro se rompe los antgenos secuestrados pueden ser el objeto deataques autoinmunes.

se puede producir activacin y autoinmunidad

Ratones pueden ser inmunizados con pptido de MBP y adyuvante de Freund.

La infeccin de estos sitos puede atraer clulas T efectoras que producen citocinas que a su vezalteran las barreras tisulares permitiendo el paso de antgenos y clulas autorreactivas.

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Lo mismo aplica a antgenos nuclearesEn autoinmunidad sistmica se produce unarespuesta selectiva contra autoantigenosintracelulares y especialmente frente acomponentes del ncleo .

Muchos autoanticuerpos reconocen antgenosnucleares secuestrados habitualmente tras dosmembranas

Cuerpos apoptticos rodeados de membranaimpiden la liberacin de estas partculas

Debris de clulas apoptticas no provocarespuestas inmunes pues los macrfagos que lasfagocitan producen TGF e IL-10

Aclarado deficiente de debris apoptotico lleva a sudegradacin y su conversin en partculasinmunoestimuladoras que desencadenan respuestasautoinmunes

Defectos en C1q o CR2 provocan lupus en ratonesy humanos

Necrosis y efectos adyuvantes demicroorganismos pueden ser importantes en lainiciacin de la inmunizacin con DNA.

DNA de mamfero no inmuniza si no esta unido aprotenas catinicas con BSA metilada

DNA daado por UVes mucho ms inmunognico

DNA bacteriano CpG DN acelera desarrollo de lupusen modelos animales

Clulas B productoras de anti-DNA endocitanhistonas y otras protenas nucleares asociadas alDNA y presentan sus pptidos a linfocitos Tautorreactivos


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Fallos en periferia: clulas dbilmente autorreactivasen condiciones normales pueden ser activadas porantgenos liberados

Individuos con enfermedades autoinmunespresentan frecuentemente anticuerpos frente amltiples componentes de partculasintracelulares como nucleosomas, protenasribosmicas, nucleolos, centrmeros, snRNPs.Estas partculas inmunizan a clulas B quereconocen alguno de sus componentes.

La inflamacin y la destruccin tisular causanmuerte celular , liberacin de antgenosintracelulares que combinada con defectos deaclarado (ej. de complemento) conduce a ladegradacin y destruccin de los cuerposapoptticos.Esta basura intracelular activa a linfocitos Bautorreactivos que adems actan como clulaspresentadoras de antgenos para los linfocitosautorreactivos.

De donde obtiene la segunda seal laclula B autorreactiva?Clulas B especificas de DNA puedenreconocer cromatina libre y ser coestimuladas a travs del TLR-9 por secuencias CpG no metiladas producirnautoanticuerpos y presentarnautoantgenos derivados del procesamientode antgenos nucleares.

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Autorreactividad Autoinmunidad

En funcin de las citoquinas que expresen al reconocer elautoantgeno.

Las clulas T autorreactivas pueden ser patognicas o

supresoras de las patognicas .Ej. Si un linfocito autorreactivo produce IL-10 cuando reconoceun ag. suprimir las respuestas contra l.

Modulacin inmune, control de la enfermedad por el cambio delos patrones de citocinas producidas por las clulasautorreactivas.


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Lecciones de los modelos animales sobrela supresin

1. La autoinmunidad es dependiente de clulas T y suele requerir acelulas B autorreactivas como presentadoras de autoantgenos

2. Autoinmunidad es suprimible. El establecimiento de tolerancia por transplante de clulas T reguladoras negativas o supresoras indicaque una pequea proporcin de estas clulas T puede dominar a lasclulas T agresoras .

3. Carcter dominante e infeccioso de la supresin. T supresorasreclutan a T novatas para que adquieran funciones supresoras oreguladoras.

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Las respuestas autoinmunes pueden ser controladasen varias etapas

Las clulas autorreactivas una vez activadas pueden ser todavareguladas:

Intrnsecamente autolimitacin de la capacidad de respuesta por mediode la limitacin de la proliferacin y supervivencia del clon.

Las respuestas inmunes terminan en la muerte de la inmensa mayora de lasclulas que participan en ellas.

Los linfocitos activados y efectores son dependientes de la re-estimulacinantignica, son muy susceptibles a la apoptosis , expresan Fas y sonsensibles a la muerte programada inducida por la activacin.

Extrnsecamente por clulas T reguladoras que suprimen su respuesta


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Las clulas T reguladoras se originan en el timotras el reconocimiento de antgenos propios

En ratones timectomizados al nacimiento se produce: un sndrome autoinmune y laausencia de una poblacin de linfocitos T CD4+CD25+.

La transferencia de clulas CD25+ desde ratones adultos previene el desarrollo de laenfermedad autoinmune en los animales timectomizados.

Las clulas reguladoras de tolerancia actan sobre otras clulas en la periferia suprimiendode manera dominante su actividad autoinmune.

Incluso pueden transmitir a clulas suprimidas la adopcin de funcin inmunosupresora. Estapropiedad se ha denominado tolerancia infecciosa

Otra caracterstica muy interesante de estas clulas es que una clula reguladora suprimelinfocitos que reconocen distintos autoantgenos de un mismo tejido o presentados por lamisma APC. Tambin suprimen respuestas a antgenos exgenos presentados por la mismaAPC.

Estas clulas podran ser de inters para terapias celulares

Es un mecanismo de tolerancia central o perifrico?

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Las clulas T reg se originan en el timo al reconocerun autoantgeno con intensidad moderada

En ratones que expresan un receptor transgnico que reconoce unahemaglutinina del virus de la gripe salenclulas normales.

Cuando se cruzan con otro ratn que

expresa la hemaglutinina transgnica enel epitelio tmico, no se produceautoinmunidad y los linfocitos Ttransgnicos de la F1 salen CD25+.

Clulas con afinidad intermedia por autoantgeno expresan el gen FoxP3 quees esencial para su diferenciacin enclulas Treg que expresan CD25 e IL-10.

Un raro sndrome autoinmunedenominado IPEX (immunodysregulation,polyendrocrinopathy and Enteropathy Xlinked) se ha atribuido a una alteracin enFoxP3.

Un sndrome similar se produce en elratn scurfy deficiente en Fox P3.


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Existen otros tipos de clulas reguladoras

Clulas Th3 producen IL-4, IL-10 yTGF

Clulas Tr1 TGF pero no IL-4,necesitan IL-10

Clulas NK/NKT

Clulas CD8Clulas B autorreactivas productorasde IL-10, su trasplante previene EAE

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Los mecanismos por los que las clulasreguladoras inhiben a las autoagresivas son

variados

Produccin de citocinas inhibidoras

IL10

TGF-

Inhiben a linfocitos T y a APCs

Regulacin dependiente de contacto

CTLA-4

Induccin de muerte celular

FasL


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Resumen

Fallos en coestimulacin

Ruptura de secuestros

Clulas productoras de RF y anti DNA presentanantgenos a clulas T autorreactivas

Autorreactividad Autoinmunidad

Treg es un mecanismo central y perifrico

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Tolerancia T

No se producen enfermedades autoinmunes por defectos espontneos en la seleccin tmicanegativa.

Sin embargo la procainamida altera seleccinnegativa y provoca exportacin tmica de linfocitosautorreactivos para cromatina .

Alteracin de la generacin de Treg en timoproduce autoinmunidad.


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Tolerancia B

Alteracin de procesos de activacin de clula B produceautoinmunidad

Sobreexpresin de CD19 provoca hipergammaglobulinemia,autoanticuerpos y enfermedad autoinmune

Deleccin de Lyn enfermedad autoinmune sistmica.

Deficientes en PD-1, CD22, TGF , FcgRIIb y SHP-1

Liberacin de antgenos intracelulares por necrosis o aclarado

defectuoso de cuerpos apoptticos los vuelve inmunognicos paraclulas B.

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Transduccin de seal de reconocimiento antignico enclulas B

Ag C3d (Coligando)

SHP-1SHIP(PTP)

Coreceptor-dependentinhibition of PTP

CD22

FcIgG

Stimuly dependentTirosine kinase

activationActivation of PTP bynegative costimulators

CD21/CD19

Lyn

CD72

ITIMCD40

NF B

ITAM

SyK

Proliferacin

IgMIg Ig

Slp65

ITAM-dependentsignal amplification

DiferenciacinCambio de isotipo

Costimuly-dependent

activation of NF B

B

Y


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Mecanismos de activacin de linfocitosautorreactivos por patgenos

1. Activacin policlonal por compuestosbacterianos como los superantgenos.

2. Activacin especfica por antgenos de

patgenos que mimetizan antgenos propios.

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Modelos experimentales de mimetismomolecularLa inyeccin en animales de experimentacin de

antgenos capaces de estimular respuestas inmunescruzadas frente a antgenos propios inducenenfermedades autoinmunes:

Tiroiditis

Artritis inducida por colgeno (CIA)

Encefalitis alrgica experimental (EAE, modelo exp. de la EM).

Las enfermedades autoinmunes inducidas por reaccin

cruzada suelen ser especficas de tejido o de rgano.


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Mecanismos de ruptura de la tolerancia: compuestos

promotores de activacin policlonal

Activan de modo antgeno-independiente a linfocitos T o

B, algunos de los cuales pueden ser autorreactivos.

Su diferenciacin en efectores provoca autoinmunidad.

La activacin policlonal se asocia al desarrollo de

enfermedades autoinmunes sistmicas .

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Lipopolisacaridos y superantgenosLos lipopolisacridos de las paredes celulares bacterianas

pueden activar policlonalmente a las clulas B y otras

APCs

Los super-antgenos bacterianos pueden provocar laactivacin policlonal de los linfocitos T.

La activacin policlonal de linfocitos Th autorreactivos

cooperadores puede estimular la produccin de

autoanticuerpos por clulas B.


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