Biológicos e infeccionesJuan Camilo Sarmiento-Monroy, MD, MSc.Centro de Dermatología y Reumatología FUNINDERMACentro de Estudio de Enfermedades Autoinmunes CREA04-Mar-2016, Bogotá

Conflicto de InterésNinguno por declarar

Contenido1. Terapia biológica 2. Panorama general3. Infecciones oportunistas4. Tuberculosis5. Perfil infeccioso y farmacodinamia6. Estudios en vida real7. Terapia biológica segura8. Estratificación del riesgo9. Vacunación10. Conclusiones

MTX

1988 1995 1998

+

2005 20101975

mAbs

Tocilizumab (2010-2015)

Golimumab (2009)

Etanercept (1998) Etanercept* (2007)

Infliximab (1999)

2000

Adalimumab (2002)

Rituximab (2006)Abatacept (2005-2011)

Certolizumab pegol (2009)

2015

LEFScott DL. Clin Pharmacol Ther. 2012

Imágenes reproducidas con autorización de los pacientes

Anakinra (2001)

Belimumab (2011)

Infliximab* (2015)

Ustekinumab (2013)

Secukinumab (2014)

anti-CD20anti-IL6

AR

anti-TNF Co-estimulación

1 42 3

Adaptado de: van Vollenhoven RF. Nat Rev Rheumatol. 2011

Terapia Biológica:algunas opciones

LESSpA

anti-Blys5

RituximabTocilizumabEtanerceptInfliximab

Adalimumab

GolimumabCertolizumab

pegol

Abatacept Belimumab

Terapia Biológica:perfil de seguridad

Singh JA et al. Lancet. 2015Thyagarajan V et al. Semin Arthritis Rheum. 2012

Terapia Biológica:panorama general

Riesgo de infección• Infecciones oportunistas: Mycobacterias, virus (HZ), hongos

(invasivas), Pneumocystis jirovecii, parásitos.• Impacto en morbimortalidad.• Confusión por indicación (actividad, uso de GC).• Infecciones serias: varios meta-análisis publicados a la fecha,

resultados no consistentes, limitaciones.• Mayor riesgo en los 2 primeros años de tratamiento.• Estratificación individual del riesgo.• Evidencia: múltiples ensayos clínicos, estudios de extensión,

registros y estudios de vida real.Singh JA, et al. Lancet. 2015

Lahiri M et al. Best Prac & Res Clin Rheum. 2015Kopylov U, Afif W. Gastroenterol Clin N Am. 2014

Infection profile in Colombian patients with Rheumatoid Arthritis: a single-center experienceJuan Camilo Sarmiento-Monroy, Iván Enrique Rodríguez-Mantilla, Nicolás Molano-González, Mónica Rodríguez-Jiménez, Adriana Rojas-Villarraga, Rubén Darío Mantilla.

TB Latente (n=60)• Glucocorticoides 58 (96.6%)• Terapia biológica 43 (71.6%) – anti-TNF: 24 – anti-IL6: 5 – anti-CD20: 8 – anti-CD80/86: 23

Herpes Zóster (n=25)• Glucocorticoides 25 (100%)• Terapia biológica 19 (76%)

Infecciones nVHA 20VHB 4VHC 2IVU 13NAC 10Candidiasis 2Lues 2Chikungunya 7Tejidos blandos 4Histoplasmosis 2TRS 8

Sarmiento-Monroy JC, et al.

Estudio de corte transversal. 442 pacientes Colombianos con AR (ACR 1987).82.8% mujeres, edad media 54.3±12 años.

Subfenotipos: seropositivos (FR 93.8%, anti-CCP 86.8%), 46.5% erosivos.

Terapia Biológica e Infecciones Oportunistas

Biologic therapies in rheumatoid arthritis and the risk of opportunistic infections: a meta-analysis.

Kourbeti IS, et al. Clin Infect Dis. 2014

RSL (PubMed, EMBASE) -2013, 70 RCT (32,504), bDMARDs (21,916) vs. controles (10,588).bDMARDs: IFX, ADA, ETN, GOL, CZP, ANK, TCZ, ABA, RTX.

El uso de terapia biológica se asocia con infecciones oportunistas,especialmente infecciones por Mycobacterias y virus.

Adverse effects of biologics: a network meta-analysis and Cochrane overview.

Singh JA, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011

RSL (Cochrane, MEDLINE, EMBASE) -2010. 163 RCT (50,010), 46 OLE (11,954). No VIH/SIDA.Mayor riesgo de reactivación de TB (OR 4.68, 95% CI 1.18–18.60).

El uso de terapia biológica se asocia con infecciones serias.

Risk of serious infection in biological treatment of patients with rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis

Singh JA, et al. Lancet. 2015

RSL (MEDLINE, EMBASE, Cochrane, CT) -2014. 106 RCT (42,330).9 bDMARDs analizados, comparados con csDMARDs.

Asociación con un aumento en el riesgo de infecciones serias con el uso de biológicos en dosis estándar y altas, así como en aquellos expuestos previamente a csDMARDs.

Singh JA, et al. Lancet. 2015

525 infecciones serias 342 en biológico ± csDMARDs 183 en monoterapia con csDMARDs.Tendencia del riesgo en función del tiempo (número de biológicos aprobados).

El uso de terapia biológica se asocia con infecciones serias.

Risk of serious infection in biological treatment of patients with rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis

Risk of Herpes Zoster in Patients With Rheumatoid Arthritis According to Biologic Disease-Modifying Therapy

Yun H, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2015

• Cohorte retrospectiva, Registro Medicare (2006-2011).• 29,129 pacientes adultos mayores.• Inclusión: uso previo de biológico, sin historia de malignidad ni

poliautoinmunidad.• Inicio de seguimiento: nuevo biológico.• Final: incidencia de HZ, falta de adherencia (30 días), diagnóstico de

malignidad u otra enfermedad autoinmune, pérdida de cobertura médica, tiempo (2011).

• Regresión Cox ajustada por posibles variables confusoras.

ABA 28.7%, ADA 15.9%, RTX 14.8%, IFX 12.4%, ETN 12.2%, TCZ 6.1%, CZP 5.8%, GOL 4.4%.Proporción de pacientes vacunados 0.4% (2007)-4.1% (2011).Antecedente de vacunación HZ (HR: 0.79, 95% CI: 0.39-1.61).

Risk of Herpes Zoster in Patients With Rheumatoid Arthritis According to Biologic Disease-Modifying Therapy

423 casos de HZ, diferencia no significativa con HR ajustados.El uso de glucocorticoides se encuentra asociado con HZ.

Yun H, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2015

Terapia Biológica y Tuberculosis

Tasas de incidencia estimada de TB, 2014

Informe mundial sobre la Tuberculosis (OMS), 2015

Tasa de incidencia notificada de TB, 1993-2008

Plan Estrategico Colombia Libre de Tuberculosis 2010-2015

Tasas de mortalidad estimada por TB, 2014

Informe mundial sobre la Tuberculosis (OMS), 2015

Tasa de mortalidad por TB, 1985-2014

Informe mundial sobre la Tuberculosis (OMS), 2015

Terapia Biológica yTuberculosis

Epidemiología• Mayor incidencia (41/100,000 personas/año)

en pacientes con AR expuestos a Terapia Biológica (vs. 6.2).

• Cambio de perfil en países endémicos para TB.• Aproximadamente un tercio de los paciente

con screening negativo para TB realizan alguna conversión de las pruebas (PPD/IGRA) durante el tratamiento con anti-TNF.

• Considerar la posibilidad de infecciones por Micobacterias no tuberculosas.

Hatzara C, et al. Ann Rheum Dis. 2014Robert Horsburgh C, Barry CE. N Engl J Med. 2015

Guidance for the management of patients with latent tuberculosis infection requiring biologic therapy in rheumatology and dermatology clinical practiceSAFEBIO (Italian multidisciplinary task force for screening of tuberculosis before and during biologic therapy)

Cantini F, et al. Autoimmun Rev. 2015

Revisión de la literatura, guias basadas en evidencia.Alto riesgo para reactivación de TB: anti-TNF (MAb).

Bajo riesgo: ETN (-cept).Riesgo bajo/ausente: biológicos con otras dianas terapéuticas (UTK).

Estratificación del riesgo según factores propios del paciente y farmacológicos.

Paciente RR csDMARDs RR

Silicosis 30 Leflunomida 11.7

ERC 25 Ciclosporina 3.8

Rx de tórax típica de TB 19 Metotrexate 3.4

TB reciente (<2 años) 15 Glucocorticoides 2.4

Exposición a TB 10.1 Otros (SSZ, AZA, CQ) 1.6

Espondilitis anquilosante 3.9

Artritis reumatoide 3.6

Risk of tuberculosis in patients with chronic immune-mediated inflammatory diseases treated with biologics and tofacitinib: a systematic review and meta-analysis

RSL (MEDLINE, EMBASE, Cochrane) -2013. 100 RCT (75,000), 63 LTE (80,774 pt-año).Riesgo de TB activa en pacientes tratados con bDMARDs y tsDMARD (TOF).

31 casos de TB (anti-TNF), 1 con ABA, ninguno con RTX, TCZ, UTK, TOF.

Souto A, et al. Rheumatology (Oxford). 2014

Risk of tuberculosis in patients with chronic immune-mediated inflammatory diseases treated with biologics and tofacitinib: a systematic review and meta-analysis

Souto A, et al. Rheumatology (Oxford). 2014

LTE. Mayor riesgo para anti-TNF (Mab) (IR: 307, 95% CI: 184.79–454.93) >ETN (IR: 65.01, 95% CI: 18.22–136.84) > RTX (IR: 20, 95% CI: 0.10–60).

Drug Tasa de incidencia por 100,000 pacientes-año (95% CI) TB Pt-año

Tuberculosis in patients treated with anti-TNF living in an endemic area. Is the risk worthwhile?

Unidad de Inmunología Clínica y Reumatología, Clinica Universitaria Bolivariana, Medellin. Cohorte 440 pacientes con AR, 66 (15%) recibieron anti-TNF (IFX, ADA, ETN).

Rojas-Villarraga A, et al. Biomedica 2007

Follow up results of isoniazid chemoprophylaxis ‐during biological therapy in Colombia

Catano JC, Morales M. Rheumatol Int. 2015

Fundación Antioqueña de Infectología, 221 pacientes con terapia biológica (2010-2014).LTBI 98.7%, 100% profilaxis con INH (2-9m).

7 pacientes (3.2%) TB activa (2-12m de tratamiento anti-TNF).32 pacientes (17.2%) intolerancia/toxicidad por INH.

Terapia Biológica:perfil infeccioso según molécula

Terapia Biológica:Perfil según molécula

Estructura• Mejor perfil de seguridad para proteínas de fusión (ABA, ETN).bDMARDs vs. csDMARDs• La probabilidad de hospitalización debido a infecciones serias

es similar entre los anti-TNF y los csDMARDs.Terapia combinada-dosis• La terapia biológica en combinación, y a dosis altas se asocia

con una mayor prevalencia de infecciones serias.Mecanismo de acción• Mejor perfil de seguridad (TB) para Ustekinumab vs. anti-TNF.

Brassard P, et al. Clin Infect Dis 2006Tubach F, et al. Arthritis Rheum 2009

Ensayos clínicos vs.Estudios en vida real

Terapia Biológica Eficacia y Seguridad: RCT

EtanerceptTEMPO, ADORE, ERA,

ETA, COMET, TEAR, JESMR, CAMEO

InfliximabASPIRE, ATTRACT,

RISING, BeST, SWEFOT, RISING, RRR

AdalimumabARMADA, PREMIER,

STAR, GUEPARD, CONCERTO, OPERA, HONOR, HIT HARD,

OPTIMA

GolimumabGO-BEFORE, GO-AFTER

GO-FORWARD,GO-FURTHER

CertolizumabRAPID1-2, FAST4WARD,

REALISTIC, CERTAIN

ADACTASAMURAI, SATORI,

AMBITION, ACT-RAY, ACT-STAR,

ACT-SUREOPTION, TOWARD, RADIATE, TAMARA,

SURPRISE, FUNCTION

SUMMACTA

DANCERREFLEX

SUNRISESWITCH-RA

AGREE, AIM, ATTAIN, ATTEST, ASSURE, ARRIVE

AMPLE, ALLOW, ACCOMPANY,

ACQUIRE

ADJUSTAVERT

BLYSS 52BLYSS 76

Yamaoka K et al. Expert Opin Pharmacother. 2014Maloney DG. N Engl J Med. 2012

Boyce, et al. Clin Ther. 2012

anti-TNF

BelimumabAbataceptRituximabTocilizumab

Subcutaneous Abatacept in patients with Rheumatoid Arthritis: a real-life experienceJuan Camilo Sarmiento-Monroy, Catalina Villota-Eraso, Marta Juliana Mantilla-Ribero, Nicolás Molano-González, Mónica Rodríguez-Jiménez, Adriana Rojas-Villarraga,Rubén Darío Mantilla.

• Estudio retrospectivo, de un solo centro.• 94 pacientes Colombianos con AR (ACR 1987).• Seguimiento desde Abril de 2014.• Estratificación según tratamiento previo: MTX-IR (n=39), Switch ABA IV-SC (n=22) y TNF-IR (n=33).• Eficacia (6 meses): DAS28-CRP, RAPID3 (mensual), respuesta EULAR.• Seguridad: reporte de RAM (mensual).

Infecciones n/N (%)Tracto respiratorio superior 25/94 (26.6)Bronquitis 4/94 (4.2)Tejidos blandos 4/94 (4.2)Tracto urinario 2/94 (2.1)Herpes Zóster 2/94 (2.1)Gastroenteritis 2/94 (2.1)Otitis Media Aguda 1/94 (1.0)Absceso dental 1/94 (1.0)Candidiasis oral 1/94 (1.0)Estomatitis 1/94 (1.0)Estomatitis y candidiasis 1/94 (1.0)

Sarmiento-Monroy JC, et al. Ann Rheum Dis. Abstract submitted 2016

86% mujeres, edad media 55±12 años, duración de la enfermedad 12 (IQR 14) años.Seropositividad (FR 94%, anti-CCP 84%).

Infección más frecuente: respiratoria alta, no infecciones serias.

Belimumab in refractory Systemic Lupus Erythematosus patients: a real-life experienceJuan Camilo Sarmiento-Monroy, Jairo Sierra-Avendaño, Francisco Carvajal-Flechas,Adriana Rojas-Villarraga, Rubén Darío Mantilla.

Sarmiento-Monroy JC, et al. 10th International Congress on Autoimmunity. Abstract No. AUT16-0574, 2016

• Estudio retrospectivo, de un solo centro.• 9 pacientes Colombianos con LES (ACR 1997).• Seguimiento entre Febrero y Octubre de 2015.• Desenlaces: ∆SLEDAI, efecto ahorrador de GC.• Seguridad: reporte de RAM (cada visita).• Dificultades administrativas en cumplimiento de esquema (dosis de carga-mantenimiento).• Solo 2 pacientes recibieron el esquema adecuado, con reducción en SLEDAI.

100% mujeres, mediana de edad 24 años, duración de la enfermedad 7 años.Actividad clínica y serológica persistente (SLEDAI basal 8).

No infecciones.

Terapia Biológica:enfoque preventivo

Terapia Biológica¿Qué debemos hacer antes?

Adaptado de: Winthrop K. Rheum Dis Clin N Am. 2012

Schork NJ. Nature. 2015

INH 300mg QD (9m) + Piridoxina 50mg QD

Vigilancia de hepatotoxicidadPrevención de reactivación

Seguimiento clínico

Adaptado de: Pai M, et al. Ann Intern Med. 2008Perez C, Borda A. Interpretación de la PPD, Fundamentos Fisiopatologicos y enfoque práctico. 2007

Terapia Biológica¿Qué debemos hacer antes?

Terapia Biológica¿Qué debemos hacer antes?

Adaptado de: Pai M, et al. Ann Intern Med. 2008 Keystone C, et al. J Rheumatol. 2011

Chan ED, Isemanan MD. Curr Opin Infec Dis. 2008Ramakrishnan L. Nat Rev Immunol. 2012

TuberculosisHistoria natural

Terapia Biológica yTuberculosis

Recomendaciones• Revaloración de estado de conversión por cualquier método de

forma anual.• Especialmente en pacientes con alto riesgo para adquirir TB con

resultados negativos durante el screening.• Pacientes con terapia biológica que recibieron profilaxis anti-TB

deben ser enviados al Infectólogo o Neumólogo dos veces al año por los primeros dos años desde el final de la terapia pera determinar posibles reactivaciones o nuevos síntomas.

Iannone F, et al. J Rheumatol. 2014Cantini F, et al. Autoimmun Rev. 2015

Adaptado de: Smolen J, et al. Ann Rheum Dis. 2010

Terapia Biológica¿Qué debemos hacer antes?

Adaptado de: Ferreira I, Isenberg D. Ann Rheum Dis. 2014

La probabilidad de desarrollo de una infección seria durante los próximos 12 meses es: 8,5%

Strangfeld A et al. Ann Rheum Dis. 2011Zink A et al. Ann Rheum Dis. 2013

Terapia Biológica y Vacunación

Terapia Biológica yVacunación

Aspectos a tener en cuenta• Factores de riesgo individuales – Personalización!.• Síndrome ASIA (adjuvantes).• Evitar vacunación en periodos de actividad.• Tipos de vacunas: inactivadas, vivas atenuadas.• Sin contraindicación, indicación condicional, contraindicación.• Recomendaciones locales.• Perfil farmacológico actual: GC, csDMARDs, bDMARDs.• Precaución con el tiempo de espera entre la interrupción de la

terapia biológica y la aplicación de vacunas vivas atenuadas.

Shoenfeld Y, Agmon-Levin N. J Autoimmun. 2011Wotton CJ, Goldacre MJ. J Epidemiol Community Health. 2012

Available on line: http://www.cdc.gov/vaccines/schedules/hcp/adult.html

Rheumatoid arthritis and the incidence of influenza and influenza-related complications: a retrospective cohort study

Blumentals WA, et al. BMC Musculoskelet Disord. 2012

Cohorte retrospectiva, MarketScan database (2000-2007). 46,030 pacientes con AR.Incidencia de Influenza estacional (409.33) vs. Controles (306/pt-año).

Mayor incidencia de complicaciones (x2.75) en AR.La incidencia es independiente de la presencia o ausencia de csDMARDs o biológicos.

Influencia de la edad y el género.

Effect of MTX, anti–TNF, and RTX on the Immune Response to Influenza and Pneumococcal Vaccines in Patients With RA: A SLR and Meta-Analysis.

Hua C, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2014

RSL: evaluación de respuesta inmune a vacunas en pacientes con AR en tratamiento con MTX y/o biológicos. Eficacia evaluada con incremento de título de Ac (3-6s). 12 estudios.La respuesta a la vacunación con AH1N1 y AH3N2 se reduce en paciente con RTX.

Effect of MTX, anti–TNF, and RTX on the Immune Response to Influenza and Pneumococcal Vaccines in Patients With RA: A SLR and Meta-Analysis.

Hua C, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2014

La respuesta contra neumococo (23F) se encontró disminuida en pacientes con MTX y RTX.

Conocer el perfil de seguridad de cada molécula. Una buena historia clínica. Estratificación individual del riesgo de infección. Evaluación de TB latente/activa. Dar tratamiento para TB latente y vigilar tolerancia. Identificación oportuna de infecciones latentes/activas y

necesidad de tratamiento específico.

Terapia Biológica Enfoque preventivo

Determinación de memoria inmunológica. Desparasitación sistemática. Vacunación (según el paciente). Remisión oportuna al Infectólogo. Discutir los posibles riesgos. Brindarle confianza y educar al paciente.

Terapia Biológica Enfoque preventivo

Terapia Biológica e Infecciones

Conclusiones Optimización de terapia convencional. Selección adecuada de pacientes. Conocimiento del perfil de cada molécula. Evaluación sistemática del riesgo. Búsqueda activa de infecciones. La prevención de complicaciones es

responsabilidad de todos. Experiencia del mundo real. Múltiples aspectos por resolver.

Gracias!