tema 16: cardiotònics i vasodilatadors -...

1

TEMA 16: Cardiotònics i vasodilatadors

Són fàrmacs que es donen en situacions d’insuficiència cardíaca.

Una insuficiència cardíaca és quan el cor és incapaç de mantenir un volum minut adequat en relació al retorn

venós i les necessitats tissulars en cada moment.

Causes:

- Cardiopatia isquèmica.

- Hipertensió.

- Alteracions de les vàlvules cardíaques.

- Cardiomiopatia.

Tot això provocarà un dèficit de perfusió (hipoporfusió tissular) que provocarà:

- Fatiga.

- Disminució de la tolerància a l’exercici.

- La sang no expulsada durant la sístole s’acumula retrògadament i això pot provocar una congestió

pulmonar deguda a la formació d’un edema.

Causes d’insuficiència cardíaca:

- Insuficiència cardíaca sistòlica:

Dèficit de contractilitat.

- Insuficiència cardíaca diastòlica:

Funció sistòlica i ejecció ventriculars normals.

Hi ha alteració de la distensió ventricular.

Predominen signes de congestió pulmonar.

Hi ha una sèrie de factors que estan regulant la funció ventricular i que a la que es produeixi una

sobrecàrrega es veuran alterats.

Els 4 factors que estan regulant la funció ventricular són:

- Precàrrega.

- Postcàrrega.

- Contractilitat.

- Freqüència cardíaca.

Els tres primer controlen la quantitat de sang expulsada en cada batec mentre que el quart te influència

directa sobre el volum minut. Tots quatre estan influenciats pel to simpàtic.

Precàrrega:

Força de distensió (pressió) del miocardi abans de contraure’s. Està condicionada per:

- Factors físics del ventricle.

2

- Volèmia.

- To venós si hi ha veno-constricció la precàrrega es veurà augmentada.

- Distensibilitat ventricular.

- Contribució aurícula a omplir el ventricle.

Augments de la precàrrega i la postcàrregaagmentaran el risc d’insuficiència cardíaca.

En condicions normals, petites modificacions de precàrrega ocasionen importants variacions de volum

minut. Aquesta relació lineal va disminuint a mida que augmenta la insuficiència cardíaca i arriba un moment

en que encara que es produeixin importants variacions de la precàrrega, no modifiquen gairebé el volum

minut.

En la situació d’insuficiència cardíaca, el volum minut dependrà fonamentalment de la postcàrrega.

Postcàrrega:

Força amb la que es contrau el múscul cardíac per enviar sang a artèries aorta i pulmonar.

Quan el cos interpreta que hi ha dèficit de pressió arterial, el que fa és vasoconstricció. Això agmenta la

resistència arterial i això, en cas d’insuficiència, encara l’agreuja més i fa disminuir el volum minut.

Contractibilitat:

Força que està desenvolupant el cor al contraure’s i ve donat per la concentració de calci intracel·lular i el to

simpàtic. L’augment del to simpa`tic té un efecte cronotròpic (augment de la freqüència) i ionotròpic

(augment de la contractibilitat).

Freqüència cardíaca:

Està controlada pel to vegetatiu. En el miocardi sa, un augment de la freqüència augmenta el volum minut.

Vol minut= vol sistolic x freq cardíaca

En cas d’insuficiència cardíaca, s’augmentarà el to simpàtic i hi haurà una possible taquicàrdia que acaba

agreujant més la insuficiència cardíaca.

Mecanismes compensatoris:

Intenten compensar la reducció del volum minut, però a llarg termini acceleren la progressió natural de la

insuficiència. Alguns d’aquests mecanismes són:

Dilatació ventricular:

Augmenta la pressió i volum ventricular al final de la diàstole. Això augmenta la força de contracció i volum

d’ejecció, però aquest mecanisme té un límit i pot portar a la congestió pulmonar augmentant l’edema.

Hipertòfia ventricular:

Es produeix un augment dels miòcits i disminueix la distensibilitat ventricular. Pot portar a isquèmia per falta

d’increment paralel d’irrigació.

3

Activació de factors neurohumorals:

L’estimulació del sistema nerviós simpàtic, el sistema renina-angiotensina-aldosterona, la vasopressina i les

endotelines provoquen una vasoconstricció arteriovenosa i la retenció d’aigua i sal.

Si hi ha vasoconstricció s’augmenta la precàrrega i la postcàrrega. Aquesta retenció d’aigua i sal produirà

edemes i congestió pulmonar. L’augment de la freqüència cardíaca produirà arítmies i una major demanda

d’oxígen que no es podrà acomplir perquè hi ha insuficiència.

Possibilitats terapèutiques:

Els objectius seran corregir les alteracions hemodinàmiques i moderar els mecanismes compensatoris

neurohumoroals. Els tractaments intervindran en els següents llocs:

- Fàrmacs ionotròpics positius augmenten la contractibilitat.

- Reductors de precàrrega diurètics i vasodilatadors venosos.

- Reductors de postcàrrega vasodilatadors arterials.

Fàrmacs ionotròpis positius:

- Glusòsids cardiotònics augmenten la contractibilitat i volum minut. Disminueixen els mecanismes

d’activació neuromuscular. Són molt efectius, però tenen un marge terapèutic molt estret.

- Fàrmacs inodilatadors incrementen la contractilitat i produeixen vasodilatació perifèrica.

Fàrmacs vasodilatadors arterials o venosos:

Disminueixen la resistència perifèrica.

Fàrmacs diürètics:

redueixen la resistència perifèrica i retenció de sodi i aigua.

Glucòsids digitàlics:

Ex: Digoxina i Digitoxina

Tenen una estructura de sucre unida a un nucli esteroideu i una lactona que és la que fa que mostrin

especificitat. Aquesta part específica (nucli esteroideu + lactona) s’anomena aglicona o genina.

4

La més utilitzada és la digoxina. S’uneix a l’ATPasa-Na/K (bomba sodi potassi) per la part extracel·lular i la

bloqueja. Això produeix un increment de sodi intracel·lular i això provoca una activació de l’intercanviador

sodi calci. Aquest intercanviador treu sodi a l’exterior de la cèl·lula i entra calci a l’interior. Aquesta entrada

de calci a la cèl·lula provoca la contractilitat cardíaca.

Augmenta la força de contracció i es produirà un augment del volum minut.

A més, té una sèrie d’efectes:

- Augmenta la contractibilitat cardíaca.

- Disminueix el SNS i augmenta el SNPS, cosa que disminueix la freqüència cardíaca.

- Sensibilitza els baroreceptors a la pressió arterial i per tant es produeixi una disminució de la

freqüència cardíaca.

- Augmenta l’alliberació d’acetilcolina a múscul cardíac.

- A nivells tòxics produeix arítmies perquè estimula nuclis del tronc cerebral i acaba estimulant el to

simpàtic i a més disminueix la recaptació de noradrenalina.

Efectes indesitjables:

- Nàusea.

- Vòmits.

- Parestèsies.

- Visió borrosa.

L’augment de la contractilitat cardíaca i el volum minut i la reducció de la freqüència cardíaca serviran per:

- reduir la pressió i volum ventriculars finals de la diàstole.

- Millora la congestió pulmonar.

- Millora la hipoperfusió tissular.

- Augmenta la capacitat funcional.

Per altra banda, la Inhibició mecanismes compensatoris neurohumorals:

- Disminuiex el tó SNS

- Disminueix vasoconstricció renal i activació sistema renina-angiotensina-aldosterona efecte

natriurètic.

Digoxina:

- Bona absorció oral (70-80%).

- Per via IV els efectes apareixen als 5-10 minuts.

- Es distribueix per tot l’organisme.

- S’acumula a cor, ronyo i fetge.

- Eliminació renal en forma inalterada.

Toxicitat:

- Marge terapèutic estret.

- Es manifesta amb arítmies.

5

- Es pot combatre administrant potassi desplaça la digoxina dels seus receptors cardíacs.

Inodilatadors:

Augmenten la forà de contracció cardíaca i produeixen vasodilatació vascular.

Fàrmacs beta-1 adrenèrgis: activen l’adenilat ciclasa.

Ex: dobutamina augmenta la concentració de calci intracel·lular i la contracció del miocardi, però provoca

menys taquicàrdia que altres agonistes beta-1.

També actua una mica sobre els beta-2 i té els inconvenients de que s’ha de donar per via intravenosa i

taquifilàxia.

Inhibidors de la fosfodiesterasa III: inhibeixen la degradació de l’AMPc.

Ex: Amrinona,Milrinona augmenta AMPc, contractilitat, volum minut, i disminueix resistencia vascular

perifèrica.

Inconvenients: provoquen arrítmies

Fàrmacs vasodilatadors:

1. Vasodilatació venosa: redueixen la precàrrega

Ex: nitroglicerina, dinitratd’isosorbida.

2. Vasodilatació arterial: Reducció Postcàrrega

Ex: Hidralazina.

3. Vasodilatació arterio-venosa: Reducció Pre y Postcarga

Ex: Nitroprussiat sòdic

4. Vasodilatadors Inhibidors Renina-Angiotensina-Aldosterona

TEMA 17: antiarítmics

TEMA 18: Farmacologia del sistema digestiu

El sistema nerviós entèric és el que regeix en bona part l’activitat

del sistema gastrointestinal conjuntament amb el parasimpàtic i

menys amb el simpàtic.

El sistema nerviós entèric és molt particular. Està format per

neurones intrínseques (neurones petites). Aquestes neurones

secreten diferents substàncies, inclús dos neurotransmissors a la

vegada. El sistema nerviós entèric també s’anomena sistema no

colinèrgic-no adrenèrgic.

6

El sistema nerviós entèrics fa servir un munt de substàncies neurotransmisores:

- 5-HT - ACh - Substància P - Opioids - PIV - Colecistoquinina - Bombesina - oxidnítric

El sistema nerviós parasimpàtic controla la motilitat gastrointestinal a través de receptors muscarínics

(l’augmenta).

El sistema nerviós simpàtic té connexions amb el plexe submucós i mientèric amb una funció desconeguda.

Alteracions del sistema gastrointestinal:

- Acidesa gàstrica.

- Formació d’úlceres.

- Emesi.

- Motilitat gastrointestinal.

Alteracions de la secreció gàstrica:

La gastrina i l’acetilcolina incrementen l’activitat de la bomba de protons. La histamina actua sobre els

receptors de les cèl·lules parietals i la seva alliberació és estimulada per la gastrina i l’acetilcolina. Els

receptors per a la histamina a nivell gastrointestinal són H2. A través d’aquests receptors la histamina

accentua l’acció de la gastrina i l’acetilcolina.

Per últim, les prostaglandines inhibeixen la secreció gàstrica i augmenten la secreció de moc.

Antiàcids substàncies que neutralitzen el pH. Això comporta altres conseqüències: al augmentar el pH hi

ha determinats enzims que deixen d’actuar. Per tant inhibeixen l’activitat de certs enzims de forma indirecta.

Una qüestió a destacar en quan al bicarbonat sòdic és que pot induir un efecte rebot, és a dir, en comptes

7

d’augmentar el pH, pot observar-se una disminució del pH. El bicarbonat a l’organisme es transforma en

CO2. Aquest CO2 estimula la secreció de gastrina. Per tant, si es dona molt bicarbonat, s’incrementa molt la

secreció de gastrina i disminueix el pH.

Ex: hidròxid de magnesi, hidròxid d’alumini, bicarbonat sòdic.

Antagonistes H2 la cimetidina pot tenir efectes emètics, diarreics, però el principal efecte indesitjable és

que inhibeix el metabolisme del citocrom p-450, cosa que provoca interaccions amb altres fàrmacs. La

ranitidina aquest efecte no el té tant marcat i actualment el que es considera que té un efecte més potent i

menys efectes secundaris és la nizatidina, que no inhibeix el metabolisme i no provoca efectes indesitjables.

Ex: cimetidina, ranitidina, nizatidina.

Inhibidors de la bomba de protons l’omeprazol no és un fàrmac, és un profàrmac. Un profàrmac és una

substància que per ella mateixa no té acció, però quan es metabolitza, el seu metabòlit és el que té l’acció

farmacològica. El metabòlit de l’omeprazol és la sulfenamida.L’omeprazol té un temps de vida mitja molt

curt. En canvi l’efecte dura 24 h perquè la sulfenamida s’uneix de forma irreversible a la bomba de protons i

per això té una durada tant llarga.

Ex: omeprazol.

Protectors de la mucosa creen una capa protectora per sobre de la mucosa com a mecanisme de

protecció contra l’àcid clorhídric. El sucralfat està format per hidròxid d’alumni i sacarosa sulfatada. Aquests

components s’uneixen a l’àcid fent una substància aniònica. Aquesta unió d’hidròxid d’alumini i sacarosa

sulfatada s’uneix amb les proteïnes i glucoproteïnes de la mucosa fent una capa protectora. Al protegir la

mucosa no permet que l’àcid difongui. Per tant, no només protegeix la mucosa sino que també disminueix la

difusió de l’àcid.

Ex: sucralfat.

Agonistes de les prostaglandines

Ex: misoprostol (PG sintètica).

Antimuscarínicsbloquen l’acció de l’acetilcolina.

Ex: pirenecepina.

L’Helicobacterpiloryes tracta amb antibiòtics i amb inhibidors de la bomba de protons.

El vòmit:

Quan s’estimula el centre del vòmit es produeixen una sèrie de canvis al sistema nerviós vegetatiu. El centre

del vòmit es pot estimular a través de:

- Estímuls emocionals o nerviosos a partir del SNC (D2, 5-HT, altres).

- Cinetosi a través dels centres del cerebel i nuclis vestibulars (H1, muscarínic).

- Fàrmacs tòxics a partir del SNC o alliberació de mediadors.

- Estímuls del tracte gastrointestinal.

8

Estimular el vòmit ens pot interessar en casos d’intoxicació o abans d’una anestèsia per buidament gàstric.

Emètics d’acció centraldopamina, histamina, ACh i 5-HT. No se solen fer servir perquè tenen moltes

altres accions.

Emètics d’acció perifèrica solen ser solucions salines hipersaturades. Irriten la mucosa del sistema

gastrointestinal, això estimula les fibres nervioses d’allà i provoquen el vòmit.

Ex: ipecacuana

Antiemètics d’acció central antagonistes D2 (metoclopramida ex: Primperan), antagonistes H1

(difenhidramina, ciclicinaex: biodramina), anticolinèrgics (atropina, escopolamina), antagonistes 5-HT3

(ondasentronaquest es fa servir sobre tot per contrarestar els efectes emètics d’alguns fàrmacs). Sempre

que es pugui evitar l’utilització d’un fàrmac que actui a nivell central, s’ha d’evitar. S’utilitzarà un antiemètic

o un altre en funció de l’origen de l’emesis.

Antiemètics d’acció perifèrica antagonistes D2 (metoclopramida), anticolinèrgics per l’efecte

antiespasmòtic, etc

Motilitat gastrointestinal:

Fàrmacs prociniètics (laxants):

Laxants de volum augmenten el volum de les femtes. Això produeix una distensió del tracte

gastrointestinal i augmenta el peristaltisme.

Ex: metilcel·lulosa, agaar, sagò.

Laxants emolients fan més toves les femtes afavorint-ne la seva eliminació.

Ex: parafina líquida.

Laxants osmòtics augmenten la concentració de sals i criden l’aigua a l’interior del tub intestinal.

Ex: purgants salins i lactulosa.

Purgants incrementen la hidratació de les femtes per tal d’augmentar el peristaltisme. El problema que

poden presentar aquests purgants és que arrastren molts electròlits. Per tant s’ha de tenir en compte en

aquells individus que tinguin problemes renals o cardíacs, de no donar-los aquests medicaments.

Ex: bisacodil i glicerol.

Fàrmacs anticinètics (antidiarreics):

Agents inhibidors de la motilitatcodeïna i loperamida (fortasec), antiespasmòdics (atropina,

propantelina). La codeïna no es fa servir perquè atravessa la barrera hematoencefàlica. El que es fa servir és

la loperamida que no atravessa la BHE i actua sobre els receptors opioides mu inhibint el peristaltisme.

Agents adsorbents disminueixen la motilitat intestinal de manera indirecta. Adsorbeixen l’agent causal de

la diarrea (bactèries o fàrmacs que estan provocant aquest efecte diarreic). Per tant, poden interaccionar

moltíssim amb altres substàncies que s’estiguin administrant en aquest moment.

9

Ex: caolí, carbó activat.

Agents antiinfecciosos sempre que siguin diarrees d’origen bacterià.

Fàrmacs als remugants:

Com afecta el funcionament del sistema digestiu als fàrmacs administrats per via oral? 1. Motilitat ruminoreticularpot afectar la distribució i absorció dels fàrmacs. 2. pH entre 5.5 i 7. Els àcids dèbil s’absorbeixen millor 3. Secreten gran quantitat de saliva a pH 8.2. Excreció salival és molt importanten aquests animals. A

mes un fàrmac pot allargar la seva semivida sis’incorpora al cicle ruminosalival. 4. Medi ruminal anaeròbic: gran poder reductor que altera les reaccions de biotransformació dels

fàrmcs. També la flora els pot metabolitzar. 5. Els antibiòtics d’ampli espectre poden afectar de forma important la flora ruminal.

Obstruccio esofàgica Fàrmacs antiespasmòdics tals com la aminopromacina o l’acepromacina

TimpanismeAntiescumants: poloxale, metilsilicona que alteren la tensió superficial. També olis: cacahuet,

girasol, soja, entre altres. Si el gas no va acompanyat d’escuma: fàrmacs que redueixin la fermentació

ruminalcom la monensina i la penicilina per via oral

Toxicitat per amoniac (urea)Hi ha un augmenti del pH i d’absorció d’amoniac lliure. Imprtant acidificar

elrumen: àcid acètic, tb antibiotics que redueixen la flora (tetraciclina)

Acidosi ruminal (acidosi làctica) Antiàcids (h de magnesi) o fàrmacs que suprimeixin el bacteris G(+) com

laneomicina i la eritromicina

Atonia ruminal simpleRuminotòrics: Laxants suaus com h. de magnesi, Oli mineral, agonistes colinèrgics

com la neostigmina, metoclopramida

Preguntes:

- És possible controlar la hipermotilitat gastrointestinal amb atropina? Raona-ho detalladament.

- Has de traslladar el teu gos amb cotxe isaps que es mareja, que liadministraries per evitar-ho i per

que?Raona la resposta.

- La metilcel·lulosa augmentadirectament la motilitat gastrointestinal.Digues si es certa o no aquesta

afirmació.

TEMA 19: Principis generals de la terapèutica de les malalties infeccioses

Quan parlem de teràpia antiinfecciosa, el primer que pensem tots és en els antibiòtics. A la segona guerra

mundial, la gent es moria, no per la ferida de bala, sino per la infecció que li produïa la ferida. Per tant, els

antibiòtics són substàncies que han ajudat molt a la cura de malalties. En quan a la producció animal, els

antibiòtics han millorat el benestar animal, però també a la producció, ja que durant molts anys els

antibiòtics s’han fet servir com a promotors del creixement.

10

Moltes vegades la prescripció abusiva d’antibiòtics i el seu ús inadequat ha provocat conseqüències molt

greus. Hem donat antibiòtics quan no calia. A més, els antibiòtics s’han utilitzat com a promotors del

creixement en producció per via oral (per aigua o menjar) i això ha provocat l’aparició de les resistències

bacterianes. Ja a l’any 69 es va alertar del mal ús que s’estava fent dels antibiòtics, sobre tot en medicina

veterinària ja que es feien tractaments massius a animals malalts i sans i a més, es feien servir pels animals

els mateixos antibiòtics que per humana. Això ha provocat l’aparició de resistències creuades.

La paraula antibiòtic prové d’anti(grec) que significa contra i bios, vida.

Un antibacterià seria una substància natural semisintètica o sintètica que, a concentracions baixes, inhibeix

el creixement dels microorganismes (bacteriostàtics) o provoquen la seva mort (bactericides).

La quimioteràpia és l’ús de substàncies químiques contra agents invasors. Aquestes substàncies poden

inhibir el creixement cel·lular o provocar la serva mort.

La quimioteràpia té dues dianes:

- Les cèl·lules tumorals quimioteràpia antineoplàsica.

- Bacteris, virus, fongs, helmints i protozous quimioteràpia antiinfecciosa.

Quan nosaltres utilitzem aquestes substàncies contra bacteris, virus, fongs, helmints i protozous, només

seria correcte dir antibiòtic quan són substàncies químiques produïdes per microorganismes, utilitzada com

antiinfecciosa.

Si no, podem parlar de:

- Antibacterians.

- Antivírics. Antibacterians

- Antimicòtics.

- Antihelmíntics.

Antiparasitaris

- Antiprotozoaris.

Mecanisme d’acció:

La farmacologia antiinfecciosa utilitza fàrmacs que no actuen sobre les cèl·lules del pacient sino sobre les del

microorganisme causant degut a les diferències biològiques entre l’hoste i l’infectant.

Els bacteris són procariotes, no hi ha membrana nuclear i tindran una paret cel·lular, poden o no tenir una

membrana externa i això serà important alhora d’escollir la substància que actuarà sobre el microorganisme

causant de la infecció. Després hi haurà tota una sèrie de síntesi de substàncies que es crearan a nivell de

citoplasma.

Si es tracta d’organismes eucariotes, el medicament haurà de travessar la membrana nuclear si es vol actuar

a nivell de nucli.

Bàsicament, podem dir que els mecanismes d’acció que tenen els antibacterians es poden classificar en 5

tipus:

1. Inhibició de la síntesi de la paret cel·lular bacteriana.

11

Aquest és un mecanisme d’acció usat per molts antibacterianes. El que fan és inhibir els peptidglicans. Això

provoca el bloqueig de la síntesi exportació, organització o formació de la paret cel·lular a nivell de

peptidoglicans. Per consequent, augmenta la pressió interna i es trenca la paret bacteriana provocant-ne la

mort.

Ex: bacitracina, penicil·lina

2. Alteracions a la permeabilitat de la membrana:

Inhibeixen la síntesi de constituents d’aquesta membrana i l’acaben lesionant de manera que maten la

cèl·lula.

Ex: el grup de les polimixines actuen com a detergents reaccionant amb els lípids de membrana del

bacteri destruint la seva integritat i penetrant així dins de la cèl·lula.

3. Inhibició de la síntesi de proteïnes:

El segueixen el 50% dels antimicrobians. Les subunitats dels ribosomes dels bacteris són diferents a les dels

mamífers i és això el que s’aprofita per actuar contra ells. Actuen inhibint la síntesi de proteïnes.

Ex:

- aminoglicòsids s’uneixen de forma irreversible a la subunitat 30S del ribosoma.

- Tetraciclines bloquegen la unió ARNt aminoacil al complex ARNm-ribosoma).

- Eritromicina s'uneixen subunitat 50 S del ribosoma

4. Inhibició de l’activitat de l’àcid nucleic:

Bloquegen la síntesi d’ADN o ARN.

Ex: quinolones o fluoroquinolones actuen sobre enzims bacterians que intervenen en la replicació bacteriana

5. Inhibició del metabolisme bacterià:

Bloquegen els enzims que participen en la síntesi de proteïnes.

Ex: sulfamides i trimetoprim bloquegen enzims que intervenen en la síntesi del folat.

Mecanismes de resistència:

Aparició de microorganismes resistents a l’acció dels quimioteràpics, producte de l’adaptació natural al

medi.

Per tant, l’antibacterià suprimiria la bactèria sensible, però no a la resistent.

A més, és important tenir en compte que es poden presentar resistències creuades quan es dóna la

resistència enfront diferents antibiòtics amb estructures similars.

Les resistències es poden produir per:

12

- Mutació espontània poden aparèixer gens de resistència (gen r). Aquestes mutacions tenen una

tassa baixa (1 per cada 10) i a més normalment el bacteri mutant sol ser més sensible a

l’antimicrobià que l’altre.

- Transferència de gens extracromosòmics:

Plàsmids R (transporten gens de resistència)

Transposons (és el fragment d´ADN d'un plàsmid que es pot transferir):

No es poden replicar per si mateixos com els plàsmids.

poden portar un o mes gens de resistència.

Poden fer autoestop en un plàsmid cap a una nova espècie bacteriana.

La transferència es dóna per conjugació, transducció o transformació.

Els principals mecanismes de resistència dels microorganismes són:

- Producció d’enzims inactivadors del fàrmac.

- Modificació del lloc d’unió del fàrmac canvi de la zona reconeguda pel fàrmac (enzims, ribosomes,

etc.).

- Disminució de l’acumulació del fàrmac en l’interior del bacteri ja sigui per expulsió de l’antibiòtic o

per pèrdua de permeabilitat del fàrmac.

- Desenvolupament de vies metabòliques alternatives si el fàrmac actuava en una via metabòlica

determinada, el microorganisme es busca una altra via metabòlica per produir el que volia.

Les conseqüències que l’aparició de resistències pot tenir són:

- Prevalença del bacteri resistent en els animals.

- Possible transmissió de les resistències de forma directa o via gastrointestinal a l’home (ex:

quinolones).

- Increment de la incidència d’infeccions en humana causades per patògens resistents.

- Potencial fallida terapèutica en humana i animals.

- Augment dels costos suplementaris en matèria de salut i assistència sanitària.

Criteris de selecció d’antibiòtics:

Quan fem una teràpia antiinfecciosa, el que volem és aconseguir concentracions efectives de fàrmac en el

lloc d’infecció durant un temps suficient per aconseguir curació clínica i bacteriològica i, alhora, evitar

efectes no desitjats (toxicitat, resistència i residus).

S’ha de tenir en compte:

- El benestar animal i el cost econòmic.

- Obtenció de mostres de material infectat per a fer un anàlisi microbiològica quan sigui possible.

- Identificació el germen i avaluar la susceptibilitat als antibacterians.

- A partir d’aquí, tractament amb antibiòtics d’espectre reduït.

Elecció del fàrmac:

S’ha de fer en base a:

- Diagnòstic etiològic si la infecció és greu, iniciem el tractament empíric (segons la nostra

experiència) i una vegada tinguem els resultats es valorarà el canvi d’antibacterià si l’evolució no és

13

favorable. Si hi ha més d’un tractament possible, és millor escollir un bactericida en front d’un

bacteriostàtic i es prefereix un d’espectre reduït el bacteriostàtic permet desenvolupar

resistències naturals de l’organisme en front aquest microorganisme i per tant, la propera vegada

que contactem amb el microorganisme ja tindrem defenses. El que no hem de fer mai és donar un

bacteriostàtic en animals immunodeprimits. S’ha de tenir en compte la toxicitat i el preu.

- Lloc d’infecció és el factor més important per:

Escollir l’antibiòtic si tenim una infecció cerebral i el fàrmac no travessa la barrera

hematoencefàlica malament.

Determinar la dosi en funció del microorganisme que estigui causant la infecció,

necessitarem concentracions més o menys altes en el lloc d’infecció.

Escollir la via.

- Edat del animal animals molt joves tenen l’organisme immadur i això pot tenir conseqüències en

el metabolisme del fàrmac. També hem d’anar en compte amb animals vells que poden estar

immunodeprimits.

- Possibles reaccions adverses.

- Funció renal alterada important si el fàrmac s’elimina via renal ja que pot provocar intoxicacions.

S’ha de reduir la dosi o allargar l’interval posològic.

- Estat de l’hoste embaràs, immunitat deprimida, infeccions virals concomitants, estat patològic,

problemes hepàtics...

Associacions d’antibiòtics:

Han d’estar molt ben justificades, perquè si bé inicialment sembla que hagi de tenir avantatges, també pot

tenir molts inconvenients. És la utilització de més d’un agent antibacterià en el tractament de la malaltia

infecciosa per:

- Reducció e l’aparició de resistències.

- Infeccions mixtes.

- Reducció de la toxicitat.

- Augment de l’efectivitat (sinèrgies).

- Fase inicial del tractament (quan encara no sabem el que és).

Inconvenients:

- Incompatibilitats fisicoquímiques entre antibiòtics.

- Antagonisme.

- Poden donar-se multi resistències.

- El risc d’iarogènia augmenta.

- Pot augmentar el cost.

Ideal:

Ús d’un sol agent amb espectre reduït i eficaç contra l’agent:

- Disminueix l’afectació de la flora.

- Limita el sobrecreixement d’organismes resistents.

- Evita la toxicitat potencial dels tractaments multiantibiòtics.

- Redueix els costos.

14

TEMA 20: Sulfamides-timetoprim. Quinolones i antisèptics urinaris

SULFAMIDES I DIAMINOPIRIMIDINES

Història:

Durant la segona guerra mundial, el problema moltes vegades no era l’impacte de bala, sino la infecció.

En Gerhard Domagk (1935) era un patòleg alemany. Aquest home va veure que hi havia un tint comercial

(Prontosil) que quan es donava in vivo tenia un efecte antibacterià, però quan es donava in vitro, no. Es va

comprovar que el Prontosil es metabolitzava a l’organisme viu i era precisament el seu metabòlit el que

tenia la funció antiinfecciosa. La història diu que els soldats alemanys, tots portaven un sobret amb

sulfamida. Quan tenien una ferida es tiraven aquests polvets i controlaven força la infecció.

A la dècada dels 30 les sulfamides van ser un gran avenç a la medicina infecciosa. Les sulfamides tenien un

efecte antibacterià demostrat, però tenien un problema associat: eren molt poc hidrosolubles i precipitaven

a nivell de ronyo formant cristalls.

Als anys 50 es van sintetitzar sulfamides més hidrosolubles, però com que no tenien molt on escollir, els

microorganismes van començar a treure resistències. Llavors, van sorgir les sulfamides potenciades que no

eren més que sulfamides associades a diaminopirimidines (DAP), que fan un efecte sinèrgic.

Estructura:

Totes les sulfamides presenten un anell piroaminobenzè i totes les diaminopirimidines tenen un grup

pirimidínic.


Les bactèries sintetitzen àcid dihidrofòlic a partir de PABA. Les sulfamides competeixen amb el PABA per

l’enzim dihidrofolat sintasa que és la que converteix el PABA en àcid dihidrofòlic.

L’àcid dihidrofòlic passa a àcid tetrahidrofòlic (THFA) que és un precursor de les purines i les pirimidines. Les

diaminopirimidines competeixen amb l’àcid dihidrofòbic per la dihidrofolat reductasa (DHF) que és l’enzim

que passa d’àcid dihidrofòlic (Folat) a THFA.

15

Les sulfamides no tenen un efecte tòxic en mamífers perquè nosaltres no som capaços de passar de PABA a

folat, sino que el folat l’obtenim de la dieta. Les diaminopirimidines tenen molta més selectivitat per aquest

enzim quan es tracta d’un bacteri que quan és l’enzim dels mamífers (perquè també el tenim). Això és el que

s’anomena activitat antibacteriana selectiva. Per tant, la repercussió de toxicitat sobre l’organisme que

l’estem donant, queda reduïda.

Les sulfamides o les diaminiopirimidines inhibeixen el creixement, però no maten el bacteri

(bacteriostàtiques). No obstant, quasi tots els bacteriostàtics en dosis massa altes acaben tenint un efecte

bactericida. Quan donem conjuntament sulfamides i DAP tenen un efecte molt més bactericida.

Com que es feien servir molt les sulfamides, s’han desenvolupat resistències i a més, com que totes tenen

una estructura molt semblant, es desenvolupen resistències creuades. Les resistències es formen gràcies a

canvis d’afinitat de l’enzim que passa de PABA a folat (dihidrofolat sintetasa) pel grup p-aminobenzè.

La combinació de sulfamides amb DAP redueix l’aparició de resistències.

Característiques farmacocinètiques (SULFAMIDES):

- Absorció oral ràpida (70-100% a nivell budell prim però també estómac)

- Unió a proteïnes plasmàtiques variable (60-90%)

- Distribució àmplia a teixits. Difon bé en líquids pleurals, peritoneal, sinovial, ocular. Arriben a

circulació fetal

- Eliminació via renal + metabolisme hepàtic

Característiques farmacocinètiques (DIAMINOPIRIMIDINES):

- Absorció oral molt ràpida (compostos molt liposolubles)

- Distribució molt àmplia (elevada afinitat pels teixits = acumulació= elevat temps d’espera). Conc. en

pulmó i LCR

- Travessa Placenta

- Metabolisme hepàtic (20% de dosi)

- Eliminació renal (80 % sense modificar)

16

- Semivida curta però persistència elevada en teixits

Efectes adversos (SULFAMIDES POTENCIADES):

- Poc tòxiques (toxicitat normalment de la sulfamida)

- Hipersensibilitat

- Obstrucció urinària Per formació de cristalls (cristalúria degut a insolubilització dels metabòlits

acetilats i precipitació). Actualment poc (sulfamides hidrosolubles). Sobre tot quan són sulfamides

que s’acetilen.

- Hepatitis en gossos

Espectre antibacterià (SULFAMIDES):

Ampli espectre, que s’amplia quan les utilitzem associades a lesDAP (ampli espectre. No són actives en front

d´anaerobis les sulfamides sí).

Micoplasma I Rickettsia són bastant resistents a aquest tipus de substàncies (sulfamides i DAP).

Recomanable la utilització de sulfamides potenciades (infeccions urinaries, infeccionsgastrointestinals,

infecc. Respiratories)

QUINOLONES

les quinolones es van treure a partir de la cloroquina. La cloroquina era una cosa que es feia servir com

antimalàric i es va veure que també tenia un efecte antibacterià.

A partir de la clororquina es van sintetitzar les primeres quinolones anomenades 4-quinolones que van ser:

- L’àcid oxolínic.

- L’àcid nalidíxic s’acumula en orina i va bé per lluitar contra les infeccioins d’orina.

Les 4-quinolones tenen certs inconvenients:

- Espectreantibacteriàlimitat

- Baixabiodisponibilitat oral i distribució limitada

- Elevada capacitatd´inducció de resistències

Es va veure que convertint les 4-quinolones en substàncies fluorades, es milloraven, i es van crear les

fluoroquinolones. Aquestes fluoroquinolones tenien un espectre més ampli, potencia més elevada i elevada

17

En el cas de gram negatius, penetren a la cèl·lula a nivell de les porines de membrana i actuen a nivell de

l’ADN sobre l’ADNgirasa. En el cas de gram positius penetren dins la cèl·lula gràcies a la seva liposolubilitat i

actuen sobre la Topo isomerasa.

L’ADN de forma normal, per replicar-se s’ha de desenrrollar, replicar-se i tornar-se a enrrollar. Aquests dos

enzims intervenen en aquest enrrollament i per tant, les quinolones impedeixen la replicació de l’ADN. Per

tant, són substàncies bactericides depenents de concentració. A mida que augmenta la concentració, es van

fent més bactericides. (els que actuen a nivell de DNA,RNA... són bacteriostàtiques a poca concentració i els

que actuen a la paret són bactericides).

Resistències 4-quinolones:

L’aparició de resistències creuades entre 4-quinolones i fluoroquinolones són molt freqüents. Normalment

aquestes resistències es donen per una mutació de l’ADN girasa o la topoisomerasa.

Resistències Fluoroquinolones:

Desenvolupen moltes menys resistències que en les 4-quinolones i les resistències creuades de

fluoroquinolones a 4-quinolones no se sol donar.

En el cas de gram negatius es disminueix la permeabilitat del bacteri cap a l’antibacterià produint menys

porines. Els gram positius han desenvolupat la bomba de flux (deixa que penetri el fàrmac, però un cop dins

l’expulsa) o mutacions de les topoisomerases.

Si estem donant un tractament per gram negatius i resulta que mostren resistència al fàrmac que estem

donant, es racomana no donar fluoroquinolones com a medicament d’elecció, perquè és molt probable que

els gram negatiu, si mostren resistència a l’altre fàrmac, també la presentin contra la fluoroquinolona.

Característiques farmacociniètiques(FLUOROQUINOLONES):

- Absorció oral i parenteral ràpida

- Distribució àmplia (medi intracel·lular). Acumulació en ossosi tracte respiratori

- Eliminació via metabolisme hepàtic. Alguns metabòlits tenenactivitat antibacteriana (ciprofloxacina)

- Elevades conc. en orina: ús com a antisèptics urinaris

Efectes adversos i espectre antibacterià (FLUOROQUINOLONES):

- Poc tòxiques - Artropaties en cadells si elevades concentracions i tractaments llargs (per acumulació en cartílags en

creixement) - Es recomana no utilitzar-les en animals en creixement de qualsevol espècie, sobretot canins - Espectre antibacterià ampli (4-quinolones espectre molt estret), però son especialment actives

contra aerobis G(-)

ANTISÈPTICS URINÀRIS

Són compostos recomanats en casos infeccions urinàries. Són fàrmacs de segona elecció perquè en algun

d’ells s’han descrit efectes cancerígens. Són bàsicament els nitrofurans com la nitrofurantoïna, nitrofurazona

i furazolidona.

18

Com que son fàrmacs que no s’han usat molt, és difícil que hagin desenvolupat resistències.

- No s´assoleixen nivells plasmàtics perquè s´elimina molt ràpidament per orina

- Molts problemes de resistències i de toxicitat (possibles carcinògens)

- Fàrmacs per tractaments tòpics i de segona elecció.

- Prohibits en animals de producció

TEMA 21: Antibiòtics beta-lactàmics

Història:

Alexander Fleming va ser metge durant la primera guerra mundial. Sembla ser que aquest senyor va quedar

tant impactat de les infeccions que creaven les ferides de bala que va dedicar tota la seva vida a trobar una

substància per combatre-les. Sembla ser que aquest senyor era una mica desendreçat i es va deixar una

placa amb estreptococs. Quan va tornar, va veure que havia crescut un fong al voltant del qual no hi havia

estreptococs. Aquest fong era el Penicilliumnotarum i feia la penicil·lina. El problema era que no hi havia

manera de produir penicil·lina a grans quantitats.

Florey i Chain (1935) van purificar i produir en grans quantitats la penicil·lina.

La penicil·lina tenia uns inconvenients:

- es donava punxada perquè era un fàrmac inestable al pH de l’estòmac (administració parenteral).

- Eren inactives enfront de gram negatius.

- Eren molt sensibles a l’acció d’enzims inactivants produïts pels bacteris (beta-lactamases).

A partir d’aquí es van començar a sintetitzar penicil·lines sintètiques per solucionar aquests problemes.

Tipus:

- Penicil·lines.

- Cefalosporines.

- Inhibidors de beta-lactamases.


Impedeixen la formació de la paret bacteriana perquè interaccionen a nivell de la síntesi dels peptidglicans

que formen aquesta paret.

El primer pas de síntesi del peptidglicà és a dins de la cèl·lula. Aquest compost es transporta a la membrana.

Perquè es donin aquests passos fan falta unes proteïnes que s’anomenen proteïnes lligadores de

penicil·lines. Els beta-lactàmics actuen directament en aquestes proteïnes i impedeixen que es formi el

peptidglicà. Per tant tenen un efecte bactericida.

En els gram positius, el beta-lactàmic travessa només la paret celular. En canvi, en els gram negatius, haurà

de travessar també la membrana externa.

19

En gram negatius, el fàrmacs han de tenir la capacitat de travessar la membrana externa, i no tots la tenen.

Per això els beta-lactàmics són més efectius en front als gram positius.


- Producció de beta-lactamasesaqueset enzim trenca l’anell dels beta-lactàmics i no es pot produir

la unió.

- Impermeabilització de la membrana externa específic de gram negatius.

- Modificació del lloc d’unió de les PBP (proteines de membrana fixadores de penicil·lines) cocs resistents a la meticil·lina

Els gram positius generen les beta-lactamases a nivell del citoplasma i les transporten a fóra. Quan es tracta

de gram negatius, bàsicament la producció de beta-lactamases és bàsicament a l’espai periplàsmic, però

també se’n formen a l’espai entre la membrana externa i interna. Per tant, la capacitat de resistir en els

gram negatius que generen resistències, és més gran que en els gram positius.

Les beta-lactamases són tant importants que s’han classificats segons:

- Especificitat:

Penicinil·lases

Cefalosporinases

- Procedència genètica:

Cromosòmiques.

Plasmídiques.

- El tipus de bacteri:

Grampositius.

Gramnegatius.

Característiques farmacocinètiques:

- La via natural d’administració de les penicil·lines és la via parenteral.

- Tenen una baixa biodisponibilitat oral. A més, interaccionen amb l’aliment, la qual cosa disminueix

encara més la seva biodisponibilitat.

- Són compostos de distribució limitada (la cefalosporines no arriben al LCR).

- Tenen semivides molt curtes. Moltes vegades el que s’ha fet és desenvolupar formulacions

d’absorció lenta. S’associa a la penicil·lina un excipient que en retarda l’absorció.

- Eliminació principalment per via renal. Per tant hem d’anar en compte amb els animals que tinguin

problemes renals.

20

PENICILINES

Penicil·lines naturals:

Benzilpenicil·lina (penicil·lina G) administració parenteral. Es fa servir per evitar les infeccions mamàries

en vaques durant el assecat.

Fenoximetilpenicil·lina (Penicil·lina V) administració oral. Es dóna molt en garrinets que es deslleten

durant 30 dies a través del pinso, perquè el deslletament els estressa i la probabilitat de què pateixin una

infecció és molt elevada.

Són compostos amb baixa toxicitat i el seu espectre és bàsicament en frotn de gram positius.

Aminopenicilines:

- Són el grup més utilitzat en veterinària.

- Ampliespectred’acció (grampositius i gramnegatius)

- Baix cost economic

- Toxicitat molt baixa

- Resistents pH estómac

Inconvenients

- Elevadesresistències (combinacióambinhibidors de β-lactamases)

- Efectes adversos: diarrees i vòmits (interacció flora intestinal)

Penicilines resistents a les beta-lactamases:

- Resistència a les β-lactamasesd’Staphylococcusaureus

- No actives contra gramnegatius

Penicilines d’ampli especre:

- Susceptibilitat a les β-lactamases

- Molt actives contra gramnegatius

- Administració parenteral

- Pocutilitzades en veterinària

21

Nous beta-lactàmics:

Carbapenèmics

- Estables enfront de beta-lactamases

- Moltactius contra gramnegatius

Monobactàmics

- Un sol anell

- No actius contra grampositius

Carbacefèmics

Inhibidors de beta-lactamases:

- No activitat per si sols

- Inactivació de les β-lactamases

- Administració conjunta ambaltres beta-lactàmics (aminopenicil·lines):

Augment de l’espectred’acció

Augment de l’eficàcia

Combinacionsmésfreqüents

- Amoxicil·lina-Àcidclavulànic

- Ampicil·lina-Sulbactam

CEFALOSPORINES:

Son B-lactàmics que es classifiquen segons l’ordre d’aparició.

Cefalosporines de primera generació:

- Molt actives contra grampositius

- Poc actives contra gramnegatius perquè:

o Sensibles a beta-lactamases

o Baixa capacitat de travessar la membrana externa

22

Cefalosporines de 2ª generació:

- Molt actives contra grampositius (similar a les de primera generació)

- Més actives contra gramnegatius Resistents a beta-lactamases

- Més capacitat de travessar la membrana externa

- Tractament d’infeccions resistents a les de primera generació

Cefalosporina de 3ª generació:

- Poc actives contra grampositius

- Molt actives contra gramnegatius

- En veterinària existeix el ceftiofur (porcí i boví, via SC o IM per trac. Infeccions respiratories)

Cefalosporines de 4ta generació:

- Actives contra grampositius (++ que 3ª generació) i gramnegatius (ampli espectre)

- En veterinària tenim un compost específic que és el Cefquinome (ús veterinària en boví).

L’inconvenient és que és molt car.

TEMA 22: Tetraciclines i cloramfenicol

TETRACICLINES:

Les tetraciclines són un grup d’antimicrobians que s’han utilitzat de forma molt àmplia. De fet, quan a l’any

69 es va alertar del perill que podien suposar l’ús d’antibiòtics com a promotors del creixement, les

tetraciclines eren el grup d’antibiòtics sobre els que més s’alertava, ja que eren de molt ampli espectre i es

feien servir molt.

A nivell de la seva estructura tenen un nucli tetraciclic col·locats de manera lineal. Aquesta estructura li

confereix una sèrie de característiques físico-químiques molt característiques d’aquest grup d’antibiòtics.

Tenen propietats quelants. Això fa que haguem de tenir una sèrie de precaucions quan administrem

aquestes substàncies.

Les tetraciclines tenen capacitat bacteriostàtica, han provocat gran aparició de resistències i en molts casos

són antibiòtics de primera elecció a nivell de remugants, porcí animals de companyia i aqüicultura. ( es fan

servir molt a través de l’aigua de beguda).

Les tetraciclines es classifiquen en funció del seu temps de vida mitja:

- Temps de vida mitja curta (6-8h):

o Tetraciclina

o Oxitetraciclina

o Clormetaciclina

- Temps de vida mitja mig (12-14h):

o Metaciclina

- Temps de vida mitja llarg (16-18h):

23

o Doxiciclina

o Minociclina


De forma normal, els grampositius, la tetraciclina en forma neutra passaria la membrana interna per

transport actiu. En el cas de gramnegatiu, com que també han de passar la membrana externa, la tetraciclina

s’uneix amb un catió divalent, i aquest complex passaria la mb externa per difusió passiva. Un cop travessada

la mb externa, s’alliberaria la tetraciclina del catió i passaria la mb interna per transport actiu.

La tetraciclina un cop dins, s’uneix en el que anomenem el lloc acceptor del triplet de bases. Aquesta unió és

reversible i per això és bacteriostàtica i no bactericida.


- Inhibir l’entrada de la tetraciclina.

- Expulsar la tetraciclina una vegada ha penetrat a dins.

- Actuant en front la tetraciclina un cop està al citoplasma impedint que aquesta faci la seva acció.

- Impedir la unió de la tetraciclina al lloc acceptor.

Les resistències creuades entre diferents tetraciclines són força freqüents. La capacitat que tenen els

bacteris de fer resistències en front de les tetraciclines de nova generació, és menor perquè les noves

tetraciclines són més liposolubles de manera que ja no necessitarien un transport actiu per travessar la

membrana interna.

Espectre antibacterià:

Són d’ampli espectre (gramnegatius i positius).

Són els antibiòtics de primera elecció en Brucella, Rickettsia, Chlamydia, Ehrlichia i Mycoplasma. També es

fan servir en front de protozous.

Farmacocinètica:

Venen condicionades per la seva estructura físico-química.

- Absorció oral irregular i incompleta degut a la seva capacitat quelant (en presencia d’aliments i

cations divalents es posen a interactuar i no s’absorbeixen)

- Amb el calci interaccionen de forma importantíssima i per això hem de tenir cuidado de donar-les en

animals que estiguin prenent llet. També hem d’anar amb compte amb els antiàcids o els complexes

vitamínico-minerals. (si hem de donar tetraciclines amb vitamines, hem d’espaiar-los en el temps

perquè no interfereixin en la seva absorció. Les tetraciclines de nova generació (doxiciclina i

minociclina) no són agents tant quelants i per tant no hem de tenir tantes precaucions.

- Si són liposolubles, es distribueixen molt bé i per tant hem d’anar amb compte en que no es fixin als

ossos o als dents. Passen barrera placentària però no BHE (no serien compostos d’elecció en el cas

de meningitis).

- Metabolisme variable

- Excreció per bilis i orina. Es poden trobar a nivell de femptes.

- Les de t1/2 llarg presenten cicle enterohepàtic.

24

- Doxiciclina eliminació per femtes

Aplicacions terapèutiques:

En porcí, boví, aus i animals de companyia per via oral i parenteral. Les de nova generació bona absorció i no

tant problemes de quelació amb aliments)

No sáconsella el seu ús en cavalls, per aquesta capacitat de quelar diferents substàncies que hi puguin haver

als aliments ja que els cavalls tenen un sistema digestiu molt delicat.

Pel tractament dínfeccions mixtes (mastitis,enteritis, salmonelosis, problemes respiratoris)

Reaccions adverses:

Gastrointestinals : Són molt irritants. Hem d’anar amb compte amb animals amb gastritis.

Ossos i dents: formen quelats amb el calci, alteren el creixement, taques als dents (hipopalsia désmalt

i ennegriment)

Renals (necrosi túbuls renals) Sobre tot en tractaments crònics

Hepàtiques (degeneració grasa)

Fotosensibilitat (oxitetraciclina)

Interaccions:

- No administrar amb β-lactàmics ni cloramfenicol (vinculat a la mala absorció que de manera normal

presenten aquests compostos)

- No administrar amb llet, antiàcid o preparats vitamínics minerals (formació de quelats que

disminuexen absorció)

- No administrar amb inductors enzimàtics –barbitúrics perquè augmenten el metabolisme i en

disminueixen el seu temps de vida mitja.

CLORAMFENICOL:

Prohibit el seu ús en animals destinats al consum, però no en altre tipus d’animals.

És un antnibiòtic que es va aïllar d’streptomizes venezuelae, és un derivat de l’acid dicloracètic i és un

compost molt molt liposoluble. És un antibiòtic molt efectiu, però degut a aquesta capacitat d’arribar a tot

arreu, té una certa toxicitat (en humana s’ha descrit una certa capacitat teratogènica).

És d’ampli espectre, bacteriostàtic i que pot donar anèmia aplàsica que no és dosi-depenent.


Actua a nivell de la subunitat 50s del ribosoma. Actua com a antagonista de la peptidiltransferassa.


Formació dénzims hidrolítics que impedeixen fixació del cloramfenicol al ribosoma

25

Característiques farmacocinètiques:

- Absorció ràpida i completa via oral

- Bona distribució cap als teixits. Passa BHE, placenta, líquid sinovial, pleural i peritoneal

- Es metabolitza pel fetge en un 90% i la resta s´excreta per orina. Per tant hem d’anar amb compte en

casos de problemes hepàtics.

Espectre antibacterià:

- Ampli espectre (Gram + i Gram –)

- Bàsicament bacteriostàtic excepte en determinats microorganismes.

- bactericida amb: Rickettsia Haemophilus influenzae, Neisseria meningitides, Streptococcus

pneumoniae

Reaccions adverses:

Hematològiques: discràsies sanguínies en gats (dosi depenent)

anèmia aplàsica fatal (home)

Gastrointestinals hipersensibilitat

Efectes teratogènics

Interaccions:

- interacciona amb eritromicina i clindamicina.

- Potencia de forma important l´efecte dels barbitúrics

Aplicacions terapèutiques:

- Reservat per infeccions greus

- Per meningitis bacterianes (és molt efectiu per la seva liposolubilitat)

- Bona alternativa a tetraciclines per resistències

- S’usa molt en infeccions oculars i de la pell

A part del cloranfenicol tenim dos compostos més en veterinària que són el tianfenicol i el florfenicol que

intenten eliminar els problemes de toxicitat del cloranfenicol i aprofitar la seva gran efectivitat.

TEMA 23: Antibiòtics aminoglicòsids

Dins dels antibiòtics aminoglicosídics el primer que es va aïllar va ser la estreptomicina, després la

neomicina, més tard la kanamicina (que tenia molts problemes de toxicitat i resistències ) i a partir de la

kanamicina es va fer sintèticament la amicacina. Després va venir la gentomicina i finalment altres de nova

generació com la tobramicina.

26

Són antibiòtics bactericides d’ampli espectre i van ser el primer grup eficaç en front de gram negatius ja que

en aquella època només es disposava de penicil·lina que bàsicament serveix contra gram positius. És

important destacar que tot i que són inhibidors de la síntesi proteica, són antibiòtics bactericides.

Quan parlem d’aminoglicòsids ens ha de venir al cap els seus efectes indesitjables sobre tot a nivell

d’ototoxicitat. S’acumulen de forma important a nivell d’oida i acaben fent un problema ototòxic

irreversible.

Estructura química:

Contenen aminosucres units per enllaços glucosídics a un grup d’hexosa o aminociclitol (estreptidina en el

cas de estreptomicina) que dóna nom al grup. Són solubles en aigua, estables a variacions de pH i són

polications (bases dèbils) i per tant no travessen membranes de forma passiva.


En cas de gram negatius passarien la membrana a través dels porus de membrana i la membrana interna per

transport actiu. En cas de gram positius, només han de passar la membrana interna per transport actiu.

Actuen a nivell de la subunitat 30s del ribosoma impedint l’aparellament de les bases i per tant la formació

proteica.

La seva acció és ràpida i és més bactericida a més concentració.

Tenen efecte postantibiòtic Encara que el fàrmac estigui per sota d’una concentració per sota de la

concentració mínima eficaç, l’antibiòtic continua tenint activitat bactericida. Per tant no hem d’anar tant en

compte en que ens passem de l’hora que hem de donar l’antibiòtic i tardem una mica més, perquè no

passarà res si la concentració baixa una mica per sota de la concentració mínima eficaç.

Sembla ser que l’efecte bactericida ve donat perquè inhibeixen la síntesi de proteïnes que formen part de la

membrana.

Factors que afecten l’acció antimicrobiana:

- Concentració de l’antibiòtic fora la bactèria

- En bacteris anaeròbics no poden passar la mb interna perquè no tenen oxigen i pel transport actiu

se’n necessita.

- Poc efectius en teixits amb baixa tensió d’oxigen .

27

- El calci i el magnesi competeixen pel lloc d’unió a la membrana.

- El pH alcalí augmenta la potència antibacteriana.

- Hi ha sinergisme amb els beta-lactàmics. Els beta-lactàmics actuen a nivell de la paret bacteriana i els

aminoglucòsids afecten a la síntesi de proteïnes de membrana.


- Alteració en el punt d’unió al ribosoma s’ha descrit després d’administrar estreptomicina. El

mecanisme més important.

- Inactivació enzimàtica.

- Reducció de l’entrada a l’interior del citoplasma s’ha descrit en pseudomona aeroginosa.

Farmacocinètica:

- Baixa absorció a nivell gastrointestinal (<10%). Per tant, per via oral es dóna principalment per

afeccions gastrointestinals.

- Per via endovenosa presenta molts efectes secundaris.

- Per via intramuscular va molt bé.

- També s’utilitza per afeccions a nivell d’úter.

- La seva distribució bàsicament es dóna a nivell extracel·lular.

- No arriba als teixits però com s’elimina a través de ronyo, en podem trobar grans concentracions i

s’utilitza per tractar infeccions urinàries.

- En líquid cefaloraquidi es troba en menys d’un 10% que la concentració del plasma. Perquè tingui

efecte contra una meningitis la concentració ha de ser de més del 25%. Per tant, no són efectius en

aquests casos.

- S’acumula en líquid pleural, líquid amniòtic i plasma fetal.

- Pràcticament no es metabolitza i per això s’acumula molt en orina. Hem d’anar en copte amb

animals amb deficiències renals. Es pot reabsorbir a nivell de túbuls renals.


- Ototoxicitat no reversible degeneració de les cèl·lules ciliars a nivell coclear i vestibular (oide

intern).

- Nefrotoxicitat perquè s’elimina per ronyó.

- Bloqueig neuromuscular que a dosis molt elevades podria acabar en una parada respiratòria.

Interaccions:

- Amb els relaxants musculars.

- Amb la furosemida perquè en aquest compost també està descrita la capacitat de provocar

ototoxicitat.

28

TEMA 24: antibiòtics macròlids, lincosamines i polipeptídics

MACRÒLIDS:

Quan parlem de macròlids ens ha de venir al cap la eritromicina i la tilosina. La tilosina és específica de

veterinària. La tilosina es va fer servir durant molt temps com a promotora del creixement.

Tenen una lactona macrocíclica i per això s’anomenen macròlids. No són solubles en aigua.

Es fan servir bàsicament en front de bacils i cocs grams positius tot i que tenen també una mica d’efecte en

front de bacils gram negatius i espiroquetes.


Actuen a nivell de la subunitat 50s a nivell de la peptidil transferasa.


- Modificació del lloc d’unió de l’enzim el més important.

- Eliminació del fàrmac mitjantçant una bomba de transport.

- Alteració de la permeabilitat de la paret.

Farmacocinètica:

- Són un grup d’antibiòtics que es caracteritzen per la seva irritabilitat. Provoquen molta irritació si

s’administren de manera intramuscular. És bastant característic que l’animal presenti una mena de

pilota de futbol a nivell del lloc d’injecció. El fàrmac té una bona efectivitat, però té aquest

problema, moltes vegades no tan associat al fàrmac en sí, si no als excipients que s’associen al

fàrmac per millorar la seva absorció.

- Es pot absorbir a nivell gastrointestinal tot i que no són fàrmacs d’elecció per aquesta via i la

presència d’aliments en disminueix l’absorció.

- Quan es dóna per via endovenosa, s’ha d’anar amb molta cura (molt lent i molt asèpticament per

evitar efectes indesitjables).

- Es distribueixen de forma important tot i que no arriben a LCR.

- Es caracteritzen per la seva concentració elevada a nivell de macròfags.

- Tot i que es metabolitzen parcialment, el metabolisme se satura a més concentració.

- L’eliminació es pot donar tant per mecanismes renals com extrarenals i és freqüent que s’elimini via

bilis i aparegui a les femtes.

- A causa de la seva acumulació en macròfags i llet es faci servir contra mastitis i infeccions de

pròstata. Per la seva acumulació en aquests teixits pot disminuir la producció de llet.


- Reaccions al·lèrgiques.

- Administració intramulscular és dolorosa.

- Alteracions digestives.

- Pot donar colèstasi intrahepàtica.

29

Interaccions:

Degut al seu mecanisme d’acció poden interaccionar amb el cloramfenicol i la lincosamides. Sembla ser que

a més n’inhibeixen els microorganismes.

LINCOSAMIDES:

Sí que són solubles en aigua. El més típic és la Clindamicina.


Igual que els macròlids i el cloramfenicol.

Es fan servir bàsicament en front de cocs i bacils gram positius.

Farmacocinètica:

- La lincomicina presenta elevada variabilitat, però la clindamicina no. La clindamicina s’absorbeix

molt bé i no es veu afectada per la presència d’aliments.

- Es distribueixen de forma important.

- S’acumulen a leucòcits i macròfags i per tant en problemes de mastitis i prostatitis són fàrmacs que

donen bons resultats.

- La lincomicina es metabolitza fins un 50% i la clindamicina fins a un 80-90%. Per tant hem d’anar

amb compte amb animals amb problemes hepàtics.

- S’eliminen igual que els macròlids.


- Administració intramuscular dolorosa.

- Problemes de colitis en el cas dels cavalls.

- Bloqueig neuromuscular.

- Hipersensibilitat.

ALTRES ANTIBIÒTICS (No inhibidors de la síntesi proteica):

Dins d’aquest grup tenim:

- Polimixines espectre reduït. Bactericides.

- Bacitracina.

- Rifampicina espectre ampli. Bacteriostàtic.

Polimixines: Colistina

La colistina és un fàrmac que no s’absorbeix per via oral i per això és un fàrmac d’elecció per tractar

afeccions gastrointestinals.

Es fan servir en front de bacils gram negatius.

Actuen a nivell de la membrana del bacteri.

Les resistències venen donades per alteracions de fosfolípids de membrana.

30

Via sistèmica són molt tòxics. Travessen la barrera placentària i la barrera hematoencefàlica.

Bacitracina:

És un antibiòtic polipeptídic.

Bàsicament actua en front de cocs i bacils gram positius.

El seu mecanisme d’acció és a nivell de la paret bacteriana. S’uneixen al transportador dels pèptids que han

d’anar del citoplasma a la paret per formar-ne part. Per això es diu que té un efecte sinèrgic amb els beta-

lactàmics.

Rifampicina:

Actuaria tant en front de cocs i bacils gram positius i negatius.

És un antituberculós i la seva acció és a nivell de l’ARNpolimerasa del bacteri i que provocaria que el bacteri

no pugués replicar el seu ARN. Això fa que la seva acció sigui bàsicament bacteriostàtica, però a grans

concentracions pot ser bactericida.

TEMA 25: Antimicòtics i antivirals

ANTIMICÒTICS:

Actuen en front de l’infeccío per fongs. Es classifiquen segons:

- Naturals (antibiòtics):

o Poliènics nistatina i anfotericina B.

o No poliènics griseofulvina.

- Sintètics:

o Àcid acetil salicílic + àc. Benzoic, violeta de genciana, iodurs inorgànics.

o Flucitosina

o Imidazols i triazols

Antimicòtics naturals:

1. Polièncis:

Pes molecular molt elevat. Formats per molts dobles enllaços i tarden molt en ser eliminats de l’organisme.

La nistatina té un aspecte més restringit i l’amfotericina B és d’espectre més ampli. Inicialment tenen un

efecte fungistàtic i desprès fungicida.


Ja estem parlant de cèl·lules eucariotes. Per tant, ja no estem actuant en front de cèl·lules molt diferent a les

nostres, sino que s’assemblen molt més a les cèl·lules endògenes.

31

L’amfotericina b s’uneix amb l’ergosterol de la mb del fong. Això provoca l’aparició d’una sèrie de porus a

nivell de la membrana de manera que surt material de dins la cèl·lula a fóra i entren a dins la cèl·lula ions

hidrogen que provoquen l’acidificació del citoplasma del fong. Per tant, inicialment inhibeixen el creixement

del fong i finalment el maten.

Es fan servir per candidiasi i aspergillosi i tenen pocs problemes de resistència.

Farmacocinètica:

- Baixa absorció oral s’administren a nivell local.

- Degut al seu elevat pes molecular triguen molt de temps en eliminar-se. Podem trobar esterols en

orina fins a dos mesos després d’haver-los administrat. Per tant, hem d’anar molt en compte en

animals amb problemes renals.

Toxicitat:

- L’amfotericina B és dels fàrmacs més tòxics que existeixen i per tant es reserva per infeccions

sistèmiques molt greus.

- Via endovenosa pot donar problemes de toxicitat greu amb febre i esgarrifances.

- Poden disminuir la funció renal perquè el ronyó està contínuament treballant molt perquè li costa

molt treure’l.

- Contraindicat amb tractaments amb aminoglucòsids perquè s’eliminen via renal.

2. No poliènics:

Actua com a fungostàtic i es dóna en casos de fongs superficials i dermatofitosi.


S’uneix a la tubulina que forma part del citoesquelet del fong i també actua en la mitosi. Aquesta acció

provoca alteracions de la mitosi i el transport cel·lular. També, la grisofulvidina es pot unir al ADN del fong.

Farmacocinètica:

- Absorció oral variable.

- Distribució elevada. Passa les barreres placentària i hematoencefàlica.

Efectes adversos:

- Efecte teratogènic. Per tant no és aconsellable administrar en gestants.

- Trastorns neurològics en dosis elevades.

- Anèmia i leucopènia en gats.

- Es fa servir via oral pel tractament de tinyes en diferents espècies.

Antimicòtics sintètics:

1. Àcid salicílic + àcid benzoic, violeta de genciana, substàncies iodades:

Tenen una efectivitat una mica dubtosa.

32

2. Flucitosina:


De manera normal a les cèl·lules, la citosina passaria a uracil i aquest a través de la timidilat sintetasa intervé

en la síntesi d’ARN. La flucitosina té una estructura molt similar a la citosina i el que fa és utilitzar un enzim

(citosina desaminasa) que només es troba en les cèl·lules dels fongs. Amb aquest enzim es transforma en 5-

fluoracil, inhibeix la timidilat sintetasa i per tant, no es dóna la síntesis d’ARN.

Farmacocinètica:

- Elevada absorció per via oral.

- Baixa toxicitat perquè fan servir un enzim específic dels fongs.

3. Imidazols i triazols:

Són substàncies que actuen inicialment com a fungistàtics i a mesura que n’augmenta la concentració actuen

com a fungicides.


Intervenen a nivell de la síntesi d’ergosterol. Aquesta intervenció provoca alteració en els fosfolípids de la

membrana i finalment el que acaben és amb la desestabilització de la membrana i la mort del fong.

Farmacocinètica:

- Es distribueixen de manera bastant àmplia, però no travessen la BHE, però la placentària sí.

- Tenen efectes indesitjables administrats via endovenosa.

FÀRMACS ANTIVIRALS:

Utilitzen la cèl·lula del hoste per créixer i per atacar-los, necessitaríem atacar-nos a nosaltres mateixos. Per

tant, normalment deixem que el nostre organisme trobi la manera de destruir-los.

Són per tant, de molt difícil eliminació i la majoria de coses que tenim contra els virus, no els maten, només

els controlen.

Característiques dels virus:

- Cadena d’ADN o RNA, simple o doble

- Coberta proteica (càpside)

- Coberta de lipoproteïnes (alguns) que poden tenir glicoproteïnes víriques antigèniques.

- No disposen de mecanisme propi metabòlic i fan servir el de l’hoste.

Classificació dels fàrmacs antivirals:

1. Inhibidors de la unió i/o entrada del virus en la cèl·lula

o Amantidina compost específic en front del virus de la influença A (ARN). S’absorbeix

oralment i s’elimina de forma inalterada en orina. No presenta gaires efectes adversos.

33

o Immunoglobulines

2. Inhibidors de la transcripció del genoma viral

o Inhibidors de l’ADN polimerasa (Aciclovir) és un anàleg de la guanosina. Utilitza la

timidina Kinasa que està present en el virus. L’aciclovir té més afinitat per aquest enzim que

per un enzim similar que existeix a la cèl·lula de l’hoste. A través d’aquest enzim s’uneix amb

un fosfat i es converteix en aciclovir monofosfat. Aquest aciclovir monofosfat a través d’un

enzim de l’hoste que es troba en concentracions molt majors a cèl·lules infectades que en

cèl·lules sanes, l’aciclovir es trifosfata. Aquest aciclovir trifosfatat inhibeix l’ADN polimerasa

viral bloquejant la síntesi d’ADN. Té un espectre específic en front d’herpes i varicel·la

zòster. S’absorbeixen poc i variable per via oral. Es distribueix àmpliament. Es metabolitza a

nivell de fetge i s’excreta a nivell renal. No presenta molts efectes adversos. Si s’administra

via endovenosa pot donar disfunció renal.

o Inhibidors de la transcriptasa inversa (Zidovudina) és un anàleg de la timidina i és

específic contra el VIH. En aquest cas la zidovudina es trifosforila i bloqueja la transcriptasa

inversa que passa l’ARN a ADN de doble cadena. Té una biodisponibilitat per via oral d’un

60%, té una àmplia distribució (LCR) i es metabolitza en un 80%. Pot donar problemes

d’anèmia.

3. Inhibidors dels processos postranscripcionals

o Inhibidors de les proteases (saquinavir, ritonavir) Contra el virus de l’VIH. Normalment el

virus a partir de l’ARN sintetitza una sèrie de proteïnes inactives que perquè puguin ser

actives han de ser processades per uns enzims del virus. Els inhibidors actuen a nivell

d’aquestes proteases impedint que les proteïnes inactives que fa el virus no puguin passar a

actives. Es donen per via oral. Poden donar litiasi biliar i alteracions gastrointestinals.

4. Immunomoduladors.

o Immunoglobulines actuen a nivell de la coberta del virus impedint que entrin a la cèl·lula.

o Interferó promou que sigui el propi organisme el que desenvolupi defenses contra els

virus.

TEMA 26: Antiprotozoaris. Antihelmíntics i ectoparàsits

La relació entre hoste i paràsit en principi no té per què ser causa de malaltia, però si hi ha un desequilibri en

aquesta relació, tindríem una parasitosi. La parasitosi pot tenir una sèrie de repercussions tant a nivell de la

salut animal, a nivell de la salut humana i a més, a nivell econòmic.

Els paràsits que ens provoquen problemes són:

34

Tenim diferents tipus d’antiparasitaris:

- Els que actuen sobre paràsits interns: antiprotozoaris i antihelmíntics.

- Sobre paràsits externs: acaricides i insecticides.

- Endectocides (actuen a dins i a fóra): antihelmíntics, acaricides i insecticides.

ANTIPROTOZOARIS:

Els protozous són organismes unicel·lulars, eucariotes, amb motilitat i infecció generalment intracel·lular.

Com a protozous causants de malalties tenim:

- Coccidis (actuen a nivell gastrointestinal):

o Eimeria

o Isospora

o Cryptosporidium

- Altres protozous:

o Entamoeba

o Giàrdia gastrointestinal

o Histomonas

o Trypanosoma (sang)

o Leshmania (pell i vísceres)

o Trycomonas (tracte genital)

o Babèsia (sang)

Anticoccídis:

Són sobre tot importants en avicultura, tot i que es fan servir també en boví, oví, equí...

Són els únics medicaments l’adició dels quals com additius en el pinso està acceptada.

Els coccidis són específics d’espècie i hoste, fan el cicle complet al mateix hoste. Els símptomes d’aquests

tipus de paràsits són deguts a la destrucció de la mucosa gastrointestinal.

A partir d’un oocist esporulat s’ingereix i a nivell del tracte gastrointestinal es trenca i s’alliberen els

esporozous que a través de reproducció asexual es formen els merozoïts després es formen els gammets

(micro i macro) que per un procés de reproducció sexual formen el zigot. Del zigot surt un oocist no

esporulat que pot iniciar el cicle.

35

Primer tenen una acció més coccidiostàtica i a mesura que augmentem concentracions i temps, poden tenir

una activitat més coccidiocida.


La majoria d’aquest tipus de fàrmacs actuen més sobre esporozous i merozoïts (fases extracel·lulars). La seva

funció és impedir la penetració cel·lular.

Hi ha altres que inhibeixen el desenvolupament del paràsit ja intracel·lular.

De forma més reduïda hi ha alguns que actuen sobre la fase d’esporulació i uns altres ja més experimentals

que actuen en les fases de desenquistament.

Criteris per la terapèutica:

Aquest tipus de fàrmacs es poden fer servir com a profilàctics i es fan servir els que actuen sobre fases

inicials del desenvolupament del paràsit.

Per tractar brots específics, se solen usar fàrmacs que actuen sobre fases més tardanes del paràsit. Moltes

vegades, això es fa perquè el desenvolupament del paràsit dins de l’hoste permet l’aparició d’una immunitat

natural.

Normalment s’administren en pinso o aigua de beguda perquè és el més fàcil.

Solen ser substàncies de marge terapèutic estret, per això, moltes vegades l’animal s’ha de pesar per fer-ho

bé. Amb aquest tipus de fàrmacs, hem de ser especialment curosos.

Moltes vegades s’utilitzen programes rotacionals: com que nosaltres cada any hem de desparasitar, per

evitar problemes de resistències, rotem per no donar sempre el mateix.

Són medicaments que com motles vegades es donen en animals destinats al consum, tenen un temps

d’espera que s’ha de respectar i a més, molts d’ells donen mal gust a la carn. En el cas dels broilers, les

substàncies que es fan servir no tenen ni temps d’espera fixat, perquè el problema de la coccidiosi en

broilers és molt important.

Tenim 4 grups d’anticoccídis:

1. Quinolones (Decoquinat):

Pertany al grup de les hidroxiquinolones. Té activitat anticoccídica, però no antibacteriana.

Tenen efecte coccidiostàtics contra estadis inicials (esporozous).

S’usen en profilaxi, i no són útils en brots coccidòsics.

36

Si fem una disminució brusca del consum, pot generar una coccidiosi latent.

El que fan és inhibir la generació d’energia en mitocondris del coocidi.

Tenen baixa absorció gastrointestinal i, per tant, una baixa toxicitat (per baixa biodisponibilitat).

Tenen una elevada generació de resistències i elevada liposolubilitat. S’administren en pinso i no en aigua.

2. Sulfamides potenciades (sulfadimetoxina-Ormetroprim):

Són substàncies que la seva administració conjunta fa sinergisme. Aquesta combinació té un efecte positiu

en front d’aquest tipus de paràsit. Provoquen la inhibició de la síntesi del folat.

Com la majoria, inicialment actuen com a coccidiostàtics i després cocciodiocides. Actuen a nivell

d’esporozous i merozoits. Per tant, es fan servir majorment com a profilàctics.

Tenen una bona absorció via ora i això limita la seva utilització a nivell local.

La toxicitat bé vinculada per la formació de metabòlits acetilats que poden donar nivells de cristal·lització a

nivell de ronyó (cristalúria).

Són bastant hidrosolubles i per tant s’adminstraran amb l’aigua.

3. Antibiòtics ionòfors (monesina, Lasalocid):

Durant molts anys s’han fet servir com a promotors de creixement. Són exclusius de veterinària.

Actuen sobre el transport d’ions provocants una alteració de l’equilibri iònic cel·lular que acaba provocant

primer un efecte cocciodiostàtic i després cocciodiocida. Serveixen contra esporozous i merozoïts.

Són actius només contra les formes extracel·lular i per tant permeten un cert desenvolupament del protozou

i per tant l’adquisició d’immunitat natural.

S’usen bàsicament en profilaxi.

Presenten una elevada absorció gastrointestinal, segons l’espècia.

Tenen toxicitat per la inespecificitat en el mecanisme d’acció.

És important destacar que no s’usin en ponedores ni en cavalls, ja que són especialment tòxics.

4. Amprolium:

És una substància que estructuralment és molt similar a la vitamina B1 (la tiamina9. Actua com a antagonista

competitius d’aquesta vitamina.

Els coccidis, durant la divisió cel·lular, requereixen altes quantitats de tiamina. Per tant, amprolium impedeix

el desenvolupament del cicle del paràsit.

És molt més coccidiocida que les altres i actua contra merozoïts i estadis sexuals. Per tant, es fa servir molt

més en coccidiosi específiques que no pas en profilaxi (tot i que també es fa servir).

37

Té un espectre reduït i genera moltes resistències. Per això s’administra conjuntament amb substàncies que

tenen un efecte més cocidiostàtic.

No presenta gaires efectes tòxics i no presenta temps d’espera perquè els efectes tòxics que pot donar

menjar aquestes substàncies no ha de tenir cap problema.

S’administra via aigua.

Control de Babesia Imidocarb:

Inhibeix la síntesi de DNA. No elimina totalment els protozous, només en redueix la presència en sang

permet l’adquisició d’immunitat natural.

S’usa en babesiosi agudes i en profilaxi.

Es fixa de forma molt important en fetge. El temps d’espera el fixa el teixit en el qual el fàrmac estigui durant

més temps. Per tant, en aquest cas, els animals tractats amb això tindran temps d’espera molt llargs (el que

no puc fer és enviar l’animal a escorxador i treure el fetge). Degut a aquesta fixació al fetge, poden donar

problemes d’hepatotoxicitat.

Tenen un estret marge de seguretat (ens hem d’assegurar de donar la dosi que tenim marcada hem de

pesar l’animal i ajustar la dosi el màxim possible).

S’administra de forma intramuscular, endovenosa o subcutània.

Control de Leshmania Antimonials pentavalents:

Provoquen una inhibició enzimàtica del protozou. El problema que presenten és que donen una elevada

proporció de recidives. Per això són fàrmacs que normalment calen administracions cícliques.

Són més actius contra la lesmaniosi cutània que contra la visceral.

S’administren via subcutània o intra muscular tot i que hi ha que s’administren via oral.

Control de giàrdia, trichomonas, Histomonas i Entamoeba Metronidazol:

Aquest fàrmac actua com a profàrmac. Nosaltres administrem el profàrmac i a nivell de l’interior de la

cèl·lula es metabolitza. Serà el metabòlit el que realment tindrà acció antiprotozoària. El que fan bàsicament

és desestructurar l’ADN.

Són fàrmacs amb bona absorció oral, però no es donen via oral en remugants perquè l’activitat del rumen

inactiva el fàrmac. Aquí s’administren via intra venosa o rectal.

Es metabolitza a nivell hepàtic i els metabòlits donen un color vermell a la orina.

Tenen descrita una possible carcinogènesi i per tant l’han prohibit a EEUU. Aquí és legal.

38

TEMA 26: Generalitats de la farmacologia endocrinològica. Hormones tiroïdals

La funció del sistema endocrí és regular de forma conjunta mb el sistema nerviós. Per tant, els grans

sistemes de regulació són el nerviós i l’endocrí.

És a l’hipotàlem on el sistema nerviós té influència sobre el sistema endocrí.

Funcions principals de la teràpia hormonal:

- Control de la hipofunció hormonal teràpia substitutiva. En aquest tipus de teràpia es donaran

dosis fisiològiques.

- Control de la hiperactivitat hormonal amb antihormones (substància que bloqueja els receptors

de les hormones) i altres compostos. Tenim dos tipus de fàrmacs antihormonals:

o Antihormones antiestrògens, antiandrògens, espironolactona (antagonista de

l’aldosterona), antagonistes de la GH...

o Inhibidors de la síntesi i l’alliberació inhibidors de l’aromatasa (un enzim que converteix

els andrògens en estrògens), fàrmacs antitiroidals...

- Altres teràpia addicional (glucocorticoids dosis superiors a les fisiològiques. Per tant són dosis

farmacològiques i no fisiològiques) i de diagnòstic de funcionalitat d’una glàndula.

Classificació de les hormones d’acord amb la seva estructura:

- Glicoproteïnes, proteïnes i pèptids actuen bàsicament a través de receptors lligats a proteïnes G.

S’administraran via parenteral.

- Derivades d’aminoàcids actuen a través de receptors nuclears. S’administren per via oral.

- Esteroidees actuen a través de receptors citoplasmàtics. S’administren via oral i parenteral. Si no

vinguessin amb l’estructura modificada, per via oral no es podrien donar perquè pateixen un gran

efecte de primer pas. Si no s’administren amb l’estructura modificada, s’han d’administrar per via

parenteral.

Temps de resposta al tractament hormonal:

La resposta al tractament hormonal, en general no és immediata perquè depèn de l’alteració que hi hagi.

si tenim un dèficit d’una hormona degut a que la hipòfisi no funciona bé, quan donem l’hormona hipofisària

no veurem l’hormona al instant perquè s’ha de sintetitzar.

Si el problema està en la glàndula de secreció de la hormona, per molt que donem el factor hipofisari, no

veurem res haurem de donar directament la hormona.

Factors hipofisàris:

Hormona de creixement (GH):

Ve regulada per un factor estimulador (GHRH) i un inhibidor (somastotina). La GHRH només té una utilitat

diagnòstica de la sermonelina. La somatostatina, en canvi, s’utilitza a vegades per controlar la hiperactivitat

de la hipòfisi. En comptes de somatostatina s’utilitza un compost sintètic anomenat octreotid per via

39

parenteral. L’otreotid es fa servir en casos d’acromegalia (excés de GH), tumors pancreàtics i adomes de la

hipòfisi.

Factors que modulen l’alliberació:

- Estimulen l’alliberació de GH exercici, hipoglucèmia, agonistes alfa adrenèrgics, agonistes beta

adrenèrgics i agonistes de la dopamina.

- Inhibeixen l’alliberació de GH glucocorticoides, antagonistes alfa i agonistes beta adrenèrgics,

hiperglucèmia i obesitat.

Quan hi ha un dèficit de GH s’utilitzen GH de boví i porcí en aquests casos:

- Petits animals Dwarfisme, dermatosi sensible a la GH.

- Grans animals per augmentar el creixement i la producció de llet (a Europa està prohibit).

Prolactina:

Les alteracions d’aquesta hormona es modulen a través d’un factor farmacològic. La dopamina inhibeix la

secreció de prolactina. Per tant, per modular la secreció de prolactina farem servir agonistes o antagonistes

de la dopamina.

ACTH:

Quan fem tractaments molt perllongats amb glucocorticoids provoquem una atrofia de l’escorça adrenal i

per tant hem de retirar-los paulatinament perquè la ACTH comenci a fer el seu efecte.

Hormones tiroidals:

Les alteracions endocrinològiques a nivell de les hormones tiroidals són les més freqüents en animals. La

glàndula tiroïdal té efectes a molts nivells (metabolisme basal, desenvolupament i creixement...).

La TSH de la hipòfisi augmenta la secreció d’hormones tiroidees. La T3 és la més activa, però la T4 és la més

secretada. A nivell plasmàtic, entre el 90-95% és T4 i un 5% només és T3.

Les hormones tiroidals són hormones iodades.

Tenen una baixa unió a proteïnes plasmàtiques i la T3 encara menys que la T4. El temps de vida mitja de la

T4 és de 7 dies mentre que la de la T3 només d’un.

Factors que alteren la funció tiroïdal:

- Malnutrició, diabetes mellitus, alteracions hepàtiques i renals ↓T3 i T4 (procés d’adaptació)

- Glucocorticoids inhibeixen la desiodació perifèrica i per tant si s’administra T4 juntament amb

glucocorticoids, no es convertirà en T3.

- salicilats i furosemida desplaçament de l’unió a PP

- Difenilhidantoïna i fenobarbital ↑la taxa de metabolisme i d’excreció biliar

Preparats hormonals (per l’hipotiroidisme):

- Levotiroxina (L-T4) sintética es prefereix T4 en comptes de T3 perquè la T4 és la que més regula

la TSH (eix hipotalàmic-hipofisari). A més, dóna lloc a nivells fisiològics de T3 i T4.

40

- L-T3 sintètica s’utilitza per si s’han d’administrar conjuntament aquesta hormona amb

glucocorticoids.

- Combinacions sintètiques no són gaire eficaces.

S’administren totes per via oral.

Hi ha molta variabilitat de resposta en els pacients i per això s’ha de tenir un control estricte del pacient.

En els animals on es dóna amb més freqüència l’hipotiroidisme és en el gos i també en el cavall. En gat el

més freqüent és l’hipertiroidisme.

Hipertiroidisme:

Hi ha substàncies que inhibeixen la peroxidació del iode perquè no es pugui fer l’hormona.

Ex:

Propiltiouracil i Metimazol inhibeixen la tirosin peroxidasa. No obstant, és més eficaç el propiltiouracil

perquè a més d’inhibir la tirosina peroxidasa, inhibeix a nivell perifèric la desiodació (pas de T4 a T3).

Perclorat K i Tiocianat inhibeixen la captació de iode.

Si l’hipertiroidisme és molt marcat i no hi ha manera de regular-lo, la glàndula es pot eliminar de dues

maneres:

- Quirúrgica.

- Destrucció del teixit a través del iode 131. Aquest iode emet partícules beta que són poc penetrants i

això fa que la radioactivitat només afecti a cèl·lules properes i per això només afecta al tiroides.

Si s’elimina la glàndula, s’haurà de fer teràpia substitutiva durant la resta de la vida.

Per últim, podem donar concentracions molt elevades de iode que, no se sap per quin mecanisme, però

bloquen la secreció d’hormones tiroïdals. Aquest sistema generalment s’utilitza previ a la intervenció

quirúrgica.

TEMA 27: Antihelmíntics

El que és important és aconseguir concentracions efectives del fàrmac durant el màxim temps. Per això, les

dosis d’aquests medicaments solen ser administrats de manera individualitzada en funció del pes corporal i

41

perquè, a més, tenen un estret marge terapèutic. No se solen fer servir com a profilàctics, sino per tractar

parasitosis.

Poden presentar resistències i el que es fa és anar alternant substàncies que tinguin diferents mecanismes

d‘acció.

Tipus d’antihelmíntics:

1. Benzimidazols:

Són els que més s’utilitzen i són sobre utilitzats en remugants. Es fan servir contra paràsits del tracte

gastrointestinal.

Tenen un inconvenient: baixa biodisponibilitat oral. Lligat a això i com que necessitem concentracions

mantingudes durant un temps, s’han sintetitzat probenzoimidazols. Ex: l’albendazol és el fàrmac i el

Netobimin el profàrmac.


S’uneixen a la tubulina del paràsit durant la polimerització. Això inhibeix la formació de microtúbuls que

acabarà provocant la inhibició de la divisió cel·lular i la desestructuració del citoesquelet. Aquest efecte no és

instantani i per tant necessitem una administració sostinguda per eliminar els paràsits, perquè si no l’únic

que faríem és inhibir el creixement, però els paràsits quedarien allí.

Aquestes substàncies tenen una baixa afinitat per la tubulina dels mamífers i per això tenen una toxicitat

baixa.

Farmacocinètica:

- Administració oral i intraruminal.

- El rumen actua com a reservori alliberant el fàrmac lentament.

- Moltes vegades aquesta forma d’administració fa que hi hagi una distribució reversible entre el

tracte gastrointestinal i la sang El metabolisme hepàtic transforma els profàrmacs en fàrmacs

actius, però també dóna uns altres metabòlits que a través de la bilis poden passar a nivell de budell.

Aquests metabòlits són metabòlits actius que tornaran a reabsorbir-se cap a la sang. Això ens

permet mantenir els nivells de fàrmac a l’organisme durant més temps.

- A més, els metabòlits que s’han format via fetge tenen la capacitat de transformar-se de nou en el

principi actiu que de nou continua el cicle.

42

Toxicitat:

Tenen una baixa toxicitat perquè tenen baixa biodisponibilitat. S’ha demostrat com a efecte advers

important la possible teratogènia i per tant no s’han de donar a animals en gestació.

Espectre d’acció:

Actuen principalment sobre nematodes (formes larvàries i adultes). Alguns també tenen activitat

trematodicida i cestodicida.

Resistències:

La tubulina del paràsit perd afinitat pel fàrmac.

2. Imidotiazols Levamisol:

S’utilitza moltíssim en remugants. Inicialment s’utilitzava el tetramisol. Aquest tetramisol era bastant tòxic i a

partir d’aquest es va sintetitzar el levamisol. El levamisol augmenta el seu marge terapèutic i es dona en

dosis motl me´s baixes.

Mecanismes d’acció:

Actuen com a agonistes nicotínics. Provoquen una contracció permanent de la musculatura del paràsit que

acaba en una paràlisi i finalment s’acaba expulsant el paràsit viu.

En aquest cas en comptes d’una concentració sostinguda al llarg del temps, es necessita un pic de

concentració.

Farmacocinètica:

- Es poden administrar per tot , però bàsicament es fa via subcutània perquè ens permet assolir les

concentracions elevades que necessitem.

- Té una distribució molt àmplia i es concentra en el fetge i la llet.

Toxicitat:

És un compost que té un marge de seguretat estret.

Espectre d’acció:

Actuen a nivell de nematodes gastrointestinals i pulmonars (sobretot en fases adultes).

Resistències:

Disminueixen el nombre de receptors colinèrgics o l’afinitat pel fàrmac.

3. Tetrahidropirimidines:

Dins d’aquest grup tenim 3 substàncies bàsicament:

- Morantel.

- Pirantel.

43

- Oxantel.

Aquestes substàncies es donen via oral, però són substàncies amb un marge de seguretat molt estret.

El mecanisme d’acció és bastant similar al del levamizol, però té un marge de seguretat una mica més ampli.

Només actua sobre nematodes gastrointestinals i no pulmonars.

4. Piperazina i derivats:

Actuen sobre els receptors gabaèrgics que provoca una flacciditat muscular permanent, una paràlisi flàccida i

la mort del paràsit.

Són substàncies que via oral s’absorbeixen de forma important. Es metabolitzen via hepàtica i renal.

El marge de seguretat tot i que és estret varia en funció de la espècie, però s’ha descrit que pot donar

problemes de neurotoxicitat en gossos i gats. En equins són més segurs.

TEMA 27: Ectoparasiticides

Són fàrmacs que actuen sobre paràsits externs:

El que veuríem en cas d’aquestes parasitacions serien:

- Pèrdua de sang (anèmia).

- Irritació de la pell amb possibles reaccions al·lèrgiques com a conseqüència de verins i toxines dels

paràsits.

- Disminució de pes i de producció.

- Disminució de la capacitat reproductiva.

- Transmissió de malalties.

44

1. Organofosforats-organoclorats:

Actuen tant com insecticides com acaricides. Actualment són poc usats perquè s’acumulen molt, però

encara en disposem d’alguns:

Ex: Diclorvós, diazinon, lindano.


Provoquen una unió irreversible a l’acetilcolinesterasa que provoca una inhibició de la hidròlisi de

l’acetilcolina. Això provoca una hiperexcitabilitat del paràsit, una descoordinació i finalment la mort.

Farmacocinètica:

Com que són paràsits externs moltes vegades l’absorció dels fàrmac és petita i per tant el marge de

seguretat augmenta. Tot i així, aquests fàrmacs dins del grup, són els que tenen el marge de seguretat estret

ja que són molt inespecífics i sí que s’absorbeixen.

S’administren bàsicament per via tòpica tot i que també es poden administrar via oral. Fan efecte previ a

l’absorció i la distribució.

2. Carbamats:

Són substàncies amb activitat parasiticida i insecticida.

Ex: Carbaril.


El mateix que els organofosforats, però la unió és reversible.

Farmacocinètica:

Administració tòpica i absorció molt baixa. Per tant tenen una actuació directe sobre el paràsit a la pell

3. Piretroids sintètics:

Són substàncies derivades d l’extracte natural d’una espècie de crisantem amb efectes insecticides i

acaridides.

Ex: permetrina.


Provoquen la despolarització de la membrana dels paràsits.

Farmacocinètica:

Són d’aministració tòpica i absorció molt baixa.

En alguns casos augmenta la toxicitat quan augmenta la temperatura perquè l’augment de temperatura pot

afavorir la major absorció del compost.

45

4. Amitraz:

Només té efecte acaricida. Bàsicament sobre els àcars de la sarna i les paparres.


Té una acció agonista d’un neurotransmissor dels àcars. Aquesta acció provoca una hiperexcitabilitat que

provocaria una alteració de la motilitat del paràsit i finalment la mort.

Farmacocinètica:

Administració tòpica. Actuen prèviament a l’absorció i la distribució. Com tenen un mecanisme d’acció molt

específic tenen un marge de seguretat molt ampli, tot i que en algunes races de gos com els Collies, poden

tenir efectes tòxics.

5. Reguladors del creixement:

Són anàlegs d’una hormona juvenil del paràsit que és la ecdisona.

Ex: metoprè

Com la seva actuació és molt específica, el seu marge de seguretat és molt ampli i té una toxicitat reduïda.


Provoquen una inhibició del sistema regulador del creixement, el paràsit no arriba a l’estat adult i finalment

mor. Aquests compostos tarden una mica en fer efecte.

Farmacocinètica:

Efectes retardats, administració tòpica i ampli marge de seguretat.

TEMA 28: Endectocides

Tenen activitat tant en front d’alguns paràsits externs com interns. Tenen actuació nematocida, insecticida i

acaricia.

Provenen de productes de la fermentació d’Streptomyces. En funció del fong tenim dos tipus:

- Avermectines (Ivermectina) provenen de la fermentació d’Streptomyces avermitilis

- Milbemicines (moxidectina) streptomyces cianeogriseus.

Aquestes substàncies es fan servir en dosis molt petites i per tant són molt poc tòxiques. Són substàncies

hiperliposolubles que s’acumulen moltíssim en els teixits. Això és un problema sobre tot en animals de

producció. A més, són substàncies que s’acumulen molt al greix de la llet.

46


Augmenten la permeabilitat de la membrana cel·lular per els ions de clor. Això provoca una hiperpolarització

de la membrana i una paràlisi del paràsit. Són substàncies actives a concentracions molt baixes i per tant

amb dosis molt petites ja són efectius.

Farmacocinètica:

- Administració subcutània (retarda l’absorció i l’eliminació)

- Acumulació en teixits per elevada liposolubilitat (reservori), semivides molt llargues. Elevades

concentracions en llet

- Metabolisme baix: eliminació com a fàrmac mare (no dels metabòlits) en bilis i femta. Això a nivell

mediambiental té molt d’impacte.

- Possible cicle enterohepàtic

- Comportament farmacocinètic depenent de raça i composició de greix corporal. Això és degut a la

capacitat que té el fàrmac d’acumular-se al greix.

- Temps residència directament relacionat amb l’eficàcia

Toxicitat:

- Marge terapèutic elevat (dosis molt baixes)

- No hi ha evidències de teratogènia

- Algunes races especialment sensibles: Collies

- Temps d’espera molt llargs

- Important impacte mediambiental per eliminació en femtes

TEMA 29: Quimioterapia antineoplásica

Los tumores, durante mucho tiempo se consideraron un problema localizado. Sin embargo, muchos tumores

tienen un componente sistémico. Si esto es así, los tratamientos locales tipo cirugía, radioterapia… no bastan

y había que tener una alternativa más sistémica. Así es como surge la quimioterapia.

La quimioterapia antineoplásica es el tratamiento de los tumores mediante fármacos citostáticos o

citotóxicos.

Hoy en día existen alternativas farmacológicas para tratar los tumores en medicina humana que no son

citotóxicos, pero durante muchos años los citotóxicos han sido la única alternativa. En veterinaria los

citotóxicos siguen siendo la única alternativa.

Hoy en día el uso de citotóxicos en veterinaria es muy común a causa de la alta prevalencia de tumores y de

que cada vez el propietario está más dispuesto a pagar los gastos de un tratamiento así, antes muy caro y

ahora no tan caro.

Objetivos de la quimioterapia antineoplásica:

Tratamiento de los tumores mediante fármacos:

47

- Que sea un tratamiento sistémico.

- En general son tratamientos que apoyan a otras formas de tratamiento como la cirugía. Se usan

como tratamientos coadyuvantes.

- En algunos casos, cuando la cirugía no está indicada, es el único tratamiento posible.

- Algunas veces es el tratamiento de elección (como en el tumor venéreo transmisible).

En general, la quimioterapia no es curativa, pero permite cosas tan importantes como:

- Aumentar la calidad de vida.

- Incrementar la esperanza de vida.

- Prolongar los periodos de ausencia de enfermedad (retrasar la recaída).

Fundamentos farmacológicos:

Mecanismo de acción:

En un tumor hay un número elevado de células en mitosis. Como no puede ser de otra manera, en eso se

basa el mecanismo de acción. Los citotóxicos inhiben la multiplicación de las células que están en división.

En un tumor solemos tener una fracción de crecimiento mayor que en un tejido normal, podemos tener

células en fase G0 y constituyen una especie de reservorio para las células en división. Luego tenemos

muchas veces también células diferenciadas que se asemejan a la célula madre (estas últimas células no se

dividen mucho y no suelen dar muchos problemas).

Los citotóxicos generalmente no son eficaces contra las células en fase G0. Por lo tanto, estas células pueden

recuperar la capacidad de división y restituir las células que han sido atacadas por los citotóxicos.

Cuantas más células en división hay en un tumor, des del punto de vista del tratamiento, mejor. Por lo tanto,

cuando el tumor está creciendo muy rápidamente el tratamiento antitumoral es mucho más eficiente. Por lo

tanto hay tumores que cuando inician su crecimiento (que es cuando se multiplican más rápido) es cuando

son más sensibles a quimioterapia, pero la mayor parte de las veces, en este estadio los tumores todavía no

son detectados.

Reacciones adversas:

Los citotóxicos atacan a las células del tumor, pero también a los tejidos en expansión. Estos citotóxicos no

tienen una acción selectiva contra los tumores y este es el gran problema. Esto explica una gran parte de los

efectos adversos. Son tejidos en expansión:

- Epitelio intestinal vómitos y diarreas.

- Médula ósea anemia e inmunosupresión (estos son los efectos más peligrosos)

- Células gonadales posible esterilidad.

- Células embrionarias posibles malformaciones.

- Células del folículo piloso alopecia.

Resistencias:

El término quimioterapia se usa para fármacos que inhiben el crecimiento. Los tumores pueden generar

resistencias muchas veces parecidas a las que desarrollan las células bacterianas.

48

La mayoría de estos fármacos actúan intracelularmente. Por lo tanto una de las formas de resistencia son:

- No permitir la entrada del fármaco a la célula.

- Reparación del DNA.

- Inactivación del fármaco.

- Cambiar el objetivo del fármaco.

Esto es posible o bien por selección natural o gracias a un proceso adaptativo (los tumores sufren

mutaciones que pueden generar mecanismos de resistencia).

La resistencia tiene como consecuencia práctica el uso de poliquimioterapia (administrar más de un

medicamento).

Características del tumor “ideal”:

Un tumor muy sensible sería:

- Un tumor sistémico.

- Que crece muy rápidamente.

- Que fuera muy poco resistente.

- Que fuera fácilmente inaccesible si un tumor es muy grande, no estará bien irrigado y por lo tanto

será de muy difícil acceso a los citotóxicos. Además, por no estar bien irrigado crecería más

lentamente.

No existe un protocolo consensuado en cuanto a tipo de fármaco a elegir en cada tipo de tumor.

Aspectos clínicos:

Eficacia/seguridad:

Uno delos problemas fundamentales en oncología es llegar a detectar el tumor cuando es pequeño y el

animal no tiene síntomas. Normalmente el animal llega a la clínica cuando ya tiene síntomas y entonces el

tumor ya es demasiado grande y la eficacia de los citotóxicos ha disminuido mucho.

Además, estos fármacos son tóxicos, tienen resistencias y son de difícil monitorización.

Sin embargo, también tienen cosas buenas:

- Remisión completa en un 25% de los casos.

- Retrasa la metástasis.

- Prolonga la esperanza y mejora la calidad de vida.

El éxito de los tratamientos oncológicos es incierto y además tienen muchos efectos adversos. Pero estos

efectos adversos se pueden minimizar porque son:

- Predecibles.

- Transitorios.

- Tratables.

49

Posología:

Cuanto más fármaco hay en el tumor, más eficaz es el tratamiento. La eficacia del tratamiento depende de

cuánto fármaco hay en el tumor. El problema es que cuanto más fármaco haya en el tumor, más fármaco

habrá en los tejidos sanos. Por lo tanto, el factor limitante en estos fármacos es la toxicidad en tejidos sanos.

Esto se controla mediante una personificación de la terapia que te permite combinar dosis y tiempo.

Muchos medicamentos antitumorales se dosifican en función de superficie en vez de en peso. Eso se hace

así porque la superficie está mucho más relacionada con el metabolismo hepático de los medicamentos.

Como lo que queremos es dar la mayor cantidad posible de fármaco disminuyendo los efectos adversos, de

esta manera lo ajustamos mejor. Esto tiene que ver con el margen tan estrecho que tienen este tipo de

mantenimiento.

Por lo tanto, se juega mucho con los tiempos de:

- Duración del tratamiento.

- Damos el tratamiento antes, después o antes y después de la cirugía. Cuando se da antes es porque

se sabe que el tumor puede reducirse y se hará más operable.

- Periodo de supresión. Lo que necesitamos es dejar de dar el fármaco durante un tiempo para

permitir la recuperación de los tejidos sanos durante periodos del tratamiento. También se va a

recuperar algo el tumor, pero es un compromiso todo el tiempo entre el tejido sano y el tumor.

Poliquimioterapia:

- Retrasa la aparición de resistencias.

- Hace el tratamiento más eficaz.

Por eso conviene combinar los fármacos con criterio:

- Combinar fármacos con diferente toxicidad.

- Que los fármacos sean activos por separado.

- Que tengan distinto mecanismo de acción (acciones sinérgicas).

- Que se administren de forma simultánea.

Fármacos citotóxicos:

Los fármacos citotóxicos más potentes son los agentes alquilantes o alcoilantes. Estos se unen al ADN o al

ARN y lo rompen. Se unen al ADN de las células en división porque está más expuesto y menos compactado.

Esto no quiere decir que las células que no están en división no puedan ser afectadas.

Ex: Ciclofosfamida, Clorambucilo, Dacarbacina.

Antimetabolitos son análogos de bases púricas y pirimidímicas. Por eso impiden que se formen

nucleótidos normales. Son muy potentes, pero algo menos que los agentes alquilantes.

Ex: Metotrexato, Arainósido de citosina, 5-Fluorouracilo.

Alcaloides de la Vinca impiden la formación de los microtúbulos.

50

Ex: Vincristina, Vindesina.

Antibióticos antitumorales si los antibióticos impiden la multiplicación de células bacterianas, según su

mecanismo de accón también pueden actuar contra células eucariotas. No se conoce muy bien su

mecanismo de acción, pero se cree que rompen cadenas de ADN. Son fármacos menos potentes y por lo

tanto menos tóxicos que los anteriores.

Ex: Doxorrubicina (adriamicina), Actinomicina D, Bleomicina.

Hormonas prednisona.

Miscelánea L-asparraginasa, Cisplatino.

TEMA 30: Farmacologia del Sistema Respiratori

El sistema respiratori ve regulat pel sistema parasimpàtic que té terminacions que van a parar a les cèl·lules

de la musculatura llisa bronquial que té receptors del tipus M3. Per tant l’estimulació per part del

parasimpàtic produeix broncoconstricció i secreció de mucositats.

El sistema simpàtic innerva els vasos i les glàndules del sistema respiratori, però no de totes les espècies

només de carnívors (gossos i gats). Les cèl·lules dels bronquis tenen receptors beta.

El sistema no adrenèrgic - no colinèrgic té dues funcions reguladores sobre el sistema respiratori:

- Estimulació excitatòria a través de la substància P i la neurocinina A. Dóna lloc a la neuroinflamació.

- Estimulació inhibitòria a traves d l’òxid nítric i del PIV. Dóna relaxació del múscul llis.

Totes les patologies respiratòries estan relacionades amb la capacitat de les vies respiratòries. Les més

freqüents són:

- Asma bronquial.

- Urgències al·lèrgiques.

- Estat asmàtic.

- Tos.

- Obstrucció pulmonar crònica (EPOC) pràcticament no hi ha fàrmacs efectius.

- Malalties infeccioses.

Les parets de la musculatura llisa bronquial venen controlades sobre tot pel sistema nerviós parasimpàtic.

Quan hi ha un procés inflamatori la llum de les parets dels bronquis disminueix i hi ha un menor intercanvi

de gasos i una insuficiència respiratòria.

Asma:

Té dues fases:

- Fase immediata és la que provoca el propi al·lergen. Aquest, al incidir en mastòcits i cèl·lules

mononuclears, fa que s’alliberin una sèrie de substàncies algunes d’elles anomenades substàncies

51

espasmògenes (prostaciclines, histamina, cisteinleucotriens). Tot això provoca un broncospasme. Pel

control d’aquest tipus d’alteració, els compostos que tenen més eficàcia són els agonistes beta2.

També s’alliberen quimiotaxines i quimiocines que estimulen unes respostes en cascada de manera

que s’inicia la:

- Fase tardana en general s’alliberen moltes substàncies pro-inflamatòries que alteren una sèrie de

factors a nivell de les vies respiratòries produint una sensibilitat extrema a qualsevol alteració

provocant broncospasmes, xiulets i tos. Aquesta segona fase es tracta amb glucocorticoides.

La via més adient per administrar aquests fàrmacs és via inhalatòria. Això és perquè ens permet tenir accions

directes. A més, si s’administra directament en el lloc d’actuació, la probabilitat de què s’absorbeixi és baixa i

per tant els efectes tòxics es redueixen molt.

Broncodilatadors:

Agonistes B2 Els agonistes dels receptors B2 són els d’elecció.

Ex: terbutalina (té una acció bastant ràpida), Salmeterol (té una acció més lenta), Clenbuterol (sobre tot en

animals de consum està prohibit perquè es creen molts residus a la carn i a la llet).

Els agonistes B2 augmenten l’AMPc i provoquen la broncodilatació. A més, també d’alguna manera

interaccionen amb els mastòcits i cèl·lules alliberadores de mediadors fent que hi hagi menys alliberació

d’aquests mediadors. A més, sembla que també augmenten l’activitat ciliar afavorint l’eliminació de

qualsevol substància que estigui interferint a les vies respiratòries.

S’administren majoritàriament en forma d’aerosols, però també es poden administrar per via oral i

parenteral.

Efectes adversos:

- Tremolor.

- Taquicàrdia.

- Arítmies.

- El Clenbuterol és un compost que deixa residus a la carn i a la llet.

Metilxantines Hi ha altres substàncies que també augmenten l’AMPc del múscul llis. El que fan és

bloquejar les fosfodiesterases. Es pensava que la inhibició de la fosfodiesterasa era la causant de l’augment

de l’AMPc i per tant de l’efecte broncodilatador. Actualment s’ha vist que l’efecte broncodilatador es dóna a

concentracions molt més baixes de les que fan falta per bloquejar les fosfodiesterasa. Se sap que també són

antagonistes de la R. Adenosina. També inhibeixen la desgranulació dels mastòcits i tenen una acció

estimulant sobre els cilis.

Aquestes substàncies, a part de ser broncodilatadors, són estimulants del SNC. Per altra banda, també tenen

efectes cronotròpics, ionotròpics positius i diürètics.

Pel que s’utilitzen és com antiasmàtics i tota la resta vindrien a ser efectes indesitjables (SNC i

Cardiovascular).

Aquestes substàncies tenen un marge terapèutic estret i es metabolitzen per P-450 (es fàcil que es donin

interaccions).

52

Ex: teofil·lina, aminofil·lina.

Antimuscarínics (M3) actualment l’atropina no s’utilitza, però sí l’ipatropi. Aquest compost és molt

selectiu pels M3 i a més mentre que l’atropina atravessa la barrera hematoencefàlica, l’ipatropi no. Degut a

això, actualment s’estan utilitzant de nou els antagonistes muscarínics. Generalment no s’utilitzen sols, sino

en combinació amb els agonistes B2 o els glucocorticoids.

Ex: Atropina, Ipatropi.

Antagonistes de la cisteinleucotrien no hi ha informació sobre l’eficàcia d’aquests compostos

Ex: Montelukast, Xafirlukast.

Anthístamínics s’utilitzen com a coadjuvants dels broncodilatadors.

Antiinflamatoris:

Glucocorticoids el que s’utilitza més és la prednisolona. Els glucocorticoids tenen moltes accions i entre

elles actuen a la fase tardana de l’asma modulant l’alliberació d’alguns components de les cèlules i

inhibeixen l’activació dels eosinòfils. També actuen bloquejant l’acció de determinats mediadors com són els

leucotriens.

De tota manera en general el que fan és estabilitazar la segona fase disminuint la inflamació de les vies

aèries i augmentant el diàmetre de la llum.

Sembla ser que també tenen altres accions:

- Afavoreixen la creació de nous receptors B2.

- Disminueixen la permeabilitat vascular.

- Estabilitzen els mastòcits en disminueixen la desgranulació.

Cromoglicat sòdic és una substància derivada dels glucocorticoides i que no se sap molt bé com actua,

però es creu que el que fa és estabilitzar la membrana dels mastòcits. No és massa eficaç i en clínica

veterinària té molt poca importància.

53

La tos:

La tos és un mecanisme de defensa i no sempre la volem inhibir. La tos es pot regular a través de:

- Opiacis codeïna, Butorfanol.

- Derivat opioide Dextrometorfà. No interacciona sobre els mateixos receptors que els opioides,

però manté l’efecte antitussígen. L’aventatge que presenta és que per tant, no presenta

restrenyiment.

- Antitussígens perifèrics broncodilatadors.

El que és important és eliminar la mucositat, però no la tos. Quan hi ha una tos seca sí que la volem eliminar

perquè pot crear una irritació, però quan aquesta tos va acompanyada d’una gran quantitat de secrecions, el

que és important és que aquestes secrecions puguin ser eliminades i si eliminem la tos, els mocs no poden

sortir.

Mucolítics:

N-acetilcisteína és una substància antioxidant i detoxificant. S’utilitza en casos d’intoxicació amb

paracetamol. Amb la intoxicació amb paracetamol es produeixen molts metabòlits tòxics i la N-acetilcisteina

a través d’activar la glutatió transferasa i augmentar-ne la concentració els aconsegueix eliminar.

Lal N-acetilcisteína com a antimucolític el que fa és trencar els ponts disulfur dels mocs.

Bomhexina hidrolitza les glucoproteïnes dels mocs fent-los més fluids.

Expectorants:

Guayacol i guaifenesina són difícils de trobar.

Yodur de sodi i potassi Augmenten la secreció d’aigua de les glàndules de la submucosa. Això fluïdifica les

secrecions i es facilita la seva eliminació.

tema 16: cardiotònics i vasodilatadors -...

Documents