TALLER DE INSULINIZACIÓN

San Salvador

7 de marzo de 2012

Ponentes

Dr. Carlos Alvayero

Dra. Alma Rosa Monterrosa

PREGUNTA PRINCIPAL

¿Es correcta la forma

en que insulinizamos?

Objetivos

Mediante la discusión de casos clínicos el participante logrará:

• Actualizar los conocimientos en relación al uso de insulinas y las evidencias clínicas recientes para identificar de forma oportuna …

• el paciente que requiere insulina • el paciente que necesita optimizar e intensificar la insulinización

• conocer los tipos de insulinas disponibles y sus diferencias

• aplicar los conocimientos adquiridos en la práctica clínica

• mejorar la calidad de vida y pronóstico de los pacientes con DM2

Agenda

1. Razones para insulinizar 2. Por que, cuando y como iniciamos Insulina en

el DM2 3. Por que es importante la titulación de la dosis 4. Tipos de insulinas disponibles y sus diferencias 5. Intensificación: por que, cuando y como 6. Seguimiento del paciente DM2 que usa insulina:

Tips del experto

Agenda. Casos Diabetes Mellitus 2

• Caso 1: El paciente en monoterapia oral que no logra el control

• Caso 2: El paciente en combinación de antidiabéticos orales que no logra el control

• Caso 3: El paciente en terapia oral + insulina basal humana que presenta hipoglucemia: cambio a basal análoga

• Caso 4:El paciente en terapia oral que inicia insulina basal análoga

• Caso 5: El paciente en terapia oral + insulina basal que no logra el control

Paciente 1. El paciente en monoterapia oral que no logra el control.

• Don Mario. 45ª. IMC 28 • DM 2 desde hace 5 años tratado con metformina

• Inicialmente con “buena respuesta” a metformina

• Reporta que desde hace 1 año su GA promedio es 150 mg/dl, y A1c 7.5%

• Niega síntomas de hipoglucemia

• Esta el paciente bien controlado?

• A que glucosa promedio equivale una A1c de 7.5%?

Es importante llegar a las metas de control en Diabetes Mellitus porque…

ADA. Standards of care 2011. AACE 2007, GPC SSA 093­08, México, 2008

*

Un control glucémico adecuado disminuye complicaciones

Los niveles de A1c reflejan las cifras de glucosa en los últimos 3 meses

Nivel de A1c (% )

Nivel promedio de glucosa plasmática (mg/ dl)

6 126

7 154

8 183

9 212

10 240

11 269

12 298

American Diabetes Association. Position Statement 2009. Valores ADAG

Progresión de la enfermedad

Normal

Resistencia a insulina

Secreción de insulina

Función célula

β

Adaptado de Bergenstal et al. In: Degroot et al (eds). Endocrinology 2001; pp. 821–35.

Deterioro de célula β

Resistencia a insulina

12

Falla a terapia antidiabética oral

Kahn et al, (ADOPT), NEJM 2006;355(23):2427­43

8.0

6.0

7.5

7.0

6.5

Tiempo (años)

0 0 2 3 4 5 1

Rosiglitazona Metformin Glibenclamida

ADOPT

Tiempo (años)

Falla a monoterapia (%)

Paciente 1. El paciente en monoterapia oral que no logra el control.

• Don Mario. 45ª. IMC 28 • DM 2 desde hace 5 años tratado con metformina

• Inicialmente con “buena respuesta” a metformina

• Reporta que desde hace 1 año su GA promedio es 150 mg/dl, y A1c 7.5%

• Niega síntomas de hipoglucemia

• Fue muy pronto iniciar con metformina al momento del diagnóstico hace 5 años?

La importancia de iniciar metformina pronto

Brown J. Diabetes Care 2010

La importancia de iniciar metformina con descontrol leve

Brown J. Diabetes Care 2010

Paciente 1. El paciente en monoterapia oral que no logra el control.

• Don Mario. 45ª. IMC 28 • DM 2 desde hace 5 años tratado con metformina

• Inicialmente con “buena respuesta” a metformina

• Reporta que desde hace 1 año su GA promedio es 150 mg/dl, y A1c 7.5%

• Niega síntomas de hipoglucemia

• Menciona 3 razones por las que pueda estar descontrolado Don Mario.

Adherencia al tratamiento?

• En el paciente con descontrol glucémico se debe evaluar el apego a: • Alimentación adecuada • Medicamentos orales • Insulina

• Identificar barreras para la adherencia

DAWN. International Diabetes Monitor, 2007

Causas secundarias de hiperglucemia?

• Existen factores que pueden afectar temporalmente el control glucémico: • Infecciones no aparentes:

• Enfermedad periodontal • Osteomielitis

• Medicamentos: • Glucocorticoides

• Eventos vasculares silentes

Leibovitz H. Therapy for diabetes mellitus and related disorders. 4th edition. American Diabetes Association. 2004

Paciente 1. El paciente en monoterapia oral que no logra el control.

• Don Mario. 45ª. IMC 28 • DM 2 desde hace 5 años tratado con metformina

• Inicialmente con “buena respuesta” a metformina

• Reporta que desde hace 1 año su GA promedio es 150 mg/dl, y A1c 7.5%

• No hay datos de infección y refiere adherencia al tratamiento

• Cuál es el siguiente paso?

Opciones de terapia antidiabética

Reducción de A1c *

Riesgo de hipoglucemia

Cambio de peso

Gastro­ intestinales

SU/ Glinidas 1.5­2% ++/+ ++/= ­/­

Metformin 1.5­2% Neutro Neutro ++

Glitazonas 1.2­1.5% Neutro +++ ­

Acarbosa 0.8% Neutro Neutro +++

Inhibidores de DPP IV

0.6­0.9% Neutro Neutro ­

Exenatida (sc) 0.8­1.1% Neutro Pérdida +++

Liraglutide (sc) 1.5% Neutro Pérdida ++

Bolen S. Annals of Internal Medicine 2007; 147 Kimmel B. Clinical Diabetes 2005; 23, Sherifali D, Diabetes Care, 2010, Holst, et al. Diabetologia 2009

A1c 7.5% (meta <7% )

En falla a metformina se debe adicionar un 2do medicamento

No hipoglucemia Pérdida de peso

Náusea y vómito

Metformina + insulina intensificada

Metformina + insulina basal

Metformina + SU

Diagnóstico:

Metformina

Monoterapia 2 Orales

Metformina + TZD

No hipoglucemia Edema/ Insuf cardíaca Pérdida ósea

Metformina + GLP­1

Metformina + SU + TZD

Metformina + insulina basal

Sección 2: Terapias menos validadas

Sección 1: Terapias bien establecidas

3 orales ó 2 orales + insulina?

• Guías ADA/EASD 2008* • ACE/AACE roadmap 2006. AACE 2007

• Guías IDF 2005

Nathan et al., Diabetes Care 2008;31:1­11.

Las guías de práctica clínica en México contemplan un 2do medicamento en falla a monoterapia

Adaptado de: Diagnóstico, metas de control ambulatorio y referencia oportuna de la diabetes mellitus tipo 2 en el primer nivel de atención, México: Secretaría de Salud, 2008.

Falla a monoterapia (sulfonilurea ó metformina Paciente con descontrol grave

Falla a combinación

Tenemos años para realizar ajustes terapéuticos en DM 2?

Normal

Resistencia a insulina

Secreción de insulina

Función célula

β

Adaptado de Bergenstal et al. In: Degroot et al (eds). Endocrinology 2001; pp. 821–35.

Deterioro de célula β

Resistencia a insulina

Dieta y ejercicio

1 med 2 meds: ­ 2 orales ó

­ 1 oral + GLP­1

2 meds + insulina basal

Insulina basal + prandial ó premezcla

Años

El nivel de descontrol glucémico predice duración de la diabetes

Monnier L, et al. Diabetes Care, 2007

ENSANUT 2006. Villalpando S, et al. Salud Pública de México, 2010

A1c Tratamiento

En que nivel de control estamos en DM 2 en México?

(*)

Tenemos meses para hacer los ajustes terapéuticos!

Normal

Resistencia a insulina

Secreción de insulina

Función célula

β

Adaptado de Bergenstal et al. In: Degroot et al (eds). Endocrinology 2001; pp. 821–35.

Deterioro de célula β

Resistencia a insulina

Dieta y ejercicio

1 med

UKPDS al diagnóstico

2 meds: ­ 2 orales ó

­ 1 oral + GLP­1

2 meds + insulina basal

Insulina basal + prandial ó premezcla

Meses!

México

De Fronzo al diagnóstico

(*)

Optimizando el control: terapia de combinación inicial

Normal

Resistencia a insulina

Secreción de insulina

Función célula

β

Adaptado de Bergenstal et al. In: Degroot et al (eds). Endocrinology 2001; pp. 821–35.

Deterioro de célula β

Resistencia a insulina

Dieta y ejercicio

1 med

UKPDS al diagnóstico

2 meds: ­ 2 orales ó

­ 1 oral + GLP­1

2 meds + insulina basal

Insulina basal + prandial ó premezcla

Meses!

México

De Fronzo al diagnóstico

(*)

Recortando el tiempo para lograr el control en DM 2: terapia de combinación desde el inicio

Zinman B. The American Journal of Medicine 124(1A):S19­S34, 2011

2 meds: ­ 2 orales ó

­ 1 oral + GLP­1

2 meds + insulina basal

Insulina basal + prandial ó premezcla

Zinman B. The American Journal of Medicine 124(1A):S19­S34, 2011

Ventajas de terapia de combinación temprana en DM 2

Bennett W L et al. Ann Intern Med doi:10.1059/0003­4819­154­9­201105030­00336, 2011

Revisión sistemática de monoterapia vs terapia de combinación

Paciente 1. El paciente en monoterapia oral que no logra el control.

• Don Mario inicia glibenclamida en combinación a metformina

• En las siguientes semanas se ajusta su dosis a 10 mg/día

• A los 3 meses su GA es de 100 mg/dl, GPP 120­140 mg/dl y A1c 6.7%. Episodios de hipoglucemia ocasional

• Aumento de peso de 2 kgs • Se continua su manejo con glibenclamida y metformina

• Por cuanto tiempo?

Falla a monoterapia con metformin: adición de SU

7.5

–3 –2 –1 0 1 2 3

10.0

9.5

9.0

8.5

8.0

7.0

Tiempo de inicio de sulfonilurea (años)

HbA 1c (%)

Media

Quartil superior

Quartil inferior

0

Riedel et al. Diabetes. 2006;55(Suppl 1):A132

A1c 7.5%

Paciente 1. Resumen

• A1c <7% = menos complicaciones • En pacientes con A1c>7% no retrasar el escalonamiento del tratamiento más de 3 meses

• El nivel de A1c es una guía para estimar la posibilidad de llegar a las metas con terapia adicional

• En falla a monoterapia oral la adición de otro antidiabético oral disminuye A1c en promedio ~1.5 puntos

• “La DM 2 es progresiva: la intensificación del tratamiento es la regla más que la excepción”

Paciente 2. El paciente en terapia oral combinada que no logra el control

• Don Carlos. 50ª. IMC 26 • DM 2 X 8 años • En metformin y glibenclamida dosis máximas desde hace 2 años

• Desde hace 1 año progresivamente con A1c 8.8 – 9.2% . GA 270 mg/dl

• Refiere adherencia a alimentación y Rx.

• Cuál es el siguiente paso?

Opciones de antidiabéticos orales

Reducción de A1c *

Riesgo de hipoglucemia

Ganancia de peso

Gastro­ intestinales

$

SU 1.5­2% ++ ++ ­ +

Glinidas 1.5­2% + + ­ ++

Metformin 1.5­2% Neutro Neutro ++ +

Glitazonas + 1.2­1.5% Neutro +++ ­ +++

Acarbosa 0.8% Neutro Neutro +++ ++

Inhibidores de DPP IV

0.6­1.2% Neutro Neutro ­ ++

+ Mayor riesgo cardiovascular Bolen S. Annals of Internal Medicine 2007; 147 Kimmel B. Clinical Diabetes 2005; 23

* Reducción promedio como monoterapia

A1c 9.2% (meta <7% )

Paciente 2. El paciente en terapia oral combinada que no logra el control

• A1c >8.5% hace poco probable que se logren las metas de control al adicionar un 3er medicamento

• Don Carlos tiene solo 8 años con la enfermedad.

• Es muy pronto para iniciar con insulina?

• Cuál es el incremento de riesgo de hipoglucemia al iniciar insulina?

La progresión de la enfermedad es variable en cada paciente

Pre­Diabetes Diabetes

Elgzyri T et al. Diabetologia 49 (Suppl. 1):46 , 2006.

•A menor edad al momento del diagnóstico más rápida la progresión de la enfermedad •<50 años = inicio de insulina en 2.5 años en promedio

Riesgo de hipoglucemia en pacientes con DM 2 que inician insulina

Prop

orción

rep

ortand

o po

r lo menos

un ep

isod

io

de hipog

lucemia severa

Diabetes tipo 2 Diabetes tipo 1

SU Insulina <2 años

Insulina >5 años

Insulina <5 años

Insulina >15 años

UKPDS Hypoglycemia Study Group. Diabetologia (2007) 50:1140–1147

Paciente 2. El paciente en terapia oral combinada que no logra el control

• Don Carlos. 50ª. IMC 26 • DM 2 X 8 años • A1c 9.2%, GA 270 mg/dl en glibenclamida y metformina

• Se decide iniciar insulina

• Cuál opción de insulina seleccionaría usted?

Insulina Nombre comercial

Inicio de acción

P ico Duración

PRANDIAL (BOLO) a. Ultrarápida ­ Aspart* ­ Lispro* ­ Glulisina*

b. Rápida ­ Regular

NovoRapid Humalog Shorant

Novolin R

5­15 min 5­15 min 5­15 min

30­60 min

30­90 min 30­90 min 30­90 min

2­4 hrs

4­5 hrs 4­5 hrs 4­5 hrs

6­8 hrs

BASAL a. Larga ­ Detemir* ­ Glargina*

b. Intermedia ­ NPH

Levemir Lantus

Novolin N

2­4 hrs 2­4 hrs

2­4 hrs

Sin picos Sin picos

4­10 hrs

24 hrs 24 hrs

10­16 hrs

PREMEZCLA ­ Aspart bifásica 70/30* ­ Lispro mix 75/25*

­ Insulina humana 70/30

NovoMix 30 Humalog Mix 25

Novolin 70/30

5­15 min 5­15 min

30­60 min

30­90 min 30­90 min

2­4 hrs min

10­16 hrs 10­16 hrs

10­16 hrs

* Insulinas análogas

Opciones de insulina en DM 2

• Opciones: • Insulina basal + antidiabéticos orales

• NPH, detemir, glargina

• Insulina premezcla + antidiabéticos orales • IH 70/30, aspart bifásica 70/30, lispro mix 25

• Insulina prandial + antidiabéticos orales • Regular, aspart, lispro, glulisina

La mayoría de las guías de DM 2 recomiendan insulina basal de inicio

• Guías ADA/EASD 2008* • ACE/AACE roadmap 2006. AACE 2007

• Guías IDF 2005

(*)

Racional para inicio con insulina basal

• Simplicidad: • Inicio una vez al día • Ajuste de dosis basado en glucosa de ayunas

• Seguridad: • Bajo riesgo de hipoglucemia • Minimiza ganancia de peso (ej. detemir)

• Efectividad

Holman R. New Engl J of Med. 2007

Secreción fisiológica de insulina en personas normales

Horas del día

Niveles de insulina en plasm

a

Secreción insuficiente de insulina en personas con DM 2

Horas del día

Niveles de insulina en plasm

a

DM 2

Explicando la terapia: Inicio de insulina en DM 2

Horas del día

Niveles de insulina en plasm

a

1er paso. Suplementar insulina basal

Paciente 2. El paciente en terapia oral combinada que no logra el control

• Don Carlos. 50ª. IMC 26 • DM 2 X 8 años • A1c 9.2%, GA 270 mg/dl en glibenclamida y metformina

• Se decide iniciar insulina basal análoga una vez al día a la hora de acostarse

• Qué dosis de insulina seleccionaría usted?

Dosis de inicio de insulina basal en DM 2

• Dosis: • Tradicionalmente se han utilizado:

• 10­12 unidades a la hora de acostarse • 0.15­0.2 UI/kg

• Bases: iniciar dosis bajas para • Evaluar la respuesta en glucosa de ayunas • Familiarizar al paciente con la técnica de inyección • Evitar episodios de hipoglucemia temprananamente

(*)

Paciente 2. El paciente en terapia oral combinada que no logra el control

• Don Carlos. • A1c 9.2%, GA 270 mg/dl, en glibenclamida y metformina

• Se decide iniciar insulina basal análoga 10 unidades una vez al día a la hora de acostarse

• Cómo se monitorea la glucosa y se ajusta la dosis?

PREDICTIVE: Reducción de A1c en DM 2 a los 6 meses con insulina detemir

HbA1c %

9.6

7.7

0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 9.0 10.0 11.0 12.0

En ADO previamente

P re­estudio

Sem 12

Sem 26

*** p < 0.001

***

N= 169 169

Efficacy Analysis Set

Barrientos M, Bravo R, Castañeda R, Lavalle F, Márquez E, Zacarias R. Trabajos libres. SMNE y CMMI, 2009

Falla a ADOs en combinación ADO´s + insulina detemir

PREDICTIVE: Reducción de glucosa de ayunas en 6 meses con insulina detemir

Glucoa de ayunas (mg/dL) 237.8

127.8

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240

DM 2

Pre­estudio Sem 12 Sem 26

***

*** p < 0.001

N= 214 214

Efficacy Analysis Set

Barrientos M, Bravo R, Castañeda R, Lavalle F, Márquez E, Zacarias R. Trabajos libres. SMNE y CMMI, 2009

Paciente 2. El paciente en terapia oral combinada que no logra el control

• Don Carlos. • A1c 9.2%, GA 270 mg/dl, en glibenclamida y metformina

• Se decide iniciar insulina basal análoga 10 unidades una vez al día a la hora de acostarse

• Cómo podemos mejorar el ajuste de dosis y el % de pacientes que llegan a metas con insulina basal?

Insulina basal: algoritmo de ajuste de dosis tradicional

Philis­Tsimikas. Clin Therapeutics. 2006

Glucosa de ayunas promedio

Ajuste de dosis semanal

<56 mg/dl ­ 4 UI

56­72 mg/dl ­ 2 UI

73­108 mg/dl Continuar misma dosis

109­144 mg/dl + 2 UI

145­162 mg/dl + 4 UI

>162 mg/dl + 6 UI

Insulina basal: Algoritmo 303 Ajuste de dosis por el paciente

Glucosa de ayunas

70­90mg/ dl

0 Mantener Dosis

Glucosa de ayunas

80­110 mg/ dl

Incrementar 3 unidades

Disminuir 3 unidades

Glucosa de ayunas >90 mg/dl

Glucosa de ayunas <70 mg/dl

Glucosa de ayunas >110 mg/dl

Glucosa de ayunas <80 mg/dl

Ajuste cada 3er día según el promedio de la glucosa de ayunas

•244 pacientes con DM 2 con falla a orales que iniciaban insulina detemir

Diabetes Obes Metab. Jun 2009;11(6):623­631

70­90 mg/dL

80­110 mg/dL

Ajuste de dosis por el paciente mejoría en HbA 1c

Inicial Sem 12 Sem 20

Tiempo /semanas

Promedio de HbA 1c (%)

8.0

7.8

7.6

7.4

7.2

7.0

6.8

6.6

6.4

6.2

6.0

8.2

7.94

7.04

7.00*

7.99

6.93 6.77*

* cambio en ambos grupos p = 0.019 at 20 weeks

TITRATE ® Blonde et al

­1.22% HbA 1C

­0.94% HbA 1C

Blonde L et al., Diabetes Obesity & Metabolism. 2009; 11:623–31.

Qué tan importante es la titulación de dosis de insulinas basales?

PREDICTIVE México (Observacional)

0.3 U/ Kg

24 9.6 7.7 26%

TITRATE (algoritmo ajustado por paciente)

0.57 U/ kg

20 8.0 6.7 64%

Castañeda R, Barrientos M, Bravo, R. Rev Colegio Med Interna, 2009 Blonde L, Diabetes Obes Metab. Jun 2009;11(6):623­631

6/ 10 pacientes con DM 2 controlados

Qué ofrece el uso óptimo de insulinas basales en DM 2?

Blonde L et al., Diabetes Obesity & Metabolism. 2009; 11:623–31.

Combinación de antidiabéticos orales con insulina basal

• Sulfonilureas, glinidas ó inhibidores de DPP IV • Se pueden combinar (la mayoría de los estudios de insulinas basales han continuado la sulfonilurea)

• Existe riesgo de exacerbación de hiperglucemia si se descontinúa la sulfonilurea simultáneamente con el inicio de dosis bajas de insulina basal

• Si se observa hipoglucemia considerar reducir la dosis de la sulfonilurea o descontinuar su uso

Combinación de antidiabéticos orales con insulina basal

• Metformina • Altamente recomendable su combinación con insulina • Se requieren menores dosis de insulina

• Menor ganancia de peso • Mejoría en TG • Menor riesgo cardiovascular (UKPDS)

• Menor riesgo de cáncer en DM 2? • *Recordar que puede ocasionar malabsorción de B12

• Glitazonas • Recordar que su combinación con insulina aumenta riesgo de edema, e insuficiencia cardíaca (En Europa esta contraindicada su combinación)

Paciente 2. El paciente en terapia oral combinada que no logra el control

• Don Carlos inicia basal análoga 10 unidades por la noche en combinación a metformin +glibenclamida • GA inicial 270 mg/dl

• Después de 1 semana: • GA promedio 180 mg/dl • Se incrementa la dosis de basal análoga a 13 unidades y se continua el ajuste de dosis cada 3er día

• A los 4 meses: • Basal análoga 42 unidades por la noche. • GA: 110­120 mg/dl. A1c 6.9%. Niega hipoglucemia.

Paciente 2. Resumen

• En pacientes en terapia oral combinada con A1c >8.5 se debe considerar inicio de insulina

• En DM 2 la duración del período entre el diagnóstico al inicio de insulina es variable

• Las insulinas basales constituyen una opción simple, efectiva y segura de inicio

• Inicialmente se sugiere iniciar dosis bajas, siempre seguido de un ajuste de dosis de acuerdo a la respuesta en cifras de glucosa de ayunas

Paciente 3. El paciente en terapia oral + insulina con hipoglucemia

• Susana. 38 años • DM 2 X 2 años. IMC 29 • En SU + metformina • Inició NPH hace 6 meses debido a A1c de 9.5%

• Dosis actual: 30 UI/noche • GA promedio 160 mg/ dl • Hipoglucemia nocturna frecuente y ganancia de peso

• Cuál es la razón de la hipoglucemia nocturna?

Variabilidad y efecto pico de insulina NPH

0.4 U/kg NPH, muslo

0 4 8 12 16 20 24 0

2

4

6

Tiempo (horas) Tasa de infusión de glucosa

(mg/kg/min)

Clamp 1 Clamp 2 Clamp 3 Clamp 4

T. Heise et al. Diabetes 2004; 53:1614­1620

Paciente con DM 1 que recibió la misma dosis de NPH en días diferentes

Paciente 3. Limitación de titulación por hipoglucemia

• NPH. Hipoglucemia nocturna.

• Posibles soluciones: • Dividir la dosis de NPH (acción intermedia) 2 veces al día?

• Cambiar a análogo basal (detemir, glargina)?

Insulinas basales tradicionales vs modernas

• Insulinas tradicionales • NPH (Neutral protamin Hagedorn)

• Insulinas modernas • Detemir • Glargina

• Acción prolongada • Menor riesgo de hipoglucemia (*nocturna)

• Menor variabilidad • Menor ganancia de peso (detemir)

• Diferencias en control glucémico?

1. Mayor duración de acción con insulinas análogas vs NPH

INSULINAS BASALES

a. Insulinas tradicionales ­ NPH

b. Insulinas modernas ­ Detemir ­ Glargine

Inicio 2­4 hrs

2­4 hrs 2­4 hrs

P ico 4­10 hrs

Sin pico Sin pico

Duración 10­16 hrs

20­24 hrs 20­24 hrs

Adapted from DeWitt DE. JAMA 2003 Heise T, Pieber TR. Diab Obes Metab 2007; 9:648­659

* * * * * * **

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

**

2. Menor riesgo de hipoglucemia nocturna con insulina detemir vs NPH

*p < 0.05, **p< 0.001 RR

* *

Reducción de riesgo relativo de hipoglucemia nocturna detemir vs NPH

3. Menor variabilidad de efecto intra­ individual: análogos vs NPH Infusión de glucosa (mg/kg/min)

NPH insulina glargina

0 16 8 24

7 6 5 4

2 3

1 0

0 16 8 24

7 6 5 4

2 3

1 0

0 16 8 24

7 6 5 4

2 3

1 0

0 16 8 24

7 6 5 4

2 3

1 0

0 16 8 24

7 6 5 4

2 3

1 0

0 16 8 24

7 6 5 4

2 3

1 0

0 16 8 24

7 6 5 4

2 3

1 0

0 16 8 24

7 6 5 4

2 3

1 0

0 16 8 24

7 6 5 4

2 3

1 0

insulina detemir

Tiempo (horas) Heise T et al. Diabetes 2004;53:1614­20.

4. Menor ganancia de peso con insulina detemir vs NPH

Estudios en DM 2

Cambio en peso (kg)

Detemir

NPH

* * * * * * * * * * *

­1

­0.5

0

0.5

1

1.5

2

*p < 0.05

2.5

3

* *

Estudios treat­to­ target

Glargina *

3.9

NPH vs detemir: sin diferencias en control glucémico?

7.0

7.5

8.0

8.5

9.0

9.5

0 4 8 12 16 20 Semanas

HbA 1c (%)

Detemir pm

NPH pm

NS

­1.48 %

­1.74 %

Philis –Tsimikas A, Clinical Ther 2006;28: 1569­1581

Aumento de hipoglucemia con NPH vs detemir

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

0 4 8 12 16 20 24

0

50

100

150

200

250

300

350

400

Semanas

Eventos de hipoglucemia

Detemir

NPH

Hermansen et al. Diabetes Care 2006

¡A1c de 7.5% NO es necesariamente = a 7.5% !

Perfil de análogo de insulina basal

A1c 7.5%

Perfil de NPH A1c 7.5%

Hiperglucemia

Hipoglucemia

Paciente 3. El paciente en terapia oral + insulina con hipoglucemia • Susana. 38 años • DM 2 X 2 años. IMC 29 • En SU + metformina, inició NPH hace 6 meses debido a A1c 9.5%

• Dosis actual: 20 UI AM y 10 UI PM • Ahora A1c 7.5% • GA promedio 160 mg/ dl • Hipoglucemia nocturna severa

• Qué tan grave es tener hipoglucemia severa?

• Podemos identificar quién esta a riesgo?

Hipoglucemia severa =mortalidad

Bonds DE, et al. British Medical Journal, 2010

Hipoglucemia y mortalidad

Bonds DE, et al. British Medical Journal, 2010

Podemos identificar al paciente a riesgo de hipoglucemia con NPH?

Se asocia a incremento de hipoglucemia

Mujeres +

Edad avanzada +

Pobre control de A1c (por cada incremento de 1% )

+ HR 1.76 a 1.15 (IC 95% 1.5­2.0 a 1.02­1.21)

Nefropatía (proteinuria) +

Hipoglucemia previa +

Miller ME, et al. British Medical Journal, 2010

2. El paciente en terapia oral + insulina con hipoglucemia • Susana. 38 años • DM 2 X 2 años. IMC 29 • En SU + metformina + NPH 2 veces al día

• Hipoglucemia severa

• El médico cambia a insulina basal análoga 1 vez al día (25 unidades al día, 15% menos que NPH)

• Se resuelve la hipoglucemia y A1c mejora a 6.7% con ajuste de dosis

Quién es candidato a NPH vs análogo?

• Paciente DM 2 con falla a orales por iniciar insulina basal con alto riesgo de hipoglucemia:

• Mujer ó • Edad avanzada ó • A1c descontrolada ó • Hipoglucemia previa ó • Nefropatia (proteinuria)

• Iniciar análogo de insulina basal (menor riesgo de hipoglucemia)

• Paciente con DM 2 que ya inició NPH + antidiabéticos orales y presenta hipoglucemia severa:

• Alto riesgo de mortalidad

• Se sugiere cambio a insulina análoga basal

Paciente 3. Resumen

• La insulina NPH tiene varias limitantes que pueden presentarse a un nivel de control de A1c equivalente a insulinas análogas

• Pacientes en NPH que no presentan hipoglucemia, ganancia de peso significativa y logran metas de control pueden continuar su Rx

Paciente 3. Resumen

• Pacientes con DM 2 candidatos a cambio de NPH a insulina basal análoga • Con episodios de hipoglucemia o ganancia de peso • Con poca adherencia al tratamiento por 2 ó mas inyecciones al día

• Pacientes con DM 2 candidatos a iniciar con basal análogo en lugar de NPH • Pacientes a riesgo de hipoglucemia (edad avanzada, monitoreo deficiente, enfermedad cardiovascular (ACCORD))

Paciente 4. Paciente que inicia insulina análoga basal en combinación con orales

• Pamela. 48 años • DM 2 X 5 años. IMC 32 • En SU + metformin + glitazona sin lograr el control

• A1c 8.3% • Su médico decide iniciar una insulina basal análoga

Qué diferencias existen entre los análogos basales?

Comparación de análogos basales: detemir y glargina

Mecanismo de acción glargina Mecanismo de acción glargina

Membrana capilar

Precipitación

pH 4.0

Sangre capilar

Tejido subcutáneo, pH 7.4

Disolución

dímeros 10 –5 M 10 ­8 M

monómeros 10 –3 M

Insulina detemir LysB29(N­tetradecanoyl)des(B30)

• Solución cristalina • pH neutro • 1 IU= 24 nmol

Thr

Glu

Lys

Val Phe

Asn

Glu

Leu

Gln

Tyr

Leu Ser Cys Ile Ser Cys

Cys

Gln

Glu

Val

Ile

Gly Tyr

Cys Asn Lys

Pro Thr

Tyr Phe Phe Arg Gly

Glu Gly

Cys

Val

Leu

Tyr

Leu

Ala

Val

Leu

His

Ser Gly

Cys Asn Gln Leu His B1

A21

A1

B29 Thr

Diferencias “básicas” Estructura

Unión reversible a la albúmina:

­ Acción prolongada ≈ 24 horas ­ Selectividad tisular a nivel hepático

Adición de acido graso:

­ Mayor liposolubilidad ­ Mejor penetración en membranas

Solubilidad:

­ Menor variabilidad al no depender de la precipitación.

Detemir vs glargina en DM 2

King A. Poster 993. European Association for the Study of Diabetes Meeting, 2008

Hora del dia

Gluco

sa san

guínea mg/dl

0.4 U/kg 0.8 U/kg Insulina detemir

Insulina glargina

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

Tasa de infusión de glucosa

(mg/kg/min)

Tiempo (h)

Detemir vs glargina en DM 2

Klein O et al. Diab Obes Metab 2007; 9:290­299

Podemos evitar la ganancia de peso en diabetes tipo 2?

Glibenclamida (n=277)

Años después de la aleatorización

Insulina humana (n=409)

Metformina (n=342)

Tratamiento convencional

UKPDS: hasta 8 kg en 12 años ADOPT: hasta 4,8 kg en 5 años

Peso (kg)

Rosiglitazona Metformina Glibenclamida

Cambio de peso (kg)

0

1

5

0 3 6 9 12

8

7

6

4

3

2

Años

0 1 2 3 4 5

96

92

88

0

100

UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65. n=el la línea de referencia; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–43

El incremento de peso se asocia a incremento de complicaciones y costos

Por cada kilogramo de peso corporal ganado se incrementa en:

El riesgo de eventos cardiovasculares El riesgo de osteoartrosis

Anderson JW. et al. Obes Res 2001;9 Suppl 4:326S–34S. Clarke P. et al. Diabet Med 2003;20(6):442­50.

Cicuttini FM. et al. J Rheumatol 1996;23(7):1221–6.Kotlarz H, et al. Arthritis Rheum 2009;60(12):3546–53.

Glargina: +2.6 kgs promedio en DM 2

∆2.6 ∆

2.3

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

Yki­Jarvinen et al. 2000

Rosenstock et al. 2001

Riddle et al. 2003

Fritsche et al. 2003

Massi Benedetti et al. 2003

Cambio en peso (kg)

Insulina glargina

NPH

∆0.4

∆2.0

∆1.4

∆3.0 ∆

2.8 ∆2.7

∆1.9

∆3.7

∆3.9

am pm

+insulina reg +orales

Peso no reportado en:

Eliaschewitz et al. 2006

p < 0.001

Detemir: +0.9 kgs promedio en DM 2

Estudios en DM 2

Cambio en peso (kg)

Detemir

NPH

* * * * * * * * * * *

­1

­0.5

0

0.5

1

1.5

2

*p < 0.05

2.5

3

* *

Glargina *

3.9

Detemir: menor ganancia de peso en pacientes obesos

Hermansen et al. Diabetes 2005;54(Suppl 2):OR271

Insulina detemir NPH

Indice de masa corporal inicial

­0.5 ≤25 >25­27 >27­29 >29­31 >31

Cam

bio de peso prom

edio (kg)

35

36

34

39

55

37

42

50

69

76

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

SEGURIDAD MOLECULAR DE

ANALOGOS DE INSULINA

Acción de insulina

Insulina

Receptor de insulina

Receptor de insulina de tirosina­kinasa

Efectos metabólicos

Efectos mitogénicos

Receptor IGF­I

Concentraciones suprafisiológicas de insulina

Adaptado de Kurtzhals et al. Diabetes 2000;49:999.

Afinidad receptor de insulina

Potencia metabólica

Afinidad receptor IGF­1

IGF­IR/IR afinidad

Potencia mitogénica (Celulas Saos/B10)

Insulina humana 100 100 100 1 100

Asp B10 205 ± 20 207 ± 14 587 ± 50 2.9 975 ± 173

Insulina lispro 84 ± 6 82 ± 3 156 ± 16 1.9 66 ± 10

Insulina aspart 92 ± 6 101 ± 2 81 ± 9 0.9 58 ± 22

Insulina glargina 86 ± 3 60 ± 3 641 ± 51 7.5 783 ± 13

Insulina detemir ~18 ­ 46 ~ 27 X 4

16 ± 1 0.9 ~ 11 X 4

Tipos de insulina y efectos en IGF­1

Insulin detemir: overview of safety profile

David Russell­Jones

David Russell­Jones, EASD 2009, Vienna.

META­ANÁLISIS de SEGURIDAD CON DETEMIR

Baja incidencia de malignidad para Detemir versus NPH

Detemir (n 3983) NPH (n 2661)

Eventos (n) Tasa de eventos Eventos (n) Tasa de

eventos

8 0.36 13 0.92

Peto Odds ratio: 2.53 (p<0.05) Mantel – Haenszel ratio: 2.53 (p<0.05)

Tasa de eventos / 100 years exposure

Dejgaard et et al, accepted by Diabetologia, Published on line 17 Oct

Incidencia de malignidad: Detemir vs Glargina

Neoplasias Malígnas Detemir (n=1219) Glargina (n=830)

Eventos (n=8)

Tasa de eventos (0.87) Eventos (n=8) Tasa de eventos (1.27)

Mamario 1 0.11 3 0.48

Vejiga 2 0.22 0 0

Pial 2 0.22 1 0.16

Colon 0 0 1 0.16

Pulmón 1 0.11 2 0.32

Prostata 1 0.11 0 0

Pancreas 1 0.11 1 0.16

Tasa de eventos / 100 años de exposición

Peto Odds ratio: 1.36 (p=ns) Mantel – Haenszel ratio: 1.32 (p=ns)

Dejgaard et et al, accepted by Diabetologia, Published on line 17 Oct

Conclusiones

• Detemir es equivalente a la insulina humana en todos los parámetros de seguridad molecular.

• No hay una razon ‘a­priori’ para creer que Detemir tiene algún riesgo para incrementar la mitogenicidad.

• Detemir es una iinsulina segura por que tiene baja afinidad al rIGF1 y menor potencia mitogénica

David Russell­Jones, EASD 2009, Vienna.

Menor variabilidad de detemir vs glargina Infusión de glucosa (mg/kg/min)

NPH insulina glargina

0 16 8 24

7 6 5 4

2 3

1 0

0 16 8 24

7 6 5 4

2 3

1 0

0 16 8 24

7 6 5 4

2 3

1 0

0 16 8 24

7 6 5 4

2 3

1 0

0 16 8 24

7 6 5 4

2 3

1 0

0 16 8 24

7 6 5 4

2 3

1 0

0 16 8 24

7 6 5 4

2 3

1 0

0 16 8 24

7 6 5 4

2 3

1 0

0 16 8 24

7 6 5 4

2 3

1 0

insulina detemir

Tiempo (horas)

Heise T et al. Diabetes 2004;53:1614­20.

Variabilidad

Duración de acción

HbA1c

Hipoglucemias

Ganancia de peso

Dosis

Análogos basales en DM2 Análogos basales en DM2 NPH vs Lantus® vs Levemir® NPH vs Lantus® vs Levemir®

+++ ++ + +++ +++ ­

↓ ↓ ↓

+ + +++ +++ +++ +

+/++* ++ ++

Paciente 4. Resumen

*Pieber T et al. Diabetologia (suppl) 2005

Detemir Glargina

pH Neutro, unión a albúmina

Ácido

Duración de acción promedio

24 hrs (>0.35 UI/kg)

24 hrs (>0.35 UI/kg)

Δ Peso corporal promedio

+ 0.9 kgs (DM 2) + 2.6 kgs (DM 2)

Riesgo de hipoglucemia*

Menor vs NPH Menor vs NPH

Afinidad IGF­1 + ++++

Variabilidad glucémica

Detemir < glargina Detemir < NPH

Glargina > detemir Glargina < NPH

Paciente 5. El paciente con insulina basal + orales que no logra el control

• Don Juan. 66 años • DM 2 x 8 años. IMC 24 • En SU + Met + análogo basal 60 unidades por la noche (0.6 U/kg)

• No refiere hipoglucemia • GA 130­150 mg/ dl, A1c 8.2% , GPP 240 mg/ dl

• En un período se incremento la dosis de insulina hasta 80 unidades sin mejoría (0.8 U/kg)

Porqué no logra el control ?

Pacientes que no logran el control con insulina basal tienen un déficit de

secreción prandial

Normal

­30 0 30 60 90 120

Tiempo (min)

Insulina en plasm

a (µU/mL)

1ª fase (secreción aguda)

2nd phase

120

100

80

60

40

20

0

DM 2

Insulina en plasm

a (µU/mL)

120

100

80

60

40

20

0

­30 0 30 60 90 120

Tiempo (min)

Pfeiffer MA et al. Am J Med 1981; 70:579­588.

FPG = fasting plasma glucose; PPG = postprandial plasma glucose

HbA HbA 1C 1C

PPG PPG FPG FPG + +

= =

Monnier L et al. Diabetes Care 2003;26:881–885.

El control de glucosa postprandial es importante para lograr las metas de A1c

50% 55% 60% 70%

50% 45% 40% 30%

30%

70%

<7.3 7.3­8.4 8.5­9.2 9.3­10.2 >10.2

Glucosa postprandial

Glucosa en ayunas

0

20

40

60

80

100

HbA 1c (%)

% contribución a HbA 1c

Explicando la terapia: Falla a insulina basal en DM 2

Horas del día

Niveles de insulina en plasm

a

1. Reemplazo de insulina basal

2. Déficit de secreción prandial establecido

El progresivo déficit insulino­secretor postprandial de DM T2 es debido a pérdida de las células beta

150

100

50

0

Normales

0 4 0 4 0 4 0 4 0 4 h

Insulin: glucose ratio

Adapted from Coates et al. Diab Res Clin Prac 1994;26:177–8

9–12 12–15 >15

DM T2 (GA mmol/L)

<9

DEFICIENCIA INSULINA

Paciente 5. El paciente con insulina basal + orales que no logra el control

• Don Juan. 66 años • DM 2 x 8 años. IMC 24 • En SU + Met + análogo basal 60 unidades por la noche

• A1c 8.2% , GPP 240 mg/ dl

Qué tan frecuente se logra el control con insulina basal + orales en DM 2?

Estudio Duración (semanas)

HbA1c inicial HbA1c final <7%

4T 52 8.4­8.6 7.2­7.6 28 Lanmet Diabetologia 2006

36 9.1­9.3 7.1­7.2 ~50 ?

Glargine meta­analysis. Rosenstock, et al, Diabetes care 2005

24­28 8.7­8.8 7.7­7.8 31­32

INITIATE­ Yki­Jarvinan, Diabetes Care 2007

24 8.7­8.8 6.8­6.9 > 50 ?

Levemir, Harmensen Diabetes Care 2006

24 8.5­8.6 6.6­6.8 70­74%

Levemir Haak, DOM 2005 24 7.8­7.9 7.5­7.6 ? INITIATE, Raskin, NM30 & glargine Diabetes care 2005

28 9.8 7.4 40

AtLantus, Diabete Care 2005 24 8.9 7.7 – 7.9 26 ­ 30

Laptop, Diabetes care 2005 24 8.5 ± 0.98 7.15 ± 0.9 49.4

PREDICTIVE México (Observacional)

24 9.6 7.7 26%

TITRATE (algoritmo ajustado por paciente)

20 8.0 6.7 64%

Estudios intervencionales con insulinas basales análogas

Paciente 5. El paciente con insulina basal + orales que no logra el control

• Don Juan. 66 años • DM 2 x 8 años. IMC 24 • En SU + Met + análogo basal 60 unidades por la noche

• A1c 8.2% , GPP 240 mg/ dl

Cuál es el siguiente paso?

Explicando la terapia: Falla a insulina basal en DM 2

Horas del día

Niveles de insulina en plasm

a

1. Reemplazo de insulina basal

2. Reemplazo de insulina prandial

En pacientes con falla a insulina basal + orales: intensificación de insulina

No hipoglucemia Pérdida de peso

Náusea y vómito

Metformina + insulina intensificada

Metformina + insulina basal

Metformina + SU

Diagnóstico:

Metformina

Monoterapia 2 Orales

Metformina + TZD

No hipoglucemia Edema/ Insuf cardíaca Pérdida ósea

Metformina + GLP­1

Metformina + SU + TZD

Metformina + insulina basal

Sección 2: Terapias menos validadas

Sección 1: Terapias bien establecidas

3 orales ó 2 orales + insulina?

• Guías ADA/EASD 2008* • ACE/AACE roadmap 2006. AACE 2007

• Guías IDF 2005 Nathan et al., Diabetes Care 2008;31:1­11.

Paciente 5. El paciente con insulina basal + orales que no logra el control

• Don Juan. 66 años • DM 2 x 8 años. IMC 24 • En SU + Met + análogo basal 60 unidades por la noche

• A1c 8.2% , GPP 240 mg/ dl

• Decidimos intensificar con premezcla. Cómo?

• Decidimos intensificar con basal­bolo. Cómo?

Paciente que no logra el control con insulina basal + orales: el siguiente paso

• Transición a un régimen intensificado que incluya una insulina prandial

• Cambio a premezcla • Basal­bolo

Intensificación de insulina en DM 2

Insulina basal + antidiabéticos

orales

Necesidad de control GPP

Progresión de la enfermedad

Basal/Bolo 1­2 bolo dosis/día

Intensificación

Premezcla 2 dosis/día

Basal bolo 4 dosis/día

Intensificación

Premezcla 3 dosis/día

A1c >7%

Weyer et al. Diabetes Care 1997;20:1612–4.

Premezclas: aspart bifásica vs insulina humana 70/ 30

Hora del día

Insulina aspart premezcla 70/30

4 8 12 16 20 24

35

25

15

0

Inyección

5

Insulina humana premezcla 70/30

Cobertura basal

Alimento Período interprandial

Cobertura prandial

70% acción basal

30% ación prandial

Cambio en HbA 1c (%)

p = 0.106* ­2.0

­1.5

­1.0

­0.5

0

Basal Bolo

4 iny/ día Premezcla 2 iny/ día

p = 0.0129*

­2.0

­1.5

­1.0

­0.5

0

Pacientes sin uso previo de insulina

Pacientes con uso previo de insulina

8.50%

7.07%

8.61%

6.92%

8.17%

7.47%

8.28%

7.05%

Premezcla vs basal­bolo análogo

Basal Bolo

4 iny/ día Premezcla 2 iny/ día

Liebl et al. Diabetes 2006;55(Suppl. 1):A123

*Basal­bolo

Premezcla vs basal­bolo análogo

Hipoglucemia Premezcla 2 iny

Basal Bolo 4 iny

Grave (n) 0 5

Leve (% patients) 28% 31%

Leve nocturna (% patients) 7.3% 7.4%

Incidencia de hipoglucemia leve (eventos/paciente/año)

1.9 1.8

Hipoglucemia leve nocturna (eventos/paciente/año)

0.5 0.7

Diferencias entre tratamientos no significativas

Liebl et al. Diabetes 2006;55(Suppl. 1):A123

*Basal­bolo

Resumen de intensificación práctica con premezcla

• I. Suspender insulina basal • II. Iniciar 2 dosis de premezcla (desayuno y cena)

• Iniciar con una dosis 15% menor • 2/3 partes en el desayuno y 1/3 parte en la cena

• III. Ajuste de dosis semanal • Monitoreo de glucosa antes de desayuno y cena • Paso 1: Incremento de dosis de insulina en la cena basado en glucosa de ayunas

• Paso 2: Incremento de dosis de insulina en el desayuno basado en glucosa pre­cena

Resumen de intensificación práctica con basal­bolo

• I. Continuar insulina basal • II. Iniciar insulina prandial (3­8 unidades con los alimentos) • 1 dosis con la comida principal • 3 dosis al día (desayuno, comida y cena)

• III. Ajuste de dosis semanal • Basado en glucosa postprandial promedio

• IV. Ajustar cantidad diaria total de insulina basal­bolo (50% basal y 50% dosis prandiales)

Como hay que intensificar la insulino­ terapia desde una insulina basal…

1. I r directamente a un regimen basal bolus

2. Añadir bolus uno a uno conforme se requiera

3. Cambiar de insulina basal a una mezcla

4. Depende del paciente individual

UK/DB/1210/0473

Opciones de intensificación en DM 2

• Premezcla (2­3 dosis)

• Régimen de conveniencia • Posibilidad de intensificar con 1 tipo de insulina

• Efectividad y seguridad similar a basal­bolo

• Ventajas de régimen análogo: control GPP, menor hipoglucemia y flexibilidad

• Monitoreo 2 veces al día • Dosis relativamente fijas

• Basal­bolo: estándar de oro en DM 1 (4 dosis) • Régimen flexible • Requiere individualizar los 2 tipos de insulina

• Efectividad y seguridad similar

• Ventajas de régimen análogo: control GPP, menor hipoglucemia, flexibilidad de dosis

• Monitoreo 3­4 veces al día • Dosis de bolo con ajuste de acuerdo a carbohidratos

Paciente 5. El paciente con insulina basal + orales que no logra el control

• Don Juan. 66 años • En SU + Met + análogo basal 60 unidades por la noche

• A1c 8.2% , GPP 240 mg/ dl

• Se decide suspender la insulina basal y la sulfonilurea

• Se cambia a aspart bifásica 30: 32 unidades con el desayuno y 18 con la cena y se ajusta semanalmente la dosis

• A los 3 meses A1c 7.2% , GPP 140 mg/ dl

Paciente 5. Resumen

• Paciente que no logra sus metas con insulina basal tiene un déficit de secreción de insulina prandial definitivo

• Por lo cual presenta hiperglucemia postprandial • Requiere una transición a:

• Premezcla ó • Basal­bolo

Herramientas prácticas en DM2

• Iniciar A tiempo • Inicio de insulina (ej. basal) en pacientes que no logran el control con antidiabéticos orales

• Utilizar una Buena dosis • Ajuste de dosis adecuado en base a monitoreo

• Decidir el Cambio a un regimen intensificado • Si el paciente en insulina basal (0.5 U/kg) + antidiabéticos orales no llega a las metas de A1c en 3­6 meses cambiar a: • Premezcla 2 ó 3 veces al día • Basal­bolo

6 de cada 10 pacientes con DM 2 controlados

Qué ofrece el uso óptimo de insulinas basales en DM 2?

Blonde L et al., Diabetes Obesity & Metabolism. 2009; 11:623–31. Holman R, et al. 4T study 3 year data. New Engl J of Med, 2007

4 a 6 de cada 10 pacientes con DM 2 controlados

Qué ofrece el uso óptimo de esquemas intensificados (basal­bolo ó premezclas) en DM 2?

Blonde L et al., Diabetes Obesity & Metabolism. 2009; 11:623–31. Holman R, et al. 4T study 3 year data. New Engl J of Med, 2007

Optimizando e intensificando Optimice la dosis de insulina basal

Sequential prandial doses

Full prandial coverage

Single prandial dose

Premixed insulin therapy

Fixed vs flexible prandial doses

4T study STEPw ise study

PREFER study OPAL study

Fix vs Flex study

Sequential vs full basal–bolus

Lankisch et al. Diab Obes Metab

2008;10:1178–85

Meneghini et al. Diabetes 2010;59(Suppl. 1):A199

Holman et al. NEJM 2009;361:1736–47; Milek et al.

Diabetologia 2008; 50(Suppl. 1):S412

Liebl et al. Diab Obes Metab

2009;11:45–52

Estudio STEPw ise™

• Deseñado en respuesta a las guias de ADA/EASD • Optimisar (dosis basal) e intensificar (añadir bolus) cuando la HbA 1c ≥7%

• Administración de Insulina Aspart una vez al día progresando a dos y tres veces al día de acuerdo a las necesidades

SMPG, self­monitored plasma glucose; PPG, postprandial blood glucose Meneghini et al. Diabetes 2010;59(Suppl. 1):A199 and data on file

Aleatorización

0 ­12 12 24 36 sem

Inicio de Insulina detemir + OADs

Periodo 1 Periodo 2

Objetivo pre prandial: 4–6 mmol/l

Objetivo pre prandial: 4–8 mmol/l

Periodo 3

+ IAsp ×1

SimpleSTEP

ExtraSTEP

+ IAsp ×1

+ IAsp ×2

+ IAsp ×2

+ IAsp ×3

+ IAsp ×3

In Criiterios de inclusión • DM T2 >6 meses • HbA 1c 7.5­10.0% • Insulina Basal ≥3 mesos+1–3 OADs

STEPw ise™: diseño

Meneghini et al. Diabetes 2010;59(Suppl. 1):A199

STEPw ise™: cambio en HbA 1c

­0.4

­1.1 ­1.3

­0.5

­1 ­1.1

­1.4 ­1.2 ­1.0 ­0.8 ­0.6 ­0.4 ­0.2 0.0

Change to week 11

Change to week 23

Change to week 36

HbA 1c (%) ExtraSTEP

SimpleSTEP

El cambio ajustado a la A1c Basal p=NS

Meneghini et al. Diabetes 2010;59(Suppl. 1):A199 and data on file

STEPw ise™: intensificacion a lo largo del estudio

4.2

19.2

76.7

5.5

17.3

77.2

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

One bolus Two boluses

Three boluses

Week 36

ExtraSTEP SimpleSTEP

IAsp boluses were added to one meal at a time if HbA 1c <7.0% was not reached within each of the three 12­week treatment periods

Meneghini et al. Diabetes 2010;59(Suppl. 1):A199 and data on file

Patients %

Conclusiones globales del estudio

• Reducción global en HbA 1c de 1.2% fue alcanzada con la adición de IAsp

• Las mayores reducciones en HbA 1c fueron alcanzadas con la primera y segunda injección de IAsp

• La mejoría en control glucémico fue comparable en ambos grupos

• La frecuencia de eventos hipoglucémicos aumentó a medida que se incrementó el número de inyecciones de IAsp

• El tratamiento basal–bolo puede ser introducido de una manera más amigable usando una simple adición escalonada de insulina prandial

Logrando el Control Glucémico Paradigmas del Tratamiento con Insulina

AHO

Basal Basal / Bolo

Premezcla 3

Premezcla 1

Premezcla 2

Bomba

Logrando el Control Glucémico Tratamientos con Insulinas Análogas

Bi­Aspart 30

3x día

Detemir

1x día

Detemir + Aspart

1x día + 1x­3x día

Bi­Aspart 30

1x día

Aspart Bomba

AHO

Bi­Aspart 30

2x día