Jordi Ginés. Servicio de Farmacia. Hospital Son Dureta

26 de Enero 2011

TALLERANALISIS DE SUPERVIVENCIA

Análisis de SupervivenciaNociones Básicas

Aunque se le siga denominando análisis de supervivencia, no siempre tiene que ser la muerte el acontecimiento de desenlace

Variable: “Tiempo transcurrido hasta la aparición de un suceso” (time-to-event)

Nociones Básicas

El desenlace de interés no es una cantidad numérica ni una cualidad dicotómica sino la combinación de ambas cosasLa cualidad corresponde a si se ha producido o no el suceso y es una variable dicotómica (muerte, recidiva, etc.) y la variable numérica indica cuánto tiempo ha pasado en producirse ese desenlace

Métodos estadísticos utilizados en las curvas de supervivencia

Se requiere de métodos de análisis específicos por variasrazones fundamentales:

Los pacientes no inician el tratamiento o entran en el estudio al mismo tiempo.Se analizan los datos antes de que todos los pacientes hayansufrido el evento, ya que si no habría que esperar muchosaños para realizar dichos estudios (*)Los tiempos de supervivencia no presentan una distribuciónnormal (no podemos aplicar una t de Student)

La existencia de información truncada o individuoscensurados (censored)

Pacientes que llegan al final del estudio sin sufrir el eventoPacientes que voluntariamente abandonan el estudio, pérdidas de seguimiento o retirados del estudio por los investigadores

(*)Tiempo de seguimiento: Lapso de tiempo transcurrido entre la inclusión de un caso y el cierre del estudio

Métodos estadísticos utilizados en las curvas de supervivencia

Los métodos estadísticos másutilizados son los no paramétricos:

Kaplan-Meier: Estimar e interpretar la curva de superv.Log-Rank: Comparar curvas de supervivenciaModelo de Cox: Cuantificar el efecto de un tratamientocontrolando el efecto de otras variables pronósticas

Se asumen dos supuestos básicos:Los sujetos censurados se habrían comportado del mismomodo que los que han sido seguidos hasta el finalTodos los pacientes entran en el estudio en el mismomomento de la historia natural de su enfermedad

JGR1

Diapositiva 5

JGR1 Si los momentos de entrada en el estudio corresponden a distintas fases de la evolución de la enfermedad se producirá un sesgo en los resultadosjordi gines; 20/04/2010

Supervivencia y riesgo

Los datos de supervivencia se pueden analizar con dos tipos de probabilidades diferentes: supervivencia y riesgo

Función de supervivencia S(t) (“probabilidad de supervivencia”)

Probabilidad de que un individuo sobreviva desde la fecha de entrada en el estudio hasta un momento determinado en el tiempo tSe centra en la “no ocurrencia del evento”

Función de riesgo (Hazard Rate) h(t)Probabilidad de que a un individuo que está siendo observado en el tiempo t le suceda el evento de interés en ese preciso momentoSe centra en la “ocurrencia del evento”

Estimación de la Función de Supervivencia: El método de Kaplan-Meier

Aprovecha la información “censurada”Calcula la supervivencia cada vez que un paciente presenta el eventoSe basa en el concepto de probabilidad condicionalEjemplo: la probabilidad de vivir una semana vendrá dada por:

p1 x p2 x p3……x p7 p1= tasa de supervivencia el primer díap7: tasa de supervivencia el séptimo día. Se calcula como el cociente entre el número de pacientes vivos el día 7 (o que no experimentaron el suceso) de entre los que estaban vivos el día anterior (día 6).

¿Cómo resumir la curva?

El problema está en cómo resumir en un solo dato la información contenida en una curva de supervivencia

Análisis puntuales de las curvas de supervivencia

1-Tiempo mediano o mediana del evento

2-Probabilidad acumulada del evento a un tiempo determinado

*Ejemplos:

-% SG ó SLE 1, 3 ó 5 años

“Solamente puede calcularse el tiempo medio de supervivencia de un grupo de pacientes con cáncer una vez que han fallecido todos. Por el contrario, es posible calcular la mediana de supervivencia aunque la mitad de los pacientes todavía estén vivos”

ANALISIS PUNTUALES

PRACTICA 1

SATURN study design

Stratification factors:EGFR IHC (positive vs negative vs indeterminate)Stage (IIIB vs IV)ECOG PS (0 vs 1)CT regimen (cis/gem vs carbo/doc vs others)Smoking history (current vs former vs never)Region

1:1

Chemonaïve advanced

NSCLCn=1,949

Non-PDn=889

4 cycles of 1st-line

platinum-based doublet*

Placebo PD

Erlotinib150mg/day PD

Mandatory tumoursampling

Co-primary endpoints:PFS in all patientsPFS in patients with EGFR IHC+ tumours

Secondary endpoints:Overall survival (OS) in all patients and those with EGFR IHC+ tumours, OS and PFS in EGFR IHC– tumours; biomarker analyses; safety; time to symptom progression; quality of life (QoL)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96

Time (weeks)

Erlotinib (n=437)

Placebo (n=447)

*PFS is measured from time of randomization into the maintenance phase; assessments were every 6 weeks; ITT = intent-to-treat population

PFS

prob

abili

ty

La medianas de supervivencia corresponde al momento en el queda en la probabilidad acumulada de supervivencia es del 50%:- En este caso: 12,3 y 11,1 semanas para erlotinib y placebo, respectivamente

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96

Time (weeks)

HR=0.71 (0.62–0.82)Log-rank p<0.0001

Erlotinib (n=437)Placebo (n=447)

*PFS is measured from time of randomization into the maintenance phase; assessments were every 6 weeks; ITT = intent-to-treat population

PFS

prob

abili

ty

Si tratamos al paciente con erlotinib en lugar de placebo, su riesgo (instantáneo) de progresión de la enfermedad queda reducido entre un 8 y un 38%. Esto lo podemos afirmar con una seguridad del 95% (probabilidad de equivocarnos <5%)

Podemos concluir que el resultado es estadísticamente significativo: a) Log-rank test p < 0.0001 y b) El intervalo de confianza del HR no cruza el 1

El HR es de 0,71 (0,62-0,82) ¿cómo se interpreta este resultado? ¿es estadísticamente significativo?

Log-Rank TestComparación de curvas de supervivencia

Tiene en cuenta la evolución completa de la curva de supervivencia de ambos grupos, es decir, es capaz de detectar diferencias “persistentes” a lo largo del tiempo en la supervivencia

También se le denomina Test de Mantel-Haenszel

Muy útil cuando el evento es poco frecuente o si las curvas son aproximadamente paralelas (no se cruzan)

Nos da el valor de la p

Permite detectar y establecer la supremacía de una población respecto a la otra pero no nos proporciona un parámetro que nos resuma y/o cuantifique las diferencias entre ambas poblaciones, lo que dificulta la evaluación de la relevancia clínica

Cada vez que sucede un evento se calcula el número observado de eventos en cada grupo y el número esperado en cada grupo si no existieran diferencias entre ellos (es decir si la Ho fuera cierta)

Críticas a los análisis puntuales

En cualquiera de los dos casos no deja de ser un resumen puntual de todo el contenido de una curvaPuede darnos una idea equivocadaPuede ser útil a nivel práctico pero tiene el problema de la posible arbitrariedad del punto elegido

¡Cuidado con los análisis de supervivencia puntuales!

Se ha convertido en práctica común comparar la supervivencia usando como referencia un punto común en el tiempoPero esto es básicamente incorrectoEste procedimiento desprecia el resto de la informaciónAdemás, la elección de ese punto en el tiempo puede ser controvertidaLa curva hay que interpretarla en su aspecto general

El aumento de mediana de supervivencia no guarda relación con el HR

% su

perv

iven

cia

tiempo

Tto estándarFármaco A

Fármaco B

¡CUIDADO CON LOS ANALISIS DE SUPERVIVENCIA PUNTUALES!

Dos situaciones muy distintas, Grupos A y B, pueden dar lugar a los mismos resultados de probabilidad de supervivencia a 5 años (50%). Los pacientes del grupo B tienen, claramente, una peor supervivencia desde el principio del estudio.

50%

Conclusión errónea:El pronóstico de los dos grupos es idéntico

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96

Time (weeks)

Erlotinib (n=437)Placebo (n=447)

Erlotinib PlaceboPFS at 12 wks (%) 53 40PFS at 24 wks (%) 31 17

*PFS is measured from time of randomization into the maintenance phase; assessments were every 6 weeks; ITT = intent-to-treat population

PFS

prob

abili

ty

NNT = 100/St – Sc:A las 12 semanas = 100/(53-40)= 7,7A las 24 semanas = 100/(31-17)= 7,1

A partir de los datos de SLP (PFS) a las 12 y 24 semanas, calcular el NNT:

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96

Time (weeks)

Erlotinib (n=437)Placebo (n=447)

Erlotinib PlaceboPFS at 12 wks (%) 53 40PFS at 24 wks (%) 31 17

*PFS is measured from time of randomization into the maintenance phase; assessments were every 6 weeks; ITT = intent-to-treat population

PFS

prob

abili

ty

NNT a las 24 semanas = 100/(31-17)= 7,1Para conseguir que un paciente más esté libre de progresión a las 24 semanas, debemos tratar con erlotinib, en vez de con placebo, a 7 pacientes.

¿Cómo se interpreta el resultado del NNT a las 24 semanas?

RAR y NNT¿Cómo calcularlos a partir de curvas de

supervivencia?

En un análisis de supervivencia, no podemos hablar de una única RAR (ó NNT). Se pueden calcular para cualquier instante de tiempo desde el inicio del tratamiento.

RAR y NNT en un punto del tiempo de seguimiento

RAR directamente de los datos crudos del ensayo. Probabilidad de supervivencia de cada grupo en un tiempo determinado en curvas de Kaplan-Meier.

RAR =St- ScNNT=100/ St- Sc

RAR y NNT¿Cómo calcular los IC95% a partir de curvas de supervivencia?

RAR y NNT en un punto del tiempo de seguimiento

IC95% RAR: RAR ± 1,96 ES (RAR) donde ES es el error estandar. Aplicar fórmula del error estandar

Si disponemos del HR y su IC95%:

NNT=1 / [ [Sc(t)h] – Sc(t)]

Donde Sc es la probabilidad acumulada de supervivencia enel grupo control y h el HR obtenido.

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96

Time (weeks)

Erlotinib (n=437)Placebo (n=447)

Erlotinib PlaceboPFS at 12 wks (%) 53 40PFS at 24 wks (%) 31 17

*PFS is measured from time of randomization into the maintenance phase; assessments were every 6 weeks; ITT = intent-to-treat population

PFS

prob

abili

ty

NNT a las 24 semanas = 100/(31-17)= 7,1Para conseguir que un paciente más esté libre de progresión a las 24 semanas, debemos tratar con erlotinib, en vez de con placebo, a 7 pacientes.

HR=0,71 (0,62-0,82)

VAMOS A APLICARLO A NUESTRO EJEMPLO

NNT=1 / [ [Sc(t)h – Sc(t)]Sc (24 w) = 17%= 0,17h = HR = 0,71 (0,62- 0,82)

NNT= 1/ (0,170,71 – 0,17)= 8,8

¿IC95% NNT?

NNT= 1/ (0,170,62 – 0,17)= 6,1NNT= 1/ (0,170,82 – 0,17)= 15,6

NNT (IC95%)= 8,8 (6,1 a 15,6)Los 2 métodos están basados en el análisis de supervivencia y deberían darnos el mismo valor de NNT, sin embargo nos dan valores distintos; 7,1 vs8,8 ¿A qué podemos atribuir dicha diferencia?

Number needed to treat, calculated from survivalprobabilities in erlotinib and placebo groups

Group; survival probability (S)

Time point TreatmentErlotinib (St)

Control Placebo (Sc)

St - Sc NNT

12 weeks 0,53 0,40 0,13 7,7

24 weeks 0,31 0,17 0,14 7,1

Number needed to treat, calculated from hazardratio and survival probabilities in control (placebo) group at various time pointsTime point Hazard ratio Survival probability in

control (placebo) groupNNT

12 weeks 0,71 0,40 8,2

24 weeks 0,71 0,17 8,8

HR global de la comparación de dos curvas de supervivencia Se asume que es constante en el tiempo

Análisis multivariableRegresión múltiple

y= a + bx1 + cx2…

Regresión logística

Odds Ratio

Regresión de COX (proportional hazardsmodel)

Hazard Ratio

La variable dependiente es cuantitativa

La variable dependiente es dicotómica

La variable dependiente es del tipo “tiempo hasta un evento”

Es un modelo matemático que permite hacer más comparables a los grupos expuestos o no expuestos a un determinado factor evitando que la comparación de interés quede distorsionada por otros factores pronósticos.

JGR2

Diapositiva 27

JGR2 Existen muchos procedimientos y técnicas de ajustemultivariable. Los más utilizados se suelen basar en un modelo de regresión.jordi gines; 03/05/2010

Regresión de Cox

Cuando los tiempos de seguimiento son diferentes (situación más realista) es deseable utilizar un método de análisis de supervivencia (análisis del tipo “tiempo hasta un evento”).

El modelo habitualmente recomendado es el de la regresión de Cox

El parámetro de asociación que se obtiene al aplicar estemétodo es el HR (hazard ratio)

HR: razón entre las funciones de riesgo de los grupos en comparación

Conceptos de hazard y hazard ratio

Probabilidad (P) ∆t(Intervalo de tiempo)

P/∆t=Tasa(hazard)

1/5 (Grupo A) 2 años 0,2 (a 2 años)

2/6 (Grupo B) 2 años 0,33 (a 2 años)

Hazard: Es el riesgo o probabilidad de sufrir un evento en un intervalo de tiempo extremadamente pequeño dividido por la duración de ese intervalo de tiempo

El Hazard Ratio (HR) no es más que una razón de hazards (razón entre dosfunciones de riesgo). En nuestro caso HR=0,33/0,2 ~ 1,67. La velocidad con laque ocurre el fenómeno es 1,67 veces superior en el grupo B que en el grupoA. Pero esto es lo que ocurre cuando se les compara a los 2 años

Concepto de Hazard

Hazardt = sucesos ocurridos en el instante t / sujetos en riesgo en el instante t

Es una tasa instantánea. Probabilidad condicional de presentar el evento en el siguiente instante de tiempo, con la condición de que no se haya presentado antes del inicio de ese instante

Sujetos en riesgo: Son los que todavía no han desarrollado el evento, pero permanecen en el estudio en ese momento

Cada vez que se produce un evento se calcula de nuevo el hazard

El modelo de Cox tiene en cuenta el momento concreto en que se produjo el evento, y por tanto, los denominadores (sujetos en riesgo) van cambiando de un momento a otro

Regresión de Cox y Hazard Ratio (HR)

La estimación final del HR global que produce el análisis de regresión de Cox viene a ser algo similar al promedio de las HR parciales

Promedia de manera ponderada las HR de los diversos momentos en los que se produce un evento, dando lugar a una HR global

La regresión de Cox asume que la relación de tasasinstantáneas es constante en el tiempo (proportional hazards model)

Las HR parciales que se van obteniendo no difieren o varíanexcesivamente a lo largo de los diversos tiempos de seguimiento

PRACTICA 2

Number at risk: Cantidad de casos que están informando sobre la supervivencia en cada momento del tiempo de seguimiento. Van haciéndose menores porque excluyen tanto a los casos que han abandonado el estudio antes de dicha fecha como a los que ya han sufrido el evento.

¿ Qué significan los datos de “Number at risk ?

1- La incertidumbre (variabilidad debida azar) aumenta gradualmente con el paso del tiempo. En las fases finales, cuando hay pocos pacientes en riesgo, un solo evento puede producir un gran efecto. Las estima-ciones en la cola derecha son menos fiables. Un evento al final produce un salto o “escalón” más alto.

2- Las curvas pueden dar la impresión de que los eventos se producen con más frecuencia al principio, pero hay que tener en cuenta que la muestra también es más grande al principio

3- Si las curvas se cruzan al principio suele significar que los pacientes con peor pronóstico mueren antes, independientemente del tratamiento.

4- Si el tratamiento no es curativo, es de esperar que las curvas terminen cruzándose (al final se mueren todos)

Según los datos de la prueba de comparación (log-rank test) y el IC95% del HR, podemos afirmar que la diferencia entre ambas curvas es estadísticamente significativa

La diferencia obtenida en SG ¿es estadísticamente significativa ?

Si se considera que para que los resultados sean clínicamente relevantes a favor del brazo de combinación (Cetuximab + QT) el HR debe ser ≤ 0,75 ¿la diferencia obtenida en SG entre ambos grupos sería clínicamente relevante? ¿y si hubiéramos considerado como clínicamente relevante el valor de HR ≤ 0,9?

1) En el primer caso, los resultados del ensayo demuestran diferencia estadísticamente significativa pero que no se considera importante desde el punto de vista clínico. El valor obtenido (HR=0,871) es superior a 0,75 y su IC95% está por encima de 0,75 (0,762-0,996) y por tanto no lo incluye

2) En el segundo caso, el valor obtenido (HR=0,871) es inferior a 0,9, sin embargo el IC95% (0,762-0,996) incluye el valor 0,9. Por tanto, los resultados no son concluyentes para decir si existe o no relevancia clínica.

PRACTICA 3

El ensayo INTEREST, publicado en Lancet 2008; 372:1809-18, comparó gefitinib frente a docetaxel como tratamiento de segunda línea tras esquema previo con QT basada en platino en pacientes con CPNM. El estudio tenía dos objetivos principales basados en la SG. El primero era demostrar que gefitinib no era inferior a docetaxel en la población global, y el segundo era testar si gefitinib podía considerarse superior a docetaxel en la población EGFR FISH positivo. Para el primer objetivo, se fijó a priori el límite de no inferioridad (LNI) del HR de gefitinib frente a docetaxel en 1,154.

Objetivo de no inferioridad (LNI =1,154)Total de la poblaciónAnálisis “per protocol”

Objetivo de superioridadPoblación EGFR FISH positivaAnálisis por intención de tratar

Gefitinib (n=723) Docetaxel (n=710) Gefitinib (n=85) Docetaxel (n=89)

HR(IC95%) 1,02 (0,92-1,15) HR(IC95%) 1,09 (0,78-1,51)

Teniendo en cuenta los datos mostrados en la tabla anterior, cuál de las siguientes afirmaciones es la verdadera:

a) No se demuestra ninguno de los dos objetivos del estudio

b) Se demuestra la no inferioridad de gefitinib frente a docetaxel en el total de la población, pero no se consigue demostrar que gefitinib sea superior a docetaxel en la población EGFR FISH positiva

c) Se demuestran ambos objetivos

d) Solamente se logra demostar la superioridad de gefitinib sobre docetaxelen la población EGFR FISH positiva

Teniendo en cuenta los datos mostrados en la tabla anterior, cuál de las siguientes afirmaciones es la verdadera:

a) No se demuestra ninguno de los dos objetivos del estudio

b) Se demuestra la no inferioridad de gefitinib frente a docetaxel en el total de la población, pero no se consigue demostrar que gefitinib sea superior a docetaxel en la población EGFR FISH positiva

c) Se demuestran ambos objetivos

d) Solamente se logra demostrar la superioridad de gefitinib sobre docetaxel en la población EGFR FISH positiva

PRACTICA 4

Cisplatino 75 mg/m2 dia 1 másGemcitabina 1250 mg/m2 dias 1 y 8

Factores de aleatorización• Estadio• Performance status • Sexo• Diagnóstico

Histológico vsCitológico

R

Cisplatino 75 mg/m2 dia 1 másPemetrexed 500 mg/m2 dia 1

Se administró Vitamina B12, fólico, y dexametasona en ambas ramas

Cada ciclo repetido q3 semanas hasta 6 ciclos

Scagliotti GV et al, JCO 2008

Pem+Cis vs. Gem+Cis in 1st-line adv/met NSCLC - Diseño

Cis/Pem vs Cis/Gem in First-line NSCLC Supervivencia Global

Scagliotti GV et al

Survival Time (months)

0 6 12 18 24 30

Pro

babi

lity

with

out E

vent

0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0

Patients at Risk598590

341327

146139

4534

CPCG

862863

00

CP 10.3 (9.8, 11.2)CG 10.3 (9.6, 10.9)

CP vs CG Adjusted HR (95% CI) 0.94 (0.84-1.05)

Median (95% CI)

• Potencia del 80% para rechazar la hipótesis nula (Ho)• Ho: Cis-Gem proporciona una reducción del riesgo de muerte ≥15% con

respecto a Cis-Pem HR ≥ 1/0,85 ≥ 1,176

• Margen superior de HR: 1,176 (LNI)

Cisplatino-Pemetrexed / Cisplatino-GemcitabinaDiseño de no inferioridad

0,84 0,94 1,05 1,176Global

Como el IC obtenido en el ensayo (0,84-1,05) deja fuera al LNI (1,176), se rechaza la Ho, quedando demostrada la no-inferioridad de Cisplatino-Pemetrexed con respecto a Cisplatino-Gemcitabina

Análisis de subgrupos

El efecto del tratamiento puede variar en función de subgrupos o covariablesEstos análisis sólo tienen fuerza probatoria si:

Se han anticipado en el protocolo, Se ha constituido un estrato prospectivo y Se ha alcanzado dentro de los subgrupos el tamaño muestral necesario

El análisis estadístico adecuado consiste en explorar interacciones entre la covariable y el efecto del tratamiento, por lo que es necesario emplear modelos de CoxEn la mayoría de casos, estos análisis son exploratorios y sus resultados deben considerarse como generadores de hipótesis y deben interpretarse con cautela

Pemetrexed/Cis vs Gem/Cis in 1st-line NSCLC:Prospective Analysis of Histology and OS

Pemetrexed+cisplatinMedian OS: 11.8 m

Gemcitabine+cisplatinMedian OS: 10.4 m

HR=0.81(95% CI: 0.70–0.94)p=0.005

Pemetrexed+cisplatinMedian OS: 9.4 m

Gemcitabine+cisplatinMedian OS: 10.8 mos

HR=1.23(95% CI: 1.00–1.51)p=0.051

Nonsquamous* (n=1000) Squamous (n=473)

Survival Time (months) Survival Time (months)

* Nonsquamous=adenocarcinoma and large cell carcinoma

Scagliotti GV et al. J Clin Oncol 2008; 26:3543-51

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Sur

viva

l Pro

babi

lity

(%)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Sur

viva

l Pro

babi

lity

(%)

Análisis multivariante con regresión de CoxVentajas

Permite estimar la influencia de más de un factor (no sólo el tratamiento) sobre la variable resultado

Eso permite cuantificar la diferencia debida al tratamiento ajustando los posibles factores de confusiónque pueden haber influido (edad, sexo, estadio tumoral, etc… )

Permite valorar si una de las variables independientes interacciona con otra y modifica su efecto.

Hazard Ratio (95% CI)0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 2.2

Other Histologic Diagnosis (n=250)Squamous Cell Carcinoma (n=473)

Large Cell Carcinoma (n=153)Adenocarcinoma (n=846)

Stage IV (n=1308)Stage IIIB (n=414)

Cytological Diagnosis (n=577)Histological Diagnosis (n=1145)

ECOG PS 1 (n=1110)ECOG PS 0 (n=612)

Never-smoker (n=250)Ever-smoker (n=1265)

Other Origin (n=156)East/Southeast Asian (n=220)

Caucasian (n=1346)Male (n=1208)

Female (n=514)Age >=65 (n=606)Age < 65 (n=1116)

All Patients (N=1722)

1.081.230.670.840.950.890.990.920.950.911.000.931.340.880.930.980.840.880.970.94

Favors CP Favors CG

Scagliotti GV et al

Cis/Pem vs Cis/Gem in First-line NSCLCSubgroup Analyses Forest Plot

Test interacción tratamiento-histología p=0,0011

¿Cómo parece comportarse la variable “histología” en este ensayo?

Existe interacción, la variable “histología” actúa como variable modificadora del efecto. (Factor predictivo de respuesta).En el análisis estratificado (de subgrupos) el HR obtenido en ambos estratos (histología no escamosa e histología escamosa) es muy distinto. El HR global, sin estratificar, representa un valor promedio de los HR obtenidos en ambos estratos, y en este caso tiene poco interés práctico ya que no informa de manera precisa sobre la relación objeto del estudio. Detectar la interacción, enriquece la información

PRACTICA 5

Ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego que compara la eficacia de ticagrelor frente a clopidogrel para la prevención de eventos cardiovasculares en pacientes que han sido hospitalizados por presentar un síndrome coronario agudo con o sin elevación del segmento S-T. (ENSAYO PLATO) N Eng J Med2009;361:1045-57.

Ticagrelor vs Clopidogrel

¿Se puede aplicar en este estudio un análisis como en el de los anteriores ejemplos de Oncología?

¿Cuál es el objetivo primario del ensayo?

¿Se trata de un variable time-to-event?

Ticagrelor vs Clopidogrel

¿Se puede aplicar en este estudio un análisis como en el de los anteriores ejemplos de Oncología?

Si

¿Cuál es el objetivo primario del ensayo?Time to first ocurrence of composite of death from vascular causes, myocardial infarction, or stroke

¿Se trata de un variable time-to-event?Sí, se analiza como variable el “tiempo transcurrido hasta la aparición de un suceso”. Se trata de una variable que combina una cualidad (se ha producido o no el suceso, en nuestro caso la muerte por causas vasculares, IAM o ictus) con una variable numérica (cuánto tiempo ha tardado en producirse ese suceso)

En este caso, la curva de Kaplan-Meier difiere de las anteriores y se ha representado hacia “arriba” ¿es correcto?

¿Para arriba o para abajo?

¿Qué diferencia hay al representar la curva de K-M hacia “arriba” o hacia “abajo”? ¿la información es la misma?

Son dos formas de representar lo mismo, aunque muestran situaciones diferentes y la percepción visual es distinta en función de la porcentaje utilizadaPara “abajo”: proporción estimada o probabilidad acumulada de pacientes que permanecen “libres del evento” según pasa el tiempo.Para “arriba”: proporción estimada o probabilidad acumulada de pacientes que presentan el evento según pasa el tiempo.

¿Para abajo?

La escala cuando las curvas van “hacia abajo” debería ser de 0 a 100En caso contrario se magnifican diferencias de forma engañosa, ya que el cambio de escala puede pasar desapercibido

Ticagrelor vs Clopidogrel

¿Qué significan los porcentajes de 9,8% y 11,7% obtenidos para cada grupo de tratamiento?

Se trata de las probabilidades acumuladas de sufrir el evento a los 12 meses para el grupo tratado con ticagrelor y clopidogrel, respectivamente

¡No representa el % de pacientes que han sufrido el evento a los 12 meses con respecto al total inicial!

Evento No Evento Total

Ticagrelor 864 8.469 9.333

Clopidogrel 1.014 8.277 9.291

1.878 16.746 18.624

¿Podríamos calcular el RR y la OR de este ensayo?

Tasa incidencia grupo ticagrelor 864/9.333 = 0,09257 = 9,26%Tasa incidencia grupo clopidogrel 1.014/9.291 = 0,1091 = 10,9%

RR = 9,26/10,9 = 0,85 OR = 864 x 8.277 / 1.014 x 8.469 = 0,83

Los valores 9,26% y 10,9% no coinciden con los obtenidos con el estimadorde K-M : 9,8% y 11,7% ¿Por qué?

RR vs HR

Comparamos Estadístico Tratamiento de los datos

Número de eventosITT

Chi-cuadrado OR, RR Como no censurados (*)

Estimador K-M Log-rank, HR Utiliza todos los datos

(*) PROBLEMAS:

1) El RR no tiene en cuenta el tiempo en el que se producen los sucesos. No sabemos cuándo se han producido los eventos

2) Los pacientes censurados se tratan como “no eventos” al final del estudio

3) Además, es poco verosímil que todos los sujetos se hayan seguido durante el mismo período de tiempo (el tiempo de seguimiento no es constante) ni que todos los evento se hayan producido a la vez

¿Equivale HR a RR?

Se interpreta como un riesgo relativo pero….Se asemeja más a la razón de densidades de incidencia (razón de tasas) que a la razón de incidencias acumuladas (razón de proporciones o RR)Un RR de 0,5 en un año significa que el riesgo de que un paciente muera antes de acabar el año es la mitad con el tratamiento que con el control. No tiene en cuenta el tiempo en el que se producen los sucesos.Un HR de 0,5 implica que, en cualquier momento del año, el riesgo de morir de un paciente es la mitad con el tratamiento que con el control. El tiempo es absolutamente decisivo.

¡PARECE LO MISMO PERO NO LO ES!

¿Equivale HR a RR?

Ambos estimadores pueden tener resultados diferentes de manera análoga, pero menos pronunciada que la divergencia entre OR y RR

El RR siempre será el que esté más cerca de la unidad; la OR la más lejana de la unidad y el HR ocupará una posición intermedia

Habrá mayor divergencia entre RR y HR:Cuanto más largo sea el seguimientoCuanto mayor sea la incidencia de eventosCuanto mayor sea el valor de RR (en especial cuando el RR sea > 2,5)