NUEVAS TERAPIASANTICOAGULANTES

Dr. Claudio Santibáñez

• Warfarina en comparación con placebo para la prevención del ACV en la fibrilación auricular

• Ácido acetilsalicílico en comparación con placebo como prevención del ACV en la fibrilación auricular

• Warfarina en comparación con ácido acetilsalicílico como prevención del ACV en pacientes con fibrilación auricular

• Warfarina en comparación con warfarina a dosis baja más ácido acetilsalicílico

• Terapia antiagregante plaquetaria dual

• Hasta aca, nada nuevo

Cuartiles de TTR individuales y tasa de eventos en la cohorte tratada con warfarina (n=6022)

Compuesto = combinación de ACV, embolia sistémica, IAM, embolia pulmonar, muerte y hemorragia mayorTTR = Time in Therapeutic Range

Cuartiles individuales de TTR en la cohorte tratada con warfarina

11,9

7,6

4,6

2,2

7,3

3,4 3,41,8

6,2

2,1 2,81,3

8,4

2,7 2,61,3

02468

1012

Compuesto Muerte Hemorragia Mayor ACV + emboliaSistem.

Ta

sa

an

ua

l %

/ a

ño

<53,4%

53,4 - 67,1%

67,1 - 78,3%

>78,3%

Búsqueda del Anticoagulante Ideal…

• Vía oral• Dosis fija• Una sóla toma diaria• Mecanismo de acción: inhibir un sólo factor clave de la

cascada de coagulación• Rápido inicio de acción• Sin interacciones:

– Efecto independiente de la vitamina K– Baja unión a la albúmina*– Escaso metabolismo hepático; no por CY P450*

• Rápida eliminación: filtración renal*

* Se necesita fármaco hidrosoluble de pequeño tamaño molecular

X Xa

XII XIIa

XI XIa

IX IXa

VIII

PROTHROMBIN THROMBIN

FIBRINOGEN FIBRIN

XIIIa

VII

TISSUE FACTOR

X

VIIa

XIIIV

PL + Ca2+

PL + Ca2+ PL + Ca2+

PL + Ca2+

INTRINSIC PATHWAY EXTRINSIC PATHWAY

FINAL COMMON PATHWAY STABLE FIBRIN CLOT

X Xa

XII XIIa

XI XIa

IX IXa

VIII

PROTHROMBIN THROMBIN

FIBRINOGEN FIBRIN

XIIIa

VII

TISSUE FACTOR

X

VIIa

XIIIV

PL + Ca2+

PL + Ca2+ PL + Ca2+

PL + Ca2+

INTRINSIC PATHWAY EXTRINSIC PATHWAY

FINAL COMMON PATHWAY STABLE FIBRIN CLOT

Trombina como blanco único de acción

Via Intrínseca Via Extrínseca

Via Común final

¿Porqué la trombina como blanco?

• Forma y estabiliza el coágulo de fibrina

• Genera mayor cantidad de trombina

• Activa plaquetas

• Inhibe la fibrinolisis: estimula inhibidores de fibrinolisis activados por el trombo (TAFI)

Camm J.: Oral presentation at ESC on Aug 30th 2009. Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use

in stroke prevention for patients with atrial fibrillation

Metaanálisis de ACV isquémicoo Embolismo Sistémico

Warfarina vs placebo

Warfarina vs W baja dosis

W vs ASA

Warf vs ASA + clopidogrel

Warfarina vs ximelagatran

0 0.3 0.6 0.9 1.2 1.5 1.8 2.0

Favorece a Warfarina Favorece al Comparador

Warfarina en prevención de ACV

DABIGATRAN

Interacciones con otras drogas y con alimentos

• Los alimentos no tienen efectos clínicamente relevantes sobre la administración de Pradaxa® 2

• Pradaxa® no interactúa con las siguientes drogas:1

antagonistas ß-adrenérgicos antiácidosatorvastatinabenzodiazepinasantagonistas de Ca2+inhibidores de la COX-2

diclofenacoAINEs digoxinadiuréticosopioidesparacetamolprocinéticos

1. Pradaxa®. Resumen de características del producto.

2. Stangier J et al. J Clin Pharmacol 2005; 45:555–563.

Absorción rápida

Dosis única de 150 mg en hombres sanos.

• Absorción rápida (Cmax hasta 2 horas)

• La presencia de alimentos retrasó 2 horas la Cmax

• La cirugía retrasó 4 horas la Cmax Dabigatrán etexilato está en fase de desarrollo clínico y aún no está autorizado su uso clínico en la

prevención de accidentes cerebrovasculares en pacientes con fibrilación auricular Stangier J.: Clin Pharmacokinet 2008:47:285-295

En ayunasCon Alimento

Tiempo (h)

Conc

entr

ació

n pl

asm

ática

dab

igat

rán

(ng/

ml)

Farmacocinética previsibleEl incremento proporcional a la dosis de la Cmax y el AUC indican farmacocinética lineal dentro de un amplio rango de dosificación

La dosis habitual para la prevención de la TEV es de 220 mg 1 vez/día (150 mg 1v/día en pacientes mayores de 75 años o con alteraciones renales moderadas – Cl Cr 30-50ml/min)

Después de una dosis única

En estado de equilibrio

Stangier J.: Clin Pharmacokinet 2008:47:285-295Dosis de dabigatrán etexilato (mg)

Dosis de dabigatrán etexilato (mg)

44

Farmacocinética y farmacodinamia predecibles obvian la monitorización

habitual• Relación predecible entre dosis y nivel plasmático• Relación predecible entre nivel plasmático y

parámetros de coagulación

Por lo tanto, la relación entre dosis y anticoagulación es predecible: – No necesita monitorización

Camm J.: Oral presentation at ESC on Aug 30th 2009. Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use

in stroke prevention for patients with atrial fibrillation

Metaanálisis de ACV isquémicoo Embolismo Sistémico

Warfarina vs placebo

Warfarina vs W baja dosis

W vs ASA

Warf vs ASA + clopidogrel

Warfarina vs ximelagatran

Warf. vs dabigatran 110 /150 bid

0 0.3 0.6 0.9 1.2 1.5 1.8 2.0

Favorece a Warfarina Favorece al Comparador

RELY en perspectiva

Desenlace 1rio: ACV o Embolia sistémica

D 110 mg

D 150 mg

warfarinaD 110 mg vs.

WarfarinaD 150 mg vs.

Warfarina

TTR por centroTasa anual

Tasa anual

Tasa anual

RRIC 95%

P*RR

IC 95%P

Todos los pacientes 1,5% 1,1 % 1,7 %

0,910,74-1,11

0,340,66

0,53-0,82<0,001

<56,9% 1,9% 1,1% 1,7%1,1

0,73-1,60,61

0,39-0,96

56,9-65,4%

1,6% 1,1% 2,2%0,74

0,51-1,10,48

0,32-0,74

65,4%-72,4%

1,4% 1,1% 1,4%1,0

0,65-1,50,76

0,48-1,21

>72,4% 1,3% 1,3% 1,4%0,88

0,57-1,40,88

0,57-1,37

P int. 0,27* 0,41*

*P evaluada mediante un enfoque multivariable, con TTR por centro como variable continua.

Hemorragia intracraneal

D 110 mgD 150

mgwarfarina

D 110 mg vs. Warfarina

D 150 mg vs. Warfarina

TTR por centroTasa anual

Tasa anual

Tasa anual

RRIC 95%

P*RR

IC 95%P

Todos los pacientes 0,23% 0,30 % 0,74%

0,310,20-0,47

<0,0010,40

0,27-0,60<0,001

<56,9% 0,28% 0,31% 0,50%0,56

0,23-1,30,62

0,27-1,4

56,9-65,4%

0,27% 0,40% 1,0%0,25

0,12-0,550,38

0,19-0,74

65,4%-72,4%

0,13% 0,27% 0,60%0,22

0,07-0,650,44

0,19-1,0

>72,4% 0,24% 0,23% 0,77%0,31

0,13-0,730,30

0,13-0,71

P int. 0,51 0,68

RECOMENDACIÓN CLASE I:

Beneficio muy superior al riesgo

NIVEL DE EVIDENCIA B:Basado en un

estudio clínico de alta calidad

metodológica

Dosis aprobada en USADosis aprobada en USA

• En general: 150 mg BID150 mg BID

• Poblaciones especiales:– Insuficiencia Renal

• Severa (ClCr 15-30 ml/min): 75 mg BID75 mg BID• Terminal (Cl Cr < 15 ml/min): no recomendada

Dosis aprobadas en CanadáDosis aprobadas en Canadá

• En general: 150 mg BID150 mg BID• Poblaciones especiales:

– Mayores de 80 años, se sugiere 110 mg BID110 mg BID– Paciente geriátrico 75- 80 años con factores de

riesgo para sangrado, considerar: 110 mg BID110 mg BID– No en Insuficiencia Renal severa (ClCr<30 ml/min)

The new ESC guidelines further differentiated the stroke risk and added a bleeding risk stratification

Stroke Risk Factor

Score

Congestive Heart Failure

1

Hypertension 1

Age (> 75 years) 1

Diabetes 1

Prior Stroke / TIA 2

Max Score 6

Stroke Risk Factor

Score

Congestive Heart Failure / LV Dysfunction

1

Hypertension 1

Age (> 75 years) 2

Diabetes 1

Prior Stroke / TIA / thrombo-embolism

2

Vascular Disease1 1

Age 65-74 1

Sex Category (female)

1

Max Score 9

Bleeding Risk Factor

Score

Hypertension 1

Abnormal renal or liver function (1 pt. each)

1 or 2

Stroke 1

Bleeding 1

Labile INRs 1

Elderly (age > 65 years)

1

Drugs or alcohol (1pt. each)

1 or 2

Max Score 9

CHADS2CHADS2 CHA2DS2-VAScCHA2DS2-VASc HAS-BLEDHAS-BLED

Note: 1) Prior myocardial infarction, peripheral artery disease, aortic plaqueSource: ESC Guidelines for the Management of Atrial Fibrillation, European Heart Journal 2010

VISION PERSONAL

• COSTO• ADHERENCIA?• ANTIDOTO

•GRACIAS