sobrevida libre de enfermedad en pacientes con cÁncer de...
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REPÚBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA
LA UNIVERSIDAD DEL ZULIA
FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA
RESPUESTA PATOLÓGICA Y LA
SOBREVIDA LIBRE DE ENFERMEDAD EN PACIENTES CON
CÁNCER DE MAMA TRATADAS CON QUIMIOTERAPIANEOADYUVANTE
Trabajo Especial de Grado presentado ante el Consejo Técnico de la Facultad deMedicina de la Universidad del Zulia para optar al Titulo de Doctora en Cíencras
Médicas.
Tutor Académico: Autora:
Dr. Felipe Díaz Araujo Marilín Martínez DíazC.l. 7.834.015 C.l. 12.869.332
Doctor en Ciencias Médicas Médico Especialista enProfesor dé LUZ Medicina Interna
MARACAIBO, JUNIO 2010
RESPUESTA PATOLÓGICA Y LA SOBREVIDA LIBRE DE ENFERMEDAD EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA
TRATADAS CON QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE
DEDICATORIA
Principalmente a Dios y a mis Santos, por darme
fuerzas, amor y esperanza para cumplir mis metas. A mi
madre, esposo e hija por SU apoyo porque gracias a
ellos he logrado los propósitos para mi vida y futuro en
el campo profesional y laboral. A mis seres queridos en
especial a mi negra bella, por su apoyo incondicional en
la construcción de mi futuro, formación profesional y
crecimiento personal el cual cada dia me permitirá
agregar un granito de arena en la lucha por una mejor
calidad de vida para el paciente oncologico.
AGRADECIMIENTO
A Dios, por permitirme avanzar en la vida
cosechando éxitos; por fortalecerme con un espíritu
luchador constante y perseverante el cual me ha
permitido llegar siempre a mis propósitos. A mi Instituto
Oncológico Dr. Luis Razetti por ser la fuente de mis
enseñanzas. A mi tutor y amigo Felipe por apoyarme y
brindarme la oportunidad de realizar este trabajo. A
todos muchas Gracias.
INDICE GENERAL
Dedicatoria
Agradecimiento
índice General ....................................................................................................
................................................................................................. lndice de Tablas
............................................................................................................. Resumen
............................................................................................................... Abstract
........................................................................................................ Introducción
............................................................................................. Material y Métodos
......................................................................................................... Resultados
............................................................................................................ Discusión
...................................................................................................... Conclusiones
.............................................................................................. Recomendaciones
............................................................................................................ Bibliografía
TABLA l. CARACTERISTICAS GENERALES DE LA POWCION ESTUDIADA.. .......................................................................................... .26
TABLA 2. SOBREVIDA LIBRE DE ENFERMEDAD Y SOBREVIDA GLOBAL A LOS 2 ANOS EN PAClENTES CON CÁNCER DE MAMA TRATADAS CON QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE ............................................................ 27
TABLA 3. RELACION ENTRE RESPUESTA PATOLOGICA Y EL PORCENTAJE DE SOBREVIDA LIBRE DE ENFERMEDAD Y SOBREVIDA GLOBAL A LOS 2 AÑOS EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA TRATADAS CON QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE.. ......................................................... .28
TABLA 4. RELACION ENTRE EL PORCENTAJE DE PACIENTES CON SOBREVIDA LIBRE DE ENFERMEDAD Y LAS VARIABLES CL~NICO- PATOLÓGICAS ESTUDIADAS EN PACIENTES CON CARCINOMA DE
............................................................ MAMA LOCALMENTE AVANZADO.. .29
Martínez Díaz Marilín. "RESPUESTA PATOLÓGICA Y LA SOBREVIDA LIBRE DE ENfERMEDAD EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA TRATADAS CON QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE". Trabajo de Investigación presentado ante el Consejo Técnico de la Facultad de Medicina de la Universidad del Zulia para optar al Titulo de Doctora en Ciencias Médicas. República Bolivariana de Venezuela, 201 0. 38p.
RESUMEN
El objetivo del estudio fue relacionar la respuesta patológica y la sobrevida libre de enfermedad (SLE) en 250 pacientes con cáncer avanzado de mama (tumores 1 de 5 cm) a los 2 años, tratadas con quimioterapia neoadyuvante en el Instituto Oncológico Dr. Luis Razetti de Caracas, durante los años 2002-2006. La investigación es descriptiva, retrospectiva. Se evaluaron las siguientes variables: edad, tamaño del tumor, presencia de ganglios axilares, histología del tumor, grado de diferenciación, Inmunohistoquímica, respuesta patológica, tipo de mastectomía , sobrevida libre, sobrevida global. El porcentaje de SLE fue de 43,2 y de sobrevida global (SG) de 56,8%. De 235 mujeres con respuesta patológica parcial a los 2 años; 40% presentó SLE y 60,0% una sobrevida global y de 15 pacientes con una respuesta patológica completa 93,3% presentó una SLE y 6,7% SG, diferencias estadísticamente significativa (p=0,0001), IC ( 95,%) 0,0006 a 0,3684 y un odds ratio 0,047. Se encontró relación entre el porcentaje de pacientes con SLE con las variables clínico-patológicas: edad > de 50 años (odds ratios 0,553, 1.C: 0,327 a 0,919) P= 0,028, estadio clínico Il-B (42 pacientes) en el grupo con SLE y ( (5
paciente) en el grupo con SG (odds ratios 182,1, 1.C: 1 1,033 a 3007) P= 0,0001, Grado histológico 11 (1 5 pacientes) en el grupo SLE y ( O pacientes) en el grupo SG (odds ratios 47,24, 1.C: 2,ZJ a 799,Q R 0,0001, receptores hormonales negativos ( 62 pacientes ) y ( 2 pacientes), (odds ratios 0,058, I .C: 0,026 a 0,129) P= 0,0001, Her-2Neu negativo (1 02 pacientes) y (2 pacientes), (odds ratios 0,090, 1.C: 0,037 a 0,219) P= 0,0001. Se concluye que se demostró correlación la respuesta patológica con el porcentaje de pacientes con sobrevida libre de enfermedad y sobrevida global.
Palabras Clave: Neoplasias de Mama . Quimioterapia. Terapia Neoadyuvante.
Correo Electrónico: [email protected]
Martínez Díaz Marilín. "ANSWER PATHOLOGISTS AND DISEASE-FREE SURVIVAL IN BREAST CANCER PATtENTS TREATED WTH CHEMOTHERAPY NEOADJWANT. Research Paper presente to the Technical council of the Division of Graduate Studies for the University of Zulia to opt for Academic Degree of Doctor of Medical Sciences. Bolivarian Republic of Venezuela, 201 0. 38p.
ABSTRACT
The aim of this study was to evaluate the pathological response and disease-free survival (DFS) in 250 patients with advanced breast cancer (tumors 2 5 cm) at 2 years, treated with neoadjuvant chemotherapy in the Oncology lnstitute Dr. Luis Razetti Caracas, during the years 2002-2006. The research is descriptive, retrospective. We assessed the following variables: age, tumor size, presence of axillary lymph nodes, tumor histology, grade of differentiation, lmmunohistochemistry, pathological response, type of mastectomy-free survival, overall survival. The percentage of SLE was 43.2 and overall survival (OS) of 56.8%. Of 235 women with partial pathological response at 2 years, 40% had SLE and 60.0% overall survival and 15 patients with complete pathological response showed a 93.3% and 6.7% SLE SG, statistically significant differences (p = 0.0001), IC (95%) 0.0006 to 0.3684 and an odds ratio 0.047. A relationship bemeen the percentage of patients with SLE with clinicopathologic variables: age> 50 years (odds ratio 0.553, CI: 0.327 to 0.91 9) P = 0.028, stage Il-B (42 patients) in the group with SLE y (O patient) in the group with SG (odds ratio 182.1, CI: 71 -033-3007) P = 0.0007, histological grade 11 (15 patients) in the SLE group and (O patients) in group SG (odds ratio 47.24, CI 2.79 to 799.7) P = 0.0001, hormone receptor-negative (62 patients) and (2 patients) (odds ratio 0.058, CI: 0.026 to 0.12g) P = O , 0001, Erb-2Neu negative (1 02 patients) and (2 patients) (odds ratio 0.080, CI: 0.037 to 0.219) P = 0.0001. It is concluded that the pathological response showed correlation with the percentage of patients with disease-free survival and overall survival.
Keywords: Breast neoplasms. Chemotherapy. Neoadjuvant therapy.
Email: [email protected]
El cáncer de mama en la mujer es la neoplasia maligna más frecuente en todo el
mundo y es el tumor que mayor número de muertes produce en la mujer en nuestro país.
Supone el 18,2% de las muertes por cáncer en la mujer y la primera causa en mujeres
entre 40 y 55 años. Su incidencia está en aumento sobre todo en los países desarrollados,
en los que ocurren el 50% de todos los casos de cáncer de mama'. En las últimas
décadas la morbilidad y mortalidad por cáncer ha ido en aumento y dentro de este
aumento se incluye el Cáncer de Mama, se plantea que en EUA el incremento ha sido con
una tasa anual de 1,2% desde 1940, entre 1992 y 1996 fue del 4% al año, siendo la
primera causa de muerte en mujeres entre los 40-50 años de edad2.
Para el año 2006 la Organización Mundial de la Salud calculó que se
diagnosticarían más de 1.200.000 nuevos casos de cáncer de mama (19% del total de
cánceres en la mujer) 3. En Venezuela, el cáncer de mama es la segunda neoplasia más
frecuente después del cáncer cervicouterino, se diagnostican cada día 9 casos de cáncer
de mama, según cifras del Ministerio del Poder Popular para la Salud (2007) 4. Es
menos frecuente detectar cáncer de mama localmente avanzado en países desarrollados,
en los cuales se registra sólo de 10 a 20 % de los casos. En países en vías de desarrollo
se presenta entre 30 y 60 %=.
Los carcinomas de mama exhiben un amplio rango de fenotipos morfológicos - y
tipos histológicos específicos que tienen unas características clínicas y un pronóstico en
particular. Los más frecuentes son: el carcinoma ductal y el carcinoma lobulillar, los cuales
se originan en las unidades lobulares1 ductales terminales6. Debido a esta situación, la
identificación del cáncer de mama requiere valorar una estrategia de detección temprana y
de factores pronósticos y de tratamiento, como es el caso de los marcadores moleculares
que permiten disminuir la muerte por esta enfermedad7.
El cáncer de mama y otras neoplasias humanas son el resultado de diferentes
alteraciones genéticas que involucran múltiples pasos, los cuales incluyen alteraciones
secuenciales en la estructura o actividad de los genes que controlan los procesos de
12 proliferación y diferenciación, llamados protooncogenes (activación) y en los genes
encargados de los procesos de reparación del ácido desoxirribonucleico (DNA),
diferenciación celular y apoptosis, llamados genes supresores de tumores (inactivación).
Las alteraciones en cualquiera de estos dos tipos de genes pueden contribuir al desarrollo
o progresión del fenotipo maligno8.
Las mutaciones en los protooncogenes pueden resultar en variantes alteradas u
oncogenes que codifican para proteínas que desencadenan señales positivas de
proliferación, lo que contribuye al desarrollo del cáncer. Los mecanismos de activación de
los oncogenes y el tiempo del curso de los eventos varían entre los diferentes tipos de
tumores. En tejidos sólidos, cinco o seis eventos mutacionales independientes pueden
contribuir a la formación del tumor, a diferencia de las leucemias, donde sólo tres o cuatro
eventos mutacionales son necesarios, presumiblemente, involucrando diferentes genesg.
Los principales mecanismos mediante los cuales estos genes participan err la
carcinogénesis son la amplificación y la sobreexpresión de los oncogenes y sus productos.
La amplificación puede impiicar pequeiias regiones en los brazos de los cromosomas e
involucrar centenares de genes o los cromosomas enteros1'. En la identificación y
caracterización de las mutaciones que ocurren con mayor frecuencia durante la evolución
primaria del cáncer de mama se han caracterizado numerosos oncogenes, pero sólo unos
cuantos se relacionan con la progresión de la enfermedad". Algunos genes usados como
marcadores moleculares sirven como factor pronóstico de evolución y tratamiento del
cáncer de mama; dentro de estos marcadores se encuentra el gen HER2Ineu 12.
Es bien conocido el impacto que distintos factores pronósticos tienen en la
sobrevida, siendo importante su identificación con vistas a elaborar la más adecuada
estrategia terapéutica. Los factores pronósticos contribuyen a predecir el desenlace clínico
de la enfermedad, mientras que los factores predictivos ayudan a predecir la respuesta al
tratamiento. Algunos factores son tanto pronósticos como predictivos13. El estado de los
ganglios linfáticos es un factor pronóstico significativo. El número de ganglios linfáticos
axilares afectados siguen siendo el factor pronóstico más importantes del cáncer invasivo
de mama. Aunque el 75% del drenaje linfático de la mama desagua en la axila y el 25% a
1 3- los ganglios linfáticos mamarios internos, las metástasis aisladas en ganglios linfáticos
mamarios internos son excepcionales ( ~ 5 % ) ' ~
En función del numero de ganglios linfáticos axilares afectados en pacientes que 33,34. reciben quimioterapia adyuvante, el pronóstico es el siguiente: .
Con O ganglios positivos: tasa de recidiva a los 5 años del orden del 20%, tasa de
supervivencia a los 10 años 65-80%, con 1-3 ganglios positivos; tasa de recidiva a los 5
años de 30-40%, tasa de supervivencia a los 10 años de 3565%. Con 4 ganglios
positivos; tasa de recidiva a los 5 años del orden del 44%, tasa de supervivencia a 10 años
no disponible. Con más de 4 ganglios positivos; tasa de recidiva a los 5 años de 54-82%, 13.14 tasa de supervivencia a los 10 años de 13-24% .
Además, el tamaño del tumor se correlaciona firmemente con la afectación de
ganglios linfáticos y el desenlace clínico. El tamaño del tumor y el porcentaje de ganglios
axilares afectados es el siguiente: tumor > 0,5cm: del orden del 20%, tumor de 0,5-0,9 cm.
del orden del 20%, tumor de 1-1,9 cm de 33%, tumor de 2-2,9 cm de 45%, tumor de 3-3,9 13.14 cm de 52%, tumor de 4-4,9 cm: de 60% y tumor de más de 5 cm. de un 70% .
Partiendo del tamaño del tumor y el estado de los ganglios linfáticos la tasa de
supervivencia a los 5 años, es: tumor de menos de 2 cm: ganglios negativos (96%), de 1 a
3 ganglios positivos (87%), 4 o más ganglios positivos (66%). Tumor de 2-5 cm: ganglios
negativos (89%), de 1 a 3 ganglios positivos (79%), 4 o más ganglios positivos (58%).
Tumor de más de 5 cm: ganglios negativos (82%), de 1 a 3 ganglios positivos (73%), 4 o 13,14 más ganglios positivos (45%) ..
El estado del receptor hormonal contribuye a predecir el desenlace clínico. La
expresión de RE y10 RP entraña un buen pronóstico. También contribuye a predecir la
respuesta al tratamiento hormonal15.
Una activa investigación ha postulado el valor que otros factores podrían tener,
tales como la sobreexpresión tumoral de HER-2-neu (asociada a un peor pronóstico).
Los tumores que sobreexpresan HERZ/neu suelen ser mal diferenciados y se asocian a
ganglios linfáticos positivos. La sobreexpresión de HERZ/neu se correlaciona con una
14
conducta más agresiva y una disminución de la tasa de supervivencia libre de enfermedad,
y de la tasa de supervivencia global. Además, la sobreexpresión es un marcador de
respuesta a la quimioterapia y al TH, es decir, la resistencia relativa a tamoxifeno, CMF y
sensibilidad a las pautas con antraciclinas y taxanosq6.
La sobreexpresión de HER21neu predice la respuesta a trastuzumab y a los
anticuerpos monoclonales anti-HERZneu en un contexto de cáncer de mama
metastásico. Algunos estudios publicados recientes sugieren que los niveles séricos
elevados de HERZlneu predicen resistencia al tratamiento hormonal. Su diseminación
puede traducirse en una activación constitutiva de su dominio citoplásmico y un fenotipo
más agresivo, con posible activación de los receptores RE independiente de los
estrógenos y por esta razón, se observaría resistencia al tratamiento con tamoxifenoI6.
Otros factores predictivos o pronósticos incluyen la familia de receptor EGF, la fase
F y la ploidía del ADN. La sobreexpresión de la familia de receptor EGF se relaciona
inversamente con la positividad de RE y en general se asocia a un pronóstico
desfavorable. Una fase S elevada indica una tasa rápida de proliferación y se asocia a un
pronóstico desfavorable, puesto que la mayor parte de los cánceres de mama son
aneuploides, sin embargo; los tumores diploides suelen asociarse a un mejor 15,16 pronóstico .
En la actualidad las micrometástasis de la médula ósea constituyen un campo de
investigación activa. Se ha mencionado que las micrometástasis ocultas de la médula ósea
contribuirían a predecir la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global de
pacientes con cáncer de mama tanto con ganglios linfáticos positivos como negativos. Su
presencia se asocia con un mayor tamaiio del tumor y la afectación de ganglios linfáticosq5.
Las micrometástasis de la médula ósea son un indicador pronóstico independiente,
con un valor predictivo superior al estado de ganglios linfáticos axilares, el estadio del
tumor y el grado del tumor. El último grupo de nuevos factores predictivos o pronósticos
incluye la angiogénesis, la invasión linfática peritumoral e invasión perineural, catepsina
D y obesidad16.
1-Y Por último, el grado histopatológico ayuda a predecir el desenlace de la
enfermedad o pronóstico de la paciente. Es un índice combinado basado en la
diferenciación nuclear (grado nuclear 1, 11, III; cuanto más alto, peor pronóstico),
diferenciación histológica (GI, G2, G3; cuanto mayor es el grado de diferenciación [G3],
peor es el pronóstico), y el índice mitótico (1, 11, 111; cuanto más alto más desfavorable es el
pronóstico) 16.
La terapia sistémica neoadyuvante, de inducción o inicial en cáncer de mama, es
aquella que se realiza previamente al tratamiento quirúrgico o radioterapia cuyo objetivo
principal es mejorar las tasas de supervivencia, aumentar la posibilidad de efectuar cirugía
conservadora y10 evaluar la respuesta al tratamiento específicamente en los casos de
cáncer de mama localmente avanzado no inflamatorio, cáncer de mama inflamatorio y
cáncer de mama operable17.
Lo más habitual es en base a quimioterapia, aunque últimamente se ha introducido
la terapia hormonal neoadyuvante, estando también en fases preliminares estudios con
terapias moleculares neoadyuvantes17. En los casos localmente avanzados e inflamatorios
se han cumplido los objetivos planteados, no así en los inicialmente operables, aunque su
uso, al menos no es perjudicial. El término neoadyuvancia se introdujo con la idea de
expresar una nueva forma de emplear la quimioterapia, luego de su uso más tradicional
luego de la cirugía, donde se califica de adyuvante. Se ha denominado también
quimioterapia de inducción o quimioterapia inicial17.
Hay tres condiciones en las cuales se emplea la quimioterapia previa a la cirugía:
Cáncer de Mama Localmente Avanzado no Inflamatorio (CMLA), cáncer de mama
inflamatorio, cáncer de mama operableq7.
El CMLA no inflamatorio incluye una heterogénea forma de presentaciones de
esta enfermedad, cuya diversidad ha aumentado aún más con los cambios introducidos
por el Comité de la Junta Americana sobre el Sistema de Estadios para cáncer de
mamaq8. Ahora se agregan a las condiciones clásicas de presentación que son:
tumores de más de 5 cm, o fijos a la pared costal o con compromiso cutáneo o con
importante compromiso de ganglios axilares, las siguientes situaciones: compromiso
clínico aparente de ganglios mamarios internos, ganglios infraclaviculares y la
16 precisión de que el compromiso axilar sea de 10 o más ganglios positivos. En el
manejo de los CMLA ha pasado a tener un papel preponderante la utilización de la
quimioterapia neoadyuvante seguida de cirugía ylo radioterapia, estrategia que ha recibido
el nombre de terapia multimoda1l8.
El objetivo primario del tratamiento es mejorar la sobreviva libre de enfermedad y la
sobreviva global mediante la remoción de la enfermedad macroscópica, junto al manejo de
la enfermedad microscópica para evitar las metástasis a distancia que constituyen la
mayor causa de la mortalidad. El objetivo secundario es tener un buen control locoregional,
el mejor resultado cosmético y con las menores secuelas. De ese modo este tratamiento
multidisciplinario debe incluir cirugía, quimioterapia, radioterapia, hormonoterapia y
rehabilitaciónI8.
En la década del 40, ~aa~ensen", correlacionó signos clínicos con resultados
quirúrgicos y tasas de supervivencia estableciendo criterios de inoperabilidad, siendo
estos: edema cutáneo, ganglios satélites, cáncer inflamatorio, ganglios supraclaviculares
o de la mamaria interna, edema de brazo por compromiso axilar extenso, agregados a
ulceración, fijación a la pared del tumor y ganglios axilares fijos. La combinación de dos o
más de estos signos aumentaban las tasas de recidiva local y disminuían la supervivencia
a cinco años.
Estas pacientes clínicamente inoperables fueron entonces referidas a radioterapia
paliativa, pudiéndose determinar las dosis que permitían el mejor un control locoregional
en el CMLA con las menores reacciones adversas''. Bruckman y colaboradores
mostraron que el control locql aumentaba de un 39% a 78% al subir las dosis sobre 60 Gy.,
en control a cinco años, y luego, los estudios efectuados en el Princess Margaret Hospital y
en el Instituto Gustave-Roussy generaron un modelo de predicción del control local
valorando tamaño tumoral, fijación tumoral y linfática. Las dosis de Radioterapia era el
mayor predictor de respuesta, pero al mismo tiempo estas dosis altas de radiación
aumentaban significativamente las complicaciones20.
La radioterapia lograba una efectividad moderada en el control local pero el impacto
sobre la supervivencia era bajo ya que las pacientes seguían muriendo por el efecto de las
metástasis a distancia. El advenimiento de la quimioterapia al reducir el tamaño tumoral,
17
abrió la alternativa de una cirugía posterior luego de la radioterapia. Al mismo tiempo la
acción sobre las metástasis a distancia ocultas, permitía mejorar los porcentajes de
supervivencia20.
Se inicia así la época del tratamiento multidicciplinario. Uno de los primeros estudios
se efectuó en Milán, en que compararon los resultados de la mastectomía con la
radioterapia luego de tres eictos de quimioterapia con adriamicina y vincristina, no
apreciándose diferencias en la supervivencia entre ambos procedímientos 21. Un estudio
similar fue desarrollado por el CAL- donde la elección del tipo de tratamiento local no
tuvo mayor impacto sobre la supervivencia, aunque las recaídas locales fueron superiores
en el grupo con radioterapia (19% contra 27%). No hay buenos estudios que permitan
establecer cuál es la mejor combinación de las modalidades de tratamiento, pero en
general los mejores resultados se han alcanzado cuando se han combinado la 22,23 mastectomía y la radioterapia luego de la quimioterapia . En pacientes con respuesta
incompleta a la quimioterapia, la selección del tratamiento depende de las posibilidades
técnicas de operación.
Las reducciones del tamaño del tumor luego de la quimioterapia han permitido
plantear el uso de cirugía conservadora en pacientes seleccionadas, definiendo
previamente la extensión del cáncer residual, siendo una forma útil para determinar la
extensión la resonancia nuclear magnética. Los resultados parecen ser adecuados si la
cirugía conservadora se realiza en pacientes que tienen biopsia negativa luego de la
quimioterapia 24. La resección quirúrgica es la principal modalidad de tratamiento en
pacientes con cáncer de mama25. La cirugía o radioterapia postoperatoria pueden
controlar la enfermedad local y regional en la mayoría de las ocasiones, sin embargo, los
resultados del tratamiento en pacientes con enfermedad localmente avanzada son en
general pobres. Estos resultados mejoran en gran medida con el desarrollo de la
quimioterapia en general2=.
La modalidad neoadyuvante o preoperatoria permite convertir algunos casos de
cáncer de mama inoperables en una enfermedad tratable por medio de resección
quirúrgica26. La terapia multidisciplinaria es ahora el tratamiento de elección para los
pacientes con cáncer de mama localmente avanzado. La mejoría en las tasas de
18
respuesta clínica y patológica y la conservación de la mama en estas pacientes, ha
conducido al uso de quimioterapia primaria en el tratamiento del cáncer de mama menos 27.28 avanzado u operable .
Importantes ventajas teóricas y prácticas provee este método sobre la
quimioterapia adyuvante, entre las que se incluyen: respuesta al tratamiento que puede
ser evaluada directamente al examen patológico del espécimen quirúrgico, disminución
en estadio del tumor primario y de las metástasis ganglionares incrementando las
posibilidades de operación y de cirugía preservadora, evaluación de la eficacia de la
terapia sistémica en vivo, limitación del crecimiento de focos de metástasis después de
remoción del tumor primario, disminución en aparición de clones resistentes, disminución
de la integridad de la vasculatura tumoral, uso de marcadores moleculares para evaluar
sensibilidad y resistencia a la quimioterapia en las piezas operatorias3'.
Los regímenes contentivos de antraciclinas en neoadyuuancia, incrementan la
probabilidad de respuesta tanto en el tumor primario como en los ganglios axilares cuando
se compara con los regímenes adyuvantes. En Estados Unidos, el Consejo Nacional
Adyuvante de Mama (Estudio NSABP B-18) realizó el primer gran estudio aleatorio para
comparar la quimioterapia neoadyuvante con quimioterapia adyuvante. Donde, a pesar de
que no hubo diferencia en términos de supervivencia libre de enfermedad (DFS) o de la
supervivencia global, se reportó que el mayor incremento en tumorectomía se produjo
después de la terapia preoperatoria en mujeres con tumor de 2 a 5 cm., ya que las
mujeres con tumores de menos de 5 cm., son candidatas a esta intervención. Por lo que
autores sugieren que el tratamiento preoperatorio debe ser considerado para el manejo
inicial de los tumores de mama demasiado grandes.30
Posteriormente, los taxanos fueron incorporados en el escenario neoadyuvante.
La adición de paclitaxel y docetaxel en pacientes con cáncer de mama localmente
avanzado con falla al tratamiento con antraciclinas en quimioterapia de inducción, han 31,32 generado una tasa de respuesta total desde 18 % a más de 50 % (NSABP B-27) .
La respuesta patológica completa en particular, ha sido un fuerte factor
independiente de sobrevida libre de enfermedad y sobrevida global. Sin embargo, la
proporción de pacientes cuyos tumores desaparecen completamente al examen
19
histológico bajo la influencia de quimioterapia primaria ha sido desalentadora, para poder
tener una mejor expectativa de vida 33734. Skipper propuso que los clones de células
cancerosas de las micrometástasis podrían no responder al tratamiento sistémico en la
misma forma que el tumor primario35, pero los resultados del estudio 8-18 y otros
estudios de quimioterapia primaria indican que esta hipótesis es incorrecta 30,32
De tal manera, que la quimioterapia neoadyuvante ha permitido cambiar el
panorama pronóstico del cáncer de mama localmente avanzado, permitiendo la iniciación
precoz de una terapia sistémica; disminuyendo la extensión de los bordes de la resección
quirúrgica y permitiendo identificar la respuesta a la terapia. Con la quimioterapia
neoadyuvante, cerca del 80% de las pacientes logran una reducción superior al 50% del
volumen de la enfermedad mamaria y axilar 36, 37,38,39
La terapia neoadyuvante se ha convertido en el tratamiento estándar para las
pacientes con tumores iguales o mayores de 3 cm., y en cáncer de mama localmente
avanzado T3 y T4, N1 o N2 y su administración se ha popularizado desde que ha sido
posible confirmar su seguridad y eficacia a través de importantes estudios prospectivos y
controlados, revisiones sistemáticas y metaanálisis 30, 31,32.37.38,40
Sin embargo son escasos los estudios que han evaluados la efectividad de la
terapia neoadyuvante en pacientes con tumores iguales o mayor de 5 cm., razones que
justifican este estudio, ya que si se demuestra que en estos tumores este tipo de terapia
es tan efectiva como en los tumores menores o igual de 3 cm., servirá para insistir en la
aplicación de la terapia neoadyuvante en las mujeres con cáncer avanzado con tumores
con tales característica, lo cual no sólo permitiría su intervención quirúrgica, sino
probablemente prolongar la vida de estas pacientes, ya que son las que se encuentran
con riesgo de muerte inminente de forma más inmediata.
En nuestro país, incluyendo el lnstitutito Oncológico Dr. Luís Razetti de Caracas se
han realizado diversos estudios donde se evaluado la terapia coadyuvante en pacientes
con cáncer de mama, con respecto a la sobrevida y la repuesta patológica se han
reportado resultados satisfactorios, pero la población seleccionada ha sido circunscrita en
mujeres con tumores con tamaño inferior de 5 cm., situación que los hacen
operable 41,42,43,44,45,46.
20
En esta investigación se relacionó la respuesta patológica y la sobrevida libre de
enfermedad a los 2 años en pacientes con cáncer de mama con tumores de tamaño igual
o mayor de 5 cm., quienes recibieron tratamiento con quimioterapia neoadyuvante,
basado en los diferentes esquemas utilizados en el Servicio de Oncología Médica del
lnstitutito Oncológico Dr. Luís Razetti.
MATERIALES Y METODOS
Se realizó una investigación de tipo descriptiva, retrospectiva y longitudinal, con
un diseño tipo no experimental.
En este estudio la población quedó conformada por 250 mujeres entre 18 y 60
años de edad, con adenocarcinoma de mama con confirmación histológica o citológica
en etapas clínicas IIB y lllB (tumores T3, con NO, NI, N2 y tumores T2 grandes en
proporción al tamaño de la mama) tratadas con quimioterapia neoadyuvante en el
Instituto Oncológico Dr. Luís Razetti de Caracas, durante los años 2002-2006.
Se incluyeron en el estudio las pacientes sin tratamiento oncológico previo con
función hematológica, renal y hepática adecuada y sin evidencia de enfermedad
metastásica.
Se excluyeron las pacientes que presenten otras neoplasias malignas, terapia
endocrina previa, neurotoxicidad mayor a grado 2, infecciones severas o cualquier
entidad patológica que pudiera alterar el curso del tratamiento con quimioterapia.
El diagnóstico de cáncer de mama se realizó por los hallazgos durante examen
clínico, mamografía, ultrasonografía, citología por aspiración con aguja fina y biopsia por
trucut con su respectivo estudio de inmunohistoquímica para determinar los factores
pronósticos.
Se realizó una revisión de los estudios paraclínicos practicados, tales como;
hematología completa, radiografía de tórax, gammagrama óseo, ecosonograma
abdominopélvico, pruebas de función hepática y renal, para excluir la presencia de
enfermedad metastásica antes del estudio, así como ecocardiograma para evaluar función
cardíaca.
Posteriormente se analizaron los pacientes que recibieron tratamiento inicial con dos
ciclos de regímenes contentivos de antraciclinas: ciclofosfamida y adriamicina (AC) o
22 fluoracilo, adriamicina, ciclofosfamida (FAC) y los que fueron tratados con taxanos
(Paclitaxel o Docetaxel).
Se evaluó la respuesta clínica y patológica al tratamiento después de finalizar la
quimioterapia. La respuesta patológica final fue analizada por los hallazgos en la pieza
operatoria. Además se evaluaron las pacientes que recibieron ciclos adicionales de
quimioterapia posterior a la cirugía. Así mismo se realizó una revisión de la histología de
los tumores y de la determinación del estatus hormonal y expresión de oncogén Her 2
neu. También se evaluó el tiempo aproximado entre la cirugía y el último ciclo de
quimioterapia y el tipo de intervención aplicada, tomando en cuenta la disección axilar.
Evaluación de respuesta clínica
La respuesta clínica se evaluó previo al ciclo siguiente de quimioterapia (día 20),
mediante medición de tamaño tumoral con centímetro con dos medidas mayores
perpendiculares del tumor simultáneamente con realización con ultrasonido mamario. La
ausencia de tumor será catalogada como respuesta completa. Reducción en 50 % o más
en el tamaño tumoral se clasificada como respuesta parcial. Incremento en un 25 % del
tamaño tumoral será clasificado como enfermedad progresiva y respuesta clínica que no
corresponde a ninguna de las clasificaciones anteriores se catalogará como enfermedad
estable.
Para la evaluación de respuesta patológica, se realizó una descripción de todos los
especimenes debidamente analizados desde el punto de vista anatomopatológico,
registrando: localización del tumor, tamaño del mismo, estado de los bordes, numero de
ganglios. Cada uno de los tumores estudiado histológicamente, determinando tipo de
tumor, grado de diferenciación, grado nuclear, invasión vascular, presencia de infiltración
perineural, infiltrado mononuclear, presencia de necrosis y fibrosis, así como, lesiones
asociadas y márgenes de resección. Los ganglios axilares evaluados para determinar la
presencia o no de enfermedad metastásica.
Se determinó la respuesta patológica y la sobrevida libre de enfermad a los 2 años
después de finalizar la quimioterapia.
23 Los datos se analizaron mediante una estadística descriptiva y presentada como
proporciones, medidas de tendencia central y dispersión. En la fase inferencial, los
resultados se analizaran mediante x2 o prueba exacta de Fisher en caso de las variables
dicotómicas o proporciones, Todo valor de p menor de 0.05 se consideró estadísticamente
significativo. Además se determinó el odds ratio u OR (factor de riesgo relativo) y su
intervalo de confianza (IC) del 95%. El nivel de significación estadística aceptado fue del
5% (p 0,05).
RESULTADOS
Para relacionar la respuesta patológica y la sobrevida libre de enfermedad a los 2
años en pacientes con cáncer de mama tratadas con quimioterapia neoadyuvante en el
Instituto Oncológico Dr. Luis Razetti de Caracas durante los años 2002-2006, se
seleccionaron 250 historias clínicas de pacientes que cumplieron con los criterios de
inclusión y exclusión. Las características generales de la población estudiada se
presentan en la tabla 1, observándose que el 56,4% de las mujeres eran mayores de 50
años de edad y el 43,6% menores de 50 años de edad, el promedio del tamaño tumoral
fue de 6,l Icm, estado inicia de la axila: NO (25,6%), N1 (61,6), N2 (12,8%), el estadio
clínico IIB (16,8%), lllA (33,2%) y lllB (50,0%), tipo histológico, grado histológico 1 (O%),
Grado II (6,0%) y grado 111 (94,8%), receptores estrógenos positivos (36,0%) y negativos
(64,0%), Her-2Neu positivos (24,8%) y negativos (75,2%), repuesta patológica parcial
(94,0%) y completa (6,0%), se realizó mastectomía radical (96,O %) y parcial (4,0%)
Tal como se describe en la tabla 2, en la población estudiada el porcentaie de
sobrevida libre de enfermedad fue de 43,2 y de sobrevida global de 56,8%
Al relacionar la respuesta patológica con el porcentaje de pacientes con sobrevida
libre de enfermedad y sobrevida global, se encontró que de que de 235 mujeres con
respuesta patológica parcial el 40% presentó una sobrevira libre de enfermedad a los 2
años y el 60,0% una sobrevida global y de 15 pacientes con una respuesta patológica
completa el 93,3% presentó una sobrevira libre de enfermedad a los 2 años y 6,7% una
sobrevida global, diferencias estadísticamente significativa (p=0,0001), 1C ( 95,%) 0,0006 a
0,3684 y un odds ratio 0,047. Tabla 3
La relación entre el porcentaje de pacientes con sobrevida libre de enfermedad y
el porcentaje de pacientes con sobrevida global, tomando en cuenta las variables clínico-
patológicas estudiadas, se muestra en la tabla 3, notándose relación con la edad > de 50
años (odds ratios 0,553, 1.C: 0,327 a 0,919) P= 0,028, estadio clínico Il-B (42 pacientes)
25
en ei grupo con sobrevida libre de enfermedad y ( O paciente) en el grupo con sobrevida
global (odds ratios 182,1, 1.C: 11,033 a 3007) P= 0,0001, Grado histológico 11 (1 5
pacientes) en el grupo con sobrevida libre de enfermedad y ( O pacientes) en el grupo con
sobrevida global (odds ratios 47,24, 1.C: 2,79 a 799,7) P= 0,0001, receptores hormonales
negativos ( 62 pacientes ) y ( 2 pacientes), (odds ratios 0,058, 1.C: 0,026 a 0,129) P=
0,0001, Her-2Neu negativo (102 pacientes) y (2 pacientes), (odds ratios 0,090,1.C: 0,037
a 0,219) P= 0,0001.
TABLA 1
CARACTERISTICAS GENERALES DE LA POBLACION ESTUDIADA
CARACTERISTICAS
Total de pacientes 250 Edad: >50 141 56,4 150 109 43,6 TamañoTumoral (cm) 6,11(5-13cm)
Estado Inicial de la Axila NO N1 N2 Estadio Il-B Ill-A I ll-B Grado Histológico I I I I I I
Receptores Hormonales Positivos Negativos
Her-2Neu Pos~vos Negativos
Respuesta Patológica: Parcial 235 Completa 15
Tipo de Mastectomía: Radical 240 96,O Parcial 10 4,O
TABLA 2
SOBREVIDA LIBRE DE ENFERMEDAD Y SOBREVIDA GLOBAL A LOS 2 AÑOS EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA TRATADAS CON QUIMIOTERAPIA
NEOADYUVANTE
Pacientes %
Sobrevida libre de 108 enfermedad
Sobrevida global 142
Total 250
TABLA 3
RELACION ENTRE RESPUESTA PATOLOGICA Y EL PORCENTAJE DE SOBREVIDA LIBRE DE ENFERMEDAD Y SOBREVIDA GLOBAL A LOS 2 AÑOS EN
PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA TRATADAS CON QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE
RESPUESTA Pacientes con PATOLOGICA Sobrevida Libre Sobrevida
de Enfermedad Global TOTAL
Parcial
Completa
TOTAL
odds ratios 0,047, IC ( 95,%) 0,0006 a 0,3684. (P 0,0001)
TABLA 4
RELACION ENTRE EL PORCENTAJE DE PACIENTES CON SOBRE VIDA LIBRE DE ENFERMEDAD Y LAS VARIABLES CL~NICO-PATOLÓGICAS ESTUDIADAS EN
PACIENTES CON CARCINOMA DE MAMA LOCALMENTE AVANZADO
VARIABLE Pacientes Sobrevida Con sobrevida global libre de enfermedad (n=142) (n=108)
Odds ratio (1.C 95%) P
Total de pacientes
Estadio ll-B Itf-A Ill-B
Grado Histológico: II 15 111 93
Ganglios: PositTvos Negativos
Receptores Hormonales Positivos 8 Negativos 1 O 0
HER-2Neu Positivos Negativos
La quimioterapia neoadyuvante constituye el tratamiento de elección para los
pacientes con carcinoma de mama localmente avanzado, alcanzando un alto índice de
respuestas clínicas y patológicas, permitiéndole al ciruiano un abordaje y resección de
tumor con técnicas menos mutilantes, a su vez los oncólogos médicos pueden evaluar la
efectividad de la quimioterapia primaria ante el tumor y decidir la terapia adyuvante luego
de la cirugía.
En este estudio se presenta los resuttados obtenidos en 250 mujeres con cáncer
de mama avanzado, tratadas con quimioterapia neoadyuvante, durante un seguimiento de
dos años. Las localizaciones de los tumores, por cuadrantes mamarios, no exhibieron
variaciones excepcionales, más de la mitad de las pacientes eran mayores de 50 años y,
el estado inicial de la axila en la mayoría fue NI, en el estadiaje, la mitad de la mujeres
se encontraban en estadio 111-8 y la otra mitad era compartida entre Ill-A y 11-6, con
predominio del primer grupo. Esto tiene importancia al analizar los resultados, en términos
de respuesta terapéutica y sobrevida global y libre de recaídas.
La literatura reporta respuestas clínicas completas de 20 % a 50 % y respuestas 30,33 parciales 40 % a 60 % . En nuestro estudio se observó 94,O % de respuestas clínicas
parciales y 6% de respuestas patológicas completas, que podrían explicarse por un
mayor número de pacientes en estadios avanzados Ill-A y Ill-B (83,3 %). En el 96,0% de
las pacientes programadas para la cirugía se logró. con éxito resecar totalmente el tumor,
de los cuales, solamente a 6% de las pacientes se realizó cirugía conservadora, por las
mismas razones anteriormente expuestas.
Como es conocido, las sobrevida global y libre de enfermedad, se ven
positívamente influenciadas cuando se logra conseguir una respuesta completa patológica
con quimioterapia 40,41,42 , tal como se demostró en el estudio, donde estadísticamente se
observó un porcentaje mayor de pacientes con sobrevida libre de enfermedad a los dos
años, en el grupo de mujeres con una respuesta patológica completa. Otros trabajos 32,43 también ratifican esta afirmación .
3 1 Por este motivo, es muy importante evaluar secuencia1 y periódicamente, la
respuesta al tratamiento, utilizando los métodos clínicos, radiológicos y ultrasonográficos
en forma integrada. Por otro lado, consideramos que se debe hacer énfasis igualmente
en el seguimiento, sobre todo en las pacientes con respuestas completas patológica, con
miras a confirmar estos beneficios.
Es conocido que un porcentaje alto de estas paeientes con cáncer de mama-
avanzado presenta metástasis ganglionares axilares al momento del diagnóstico, lo que
impone de entrada un pronóstico desfavorable 30,31,40. , sin embargo un porcentaje a80 de
pacientes tienen largas sobrevidas y posibilidad de curación.
Factores como metástasis ganglionares axilares, tamaño tumoral, estado de
receptores hormonales, han sido ampliamente estudiados y reportados como de
importancia en la evolución de este grupo de pacientes 30, 31, 41,40 . Sin embargo, para 42.45 algunos autores la importancia de estos factores pudiera ser modificada con la
quimioterapia neoadyuvante, pero en esta investigación, a igual que otros estudios la
sobrevida libre de enfermedad se relacionó con la edad mayor de 50 años, estadio clínico,
grado histológico, receptores hormonales negativos y ganglios axilares negativos.
El Her21neu fue otro marcador que también se relacionó con la evolución clínica de
la pacientes, repoeándose que el estadísticamente el número de pacientes con Her2lneu
negativo, predominó en el grupo de mujeres con sobrevida libre de enfermedad a los 2
años. Este ha sido uno de los mejores estudiados, el cual fue el primer gen transformante,
identificado en neuroblastomas de la rata, inducido por etil-nitrosourea y que demostró su
presencia, en las células transformadas, a través de una glicoproteína de 185 Kda,
localizada en las membranas de las células. El HerZfneu codifica un receptor
transmembrana para Tiroxina-quinasa, homologo al receptor del factor de crecimiento
epidérmico (R-FCE). La ampliación de este oncogén se observa alrededor del 30% de los
canceres mamarios del humano y se asocia a: mal pronóstico en términos de sobrevida 16,42 total y libre de enfermedad .
Es importante señalar que por tratarse de un estudio retrospectivo no fue posible
determinar las concentraciones, fundamentalmente de Her2lneu y de los receptores
hormonales antes y después de la conducta terapéutica aplicadas, para verificar si hubo
32
variabilidad entre las diferentes etapas, ya que algunos autores han reportados cambios 39,46 de estos factores luego de aplicado la quimioterapia neodyuvante .
Hasta la actualidad, no se conoce a ciencia cierta, cual es el mejor esquema a
utilizar, ni el número de ciclos que se deben administrar, pero si se ha demostrado que con
esta modalidad el cirujano puede realizar un mejor abordaje y resección. En el estudio no
se reatizó comparaciones entre los esquemas de quimioterapia dado que eran grupos muy
heterogéneos.
CONCLUSIONES
En este estudio se relacionó la respuesta patológica y la sobrevida libre de
enfermedad a los 2 años en 250 pacientes con cáncer de mama con tumores con tamaño
igual o mayor de 5 cm., quienes recibieron tratamiento con quimioterapia neoadyuvante,
basado en los diferentes esquemas utilizados en el Servicio de Oncología Médica del
lnstitutito Oncológico Dr. Luís Razetti y luego del análisis y discusión de los resultados se
concluye que se demostró correlación la respuesta patológica con el porcentaje de
pacientes con sobrevida libre de enfermedad y sobrevida global.
De igual forma, estadísticamente la sobrevida libre de enfermedad también se
relacionó con la edad > de 50 años, estadio clínico Il-B, Grado histológico II , receptores
hormonales y HER-2Neu negativo.
RECOMENDACIONES
Luego de las conclusiones emitidas, se sugiere tener presente que el éxito en el
tratamiento con quimioterapia neoadyuvante no es posible sin el trabajo de un equipo
multidisciplinario de evaluación y seguimiento (Ciruj-ano Oncólogo, Oncólogo médico,
Oncólogo radioterapeuta y Patólogo, entre otros).
Evaluar, secuencia1 y periódicamente, la respuesta al tratamiento, utilizando los
métodos clínicos, radiológico y ultrasonográfico en forma integrada.
Igualmente, se debe hacer énfasis en el seguimiento, sobre todo en las
pacientes con respuesta completa patológica.
1. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin D. Cancer Incidence, Mortality and Prevalence worlwide. lnternational Agency for Research on Cancer. World Health Organization. Lyon, IARC Press 2007.
2. Mettlin C. Global Breast Cancer.Mortality Statistics. CA Cancer J Clin 1999; 49:138-44.
3. Jemal A, Murray T, Samuels A, Ghafoor A, Ward E, Thun M. Cancer Statistics. JNCCN, 2006; 4(5):480-508
4. División de Sistemas Estadísticos Ministerio de Salud y Desarrollo Social. División de Oncología. Registro Central de Cáncer. 2007. Caracas, Venezuela.
5. Gutiérrez J, Schwartz R, Bravo M. Terapia sistémica neoadyuvante en cáncer de mama. Rev. Med. Clin. (Condes), 2006; 17(4): 216 - 220.
6. Trock BJ, Leonessa F, Clarke R. Multidrug resistance in breast cancer: A meta-analysis of MDRllgp170 expression and its possible functional significance. J Natl Cancer Inst. 1997;89(13):917-931.
7. Hayes DF, Trock B, Harris AL. Assessing the clinical impact of prognostic factors: when is "statistically significant" clinically useful. Breast Cancer Res. Treat. 1998, 52: 305-31 9
8. Henderson IC, Pate K. The relationship between prognostic and predictive factor In the management of breast cancer. Breast Cancer Res. Treat. 1998,52:261-88
9. Page DL, Jensen RA, Sirnpson JF. Routineiy available indicator of prognosis in breast cancer. Breast Cancer Res. Treat. 1998, 51: 195-208.
10. Fitzgibbons PL, Page DL, Weaver D. Prognostic factor in breast cancer: College of American Pathologist consensus statement. 1999. Arch Pathol Lab Med. 2000, 124: 966- 978.
T I . Kaptain S, Tan L, Chen B. Her-2lneu and breast cancer. Diag Mol Pathol. 200í, 10: 139-1 52.
12. Slamon DJ, Clark GWI, Wong SG. Human Breast Cancer: Correlation of relapse snd survival with amplification of the Her-2lneu oncogen. Science 1987, 235: 177-1 82.
13. Taylor ME, Pérez CA, Levitt S. Breast. Locally advanced (T3-T4) inflammatory and recurrence tumors. En: Principle and Practice of Radiation Oncology. 3a edition. Philadelphia: Lippincott Raven, 1998; 1415-1448.
14. Fitzgibbons PL, Page DL, Weaver D. Prognostic factor in breast cancer: College of American Pathologist consensus statement. Arch Pathol Lab Med, 2000, 124: 966-978.
3 6 15. Chang J, Powles TJ, Allred DC, Ashley SE, Clark GM, Makris A, et al. Biologic markers as predictors of clinical outcome from systemic therapy for primary operable breast cancer. J Clin Oncol. 1999; 17(10):3058-3063.
16. Vargas L, Gago F, Tello O, Martin de Cibetta MT, Ciocca D. ErbB-2 (HER -2 Ineu) protein and drug resistence in breast cancer patients treatedwith induction chemotherapy. Int J Cancer. 1999;84(2): 129-1 34.
17. Jacquillat C, Weil M, Baillet F, Borel C, Auclerc G, de Maublanc M. Results of neoadjuvant chemotherapy and radiation therapy in the breastconserving treatment of 250 patients with al1 stages of infiltrative breast cancer. Cancer. 1990; 66(1): 1 19-1 29.
18. Balch M. AJCC Cancer Staging. 6a Ed, Springer-Verlag, New York, 2002:223-240
19. Haagensen CD, Scout AP: Carcinoma of the breast, criteria of operability. Ann Surg 1943; 118-?
20. Arriagada R, Mouriesse H, Sarrazin D. Radiotherapy alone in the Goustave Roussy lnstitute and the Princess Margaret Hospital. Int J Radio Oncol Biol Phys 1985;11:1751 - 1754.
21. De Lena M, Varini M, Zucali R. Multimodal treatment for locally advanced breast cancer: results of chemotherapy- radiotherapy versus chemotherapy- surgery. Cancer Clin Trials, 1981 ;4:229-236.
22. Perer CA, Grarn. ML, Taylor M. Management of locally advanced carcinoma of ttrie breast: I Non inflammatory. Cancer 1994;74:453-465.
23. P i m LJ, Lipprnan M, Ben-Barueh N. The e M of systemic therapy on locoregional control in locally advanced breast cancer. Int J Radiot Oncol BiolPhy, 1992;23:949-960.
24. Danforth DN, Zujewski J, O Shaugnessy J. Selection of locar therapy aíter neoaduvant chemotherapy in patients with stage IIIA,B breast cancer Ann Surg Oncol1998;5:150-158.
25. Valero V, Holmes FA, Walters RS, Theriault RL, Esparza L, Fraschini G, et al. Phase II trial of docetaxel: A new, highly effective antineoplastic agent in the management o f patients with anthracycline-resistant metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 1995; 13(12): 2886-2894.
26. Cortés A, Morgan G, Castro JM, Vázquez G, Fuentes C, González A. Tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama localmente avanzado. Comparación de dos esquemas a base de docetaxel-epirrubicina versus 5-fluoracilo- epirrubicina-ciclofosfamida. Cir Ciruj, 2008; 76 (1): 23-28
27.Bonadonna G, Valagussa P. Primary chemotherapy in operable breast cancer. Semin Oncol. 1996;23(4):464-474.
37
28. Semiglazov V, Topuzov E, Bavli J, Moiseyenko M, lvanova A, Seleznev l. Primary (neoadjuvant) chemotherapy and radiotherapy compared with primary radiotherapy alone in stage Ilb-llla breast cancer. Ann Oncol. 1994; 5(7):591-595.
29. O'Leary J, Volm M, Wasserheit C, Muggia F. Taxanes in adjuvant and neoadjuvant therapies for breast cancer. Oncology (Williston Park). 1998; 12(1):23-27.
30. Fisher B, Brown A, E Mamounas, Wieand S, A Robidoux, Margolese RG, Cruz AB Jr, Fisher ER, Wickerham DL, Wolmark N, A DeCillis, Hoehn JL, Lees AW, Dimitrov NV. Efecto de la quimioterapia preoperatorio en local-regional de la enfermedad en mujeres con cáncer de mama operable: resultados de Nacional Adyuvante de Mama y cirugía intestinal Proyecto B-18. J Clin Oncol. 1997 Jul; 15 (7):2483-2493.
31. Bear HD, Anderson S, Brown A, Smith R, Mamounas EP, Fisher B. The effect on tumor response of adding sequential preoperative docetaxel to preoperative doxorubicin and cyctophosphamide: Preliminary results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowet Project Protocol B-27. J Clin Oncol. 2003; 21(22):4165-4174.
32. Smith IC, Heys SD, Hutcheon AW, Miller ID, Payne S, Gilbert F. Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: Significantly enhanced response with docetaxel. J Clin Oncol. 2002; 20(6):1456-1466.
33. Clemons M, Leahy M, Valle J, Jayson G, Ranson M, Howell A. Review of recent trials of chemotherapy for advanced breast cancer: The taxanes. Eur J Cancer. 1997; 33(13):2183- 2 193.
34. Von Minckwitz G, Costa SD, Eiermann W, Blohmer JU, Pulusan AH, Jackisch C. Maximized reduction of primary breast tumor size using preoperative chemotherapy with doxorubicin and docetaxel. J Clin Oncol. 1999; 17(7): 1999-2005.
35. Skipper M. 22nd Annuat San Antonio Breast Cancer Symposium. San Antonio, Texas, EE.UU. Breast Cancer Res Treat. 1999; 57(1): 1-1 5.
36. Pla V, Muñoz M, Giner V, Fernández C, Safont M, Roig J, Buch E, Galán A. Cirugía española: Órgano Oficial de la Asociación Española de Cirujanos, 2003; 74(6). 325-329
37. iiortubagyi GN. Muitidrug chemotherapy far metastatic breast cartcer: Simultaneousor sequential? Am Soc Clin Oncol Ed Book. 2003;112-118.
38. Fisher B, Constantino JP, Wickerham DL, Cecchini RS, Cronin WM, Robidoux A, et al. Tamoxifen for the prevention of breast cancer: Current status of the National Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 study. JNCl 2005; 97: 1652-1 662.
39. Morales L, Reigosa A., Caleiras E, Mora R, Marrero N, Payares E, Molina K, Sucre L. Expresion del HERZIneu en pacientes venezolanas con cancer de mama localmente avanzado. lnvest Clin, 2008;49(1):69-78.
38 40. Alfonso F, Fuentes N, Lion L. Quimioterapia neoadyuvante en cáncer de mama Experiencia del Servicio de Medicina Oncológica del Instituto Oncológico 'Luis Razetti' Rev Venez Oncol, 2002; 14(3): 159-163.
41. Garrido C, Garófalo A, Nass de Ledo 1, Umbría C, Rodríguez L, López L. Cáncer de mama localmente avanzado Evaluación del tratamiento con quimioterapia neoadyuvante (1 997 -2003). Rev. Venez Oncol, 2004; 16(1): 16-20
42. Lara U, Guevara G, Zinser J, Ramírez M, Salas E, Mohar B, Zeichner l. Quimioterapia neoadyuvante en cáncer de mama estadio clínico 11-A y 11-B / Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer in clinical stages Il-A and Il-BRev. Inst. Nac. Cancerol.
- (Méx.) ,1999; 45(1):11-16.
43. Buzdar AU, lbrahim NK, Francis D, Booser D, Thomas E, Therianet R. Significantly higher pathologic complete remission rate after neoadjuvant therapy with trastuzumab, paclitaxel, and epirubicin chemotherapy: Results of randomized trial in hurnan epiderrnat growth factor receptor 2- positive operable breast cancer, 2005;23:3676-3685.
44. Bruno P, Coudert R, Laurent A, Philippe Ch, Campone M, David C, Priou F Multicenter Phase II Trial of Neoadjuvant Therapy With Trastuzumab, Docetaxel, and Carboplatin for Human Epidermal Growth Factor Receptor-2-Overexpressing Stage II or III Breast Cancer: Results of the GETN(A)-1 Trial, 2007; 25(19): 2678-2684.
45. Diéras V, Fumoleau P, Romieu G, Tubiana M, Namer M, Guastalla P, Pujade E. Randomized Parallel Study of Doxorubicin Plus Paclitaxel and Doxorubicin Plus Cyciophosphamide As Neoadjuvant Treatment of Patients With Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology , 2006; 11: 49584964
46. Romond EH, Perez EA, Bryant J, Suman VJ, Geyer CE, Davidson NE, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2005; 353: 1673-1 684.