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Caso clnicoRev Sanid Milit Mex 2012; 66(2) Mar.-Abr: 100-104

Hepatotoxicidad, suplementos naturistas.Presentacin de dos casos clnicos

Mayor M.C. Jorge Dante Medina-Vzquez,*M.C. Dulce Mara Aguilar-Mata,* M.C. Carlos Fernando Almanza-Mndez*

Hospital Militar Regional de Irapuato. Gto.

* Mdicos Internos del Hospital Militar Regional de Irapuato. Gto.

CorrespondenciaDr. Jorge Dante Medina-VzquezGastroenterlogo clnico adscrito a la planta del Hospital Militar Regional de Irapuato, Guanajuato, Hospital Militar Regional. BlvdSolidaridad 8169 Irapuato, Gto. Tel. (01462) 6261234.Correo electrnico: dante_medinav@hotmail.com

Recibido: Julio 27, 2010.Aceptado: Noviembre 10, 2011.

RESUMENSe presentan casos clnicos de pacientes con sndrome ictrico

como diagnstico de ingreso, considerados secundarios a litiasis devescula y a hepatitis, respectivamente. En ambos casos se realizbsqueda de virus hepatotrofos, la cual fue negativa para virusABC, efectuado segundo interrogatorio encontrando antecedentemediato de ingesta de suplemento alimenticio naturista del po-len de abeja y Herbalife, respectivamente. Bioqumicamente lospacientes presentaron datos que sugeran hepatotoxicidad. Se rea-liz revisin de casos en la literatura internacional, donde se re-porta presencia de eventos similares al empleo de productos na-turistas, ofertados como suplementos alimenticios y que se hanconsiderado como probable origen de hepatotoxicidad en diferen-tes pases. Existe informacin que debe mantener alerta a la comu-nidad mdica sobre la posibilidad de hepatotoxicidad en pacientescon ingesta de suplementos dietticos de tipo naturista. No esposible establecer una relacin de causa absoluta entre los produc-tos ofertados como naturistas y la hepatotoxicidad, pero existendatos clnicos que sugieren podra haberla. El empleo de productosnaturistas es de uso indiscriminado y sin supervisin sanitaria,productos utilizados frecuentemente como arte del tratamiento parareduccin de peso entre los pacientes.

Palabras clave: Hepatotoxicidad, suplemento alimenticio na-turista, herbalife.

Hepatotoxicity, herbal supplements.Presentation of two cases

SUMMARYWe present clinical case of patients with icteric syndrome as

admission diagnosis, considered secondary to litiasis and hepatitisrespectively. In both cases, the virus searches hepatotrophic witchwas negative for virus ABC, made history by finding second inte-rrogation mediate intake of natural dietary supplement in beepollen and Herbalife respectively. The biochemical data thatsuggested patients had hepatotoxicity. A review of cases in theliterature, where reports of events similar to the use of natural,and offered as dietary supplements that have been considered as alikely source of hepatotoxicity in different countries. There is in-formation that must remain alert to the medical community aboutthe possibility of hepatotoxicity in patients with intake of dietarysupplements from natural rate. It is not possible to establish andabsolute causal relationship between the products offered as natu-ral and hepatotoxicity, but clinical data suggest that there may be.The use of natural products is indiscriminate and unsupervised usesanitary products used frequently as part of treatment for weightreduction among patients.

Key words: Hepatotoxicity, natural food supplement, herbalife.

Introduccin

En relacin con los conceptos establecemos las siguien-tes definiciones:

Hepatotoxicidad: Dao heptico causado por frmaco yotros qumicos.

Reacciones adversas a frmacos: Efectos adversos nodeseados que se presentan con dosis profilcticas o tera-puticas.

Respuesta adaptativa: Medicacin de pruebas de fun-cin heptica por efectos de frmacos.

Concepto de enfermedad heptica inducida por frma-cos: Dao heptico confirmado histolgicamente.

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Hepatotoxicidad, suplementos naturistas. Presentacin de dos casos clnicos

La hepatotoxicidad representa 5% de casos de hepatitisaguda y 10% de casos de hepatitis severa, su presentacines en una variedad de sndromes clnicos que pueden serproducidos con un solo frmaco. Se conocen hasta el mo-mento factores que predisponen como: Edad, gnero, fac-tores genticos, reacciones farmacolgicas previas, usoconcomitante de otros frmacos, adems de factores indivi-duales para desarrollar patologa heptica por frmacos comoetilismo, enfermedad heptica preexistente y las enfermeda-des crnicas concomitantes.1

La toxicidad causada por diferentes sustancias con fre-cuencia se debe a su transformacin en matabolitos reacti-vos txicos (principalmente por el citocromo P450 hepti-cos). Por lo general, estos metabolitos reactivos pueden serfcilmente destoxificados por diferentes sistemas de protec-cin, en particular la conjugacin conglutatin y las epoxi-dohidrolasas. Cuando estos mecanismos son insuficientes,los metabolitos reactivos pueden unirse de forma covalentecon determinados constituyentes de los hepatocitos y pro-vocar la muerte celular, al interferir en la homeostasis celularo al desencadenar reacciones inmunolgicas, con la consi-guiente aparicin de hepatitis txicas. La forma de afeccinse divide en tres formas segn el dao heptico:

La afeccin heptica aguda citoltica. La afeccin heptica aguda colestsica. La afeccin heptica aguda mixta.

Aunque en ocasiones el dao es tal que puede condicio-nar hepatitis fulminante,2 las formas citolticas son especial-mente graves y pueden evolucionar de forma insidiosa haciauna cirrosis. Se toman en cuenta criterios bioqumicos paradeterminar el tipo de dao producido, como son las activi-dades sricas de la alanino aminotransferasa, la actividadsrica de la fosfatasa alcalina y su cociente R. En el meca-nismo de dao heptico a nivel celular secundario a frma-cos o qumicos, se conoce tres vas de desarrollo, la primeraes el dao directo por hepatotoxinas y metabolitos reacti-vos, el segundo es el estrs oxidativo y un tercero dondeinvolucran mecanismos inmunolgicos. Dentro de la pato-genia del dao heptico se ha sealado como activadora alas clulas estrelladas activadas que participan en la contrac-tilidad vascular y vasorregulacin heptica por medio de la ex-presin de protenas contrctiles del citoesqueleto, receptorespara endotelina-1, produccin autocrina de endotelina-1 y otrosestmulos contrctiles: tromboxano a2, pgf2a,adrenomodulina ysubstancia p. Es de acuerdo con la respuesta inflamatorio localdesencadenada por estas citotoxinas que la manifestacin clni-ca puede variar entre cada paciente.

El abordaje diagnstico de hepatotoxicidad se lleva a caboante la sospecha clnica, relacin de temporalidad, exclusinde otras enfermedades, pruebas de laboratorio diagnsticasespecficas y la biopsia heptica. De esta manera docu-mentada, los doctores Schoeppfer y Etinav realizaron unseguimiento con toma de biopsia de los pacientes conhepatotoxicidad, empleando criterios internacionales para

los trastornos hepticos inducidos por frmacos, llegando ala conclusin de casos con lesin heptica en relacin defi-nitiva con hepatotoxicidad por Herbalife (con base en reac-ciones positivas de un segundo reto).3-5

Casos clnicos

Caso 1Femenino 59 aos de edad, con carga gentica par hiper-

tensin arterial y diabetes mellitus, residente de Guanajuato,Gto, habitacin tipo urbana, alimentacin buena en cantidady regular en calidad, hemotipo B+, present viruela durantela infancia, HAS de 10 aos de diagnstico, tratada conCaptopril 50 mg cada 12 horas, hidroclorotiazida 12.5 mg cada12 h. Metoprolol 50 mg cada 24 h insuficiencia venosa super-ficial de 10 aos de diagnstico, sin tratamiento actual, migra-a de 20 aos de diagnstico con tratamiento sintomtico de25 mg indometacina. Toxicomanas, hemotransfusiones y ci-rugas negativas. Quien presenta sndrome doloroso abdo-minal de ocho das de evolucin en epigastrio que se irradiaa regin lumbar, postprandial, relacionado con el consumode alimentos grasos e irritantes, acompandose con nu-seas, vmito de contenido biliar, escalofros, astenia y adi-namia, disminuye al administrar butilhioscina y metamizolindicado por facultativo particular al establecer diagnsticopor clnica, coledocolitiasis.

A la exploracin fsica se encuentra con hipertensin ar-terial con tensin arterial de 150/90, ictericia de tegumento+++, abdomen globoso a expensas de panculo adiposo, dolora la palpacin profunda en hipocondrio derecho, ruidos pe-ristlticos normales, extremidades inferiores con insuficien-cia venosa superficial.

Ultrasonido de hgado y va biliar reporta slo engrosa-miento de pared de vescula sin dilatacin de la va biliar intray extraheptica.

Los estudios de laboratorio se presentan en el cuadro 1.

Caso 2Masculino de 14 aos de edad, con carga gentica para

diabetes mellitus e hipertensin arterial, cncer de prstata.Residente de Irapuato, Gto. Habitacin tipo urbana, alimen-tacin adecuada en cantidad, deficiente en calidad, hbitoshiginicos deficientes, inmunizaciones completas para suedad. Hace tres meses present sndrome ictrico diagnosti-cndole por clnica hepatitis A, sin confirmacin por serolo-ga. Alergias, traumatismos, cirugas y hemotransfusionesnegativas.

Quien ingresa por presentar sndrome ictrico y sndromedoloroso abdominal de 12 das de evolucin caracterizadopor vmito de contenido biliar, fiebre no cuantificada, dolorabdominal localizado en hipocondrio derecho que aumentacon la ingesta de alimentos irritantes y bebidas gaseosas ydisminuye con las evacuaciones, presencia de acolia y colu-ria, as como ictericia de tegumentos(+++).

A la exploracin fsica se encuentra paciente obeso IMC28.98, escaleras ictricas (+++), abdomen blando y depresi-

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ble, doloroso a la palpacin media de marco clico, hgadopalpable 3 cm por debajo del reborde costal derecho, ruidosperistlticos normales en intensidad y disminuidos en fre-cuencia.

El ultrasonido de hgado y va biliar sin alteraciones eviden-tes. Los estudios de laboratorio se presentan en el cuadro 2.

Anlisis de casos

Se inicia el estudio de padecimiento de cada caso abor-dando como sndrome ictrico. Se inici la depuracin de lalista de posibles causas en cada caso en particular. En elcaso de la primera paciente se busc intencionadamente li-tiasis vesicular, por el diagnstico proporcionado previa-mente a la paciente fuera de este hospital. En el otro caso serealiz bsqueda de hepatitis por virus, la cual fue negativa,en ambos casos, la evolucin fue de un cuadro de colestasissin evidencia de proceso obstructivo. Una vez que en colabo-racin con la Jurisdiccin sanitaria de la Secretara de Saluddel estado se establecieron marcadores para hepatitis ABCnegativos. En reinterrogatorios se encontr la ingesta en elprimer caso de un producto denominado polen desde aproxi-madamente 20 das previos al inicio del cuadro, producto

que se oferta, segn la etiqueta como complemento alimenti-cio, y no es claro el contenido que se expresa en la mismaetiqueta. En el caso nmero dos el paciente estaba recibien-do desde aproximadamente 15 das un preparado de Herbali-fe que se sirve como licuado, recomendado para bajar depeso. El producto se oferta como suplemento alimenticio,especificando no ser medicamento, con la nota aclaratoria desu uso es responsabilidad de quien lo emplea y quien lorecomienda. En la revisin del contenido se exponen slonombres de aparentes plantas que se combinan para lograrel propsito de disminuir de peso.

En la revisin de hepatotoxicidad se explica que la res-puesta de toxicidad puede presentarse desde los cinco dasde exposicin inicial hasta los 90 das. En ambos casos seconsider como una posibilidad. La mejora ante la suspen-sin de la ingesta, sin encontrar otro origen de la colesta-sis, ya que se busc intencionadamente ingesta de medica-mentos hepatotxicos, bebidas alcohlicas o algn virushepatotrfico nos hizo considerar la relacin entre la inges-ta de estos productos y la hepatopata.

Actualmente ambos pacientes se encuentran en segui-miento de manera ambulatoria por el Servicio de Gastroente-rologa, con una evolucin hacia la mejora completa de lafuncin heptica. Considerando el riesgo de reexposicin aesos productos no se ha completado la investigacin, comolo realizaron en otros reportes de la literatura internacional,donde exponen nuevamente a los pacientes a esos productosreapareciendo la sintomatologa heptica, ya que considera-mos es un riesgo innecesario. El diagnstico consideradoestablecido fue:

a) Hepatotoxicidad

Medicamentos. No encontramos evidencia de inges-ta de medicamento hepatotxico, interrogado de ma-nera dirigida.

Medio de contraste. Ninguno de los pacientes habasido expuesto a medio de contraste.

Cuadro 2. Estudios de laboratorio. Caso 2.

17/11/2008 13/01/2009Leucocitos 5130 6300

13/01/2009T P 12.2

17/11/08 13/01/09 16/01/09 18/01/09Albumina 5.4 5.1 4.8Bil. Tot 8.0 14.5 9.4 4.86Bil. Dir 5.5 10.17 6.6 3.26Bil. Ind 2.5 4.38 2.75 1.26AST 912 581 751 147ALT 1086 891 681 491A.Alc 116 185 696 502

Cuadro 1. Estudios de laboratorio. Caso 1.

30/11/2008 01/11/2008 02/11/2008 03/11/2008 13/11/2008 11/12/2008Leucocitos 6.21 3.9 5.23 5.5 6.2 66.2

30/11/08 03/11/08 13/11/08 11/12/08T p 11.7 12.0 12.0 12

30/11/08 03/11/08 13/11/08 11/12/08Albumina 4.56 4.6Bil. Tot 4.79 9.65 2.92 1.54Bil. Dir 4.11 5.27 1.41 0.71Bil. Ind .68 4.38 1.51 0.83AST 1356 499 71 40ALT 1457 550 163 33F.Alc. 990 795 354

Perfil Viral para hepatitis A, B, C Negativos.

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Hepatotoxicidad, suplementos naturistas. Presentacin de dos casos clnicos

Toxinas. La combinacin de productos en lospreparados consumidos por los pacientes podraestar condicionando la exposicin a toxina noidentificada. Es necesaria una investigacin qu-mica ms exhaustiva para descartar esta posibi-lidad

Agentes qumicos orgnicos e inorgnicos. Se ex-presan nombres cientficos de la herbolaria utilizadapara la integracin de los productos en cuestin, esnecesario completar una investigacin bioqumicade cada uno y de la combinacin de sta para deter-minar qu agentes qumicos se producen que pu-dieran condicionar hepatotoxicidad en pacientessusceptibles.

b) Cirrosis:

No existen ningn patrn bioqumico que nos lleve aconsiderar esta patologa.

c) Hepatitis:

Viral. Se descartaron para virus ABC, aunado a noexistir, aparentemente factores de riesgo para consi-derar va de contagio.

Autoinmune. No se puede descartar de manera abso-luta, aunque en este momento la evolucin de ambospacientes nos ayuda a considerar descartarla.

Alcohlica. No hay exposicin a este agente docu-mentado en ninguno de los casos.

Colangitis, coledocolitiasis, carcinoma colecistitisy pancreatitis. No se encontr evidencia clnica, bio-qumica o por estudios de gabinete que nos haganconsiderarlas como diagnostico en el cuadro agudoque presentamos.

Diagnstico fisiopatolgicoEl origen de la patologa pudo ser de tipo hepatotxico,

ya que la paciente presenta datos de laboratorio de citolisisheptica, colestasis, que explica la ictericia evidente. El daoheptico mixto es el ms comn en los eventos hepatotxi-cos y conlleva buen pronstico, con la instalacin oportunade manejo mdico.

Diagnstico NosolgicoHepatotoxicidad: El diagnstico integral se establece

de la siguiente manera: Ambos pacientes refieren comoantecedente la ingesta de suplementos alimenticios natu-ristas, presentando dao heptico citoltico y colestsi-co, mostrando en ambos casos serologa viral negativa, nievidencia de imagenologa de obstruccin biliar, comoprincipales sospechas diagnsticas, y sin otro antecedentede importancia, orientando hacia la toxicidad heptica pro-ducida probablemente por los productos naturistas in-geridos, esta consideracin se basa en la revisin de laliteratura internacional en la actualidad.

Revisin

Se ha documentado en la literatura internacional la preva-lencia de casos de hepatotoxicidad producida por productosnaturistas consumidos para perder peso y suplementos ali-menticios, en los cuales se ha reportado que sustancias con-tenidas en stos causan dao heptico de tipo citoltico,colestsico o mixto, o inclusive se han dado a conocer casosen los que el paciente llega a la falla heptica fulminantellevndolo a la muerte, lo cual se evidencia en los estudiocitopatolgicos que se llevaron a cabo, los cuales reporta-ron inflamacin del parnquima heptico y de los ductosbiliares, as como infiltrado eosinoflico, en algunos casos enlos cuales haba remisin del proceso, se pidi a algunospacientes que consumieran nuevamente el producto en es-tudio, causando la reincidencia del proceso patolgico. Al-gunas de estas sustancias se han identificado como efedrinao pseudoefedrina, as como el t verde, que ya han sidoidentificados como hepatotxicos y en algunos pases res-tringiendo su uso. Se menciona tambin la evidencia decontaminacin de ciertos de estos productos con bacteriashepatotxicas que causaron un dao similar en los consu-midores de los mismos.

No es posible establecer una relacin de causa absolutaentre los productos ofertados como naturistas y la hepato-toxicidad, pero existen datos clnicos que sugieren podrahaberla. El empleo de productos naturistas es de uso indis-criminado y sin supervisin satinara en nuestro pas, pro-ductos utilizados frecuentemente como parte del tratamientopara reduccin de peso entre los pacientes.

Schoeppfer y Etinav realizaron un seguimiento con tomade biopsia de los pacientes con hepatotoxicidad, empleandocriterios internacionales para los trastornos hepticos indu-cidos por frmacos, de los 22 casos por ellos revisados de-terminaron 5 con lesin heptica en relacin definitiva conhepatotoxicidad por Herbalife (con base en reacciones posi-tivas de un segundo reto), 13 tuvieron una probable relaciny cuatro posiblemente estuvieron relacionados.3,4 Sin em-bargo, en nuestro pas no se han documentado este tipo decasos, por lo que la ingesta de este tipo de suplementos esindiscriminada, sin saber del riesgo que conlleva su uso.

Comentario final

El objetivo primordial de la presente revisin es de docu-mentar casos presentados en nuestro pas. Durante la forma-cin como gastroenterlogo clnico, me toc participar en laatencin de cinco pacientes (dos en el Hospital Central Mili-tar y tres en el Instituto de Ciencias Medicas y NutricinSalvador Zubirn), con hepatopata de caractersticas coles-tsicas que no logramos establecer diagnstico definitivocomo origen de la hepatotoxicidad de pacientes, en los cua-les la nica relacin entre los cinco fue la ingesta de produc-tos naturistas. En la investigacin de la literatura al respectono se encontraron muchas revisiones de este tipo de casosen nuestro pas.

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Jorge Dante Medina-Vzquez y cols.

Estamos conscientes de que la respuesta presentada porlos pacientes podra ser considerada como idiosincrtica aun grupo susceptible, as tambin factores ambientales quepueden favorecer la presentacin de estos cuadros. La sen-sibilizacin del paciente por el tiempo de exposicin a hepa-totxicos tambin podr explicar la respuesta bioqumica quese present en estos pacientes.

No existe an una determinacin especfica que compruebeque el contenido de estos productos naturistas sea el causalde dao heptico, solamente en algunos la presencia de pseu-doefedrina, efedrina, llevando a considerar que independien-temente de la predisposicin metablica o sensibilizacinheptica del paciente que ingiere estos productos, podran exis-tir metabolitos secundarios no estudiados en laboratorio, meta-bolitos que condicionen este dao heptico.

Es importante tomar en cuenta este tipo de padecimientosante la presencia de pacientes con sndrome ictrico, que notienen un claro origen del dao heptico. As tambin en elconsejo mdico al que muchos pacientes acuden a los dife-rentes escalones sanitarios en relacin con la ingesta de es-tos productos, sobre todo con la finalidad de bajar de pesoentre el personal de militares en activo, informarles en base ala susceptibilidad, que pudieran presentar para una respues-ta hepatotxica, as como enfatizar que de consumir estos

productos se deben eviten otras sustancias hepatotxicasconocidas como paracetamol, antimicticos, antibiticos olas bebidas alcohlicas de cualquier tipo.

Pretendemos por medio de la presente revisin que seade utilidad para nuestro trabajo mdico y, asimismo, fortale-cer la informacin estadstica en la base de datos de la Revis-ta de Sanidad Militar.

Referencias

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