“SISTEMAS DE DESECACIÓN DE GRANULADOS”

ÍNDICE

Introducción

Secado de sólidos humedecidos

Contenido de humedad de los sólidos humedecidosContenido total de humedad Agua libreContenido de humedad en equilibrio Agua ligadaHumedad relativa (HR) del aire Temperatura de la ampolla húmeda y de la ampolla seca Contenido de humedad en el aireRelación entre el contenido de humedad en equilibrio y la humedad relativaPérdida de agua de los sólidos humedecidos

Métodos de secado

Secado de sólidos humedecidos por convección

Lecho fijo (o estático) de secado por convección Secador de bandeja Velocidad de secado en los lechos fijos Período de velocidad constante Primer período de descenso de la velocidad Segundo período de descenso de la velocidad Secadores por convección dinámicos Secador de lecho fluido Ventajas del secado en lecho fluido Desventajas del secado en lecho fluido

Secado conductivo de sólidos humedecidos

Horno de vacíoSecador por volteado al vacío

Secado de sólidos humedecidos por radiación

Transmisión del calor radiante Uso de la radiación infrarroja Uso de la radiación microondas Producción y acción de los microondas Secador microondas para gránulos Ventajas del secado por microondas Desventajas del secado por microondas

Secadores para soluciones diluidas y suspensiones

Secador de tambor Ventajas del secador de tamborSecador por vaporización Ventajas del proceso de secado por vaporización Desventajas del proceso de secado por vaporización Uso del proceso de secado por vaporización

Liofilización

Diagrama de fase del agua Aplicación del diagrama de fase del agua a la liofilización Etapas del proceso de liofilización Etapa de congelación Congelación de la cubierta Congelación por centrífuga evaporativa Etapa de aplicación del vacío Etapa de sublimación Secado primario Transferencia de vapor Extracción del vapor

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Velocidad de secado Secado secundario Envasado La liofilización en la práctica Ventajas Desventajas Usos de la liofilización

Migración de solutos durante el secado

Migración intergranular Migración intragranular Consecuencias de la migración de solutos Pérdida de principio activo Moteado de los comprimidos de color Migración de los aglutinantes solubles Influencia de los factores de formulación en la migración de solutos Naturaleza del sustrato Viscosidad del líquido de granulación Influencia de los parámetros del proceso sobre la migración de solutos Método de secado Contenido inicial de humedadAlgunos aspectos prácticos de la minimización de la migración de solutos

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INTRODUCCIÓN

El secado es una operación importante en la fase primaria de la fabricación farmacéutica (es decir, en la síntesis de principios activos) y habitualmente es la última etapa del proceso antes del envasado, siendo importante que la humedad residual sea suficientemente baja como para prevenir el deterioro del producto durante el almacenamiento y garantizar unas propiedades de deslizamiento libre durante su uso.

Es igualmente importante (y, probablemente, más frecuente) en la fabricación secundaria (de la forma posológica) después del procedimiento habitual de granulación por vía húmeda durante la preparación de los gránulos antes de la compactación del comprimido. En consecuencia, la estabilidad, las propiedades de deslizamiento y la compactibilidad dependen de la humedad residual.

Antiguamente, las soluciones o suspensiones se concentraban primero por evaporación del máximo de líquido posible antes del secado de la pasta intermedia que se obtenía en ese procedimiento. Los equipos como el secador por vaporización (véase más adelante) son ahora capaces de producir un producto seco a partir de la solución o suspensión en una sola operación.

La mayoría de los materiales farmacéuticos no están totalmente exentos de humedad (seco como el hueso), sino que contienen algo de agua residual dependiendo de la temperatura y de la humedad del aire ambiente a la que están expuestos.

Algunos productos cristalizados húmedos pueden liberarse de gran parte de su humedad residual me-diante un tratamiento inicial en una centrífuga “eliminadora de agua.” que tiene una construcción similar una secadora doméstica. No obstante, el secado se define como la extracción de todo o la mayor parte del líquido mediante el suministro de un calor latente que provoca la vaporización térmica, es decir, que un líquido se convierte en vapor. En la maya ria de los casos el “líquido”, será agua, pero también puede ser necesario eliminar disolventes volátiles, como isopropanol, en un proceso de secado. Las propiedades físicas son similares en cuanto a la naturaleza de líquido, aunque los disolventes volátiles se suelen recuperar posteriormente por condensación (en lugar de expulsarse hacia la atmósfera). La toxicidad y carácter: inflamable de los disolventes orgánicos plantean problemas de seguridad.

SECADO DE SÓLIDOS HUMEDECIDOS

Para entender esta operación, es necesaria una explicación preliminar de algunos términos importantes que se definen y explican a continuación utilizando el agua (el disolvente farmacéutico más utilizado). Sin embargo, estas explicaciones y conceptos son igualmente aplicables a otros líquidos relevantes (como etanol, isopropanol, etc.).

Contenido de humedad de los sólidos humedecidos

El contenido de humedad de un sólido humedecido se expresa como kilogramos de humedad asociados a 1kg del sólido sin humedad o “seco” como el hueso.,. Es decir, un contenido de humedad de 0,4 indica que hay 0,4kg de agua extraíble por kilogramo de sólido “seco”, que se obtendrá después del secado completo. A veces se calcula como el contenido porcentual de humedad

Contenido total de humedad

Es la cantidad total de líquido que se asocia a un sólido humedecido. En el contexto del secado, no todo el líquido se puede extraer fácilmente por los procesos simples de evaporación que usan la mayoría de los secadores farmacéuticos. El agua que se extrae fácilmente se denomina contenido de humedad libre, mientras que la humedad que es más difícil de extraer en la práctica se conoce como contenido de hume-dad en equilibrio. El agua que se extrae fácilmente se conoce también como agua libre.

Agua libre. Esta agua existe como un líquido y ejerce su presión de vapor completa, por lo que se puede extraer fácilmente por evaporación. Durante el proceso de secado, esta agua se pierde fácilmente, pero el sólido resultante no queda completamente libre de moléculas de agua; es lo que se conoce como seco al aire.

Contenido de humedad en equilibrio

Los procesos de secado por evaporación no eliminarán toda la humedad presente en el producto humedecido, porque el sólido se equilibra con la humedad que haya en el aire. El contenido de humedad que haya en un líquido en condiciones ambientales de equilibrio se conoce como contenido de humedad en equilibrio y su valor varia con la temperatura, humedad y naturaleza del sólido.

Agua ligada. Parte de la humedad que hay en un sólido humedecido se puede adsorber en las superficies del sólido o se puede adsorber dentro de su estructura hasta tal punto que se evita el desarrollo de su presión de vapor completa y su eliminación por evaporación. Esta humedad se describe como «ligada» y

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es más difícil de extraer que el agua libre. El agua adsorbida se une a la superficie del sólido como moléculas individuales de agua que pueden formar una mono o bicapa en la superficie del sólido. El agua absorbida existe en forma liquida pero queda atrapada en los capilares del interior del sólido por la tensión de superficie, de forma que no puede ejercer su presión de vapor completa ni se pierde fácilmente por evaporación.

Humedad relativa (HR) del aire

El aire a una temperatura dada es capaz de captar el vapor de agua hasta que se satura (HR 100%). Se trata de una solución simple de agua en el aire que sigue las reglas de la mayoría de las soluciones, como es el aumento de la solubilidad al aumentar la temperatura, una solubilidad máxima con una temperatura particular (saturación) y la precipitación del so luto por enfriamiento (condensación, lluvia). Si aumenta la temperatura, el aire podrá captar más humedad y la humedad relativa disminuirá.

Este efecto se debe a que la HR porcentual se puede definir como:

Presión de vapor del vapor de agua en el aire

Presión de vapor del vapor de agua en el aire saturado a la misma temperatura

Este resultado es aproximadamente igual a la saturación porcentual, que es el cociente:

Masa de vapor presente por kg de aire seco

Masa de vapor requerido para saturar 1 kgde aire con la misma temperatura

Esta relación muestra que la humedad relativa del aire depende no sólo de la cantidad de humedad presente en el aire, sino también de su temperatura, ya que la cantidad de agua necesaria para saturar el aire depende también de la temperatura.

Obsérvese que durante el secado por convección, en el que el aire caliente se hace pasar sobre la superficie de un sólido húmedo, la humedad relativa puede aumentar como consecuencia de dos factores distintos:

1. Captación del vapor de agua evaporado desde el sólido humedecido.2. Enfriamiento del aire suministrado a medida que transfiere calor hacia el sólido humedecido (enfriamiento por evaporación).

Si el enfriamiento es excesivo, la temperatura del aire puede caer hasta el valor conocido como punto de rocío, en el que el agua liquida se condensará y depositará.

Temperatura de la ampolla húmeda y de la ampolla seca

Si se preparan dos termómetros similares, y se mantiene la ampolla de uno húmeda con una mecha de algodón humedecido sumergida en un reservorio con agua, este termómetro registrará una temperatura más baja que la de su vecino que tiene la ampolla seca. Esta diferencia se debe al enfriamiento evaporativo, ya que el calor latente de la evaporación se capta del calor sensible del agua que rodea la ampolla. De forma similar, la temperatura de un sólido humedecido se mantiene baja mientras conserve el agua libre, pero aumenta hacia la temperatura del aire de secado a medida que avanza el secado. Por fortuna, muchos materiales pueden soportar temperaturas más altas cuando se encuentran en estado seco.

Las dos temperaturas serán iguales sólo cuando la humedad relativa sea del 100%, ya que en esas condiciones no habrá evaporación de agua del manguito. En realidad, la relación entre la temperatura de la ampolla seca y la disminución de temperatura en la ampolla húmeda como consecuencia de la evaporación es tan precisa que estas lecturas se pueden usar para calcular con cierta exactitud la humedad relativa porcentual del aire.

Contenido de humedad en el aire

El contenido de humedad en el aire es el contenido de humedad expresado como kg de agua por kg de aire como “hueso seco”, y se debe distinguir de la humedad relativa. El contenido de humedad no se altera por el cambio de la temperatura sólo, excepto si se capta más humedad desde el aire.

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Relación entre el contenido de humedad en equilibrio y la humedad relativa

El contenido de humedad en equilibrio de un sólido expuesto al aire húmedo varía con la humedad relativa, como se muestra en algunos trazados típicos. Las condiciones atmosféricas habituales son del orden de 20°C y humedad relativa del 70-75%, por lo que sí se expone a la atmósfera un mineral como caolín contendrá aproximadamente un 1 % de humedad, mientras que un producto con almidón puede contener hasta un 30% o más. Los materiales expuestos a las condiciones húmedas ganarán en humedad, por lo que el secado hasta un contenido en humedad menor del que tendrá el material en sus condiciones normales de uso no supone ninguna ventaja.

Pérdida de agua de los sólidos humedecidos

Como se ha explicado anteriormente, el agua libre se pierde fácilmente por evaporación hasta que se alcanza el contenido de humedad en equilibrio del sólido. Una vez que el sólido alcanza su contenido de humedad en equilibrio, si se prolonga el tiempo de secado no cambiará el contenido de humedad, precisamente porque ya se ha alcanzado la situación de equilibrio. La única forma de reducir el contenido de humedad del sólido es reducir la humedad relativa del aire ambiente, lo que puede hacerse mecánicamente a gran escala con un sistema de aire acondicionado. A pequeña escala, se usan habitualmente desecadores. El gel de sílice (un secante normal de laboratorio) no capta agua directamente del sólido, sino que actúa extrayendo el agua del aire, es decir, reduciendo la humedad relativa hasta aproximadamente el 5-10%, lo que, a su vez, desplaza la curva de secado hacia la izquierda y reduce el contenido de humedad de los sólidos que se encuentran en el desecador. El pentóxido de fósforo actúa de forma idéntica, pero tiene una afinidad aún mayor por el agua en el aire almacenado.

Hay que destacar que, en este punto, la humedad puede recuperarse muy rápidamente desde la atmós-fera si el sólido “seco” se expone al aire ambiente. Por tal motivo, no es necesario «sobresecar» el producto. Si es necesario dejar un contenido bajo de humedad residual por la inestabilidad hidrolítica del material, el producto seco debe sellarse con un método eficaz frente a la entrada de humedad. También hay que mencionar que algunos materiales (los gránulos de comprimidos son un ejemplo clásico) tienen unas propiedades de compactación mejores si se queda una pequeña cantidad (1-2%) de humedad residual.

MÉTODOS DE SECADO

Cuando se estudia la forma de secar un material hay que tener en cuenta los siguientes aspectos:

Sensibilidad al calor del material que se seca. Características físicas del material.Necesidad de asepsia.Naturaleza del líquido que se va a extraer.Escala de funcionamiento.Fuentes de calor disponibles (vapor, eléctrico).

Los principios generales de un secado eficiente se pueden resumir:

Gran superficie para transferir calor. Transferencia eficaz del calor por unidad de superficie (para suministrar suficiente calor latente de vaporización o calor de sublimación en caso de la liofilización).

Transferencia eficaz de la masa del agua evaporada a través de las capas limítrofes, es decir, turbulencia suficiente para minimizar el grosor de las capas circundantes.

Extracción eficaz del vapor, es decir, un aire con humedad relativa baja a una velocidad adecuada.

Es conveniente clasificar los secadores farmacéuticos según el método de transferencia de calor que utilizan, es decir, convectivo, conductivo o radiante

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SECADO DE SÓLIDOS HUMEDECIDOS POR CONVECCIÓN

Lecho fijo (o estático) de secado por convección

Los factores que afectan a este tipo de secado se pueden ilustrar haciendo referencia a la construcción y uso de una forma simple de secador, el secador de bandeja (con estantes o compartimientos).

Secador de bandeja

Un tipo eficaz de secador de bandeja es el de circulación dirigida. El aire fluye en la dirección de las flechas sobre cada estante por orden. El material húmedo se coloca en las bandejas poco profundas que descansan en los estantes y los elementos eléctricos o las chimeneas calentadas por vapor se sitúan como se ve en la imagen, por lo que el aire se recalienta periódicamente después de que se haya enfriado al pasar sobre el material húmedo de un estante y antes de pasar sobre el material del siguiente.

El calor de evaporación latente requerida se transfiere por convección desde el aire y la velocidad de transferencia de calor se puede escribir como:

Velocidad de transferencia de calor, (dH/dt) = hc4 ΔT

Donde he es el coeficiente de transferencia de calor para la transferencia de calor convectivo. El valor de hc oscila habitualmente en torno a 10-20 W m-2 K-l, por lo que la transferencia de calor desde el aire es relativamente ineficaz y el secado convectivo es lento, de tal forma que los materiales húmedos pueden tardar hasta 24 horas en secarse.

Hay otro factor importante que controla la velocidad de secado: el vapor de agua debe atravesar las capas limítrofes que se encuentran en la superficie dentro del chorro de aire turbulento. Para que ello ocurra, la humedad relativa del aire debe mantenerse muy por debajo del nivel de saturación y las capas limítrofes deben ser pequeñas. Estas condiciones se consiguen si se mantiene un flujo de aire turbulento enérgico sobre la superficie y con el recalentamiento periódico del aire a medida que desciende la temperatura, de forma que puede captar más humedad.

Velocidad de secado en los lechos fijos

Se ha encontrado que la velocidad a la que se produce el secado tiene ciertas fases en las que el cambio del contenido de humedad se dibuja frente al tiempo. Entre A y B la relación es lineal, lo que se conoce como periodo de velocidad constante, mientras que entre B y e la velocidad de pérdida de humedad disminuye y se conoce como periodo de velocidad descendente. El final del período de velocidad constante, B, se denomina contenido de humedad crítico.

El primer periodo de velocidad descendente mantiene una relación lineal, es decir, el descenso de la velocidad de secado es uniforme, mientras que en el segundo periodo de velocidad descendente hay un descenso continuo de la velocidad de secado hasta que se alcanza el equilibrio del contenido de humedad. A continuación se analizará cada uno de estos periodos con mayor detalle.

Período de velocidad constante. En unas condiciones dadas de temperatura y humedad, la mayoría de las sustancias se seca con una velocidad similar en el período de velocidad constante. Se ve que la velocidad de evaporación del lecho de secado es similar a la del disolvente solo desde una superficie sin líquido en las mismas condiciones, lo que indica que la evaporación se produce desde la superficie húmeda del sólido y que la superficie se mantiene húmeda en este período como consecuencia de que el líquido se está reemplazando desde debajo con la misma velocidad con la que se evapora.

Los factores que controlan este período son la velocidad a la cual se puede transferir el calor y la velocidad de extracción del vapor, como ya se ha comentado.

Primer período de descenso de la velocidad. A medida que se elimina la humedad de la superficie, se alcanzará un punto en el que la velocidad de evaporación no es suficiente para saturar el aire que está en contacto con la superficie. En estas condiciones, la velocidad de secado estará limitada por la velocidad de transferencia capilar del líquido hacia la superficie del lecho húmedo y, como esto es cada vez más difícil a medida que el lecho se seca, el nivel de disolvente disminuye y, por tanto, tiene que recorrer un trayecto mayor hasta el punto de evaporación. En consecuencia, la velocidad de secado disminuye

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continuamente.

Finalmente, no se producirá movimiento del disolvente hacia la superficie, por ejemplo, cuando el agua se encuentre en estado pendular y terminará el secado de la superficie. A medida que disminuye la velocidad de secado se usará menos calor en forma de calor de evaporación latente y se reducirá la entrada de calor.

Segundo período de descenso de la velocidad. Toda la humedad que permanezca dentro del lecho de secado al final del primer período de descenso de velocidad no se podrá eliminar, por lo que ese secado no puede producirse en la superficie. En consecuencia, el plano de evaporación se repliega desde la superficie hacia el interior del sólido y la velocidad de secado depende del movimiento del vapor a través de los poros del lecho hacia la superficie, en general por difusión molecular.

La humedad atmosférica mínima que existe por encima del sólido ayudará a mantener el gradiente máximo de presión de vapor. Además, la conductividad térmica del sólido disminuye cuando se va secando; si el sólido es termoestable, se puede dejar que los gradientes de temperatura aumenten para mantener la velocidad de transferencia del calor, pero es necesario reducir el calentamiento si el material es termolábil.

En el funcionamiento de un secador de bandeja es habitual extraer el material seco de las bandejas cerca de la entrada de aire y reemplazarlo con las bandejas que tienen un material parcialmente seco de las bandejas más alejadas. Las bandejas que tienen material húmedo nuevo se van colocando en los estantes vacíos y, de esta forma, el aire que sale (más húmedo) está en contacto con el material más húmedo.

Secadores por convección dinámicos

Secador de lecho fluido

El secador de lecho fluido proporciona un método excelente para obtener un buen contacto entre el aire de secado húmedo y las partículas húmedas. En primer lugar, se comentarán los principios generales de la fluidización para pasar después a su aplicación en el método de secado.

Pensemos en una situación en la que una macropartícula se encuentra dentro de un vaso cuya base está perorada, permitiendo el paso del sólidos desde debajo a través del lecho. El fluido puede ser un líquido o un gas pero, para esta descripción, se asumirá que es aire, ya que es directamente relevante al proceso de secado.

Si la velocidad del aire que atraviesa el lecho aumenta gradualmente y se mide la caída de presión a través del lecho, el gráfico de funcionamiento muestra varias regiones diferenciadas. En primer lugar, cuando la velocidad del aire es baja, A, se produce un flujo entre las partículas sin provocar alteraciones, pero a medida que aumenta la velocidad se alcanza un punto, B, en el que la caída de presión ha alcanzado un valor en el que el arrastre sobre la partícula es igual a la fuerza de gravedad que se ejerce sobre la misma. Se produce una redistribución de partículas para ofrecer la menor resistencia posible, C, y finalmente quedan suspendidas en el aire y se pueden desplazar; la caída de presión a través del lecho disminuye ligeramente debido a la mayor porosidad O.

Un nuevo incremento de la velocidad del aire hace que las partículas se separen y se muevan libremente y el lecho está completamente fluidizado. Cualquier incremento sucesivo de la velocidad separa más las partículas, es decir, el lecho se expande sin un cambio apreciable de la caída de presión, E, cuando la velocidad del aire es suficiente para arrastrar las partículas sólidas y transportarlas fuera de la parte superior del lecho.

La fluidización de la región O-E es irregular y gran parte del aire fluye en forma de burbujas, por lo que se utiliza el término lecho hirviente para describirlo. El factor importante es que se producen condiciones de gran turbulencia y las partículas se mezclan manteniendo un buen contacto entre ellas y el aire, es decir, las condiciones de turbulencia provocan unas velocidades de transferencia de calor y de masa mayores si se usa aire caliente; en consecuencia, la técnica de lecho fluido ofrece un medio para el secado rápido. Se comercializa con tamaños que permiten capacidades desde 1 kg en el laboratorio hasta 200-500 kg durante la producción.

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Ventajas del secado en lecho fluido

l. Una transferencia eficiente del calor y la masa proporciona unas velocidades de secado altas, de forma que los tiempos de secado son más cortos que cuando se utilizan los secadores de convección de lecho estático. Por ejemplo, un lote de gránulos para comprimidos puede secarse en 20-30 minutos, mientras que un secador de bandeja requeriría muchas horas. Además de las ventajas económicas evidentes, se minimiza el choque de calor sobre los materiales termolábiles.2. El estado fluidizado del lecho garantiza que se produce el secado desde la superficie de todas las

partículas por separado y no sólo desde la superficie del lecho. En consecuencia, la mayor parte del secado se producirá con una velocidad constante y el periodo de descenso de la velocidad (cuando es mayor el peligro de sobrecalentamiento) es muy breve.

3. La temperatura de un lecho fluido es uniforme en toda su extensión y se puede controlar con precisión.4. La turbulencia del lecho fluido hace que se produzca cierto desgaste en la superficie del gránulo, lo que

hace que el producto sea más esférico y que fluya mejor.5. El movimiento libre de cada partícula elimina el riesgo de que migren los materiales solubles, como

sucede en los lechos estáticos (véase más adelante).6. Los recipientes pueden ser móviles, haciendo que la manipulación y los movimientos en torno a la zona

de producción sean sencillos y reduciendo los costes laborales.7. Unos tiempos de secado cortos significan que la unidad tiene una alta producción utilizando una

pequeña superficie de suelo.

Desventajas del secado en lecho fluido

l. La turbulencia del estado fluidizado puede provocar un desgaste excesivo de algunos materiales, dañando algunos gránulos y generando mucho polvo durante la producción.

2. Las partículas finas pueden quedar atrapadas en el aire de fluidización y se deben recoger con filtros de bolsa, evitando su segregación y la pérdida de micropartículas.

3. El movimiento enérgico de las partículas en el aire caliente puede provocar la generación de cargas eléctricas estáticas, por lo que se deben tomar las medidas adecuadas. Una mezcla de aire en la que hay un polvo o materias orgánicas de pequeño tamaño, como almidón y lactosa, puede explotar violentamente si se incendia por una chispa causada por las cargas estáticas. El peligro aumenta si el material del lecho fluido contiene un disolvente volátil, como isopropanol. Es esencial disponer de una toma de tierra adecuada.

SECADO CONDUCTIVO DE SÓLIDOS HUMEDECIDOS

En este proceso, el sólido humedecido entra en contacto térmico con una superficie caliente y el grueso de la transferencia de calor se produce por conducción

Horno de vacío

Este equipo es un buen ejemplo de un secador de conducción, aunque ya no se usa tanto como antes. El horno de vacío consta de un vaso con cubierta que tiene una construcción suficientemente robusta como para soportar el vacío en el interior del horno y la presión del vapor en la cubierta. Además, los soportes de los estantes forman parte de la cubierta, lo que da una mayor superficie para conducir la transferencia de calor. El horno se puede cerrar con una puerta

que se puede bloquear para obtener un sellado estanco al aire. El horno se conecta con una bomba de vacío a través de un condensador y un recipiente para líquidos, aunque si el líquido que se extrae es agua y la bomba es del tipo eyector, que puede manipular el vapor de agua, la bomba se puede conectar directamente con el horno.

La presión de funcionamiento puede llegar a ser de sólo 0,03-0,06 bares, presión a la que el agua hierve a 25-35°C: Algunos hornos pueden ser de gran tamaño (p. Ej., 1,5 m3 y 20 estantes), pero los hornos de

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vacío se usan poco en la actualidad para la producción, aunque son frecuentes en los laboratorios de desarrollo donde son habituales para el secado de muestras más pequeñas, en particular cuando es incierta la estabilidad del fármaco ante el calor o la formulación.

La principal ventaja del horno de vacío es que el secado se produce con una temperatura baja y que, como hay poco aire presente, el riesgo de oxidación es mínimo. La temperatura del sólido que se seca aumentará hasta la temperatura del vapor o del agua al final del secado, lo cual no suele ser perjudicial.

Secador por volteado al vacío

El secado por volteado al vacío ha encontrado su aplicación en la industria farmacéutica. El diseño de un secador por volteado de este tipo es similar al de la mezcladora en Y cónica grande. El vaso tiene una cubierta de vapor y está conectado al vacío. Se puede usar para el secado de gránulos de comprimidos, que se van volteando alrededor de la superficie calentada a medida que el vaso va volteándose lentamente. La velocidad de transferencia de calor en este equipo es mucho mayor que la que se puede alcanzar con un horno de vacío convencional, donde el material permanece estático.

SECADO DE SÓLIDOS HUMEDECIDOS POR RADIACIÓN

Transmisión del calor radiante

La transmisión del calor por radiación difiere de la transferencia de calor por conducción o convección en que no es necesario que haya un medio de transferencia (sólido, líquido o gaseoso). La energía calórica en forma de radiación puede atravesar espacios vacíos o viajar a través de la atmósfera prácticamente sin pérdidas. Si incide sobre un cuerpo capaz de absorberla, se manifiesta a continuación como calor, aunque una proporción puede reflejarse o transmitirse.

Uso de la radiación infrarroja

El calentamiento por infrarrojos se usaba antes para secar productos farmacéuticos como gránulos húme-dos, pero adolece de la desventaja de que se absorbe muy rápidamente y no penetra mucho en la masa húmeda. Las capas superficiales se secan con rapidez y la absorción de más energía aumenta la temperatura del material seco hasta un valor elevado, que a menudo es perjudicial para el producto. Por este motivo, ahora se usa raramente como fuente de calor en la fabricación farmacéutica

Uso de la radiación microondas

Aunque la energía de la región infrarroja es más fácil de generar, hay otras longitudes de onda mayores que pueden generar calor cuando la radiación es absorbida por un sólido humedecido. La radiación microondas emitida en un margen de longitud de onda entre 10mm y 1mm penetra mucho mejor que la radiación IR. Los secadores microondas pueden tener su utilidad en la industria farmacéutica.

Producción y acción de los microondas

Los microondas se producen por un dispositivo electrónico conocido como magnetrón. La energía microondas se refleja hacia abajo en un conducto rectangular (conocido como guía de la onda) o simplemente se transmiten a través de una ventana transparente de polipropileno hacia la cámara de secado. Para evitar la interferencia con la radio y la televisión, se permite funcionar sólo en ciertas frecuencias que normalmente oscilan entre 960 y 2.450 MHz.

La penetración de las microondas en el producto húmedo es tan buena que el calor se genera uniforme-mente en el interior del sólido.

Cuando las microondas caen sobre sustancias que tienen una estructura electrónica adecuada (moléculas polares pequeñas, como el agua), los electrones de la molécula intentan resonar en simpatía con la radiación y la “fricción”) Molecular resultante genera calor. Los sólidos secos no resuenan tan bien como el agua, por lo que se puede evitar calentar en exceso una vez que se ha eliminado el agua. Este aspecto queda claramente indicado por los factores de pérdida que se exponen en la Tabla.1. El factor de pérdida es una medición del cociente de la energía microondas absorbida por las moléculas individuales; cuanto mayor sea el número, mayor es la absorción de energía microondas.

Tabla 1: Factores que afectan a la pérdidade energía microondas con algunos disolventes y excipientes farmacéuticos

Material Factor de pérdida

Metanol 13,6Etanol 8,6Agua 6,1Isopropanol 2,9Acetona 1,25Almidón de maíz 0,41Carbonato de magnesio 0,08Lactosa 0,02

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En la Tabla 1 se mencionan estos valores para algunos disolventes y excipientes de uso habitual. Claramente, la absorción de la energía microondas es bastante mayor para las moléculas polares pequeñas que para las moléculas mayores y menos polares.

Secador microondas para gránulos

Un secador microondas es usado para el secado de gránulos y está diseñado para operar con un ligero vacío. Esto último no es esencial en sí mismo para el uso de las microondas, pero el flujo de aire permite la extracción continua del disolvente evaporado. La radiación se genera por varios magnetrones que producen cada uno 0,75 Kw a 2.450 MHz. La radiación pasa a través de la ventana de polipropileno hacia la cámara de secado, donde la absorbe el líquido de los gránulos húmedos que hay en la bandeja. El calor generado en la masa expulsa la humedad y el vapor producido se elimina con el flujo de aire a medida que se va formando. Cuando el secado es casi completo, la intensidad del campo de radiación aumentará porque los sólidos secos no la absorben tan fácilmente como el agua. Los magnetrones van apagándose progresivamente de forma automática al detectar este aumento, para conseguir el control adecuado del contenido final de humedad y minimizar el peligro de sobrecalentamiento.

Ventajas del secado por microondas.

Se dice que el secado con microondas tiene las siguientes ventajas:

l. Proporciona un secado rápido con unas temperaturas más bien bajas.2. La eficiencia térmica es alta, ya que el revestimiento y el aire del secador se mantienen fríos. La mayoría de la energía microondas es absorbida por el líquido del material húmedo.3. El lecho es estacionario, lo que evita problemas de polvo y desgaste.4. La migración de solutos se reduce porque hay un calentamiento uniforme de la masa húmeda.5. El equipo es muy eficiente y refinado. En este tipo de máquinas se han incorporado todos los requisitos

de seguridad del producto y del operario sin perjuicio de las normas de BPF.6. Es posible determinar el punto final de la granulación al medir la energía microondas residual (que

aumenta bruscamente cuando queda poco disolvente por evaporar).

Desventajas del secado por microondas

1. El tamaño de lote de los secadores microondas de producción comercial es menor que el de los secadores de lecho fluido existentes.2. Se deben tomar precauciones para proteger a los operarios de la radiación microondas, que puede

provocar daños en órganos como ojos y testículos. Para ello, se usan los dispositivos (“de seguridad” que impiden la generación de microondas hasta que se haya sellado la cámara de secado.

SECADORES PARA SOLUCIONES DILUIDAS Y SUSPENSIONES

El objetivo de estos secadores consiste en diseminar el liquido sobre una gran superficie para la transferencia de calor y masa y proporcionar un medio eficaz de recogida del sólido seco. Se usan dos tipos principales; el primero disemina el liquido sobre una lámina fina en un tambor y el segundo dispersa el liquido en forma de vaporizado con gotas pequeñas.

Secador de tambor

El secador de tambor consiste en un tambor de 0,75-1,5 m de diámetro y 2-4 m de largo que se calienta internamente, habitual mente con vapor, y que gira sobre su eje longitudinal. El líquido se aplica sobre la superficie del tambor y se disemina como una película, lo que puede hacerse de varias formas. La más sencilla es la que se muestra en el diagrama, donde el tambor se sumerge en una cuba de alimentación.

La velocidad de secado se controla manipulando la

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velocidad de rotación del tambor y su temperatura. El tambor se puede calentar con vapor o con agua caliente y el producto se va arañando de la superficie del tambor mediante una cuchilla.

Ventajas del secador de tambor

1. El método consigue un secado rápido y la película fina que se disemina sobre una gran superficie da lugar a una transferencia rápida de calor y masa.

2. El equipo es compacto, ocupando mucho menos espacio que un secador por vaporizado, por ejemplo.3. El tiempo de calentamiento es corto, sólo de algunos segundos.4. El tambor se puede incluir en una cubierta de vacío, lo que permite reducir la temperatura de secado.5. El producto se obtiene en forma de viales que son cómodos para muchos procesos.

La única desventaja es que las condiciones operativas son críticas y que es necesario imponer un control cuidadoso de la velocidad de alimentación, del grosor de la película, de la velocidad de giro del tambor y de su temperatura.

El secador de tambor puede manejar varios materiales, ya sea en soluciones o en suspensiones. Con este procedimiento se secan sustancias como derivados de almidón, sales ferrosas y suspensiones de caolin y óxido de cinc.

Secador por vaporización

El secador por vaporización proporciona una gran superficie para la transferencia de calor y masa al atomizar el líquido en gotas pequeñas que se vaporizan en un chorro de aire caliente, de forma que cada gota se seca formando una partícula sólida individual.

Hay muchas formas de secadores por vaporización. Un diseño típico es en el que la cámara de secado simula un ciclón, lo que garantiza una buena circulación del aire, facilita la transferencia de calor y masa y fomenta la separación de partículas secas desde el aire en movimiento por la fuerza centrífuga.

Las características de las partículas se controlan con el tamaño de la gota, por lo que es importante el tipo de atomizador. Los atomizadores de chorro se bloquean fácilmente por la evaporación rápida y el depósito de los sólidos en la boquilla, con lo que es probable que el tamaño de la gota sea variable. No sucede así con los atomizadores giratorios. El líquido se introduce sobre el disco que gira a una velocidad alta (hasta 20.000 rpm). Se forma una película que se disemina desde el pequeño disco hasta un recipiente hemisférico grande invertido, haciéndose más fina y dispersándose finalmente desde el borde en forma de una vaporización fina y uniforme. Además, el atomizador giratorio tiene la ventaja de ser igualmente eficaz con soluciones y suspensiones de sólidos y puede funcionar eficazmente con distintas velocidades de alimentación.

El aire entra en la cámara tangencialmente y gira las gotas que se van secando alrededor de la cámara para aumentar su tiempo de residencia y, por tanto, el tiempo de secado. De cara a la industria farmacéutica, es habitual filtrar el aire y calentarlo directamente mediante un intercambiador de calor. El polvo que se transporta en el chorro de salida de aire puede recuperarse con un separador de tipo ciclón o una bolsa de filtro.

Los productos secados por vaporización se pueden reconocer fácilmente por su aspecto uniforme. Las partículas tienen una forma característica de esferas huecas que a veces tienen un pequeño orificio. Esta forma deriva del proceso de secado, ya que la gota entra en el chorro de aire caliente y se seca en la cara exterior para formar una costra externa que todavía contiene líquido en su interior. Este líquido se vaporiza a continuación y el vapor interno escapa perforando un orificio en la esfera.

Ventajas del proceso de secado por vaporización

1. Hay millones de pequeñas gotas que proporcionan una gran superficie para la transferencia de calor y masa, por lo que la evaporación es muy rápida. El tiempo de secado real de una gota sólo es una

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fracción de un segundo y el tiempo total en el secador es sólo de algunos segundos.2. Como la vaporización es muy rápida, las gotas no alcanzan una temperatura elevada. La mayoría del

calor se usa como calor de vaporización latente y la temperatura de las partículas se mantiene baja por el enfriamiento que se produce durante la evaporación.

3. La forma característica de la partícula da un producto de alta densidad aparente que, a la vez, tiene una velocidad de disolución rápida (una gran superficie).

4. Siempre que se use un atomizador adecuado, el polvo resultante tendrá un tamaño de partícula uniforme y controlable.

5. El producto se desliza libremente, con partículas prácticamente esféricas, y es especialmente adecuado para la fabricación de comprimidos por sus excelentes propiedades de fluidez y compactación.

6. Los costes laborales son bajos, generándose en el proceso un polvo seco que se desliza libremente a partir de una solución diluida, en un solo paso y sin ninguna manipulación.

Desventajas del proceso de secado por vaporización

1. El equipo es muy voluminoso, con un equipo auxiliar caro. En instalaciones grandes, la cámara de secado sola puede ocupar hasta 15 m de alto y 6 m de diámetro.

2. La eficiencia térmica global es más bien baja, ya que el aire debe estar suficientemente caliente cuando sale del secador para evitar la condensación de la humedad. Además, volúmenes grandes de aire calentado atraviesan la cámara sin entrar en contacto con una partícula y no contribuyen directamente al proceso de secado.

Uso del proceso de secado por vaporización. El secador por vaporización puede usarse para secar prácticamente cualquier sustancia en solución o suspensión. Es más útil para materiales termolábiles, en particular si se manipulan continuamente y en grandes cantidades; se pueden alcanzar producciones de 2.000 kg/h, aunque en las plantas farmacéuticas son habitualmente algo menores.

Como ejemplo de sustancias solubles e insolubles que se secan por vaporización se pueden citar el ácido cítrico, la gelatina de fosfato sódico, el almidón, el sulfato de bario, el fosfato cálcico y algunas formulaciones de antibióticos en polvo para reconstitución en jarabes. El secado por rociado también puede producir partículas esféricas en un intervalo respirable de 1-7mm, que se han usado satisfactoriamente para administración de fármaco s a partir de inhaladores de polvo.

Es posible hacer que los secadores por vaporización trabajen en condiciones asépticas si se usa aire caliente filtrado para secar productos como el hidrolizado de suero. Además, algunos secadores por vaporización operan en un modo de circuito cerrado con un gas inerte que minimiza la oxidación del producto. Los disolventes volátiles pueden recuperarse si se usan estos sistemas.

LlOFILlZACIÓN

La liofilización es un proceso que se usa para secar materiales muy sensibles. Permite el secado sin producir un daño excesivo en proteínas, productos sanguíneos e incluso microorganismos, que retienen una viabilidad pequeña pero aún significativa.

En este proceso, la solución o suspensión liquida original se congela y se reduce la presión por encima del estado de congelación, eliminándose el agua por sublimación. De ese modo tiene lugar una transición liquido-vapor, como sucede con los secadores comentados previamente, pero aquí se encuentran implicados tres estados de la materia: liquido a sólido y después sólido a vapor.

En consecuencia, la teoría y práctica de la liofilización se basan en que se entienda y se aplique el diagrama de fase del sistema de agua.

Diagrama de fase del agua

El diagrama consta de tres zonas separadas, cada una de las cuales representa una fase aislada del agua, sólida, liquida o vapor. Dos fases pueden coexistir a lo largo de una línea en condiciones de presión y temperatura definidas por cualquiera de los puntos de la misma. El punto O es un punto único en el que las tres fases pueden coexistir y se conoce como el punto triple. Sus coordenadas son una presión de 610 Pa y una temperatura de 0,0075°C.

Las líneas del diagrama de fase representan las líneas de equilibrio en la superficie de contacto y muestran:

1. El punto de ebullición del agua cuando se va reduciendo al disminuir la presión externa por encima del agua (BO).

2. La variación del punto de fusión del hielo al reducirse la presión externa por encima de él. Hay un aumento muy pequeño del punto de fusión (AO).

3. La reducción de la presión de vapor ejercida por el hielo a medida que se reduce la temperatura (CO).

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Al calentar el hielo con una presión atmosférica constante, se fundirá cuando la temperatura sobrepase los O°C. Con esta temperatura y presión constantes, cambiará y se convertirá en agua. Si se continúa calentando, aumentará la temperatura del agua hasta los 100°C, si se sigue añadiendo calor, y el agua líquida se convertirá en vapor de agua a 100°C.

No obstante, si el hielo sólido se mantiene con una presión menor que el punto triple, al calentarlo se subli-mará y pasará directamente a vapor de agua sin pasar por la fase líquida. Esta sublimación, y por tanto el secado, puedan producirse a una temperatura por debajo de O°C, pero sólo si se impide que la presión aumente por encima de la presión del punto triple y, para garantizar que sucede así, el vapor implicado debe extraerse tan deprisa como se forme. Puede pensarse que como el proceso se efectúa a una temperatura baja, el calor requerido para sublimar el hielo será pequeño. En realidad, el calor de sublimación latente del hielo a 2.900 kJ kg-I es apreciablemente mayor que el calor de evaporación latente del agua a presión atmosférica y es el que se debe suministrar para que el proceso tenga lugar.

Aplicación del diagrama de fase del agua a la liofilización

El secado por liofilización de productos como el plasma sanguíneo, aunque es sencillo en teoría, presenta varios problemas prácticos.

1. La depresión del punto de congelación causada por la presencia de solutos disueltos significa que la solución debe enfriarse hasta muy por debajo de la temperatura normal de liofilización del agua pura, habitualmente entre -10 y -30°C. En parte, se debe a que, evidentemente, no es agua pura lo que se está liofilizado y, por tanto, la presencia de los solutos disueltos desplazará el diagrama de fase del agua pura.

2. La sublimación puede producirse sólo en la superficie congelada y es un proceso lento (aproximadamente, un 1 mm de espesor del hielo por hora), por lo que la superficie debe aumentar con todos los volúmenes usados, excepto si son muy pequeños, y el grosor del líquido debe reducirse antes de la liofilización para reducir el grosor del hielo que se debe sublimar.

3. Con presiones bajas se producen volúmenes grandes de vapor de agua que deben eliminarse rápidamente para prevenir que la presión aumente por encima del punto triple.

4. Es frecuente que el material seco tenga que ser estéril, y también debe prevenirse que recupere la humedad antes del envasado final.

Etapas del proceso de liofilización

Etapa de congelación

El material líquido se congela antes de aplicar el vacío para evitar la formación de espuma, y se usan varios métodos para producir una gran superficie congelada.

Congelación de la cubierta. Se utiliza para volúmenes más bien grandes, por ejemplo de productos sanguíneos. Los frascos se hacen girar lentamente y en posición casi horizontal en un baño refrigerado. El líquido se congela formando una fina capa que rodea la circunferencia interna de la botella. La congelación es lenta y se forman grandes cristales de hielo, lo que es un inconveniente del método porque pueden dañarse las células sanguíneas y reducir la viabilidad de los cultivos microbianos.

En un congelador de giro vertical se hacen girar los frascos individualmente en posición vertical para que la fuerza centrífuga forme una capa circunferencial de solución que se enfría con un chorro de aire frío. La solución se enfría y congela rápidamente, con la formación de pequeños cristales de hielo.

Congelación por centrífuga evaporativa. Es un método similar en el que la solución se hace girar en envases pequeños dentro de la centrífuga, con lo que se impide la formación de espuma cuando se aplica el vacío. El vacío provoca la ebullición a temperatura ambiente y elimina tanto calor latente que la solución se enfría rápidamente y se congela instantáneamente. Se extrae aproximadamente el 20% del agua antes de la liofilización y no es necesario refrigerar el producto. Las ampollas se congelan habitualmente de esta forma; se hace girar varias en una posición angulada horizontal en un cabezal especial de centrífuga para que el líquido se expulse hacia fuera y se congele en forma de cuña.

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Etapa de aplicación del vacío

Los envases y el material congelado deben conectarse a una fuerza de vacío suficiente para que la presión caiga por debajo del punto triple y extraer los volúmenes grandes de vapor a baja presión formados durante el secado. De nuevo, es normal encontrar un exceso de volumen en la práctica para garantizar que el producto en cuestión se encuentra por debajo de su punto triple. Habitualmente, se unen varios frascos o viales a las distintas tomas de una llave múltiple, que se conecta a la fuente de vacío.

Etapa de sublimaciónSe debe suministrar el calor para la sublimación. En estas condiciones, el hielo sublima lentamente dejando un sólido poroso que contiene aproximadamente un 0,5% de humedad después del secado primario.

Secado primario. El secado primario puede reducir el contenido de humedad de un sólido liofilizado hasta aproximadamente el 0,5%. El secado secundario efectuará una nueva reducción. Durante el secado primario se debe proporcionar el calor de sublimación latente y extraerse el vapor.

Transferencia de vapor. La transferencia de vapor es crítica: una entrada de calor insuficiente prolonga el proceso, que ya es lento, y el exceso de calor provocará la fusión.

Los frascos previamente congelados, de sangre, por ejemplo, se introducen en cilindros calentados indivi-dualmente o se conectan a una llave de paso cuando se puede captar calor de la atmósfera.

Los materiales liofilizados se calientan desde el estante del secador, mientras que las ampollas pueden, dejarse en el cabezal de la centrífuga o colocarse en una llave múltiple, pero, en cualquier caso, es suficiente con utilizar el calor de la atmósfera.

En todos los casos debe controlarse la transferencia de calor ya que sólo se necesitan 5 W/m2/k y el sobrecalentamiento producirá la fusión. Es importante apreciar que, aunque se requiera una cantidad significativa de calor, no debe haber un incremento significativo de la temperatura y el calor añadido debe ser suficiente para proporcionar únicamente el calor de sublimación latente y poco calor sensible.

Extracción del vapor. El vapor formado debe extraerse continuamente para evitar el aumento de presión que detendría la sublimación. Para reducir suficientemente la presión, es necesario usar bombas de vacío eficientes, habitualmente bombas giratorias de dos etapas a pequeña escala y bombas con eyector a gran escala. A pequeña escala, el vapor se absorbe por un desecante como peróxido de fósforo y se enfría en un condensador pequeño con dióxido de carbono sólido. Los condensadores con refrigeración mecánica se usan a gran escala.

Para que el vapor fluya, la presión de vapor en el condensador debe ser menor que en la superficie congelada y se necesita que haya una temperatura baja en el condensador. A gran escala, el vapor se elimina habitualmente por bombeado, debiendo tener las bombas gran capacidad y no afectarse por la humedad. El alcance de la capacidad de bombeo necesaria se desprenderá del hecho que, en las condiciones de presión que se usan durante el secado primario, 1g de hielo formará 1000 litros de vapor de agua. Para tal fin son más satisfactorias las bombas de eyección.

Velocidad de secado. La velocidad de secado durante la liofilización es muy lenta, extrayéndose el hielo a una velocidad en torno a 1mm de grosor por hora. La curva de la velocidad de secado muestra una forma similar a la de una curva de secado normal, produciéndose el secado a velocidad constante durante la mayoría del tiempo.

El control informático permite vigilar el ciclo de secado. Hay una presión de vapor óptima para la velocidad de sublimación máxima, mientras que la entrada de calor y las demás variables se ajustan para mantener este valor. La liofilización continuada es posible en un equipo moderno en el cual la cámara de vacío se conecta con un convector de cinta y cierres de vacío; sin embargo, a pesar de estos avances, la velocidad de secado total es aún lenta

Secado secundario

La extracción de la humedad residual al final del secado primario se consigue elevando la temperatura del sólido hasta 50-60°C. Se puede alcanzar una temperatura alta con muchos materiales, puesto que la

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pequeña cantidad de humedad que queda no es suficiente como para estropear el producto.

Envasado

Se debe prestar atención a los productos liofilizados para garantizar su protección frente a la humedad. Los envases deben cerrarse sin entrar en contacto con la atmósfera, si es posible, y las ampollas, por ejemplo, se sellan sobre la llave múltiple mientras se mantiene el vacío. De lo contrario, el cierre se debe efectuar en condiciones atmosféricas controladas.

La liofilización en la práctica

Ventajas

Como consecuencia de las características del proceso, la liofilización tiene ciertas ventajas especiales:

l. El secado tiene lugar a bajas temperaturas, por lo que la acción enzimática queda inhibida y la descomposición química, en particular la hidrólisis, se minimiza.

2. La solución se congela de forma que el producto seco final es una red de un sólido que ocupa el mismo volumen que la solución original, de forma que el producto es ligero y poroso.

3. La forma porosa del producto permite una solubilidad fácil.4. No hay una concentración de la solución antes del secado, por lo que las sales no se concentran y

desnaturalizan las proteínas, como ocurre con otros métodos de secado.5. Como el proceso se efectúa bajo un vacío alto, hay poco contacto con el aire y se minimiza la oxidación.

Desventajas

La liofilización tiene dos desventajas principales:

1. La porosidad, la fácil solubilidad y la sequedad completa hacen que el producto sea muy higroscópico. El envasado requiere condiciones especiales a menos que los productos se sequen en su envase definitivo y se sellen in situ.

2. El proceso es muy lento y usa una planta complicada que es muy cara, por lo que no es un método de secado general sino que se limita a ciertos tipos de productos valiosos que, debido a su sensibilidad al calor, no se pueden secar con otros medios.

Usos de la liofilización

El método se usa para productos que no se pueden secar con ningún otro método de calor, como son algunos productos biológicos, por ejemplo algunos antibióticos, productos sanguíneos, vacunas (como BCG, fiebre amarilla o viruela), preparados de enzimas (como hialuronidasa) y cultivos microbianos. En este último caso, se permite almacenar especies y cepas microbio lógicas determinadas durante períodos prolongados con una viabilidad en torno al 10% cuando se reconstituyen.

MIGRACIÓN DE SOLUTOS DURANTE EL SECADO

La migración de solutos es el fenómeno que puede producirse durante el secado como consecuencia del movimiento de una solución dentro de un sistema húmedo. El disolvente se desplaza hacia la superficie de un sólido (desde donde se evapora), llevándose consigo cualquier so luto que esté disuelto. Muchos fármacos y sustancias aglutinante s son solubles en el líquido de granulación y estos solutos pueden desplazarse hacia la superficie del lecho de secado o de los gránulos durante el secado convectivo de estos últimos y se pueden depositar allí cuando se evapora el disolvente. La migración de solutos que se produce durante el secado puede provocar una variabilidad localizada de la concentración de fármacos y excipientes solubles dentro del producto seco. La migración que se asocia con el secado de los gránulos puede ser de dos tipos, intergranular (entre gránulos) e intragranular (dentro de cada gránulo).

Migración Intergranular

La migración intergranular, en la que los solutos se desplazan de gránulo a gránulo, puede dar lugar a una distribución errónea grosera del principio activo. Puede producirse durante el secado de los gránulos en un lecho estático (p. ej., en el secado en bandeja), ya que el disolvente y los solutos acompañantes se desplazan de gránulo en gránulo hacia la superficie del lecho, donde tiene lugar la evaporación. Cuando los gránulos se comprimen en comprimidos pueden tener un déficit o un exceso de fármaco. Por ejemplo, los experimentos encontraron que sólo el 12% de los comprimidos elaborados con un granulado de warfarina secados en bandeja se encontraba dentro de los límites de la USP para contenido del fármaco.

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Migración intragranular

Los métodos de secado basados en la fluidización y volteado con vacío mantienen los gránulos separados durante el secado y, por tanto, se previene la migración intergranular que puede producirse en los lechos fijos. No obstante, puede producirse la migración intragranular, en la que los solutos se desplazan hacia la periferia de cada gránulo.

Consecuencias de la migración de solutos

Ambos tipos de migración de solutos puede dar lugar a varios problemas y algunas ventajas.

Pérdida de principio activo

La periferia de cada gránulo puede enriquecerse y su interior queda más vacío, lo que no tendrá consecuencias a menos que la capa externa enriquecida se erosione y se pierda, como puede suceder durante el secado en lecho fluido cuando el polvo rico en fármaco puede fluir hacia el aire y se transporta hacia la bolsa del filtro o se pierde. Los gránulos sufren una pérdida neta de fármaco y, en consecuencia, se encontrarán por debajo de la especificación con respecto a cantidad del principio activo.

Moteado de los comprimidos de color

Los comprimidos coloreados pueden prepararse si se añade un colorante soluble durante la granulación por vía húmeda. La migración intragranular del color puede dar lugar a gránulos secos que tienen una zona exterior más coloreada y una zona interior incolora. Durante la compactación se fracturan los gránulos y el interior incoloro queda expuesto. A simple vista se ven fragmentos con color en un fondo incoloro y los comprimidos aparecen moteados.

La migración puede reducirse si se utiliza una «laca» de aluminio insoluble del material coloreado (en la que el colorante soluble queda fuertemente absorbido sobre las partículas insolubles de aluminio) con preferencia sobre el propio colorante soluble. Sin embargo, no es una respuesta completa porque otros factores como un pH desfavorable pueden hacer que los colorantes se desprendan de las lacas y migren posteriormente. Este comportamiento sugiere que es preferible usar gránulos pequeños, que no se fracturan con tanta facilidad, mejor que los más grandes cuando el moteado es un problema.

Migración de los aglutinantes solubles

La migración intragranular puede depositar un aglutinante soluble en la periferia de los gránulos y, de esa forma, confiere una resistencia a la “tensión circunferencia” que hace que los gránulos sean más duros y resistentes a la abrasión. Esta migración puede facilitar el proceso de aglutinación durante la compactación del comprimido, como consecuencia del contacto entre moléculas de aglutinante (y no tanto de fármaco-fármaco o fármaco-excipiente), por lo que a veces es beneficioso.

Se ha demostrado que muchos otros factores, como la formación del granulado, el método de secado y el contenido de humedad, afectan a la migración del soluto.

Influencia de los factores de formulación en la migración de solutos

Naturaleza del sustrato

Los principios que rigen la migración de solutos son similares a los que se usan en la cromatografía en capa fina, es decir, si el sustrato granulado tiene una afinidad por el soluto, se impedirá la migración. Afortunadamente, parece que muchos de los excipientes habituales de comprimidos poseen esta afinidad.

En consecuencia, es probable que la presencia de materiales absorbentes, como el almidón y la celulosa microcristalina, minimice la migración de solutos en los comprimidos.

El uso de lacas de aluminio insolubles en agua (pigmentos) en lugar de colorantes hidrosolubles reduce también e1.moteado. Este efecto también se ha visto con los colores de recubrimiento pelicular.

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Viscosidad del líquido de granulación

Los fluidos de granulación más habituales son soluciones de polímetros cuya viscosidad es apreciablemente mayor que la del agua sola. Esta viscosidad impide el movimiento de la humedad al aumentar la fricción del fluido. Se ha demostrado que el aumento de la concentración y, por tanto, de la viscosidad de una solución de PVP reduce la velocidad de migración de los fármacos en los gránulos húmedos en lechos fijos. Con soluciones de metilcelulosa de una viscosidad similar se obtuvieron velocidades de migración similares, demostrando que el efecto se debe a la viscosidad por si sola y no a ninguna acción especifica de los aglutinantes.

Influencia de los parámetros del proceso sobre la migración de solutos

Método de secado

La migración intergranular en los lechos fijos de gránulos aparecerá siempre que un método de secado en particular cree un gradiente de temperatura elevado, lo que da lugar a una mayor evaporación de las zonas más calientes.

En el secado convectivo lento (p. Ej., durante el secado estático en bandeja) se producirá normalmente una concentración máxima del so luto migrado en la superficie del lecho de secado, ya que el proceso de secado es lo bastante lento como para mantener un flujo capilar de disolvente o soluto hacia la superficie durante un período de tiempo prolongado.

El secado por radiación microondas da lugar a un calentamiento uniforme, característico de esta técnica, lo que minimiza a su vez la migración de solutos.

Los métodos de secado que mantienen los gránulos en movimiento anularán el problema de la migración intergranular, pero la intragranular sí puede producirse. Este fenómeno es más marcado en los gránulos fluidificados. Por otro lado, los métodos de volteado al vacío reducen en gran medida la migración.

Contenido inicial de humedad

El contenido inicial de humedad del granulado también influirá en el grado de migración, ya que, cuanto mayor sea el contenido de humedad, mayor será el movimiento de la misma antes de que se alcance el estado pendular, en el cual la migración no puede continuar al no haber una capa continua de agua móvil en estado liquido dentro del sólido húmedo.

Algunos aspectos prácticos de la minimización de la migración de solutos

Resulta útil enumerar las medidas que se pueden adoptar para minimizar la migración.

1. Usar la cantidad minima de líquido de granulación y garantizar que se distribuirá homogéneamente. Las mezcladoras/granuladoras de alta velocidad consiguen una distribución mejor de la humedad que los equipos más antiguos y los gránulos que se preparan con ellas muestran una menor migración.

2. Preparar los gránulos más pequeños que se deslicen con facilidad. En general, son satisfactorios cuando el moteado sea un problema.

3. Evitar el secado en bandeja, a menos que no haya alternativa.4. Si el secado en bandeja es inevitable, los gránulos secos se deben volver a mezclar antes de su

compresión. Con ello, se garantizará que se introducirá en la tableteadora una mezcla aleatoria de gránulos enriquecidos y empobrecidos. Esta remezcla será más eficaz si el tamaño del gránulo es pequeño, ya que habrá un mayor número de gránulos por matriz llena.

S. Si la migración intragranular puede ser un problema, valorar el secado al vacío o con microondas como alternativas al secado en lecho fluido.

CONCLUSIONES

El secado es una operación importante en la fase primaria de la fabricación farmacéutica, y en algunas ocasiones es la ultima en todo el proceso anterior al empaquetamiento o envasado, se tiene diferentes tipos de secado como son: sólidos humedecidos por convección, conductivo de sólidos humedecidos, sólidos humedecidos por radiación, para soluciones diluidas y suspensiones e incluso la liofilización es otro método de secado.

Todos y cada uno de ellos tienen un fin en común, el de eliminar humedad de nuestro excipiente o principios activos a utilizar. Cada sustancia por propia naturaleza tiende a absorber pequeñas porciones de agua, por lo que en ciertas etapas del proceso de fabricación altera sus funciones al unirse a otros excipientes, así que para evitar esto se estudian cada una de la propiedades físicas de estos y así

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obtener un buen secado y cumplir el objetivo final de un buen producto con características especificas para su buen funcionamiento.

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