sintesis organica udea

Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_

Capitulo 1. El método de la desconexión.

1.1. Introducción. 1.2. El método de la desconexión. 1.3. Sintón y equivalente sintético. 1.4. El orden de los eventos. 1.5. Desconexiones de un grupo C-X.

1.5.1. Síntesis de ésteres y de amidas. 1.5.2. Síntesis de éteres. 1.5.3. Síntesis de sulfuros.

1.6. Problemas. 1.1. Introducción.

La química es ante todo una ciencia creativa. Todo lo que ud. ha aprendido de los cursos de orgánica tiene como meta sintetizar moléculas.

Los químicos producimos farmacéuticos, polímeros (plásticos), pesticidas, colorantes, saborizantes, perfumes detergentes y desinfectantes. Sintetizamos moléculas de origen natural cuya estructura es incierta o cuando se necesita dilucidar mecanismos de reacción o posibles intermedios en procesos químicos y biológicos, miles de drogas potenciales para uso medico, incluso compuestos que sirvan como intermediarios en síntesis orgánica.

Los químicos orgánicos estamos en capacidad de obtener en el laboratorio, grandes cantidades de compuestos presentes en plantas, algas y microorganismos, entre otros, muchos de los cuales no pueden ser obtenidos por otros métodos (extracción, cultivo de tejidos, reacciones enzimáticas etc.). Solo unos cuantos colorantes se obtienen de las plantas mientras que miles, mas vividos y estables, son creados a través de la síntesis orgánica. El PVC que recubre los cables eléctricos, han salvado miles de vidas previniendo los incendios causados por cortos circuitos. La comida es abundante y barata debido fundamentalmente a los pesticidas creados en el laboratorio. La expectativa de vida ha aumentado drásticamente en los últimos 50 años, gracias a las moléculas hechas por los químicos orgánicos.

Antes de comenzar una síntesis, es necesario planificarla muy bien, para lo

cual se requiere escribir varias rutas sintéticas, que sobre el papel permitan la obtención de la molécula objetivo o target molecule (T.M) de una manera racional y lógica, lo que implica que cada una de estas rutas sea previamente criticada, modificada o abandonada antes de comenzar la parte experimental. Una vez que se empieza el trabajo en el laboratorio, es común obtener compuestos diferentes a los esperados, por lo tanto se deben tener alternativas experimentales que permitan la obtención de la molécula objetivo, por lo que la experiencia del químico es fundamental para garantizar el éxito final de la síntesis.

1


1.2. El método de la desconexión. Este curso busca enseñarle como se debe planificar una ruta sintética

mediante la estrategia de la desconexión. Se comienza por la molécula objetivo y se van haciendo desconexiones (rompimientos de enlaces) hasta llegar a moléculas estructuralmente mas simples que a su vez se pueden seguir desconectando hasta llegar a posibles materiales de partida que sean comerciales o fácilmente accesibles. Este método se conoce como método de la desconexión o retrosíntesis y esta basado en rompimientos de enlaces cuya síntesis ha sido reportada como eficiente y fácil de realizar. Por ejemplo, es bien conocido que la síntesis de un ester se realiza mediante la reacción, a reflujo, entre un alcohol y un ácido carboxílico en medio ácido:

O

O

OH

O

+ OHH+

Así que si la molécula objetivo contiene un ester dentro de su estructura, la

retrosíntesis implica el rompimiento del mismo para generar un alcohol y un ácido carboxílico:

O

O

OH

O

HO+

C-Oester

La síntesis partiría del fenol y del ácido isopropanoico en medio ácido (pTsOH = ácido ptoluensulfonico, CH3C6H4SO3H)

OH

O

HO+

pTsOH

O

O

T.M

Note que la retrosíntesis se representa con una flecha de doble trazo,

mientras que la síntesis con una flecha de un solo trazo, esto es simplemente para diferenciar la retrosíntesis de la síntesis.

En el caso de moléculas complejas que contienen varios grupos funcionales y/o átomos quirales, la retrosíntesis y la síntesis no son tan sencillas como en el ejemplo anterior, ya que los reactivos y las condiciones de reacción generalmente

2


pueden implicar el que se afecten esos grupos funcionales, generando compuestos no deseados, por lo tanto a medida que avancemos en el curso, se hará cada vez más evidente la manera de hacer las diferentes aproximaciones a la síntesis total o parcial de cualquier molécula orgánica. 1.3. Sintón y equivalente sintético

Cada etapa de desconexión se basa en una reacción química y formalmente supone la ruptura de un enlace para dar lugar a dos fragmentos denominados sintones. Estos sintones representan el nucleófilo y el electrófilo que reaccionaron para formar el enlace. Los sintones no tienen, necesariamente existencia real, solo sirven para dar una idea de quien debería ser el electrófilo y quien el nucleófilo.

En el anterior ejemplo, el ester se puede desconectar en el enlace C-O para generar un sintón catiónico (el carbocatión del ácido isopropanoico) y un sintón aniónico (el ion fenoxido).

O

O

O

O

+

C-Oester

En este caso ambos sintones no tienen existencia real, ya que ninguno de

ellos existe como tal. Sin embargo estos son fácilmente generados a partir del fenol y del ácido isopropanoico o mejor aun del anhídrido isopropanoico o del cloruro de isopropanoilo, reactivos que son comerciales o que se obtienen fácilmente, los cuales se denominan equivalentes sintéticos, es decir los reactivos que harán el papel de los sintones en la reacción.

La etapa contraria a la desconexión es la propia reacción. Una vez desconectada la estructura y analizados los sintones se tienen que proponer los correspondientes equivalentes sintéticos. Para la síntesis de nuestro ester, existen sobre el papel varias alternativas sintéticas, miremos algunas de ellas: la primera es la que se representó en la página anterior, la segunda puede ser la reacción entre el fenol y el anhídrido de isopropanoilo:

O

O

T.M

+

OH

O

O

O

HO

O

+

La tercera es la reacción entre el fenol y el cloruro de isopropanoilo:

3


O

O

T.M

+

OHCl

O

+ HCl

La cuarta es la reacción entre el fenol y el ester de etilo o metilo del ácido isopropanoico:

O

O

T.M

+

OHO

O

OH+ CH3OH

La quinta posibilidad emplearía el carbonato del ácido isopropanoico y cloro

o bromo benceno, en este caso, y a diferencia de los 4 anteriores ejemplos, hay inversión en la polaridad de los sintones, puesto que se tendría el catión bencilo y el anión del ácido isopropanoico:

O

O

T.M

+

XO

OX

La sexta posibilidad seria de nuevo la reacción entre el anión del ácido isopropanoico y el tosilato o mesilato del fenol. Estos compuestos se sintetizan fácilmente por la reacción entre un alcohol y el cloruro de tosilo (CH3C6H4SO2Cl = pTsCl o TsCl) o mesilo (CH3SO2Cl = MsCl), en medio básico, generalmente una amina (piridina, trietilamina, etc) que atrapa el cloruro de hidrogeno a medida que se va formando y por lo tanto afecta el equilibrio hacia la formación de mas cantidad de producto, principio de le chatelier. Este método se emplea frecuentemente para convertir los alcoholes en buenos grupos salientes, es decir el carbono que contiene el OTs o OMs se convierte en un buen electrófilo.

4


ClS

CH3

O CH3S

O O

OH

OS

O O

CH3

O O

CH3

SO O

amina

amina

+ amina-HCl

+ amina-HClCl

La principal diferencia entre el cloruro de tosilo y el cloruro de mesilo es su

tamaño. El cloruro de tosilo es mucho más voluminoso que el cloruro de mesilo y por tanto no es adecuado para la esterificación de hidroxilos estéricamente impedidos. El mecanismo de formación del mesilato (el mismo para el tosilato) es el siguiente (note que las flechas van siempre del nucleófilo al electrófilo):

SCH3

O O

Cl++

O

SCH3

O O

O

N

H

OH

+

N

O

+N

H

- Cl

MsCl Cl

Una vez convertido el alcohol en un tosilato o mesilato se puede proceder a efectuar la reacción de sustitución SN2. En este tipo de sustratos el grupo hidroxilo se puede desplazar fácilmente en forma de anión tosilato o anión mesilato. Estos aniones son muy poco básicos y por tanto excelentes grupos salientes:

XO

O

T.M

+ O

O

SCH3

O O

O+ S

CH3O

O O

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La séptima alternativa, emparentada con la anterior, es la reacción de Mitsunobu, la cual es un método bastante eficiente para sustituir un alcohol vía un mecanismo SN2, empleando para ello la química del fósforo.

DEAD (Di-Etil Azo Dicarboxilato)

R OH + HNu RPPh3DEAD

EtO2CN

Nu

CO2EtN

En esta reacción el alcohol se convierte en un buen grupo saliente y el carbono que lo contiene es atacado por el nucleófilo (HNu).

El mecanismo de esta reacción no es tan simple, ya que los primeros pasos no implican ni el alcohol ni el nucleófilo. La fosfina se adiciona al débil enlace π del diazo (N=N) de la DEAD (DiEtil Azo Dicarboxilato), para dar un anión estabilizado por uno de los grupo ester. Mecanismo de la reacción: 1. Ataque de la trifenilfosfina a la DEAD con formación de anión del nitrógeno estabilizado por el grupo ester: Ph3P

NN

CO2EtEtO2C

NNEtO2C

PPh3 O

OEtN

NEtO2C

PPh3 O

OEt

2. El anión básico de la DEAD, ataca el protón del alcohol:

NNEtO2C

PPh3 O

OEt

H

NNEtO2C

PPh3 O

OEt

H

R O+

ion alcóxido

OR 3. El alcóxido ataca inmediatamente el catión del fósforo, formando un segundo

anión del DEAD:

6


R O

NNEtO2C

PPh3 O

OEt

H

NNEtO2C

O

OEt

H

R O +PPh3

4. El anión de la DEAD ataca el protón del nucleófilo, generando el verdadero

nucleófilo:

NNEtO2C

O

OEt

H

H

H O

Nu NNEtO2C OEt + Nu

H

5. Finalmente el nucleófilo ataca el derivado de fósforo del alcohol, en un mecanismo típico SN2 sobre el carbono con el oxido de la fosfina como grupo saliente:

Nu

Nu RPPh3 + O PPh3R O

Todo el proceso se da en una sola operación. Los cuatro reactivos se

adicionan al mismo tiempo al frasco de reacción y los productos que se obtienen son el oxido de la fosfina, el azo diester reducido con dos enlaces NH que reemplazan el doble enlace N=N y el producto de reacción SN2 del alcohol. La síntesis seria la siguiente:

O

HO+PPh3

O

O

+ Ph3P=O

OH

DEAD

La reacción de Mitsunobu se da por un mecanismo de sustitución nucleofílica bimolecular (SN2) lo que implica una inversión de la configuración, lo cual se demuestra en el siguiente ejemplo:

7


DEAD

O

OH HO+ PPh3 O

O

+ Ph3P=O

Finalmente se han propuesto sobre el papel, al menos siete (existen

muchas mas) posibles rutas sintéticas para la obtención de nuestro ester (fenoato de isopropilo). La molécula objetivo, marca los reactivos y por tanto el tipo de mecanismo que participará en el proceso de síntesis. Ahora analizaremos con más cuidado cada una de ellas.

Las tres primeras propuestas, es decir la reacción del fenol con el ácido, el cloruro o el anhídrido de isopropilo seguramente producirán el compuesto deseado en buenos rendimientos, la diferencia estriba en el costo de los reactivos, dado que el cloruro y el anhídrido son notablemente mas costosos, lo que generaría un ester mucho mas caro, sin embargo es posible que con estos reactivos se obtenga un mayor rendimiento lo que compensaría en algo el costo; todo dependerá de que tan valiosa es el la molécula que se va a sintetizar y la presencia o no, de otros grupos funcionales.

La cuarta propuesta seria la síntesis de un ester “sacrificando” otro ester, lo que se conoce como reacción de transesterificación, de nuevo hay que tener en cuenta los costos de los reactivos y los rendimientos.

La quinta propuesta, emplearía el carbonato de isopropilo, el cual es fácilmente preparado a partir del ácido mas una base de sodio o potasio (hidróxido o bicarbonato) que reaccionaria con bromo-benceno, lamentablemente esta desconexión hay que descartarla ya que el grupo saliente (bromo) estaría enlazado a un carbono con hibridación sp2 y las reacciones de tipo SN2 no son posibles sobre este tipo de carbonos, principalmente porque el nucleófilo no tiene ángulo de entrada para sustituir el bromo (el anillo aromático se lo impide).

Br O

O

NO HAY REACCION

Las restantes propuestas (sexta y séptima) no son viables por la misma

razón, sin embargo las reacciones de tosilación, mesilación y Mitsunobu son muy útiles a la hora de hacer una sustitución sobre un carbono que contiene el alcohol y serán empleadas con frecuencia a lo largo del curso.

Con el ejemplo acabado de comentar se quiere poner de manifiesto que siendo importante el proceso de desconexión, no lo es menos el proceso contrario: la propuesta de una adecuada ruta sintética.

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1.4. El orden de los eventos. Cuando se va a realizar una síntesis que implica varias reacciones es importantísimo saber cual es el orden de las mismas, dado que el éxito depende de ello. Por ejemplo, la benzocaína (anestésico local) requiere varias etapas sintéticas para su obtención, miremos ahora una posible ruta retrosintética:

H2N

O

O

C-O

ester

H2N

OH

O

+ EtOH

Como ya sabemos, el ester se desconecta al ácido p-aminobenzoico y etanol. Por supuesto el etanol no se le efectúa retrosíntesis ya que es una materia prima abundante y barata. La función amina y ácido se puede seguir desconectando por medio de una estrategia llamada interconvención de grupo funcional (IGF o FGI en ingles), en este caso la amina se puede interconvertir en un grupo nitro y el ácido a un metilo, ya que ambas reacciones son conocidas (nitro a la amina (H2, Pd/C) y el ácido a un metilo con KMnO4).

H2N

OH

O

IGF

O2N

OH

O

IGF

O2N

CH3

Finalmente el p-nitrotolueno se desconecta a tolueno, reactivo comercial de

bajo costo y que tiene la ventaja de poseer un grupo metilo es electrón dador y por lo tanto orienta la sustitución electrofílica aromática a posiciones orto y para preferentemente.

O2N

CH3

C-N

nitración

CH3

Mediante el análisis retrosintético se ha establecido que la síntesis debe comenzar a partir del tolueno. La síntesis seria:

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O2N

OH

O

O2N

CH3CH3HNO3

H2SO4 ii. KMnO4

H2, Pd/C

H2N

OH

O

EtOH, H+

H2N

O

O

T.M

i. separación de isomeros

Como se puede apreciar la síntesis de la benzocaína requiere de varias

etapas, y el orden en que se realizaron fue clave para la obtención del anestésico. Intentemos ahora cambiar ese orden, por ejemplo, si primero reducimos el

grupo nitro (H2, Pd/C) a la amina antes de oxidar el metilo al ácido, lo que posiblemente ocurra cuando oxidemos el metilo es que también se oxide la amina, lo que implicaría una nueva reducción afectando el costo y rendimiento del producto.

H2N

CH3

O2N

KMnO4 OH

O

Suponga ahora que se parte del ácido benzoico (abundante y barato) en lugar del tolueno, buscando evitar la reacción de oxidación del metilo, lo que en principio redundaría en un mayor rendimiento del anestésico (menos reacciones), sin embargo la síntesis estaría completamente errada, ya que el grupo ácido orienta la nitración a posición meta, además de desactivar el anillo aromático.

HNO3

H2SO4OH

O

OH

O

O2N

Miremos ahora la retrosíntesis del siguiente fenol:

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IGF

IGF

C-Br

bromación

OH

BrMe

NH2

BrMe

NH2

Me

NO2

Me

C-N

nitración

Me La primera interconversión se refiere a la reacción de Sandmeyer, útil para

sustituir una amina por un hidroxilo o un halógeno o eliminarla completamente, según el reactivo que se emplee. La síntesis seria:

HNO3

H2SO4 ii. Sn, HCl

T.M

i. separación de isomeros

97%

Ac2O i. Br2, AcOH

ii. NaOH

i. NaNO2, HCl

CH3 CH3

NO2

CH3

NH2

CH3

NHAc

CH3

NH2

Br

CH3

N2-

Br

CuX, KX

CH3

X

Br

CH3

OH

Br

H2O

CH3

Br

EtOH

X

X = Cl, Br, CN

Otra reacción muy útil sobre el anillo aromático es la Friedel-Crafts la cual

adiciona radicales acilo o alquilo sobre el anillo. Veamos el siguiente ejemplo en la

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síntesis de uno de los compuestos presentes en la flor de iris, muy común en Europa y empleado como fijador de perfumes.

O

Análisis retrosintético:

O

O

O

Br

Cl

+

+

a

b

La ruta a presenta una mala desconexión ya que cuando se intente hacer la

reacción de Friedel-Crafts, la cetona que es electrón atrayente, además de desactivar el anillo como nucleófilo, orienta la sustitución a posición meta. La ruta b es la correcta, dado que el isopropilo activa el anillo (grupo electrón-dador) y orienta a posición para preferentemente.

La síntesis seria la siguiente:

O

OBr

ClAlBr3 AlCl3

86%

La propoxicaina, anestésico local, presenta la siguiente retrosíntesis:

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H2N OPr

ON

O

C-O

ester

H2N OPr

OH

O

IGFO2N OPr

OH

O

propoxicaina

Primero se desconecta el ester, luego por intercambio de grupo funcional

sobre la amina se obtiene el nitro. Si se observa bien, ni el hidroxilo (orienta o, p) ni el ácido (orienta m) ubicaran la posición del grupo nitro, por lo que se recurre a una nueva estrategia, que se conoce como adición de grupo funcional (AGF), necesaria para seguir desconectando, en este caso se coloca un grupo amina en posición orto al nitro, teniendo presente que cuando hay grupos electrón-dador y electrón-atrayente unidos al anillo aromático, la orientación que predomina es la del grupo electrón-dador (alcoholes y aminas). Análisis retrosintético:

AGFO2N OPr

OH

O

H2N

OPr

OH

O

H2N

IGFOPr

OH

O

O2N

C-N

nitración

OPr

OH

Oéter del ácido salicílico


OPr

OH

O

HNO3

H2SO4

OPr

OH

O

O2N

i. H2, Pd/C

ii. Ac2O

OPr

OH

O

AcHN

i. HNO3, H2SO4

ii. OH-, H2O

OPr

OH

O

H2N

O2Ni. NaNO2, H+

ii. EtOH

OPr

OH

O

O2N OPr

OR

O

H2Ni. H2, Pd/C

ii. esterificación

T.M

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En esta síntesis cabe resaltar varios aspectos, el primero es necesario acetilar la amina ya que cuando se intente la nitración se puede oxidar, por lo tanto el acetato de la amina actúa como grupo protector (capitulo 4) y la segunda consideración es referente a la sal de diazonio, que como vimos anteriormente se puede sustituir por un hidroxilo (H2O) o por un haluro (CuX), sin embargo cuando se emplea etanol anhidro se sustituye por un hidrogeno.

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1.5. Desconexiones de un grupo C-X. 1.5.1. Síntesis de ésteres y amidas

Los esteres y las amidas se desconectan de manera similar. La desconexión se efectúa en el enlace entre el grupo carbonilo y el heteroátomo.

R

O

OR1 R

O

OR1

O

R

O

RNR1R2

NR1R2

R = R2 = R3 = H, alquil, aril

Como consecuencia de la desconexión surge un sintón catiónico,

denominado catión acilo, que no tiene existencia real. Su equivalente sintético es el correspondiente cloruro de ácido o anhídrido de ácido.

o

SINTON EQUIVALENTE SINTÉTICO

R

O

R

O

R

O

Cl O R

O

De hecho, si se emplean los cloruros de ácido o los anhídridos en los procesos de esterificación o amidación, no se necesitan los aniones como tal, basta con hacer la reacción con los correspondientes alcoholes o aminas.

Sinton Equivalente sintetico

OHR1R1OH (alcohol)

NR1R2NHR1R2 (amina)

Por ejemplo, la síntesis del potente matamalezas propanil (pestanal ®, 250 mg, US 38.10) se utilizo el cloruro de acido:

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HN

O

Cl

Cl

NH2

Cl

Cl

O

X+

IGF

NO2

Cl

Cl

Cl

Cl

C-Namida nitración

Síntesis:

HNO3

H2SO4

Cl

Cl

NO2

i. H2, Pd/C

ii. O

X Cl

Cl

HN

O

T.MCl

Cl

La síntesis se efectuaría mediante reacción entre el 1,2-diclorobenceno y el

ácido nítrico, luego se reduce el grupo nitro a amina y finalmente esta reacciona con el cloruro de propanoilo en presencia de una base (amina terciaria) que atrapa el HCl a medida que se va generando (principio de le chatelier), obteniéndose el propanil.

La esterificación o amidación sigue el mismo mecanismo: la amina (nucleófilo) ataca el cloruro de propanoilo (electrófilo), luego el oxigeno negativo expulsa el cloruro que ataca el protón de la amina formando la amida y cloruro de hidrogeno que reacciona con la amina terciaria (trietilamina, piridina etc.) formando el clorhidrato de la amina que es fácilmente eliminado del medio de reacción (soluble en agua).

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NH2

Cl

Cl

N

Cl

Cl

OH

ClN

Cl

Cl

OH

Cl

HN

Cl

Cl

O

NR3

Cl NHR3HCl

MECANISMO DE FORMACIÓN DE AMIDAS

Cl

O

H

Los cloruros de ácido se pueden obtener mediante la reacción del ácido carboxílico con cloruro de tiónilo (SOCl2), método antiguo aunque eficiente, no esta exento de subproductos nocivos, sin embargo, en la actualidad se suele emplear cloruro de oxálilo (COCl)2 o fosgeno COCl2 (muy toxico) con cantidades catalíticas de DMF para formar los respectivos cloruros de ácido con la ventaja de que es una reacción mucho mas limpia (produce HCl y CO2 gaseosos) a diferencia del SO2 que se genera con cloruro de tiónilo. A continuación se presenta el mecanismo con fosgeno

R

O

OHCl

O

Cl

R

O

O

H

OCl

Cl

O O

R

O

Cl

Cl

R O

H

Cl

O

+O

H

ClHCl + CO2

cloruro de ácido

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Mecanismo con cloruro de oxálilo:

cloruro de ácido

ClCl

O

O

H N

O

Me

Me

ClClO

O

O

H NMe

Me

Cl

O

O

H NMe

Me

O

Cl

Cl

O

O

H NMe

Me

O

Cl

Mecanismo de formación de cloruros de ácido con (COCl)2

Cl

H NMe

Me

CO + CO2

intermedio reactivo

R OH

O

Cl

H NMe

Me

R

OO

HN

Me

Me

Cl

R O

O

H N

Me

MeClH N

O

Me

Me

+

DMF

R Cl

O

DMF

Sin embargo, la obtención de cloruros de ácido están limitados a ácidos

carboxílicos que NO presenten grupos funcionales susceptibles a reaccionar con el cloruro de oxálilo. Por ejemplo cuando esta presente un hidroxilo (o una amina), este reaccionara con el cloruro de oxálilo y generara un diéster en lugar del cloruro de ácido.

HO

O

(COCl)2, DMF

mejor Nu

HO

OOH

O

O

O

O

O

OH

Debido a este inconveniente se ha desarrollado otra estrategia para la

obtención de esteres y amidas, la cual emplea diciclohexilcarbodiimida (DCC). Este compuesto reacciona con ácidos carboxílicos y genera una especie

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susceptible de ser atacada por un nueclofilo (alcohol para producir esteres y aminas para generar amidas) y diciclohexilurea.

Mecanismo de formación de esteres o amidas con DCC.

BocHN

O

O

R2R2 R2

C NN

RR

H

R = ciclohexil

C NN

RR

HBocHN

O

O

BocHN

O

O

NR

HN

R

OP

BocHN

O

O

R2

NR

HN

R

NH2

OR1

OP

H+

BocHN

O

R2

NH

R1O

R

HN

O

HN

R

diciclohexilureaamida

+

Por ejemplo en la síntesis del siguiente ester, la cual no es tan simple como aparenta ser, se empleo DCC para la esterificación, debido a que presento problemas de transesterificaciones:


O

O

O

O

OH

OOH

O

HO HO+

+

ácido fumárico

Síntesis:

OH

O

O

HO EtOH, H+

OH

O

O

EtO i. DCC, Et3N

ii. tBuOH OtBu

O

O

EtO

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1.5.2. Síntesis de éteres. La desconexión de los éteres se efectúa en cualquiera (con algunas

restricciones) de los dos enlaces C-O:

RO

R1

aa b

b

Desconexion de un éter

éter R O R1

R O R1

Como resultado de la desconexión surge un sintón aniónico, que a diferencia de la síntesis de esteres, debe ser el anión alcóxido y un sintón catiónico. El equivalente sintético del anión alcóxido es el propio anión, que se genera por reacción del alcohol con una base adecuada (hidruro de sodio NaH, para alcoholes alifáticos y KOH para fenoles). El equivalente sintético del carbocatión es un sustrato carbonado que contenga un buen grupo saliente (un tosilato, un mesilato o un haluro de alquilo).

R = R1

sintón equivalente sintético

R-X (X = OTs, OMs, Cl, Br, I

R1 O R1 OH + base

Usualmente los compuestos tipo R-X se obtienen a partir de un alcohol (capitulo 4), como se muestra a continuación:

R OH

TsClpy

MsClEt3N

PX3, SOCl2 ó

CX4, PPh3

R OTs

R OMs

R Br

En donde:

TsCl = cloruro de tosilo (CH3C6H4SO2Cl). py = piridina (C5H5N).

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MsCl = cloruro de mesilo (CH3SO2Cl). Et3N = trietil amina PPh3 = trifenilfosfina ((C6H5)3P) Por ejemplo para el éter que se indica a continuación, el pentil isopropil éter,

la retrosíntesis sería:

pentil isopropil éter

a

b

a b

+

O

HOX

+X

OH

Como se puede apreciar, existen dos alternativas. La ruta a partiría del

isopropanol (comercial) y del 1-bromopentano, el cual se obtendría de la reacción entre el 1-pentanol y la mezcla PBr3/SOBr2. La ruta b requiere del 1-pentanol y del 2-cloropropano, el cual, en principio se obtendría a partir de la reacción entre el isopropanol y HCl, sin embargo esta reacción genera productos de eliminación.

Siguiendo la ruta a, la síntesis se efectuaría a partir del 2-propanol con hidruro de sodio (NaH) en tetrahidrofurano (THF). Esta base genera hidrogeno y por lo tanto es un proceso irreversible y eficiente. Una vez obtenido el alcóxido se hace reaccionar con el tosilato (mesilato o haluro) de pentilo. El mecanismo de la reacción de formación del éter tendría lugar bajo un proceso SN2. Síntesis del pentil isopropil éter: 1ª etapa: ionización del alcohol

HO

NaH, THF

O

+ H2

Na 2ª etapa: formación del 1-cloropentano:

OH PCl3, SOCl2 Cl

3ª etapa: reacción SN2

O

pentil isopropil éterCl

+O

THF + NaCl

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La síntesis de éteres aromáticos, se obtienen mediante el uso de carbonato de cesio (CsCO3) y ditriflato de cobre (CuOTf)2 en una mezcla de benceno/AcOEt (J. Org. Chem., 55, 6000 (1990).

CO2H

Br

OH

CsCO3, Cu(OTf)2

Ph, AcOEt+

CO2H

O

1.5.3. Síntesis de sulfuros.

La síntesis de sulfuros (R1-S-R2) sigue la misma metodología que la de los éteres, con la ventaja que el protón del tiol (R1-SH) ioniza mas fácilmente que el del alcohol (pKa mas bajos que los respectivos alcoholes…mas ácidos!!) por lo tanto se requiere de bases más débiles (NaOH, KOH) para abstraerlo.

En la síntesis del 3-cloropropil fenil sulfuro (50 mg US 63.30) se pone de manifiesto la acidez del tiol y el efecto de la naturaleza del grupo saliente. Tenga presente que no es posible la otra desconexión C-S. Análisis retrosintético:

Cl SC-S

sulfuroCl

HSBr+ Cl OHIGF

Síntesis:

Cl S

Cl OH CBr4

Ph3PCl Br

SH

KOHS- K+

Cl Br

T.M

22


Problema No 1. Uno de los constituyentes principales del perfume de gardenia es el siguiente éter (isopentil bencil éter):

O


O

b a

b

a OH X+

X+

OH

De las dos posibles desconexiones, la ruta b fue la que se escogió para la síntesis debido a que emplea un haluro de bencilo mucho mas reactivo (forma un carbocatión relativamente estable!) que el haluro de isobutilo, el cual puede generar a productos de eliminación. Síntesis:

Cl

OH NaH

THF

O

TM

85%

O

23


Problema No 2. La siguiente estructura se empleo para el estudio del rearreglo de su carbanión. En este caso no se necesitó del haluro, dado que el respectivo alcohol era lo suficientemente reactivo (forma un carbocatión primario relativamente estable): Análisis retrosintético:

Ph O+

C-O

eter Ph OHHO

Síntesis:

Ph O

HO

i. ácido

ii.Ph OH

Problema No 3. El clorbenside (acaricida) fue desconectado por la parte alquílica en lugar de la arílica. Análisis retrosintético:

+

Cl

S

Cl

C-S

sulfuroCl

SCl

Cl

Síntesis:

+

TM

Cl

SHCl

Cl

Cl

S

Cl

EtONaEtOH

24


25

Problema No 4. La ciclometicaina (anestésico), presenta varios grupos funcionales de diferente reactividad, en donde es posible hacer que reaccione el más reactivo. Análisis retrosintético:

OO NH2

O

C-O

ester

OHO

O

Cl NH2

+

C-O

éter

OHO

OH

+

I

Síntesis:

OO

O

Cl NH2

OHO

OH

I

base

OO

O

TM

OO

O

H2N

En este caso cuando se trata el ácido p-hidroxibenzoico con la base, se

obtiene el dianión, siendo el ion del fenolato mucho mas reactivo que el del carboxilato, si bien ambos iones presentan resonancia, el anión del carbonato estará “menos disponible” por estar cerca a un carbonilo. Finalmente se hace reaccionar este con el cloruro de la propilamina formando la ciclometicaina.


Capitulo 2. Desconexiones de dos grupos C-X

2.1. Selectividad 2.2. Agentes reductores. 2.3. Hidrogenolisis. 2.4. Desconexiones de dos grupos C-X

2.4.1. Acetales y cetales 2.4.2. Cianohidrinas 2.4.3. α-hidroxiácidos 2.4.4. α-amino nitrilos.

2.1. Selectividad. La mayoría de las moléculas orgánicas contienen más de un grupo funcional y muchos grupos funcionales reaccionan de diferentes maneras por lo que el químico orgánico debe predecir que grupo funcional reaccionara, en donde y como lo hará, todo esto es lo que se llama selectividad. A partir de este término se establecen otros tres:

1. Quimioselectividad: cual grupo funcional reaccionara. 2. Regioselectividad: en donde lo hará. 3. Estereoselectividad: como lo hará (referente a la estereoquímica de los

productos) Veamos algunos ejemplos en donde se aplican estos términos:

Como vimos en el primer capitulo con las reacciones de sustitución electrofílica aromática, los grupos electrón dador presentes en el anillo aromático (alcoholes, aminas y alquilos entre otros), orientan la sustitución hacia posiciones orto y para, es decir que una vez hecha la reacción es de esperarse una mezcla de productos orto y para sustituidos en mas o menos igual proporción, por lo tanto una reacción es regioselectiva cuando se da preferentemente uno de los productos sobre el otro.

Por ejemplo en la síntesis industrial de la aspirina, mediante el proceso Kolbe-Schmitt, se obtiene casi de manera exclusiva el producto sustituido en posición orto:

OH O

NaOH

Na

CO2

OH

CO2

Na

Ac2O

O

CO2H

Aspirina

OH

CO2HH3O

CH3

O

Ac. salicilico

Py

26


El mecanismo que explica esta regioselectividad implica la coordinación entre el ion sodio y el oxigeno del fenóxido y uno de los oxígenos del CO2:

ONa

C

O

O

O

O

O

H

NaOH

CO2

Na

Ahora veamos la siguiente reacción:

HN Me

O

Br2 / AcOHrt

HN Me

O

Br 84%

+

HN Me

O

Br

8%

NH2

Ac2OPy

Note que la inversión en la regioselectividad, comparada con el anterior ejemplo, se debe básicamente a efectos estéricos y no a efectos inductivos del par de electrones sobre el átomo de nitrógeno.

Es importante resaltar que en ausencia de efectos estéricos la posición mas favorecida para la sustitución es la orto y esto obedece simplemente a que en el anillo aromático hay dos carbonos en posición orto por uno para.

La reacción de p-aminofenol con 1 equivalente de anhídrido acético en

presencia de piridina, genera de forma mayoritaria la amida y no el ester, debido a que las aminas generalmente son mejores nucleófilos que los alcoholes (el átomo de nitrógeno es menos electronegativo que el oxigeno, permitiendo compartir mas fácilmente los electrones). En este caso, donde hay dos grupos funcionales con carácter nucleofílico, pero uno de ellos reacciona de manera preferente, se dice que la reacción es quimioselectiva, y es clave en el diseño y síntesis de moléculas complejas.

NH2

HO

Ac2ONHAc

HOPy

27


Otro ejemplo, relacionado con una reacción quimioselectiva es la síntesis del anticonvulsionante relacionado con el oblivon (pfizer) el cual adiciona quimioselectivamente acetiluro de litio a una cetona en presencia de un ester:

Li

O

O

OMe

HO

O

OMeH3O+

En este caso el nucleófilo competiría con dos electrófilos (cetona y ester). Si se comparan ambos grupos, la cetona resulta ser mas electrofílica ya que no tiene posibilidades de resonar, como si lo puede hacer el ester, por lo tanto es mas electrofílica y la reacción se dará de forma quimioselectiva:

O

O

OMe

O

O

OMe

En términos de reactividad frente a nucleófilos, se cumple la siguiente

secuencia:

R

O

H R

O

R R

O

OR1 R

O

NR2 R

O

O-R

O

Cl

cloruro de ácido aldehído cetona ester amida carboxilato

2.2. Agentes reductores

Frecuentemente se necesita hacer reducciones sobre carbonilos o alquenos

(alquinos), por lo que se emplean agentes reductores como LiAlH4, NaBH4, DIBAL, BH3, Hidrogeno y metales como Zn, Sn, Na, Li Ni, entre otros, en medio ácido o básico.

El que se emplee uno u otro depende del tipo de grupo funcional que se quiera reducir, por ejemplo los dadores de hidruro son muy útiles para la reducción de carbonilos a alcoholes. El hidruro de litio y aluminio (LiAlH4) es el mas reactivo por lo que se le suele emplear con carbonilos difíciles de reducir, como los ácidos y esteres (produce un alcohol) y las amidas (produce aminas), mientras que el borohidruro de sodio (NaBH4), que usualmente no reduce estos grupos, se utiliza

28


para obtener alcoholes a partir de aldehídos y cetonas. El DIBAL (hidruro de isobutil aluminio, (iBu)2AlH) se emplea para obtener aldehídos a partir de esteres o nitrilos. El borano (BH3) es muy útil para reducir ácidos carboxílicos en presencia de esteres, cetona pero no de amidas. Por el contrario el hidrogeno (H2) en presencia de un catalizador metálico (Pd, Pt, Rh), no reacciona muy bien con carbonilos, pero si con alquenos, alquinos, anillos aromáticos y grupos nitro.

Veamos una serie de ejemplos en donde se emplean estos reactivos, note

que en general todas las reacciones son quimioselectivas. El salmefamol (Glaxo, antiasma, estrechamente emparentado con el

salbutamol) emplea en su síntesis tres agentes reductores:

MeO

O

HO

N

O

Ph

Ph

NaBH4, MeOHMeO

O

HO

N

OH

Ph

Ph

H2, Pd/C, H+

O

OMe

O OHOH

MeO

HO

N

OMe

LiAlH4

THF

HO

HO

N

OMe

Salmefamol

H H

Como se ve, cada paso implica una reacción quimioselectiva, inicialmente el borohidruro de sodio solo reacciona con la cetona, dejando el ester intacto, mientras que el hidrogeno desprotege la amina (tema que será visto en el capitulo 4) de nuevo sin afectar el ester y por ultimo se emplea el hidruro de litio y aluminio para generar el alcohol a partir del ester. El mecanismo para la reducción de carbonilos con NaBH4 aun es incierto, aunque se ha propuesto algo así:

NaBH4

EtOH

H OEt

H3B H

R

R

O H OEtNa

R R

OH+ EtOBH3

- Na+

R R

O

En la síntesis (industrial) de fexofenadine (antihistamínico, alergias) se

emplea en NaBH4 de manera quimioselectiva, sin afectar el ácido carboxílico:

29


N

COOH

O

HO

NaBH4, NaOH

H2O, EtOH, rt, 3h

N

COOH

OH

HO

El mecanismo de reducción de esteres a alcoholes con LiAlH4 es el

siguiente:

R OR

O

H3Al H

Li

R OR

OLi

HR H

O

H3Al H

Li

R H

OLi

H

AlH3

R H

O

H

AlH3

H+

R H

OH

H

Como se observa en el mecanismo, inicialmente se genera un hidruro (H Θ,

nucleófilo) que ataca el carbonilo del ester (electrófilo) formándose un aldehído, que como sabemos es mas reactivo que el ester y por lo tanto la reacción continúa hasta la formación del alcohol, el cual es generado en el quenching (extinguir), que no es mas que la etapa en donde se detiene la reacción, usualmente con la adición de un ácido o base diluidos.

El mecanismo para la reducción de una amida es el siguiente:

R NR2

O

H3Al H

Li

R NR2

OLi

HR NR2

OAlH3AlH3

H R H

NR2

H3Al H

R H

NR2

H

Otro agente reductor muy empleado es el borano (BH3), excelente reactivo para reducir carbonilos poco electrofílicos como los ácidos carboxílicos y las amidas. Este compuesto es gaseoso pero una vez disuelto en Et2O, THF o DMS (dimetilsulfoxido, Me2S=O) forma un complejo dimérico (B2H6) de apariencia liquida. La diferencia entre el borano y el NaBH4 es que este último es iónico y reacciona mejor con carbonilos mas electrofílicos, mientras que el BH3 no es iónico y esta dispuesto a aceptar un par de electrones en su orbital vacío p lo cual significa que reduce mas rápidamente carbonilos ricos en electrones (ácidos

30


carboxílicos y amidas). El borano no reacciona con cloruros de ácidos (carbonilo muy deficiente en electrones) ni con esteres.

N

CO2Me CO2Me

O NBH3.THF

Ph Ph

El mecanismo de la reducción con borano es el siguiente:

H BHH

R N

O

Me

Me

R N

O

Me

Me

B

H

H

H

R N

O

Me

Me

B

HH

H

R NMe

Me

H

HB

HH

R NMe

Me

BH2H2O

R NMe

Me

Veamos más ejemplos:

HO2C CO2Me CO2Me

HOBH3.THF

O O

OH OHBH3.DMS

O

En el siguiente ejemplo se observa la síntesis de dos enantioméros

aprovechando las diferentes selectividades entre el borano y el LiBH4 :

31


CO2Et CO2H

Me

BH3

CO2Et

Me

OH

H

Me

O O

Me

O

LiBH4

CO2H

Me

OH

H

O

enantiomero R enantiomero S

Es posible obtener aldehídos directamente a partir de esteres o nitrilos con DIBAL o DIBAH (hidruro de diisobutil aluminio) en hexano a bajas temperaturas. El DIBAL es similar al borano en cuanto a que reacciona con carbonilos ricos en electrones (esteres, amidas y nitrilos) con el cual forma un complejo tetrahédrico estable a -70 oC para esteres y 0 oC para amidas, que solo el work-up acuoso (proceso de extracción y/o purificación del producto de la síntesis) destruye el exceso de DIBAL dejando el aldehído y evitando su posterior reducción.

R OR

OAliBu2

DIBALHex. -70 oC

R OR

O O

H

H3O+

R H

intermedio tetrahédricoestable a -70 oC

El intermedio tetrahédrico es más estable en el caso de las lactonas (esteres cíclicos) en donde se forma el lactol (hemiacetal cíclico) como en la síntesis realizada por Elias J. Corey (premio Nóbel de química 1990) de prostaglandinas. Desafortunadamente este tipo de reacciones depende mucho de la estabilidad del intermedio tetrahédrico, por lo que esta limitado a cierto tipo de compuestos:

DIBALHex. -70 oC

O

OH

H

ROR

OH

H

OHOH

CHOHH

R

ROR RO

32


i. DIBAL -70 oCii. H2O, H+

CN

H

HCHO

H

H

El cianoborohidruro de sodio (NaCNBH3) es un agente reductor de

reactividad moderada comparado con los otros agentes, muy útil para reducir iminas a aminas (capitulo 3) sin afectar el carbonilo de la cetona o un epóxido. Igualmente se le suele emplear en reducciones selectivas de halogenuros (Br, I) y sulfonatos (-OTs) utilizando solventes polares apróticos (hexametilfosforamida, C6H18N3PO, HMPA) sustituyendo estos grupos por hidrogeno (H).

Por ejemplo en la síntesis de una preproteina presente en la scherichia coli,

se empleo NaCNBH3 con una muy buena quimioselectividad (Biochem. J. (1997) 323 (661–669)):

HO

O R O R

N

NH

O

HO2C

NaCNBH3HO

NH

NH

H

O

HO2C

En la preparación de α-amino ácidos derivados del alcanfor, necesarios

para la síntesis de péptidos no naturales, se empleo NaCNBH3 (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2001, 248–260):

NaCNBH3

H

HN

N CO2R2

R1H CO2R2

HR1

MeOH, pH 4

La siguiente tabla muestra los diferentes dadores de hidruro frente a la

reducción de carbonilos y otros grupos funcionales:

33


34

R

O

H R

O

R R

O

OR1 R

O

NR2 R

O

OHR

NHR

H

imina aldehído cetona ester amida Ac carboxilico

R OH R

OH

R R OH R NR2 R OHR NHR

amina alcohol aminaalcohol alcohol alcohol

R

O

H

DIBAL

reduce reduce lentamente usualmente no reduce

NaCNBH3 NaBH4 LiBH4 LiAlH4 BH3

2.3. Hidrogenolisis.

Otro buen agente reductor es el hidrogeno (H2), que a pesar de su peligrosidad sigue siendo muy empleado. Comúnmente acompañado por un catalizador de paladio (Pd), rodio (Rh), rutenio (Ru) (soportado en carbón activado al 5, 10 o 20%), platino, níquel etc. El hidrogeno suele reducir alquenos o nitros en presencia de carbonilos, aunque en buena medida esto depende de las condiciones de reacción (tipo de catalizador, temperatura, tiempo de reacción etc etc).

Formalmente al oxido de platino (PtO2) se le conoce como catalizador de adams y técnicamente no es el quien realiza la reducción sino el Pt que se obtiene in situ por la reacción entre el oxido de platino con el hidrogeno.


Esta propiedad (reducir alquenos en presencia de carbonilos) fue la que se aprovecho en la síntesis del compuesto conocido como “cetona de frambuesa” de gran consumo en la industria alimenticia.

O

HO

H2, Pd/C

O

HO

Inicialmente se presenta adsorción por parte del hidrogeno sobre la superficie del catalizador lo que “obliga” a la molécula a coordinarse sobre el mismo, seleccionando la cara del alqueno que va a ser reducido:

Me Me

H H H

hidrogeno adsorbido en la superficie del catalizador

Me

H

Me

HH

Me

H

Me

H H

Aunque el mecanismo es incierto (por la dificultad para estudiar sistemas

heterogéneos) los resultados sugieren un mecanismo diferente al que presentan las reducciones con hidruros y es generalmente aceptado que el par de átomos de hidrogeno se adicionan principalmente por el mismo lado de la molécula lo que comúnmente se conoce como una adición sin-selectiva.

H2, PtO2, AcOH

82% cis 18% trans

+HH

La estereoquímica del producto dependerá de la cara del alqueno que

tenga menor impedimento estérico para coordinarse con la superficie del catalizador y por lo tanto tendrá más favorabilidad para ser reducida.

35


H2, Pd/C 10%rt, 1h

O

HH

H

O

O

HH

H

O

H

H

70 %

Note que hay dos protones (en azul) cuya orientación espacial implica que

la forma tridimensional de la molécula se asemeja a un techo (Λ) donde las caras externas de los dos alquenos serán las que se coordinen con la superficie del catalizador y por lo tanto la molécula tendrá una estereoquímica que refleja ese hecho.

Para el caso que se tenga un carbonilo α,β-insaturado (capitulo 9) en

donde interese reducir solo el carbonilo sin afectar el doble enlace, el empleo de un hidruro no suele ser una buena elección ya que estos generalmente también reducen el alqueno, por lo que se desarrolló un método que utiliza tricloruro de cerio (CeCl3) que “activa” el carbonilo hacia la reducción, sin afectar el alqueno:

O

carbonilo α,β-insaturado

NaBH4

O OH

NaBH4

CeCl3

OH

100 %97 %

Esta reacción se utilizo en la síntesis de un entremedio de la tetrodoxina

(Pure &AppI. Chem., Vol. 59, No.3, pp. 399—406, 1987):

Hasta el momento se han presentado varios métodos para efectuar

reacciones de reducción de manera quimioselectiva, en las que se emplean hidruros o hidrogeno para tal fin. Veamos ahora otro tipo de aplicaciones que son muy útiles a la hora de pensar en una retrosíntesis y por ende, su método sintético.

36


Por ejemplo en la síntesis del octano, se podría obtener este a partir de la

reducción con H2 de cualquier isómero del octeno, sin embargo estos no son comercialmente asequibles como si lo es el 1-octanol por lo tanto, la estrategia seria convertir el alcohol en buen grupo saliente (tosilo) y mediante un mecanismo SN2 sustituirlo por un hidrogeno:

C7H15 OH C7H15 OTsTsCl, Py LiBH4, THF C8H18

99%

Remover un carbonilo y reducirlo a un grupo CH2, es bastante difícil, sin

embargo se han desarrollado varios métodos en los cuales esto es posible: El primer método emplea el catalizador de Raney-níquel (RaNi o Raney

Ni), el cual es fácilmente preparado a partir de una aleación de níquel-aluminio a la que se le adiciona una solución concentrada de hidróxido de sodio que disuelve el aluminio y precipita el níquel (finamente dividido) sobre el cual se adsorbe el hidrogeno que también es producido con la adición de la base. Este reactivo (RaNi) es particularmente efectivo para romper enlaces C-S.

S

S

RaNi

Inicialmente se requiere formar el tioacetal empleando como reactivo

etanotiol, el cual es eliminado con Raney ni. El siguiente ejemplo empleo el método descrito en la síntesis de un intermedio de (+) frondosin, sesquiterpeno aislado de la esponja Dysidea frondosa cuyos extractos mostraron actividad contra el sida (j. am. chem. soc. 2007, 129, 11781-11790):

HSSH

H+

OOMe

MeO

OMe

MeO

SS

Raney ni

MeOHOMe

MeO83 %

37


La segunda estrategia es la que se conoce como la reacción de Wolff-Kishner la cual emplea hidracina en medio básico:

R R

ONH2

NH2

R R

NN

NaOH

H

H

OH-

R R

NN

H OH

R R

NN

R R

H H OH-

H

H OH

H H+ N2

Esta reacción (Wolff-Kishner) se empleo en la síntesis da la saponina

OSW-1 (potente citotóxico) aislado de los bulbos de Ornithogalum saundersiae, planta decorativa en África y cuya actividad es entre 10-100 veces mas potentes que algunos de los compuestos empleados para el tratamiento de ciertos tipos de tumores malignos (adriamicina, cisplatin, camptotecina y taxol)

O

OCH3

HO

OH

i. NH2NH2.xH2O

ii. t-BuOK, DMSOOH

HO

Aunque en principio no se observa la presencia de ningún carbonilo, la molécula tiene un hemiacetal (en rojo) que esta en equilibrio con el alcohol y el aldehído quien finalmente sufre la reducción Wolf-Kishner.

OHHO

CHO

OHO

OH

El tercer método emplea zinc o amalgama zinc-mercurio (Zn-Hg) en medio ácido y se le conoce como la reducción de clemmensen, aunque es fácil de hacer, reacciona violentamente en algunos casos, por lo que se debe ir escalando poco a poco antes de intentarla con grandes cantidades de sustrato. El

38


mecanismo implica la generación de 2 electrones por parte del metal, lo cuales reducen los carbonilos a CH2 y el ion H+ a hidrogeno.

Por ejemplo, en la síntesis de varios derivados con actividad contra el parkinson y el alzheimer. (J. Med. Chem, 2007, Vol. 50, No. 3):

XNH

HN OO

X = S, O

ZnHg, HCl,

EtOH, reflujoXN

H

HNO

XNH

HN O

+

Otro tipo de reacciones que tiene que ver con este tipo de mecanismo es en la que un metal del grupo I (Na o Li) se disuelve en amoniaco líquido y un alcohol (EtOH, i-PrOH, t-BuOH, etc.). En este caso los electrones cedidos por el metal se solvatan en la mezcla de solventes formando una solución intensamente azul, que lentamente desaparece generando el anión NH2

- y H2. Se suele emplear para reducir grupos funcionales como carbonilos, alquinos y anillos aromáticos, en presencia de alquenos. Se le conoce como reducción de Birch si se utiliza para reducir anillos aromáticos.

Li, NH3

EtOH, Et2O

El mecanismo de reacción es el siguiente:

Li + NH3 Li e NH3 n Li NH2 + 1/2 H2NH3

rapida lenta

azul incolora

39


H

H

Li

EtO

H H

H

EtOLi

e

H

H

Li

Li

EtOH

EtOLi H

H H

H

Li e NH3 n

H H H

H

H

H H

La reducción del NH3 a NH2

- y H2 es lenta por lo que el anillo aromático, mejor electrófilo que el amoniaco, recibe el par de electrones y forma el anión radical, base fuerte que captura el protón del alcohol, formando el radical que de nuevo acepta otro electrón generando otro anión que tiene la posibilidad de resonar por el anillo. Finalmente este captura un segundo protón del alcohol generando el dieno como lo establece la figura.

Para el caso de anillos aromáticos sustituidos, la regioselectividad de la

reacción esta determinada por el tipo de sustituyente, por ejemplo el ácido benzoico (electrón atrayente) el anión de manera favorable se ubicara sobre el carbono que contiene el sustituyente y por lo tanto terminara reducido:

CO2H CO2Na

89-95%

HNa, NH3

EtOH

CO2H

El mecanismo implica un anión estabilizado sobre el grupo electrón

atrayente:

40


CO2H CO2Na CO2Na

Na e

H

CO2Na

H

EtO

CO2Na CO2Na

H

H H H H

H

Caso contrario, si el sustituyente es electrón dador (éter, aminas, alcoholes y radicales alquilo) el anión que se forma estará alejado del carbono que contiene el sustituyente y por lo tanto no será reducido:

OMe OMe

Na, NH3

EtOH

Mecanismo:

OMe OMe

e EtO

OMe

HH

H

H

H

OMeOMe

H

H

H H

HH

H

Si se desea el dieno de manera conjugada, simplemente se somete este a

reflujo en medio ácido, de hecho casi siempre se obtiene cerca de un 20% del dieno conjugado (termodinámicamente más estable) cuando se efectúa la reducción de Birch:

41


OMe

H

OMe

En el caso de las anilinas siempre se obtiene el dieno conjugado:

Na, NH3

EtOH

NMe2NMe2

La reducción de Birch se puede emplear sobre alquinos para obtener alquenos:

Na, NH3

80-90%

El mecanismo es similar al anterior, simplemente que se forma un anión

vinílico lo suficientemente básico como para abstraer el protón del amoniaco sin necesidad de adicionar el alcohol como fuente de protones. Los aniones vinílicos son geométricamente inestables y producen alquenos de configuración E.

eRR RR NH3

RR

H

RR

H

e

+ NH2

NH3R

R

H

H

La inestabilidad del anión vinílico justifica el porque los compuestos aromáticos son reducidos fácilmente mientras que los alquenos no, hecho aparentemente contradictorio dada la enorme estabilidad del anillo bencénico frente al alqueno.

42


2.4. Desconexiones de dos grupos C-X (acetales, cetales, cianohidrinas, α-hidroxiácidos y α-aminonitrilos). 2.4.1. Acetales y cetales. Este tipo de compuestos se reconoce fácilmente porque dos átomos de oxigeno, tipo éter, están unidos sobre el mismo carbono:

OO O OO

OO

O

O

O

Su síntesis implica la reacción de dos alcoholes con un carbonilo (aldehído

o cetona) en presencia de un catalizador ácido (p-TsOH). Esta reacción es reversible y es hidrolizada con tratamiento ácido. Para obtener buenos rendimientos (equilibrio hacia productos), es necesario ir eliminando el agua que se forma a medida que se da la reacción, lo que se logra con destilación azeotrópica (se emplea benceno o tolueno como solvente) en una trampa Dean-Stark o el uso de agentes deshidratantes (Al2O3, silica, Na2SO4 o tamiz molecular).

H2O

H2O

reaccion

Trampa Dean-Stark

43


Los acetales no son afectados por bases, por lo que la mayor utilidad radica como grupo protector ya que resiste medios básicos pero no ácidos (capitulo 4).

Se denomina acetal si el carbonilo pertenece a un aldehído y cetal si

pertenece a una cetona.

OO O O

OO

HOOH

pTsOH

2 CH

tamiz molecular

3OH

2.4.2. Cianohidrinas.

Otro tipo de compuestos 1,1-difuncionalizados son las denominadas cianohidrinas. Se caracterizan, al igual que los acetales, por presentar dos hetereoátomos unidos al mismo átomo de carbono (un hidroxilo y un nitrilo).

RR

CN OH

Su desconexión se efectúa sobre el enlace C-CN, lo que conduce a un

sintón catiónico y al anión cianuro:

RR

CN OH

RR

OH

C N

El equivalente sintético del anión cianuro es el propio anión. El equivalente sintético del sintón catiónico es el correspondiente aldehído o cetona.

44


RR

OH

C N

RR

O

C N

sinton equivalente sintético

La cianohidrinas, como tal no tienen mucho valor (salvo algunos casos) sin

embargo son importantes intermedios sintéticos, por ejemplo la cianohidrina que se obtuvo a partir de la amino cetona cíclica en la síntesis de varios agonistas 5HT3 compuestos recetados para reducir las nauseas en pacientes bajo tratamiento quimioterapéutico.

N

O

NaCN, H+

N

CN

OH

5HT3 agonistas

95%

En la síntesis de los insecticidas fluvalinato y cipermetrina se empleo la

cianohidrina del m-fenoxibenzaldehído:

NaCN, H+

OH

OPh

OHCN

OPh

OCN

OPh

O

HN

Cl

CF3

OCN

OPh

O Cl

Cl

Fluvalinato

cipermetrina

otrosreactivos

otrosreactivos

La síntesis implica la generación in situ de HCN, mediante la adición diluida

de HCl o H2SO4 a una mezcla que contiene el compuesto carbonílico y el cianuro sódico o potásico.

45


R R

O

NaCN + HCl NaCl + HCN

H CN O

R R

H

CN-

O

R R

HCN

Las cianohidrinas revierten fácilmente al carbonilo y al ion nitrilo con una base acuosa (NaOH):

R R

O

R R

OHCN NaOH, H2O

OH-

R R

OCN H CN O

R R Al igual que en los acetales, la síntesis de cianohidrinas es reversible y el equilibrio es desplazado hacia los productos con aldehídos y cetonas alifáticas poco impedidas, en caso contrario se debe utilizar una fuente de cianuro mucho mas reactiva como por ejemplo (Me3SiCN, synthesis 1986, 1054 o TBSCN, terc-butil dimetil silil cianuro, J. Org. Chem. 2007, 72, 7980-7991).

O

Me3SiCN

pTsOH

CNMe3SiO CNHO

NO R2

R1O H O

NO R2

R1O HTBSCN

CH3CN, rtCN

NO R2

R1O HCN

OTBSOTBS

sin anti

+

46


2.4.3. α-hidroxiácidos. Son también otro tipo de compuestos 1,1-difuncionalizados (un alcohol y un ácido carboxílico unidos al mismo carbono). Se desconectan a través del enlace C-CO2H lo que produce el mismo sintón catiónico anterior y a un sintón nucleofílico (-CO2H), cuyo equivalente sintético es el ión cianuro. En términos generales, las cianohidrinas son intermedios en la síntesis de α-hidroxiácidos, compuestos muy apetecidos por la industria cosmética, entre otras.

R

HO

ROH

O OH

RCOOH

R

R

OH

R

COOH

R

O

R

CN


Se utiliza el ion cianuro (o nitrilo) como equivalente sintético porque se

puede oxidar eficientemente al respectivo ácido carboxílico en medio ácido (recuerde que en medio básico revierte fácilmente al respectivo carbonilo y CN-) aunque es posible emplear bórax (Na2B4O7.10H2O, borato de sodio) para la hidrólisis básica (tetrahedron letters, 1989, 30, 563).

H

Por ejemplo, el análisis retrosintético del ácido 2-hidroxi-2-(4-isopropilfenil)-

acético lleva a dos sintones cuyos equivalentes sintéticos son el 4-isopropil benzaldehído y el ión cianuro:

OH

O

OH

OH

CN

α-hidroxiacido

IGF

O

H

47

http://es.wikipedia.org/wiki/Sodio

http://es.wikipedia.org/wiki/Boro

http://es.wikipedia.org/wiki/Ox%C3%ADgeno

http://es.wikipedia.org/wiki/Hidr%C3%B3geno





La síntesis del α-hidroxiácido se efectúa en dos pasos. En el primero se obtiene la cianohidrina, y en el segundo se hidroliza el grupo nitrilo de la cianohidrina por reacción con ácido sulfúrico diluido. Síntesis:

OH

O

OH

OH

CN

O

H NaCN, HCl H2SO4, H2O

El mecanismo del proceso de hidrólisis se da a continuación:

NR + H-A NR H + A-

NR H

HO

H R O

N

H

H

H

R O

NH

H

H

HO

H

R OH

NH

H

H

OH

R OH

NH

H

H

OH

R OH

NH2

H

O R OH

O

+ NH4

H ácido carboxilico

H NH3

R OH

O

Mecanismo de la hidrolisis acida de nitrilos

2.4.4. α-amino nitrilos. Otro interesante grupo que pertenece a las desconexiones 1,1 son los α-amino nitrilos:

RR

CN NH2

48


Al igual que en las cianohidrinas, la desconexión conlleva a un carbonilo (aldehído o cetona) que reacciona con cianuro de (Na, K) y cloruro o carbonato de amonio:

R R

O+ NaCN + NH4Cl

R R

NH2CN

La principal utilidad de los α-amino nitrilos es la síntesis de α-aminoácidos, síntesis de strecker dada la facilidad para oxidar el nitrilo al ácido carboxílico:

R R

NH2CN H+, H2O

R R

NH2HO2C

El mecanismo es el siguiente:

NH4Cl + NaCN NH3 + HCN + NaCl

R R

O+ H+

R R

OH

NH3

R R

OH

NHH

H

R R

OH

NH

H

H

R R

NH2

CN-

R R

NH2CN

α-amino nitrilo

Por ejemplo en la síntesis de varios derivados de α-amino nitrilos

(Tetrahedron, 2004, 60, 1767-1771):

RCHO + R1NH2

1.2 eq, TMSCN1 g montmorillonita KSF

CH2Cl2, r:t, 3 - 5.5 h R CN

NHR1

49


50

Montmorillonita KSF es una arcilla de estructura compleja, conformada por alumino silicatos gran área superficial que normalmente se emplean en síntesis como agentes deshidratantes.

El siguiente aminoácido es un análogo del metabolito “dopa” necesario para el tratamiento del Parkinson. La desconexión implica la síntesis de strecker: Retrosíntesis:

H2N CO2HHO

HO1,1 diX

StreckerHO

HO

O

Síntesis:

H2N CO2HHO

HO

HO

HO

O

i. NH4Cl, KCN

ii. HCl (conc)

94%


Capitulo 3 Síntesis de aminas

3.1. Aspectos generales en la síntesis de aminas. 3.1.1. Quimioselectividad debida al impedimento estérico. 3.1.2. Quimioselectividad debida al efecto electrónico. 3.1.3. Quimioselectividad en una reacción intramolecular 3.2. Síntesis de aminas mediante métodos reductivos 3.2.1. Síntesis de aminas por reducción de amidas. 3.2.2. Síntesis de aminas por reducción de iminas. 3.3. Aminas primarias. 3.3.1. Mediante reducción de iminas y oximas. 3.3.2. Mediante reducción de nitrilos. 3.3.3. Mediante reducción de azidas. 3.4. Síntesis de aminas mediante métodos no reductivos 3.4.1. Síntesis de Gabriel de aminas primarias. 3.4.2. Síntesis de aminas primarias mediante la reacción de Ritter. 3.1. Aspectos generales en la síntesis de aminas.

La síntesis de aminas requiere de un capitulo aparte por dos motivos: los compuestos que contiene este grupo funcional se caracterizan por tener alguna propiedad biológica y/o química importante y la segunda es que la desconexión del grupo C-X como los éteres y sulfuros, no es la adecuada.

A continuación, se indica la retrosíntesis de N-alquil,N-metilamina que

conduce a un sintón nitrogenado aniónico y a un sintón carbonado catiónico (el carbocatión metilo).

Los equivalentes sintéticos de los dos sintones que surgen en la desconexión podrían ser la propia amina RNH2 y el yoduro de metilo CH3I. La síntesis se debería efectuar por reacción SN2 entre el nucleófilo (la amina) y la especie electrofílica (el yoduro de metilo). El problema de esta síntesis reside en la falta de quimioselectividad del proceso. Cuando la amina primaria ataque al yoduro de metilo se formará una amina secundaria, que es más nucleofílica que la amina primaria, debido a que el nuevo grupo metilo es electrón dador, por lo tanto la amina secundaria formada, competirá con la amina primaria en el ataque al

51


yoduro de metilo y formará una amina terciaria, que a su vez atacará a otra molécula de CH3I formando una sal de amonio cuaternario. El resultado de la reacción será una mezcla de aminas sin interés preparativo. Síntesis:

R NH2CH3I R NH CH3I

CH3

R NCH3

CH3 CH3I R NCH3

CH3CH3

I

amina 1a amina 2a amina 3a amina 4ria

La reacción de N-alquilación de las aminas con haluros de alquilo se puede

utilizar en aquellos casos en los que el producto de la reacción sea menos reactivo que el producto de partida, ya sea por efectos estéricos, electrónicos, o porque la reacción es intramolecular. Los tres casos que se dan a continuación son ejemplos en los que la síntesis de la amina transcurre con éxito debido a la quimioselectividad que provoca el impedimento estérico, la disminución de la densidad electrónica o la reacción intramolecular. 3.1.1. Quimioselectividad debida al impedimento estérico.

La reacción entre la N-i-propil, N-fenilamina y la 1-(1-bromopropil)benceno es quimioselectiva debida al efecto estérico que se acumula sobre el átomo de nitrógeno, donde es poco probable que el compuesto formado reaccione de nuevo con el compuesto bromado.

Br

H3C

CH3

N

H

+H3C

CH3

N

Un ejemplo de este tipo de reacciones, donde la quimioselectividad juega un papel preponderante es la síntesis del cetaben, medicamento empleado para bajar los niveles de lípidos en la sangre. En este caso, difícilmente un segundo grupo alquilico reaccionaria con la amina secundaria formada.

52


NH

R

OEt

O

R = n-C15H31

Retrosíntesis:

NH

R

OEt

O

C - NR Br +

H2N

OEt

O

H2N

OEt

O

C - O

ester

H2N

OH

O

+ EtOH

Síntesis:

R Br

H2N

OH

O

EtOH, H+

N

OH

O

NH

OEt

O

R

cetabenH

R

3.1.2. Quimioselectividad debida al efecto electrónico. La reacción de N-alquilación de la 2-metil-propilamina con el

2-bromobutanoato de etilo es quimioselectiva. Esto se explica por el efecto electrón-atrayente que ejerce el carbonilo del éster. En el producto de la reacción el átomo de nitrógeno experimenta una disminución de su densidad electrónica debido al efecto inductivo electrón-atrayente que ejerce el grupo carbonilo. Esta

53


retirada de densidad electrónica provoca una disminución de la nucleofilia del átomo de nitrógeno, lo cual imposibilita una segunda reacción de N-alquilación.

+ H2N

Br

O

EtO

HN

O

EtO

3.1.3. Quimioselectividad en una reacción intramolecular.

La reacción que se indica a continuación es un ejemplo típico de síntesis de anillos heterocíclicos y se dan por una reacción de N-alquilación intramolecular. Por ejemplo en síntesis de piperidina:

H2NMsO NH

+ MsOHSN2

intramolecular

Otra posible ruta sintética es una reducción de la piridina catalizada por rodio, aunque los costos del catalizador la harían muy poco competitiva:

NHN

H2, Rh/C 10 %

AcOEt

Las reacciones intramoleculares que generan ciclos de cinco o seis eslabones son más rápidas que las correspondientes reacciones intermoleculares. El carbono electrofílico, que soporta al grupo saliente mesilato en la reacción anterior (MsO-), resulta atacado rápidamente por el grupo amino desde dentro de la estructura (ataque intramolecular) sin que el ataque del grupo amino de otra molécula externa tenga tiempo de producirse.

Los anteriores casos son la excepción en la síntesis de aminas, por lo que se han desarrollado otro tipo de estrategias que detallo a continuación:

54


3.2. Síntesis de aminas mediante métodos reductivos 3.2.1. Síntesis de aminas por reducción de amidas.

El problema de quimioselectividad que se presenta en la síntesis de aminas se resuelve empleando reactivos electrofílicos que, al contrario que los haluros de alquilo, originen productos que no reaccionen con las aminas. Los electrófilos alternativos a los haluros de alquilo son los haluros de acilo, los aldehídos y las cetonas.

Cuando una amina reacciona con un cloruro de ácido se obtiene una amida. Tema que se ha explorado previamente (capitulo 1, pag. 14).

Cl R1

O

N

H H

HR2

base

amina

NR2 R1

Oamida

Al contrario que una amina, una amida no es nucleofílica en el átomo de

nitrógeno debido a la resonancia con el grupo carbonilo.

HH

NR2

O

R1

amida

NR2 R1

O

Por tanto, la reacción de N-acilación no presenta problemas de

quimioselectividad porque, al contrario que la N-alquilación, la N-acilación origina un producto que es menos reactivo que la amina de partida. La amida obtenida en el proceso de N-acilación se reduce con LiAlH4 para convertirla en amina:

El mecanismo por el cual se obtiene aminas a partir de amidas empleando LiAlH4 o BH3 se explico en el capitulo 2 (pag. 30).

Otro método para la reducción de amidas es el que emplea hidruro de dimetil fenil silano (PhMe2SiH):

55


O

NMe2PhMe2Si

HH

HNMe2rt, 75 min

3.2.2. Síntesis de aminas por reducción de iminas.

Las iminas son el producto de condensación entre un carbonilo de un aldehído o cetona con una amina.

R1 H

O+N

H

HR2

R1 H

ON

HR2H

R1 H

OHNR2 H

H+

R1 H

OH2NR2 H

R1 H

NR2

H

R1 H

NR2

amina aldehído o cetona

imina

Las iminas se pueden reducir a aminas por reacción con dadores de hidruro

del tipo del LiAlH4 o NaBH3CN (capitulo 2, pag 33-34), este último reactivo tiene la ventaja de ser un dador de hidruro que es relativamente estable en medio ácido acuoso. En estas condiciones la imina se encuentra parcialmente protonada en el átomo de nitrógeno en forma de sal de imonio. La adición de hidruro al doble enlace C=N de la sal de imonio es mucho más rápida que al doble enlace C=N de una imina debido a la mayor polarización del enlace.

56


R1 H

NR2H

R1 H

NR2

imina

H+

B

H

HH

NC

R1 H

NR2H

H

amina

mecanismo de reduccion de iminas con NaCNBH4

El doble enlace C=N de las iminas también se puede reducir mediante un proceso de hidrogenación análogo al de la hidrogenación de los enlaces dobles C=C. A menudo, la conversión se efectúa mezclando la amina y el compuesto carbonílico en una atmósfera de hidrógeno y en presencia de un catalizador de hidrogenación, usualmente Pd/C . En estas condiciones de reacción, la imina que se va generando resulta hidrogenada in situ a la amina.

R1 H

O+N

H

HR2 R1 H

NR2

amina aldehído o cetona imina

R1 H

NR2H

H

amina

mecanismo de reduccion de iminas con H2

H2, Pd/C

AcOEt

A continuación se indican ejemplos de síntesis de aminas mediante la

aplicación de los métodos acabados de comentar. El primero de ellos es la síntesis de la isopropil-bencil-amina, cuya retrosíntesis se indica a continuación:

NH

IGFN

NH2

O

H+C-N

imina

Retrosíntesis de una amina secundaria

La retrosíntesis de una amina implica, casi siempre, una etapa previa del

tipo IGF (interconversión de grupo funcional). En este paso la amina se interconvierte en otro grupo funcional que ya se puede desconectar en el enlace

57


C-N sin problemas de quimioselectividad. En el caso anterior la amina secundaria objetivo de la síntesis se convierte en una imina y ésta se desconecta a una amina primaria y a un aldehído. Síntesis

NH

NNH2

O

H+ H2, Pd/C

La amina secundaria anterior también se podría haber analizado del

siguiente modo:

NH

IGF

NH2

O

Cl+C-N

amida

Retrosintesis de una amina secundaria

NH

O

Según el análisis anterior la síntesis sería:

En el siguiente esquema se reúnen cuatro desconexiones alternativas que

se pueden plantear para la síntesis de otra amina secundaria, la N-etil-2metil-butan-1-amina.

58


La ruta a seleccionarse dependerá de la disposición y el costo de los reactivos. 3.3. Síntesis de aminas primarias 3.3.1. Mediante reducción de iminas y oximas.

Las aminas primarias (RNH2) constituyen un caso particular de aminas. Uno de los métodos que se acaban de explicar, el de la reducción de iminas, también se puede aplicar en la síntesis de aminas primarias. La amina que hay que emplear en estos casos es el amoníaco (NH3). Como las iminas de amoníaco son inestables, las aminas primarias se obtienen mediante el método de reducción in situ de las correspondientes iminas:

H2, Pd/C

o NaBH3CNR1 R2

O

+ NH3R1 R2

NH

R1 R2

NH2

amina primaria

Obtención de aminas primarias a partir de iminas de amoniaco

aldehído o cetona

Las aminas primarias ramificadas también se pueden obtener mediante la

reducción de oximas.

59


H2, Pd/C

o NaBH3CNR1 R2

O

+ NH2OHR1 R2

N

R1 R2

NH2

amina primaria

Obtención de aminas primarias por reduccion de oximas

aldehído o cetona hidroxilamina

OH

Por ejemplo en la síntesis del intermedio del producto natural bayereno (J.

Am. Chem. Soc, vol 129, 12453-12460, 2007) se utilizo hidroxilamina en medio básico (piridina):

ONH2OH

pyr, 92%

N

OH

Por otra parte, el método de reducción de amidas, que permite la síntesis de aminas secundarias, no es aplicable en la preparación de aminas primarias porque la reducción da bajos rendimientos:

3.3.2. Mediante reducción de nitrilos.

La hidrogenación del triple enlace de los nitrilos conduce a aminas primarias. Este es un método muy empleado en síntesis orgánica porque los nitrilos se pueden obtener fácilmente mediante la SN2 entre un haluro de alquilo y una sal de cianuro. Note que este método presenta elongación de la cadena en un carbono.

60


3.3.3. Mediante reducción de azidas. Las aminas primarias también se pueden obtener por reducción de azidas

de alquilo, que a su vez se obtienen mediante la reacción SN2 entre haluros de alquilo y azida sódica (NaN3). Al contrario del método anterior, no hay elongación de la cadena.

R Br

H2, Pd/C

o LiAlH4

R NH2

Síntesis de aminas primarias mediante reduccion de azidas de alquilo

N N NNa

azida de sodio

SN2 N N N

R+ NaBr

azida de alquilo amina 1aria

3.4. Síntesis de aminas mediante métodos no reductivos 3.4.1. Síntesis de Gabriel de aminas primarias. Reactivos para el sintón NH2-

La desconexión de una amina primaria en el enlace C-N conduce a dos sintones, uno de los cuales es el anión amiduro (NH2 -).

R N

amina 1a

H

HC-N

R N

H

H+

amiduro

Desconexión directa de una amina primaria

El anión amiduro tiene existencia real en forma de sales metálicas, como en

el NaNH2 (amiduro de sodio). Sin embargo, el anión amiduro no se emplea como equivalente sintético en la síntesis de aminas por dos motivos. Uno de ellos es el ya comentado de la falta de quimioselectividad del proceso. El otro inconveniente del anión amiduro es su elevada basicidad que le hace participar muy a menudo en reacciones de eliminación y no en reacciones de sustitución.

La síntesis de Gabriel es una metodología empleada en la síntesis de aminas primarias que emplea la ftalimida de sodio o potasio como equivalente sintético del anión amiduro. Este anión se genera fácilmente por reacción de la ftalimida con hidróxido sódico o potásico. El anión ftalimida se hace reaccionar con un haluro de alquilo en una reacción SN2. El producto de la reacción es una N-alquilftalimida. La reacción se detiene en el proceso de monoalquilación porque la N-alquilftalimida resultante es muy poco nucleofílica y no puede atacar a un

61


segundo equivalente de haluro de alquilo. Finalmente se hace reaccionar con hidrazina generándose la amina primaria. Síntesis de Gabriel de aminas primarias

3.4.2. Síntesis de aminas primarias mediante la reacción de Ritter.

Las aminas del tipo t-alquilNH2 no se pueden sintetizar mediante ninguno de los métodos descritos anteriormente. El análisis de este tipo de aminas se inicia con una etapa de IGF que conduce a una amida. Esta amida se puede obtener mediante la reacción de Ritter entre un alcohol terciario y acetonitrilo (CH3CN) en presencia de una cantidad catalítica de ácido.

El mecanismo de la reacción de Ritter se inicia con la protonación del alcohol y la subsiguiente deshidratación, lo que genera un carbocatión terciario. El carbocatión reacciona con el acetonitrilo y forma un intermedio que resulta atacado por el agua. El compuesto resultante es la forma azaenólica de una acetamida que se tautomeriza a la forma carbonílica más estable.

62


C NCH3

Mecanismo de la reaccion de Ritter

H+R1

R2 OH2

R3R2

R1

R3

+ H2O

R1

R2 N

R3

C CH3

H2O

R1

R2 N

R3

C CH3

O

azaenol

R1

R2 OH

R3

R1

R2HN

R3

CH3

O

amidaH

La amina se obtiene finalmente por hidrólisis de la amida formada en la reacción de Ritter:

amina 1aria

R1

R2 NH2

R3

R1

R2HN

R3

CH3

O

amida

LiOH + CH3COOLi

Por ejemplo en la síntesis de intermedios fluorados bioactivos (Acc. Chem. Res. 2007, 40, 921–930):

R1 CF2H

OH

R2

CH3CN, H2SO4

reflujo R1 CF2H

NHAc

R2

R1 CF2SO2Ph

OH

R2

CH3CN, H2SO4

reflujo R1 CF2SO2Ph

NHAc

R2

63


64

La reacción de Ritter no esta limitada a alcoholes terciarios, igualmente se presenta sobre sustratos que pueden formar carbocationes. Por ejemplo (Chemical Reviews, 2007, Vol. 107, No. 9, 3835):

N

O

O

OH N

O

O

O

NHPI (N-HidroxiPhtalimida) PINO (Phtalimida N-Oxido)


Capitulo 4. Grupos protectores.

4.1. Reacciones cinéticas vs. reacciones termodinámicas. 4.2. Concepto de grupo ortogonal 4.3. Grupos protectores. 4.3.1. Protección de aldehídos y cetonas 4.3.2. Protección de ácidos carboxílicos 4.3.3. Protección de alcoholes 4.3.4. Protección de 1,2 y 1,3-dioles

4.3.5. Protección de aminas 4.4. Tabla resumen grupos protectores 4.1. Reacciones cinéticas vs. reacciones termodinámicas. En el capitulo 2 se trataron los diferentes métodos reductivos frente a carbonilos e instauraciones (reacciones quimioselectivas). Este tipo de reacciones presentan una quimioselectividad cinética, es decir, un grupo funcional reacciona mas rápidamente que los otros, lo que permite modificarlo sin afectar al resto. Ahora analicemos el siguiente ejemplo (síntesis del analgésico isobucaina). En ambos casos se emplea el mismo electrófilo: cloruro de benzoilo, sin embargo en medio ácido reacciona el alcohol para formar el ester y en medio básico la amina para generar la amida:

HO

HN

PhCOCl, H+O

HN

Ph

OHO

NPh

O

PhCOCl, Et3N

amino alcohol

Por lo tanto estaremos hablando de diferentes selectividades. De hecho es

posible interconvertir el ester y la amida simplemente tratándolos en medio básico o ácido:

O

HN

Ph

OHO

NPh

O

base

acido

Este ejemplo es típico de una quimioselectividad termodinámica, en donde dependiendo del pH del medio se forma el compuesto mas estable (la amida o el ester) y no necesariamente el mas rápido. En medio básico predomina la amida mientras que en medio ácido, se protona la amina, que deja de competir como nucleófilo con el alcohol y por lo tanto prevalece el ester.

65


En muchos textos se habla de producto cinético y termodinámico haciendo referencia a la quimioselectividad cinética y termodinámica respectivamente. Frecuentemente cuando se efectúa una reacción química es normal notar la formación de un producto (producto cinético) el cual se va transformando en otro a medida que transcurre el tiempo (producto termodinámico).

En la siguiente placa cromatográfica se observa a tiempo 0 el reactivo de partida, a los 30 minutos hay formación del producto cinético (azul) y algo del reactivo. A los 150 minutos solo se detectan trazas de los productos de partida y cinético y se observa la formación del producto termodinámico (rojo)

reactivo

30' 150'0' Por lo tanto cuando se realizan reacciones químicas es importante

monitorear la reacción (TLC, HPLC) para ir determinando las condiciones óptimas de formación del producto deseado. 4.2. Concepto de grupo ortogonal

Un conjunto ortogonal es un grupo de grupos protectores cuya eliminación se lleva a cabo en cualquier orden con reactivos y condiciones de reacción que no afectan a otro conjunto ortogonal de grupos protectores.

Cuando se intenta la transformación del siguiente ceto-aldehído con un

agente reductor, se obtiene bajo condiciones cinéticas el respectivo ceto-alcohol:

O O

H

O

OH

NaBH4

MeOH

Este resultado muestra la diferencia de reactividades presentes entre un

aldehído y una cetona. Ahora bien, como se haría para reducir la cetona sin afectar el aldehído?

O O

H

???OH O

H

66


Esta claro que la reducción directa no es posible, por lo tanto hay que recurrir a los grupos protectores. En este caso habrá que:

1º. Proteger quimioselectivamente el aldehído (mas reactivo). 2º. Reducir el carbonilo cetónico. 3º. Desproteger el carbonilo del aldehído.

O O O

H

HOOH

pTsOHO

O

NaBH4

MeOH

OH

O

O OH OpTsOH, H2O

H

El grupo protector (acetal) una vez instalado en el sustrato oculta al grupo funcional que se desea proteger, de manera que el reactivo que se utiliza en la siguiente transformación no puede atacar al grupo funcional que está protegido. En la tercera etapa del proceso se procede a desvelar al grupo funcional que ha permanecido oculto bajo el grupo protector:

4.3. Grupos protectores

La protección de grupos funcionales es una estrategia sintética que hay que aplicar cuando se desea efectuar una reacción de un grupo funcional en presencia de otro u otros grupos funcionales más reactivos. Sin embargo esta estrategia implica dos reacciones de más por cada grupo protector que se emplee: la protección y la desprotección, que si bien en términos generales son reacciones eficientes, tienen su efecto en el rendimiento y el costo final del producto, por lo tanto esta estrategia solo es útil si y solo si, no hay otra posibilidad sintética. Para conseguir este tipo de transformaciones se procede a: 1º. Proteger el grupo o los grupos funcionales más reactivos. 2º. Efectuar la reacción sobre el grupo funcional libre. 3º. Desproteger los grupos funcionales.

67


Una reacción de protección no es más que una reacción quimioselectiva en la que un grupo funcional se transforma en otro grupo funcional. Las condiciones que debe cumplir un buen grupo protector son:

1. Barato. 2. Se debe poder instalar en el sistema polifuncional de manera

quimioselectiva y de manera fácil y eficiente. 3. Fácil de caracterizar y evitar complicaciones tales como la generación

de nuevos centros estereogénicos. 4. Estable en el mayor rango posible de técnicas de separación y

purificación por ej. cromatografía. 5. Debe ser estable a las condiciones de reacción que va a sufrir el grupo

funcional libre. 6. Fácil de eliminar selectiva y eficientemente en condiciones altamente

especificas. 7. Los subproductos de la desprotección deben ser fácilmente

separados del sustrato. 4.3.1. Protección de aldehídos y cetonas

Como ya lo hemos visto, los carbonilos de aldehídos y cetonas se suelen proteger en forma de acetales. La ecuación muestra un equilibrio químico entre el aldehido o cetona con su correspondiente acetal, el cual debe afectar para favorecer la formación del acetal, hecho que se logra al ir eliminando el agua a medida que esta se forma.

+ H2OR1 R2

O

+ 2 ROH

R1 R2

ORROH

acetal

+

Frecuentemente se adiciona un desecante al medio de reacción (tamices

moleculares o sales anhidras) o se emplea una trampa Dean-Stark (pagina 41, cap. 2).

Los acetales se pueden desproteger en condiciones suaves mediante

reacciones de hidrólisis ácida. En la siguiente reducción de un cetoéster a cetoalcohol:

68


O

OO

OH

O

? ? ? ?

La protección de la cetona en forma de acetal es muy conveniente porque

el acetal resiste las condiciones reductoras que se emplearán en la conversión del grupo éster en grupo hidroxilo. En el siguiente esquema se da la secuencia de síntesis completa que permite conseguir la reducción del éster sin afectar a la cetona:

HOOH

pTsOH, Dean-Stark

O

OO

O

OO O

LiAlH4, THF

OHOH

O OpTsOH, H2O

O

En la primera etapa la cetona se convierte en un acetal por reacción con

etilenglicol en presencia de un catalizador ácido (pTsOH). En la segunda etapa se reduce el éster con LiAlH4. Este reactivo no ataca al acetal. En la tercera etapa el alcohol-acetal se trata en medio ácido acuoso. En estas condiciones el acetal resulta hidrolizado regenerándose el grupo carbonilo cetónico. Cada una de las tres etapas es quimioselectiva puesto que en cada una de ellas se consigue la reacción preferente de un grupo funcional en presencia de otro. Los estudios cinéticos de formación de cetales y acetales de ciclohexanona e hidrólisis con HCl/dioxano sugieren el siguiente orden de reactividad. Formación: HOCH2C(CH3)2CH2OH > HO(CH2)2OH > HO(CH2)3OH Ruptura:

O

O

R

R1

O

O

R

R1

O

O

H

R1

O

O

H

R1

69


Uno de los grupos protectores para carbonilos (aldehídos y cetonas) preferidos son los 1,3-dioxolanos. En la siguiente tabla se presenta las reacciones típicas de su formación:

HOOH

HOOH

HOOH

HOOH

TsOH, PhH, reflujo 75-85%

BF3.Et2O, AcOH 90%

TsOH, (EtO)3.CH 65% trietilortoformiato

Al2O3, PhCH3 o CCl4 100% permite proteger aldehidos en presencia de cetonas

Selectividad:

O

O

HOOH

H+

O

O O

O

O

HO OH

H+

O

OO

menos impedido

no conjugado

Ruptura:

OOMOMO

PPTS, acetona

H2O, calor

MOMOO

100%

OO

OO

HCl 1.0 M THF, 60oC

OO

O

O

O

O

O

O

O

O

SiO2, H2O

CH2Cl2, Ac. oxalico

70


4.3.2. Protección de ácidos carboxílicos Los ácidos carboxílicos presentan generalmente problemas de reacciones ácido-base y su carbonilo, a pesar de que no se le considera un buen electrófilo, eventualmente pudiera reaccionar con nucleófilos fuertes. Por lo tanto, una de las estrategias de protección son su conversión a esteres, lo que soluciona el problema de acidez y proporciona un impedimento estérico importante sobre el carbonilo, cuyo efecto dependerá del tipo de ester que se forme. a). Ésteres de etilo y metilo.

Aunque es una forma de protección bastante corriente, su desprotección bajo condiciones drásticas de acidez o basicidad (saponificación), genera problemas en moléculas de polifuncionalizadas. Estos ésteres se pueden obtener fácilmente mediante la reacción de esterificación de Fischer:

+ H2OR OH

O

+

O

R1OHR O

ácido carboxílico éster

H+R1

b). Ésteres de t-Butilo (pivaloilo) Este grupo protector es estable al ataque de nucleófilos y puede ser hecho con isobuteno en ácido sulfúrico:

R O

O

R OH

O

éster de terbutiloácido carboxílico

H2SO4

Estos ésteres presentan un fuerte impedimento estérico sobre el carbonilo lo que los hace resistente a la hidrólisis básica, pero hidrolizan al respectivo ácido carboxílico, con relativa facilidad, debido a la formación del carbocatión t-butilo.

R O

O

+ H2OH+

R OH

O

HO

+

éster de terbutilo ácido carboxílico t-Butanol

71


El mecanismo de la hidrólisis ácida de los ésteres de t-butilo se inicia con la protonación del éster. El intermedio resultante experimenta una ruptura heterolítica que genera un carbocatión t-butilo, relativamente estable, que se transforma en t-butanol.

R O

O

H+

éster de terbutilo ácido carboxílico

terbutanol

R O

OH

R O

OH

+

H2O

HO

+ H+

c). Ésteres de bencilo

Los ésteres de bencilo se pueden desproteger mediante hidrogenolisis (ruptura de enlaces por H2) del enlace C-O, a temperatura ambiente y en condiciones neutras.

R

O

O

H3CO

ácido carboxílicoéster de bencilo

+ H2Pd/C

R OH

tolueno

+

4.3.3. Protección de alcoholes a). Como acetales

Los alcoholes son quizás uno de los grupos funcionales que mas diversidad de reactivos emplea, debido fundamentalmente a que esta función esta presente en la mayoría de las moléculas orgánicas, la cual esta asociada a un sinnúmero de actividades biológicas. No pretendo mostrar todas las posibilidades de protección de hidroxilos, ya que ocuparía demasiado espacio, solo deseo mostrar las principales, incluyendo los éteres de silicio, los de mayor aplicabilidad.

72


El DHP (dihidropirano) se emplea para la conversión de alcoholes en acetales mixtos. Como el alcohol se convierte en acetal, la desprotección se efectúa mediante hidrólisis ácida.

R OHO

+

alcoholdihidropirano (DHP)

H+

OOR

RO-THP

El mecanismo de la formación de los tetrahidropiranil éteres se inicia con la

protonación regioselectiva del doble enlace del anillo de dihidropirano. Esta reacción genera una especie carbocatiónica que deslocaliza la carga positiva sobre el átomo de oxígeno. La reacción de este intermedio catiónico con el alcohol (ROH) conduce al alcohol protegido (ROTHP) y a la regeneración del catalizador ácido.

OHO

+ H+

dihidropirano (DHP)

H+

OOR

H

RO-THP

O O

R

Ejemplo:

OOH

OAc

OO

OAc

DHP, PPTS

CH2Cl2

O

DHP = dihidro piranoPPTS = piridinium p-toluensulfonato

Ruptura: Generalmente se requieren de condiciones suaves de hidrólisis: AcOH-THF-H2O. Cuando el agua constituye un problema por la solubilidad de la muestra, se utiliza metanol o etanol como disolvente.

73


THPO

CO2CH3

AcOH, MeOH

r.t, 1hHO

CO2CH3

O

O

+

b). Protección como metoximetil éter (MOMO). Otra forma habitual de proteger un alcohol como acetal es el metoximetil éter (MOM o MOMO), el cual emplea el cloruro de metoximetil éter (CH3OCH2Cl) en medio básico (NaH, iPr2EtN) y THF o CH2Cl2 como solvente:

Me

OHHO

i. Na2CO3, THFii. CH3OCH2Cl

Me

OMOMMOMO La desprotección se logra bajo condiciones drásticas de acidez (HCl 6 N) por lo que se debe tener en cuenta esta situación cuando se quiera aplicar como grupo protector, ya que pocos grupos funcionales resisten estas condiciones de reacción:

HOMOMO HCl 6 N, THF/H2O55 oC

OMOM

OHMeO2C

BnO

HCl, MeOH, 70 oC 45 min, 98%

OH

OHMeO2C

BnO

74


c). Como tritil éteres Los tritil éteres, o éteres de trifenil metano (ROCPh3), se emplean para la

protección quimioselectiva de hidroxilos primarios. Los grupo hidroxilo secundarios y terciarios, al estar estéricamente más impedidos que los primarios, no forman éteres de tritilo dado que el cloruro de trifenilmetilo (cloruro de tritilo) es un reactivo muy voluminoso. Es hecho permite diferenciar entre hidroxilos en la misma molécula.

Los éteres de trifenilmetano (éteres de tritilo) se obtienen mediante la reacción de alcoholes primarios con el cloruro de tritilo en presencia de una base nitrogenada terciaria no nucleofílica, como la piridina. La misión de la base es neutralizar el HCl que se genera en la reacción.

R OH

Cl

Pyr

OR

éter de tritilo

+ Piridina-HClalcohol 1o

La desprotección de este tipo de éteres se consigue mediante una hidrólisis ácida suave.

R OH

OR

alcohol 1o

H+, H2O OH

+

El mecanismo que explica esta reacción se inicia con la protonación del

éter. El intermedio resultante de este proceso sufre, a continuación, una fácil ruptura heterolítica que genera el alcohol y un carbocatión trifenilmetilo muy estable (elevada deslocalización de la carga positiva), que se convierte en trifenilmetanol por reacción con el H2O.

75


OR

H+, H2OO

H R

+ ROHH2O

OH

H+ +

Desprotección: Con ácidos próticos:

a) ácido fórmico en éter, condiciones bastante suaves como para que no se alteren ni acetales de isopropiliden, ni éteres de TBS. b) ácido acético 80% a reflujo. c) HCl 1M en dioxano

O

O

O

OTr

H

OBn

OTBSHCO2H, H2O

O

O

O

OH

H

OBn

OTBS

88%

d). Como sílil éteres.

La O-sililación se introdujo en lo años 50 para aumentar la volatilidad de los compuestos polares, facilitando así, su análisis mediante la espectroscopia de masas y la cromatografía de gases.

El uso como GP para el grupo OH no se produjo hasta los años 70, en la actualidad es uno de los GP más utilizado.

Se sintetizan a partir de la reacción de un alcohol (que se va a proteger) y el cloruro de trialquil silicio en presencia de una base débil, usualmente imidazol o trietilamina los cuales también actúan como catalizadores nucleofílicos.

76


RO

H R'3Si-X baseR

OSiR'3

+

si X = Cl, la base: Imidazol ó iPr2NEt ó Et3N, DMP

si X = SO2CF3, la base: 2,6-dialquilpiridina

El Silicio tiene una gran afinidad por elementos electronegativos como el O,

F y el Cl, por lo tanto los trialquil éteres de silicio son atacados por el grupo OH, agua, o el ion fluoruro pero son estables frente a bases carbonadas y nitrogenadas o a la mayoría de nucleófilos.

Usualmente son removidos con ácidos acuosos o sales de fluoruro, especialmente Bu4N+F- (fluoruro de tetrabutil amonio) soluble en muchos solventes orgánicos.

Se forman y se rompen muy fácilmente en condiciones suaves, y su estabilidad puede modificarse variando los sustituyentes sobre el átomo de Si. La estabilidad depende básicamente del tamaño del sustituyente y de efectos electrónicos.

La velocidad de ruptura es inversamente proporcional al tamaño del silil eter, así por ej. los trimetilsilileteres se eliminan fácilmente (tratamiento con MeOH) mientras que los terbutildimetilsilileteres son más resistentes (tratamiento con HF).

H

RO

Sit-Bu

MeMeR

OSi

t-Bu

MeMeR

OSi

t-Bu

MeMeH2O

ROHF

F

ROHH3O+

Frecuentemente se abrevian de la siguiente manera: TMS: trimetilsililéter TES: trietilsililéter TBDMS O TBS: terbutildimetilsililéter TBDPS: terbutildifenilsililéter TIPS: triisopropilsililéter

TMS

El mas sensible de los silileteres, frecuentemente se sintetizan a bajas temperaturas y se trabajan así para evitar su descomposición.

Existe una variación de los trimetilsílil éteres, ampliamente usada, como son los complejos denominados TMSDEA (Trimetilsilildietilamino, Me3SiNEt2) el TMSI (N-trimetilsililimidazol), el TMSCl (más barato) o el TMSOTf (triflato, más reactivo).

77


La sililación tiene lugar en presencia de una base (Py, Et3N, i-Pr2NEt, imidazol o DBU (1,8 diazabiciclo [5,4,0] undeco-7-eno) y en medio acuoso que permita la eliminación del clorhidrato de la amina o del triflato (F3CSO2-) correspondiente.

N NH

N

NN

N

SiMe3

CF3SO3H

2,6-Lutidina triazol TMSI Ac.Triflico

N

N

DMAP (DiMetilAmino Piridina)

Si la sal es insoluble, puede eliminarse por filtración y no se requiere un

work-up acuoso y por tanto se pueden utilizar otros disolventes como CH2Cl2, CH3CN, THF Ó DMF (dimetilformamida).

Se desprotegen en condiciones muy suaves: AcOH o K2CO3 en MeOH. Su menor tamaño los hace atractivos por que seleccionan los hidroxilos menos impedidos:

HO HO

HO

CO2Me

OH

Me3Si-NEt2-45oC

Me3SiO

CO2Me

OH

TES (Trietisilileteres)

Solo recientemente han sido valorados como GP de valor sintético. Son lo suficientemente estables para llevar a cabo columnas cromatográficas, igualmente frente a las reacciones de oxidación, reducción y con organometálicos.

El TES es más estable que el TMS a la hidrólisis o al ataque por Nu-, pero mucho más lábil que el TBS. Se forman por la reacción entre el alcohol y el cloruro de tretilsilil (TESCl) en presencia de una base no nucleofílica (DMAP o Imidazol) empleando como solvente DMF (dimetilformamida).

O

OHEt3SiCl

Imidazol, DMF

OSiEt3

88%

HN N H N

IMIDAZOL DMF

78


La protección de β-hidroxialdehídos, β-hidroxicetonas, β-hidroxiesteres se efectúa con TESOTf (trietilsilil triflato) con Py (piridina) o toluidina como base.

H

OOHEt3SiOTf, Py

MeCN H

OOTES

79%

COOEt

OH OTES

Et3SiOTf

2,6-Lutidina, CH2Cl2

COOEt

100%

Se desprotegen en medios ácidos acuosos: AcOH-H2O-THF.

TBDMS ó TBS (ter-BUTILDIMETILSILILETERES) Son estables en cromatografía. Resisten por debajo de 0 ºC frente a bases

no próticas como alquil-litio, reactivos de Grignard, enolatos y otros. Es estable frente a bases suaves, pero reaccionan en medio ácido suave en ausencia de un ácido de Lewis. Estable a hidruros metálicos como el LiAlH4, pero el DIBAL (iBu)2AlH) los hidroliza a temperatura ambiente.

Su caracterización por RMN es muy sencilla, lo que facilita su utilización. Se preparan fácilmente por reacción entre el t-BuLi y el cloruro de dimetilsilano con buenos rendimientos. Más estables que los TMS a la hidrólisis. Son compatibles con muchos reactivos sintéticos. Son selectivos a la protección y desprotección debido a sus efectos estéricos.

Se obtienen por la reacción entre el TBSCl y el imidazol o DMAP. Ideales para alcoholes con poco impedimento estérico.

OH

COOMe

OH

TBSClimidazol

DMF

OTBS

COOMe

OH

En el caso de que se quiera proteger un alcohol secundario o terciario en

presencia de uno primario, se debe inicialmente proteger el primario (TBSCl) y luego se protegerían los otros hidroxilos con TBSOTf en presencia de bases tales como 2,6-lutidina, trietilamina (TEA), etildiisopropilamina o piridina (Py). El TBSOTf se prepara fácilmente a partir de ácido triflico (CF3SO3H) y TBSCl.

79


O

HO OH

O

TBSO OTBSi. TBSCl, Et3N, CH2Cl2

ii. TBSOTf, 2,6-lutidina

Desafortunadamente se presentan reacciones colaterales: Las cetonas se

convierten en enolsilileteres en las mismas condiciones en las que se protege el OH, por lo tanto es conveniente proteger los carbonilos (aldehídos y cetonas) presentes en la molécula.

La desprotección se logra en medio ácido acuoso, al igual que los TES, condiciones en las cuales los grupos protectores como TBDPS y los TIPS permanecen inertes.

OSiPh2But OSiMe2ButOH

OH

OMe

OSiPh2But OHOH

OH

OMe

AcOH-THF-H2O

3:1:1

87%

Incluso el PPTS (tosilato de piridinium)/MeOH hidroliza el TBS, sin

desproteger el TMS

Me3SiO O

O

OSiMe2But

O

OSiMe3

Me3SiO O

O

OH

O

OSiMe3

PPTS

MeOH

Selectividad

Es posible proteger-desproteger un GP en presencia de otros GP, simplemente con la selección del reactivo apropiado, por ejemplo: CF3COOH acuoso, permite la ruptura del TBS menos impedido.

N

NN

N

OSiMe2ButO

NH2 NH2

TBSO CF3CO2H-H2O

N

N N

NHO

OSiMe2ButO

80


HF/MeCN: compatible con éteres, tiocacetales, bueno para TBS de alcoholes alílicos primarios

OOTBS

O

OO

OPv

TBSO

H

OOH

O

OO

TBSO

H

OPvHF, MeCN

-20oC

Otro Agente desprotector selectivo, muy empleado es el TBAF (floruro de

tetrabutilamoniun), el cual es consigue como un hidrato, higroscópico, costoso y muy básico por lo que a veces genera reacciones de eliminación. Se le suele emplear en THF y con tamiz molecular, el cual elimina el agua y lo convierte en una especie mas reactiva.

OTBS

TBSO

OH

TBSO

OTBS

HO

HF/CH3CN TBAF, THF, 0oC

92% 83%

TBDPS (ter-BUTILDIPHENYLSILILETERES).

Más estable que el TBS frente a la hidrólis en medio ácido. Más estable frente a muchos reactivos que son incompatibles con el TBS. Soporta las reducciones con DIBAL, estable frente a AcOH (80%), que hidroliza los éteres de Tritilo, THP y TBS. Estable en CF3COOH/THF, condiciones en las que se desprotegen los acetales de bencilideno.

BnO

OH

OH OH

TBDPSCl

imidazol, DMF o CH2Cl2

BnOOTBDPS

OH OH

81


HO

O

OPv

OHTBDPSCl, DMAP,

Py-CH2Cl2

TBDPSO

O

OPv

OH

Los éteres del TBDPS se desprotegen en las mismas condiciones que las utilizadas para el TBS, por ejemplo, TBAF-THF, HF-MeCN, ó HF-Py-THF. En general se requieren mayores tiempos de reacción, por lo que la eliminación del grupo TBS en presencia del TBDPS es bastante común. TIPS (TRIISOPROPILSILILETER)

Su gran tamaño permite proteger alcoholes primarios en presencia de secundarios en un amplio rango de condiciones. Son más estables que los TBS y los TBDPS frente a la hidrólisis básica y a nucleófilos fuertes, pero menos estables que los TBDPS frente a la hidrólisis ácida. Igualmente son inertes frente a bases fuertes como el t-BuLi.

COOMe

OH

TIPSCl, imidazol

DMF

COOMe

OTIPS

Generalmente se emplean como reactivos TIPSCl, imidazol ó DMAP y DMF ó cloruro de metileno ó TIPSOTf, 2,6-lutidina y cloruro de metileno (más reactivo). La desprotección se efectúa como con los TBS pero con tiempos de reacción más largos. e). Como éteres de bencilo

Puesto que los éteres son uno de los grupos funcionales menos reactivos no es de extrañar que muchos de ellos se empleen como grupos protectores.

Sin embargo, la inercia química de los éteres es un inconveniente a la hora de utilizarlos como grupos protectores porque la etapa de desprotección obliga, en muchos casos, a la utilización de condiciones de reacción muy drásticas. Es por ello que, en la práctica, el número de tipos de éter que se emplean como protectores de alcoholes se ve notablemente reducido. Uno de los éteres más empleados en el proceso de protección de alcoholes es el bencil éter (ROBn).

La etapa de protección se consigue por ionización previa del alcohol, por ejemplo con NaH (incompatible con GF sensibles a bases), seguida de ataque SN2 del alcóxido generado sobre bromuro o cloruro de bencilo.

82


R OHNaH, THF

R O- Na+

BrR O

+ NaBr

ROBn

Ejemplo:

OH OO

OBn OOBnBr, NaH, KI (cat)

THF

88%

Para sustratos sensibles al NaH que contienen esteres, amidas y epóxidos

fundamentalmente, se utiliza 2,2,2-tricloroacetimidato en lugar de bromuro de bencilo (BnBr) en medio ligeramente ácido.

C11H23 OMe

OOHC

Cl3

OBn

NH TfOH (cat)

ciclohexano, CH2Cl2C11H23 OMe

OOBn

79%

Selectividad Se protegen los alcoholes primarios, frente a los secundarios

H

Br

OH

Br

OH

BnBr, NaH, DMF

-70oC, 40'

HOH OBn

Los benciléteres son muy populares porque conjugan una gran facilidad de

introducción, una gran inercia química, y una gran quimioselectividad en la etapa de desprotección. La desprotección se efectúa en condiciones neutras, y a temperatura ambiente, mediante una reacción de hidrogenolisis catalítica con Pd/C, aunque en algunos casos se puede emplear HBr en AcOH como solvente.

83


OMe

OBn OMe

Pd-C, EtOH

H2

OMe

OH OMe

BnO

NHMe

BnO

MeO

COCl

Br

BnO

NMe

BnO

MeO Br

O

HBr

AcOH

HO

NMe

HO

MeO Br

O

f). Como metil éteres

Se les emplea con alcoholes relativamente impedidos aunque su mayor utilidad se presenta en la proteccion de fenoles. Se desprotegen en condiciones drásticas, por lo que son incompatibles con muchos GP. Se utiliza como agente metilante el MeI, diazometano (CH2N2) y el alcohol se hace reaccionar inicialmente con una base (NaH) o K2CO3 para los fenoles.

OTBS OBn

OH

OPMB

OH

OTBS OBn

OMe

OPMB

OMe98%

NaH, MeI, THF

HON

O

OMe

Me

MeON

O

OMe

MeCF3SO2OMe2,6-terbutilpiridina

CH2Cl2

OH COOMeOH OMe COOMeOMeCH2N2, Et2O

silicagel

La desprotección se logra con:

a) TMSI (imidazol), en CHCl3, CH2Cl2 ó CH3CN b) BBr3/CH2Cl2 (más común) c) Ácido de Lewis/nucleófilo blando (BBr3/Me2S)

84


MeO

CO2CH3 CO2CH3

OAc

OAc

BBr3, CH2Cl2 O

CO2CH3

OAc

OAc

OH

g). Protección como ésteres

Los esteres (conjunto ortogonal de GP) constituyen un método barato y eficaz para la protección del grupo hidroxilo en reacciones de oxidación, formación de péptidos y formación de glicósidos (azucares). La desprotección se realiza mediante solvolísis básica.

Existen un gran No de esteres disponibles que pueden utilizarse como GP (acetatos, pivaloatos, benzoatos, etc). Limitaciones por su reactividad frente:

1. a la sustitución por nucleófilos fuertes (ej. reactivos de Grignard) 2. a la reducción (hidruros metálicos) y similares 3. reacciones de hidrólisis.

Los acetatos, benzoatos y pivaloatos son muy apreciados puesto que pueden

ser utilizados en un amplio rango de condiciones sintéticas, especialmente los acetatos y los benzoatos ya que pueden eliminarse con K2CO3 ó NH3 en MeOH.

Los pivaloatos pueden requerir para su hidrólisis condiciones básicas muy fuertes (KOH/MeOH) incompatibles con otros grupos funcionales como TBS etc, en esos casos se utiliza LiAlH4, i-Bu2AlH, o KBHEt3.

OSiMe2But

OSiMe2But

ButMe2SiO

O

O

iBu2AlH

CH2Cl2

ButMe2SiO

OH

95%

85


4.3.4. Protección de dioles. Los alcoholes vecinos (dioles 1,2 o dioles 1,3) se protegen generalmente en

forma de dioxolano (anillo de 5 miembros) o dioxanos (anillo de 6 miembros). La reacción de un diol 1,2 con una cetona conduce a la formación de un dioxolano, mientras que para un diol 1,3 se produce un dioxano.

En algunos casos la formación de dioxolanos o dioxanos conlleva la formación de un nuevo centro estereogénico, bien con selectividad total o bien formándose los dos diastereómeros posibles. Puesto que este nuevo centro desaparece en la desprotección, el uso de estos grupos protectores no debería constituir un problema.

Otros GP de dioles de interés son: carbonatos cíclicos y boronatos cíclicos.

R1

OH

OH

R2

R3 R4

O

cat. H+R1

R2

O

O R4

R3

1,3-dioxolano

a). Isopropiliden acetales (reacción entre el diol y acetona).

Se emplean para la protección de 1,2 y 1,3 dioles. Se preparan fácilmente y son estables en la mayoría de condiciones de reacción, excepto en medio ácido o en presencia de un ácido de Lewis. Formación:

SO3HO

Diol + acetona seca + catalizador ácido Ácidos típicos: PTSA y CSA (ácido camforsulfonico)

OHOH

OH

PTSA, CuSO4

O

OH OO

OH

OO

+

95 : 5

Las condiciones de reacción requieren un sistema de deshidratación para

eliminar el agua que se produce, por ejemplo un tamiz molecular, CuSO4 o una trampa Dean-stark.

Los acetonidos, se hidrolizan fácilmente mediante cualquiera de las

siguientes opciones:

86


a) acético-agua b) trifluoroacético-agua c) HCl-THF d) Resina intercambiadora Dowex.

O

O

HO2C

HO

OH

OMe

OH

OH

HO2C

HO

OH

OMe

DowexH2O, 80oC

44%

Los 1,3-dioxanos se hidrolizan antes que los 1,3-dioxolanos.

O

OO

O

O

OMe

AcOH-H2O

1,3-dioxanoOHOH

1,3-dioxolano

O

O

O

OMe

Mecanismo de ruptura en medio ácido:

O

O

O

O

H

OH

O

X-

OH

X-

H2O

H

O

OH

HX-

OH

O

OH

OH

OH O

+

1,2-diol hemiacetal

HX

HX

87


b). Como benciliden acetales. Reacción entre el benzaldehído y el diol. GP típicos en la química de

carbohidratos. Resistente a muchas bases fuertes, oxidantes suaves, hidruros metálicos (en ausencia de un ácido de Lewis). Atacables por ozono o NBS (N-bromo succinimida). Sufren hidrogenolisis en presencia de Pd ó Pt. Pueden romperse reductivamente para dar un ROH y un éter bencílico. Formación:

a) El diol reacciona con benzaldehído en presencia de un ácido de lewis por ejemplo ZnCl2

O

HO

OH

OMe

OH

PhCHO

ZnCl2O

HO

O

OMe

O

Ph

b) El diol reacciona con el dimetilacetal del benzaldehído en presencia de un catalizador ácido.

O

HO

OH OH

HO

PhCH(OMe)2, PTSA

DMF

O

HO

O O

Ph

HO

CO2MeHO

CO2MeHO

H

H

PhCH(OMe)2, PTSA

PhH, calor

CO2Me

CO2Me

H

H

O

O

Ph

Hidrólisis:

a) La hidrogenolisis catalítica los rompe dando el diol y tolueno. Se hidrogenan más lentamente que los benziléteres y las olefinas.

88


O O

O

Ph

OCH3

H2, Pd(OH)2

EtOH

OH OH

O

OCH3

Ph CH3+

92%

b) Hidrólisis catalizada por ácidos:

O O

O O OH

Ph

OH OH

O O OH

H2SO4 0.005M

100oC, 3h

c) Ozonolisis:

CO2CH3

O O O O

OO

O3

CH2Cl2

CO2CH3

O O O O

HOHO

89


4.3.5. Protección de aminas El par electrónico libre situado sobre el átomo de nitrógeno de las aminas

es el responsable de su nucleofilia y basicidad. Una de las formas de ocultar estas propiedades es su conversión en compuestos en el que el par electrónico del nitrógeno esté conjugado con un grupo electrón-atrayente.

La conversión de aminas en amidas como grupo protector, puede, a priori, ser una buena solución, sin embargo la hidrólisis de las mismas hay que efectuarla en condiciones de alta basicidad (o acidez) y temperatura que podrían afectar a otros grupos funcionales presentes en la estructura. Por lo tanto se utilizan uretanos en lugar de amidas. Los más empleados son el benciloxicarbonilo (CBz) y el t-butiloxicarbonilo (Boc ó BOC).

OH

O

NH2

O

OCl Ph

O+

cloruro de carboxibencilo Cbz

OH

HN

O

O Ph

O

OH

NHCbz

leucina

H2N OH

OH3CS

metionina

Ot-Bu

O Ot-Bu

O O

= Boc2O HN OH

OH3CS

Ot-Bu

O

BocHN OH

OH3CS

Los Boc son muy resistentes a medios básicos gracias al enorme

impedimento estérico que tiene su carbonilo. Se sintetizan a partir del anhídrido del Boc (Boc2O) en lugar del cloruro ya que este es muy inestable.

La ventaja de estos grupos protectores es que pueden eliminarse quimioselectivamente en condiciones suaves de acidez o hidrogenolisis.

HN

O

O PhR

H

HN

OH

O PhR

Br

HN

OH

OPhR Br+

ácido carbámico

N

O

OR

HH

R-NH2 + CO2

HN

O

O PhHN

OH

O

+ PhCH3

DE LOS CBz

R H2, Pd/C R

ácido carbámico

HIDROLISIS ACIDA E HIDROGENOLISIS

90


HNR

HIDROLISIS ACIDA DE LOS Boc

O O

H

+

N

O

OR

HH

R-NH2 + CO2

HNR

ácido carbámico

R-NHBoc

HNR

O OH

O OH

H

En ambos casos se genera un ácido carbámico inestable que se

descarboxila in situ dando lugar a la amina libre y CO2 que se desprende del medio de reacción, aumentando drásticamente el rendimiento. Ejemplo:

En la síntesis de un tetrapéptido, the american pharmaceutical company, encontró casualmente que el dipéptido entre el ácido aspartico y el metil ester de la fenil alanina era 200 veces mas dulce que la glucosa, al cual se le denomino aspartame y se le comercializo bajo el nombre de nutrasweet ®.

Inicialmente se protege la amina del ácido aspartico como Cbz y se forman los esteres de bencilo, de los cuales solo uno de ellos (el que esta bajo el mayor efecto inductivo del uretano) es hidrolizado (rxn quimioselectiva). El ácido libre se esterifica con 2,4,6 triclorofenol y se hace reaccionar con el metil ester de la fenilalanina, que a pH básico genera la amida (quimiselectividad termodinámica) (pagina 65). Finalmente la reacción de hidrogenolisis produce el aspartame.

91


+

OH

OH

O

O

HH2N

OH

OH

O

O

HCbzHN

BnOCOClbase

BnOH, TsOHtolueno, reflujo OBn

OBn

O

O

HCbzHN

LiOHOBn

OH

O

O

HCbzHN

Cl Cl

ClHO

TsOHtolueno, reflujo

OBn

O

O

O

HCbzHN

Cl

Cl Cl

H3NOMe

O

Ph

base

OMe

O

Ph

OBn

O

O

HCbzHN N

H

H2, Pd/C

OMe

O

Ph

OH

O

O

HH2N N

H

aspartame

SINTESIS DEL ASPARTAME

ácido aspartico

metil ester fenil-alanina

Fmoc

Un tercer grupo protector que se desarrolló bajo esta misma idea (resonancia del par electrónico de la amina) son los Fmoc (Fluorenil metiloxicarbonilo) que tiene una susceptibilidad inversa a los Boc y los Cbz, es decir, resisten medios ácidos y se hidrolizan en medios básicos (Et3N). La razón de este comportamiento radica en el alto impedimento estérico que ejerce la porción del fluorenil y a la elevada acidez del protón de esta (pKa ~ 25)

O

O

NH

R

H

C no suceptible a reacciones SN1 ni SN2

H ácido

fluorenil

92


Desprotección:

O

O

NH

R

H

Et3N

O

O

NH

R

Et3N H

R NH2 + CO2

La protección de aminas secundarias se logra mediante la bencilacion con

BrBn en medio básico generando una amina terciaria altamente impedida que resiste bases fuertes que la eventualmente la podrían desprotonar obligándola actuar como un nucleófilo fuerte. La desprotección se logra mediante hidrogenolisis.

En el siguiente ejemplo, se pone de manifiesto la utilidad de este grupo protector en la síntesis de un derivado del salbutamol (antiasma). Como se observa, existe en la molécula 3 protones ácidos (rojo) que presentarían reacción ácido-base con el Grignard de metilo (CH3MgBr, base fuerte) generando productos no deseados. Por lo que se protegió al menos dos de ellos y el tercero, por fortuna, no reacciono con el organometálico. La síntesis es una disciplina netamente experimental, nada esta escrito ¡

MeO2C

HO

OHH OHN BnBr, Et3N MeO2C

O

N

CH3MgBrTHF

O

OH

N

OH

HOH2

Pd/CHO

HN

HO

93


94

Resumen grupos protectores

GRUPO PROTECTOR ESTRUCTURA PROTEGE RESISTE REACTIVO DESPROTEC. Acetal (dioxolano)

R R

Aldehídos y cetonas

Nucleófilos y bases

OHOO HO

, H+

H2O, H+, cat

Trialquilsilil RO SiMe3

RO SiMe2But

Alcoholes en general

Nucleófilos bases C o N

R3SiCl, base H+, H2O, F-

Tetrahidropiranil (THP)

ORO

Alcoholes en general

Bases fuertes

H+, H2O

Metoximetil éter (MOMO) R

O Alcoholes en general

Bases fuertes

Cl OCH3

H+, MeOH OCH3

Bencil éter (OBn) RO Alcoholes Casi todo NaH, BnBr H , Pd/C o HBr en general

2

Metil éter (ArOMe)

MeO

fenoles Bases NaH, MeI o (MeO)2SO2

BBr3, HBr, HI, Me3SiI

Bencil amina (NBn) RHN aminas Bases BnBr, K CO H , Pd/C fuertes

2 3 2

Cbz (OCOBn) ORHN

O

Ph

aminas Electrófilos BnOCOCl HBr, AcOH o H ,Pd/C 2

Boc (OCOBu-t)

RHN O

O

aminas Electrófilos (t-BuOCO)2O, base

H , H2O +

Fmoc aminas Electrófilos Fmoc-Cl Base (amina) O

O

NH

RH

t-Butil ester (CO2Bu-t))

R O

O Ácidos carboxílicos


Isobuteno, H+ H3O+

Bencil ester (CO2Bn)

R O

O

/C Ácidos carboxílicos


BnBr, base H2, Pd


Capitulo 5. Estereoquímica.

5.1. Selectividad

5.1.1. Reacciones estereoespecíficas. 5.1.2. Reacciones estereoselectivas. 5.1.3. Control en las reacciones estereoselectivas.

Como se observo en el capitulo 2, la reacción entre benzaldehído con el ion CN- generaría un solo producto: la cianidrihina del benzalaldehido, sin embargo esto no es del todo cierto, debido fundamentalmente a que el carbonilo presenta dos caras que pueden ser atacadas por el ion CN, por lo tanto es de esperarse que se formen dos productos y no uno como inicialmente lo habíamos presupuestado.

H

O

+ CNCN

HO H

CN

H OH

+

(R) (S)

Como ambas caras del carbonilo presentan la misma probabilidad de ataque por parte del ion nitrilo, se espera que se obtenga un par de estereoisómeros donde un 50% del total producido será para el isómero R y el otro 50% para el isómero S, generando lo que se conoce como una mezcla racémica (±), incapaz de desviar el plano de luz polarizada, es decir, sin actividad óptica. Los estereoisómeros son compuestos que presentan la misma secuencia de átomos, pero con orientación espacial diferente, por ejemplo dos moléculas que se diferencian por la configuración del doble enlace Z/E.

Como el isómero R es la imagen especular del isómero S se dice que son un par de enantioméros, los cuales son muy difíciles de resolver (separar), ya que generalmente presentan iguales propiedades físicas y químicas (puntos de ebullición, solubilidad, puntos de fusión, densidad etc.) mas no biológicas. Una vez separados el par de enantioméros, cada uno de ellos desviara el plano de luz polarizado en sentidos contrarios (nunca al mismo lado). Se le asigna al enantiómero que rota la luz polarizada a la derecha (rotación positiva) como el (+)-enantiómero (o el enantiómero dextrorotatorio) y el enantiómero que rota la luz polarizada a la izquierda (rotación negativa) como el (-)-enantiómero (o levorotatorio).

La dirección de rotación de la luz polarizada no depende si la configuración es R o S, por lo tanto un compuesto de configuración R puede rotar a la derecha mientras que otro compuesto con igual configuración lo puede hacer hacia la izquierda, por supuesto, su enantiómero lo hará en sentido contrario.

95


Este tipo de descripción fue muy empleada antes de la aparición de la cristalografía de rayos–x debido a que los químicos aun no conocían la actual configuración de las moléculas y solo podían distinguir el par de enantioméros por su signo de rotación específica.

Ahora tomemos como ejemplo la reacción del ion nitrilo con la (R)-2-fenilpropanal.

H

O

CH3

(R)-2-fenilpropanal

+ CN

CN

CH3

OH

CN

CH3

OH+

(2S,3R)-2-hidroxi-3-fenilbutanonitrilo (2R,3R)-2-hidroxi-3-fenilbutanonitrilo

Como en el anterior ejemplo, se obtienen un par de estereoisómeros, pero

en este caso, ambos compuestos no son la imagen especular del otro, por lo que se conocen como diasteroisómeros o diasteroméros (estereoisómeros que no son enantioméros), los cuales presentan propiedades físicas, químicas y biológicas generalmente diferentes, por lo que son relativamente más fáciles de separar, usualmente por cromatografía. Para determinar si un par de compuestos son enantioméros o diasteromeros se suele asignar las respectivas configuraciones, en donde los enantioméros presentan configuraciones opuestas mientras que para un par de diasteromeros solo basta con un carbono (o mas) tengan la misma configuración, por ejemplo, el compuesto (2R,3R,6R) es enantiómero del compuesto cuya configuración es (2S,3S,6S) y diasteroméro del (2S,3R,6R) o del (2R,3S,6R) o (2R,3S,6S) y así sucesivamente.

Si bien el carbonilo presenta dos caras igualmente atacables, la realidad es

que frecuentemente no se obtiene una mezcla 50:50, debido a la configuración del carbono quiral que contiene al fenilo (o metilo) el cual ejerce una enorme influencia para el ataque del ion nitrilo. Es de esperarse que el ion “prefiera” atacar el carbonilo por la cara menos impedida, generando mayoritariamente el diasteroméro (2S,3R)-2-hidroxi-3-fenilbutanonitrilo.

Determinar a simple vista cual diasteroméro se obtendrá de manera

mayoritaria resulta difícil, por lo que se emplea el método de Felkin-anh que se aplica a carbonilos quirales, en este caso se efectúa una proyección de Newman, en donde el carbonilo se coloca de frente al observador y el carbono adyacente a éste se dibuja como un circulo, en donde el grupo mas voluminoso (el fenilo en este caso) se coloca perpendicular a el carbonilo, y los otros grupos (H y CH3 como lo indica la figura, eso si, teniendo mucho cuidado en respetar la configuración del carbono quiral.

96


H

O

CH3

H

O

CH3

(R) (R) (R)

O

H

CH3

Ph

H

Una vez establecida la proyección de Newman se gira el carbono adyacente al carbonilo 60o y se dibuja la molécula resultante y se repite el procedimiento hasta obtener los seis confórmeros posibles.

O

H

CH3 OPh Ph O OO H H3C

Ph

H H

H

CH3H

CH3

H H

Ph

H3C H

H

Ph

Se puede observar a partir de los 6 confórmeros que solo dos de ellos

(encerrados en cuadros azules) representan el estado de menor energía, dado que contienen el grupo más voluminoso (fenilo) lo mas alejado posible del carbonilo (perpendicular), y por lo tanto serán los que participaran de la reacción química.

Cuando un nucleófilo ataca un carbonilo, lo hace en un ángulo de 107o

conocido como Bürgui-Dunitz y fue determinado mediante cálculos computacionales.

ángulo 107o

(Burgi-Dunitz)

O

H

Ph

CH3

H

O

H

H

Ph

H3CCN CN CNCN

De las cuatro posibles rutas de ataque (todas a 107o), la más favorable es la que se señala con la flecha roja, debido a que el nucleófilo (CN-) pasa cerca del átomo más pequeño (H) a diferencia de las otras tres rutas en donde este pasa a 30o cerca del fenilo o del metilo. Una vez determinado el camino seguido por el nucleófilo, se dibuja el compuesto resultante y se organiza la estructura de manera tal, que la cadena mas larga de átomos de carbono quede en el plano y los otros grupos entren o salgan del mismo según su configuración.

97


redibujadoCN

OH

CH3

(S)

(S)H

Ph CH3

OH

CNH

Intente predecir el producto principal cuando un hidruro (H-) reacciona con la (S)-2-fenilpentan-3-ona o con la (R)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentan-2-ona.

Una reacción estereoselectiva es aquella que conduce a la formación

preferente de un estereoisómero. Las reacciones de olefinación de Wittig son un ejemplo de reacciones estereoselectivas:

Ph

O

H

+ Ph3P CHPh

H

Ph

H

Ph

H

H

Ph

Ph

trans (70%) cis (30%)

+

Otro ejemplo de reacciones estereoselectivas lo constituyen las reacciones de Diels-Alder. El isómero endo es el mayoritario en condiciones de control cinético:

O

H

H

O

O

O

O

O

HH

H

endo (mayoritario) : exo (minoritario)

O

O

O

+

La estereoselectividad de este proceso se explica mediante los dos estados de transición, de diferente energía, que se generan cuando el dieno y el dienófilo se aproximan en planos paralelos. El estado de transición endo es

98


energéticamente favorable debido a una estabilización adicional por la formación de una interacción orbitálica secundaria.

O

O

O

interacción orbitálicasecundaria

H

H O

O

O

H

HO

O

O

H

H

estado de transición ENDO producto ENDO

Por el contrario, el estado de transición exo no puede establecer la interacción orbitálica secundaria y su energía es mayor que la del estado de transición endo. En condiciones de control cinético la reacción forma mayoritariamente el producto endo.

producto EXO

O

O

OH

HO

O

OH

H

O

O

H

HO

estado de transición EXO

En el siguiente diagrama se indican, de forma relativa, las barreras de

energía que tienen que superar las dos vías de reacción alternativas. Se observa cómo la barrera de energía que debe superar la vía endo es menor que la barrera de energía que tiene que superar la vía exo. Por tanto, en condiciones de control cinético se forma mayoritariamente el producto endo. En el diagrama también se puede observar que el producto más estable es el producto exo. Si se llevase a cabo la reacción en condiciones de control termodinámico el producto mayoritario sería el exo.

99


Otro ejemplo de reacciones estereoselectivas lo constituye la adición de

bromuro de vinilmagnesio al (R)-lactaldehído O-bencilado. La reacción proporciona una mezcla, en relación 85:15, de los dos posibles diastereoisómeros. Como en este caso la reacción selecciona diastereoisómeros el proceso es diastereoselectivo.

H3CH

O

OBn

MgBr+THF

H3C

OBn

OH

H3C

OBn

OH

+

(R)-lactaldehídoo-bencilado

sin (85%) anti (15%)

La formación preferente del diastereoisómero sin se explica mediante el modelo de Felkin-Anh, pero en términos generales es claro que el Grignard atacara al aldehído por la cara menos impedida, generando mayoritariamente el compuesto sin.

Ahora quiero mostrarles la representación tridimensional de la molécula:

100


Esta imagen nos muestra que quien realmente esta ejerciendo el impedimento estérico es el CH3 y no el o-bencilo como se observa en la estructura bidimensional, por lo tanto el ataque del Grignard se dará por la cara interna del aldehído, generando el producto sin:


H3CH

O

OBn

BnOH

O

CH3


BrMg

atrasBnO

H

CH3

HO

H3O+

BnO

CH3

OH

H3C

OBn

OH

sin (85%)

Con esto quiero señalar que en muchas ocasiones, sobre todo cuando se

habla de estereoisomeria, la representación de las moléculas en dos planos puede llevar a resultados, que en principio no corresponden a la lógica.

Queda claro en el anterior esquema, y en la reacción de Diels-Alder, que el

mecanismo de una reacción estereoselectiva tiene al menos dos vías alternativas aunque una de ellas está claramente favorecida.

Al contrario que una reacción estereoselectiva, una reacción estereoespecífica es aquella en la que el mecanismo no ofrece alternativas y por lo tanto se forma únicamente un único estereoisómero. El ejemplo típico de una reacción estereoespecífica es la que transcurre mediante un mecanismo SN2. La reacción sólo puede ocurrir mediante el ataque dorsal del nucleófilo al grupo saliente y siempre se produce inversión de la configuración del carbono atacado.

El mecanismo SN2 impide la formación de estereoisómeros. Por ejemplo, la reacción del tosilato de (2R,3S)-2-fenilheptan-2-ol con azida sódica proporciona únicamente el (2R,3R)-2-fenil-4-azidoheptano. En esta reacción nunca se forma el

101


otro diastereoisómero, el (2R,3S)-2-fenil-4-azidoheptano, porque el mecanismo SN2 lo impide.

O OTs O+ NaN3

N3

(2R,4S)-2-metoxi-4-tosil-heptano (2R,4R)-2-metoxi-4-azido-heptano

A continuación se indica una lista de reacciones estereoespecíficas.

102


103


Hay que señalar que una reacción estereoespecífica no tiene por qué ser enantioselectiva. Por ejemplo, la reacción de epoxidación del trans-2-buteno genera una mezcla de dos compuestos en cantidades exactamente iguales: el (2R,3R)-2,3-epoxibutano y el (2S,3S)-2,3-epoxibutano. Como estos dos compuestos son enantioméricos y se forman en cantidades iguales la mezcla de reacción es una mezcla racémica y carece de actividad óptica.

H3CCH3

H

H

mCPBACH2Cl2

+

H

CH3

O

H3C

HH3C

HO

H

CH3

trans-2-buteno (2R,3R)-2,3-epoxibutano (2S,3S)-2,3-epoxibutano

La formación de los dos epóxidos enantioméricos se explica por el ataque

del perácido a las dos caras del doble enlace:

+

H

CH3

O

H3C

HH3C

HO

H

CH3

(2R,3R)-2,3-epoxibutano (2S,3S)-2,3-epoxibutanoHH3C

H CH3

OAr

O

O

O

Ar

OH

O H

Al contrario que en una reacción estereoselectiva, como la reacción de

Diels-Alder que se acaba de comentar o la del lactaldehído O-bencilado, la reacción de epoxidación anterior tiene lugar a través de dos estados de transición que tienen exactamente la misma energía. La reacción no los puede diferenciar y por tanto se forman cantidades iguales de cada uno de los enantiómeros.

104


La reacción de epoxidación del trans-2-buteno con ácido m-cloroperoxibenzoico no puede seleccionar enantiómeros (no es enantioselectiva), pero sin embargo si es estereoespecífica porque no hay una vía de reacción alternativa que lleve a la formación del otro diastereoisómero: el (2R,3S)-2,3-epoxibutano.

Un ejemplo de reacción enantioselectiva lo constituye la epoxidación de alcoholes alílicos mediante la reacción con hidroperóxido de t-butilo (t-BuOOH) en presencia de Ti(iPrO)4 y de un diester quiral, que puede ser el (R,R)-tartrato de dietilo (o su enantiómero el (S,S)-tartrato de dietilo). Esta clase de reacciones de epoxidación fueron descritas por primera vez por el químico norteamericano K. B. Sharpless en el año 1981. El impacto de esta reacción en la síntesis orgánica ha sido tan notable que K. B. Sharpless ha sido galardonado con el premio Nóbel de Química del año 2001.

La epoxidación asimétrica de Sharpless es una de las reacciones orgánicas más importantes de los últimos 30 años. Esta reacción presenta generalmente una enantioselectividad de mas del 95 % de exceso enantiomérico (95 % ee). Esta poderosa reacción puede ser aplicada a la mayoría de los alcoholes vinílicos.

La epoxidación del (E)-2,3-difenil-2-propen-1-ol con el método de

Sharpless, empleando como fuente de quiralidad el (R,R)-tartrato de dietilo, proporciona una mezcla constituida por un 2% del (2R,3R)-2,3-difeniloxiran-2-ilmetanol (compuesto I) y de un 98% de su enantiómero, el (2S,3S)-2,3-difeniloxiran-2-ilmetanol (compuesto II).

105


PhPh

H CH2OHPhPh

H CH2OH

OPhPh

H CH2OHO

+a

2% 98%

a = terc-BuOOH, Ti(i-PrO)4, CH2Cl2, (R,R)-tartrato de dietilo

La reacción anterior origina una mezcla de dos epóxidos enantioméricos

pero en proporciones claramente desiguales y por tanto, la mezcla de reacción no es una mezcla racémica sino una mezcla que tendrá actividad óptica.

Hay que tener presente que la epoxidación de trans-2-buteno (compuesto ópticamente inactivo) se efectúa con ácido m-cloroperoxibenzoico (compuesto ópticamente inactivo). Como no hay una fuente de quiralidad la mezcla de reacción carece, globalmente, de actividad óptica, puesto que se genera una mezcla racémica.

Por el contrario, la epoxidación del (E)-2,3-difenil-2-propen-1-ol se efectúa con t-butilhidroperóxido (ópticamente inactivo), con tetraisopropóxido de titanio (ópticamente inactivo) pero en presencia del (R,R)-tartrato de dietilo, que es un compuesto ópticamente activo. Este compuesto constituye una fuente de quiralidad que es capaz de trasmitir su asimetría al producto de reacción.

R OH Ti(O-iPr)4, TBHP

D-(-) DETCH2Cl2, -10oC

Tamis molecular

Ti(O-iPr)4, TBHP

L-(+) DETCH2Cl2, -10oC

Tamis molecular

R OHO

R OHO

TBHP = terc-butilhidroperoxido O OH

El mecanismo de este tipo de epoxidaciones en bastante complejo, pero se

puede indicar que en el estado de transición participa el (R,R)-tartrato de dietilo. De este modo, las dos caras del doble enlace quedan diferenciadas.

106


107

El estado de transición propuesto tiene la fuente de oxigeno (TBHP) y el sustrato coordinado a un centro de titanio; el ligando del tartrato crea un ambiente quiral, exponiendo una cara del doble enlace a la oxidación.

Los estados de transición en el ataque a una cara y a otra no son enantioméricos sino diastereoisoméricos y tienen por tanto diferentes energías. El proceso se lleva a cabo a baja temperatura de modo que el estado de transición que implica un menor consumo energético es el que resulta seleccionado por la reacción. La siguiente figura predice la orientación del epóxido a formarse:

EtO2C

CO2Et

EtO2C

CO2Et

HO

OH

HO

OH

R2 R1

OHR3

D-(-)DET

L-(+)DET


Capitulo 6 Síntesis de alcoholes.

6.1. Síntesis de alcoholes a través de desconexiones 1,1 C-C 6.1.1. Síntesis del reactivo de Grignard 6.1.2. Síntesis de organolitiados 6.1.3. Organometálicos por desprotonación de alquinos

6.1.4. Organometálicos por desprotonación de anillos aromáticos: ortolitiacion. 6.1.5. Intercambio halógeno-metal 6.1.6. Transmetalación.

6.2. Síntesis de alcoholes a través de desconexiones 1,2

Una de las cosas que hacemos los químicos orgánicos, por muchas razones, es hacer moléculas. Esto significa hacer enlaces C-C y en este capitulo veremos quizás, una de las mejores formas de lograrlo: los organometálicos. Específicamente nos concentraremos en la síntesis de alcoholes.

5.1. Síntesis de alcoholes a través de desconexiones 1,1 C-C Como se vio en el capitulo 2, una buena estrategia para la obtención de alcoholes a partir de ácidos, esteres, aldehídos y cetonas, es el empleo de agentes reductores (NaCNBH3, NaBH4, LiBH4, LIAlH4, BH3 y DIBAL), sin embargo esto requiere sintetizar primero el respectivo carbonilo para luego reducirlo, lo que implicaría un paso de mas en la síntesis, con la concebida disminución en los rendimientos y aumento en los costos del producto final (mas reactivos, solventes, tiempo, equipos etc etc).

Si bien el empleo de agentes reductores es una estrategia potente, también lo es los métodos que se han desarrollado para obtener el alcohol directamente.

La desconexión de un alcohol exige la ruptura de un enlace C-C y conduce

a los sintones que se indican a continuación:

R1 R2

OH

R1 R2

OH

+

El equivalente sintético del sintón catiónico es un aldehído (o cetona) mientras que para el sintón carbaniónico el equivalente sintético debe ser un fragmento carbonado que contenga un enlace C-Metal. Como el metal es más electropositivo que el carbono el enlace C-Metal se polarizará de forma que la parte negativa del dipolo recaerá sobre el carbono.

108


R1

R2

OH

R1

O

H

R2Metal

SINTON EQUIVALENTE SINTETICO

Por tanto, la síntesis de un alcohol consistiría en hacer reaccionar un

aldehído (o cetona) con un compuesto organometálico. Lo primero es preguntarnos porque un organometálico es un nucleófilo? como se puede obtener el compuesto organometálico? y con que tipo de electrófilos reaccionan?

A lo largo del curso hemos visto la naturaleza electrofílica del carbonilo y su reactividad es consecuencia directa de la polarización del enlace C-O debido fundamentalmente a la mayor electronegatividad del oxigeno, haciendo al carbono susceptible de un ataque nucleofílico. Ahora bien este mismo principio aplica para los compuestos organometálicos, en donde el carbono esta unido a un metal menos electronegativo, convirtiéndolo en nucleófilo.

Reactivos organometálicos empleados en la síntesis de alcoholes

En el siguiente segmento de tabla periódica se observa la

electronegatividad del carbono (rojo), algunos metales (azul) y los halógenos (verde).

Li 1.0

Be 1.6

B 2.0

C 2.5

N 3.0

O 3.5

F 4.0

Na 0.9

Mg 1.3

Al 1.6

Si 1.9

P 2.2

S 2.6

Cl 3.2

K 0.8

Ca 1.0

Cu1.9

Zn1.7

Se2.6

Br 3.0

Pd2.2

Cd1.7

I 2.5

Es claro que si el carbono se une a cualquiera de estos metales se convierte en nucleófilo, dada su mayor electronegatividad. Si comparamos la polarizacion del enlace C-K con la del enlace C-Cu, vemos que el organopotasico seria mucho mejor nucleófilo que el organocuprato, sin embargo esto también supone un aumento en la basicidad, lo que implica reacciones competitivas como eliminaciones, enolizaciones etc. Por lo tanto en la práctica solo se trabaja con unos cuantos metales, principalmente Li, Mg, Pd, Cu, Zn que suponen un punto intermedio entre nucleofilia y basicidad, además de ser abundantes, fáciles de manipular y preparar.

109


A lo largo de este capitulo trabajaremos con los organolitiados y organomagnésicos (reactivos de Grignard) ya que son suficientemente nucleofílicos para adicionarse a los enlaces C=O y su basicidad no provoca, en la mayoría de los casos, una merma en el rendimiento del proceso sintético.

El paladio merece capitulo aparte por su especial reactividad

5.1.1. Reactivos de Grignard.

Se obtienen de hacer reaccionar “virutas” de magnesio con un haluro de alquilo, vinilo o arilo en éter como solvente, para formar haluros de alquil, vinil o arilmagnesio. Los haluros pueden ser cloruros, bromuros o yoduros y obviamente no pueden contener dentro de su estructura, grupos funcionales tales como carbonilos, alcoholes y aminas 1a y 2a que reaccionen con el organometálico una vez formado. Veamos algunos ejemplos:

Br Mg, THF MgBr

ClMg, THF

MgCl

I

Mg, THF

MgI

Cl MgCl

Cl

Mg, Et2O

Mg, Et2OMgCl

O

O

Cl O

O

MgCl

Mg, THF

El mecanismo de la formación del grignard no esta completamente

entendido, lo que si esta claro es que el magnesio cambia de estado de oxidación de Mg(0) a Mg(II) y se inserta entre el carbono y el halógeno, lo que se conoce como inserción oxidativa o adición oxidativa.

La reacción se da sobre la superficie del metal, por lo que esta debe estar

finamente dividida y limpia, ya que sobre la misma se forma una capa de oxido de magnesio que impide el contacto con el haluro, y puede ser eliminada con una solución diluida de HCl.

Usualmente se suele adicionar al medio de reacción un cristal de yodo o

1,2-diyodoetano como iniciador. El éter es esencial para los Grignard dada su inercia y a la alta solubilidad del reactivo una vez formado, posiblemente formando un complejo como el que se ilustra a continuación:

110


RMg

X

O O

5.1.2. Síntesis de reactivos de litio. Los organolitiados son preparados de manera análoga a los Grignard, mediante una inserción oxidativa entre el litio metálico y el haluro de alquilo. Cada inserción requiere de dos átomos de litio para producir un equivalente del organolitiado y su respectiva sal. Al igual que los Grignard, casi cualquier haluro es susceptible de reaccionar con el litio para formar el organometálico, eso si, no pueden haber grupos funcionales susceptibles de reaccionar con este, una vez formado.

Li, Et2O

ClLi, pentano

Li

I

Li, THF

Li

CH3I CH3Li + LiI

Cl Li + LiCl

Li, hexano

Li, THF

+ LiCl

OMe OMe

+ LiI

BrLi, Et2O

Li + LiBr

Br Li

+ LiBr

La síntesis de los reactivos organometálicos requiere condiciones rigurosas

de exclusión de aire y humedad. El disolvente en el que se efectúa la reacción debe estar seco y la atmósfera de la misma tiene que ser inerte, es decir una atmósfera constituida por nitrógeno o argón gaseosos secos.

En la siguiente tabla se da la composición de la atmósfera terrestre y se

puede ver que, aunque el gas mayoritario es el nitrógeno, un gas inerte, el segundo gas componente es el oxígeno, junto con proporciones mucho menores de vapor de agua y de anhídrido carbónico.

111


Tanto el oxígeno, como el vapor de agua y el anhídrido carbónico reaccionan con los reactivos organometálicos de litio y magnesio, de ahí la necesidad de preparar estos compuestos en atmósfera inerte.

El oxígeno destruye a los reactivos organolíticos y de Grignard mediante un

proceso oxidativo que los convierte en alcóxidos, las bases conjugadas de los alcoholes.

R Li O O+ R O O Li

R Li

R O Li2alcóxido

El agua destruye a los reactivos organolíticos y a los reactivos de Grignard mediante un proceso ácido-base, que se explica por la elevada basicidad de este tipo de compuestos organometálicos.

R Li HO

HR H

hidrocarburo+ LiOH

En general, los grupos funcionales relativamente ácidos, como los alcoholes e incluso las aminas primarias y secundarias, son incompatibles con los organometálicos y por tanto deben protegerse a fin de evitar la destrucción del reactivo una vez formado.

Los reactivos organolíticos y los reactivos de Grignard también reaccionan

con el CO2, debido a que este es un compuesto electrofílico. Los compuestos organolíticos y organomagnésicos se adicionan nucleofílicamente al CO2 para dar lugar a los correspondientes carboxilatos.

112


R Li

O

C

O R O Li

O

carboxilato de litio

Esta reacción se puede aprovechar, como se verá mas adelante (capitulo

7), en la síntesis de ácidos carboxílicos. A continuación se indica la retrosíntesis de 1-(4-metoxifenil)-propanol

mediante una desconexión 1,1 C-C.

OH

MeO

OH

MeO

1,1 C-C

Retrosintesis de 1-(4-metoxifenol) propanol

Los equivalentes sintéticos de los dos sintones son el bromuro de p-anisol magnesio y el propanal (el bromuro de p-anisol-litio también sería igualmente válido).

MeO MeO

Br

OH O

H

Sinton equivalente sintético

La síntesis del alcohol se iniciaría con la preparación del compuesto organometálico por reacción entre el bromuro de p-anisol y magnesio metálico. Para efectos académicos el bromuro de p-anisol se puede seguir desconectando hasta llegar al fenol:

113


MeO

BrC-Br

OMe

HO

C-O

eter

Sin embargo el bromuro de p-anisol es comercial y partiremos de el. La reacción de adición del reactivo de Grignard al propanal daría, después

de la hidrólisis ácida de la mezcla de reacción, el 1-(4-metoxifenil)-propanol. Las etapas del proceso sintético se esquematizan a continuación: 1º. Preparación del reactivo de Grignard

MeO

BrMg, THF

N2

MeO

MgBr

2º. Adición del reactivo de Grignard al compuesto carbonílico

O

H

MeO

MgBr

MeO

O MgBr

THF, -78 oC

El producto de adición de un reactivo organometálico a un compuesto carbonílico (aldehído o cetona) es un alcóxido. Para obtener el alcohol se acidifica ligeramente la mezcla de reacción a fin de neutralizar todas las bases presentes. Como el alcóxido es básico se protona en el oxígeno para dar lugar al alcohol. Las reacciones de esta etapa de hidrólisis se indican a continuación: 3º. Hidrólisis ácida de la mezcla de reacción

MeO

O MgBr

H3O+

MeO

OH

+ HBr + Mg2+

114


Una retrosíntesis alternativa para el 1-(4-metoxifenil)-propanol, basada en una desconexión 1,1 C-C, seria la siguiente:

OH

MeO

1,1 C-C

O

MeO

H + Br

En este caso, los equivalentes sintéticos son p-metoxibenzaldehido y el bromuro de etil litio o magnesio. La síntesis se efectuaría del siguiente modo:

OH

MeO

Li, THFN2 THF, -60 oC

O

MeO

H

Br Li

En el esquema anterior no se ha indicado la etapa de hidrólisis ácida de la

mezcla de reacción entre el bromuro de etil litio y el p-metoxibenzaldehido, aunque desde el punto de vista experimental siempre hay que efectuar este proceso de hidrólisis.

Para la síntesis de alcoholes terciarios, se emplearía cetonas en lugar de aldehídos.

Veamos el siguiente ejemplo para la obtención de 2-metil-1-fenilbutan-2-ol mediante una desconexión 1,1 C-C:

OH Se puede apreciar que son posibles tres desconexiones:

OH

1,1 C-C

OBr+

115


OH

1,1 C-C+

O

Br

OH

1,1 C-C+

OCH3Br

Aunque existen 3 alternativas sintéticas, posiblemente la primera es la mas atractiva debido a que emplea reactivos mas comerciales, además de tener tamaños moleculares similares.

Un caso particular en la síntesis de alcoholes mediante desconexiones 1,1

C-C lo constituyen los alcoholes terciarios que presentan al menos dos sustituyentes iguales en el átomo de carbono alcohólico. La retrosíntesis de este tipo de compuestos se indica a continuación:

1,1 C-COH

H3C CH3

CH3

O

+ CH3Br

En este caso en particular el reactivo de partida seria una cetona cuyo

grupo R sea el mismo que el del organometálico que se va a adicionar:

La síntesis se efectuaría mediante la reacción entre la cetona y el reactivo organometálico RLi o RMgBr.

Sin embargo, la síntesis también se podría llevar a cabo mediante la

reacción entre un éster R´COOR´´ y un exceso del reactivo organometálico RLi o RMgBr:

1,1 C-COH

H3C CH3

OEt

O

+ 2 CH3Br

116


1,1 C-C

R1 OH R1 OEt

O

+ 2R R

R Br

Desconexión de un alcohol terciario

ester

En la practica, se suele hacer este tipo de reacciones empleando esteres en

lugar de cetonas, dado que son mas comerciales.

R1 OHR1

OMgBr

R1 OEt

O

2

cetona ester

+

sintesis de un alcohol terciario

R

alcohol 3o

R R R

THF, N2-78 oC

THF, N2refujo MgBrR

Cuando el reactivo organometálico se adiciona al éster se va generando

una cetona, más reactiva que el éster, que compite ventajosamente con este por el reactivo organometálico. Si hay un mínimo de dos equivalentes de RMgBr (o RLi) todo el éster se convierte en cetona y esta finalmente se transforma en un alcohol terciario:

Mecanismo de formacion de alcohol 3o a partir de ésteres

R1 OH

R R

R1 R

O

R1 OEt

O

cetonaéster

OMgBr

alcohol 3oBrMg R

R1 OEtR

BrMg R

H3O+

5.1.3. Organometálicos por desprotonación de alquinos.

Los enlaces C-H son enlaces covalentes fuertes debido a la similitud entre las electronegatividades del carbono y del hidrógeno, lo que provoca una distribución casi igual de la densidad electrónica. Sin embargo, no todos los átomos de carbono de un compuesto orgánico tienen la misma electronegatividad. De hecho, un carbono que presente hibridación sp es más electronegativo que un carbono con hibridación sp2, que a su vez es más electronegativo que un carbono con hibridación sp3, el cual es ligeramente más electronegativo que un hidrógeno.

117


Esta diferencia de electronegatividad en función del tipo de hibridación del átomo de carbono se explica del siguiente modo:

La electronegatividad es una medida de la capacidad que tiene un átomo de mantener a los electrones cerca de su núcleo. Cuanto más cerca estén los electrones del núcleo más electronegativo es el átomo. La distancia media entre un electrón 2s y el núcleo atómico es menor que la distancia media entre un electrón 2p y el núcleo. Por tanto, los electrones en un orbital híbrido sp, que contiene un 50% de carácter s, están más cercanos, en términos de promedio, al núcleo, que los electrones de un orbital sp2, que contiene un 33.3% de carácter s. Por el mismo razonamiento, los electrones de un orbital sp2 están más cerca del núcleo, como promedio, que los electrones de un orbital sp3. En consecuencia, cuánto mayor sea el carácter s de los orbítales híbridos de un átomo de carbono mayor será la electronegatividad de éste, de manera que el orden de electronegatividad relativa será:

sp sp2 sp3

disminución de la electronegatividad

Por lo tanto, un hidrogeno unido a un triple enlace es mucho mas ácido que

uno unido a un alqueno y a su vez a un alcano. De hecho lo alquinos presentan un pKa ~ 25, mientras que los alquenos tienen pKa ~ 44 y los alcanos alrededor de 50.

HC CH H2C CH2 H3C CH3

pKa = 25 44 50pKa = pKa =

pKa de hidrocarburos

La consecuencia se requieren bases lo suficientemente fuertes como para capturar el protón del acetileno. Estas bases pueden ser de tipo organometalicas como butillitio o bromuro de etil magnesio, incluso los acetilenos son lo suficientemente ácidos como para ser desprotonados por bases nitrogenadas como el amiduro de sodio o litio, que se prepara fácilmente haciendo reaccionar sodio o litio metálico con amoniaco líquido.

La formación del acetiluro es altamente favorable, dado que se esta generando un gas que sale del medio de la reacción, además de no ser lo suficientemente ácido como para protonar la base formada.

Esta reacción es muy útil en la síntesis de alquenos (capitulo 8).

118


H+ nBuLi

THF-78 oC + nBu-

butano (pKa = 50)LiH

HMe Et MgBr+ THF20 oC MgBrMe Et H+

etano

HH + Na NH2THF

-78 oC H Na + NH3

acetileno acetiluro de sodio (pKa = 35)

Esta estrategia fue la que se empleo en la síntesis del etiniloestradiol,

hormona anti-ovulación presente en la mayoría de las pastillas anticonceptivas. Este compuesto se obtiene haciendo reaccionar etinil-litio con destrona (hormona sexual femenina).

HO

MeO

HO

Me

i. Li

ii. H3O+

OH

oestrona etiniloestrona

Igual estrategia se siguió en la síntesis del farnesol (producto natural)

H

EtMgBr, Et2O40 oC

MgBr

i. CH2O

ii. H2O

OH 5.1.4. Organometálicos por desprotonación de anillos aromáticos:

ortolitiación. Como se acaba de discutir, los protones unidos a carbonos con hibridación

sp2 son más ácidos que los que están unidos a carbonos sp3. Este principio aplica

119


también para los compuestos aromáticos, que si bien contienen protones menos ácidos que los de los alquinos, una base fuerte como el butillitio es capaz de abstraerlos y formar un arillitio.

Sin embargo esta reacción esta limitada a compuestos aromáticos con grupos funcionales que contienen oxigeno (éteres) y algunas veces nitrógeno (amidas), para que “oriente” al butillitio a atacar el protón adyacente a estos, formando un complejo con el átomo de litio (ácido lewis), por lo tanto solo los protones en posición orto al grupo funcional pueden ser removidos, reacción conocida como ortolitiacion.

OMe OMe

H

+ nBuLi 20 oCLi

+ nBuH

El mecanismo podría implicar el ataque del átomo de oxigeno (o nitrógeno) al litio del nBuLi, generando el anión butilo que captura el protón orto al grupo funcional:

OMe OMe

H Li

+ nBu

LiBu

H

+ nBuLi

NMe2 NMe2

LiPh H

O

i.

ii. H3O+

Ph

Me2NOH

Ortolitiacion es un método útil para obtener arillitio sin necesidad de halógenos, sin embargo esta limitado a la presencia de grupos funcionales que no reaccionen con el nBuLi.

Veamos una de las primeras síntesis reportadas de la fredericamicina, compuesto con fuerte actividad antibiótica y antitumoral, aislado de la bacteria Streptomyces griseus.

120


O

H

O

LiLi

ortolitiacion

O O O ONMe2

O

H

Liortolitiacion

O O

O

NMe2

Li

O O

O

NMe2

H

H

H

LDAlitiacion

O ONMe2

O

Li

HH

O

O O

HN

O

OEt

EtO OO

O

HO

OMeHOO OH

MeO2C

O

OH

OH

OH fredericamicina

En el primer paso, la basicidad del nBuLi no fue lo suficiente fuerte como

para extraer el protón orto al dieter, por lo tanto se empleo sec-BuLi compuesto más básico que el nBuLi. La razón del aumento de la basicidad estriba en que el carbono que contiene el litio soporta una mayor densidad electrónica, ya que esta unido a dos grupos electrón dador (el metilo y el etilo) a diferencia del nBuLi en donde solo esta unido a un propil.

En ese orden de ideas, es claro que el terc-BuLi será el que mayor basicidad presente y se emplea frecuentemente en reacciones de intercambio con halógenos. Sin embargo este compuesto es el más inestable y espontáneamente se incendia en contacto con el aire, por lo que su manipulación se recomienda solo a personal calificado.

CLi

CLi C Li

nBuLi sec-BuLi terc-BuLi

121


En la síntesis de uno de los intermedios del bisabosqual, producto natural aislado de la bacteria Stachybotrys ruwenzoriensis RF-6853 con potente actividad antifúngica, se aplico esta estrategia:

Me

OMOMMOMO

i. nBuLi, THF, 25 oCii.

O

H

Me

OMOMMOMO

HO

5.1.5. Intercambio halógeno-metal. La desprotonación empleando un alquillitio es una de las posibilidades sintéticas que se tienen a la hora de generar un organometálico más útil. Sin embargo esta no es la única posibilidad sintética, ya que los alquillitio también se pueden emplear para remover halógenos de alquil o aril haluros en una reacción conocida como intercambio halógeno-metal. Veamos el siguiente ejemplo:

nBuLiBr Li

+ nBuBr

Br Li

Bu

Aunque el mecanismo aun no es del todo entendido, es claro que el bromo

y el litio intercambian lugares y puede ser representado como un ataque nucleofílico del butillitio sobre el carbono halogenado.

El equilibrio de la reacción favorece a los productos y la explicación esta relacionada con los pKa de las bases allí presentes. Por ejemplo, una vez reacciona el nBuLi (pKa ~ 50) con el bromobenceno, se genera PhLi (pKa ~ 43), base mas débil, incapaz de reaccionar con el bromobutano generado.

122


nBuLi terc-BuLi

Br LiBr Li

NR2 NR2

terc-BuLiI Li

Aunque la reacción se da con cloruros, bromuros y yoduros, con este ultimo

es mucho mas rápida, incluso a temperaturas tan bajas como -100 oC, temperaturas que permiten la reacción de intercambio halógeno-metal, sin afectar otros grupos funcionales tales como esteres y nitros que a temperaturas mas altas reaccionarían con el nBuLi.

nBuLi-100 oC

Br Li Br

CO2Me

Li

CO2Me

NO2

nBuLi-100 oC

NO2

5.1.6. Reacciones de transmetalación. Los organolitios pueden ser convertidos a otro tipo de organometálicos por transmetalación (cambio de metal) simplemente tratándolos con la sal de otro metal menos electropositivo (Mg, Ce, Zn). El litio más electropositivo va a la solución como una sal iónica, mientras que el metal menos electropositivo lo reemplaza.

R MgBr R LiMgBr2

THFLiBr +

CeCl3

Et2OR CeCl2 + LiCl

Las reacciones de transmetalación buscan obtener un organometálico menos básico sin sacrificar sustancialmente la nucleofilia. Sustratos con protones ácidos (alcoholes y protones adyacentes a carbonilos) generalmente presentan con el organolitiado, reacciones ácido-base en lugar de sufrir ataques nucleofílicos.

En la síntesis de uno de los precursores de la daunorubicina y adriamicina (potentes anticancerígenos) se buscaba el ataque nucleofílico del acetiluro de litio (base fuerte) a la cetona allí presente, sin embargo esté reacciono con un protón particularmente ácido (alfa al carbonilo y al anillo aromático) presente en el

123


sustrato, por lo tanto fue necesaria la reacción de transmetalación para obtener la molécula objetivo.

HH + nBuLiTHF

-78 oC LiH

H HO

OMe

OMe

O

OMe

OMe

HCeCl3

CeCl2H

O

OMe

OMe

OHOMe

OMe

H2O

85%

124


5.2. Síntesis de alcoholes a través de desconexiones 1,2 C-C: En las paginas precedentes se sentaron las bases para la síntesis de

alcoholes mediante desconexiones 1,1 C-C, empleando organometálicos. Sin embargo esta no es la única alternativa, dado que se han desarrollado métodos que permiten obtener alcoholes mediante desconexiones 1,2 C-C.

R1R2

OH

R1 R2

OH

+1, 2 C-C

12

Desconexion 1,2 C-C de un alcohol

Si se numera el carbono que contiene el alcohol (C1) y se desconecta en la C2, queda claro el porque se le denomina desconexión 1,2 C-C. Igual situación se presentó en las desconexiones 1,1 C-C de alcoholes.

Los fragmentos que surgen de esta desconexión son un sintón aniónico, cuyo equivalente sintético es un reactivo organometálico, y un sintón catiónico cuyo equivalente sintético es un epóxido.

R1

R2

OH

Sinton equivalente sintetico

R1 Met

R2

O

El empleo de epóxidos es una estrategia muy potente en síntesis orgánica, debido a que son fáciles de obtener y generalmente presentan reacciones regioselectivas de manera eficiente y rápida. La manera mas común de obtener un epóxido (oxirano) en el laboratorio es oxidando un alqueno (capitulo 8) con peroxido de hidrogeno (H2O2) o mejor aun, con un perácido o peroxi-ácido (R-CO3H). El peroxido de hidrogeno es explosivo y difícil de transportar por lo que se le suele reemplazar con perácidos mas estables y menos peligrosos, aunque no menos efectivos. El mas empleado es el mCPBA (meta-chloroPeroxyBenzoic acid, siglas en ingles) el cual es un sólido cristalino bastante seguro de manipular.

125


Cl

O

O

H

O

O

mCPBAO +

ClHO

El mecanismo comienza con el ataque nucleofílico del alqueno al oxigeno electrofílico del perácido (flechas en verde):

+

Cl

O

O

H

O

H

H

R

R

H H OR

R

O

H

ArO

Debido a que el nuevo enlace C-O se forma en una cara del enlace π del alqueno, la geometría del alqueno (Z o E) es reflejada en la estereoquímica del epóxido (reacción estereoespecífica, capitulo 5). Los alquenos trans dan epóxidos trans y los alquenos cis generan epóxidos cis.

trans-estilbeno

cis-estilbeno

mCPBACH2Cl2

O

oxido de trans-estilbeno

mCPBACH2Cl2

O

oxido de cis-estilbeno

Finalmente, entre mas sustituido este el alqueno mayor nucleofilia tendrá

(efecto inductivo) y las reacciones de epoxidación serán mas rápidas.

126


mCPBAO

A continuación, se indica la retrosíntesis del 5-metil-hexan-2-ol mediante una desconexión 1,2 C-C (la numeración de los carbonos para efectos de nomenclatura es diferente a la numeración de las desconexiones)

CH3

OH1, 2 C-C

12 CH3

MetO

+

Met Br

CH3

OCH3

+ Met

+ oxidante

El isobutil-litio se sintetiza a partir de bromuro de isobutilo y terc-BuLi o litio

metálico. El epóxido se podría obtener mediante la reacción de epoxidación del propeno con una solución del ácido m-cloroperoxibenzoico. La regioselectividad en la apertura del epóxido está asegurada porque el reactivo organometálico atacará al carbono del anillo oxiránico estéricamente menos impedido. La síntesis se formularía del siguiente modo: Síntesis 1º. Generación del reactivo organometálico (reacción de intercambio halógeno-metal o reacción con litio metálico, aunque el Grignard es igualmente viable)

Br terc-BuLi-78 oC

Li

2º. Epoxidación de la olefina:

mCPBA

CH2Cl2H3C H3C

O

127


3º. Apertura nucleofílica del anillo epoxídico (reacción regioselectiva):

Li

H3C

O

H3C

O

H3O+H3C

OH

Veamos la retrosíntesis y síntesis del feniramidol (relajante muscular):

epoxido

HN

OH

N

feniramidol

O+

1,2 C-Calcohol

NH2N

Síntesis:

feniramidol

O

H2N

ii. H3O+

HN

OH

NNmCPBA

CH2Cl2

El propranolol (propanolol) es un medicamento ampliamente empleado para

el control de la hipertensión arterial y actualmente ha llamado poderosamente la atención debido a que los pacientes logran borrar de su memoria los malos recuerdos, hecho que abre las puertas a una clase completamente nueva de medicamentos:

O

OH

NH

propranolol

128



O

OH

NH

propranolol

1,2 C-Calcohol

O

H2N

O

+

C-Oéter

OH

OCl+

α-naftol epiclorhidrina

Síntesis:

OH

i. Na2CO3ii.

ClO

OO

H2N

ii. H3O+

O NH

OH

propranolol El mecanismo de ataque nucleofílico del α-naftoxido a la epiclorhidrina, vía

SN2, no es como aparente ser, ya que en esta molécula el carbono primario del epóxido es realmente el que presenta mayor electrofilia y no el carbono unido al cloro:

OH

i. Na2CO3

OCl

O

OO

A continuación, se indican algunos ejemplos de aplicación de esta

metodología en la síntesis de alcoholes quirales, como el (2R,3S)-3-fenilpentan-2-ol:

129


H3C CH3

Ph

OH

1, 2 C-C H3C CH3

Ph

OH

Retrosíntesis del (2R, 3S)-3-fenilpentan-2-ol

El equivalente sintético de sintón Ph- podría ser el PhLi o el PhMgBr. El equivalente sintético del sintón catiónico tiene que ser un epóxido.


Ph Ph Li

H3C

OH

CH3

CH3

CH3

CH3

O

H3C

Además, la estereoquímica del epóxido debe de ser la adecuada para que

la reacción de apertura SN2 del anillo oxiránico conduzca al alcohol con la configuración correcta en los estereocentros de los carbonos C-2 y C-3. Este epóxido tiene que ser el (2R,3S)-4-metil-2,3-epoxipentano y no el (2R,3R)-4-metil-2,3-epoxipentano como podría suponerse:

H3C CH3

CH3

O

epox.

CH3

CH3

O

H3C

(2R, 3

H3C CH3

R)-

S)

4-metil-2,3-epoxipentano.

(2R,3 -4-metil-2,3-epoxipentano

H3C

H3C CH3

epox.

CH3

La selección del alqueno cis y no el trans es la clave, veamos el porque:

130


131

Ph Li

CH3H3C

CH3

mCPBACH2Cl2

CH3H3C

OH3C

H3C CH3 Ph

trans

CH3

CH3

OHH3O+ PhCH3H3C

OH

(2R,3S) (2R,3R)-4-methyl-2-fenilpentan-3-ol

Ph Li

H3C

CH3H3C

mCPBACH2Cl2

H3O+

(2S,3R)-4-methyl-2-fenilpentan-3-ol

H3C CH3 Ph CH3

cis

H3C

CH3H3C

O

H3COH

Ph

CH3

OH

H3C

(2S,3R)

Hay que señalar que la reacción de epoxidación genera en realidad un

mezcla de dos epóxidos (el 2S,3R acabado de comentar y el 2R,3S), por lo tanto cuando se hace reaccionar con el PhLi se obtiene una mezcla de enantioméros en la misma proporción (mezcla racémica) sin activad óptica:

H3C

CH3H3C

O

Ph LiH3O+

H3C

CH3H3C

OH

Ph

H3C

CH3H3C

mCPBACH2Cl2

Ph CH3

cis

CH3

OH

H3C

(2R,3S) (2R,3S)-4-methyl-2-fenilpentan-3-ol


Capitulo 7. Síntesis de cetonas.

7.1. Agentes oxidantes.

7.1.1. Oxidación de alcoholes secundarios a cetonas 7.1.1.1. Reactivo de Jones 7.1.2. Oxidación de alcoholes primarios a aldehídos 7.1.2.1. Oxidación con PDC y PCC 7.1.2.2. Dess-Martin periodinano (DMP) 7.1.2.3. Oxidación de Swern 7.1.2.4. Oxidación con NMO-TPAP

7.2. Síntesis de aldehídos y cetonas mediante desconexiones 1,1 C-C y 1,2 C-C 7.3. Síntesis de ácidos carboxílicos. 7.1. Agentes oxidantes.

La oxidación de alcoholes proporciona aldehídos o cetonas, dependiendo del tipo de alcohol a oxidar. Alcoholes primarios generan aldehídos que pueden seguir oxidándose al respectivo ácido carboxílico, dependiendo del agente oxidante que se emplee. Alcoholes secundarios oxidan a cetonas, mientras que los alcoholes terciarios son difíciles de oxidar y si lo hacen, normalmente implica rompimientos C-C para generar productos de descomposición.

R OHOx

R O

HOx

R O

OH

alcohol 1o aldehído ácido carboxílico

R

R2

OH

Ox

R O

alcohol 2o cetona

R2

R OH

alcohol 3o

R2R3 Ox

productos de descomposición

Este tipo de reacciones son completamente contrarias a las reducciones, como se vio en el capitulo 2.

132


Antes de entrar de lleno en el tema, hay que tener en cuenta las siguientes consideraciones:

1. los alcoholes primarios son generalmente más reactivos que los

secundarios y en algunas ocasiones pueden ser oxidados selectivamente. 2. la oxidación de alcoholes primarios requiere control (rxn quimioselectiva) ya

que hay dos posibles productos: el ácido carboxílico y el aldehído. Los aldehídos son extremadamente importantes en síntesis orgánica, por lo que controlar la oxidación, evitando la sobre oxidación es casi una obligación, salvo que se quiera lo contrario.

3. tanto los aldehídos como las cetonas son buenos electrófilos y reaccionan en presencia de nucleófilos presentes en el medio de reacción, llevando a la formación de subproductos.

4. otros grupos funcionales presentes en la molécula pueden ser también oxidados.

5. no existe un agente oxidante genérico.

Dedicamos buena parte del capitulo 2 al empleo de agentes reductores, ahora nos concentraremos en su contraparte: los agentes oxidantes.

En el capitulo se empleo un perácido (mCPBA) como agente oxidante para obtener un epóxido a partir de un alqueno. Sin embargo este agente oxidante es quimioselectivo para oxidar alquenos y no alcoholes (aunque se puede emplear en la oxidación de algunas aminas, sulfuros, tioles, alquenos etc etc), por lo que trabajaremos con los principales agentes oxidantes que actúan sobre alcoholes.

7.2.1. Oxidación de alcoholes secundarios En el repertorio sintético de la química orgánica se dispone de muchos

reactivos con los que se puede conseguir la oxidación de alcoholes a cetonas. Uno de los más comunes es el trióxido de cromo (CrO3) o el dicromato de sodio (K) en medio ácido (reactivo de Jones).

OH ONa2Cr2O7

H2SO4

3-metil-ciclohexanol 3-metil-ciclohexanona

El mecanismo comienza con la reacción del ion dicromato con agua para

generar el ion HCrO4-, Cr (VI), que en medio ácido genera el trióxido de cromo

(CrO3) capaz de formar esteres de cromo con el alcohol. Estos esteres se descomponen por eliminación del Cr (VI) HCrO3

-, el cual reacciona con otra especie de Cr (VI) formando dos especies de Cr (V) que igualmente oxidan el alcohol y se descomponen en Cr (III).

133


Cr2O72- + H2O

OCr

OH

OO

H+

CrO O

OH+

RR1

OH

H

Cr

O

OHO

O

HRR1

HOCr

OH

O

R R1

O

Cr III

alcohol 2o

cetona

El Cr (VI) es de color azul, mientras que el Cr (III) es de color verde, hecho

que facilita el seguimiento de la reacción. Este principio es aplicado en las pruebas de alcoholemia a conductores en estado de embriaguez. El reactivo de Jones no se emplea sobre sustratos sensibles, es decir los que presentan varios grupos funcionales (la gran mayoría) ya que existe el PCC (Pyridinium chlorochromate, siglas en ingles) el cual es un agente oxidante mas suave y será discutido en la siguiente pagina. 7.2.2. Oxidación de alcoholes primarios

Métodos acuosos como el reactivo de Jones, no son útiles para oxidar alcoholes primarios a aldehídos, ya que una vez se forma éste, continúa oxidándose al correspondiente ácido carboxílico:

R OH

K2Cr2O7

H2SO4 (dil)R O

HH2O

R OH

OH

R OH

O

alcohol 1o aldehído hidrato ácido carboxílico

El alcohol bencílico es oxidado por el reactivo de Jones al ácido benzoico

sin que haya posibilidad de aislar el benzaldehído.

K2Cr2O7

H2SO4 (dil)

OHO

OH

alcohol bencílico ácido benzoico

134


Afortunadamente se han reportado varios métodos que emplean reactivos específicos para la oxidación de alcoholes primarios a aldehídos sin que éste se siga oxidando al correspondiente ácido carboxílico.

La clave radica en evitar oxidantes en medios acuosos (reactivo de Jones), por lo que en lugar de dicromato de sodio (K) se emplean dos reactivos salinos del anhídrido crómico y piridina en diclorometano como solvente. El primero de ellos es el reactivo de Collins o PDC (Pyridinium DiChromate, siglas en ingles) y el segundo es el PCC (Pyridinium ChloroChromate), ambos buenos oxidantes para la obtención de aldehídos:

N

H

N

HO

CrO

Cl

O

PCC PCC

Cr2O72-

PCC tiene la ventaja, con respecto al reactivo de Collins, de ser más soluble

en diclorometano y por tanto requiere de cantidades sólo ligeramente superiores a las estequiométricas en el proceso de oxidación.

Los dos ejemplos que se dan a continuación ponen de manifiesto el elevado rendimiento y quimioselectividad que se puede conseguir con los dos reactivos anteriores.

C11H15 OH

O PDC, CH2Cl2

C11H15 O

OH

OH PCC, CH2Cl2O

H

92%

84%

El PCC y el PDC no oxidan exclusivamente alcoholes primarios, pueden

también reaccionar con alcoholes secundarios para formar la respectiva cetona:

PCC, CH2Cl2HO

OHHO

O

135


La gran desventaja del uso de este par de oxidantes es su elevada toxicidad y acidez, por lo que se han desarrollado otros reactivos que cumplen la misma función, sin ser tan tóxicos o nocivos para el medio ambiente.

Veamos los principales agentes oxidantes para la obtención de aldehídos a partir de alcoholes primarios:

Dess-Martin periodinano (DMP). Descubierto en 1983, este reactivo se

obtiene a partir de la oxidación con KBrO3 u ozono del ácido 2-iodobenzoico y posterior acetilación con anhídrido acético en ácido acético como solvente:

I (I) I (V)

I

CO2H

KBrO3O

O

IOHO

Ac2OO

O

IOAc

OAcAcO

I (V)

Dess-Martin periodinano

El mecanismo implica un ataque nucleofílico del hidroxilo al átomo de yodo

con eliminación de dos moléculas de ácido acético (V):

O

O

IOAc

OAcAcO

HO R O

O

I

OAcO

-AcOH

H

DMPalcohol 1o o 2o

R

H

OCH3

O+ 2 AcOHO

O

I

OAcH R

O

El DMP siempre se usa y se mantiene en solución, ya que seco es

altamente explosivo. Sin embargo su virtud radica en que puede oxidar alcoholes muy sensibles, como por ejemplo el alcohol vinílico cis, sin afectar la configuración del alqueno, hecho que pocos agentes oxidantes pueden hacer.

OAcH

HO

R

Dess-MartinO

R

I+ 2 AcOHO+

O Veamos otros ejemplos:

136


OO

MeOOH

DMP

OO

MeOO

H

HN

OH

DMPHN

O

OTES OTBS OTES OTBS

O

O

H

OH

OBPSOTBS

TESO

OTES

MeOO

O

H

O

OBPSOTBS

TESO

OTES

MeO

H

DMP

Oxidación de Swern. Este reactivo también evita el uso del Cr y se lleva a

cabo bajo condiciones suaves de reacción. El reactivo consiste en un sulfóxido [S (IV)] generado in situ con cloruro de oxálilo, como agente oxidante en medio básico. El sulfóxido es reducido a sulfuro mientras que el alcohol es oxidado al aldehído:

R

O

OHMe

SMe

OCl

Cl

O

+ + Et3N

R O

H+ Me2S + CO + CO2 + HCl

El mecanismo implica inicialmente la formación del ion del DMSO (dimetil

sulfóxido) que reacciona con el cloruro de oxálilo para generar un clorodimetil sulfuro altamente electrofílico:

R O

H

+ CO + CO2Me

SMe

O

MeS

Me

O

Cl

O

Cl

O

MeS

Me

O

O

Cl

O

Cl

MeS

Me

Cl

MeS

Me

Cl

OHR

ORS

Me

Me

Et3N ORS

Me

CH2

H

H HMe

SMe+

137


Es claro que la generación de gases favorece la entropía de la reacción, sin embargo el dimetil sulfuro tiene por característica un olor insoportable (detectable por el olfato humano a concentraciones tan bajas como ppb), por lo que la reacción debe hacerse en campanas o mejor aun, los gases generados se deben burbujear sobre una solución de hipoclorito de sodio, que oxida el dimetilsulfuro a dimetilsulfoxido, eliminando el olor. Veamos algunos ejemplos:

OBn

CH2OH

i. (CH3)2SO, (COCl)2, -60 oCii. Et3N

OBn

O

H

CH2OH

i. (CH3)2SO, (COCl)2, -78 oCii. Et3N

CHO

Por ultimo, otro agente oxidante que gana cada día más importancia ya que puede ser empleado en la obtención de aldehídos “sensibles” que seguramente no se obtendrían con PCC o PDC, es el NMO (N-methylmorpholine-N-oxide, siglas en ingles). Este agente oxidante es estable bajo las condiciones de reacción en la que normalmente se le utiliza, además de ser soluble en agua. Presenta una reactividad característica, dependiendo del metal con el que se mezcle, quizás el más conocido es el TPAP (tetra-n-propylammonium perruthenate, siglas en ingles).

El TPAP (RuO4-Pr4N+) se utiliza en cantidades catalíticas y la reacción

requiere de tamiz molecular para que atrape el agua en la medida que se va generando.

OHR

HN

O

H3C O

R O

NMO

+ + RuO4 Pr4Ntamiz molec 4A

HTPAP

Veamos algunos ejemplos:

NBoc

CH2OH

TPAP (1% mol)NMO 2.4 eq

NBoc

CHO

OH

THPO

TBDMSO

TPAP (cat)NMO

CHO

THPO

TBDMSO

138


Sin embargo en medio acuoso y sin tamiz molecular es posible obtener directamente el ácido carboxílico:

OH

10% mol TPAP3 eq. NMO, 2 eq H2OCH3CN, 22 oC, 5h CO2H

7.2. Síntesis de cetonas mediante desconexiones 1,1 C-C Aunque han sido reportados otros reactivos para la oxidación de alcoholes,

a lo largo de este capitulo emplearemos el PCC, PDC, DMP, Swern y NMO/TPAP como agentes oxidantes.

Los aldehídos y las cetonas se pueden analizar en primer lugar, haciendo

una etapa de interconversión de grupo funcional (IGF) seguida de una etapa de desconexión del alcohol mediante la estrategia 1,1 C-C o 1,2 C-C (capitulo 6):

H

O

alcohol 1o

IGFR

aldehído

OHR

1,1 C-C

1,2 C-C

12

H

O

RH

Met +

RO

Met +

Desconexion de un aldehído

formaldehído

oxirano

139


R2

O

alcohol 2o

IGFR

cetonaR2

OH

R1,1 C-C

1,2 C-C

12

R2

O

RH

Met +

R2

RO

Met +

Desconexion de una cetona

La secuencia sintética basada en las anteriores desconexiones exige el empleo de un reactivo de oxidación que permita la conversión del alcohol primario o secundario en el aldehído o la cetona.

A continuación se indica la retrosíntesis del 2-etilbutanal mediante una

estrategia de Interconversión de Grupo Funcional a alcohol, que finalmente se desconecta 1,1 C-C o 1,2 C-C:

O

H

IGF

OH

1,1 C-C

MetH

O

H

+

O

H

IGF

OH

1,2 C-C+

OMet

La síntesis según la desconexión 1,1 C-C seria la siguiente:

O

H

H

O

H

Br

Mg, THF

MgBr

i.

ii. H3O+OH

PCCCH2Cl2

140


Y según la desconexión 1,2 C-C:

OmCPBACH2Cl2

MgBrOH

H3O+Swern

O

Como podemos ver, no se obtuvo el alcohol deseado y la razón radica en

que el Grignard atacaría preferentemente al epóxido en el carbono menos impedido, generando el alcohol secundario que una vez oxidado produce la cetona. Al menos para esta molécula no es viable la desconexión 1,2 C-C

Para la síntesis del 3-ceto-3-fenilpropanal, son posibles varias alternativas sintéticas, sin embargo solo veremos 2 de ellas: Análisis retrosintético 1:

1,1 C-C+

IGFO

O H

OH

OHH

O

HOH

Br

OH

Brepox

O

IGF

La retrosíntesis parte del estireno (comercial y barato) el cual se epoxída y

se hace reaccionar con Br- para posteriormente intentar generar el organometálico:

MgTHF

mCPBACH2Cl2

OH

BrO

BrNO HAY REACCION

H3O+

Es claro que no podemos generar el Grignard en presencia de un alcohol

(reacción ácido-base) lo que si podemos hacer es proteger el alcohol antes de formar el organometálico:

141


MgTHF

OH

Br

TBDMSClEt3N

OTBDMS

Br

OTBDMS

MgBr

El Grignard reacciona con formaldehído y la mezcla de reacción se somete a hidrólisis acida con HF que también desprotege el alcohol. Finalmente se oxidan ambos hidroxilos con PCC:

OTBDMS

MgBr

H

O

Hi.

ii. HF

OH

PCCCH2Cl2

O

OH

H

O

La segunda retrosíntesis seria la siguiente:

3-ceto-3-fenilpropanal

1,1 C-C+

IGFO

O H

OH

OH

OH

O

H

Br

OH

O

H IGF OH

OHpropilenglicol

En este caso se parte del propilenglicol (comercial y barato) el cual se oxida con 1 equivalente de Dess-Martin periodinano (DMP) para generar el hidroxi-aldehído que reacciona con el Grignard de benceno para finalmente ser oxidado con PCC:

PCCCH2Cl2

MgBr

OH

OHpropilenglicol

OH

O

HDMP OH

OH

T.M

Al comparar ambas rutas sintéticas, es claro que la segunda es mucho mas

ventajosa, dado que implica menos pasos sintéticos lo que ahorra tiempo y reactivos.

142


7.3. Síntesis de ácidos carboxílicos. Previamente vimos que un ácido carboxílico puede ser obtenido a partir de

la oxidación de un alcohol primario (reactivo de Jones). Frecuentemente se emplea otro reactivo que actúa de manera similar al Cr(VI) y es el KMnO4, Mn(VII) que puede ser usado en solución acuosa en medio ácido o básico.

R H

O

R OH

OH

MnO

O

O

OH2O H3O+

R OH

OH2+

R H

OMn

O

OO

OHR OH

O

+ Mn (V)

Mn (VII) O

MnOHO

Sin embargo esta estrategia esta limitada a sustratos en los que solo el

hidroxilo (o aldehido) resultara oxidado, hecho que no se da en moléculas complejas (varios grupos funcionales).

Por lo tanto se han desarrollado otras formas de obtener ácidos

carboxílicos, mediante una desconexión 1,1 del enlace C-C como indica a continuación:

1,1 C-CO

OHR

Desconexión de un ácido carboxílico

R

O

OH+

El equivalente sintético del sintón aniónico es el reactivo organometálico RMgBr o RLi y el equivalente sintético del sintón catiónico es el CO2.

R

O

OH

R Met


CO2

La síntesis de ácidos carboxílicos se lleva a cabo preparando el correspondiente reactivo de Grignard u organolítico, al cual se le adiciona CO2 en forma de vapor. Este se puede generar a partir de CO2 sólido dentro de un erlenmeyer con desprendimiento lateral de manera que los vapores del monóxido de carbono pasen a la solución del Grignard u organolítico:

143


CO2 (s)

Grignard

La síntesis del ácido 3-metilbut-3-enoico implica una desconexión 1,1 C-C y aunque se podría hacer una interconvención de grupo funcional al alcohol, esta no se recomienda porque el reactivo de Jones posiblemente oxide el alqueno:

1,1 C-CO

OH+ CO2Br

ácido 3-metilbut-3-enoico

Síntesis:

Brterc-BuLi

THF Li CO2Hi. CO2ii. H3O+

Un análisis alternativo de los ácidos carboxílicos consiste en la desconexión 1,1 del enlace C-C de forma que el sintón que contiene la función de ácido carboxílico sea aniónico y el fragmento hidrocarbonado sea catiónico (se invierten las polaridades de los sintones):

1,1 C-CO

OHR

Desconexión alternativa de un ácido carboxílico

+R

O

OH

En el capitulo 2 se ha visto cómo la hidrólisis de nitrilos proporciona ácidos

carboxílicos. Por tanto, el equivalente sintético del sintón aniónico podría ser el ión

144


cianuro que participaría en una reacción SN2 con un haluro de alquilo, que sería el equivalente sintético del sintón catiónico.

R

O

OH

R Br


CN

La síntesis del ácido 3-metilbut-3-enoico también se pudo analizar de la siguiente manera:

1,1 C-CO

OHBr


+ CN-

Síntesis:

Br CN CO2H+ CN-H3O+

SN2

Aunque el mecanismo parece claro, en realidad esta ocurriendo lo

siguiente:

Br

CN-

NC

Esta desconexión implica un ataque nucleofílico del ion cianuro al carbono

electrofílico (C-X ; X = Br, Cl, I, OTs, OMs) mediante un mecanismo SN2. Por lo que hay que tener especial cuidado con sustratos que no permiten este tipo de mecanismos, por ejemplo anillos aromáticos y terc-butilos:

X

X

145


146

La reacción entre el ión cianuro y el bromuro terc-butilo o el bromo benceno no es adecuada para la síntesis del ácido 2,2-dimetilpropanoico o del ácido benzoico respectivamente, ya que este tipo de sustratos no reaccionan mediante mecanismos SN2:

X

XCN

CN no hay reaccion

Una tercera alternativa seria mediante interconversión de grupo funcional a un alcohol, el cual se desconecta via 1,1 o 1,2 C-C (capitulo 6). La síntesis requiere de la oxidación del alcohol al respectivo ácido carboxílico:

1,1 C-CO

OH


IGF

OHBr + CH2O

Síntesis:

Brterc-BuLi

THF Lii. CH2Oii. H3O+

OH OH

OJones

Como se puede observar, esta estrategia implica un paso mas, sin embargo es muy útil en ocasiones donde no se puede obtener el organometálico directamente, ya que previamente se deben hacer reacciones de protección de grupos sensibles presentes dentro de la estructura o en donde el nitrilo pueda reaccionar con otros electrófilos diferentes al carbono halogenado (C-Br).


Capitulo 8. Síntesis de alquenos.

8.1. Síntesis de alquenos por eliminación de alcoholes y haluros. 8.2. Síntesis de dienos 8.3. Olefinación de Julia. 8.4. Reacción de Wittig.

8.4.1. Estereoselectividad en la reacción de Wittig. 8.4.2. La modificación de Horner-Wadsworth-Emmons.

8.5. Síntesis de olefinas mediante la reacción de metátesis. 8.6. Utilización de acetilenos en la síntesis de compuestos olefínicos. 8.7. La reacción de Diels-Alder.

8.7.1. Estereoespecificidad, estereoselectividad y regioselectividad en la reacción de Diels-Alder.

8.8. Problemas.

Los alquenos juegan un papel fundamental en la síntesis orgánica, gracias a que son un grupo funcional versátil, sobre el cual se pueden hacerse múltiples transformaciones (oxidaciones, reducciones etc.), además de que presentan isometría geométrica, lo que les transfiere diferentes propiedades físicas, químicas y biológicas. Sin embargo, separar isómeros (cromatografía y destilación) de alquenos es frecuentemente difícil, por lo que se han desarrollado varios métodos que favorecen la formación de uno de ellos.

Este capítulo esta dirigido a las principales reacciones químicas para su obtención.

8.1. Síntesis de alquenos (olefinas) por eliminación de alcoholes o haluros.

Cuando los alcoholes se calientan en presencia de cantidades catalíticas de ácidos o los haluros de alquino en presencia de una base, se obtiene, en ambos casos un alqueno y agua:

OH

H3PO4

H

H2PO4-

+ H3PO4 + H2O

Br

OH-

BrHOH-

OH2+

Este método es particularmente útil para alcoholes cíclicos o muy

sustituidos (terciarios). Los ácidos que se suelen emplear son el KHSO4 (sólido de más fácil manipulación que el H2SO4), H3PO4 o el POCl3 en piridina (menos ácido).

147


Para los alcoholes, la protonación presenta un equilibrio entre los reactivos (el alcohol de partida) y los productos (el alqueno y el agua).

Para impulsar el equilibrio hacia la derecha es necesario eliminar el alqueno o el agua a medida que se van formando. Esto se consigue mediante la destilación del alqueno, más volátil que el alcohol (no puede formar puentes de hidrógeno), o mediante la adición de un agente deshidratante que elimine el agua a medida que ésta se va generando. Por ejemplo, el ciclohexeno se obtiene a partir del ciclohexanol mediante calentamiento en presencia de H3PO4 o de H2SO4 en un sistema de destilación. Como el ciclohexeno es más volátil que el ciclohexanol se va eliminando de la mezcla de reacción y de este modo el equilibrio del proceso se va desplazando hacia la derecha.

H3PO4 + H2O

OH

p. eb. = 161 oC p. eb. = 83 oC

En general la deshidratación de alcoholes sigue un mecanismo E1 y por tanto el paso que determina la velocidad del proceso es el de la formación del carbocatión. Esto necesariamente implica que la facilidad de deshidratación de alcoholes en medio ácido, sigue el mismo orden que la estabilidad de los carbocationes. Alcoholes terciarios deshidratan más fácilmente que los secundarios y a su vez, que los primarios:

alcohol 1o alcohol 2o alcohol 3o

FACILIDAD DE DESHIDRATACIÓN

Un alcohol también se puede transformar en un alqueno en medio básico. En este caso hay que convertir el hidroxilo en un buen grupo saliente (un tosilato (Ts) o un mesilato (Ms)). Una vez convertido el alcohol en tosilato o mesilato, la olefina se obtiene por calentamiento de estos ésteres en presencia de una base. En estos casos la reacción de deshidratación sigue un mecanismo E2.

OH

+ pTsClEt3N

OTs

tBuOH

H

tBuOK

Deshidratacion de alcoholes en medio básico

148


Una de las estrategias de desconexión de un alqueno implica la

interconversión de grupo funcional a un alcohol si y solo si es un alcohol terciario. Veamos la retrosíntesis y síntesis del 1-ciclohexenil-4-metil benceno:

CH3

IGF

CH3

OH 1,1 C-CO

Met

CH3

+

1-ciclohexenil-4-metilbencenoalcohol 3o

La retrosíntesis se inicia con una etapa de interconversión del grupo

funcional olefina en el grupo funcional alcohol 3o. Este alcohol se puede analizar mediante la estrategia de desconexión explicada en el capitulo 6, lo que conduce a un sintón aniónico pMePh(-), cuyo equivalente sintético es un reactivo orgametálico pMePh-Met, y a un sintón catiónico cuyo equivalente sintético es la ciclohexanona.

La síntesis se formularía del siguiente modo:

O

H3C

Br

nBuLi THF

H3C

Li

H3C

OHH3O+

H3C

H+

La otra estrategia es la eliminación de haluros de alquilo, el cual es

sintetizado a partir de un alcohol. La eliminación de haluros primarios se realiza de una forma más eficiente con bases que por medio de una catálisis ácida.

IGF 1,2 C-CR R

Br IGFR

OH O+ RMgBr

La retrosíntesis del 4-metil-1-penteno por esta metodología seria así:

IGF1,2 C-C O

Br + BrOHIGF

149


Síntesis:

O

PBr3 t-BuO-BrBrterc-BuLi

THF Li OHT.M

Es claro que esta metodología implica mas reacciones químicas, aunque es

útil para la obtención de alquenos poco sustituidos a diferencia de la deshidratación de alcoholes. 8.2. Síntesis de dienos.

Los dienos pueden ser hechos con un organometálico vinílico (capitulo 6), debido a que el grupo vinilo bloquea la deshidratación en un solo sentido y hace la eliminación E1 mucho más rápida, (formación de un catión alílico estable). Un interesante ejemplo es el siguiente anillo de cuatro miembros:


HO O

+IGF

deshidratacion

1,1 C-C

Síntesis:

Br1. Mg, Et2O

2. O

HO

I2

calor

El inconveniente de las reacciones de deshidratación es que no son muy regioselectivas y con mucha frecuencia conducen a mezclas de olefinas, con independencia del tipo de mecanismo E1 o E2 mediante el que tiene lugar la reacción de deshidratación.

150


Por ejemplo, supongamos que se deseé proponer una secuencia sintética para el 3-etil-3-hepteno. La retrosíntesis de este compuesto podría ser la siguiente:

IGF

OH

1,1 C-CMet

O

+

La síntesis comenzaría con la síntesis del Grignard a partir del 1-

bromobutano, que reacciona con la 3-pentanona:

OBr MgTHF

MgBr

OHii. H3O+

La deshidratación ácida del 3-etil-3-pentanol generaría tres productos:

OH

H3PO4

OH2+

-H2O

H1 H2

(E)-3-etil-2-hepteno

(Z)-3-etil-2-hepteno

+

3-etil-3-hepteno

+

Como se puede apreciar en el esquema anterior, la reacción de

deshidratación del alcohol transcurre a través de un carbocatión terciario. Este intermedio presenta dos tipos diferentes de protones en los carbonos en α respecto al centro catiónico: el protón H2 y el protón H4. Si el carbocatión elimina el protón H2 se forma una mezcla de (Z) y (E) 3-etil-2-hepteno, mientras que la pérdida del protón H4 conduce al 3-etil-2-hepteno.

En consecuencia, la síntesis proporciona una mezcla de alquenos isoméricos que carece de interés preparativo.

151


Veamos otro ejemplo:

OHH2SO4 50%

100 oC+ +

71% 4%25%

Br+ +

51% 31%18%

NaOEt

Hasta el momento se ha recurrido a las reacciones de eliminación de

alcoholes o haluros para obtener alquenos, sin embargo queda claro las limitaciones que presenta este método: alcoholes terciarios que no generen mezclas de isómeros y reacciones no regioselectivas, por tanto sería deseable un método de síntesis de alquenos que no diera lugar a la formación de mezclas de olefinas.

En adelante tomaremos la (E)-3-etil-2-hepteno como referencia sobre la cual se aplicaran la reacciones que veremos a continuación

8.3. Olefinación de Julia. Esta reacción elimina un bencenosulfonil (PhSO2) y un benzoato (PhCO2) o acetato (CH3CO2) para generar un alqueno. Tiene como ventaja que es completamente regioselectiva y se da sobre los carbonos que contienen estos dos grupos. La eliminación es promovida por un agente reductor, usualmente amalgama de sodio (sodio metálico disuelto en mercurio):

OSO2

Ph O

Ph

Na/HgMeOH, -20oC

El reactivo se obtiene fácilmente a partir del cloruro de tosilo (PhSO2Cl,

comercial y barato) con Zn metálico:

152


H3C

SCl

OO

Zn PhS

OO

Br

SPh

O O

SULFONA

Una vez formada la sulfona, se abstrae el protón alfa a esta con una base

fuerte como el nBuLi o un Grignard (capitulo 6), aprovechando su elevada acidez (el anión formado se estabiliza por resonancia con el sulfóxido (S=O), comportamiento característico de la mayoría de los compuestos azufrados), generando un anión que reacciona nucleofilicamente con el aldehído:

SO2

Ph

H nBuLiTHF

SPh

O

O SPh

O

O

R

O

H

aldehído

SO2

Ph

R

O

El alcóxido reacciona con anhidro acético (Ac2O) o cloruro de benzoilo

(BnCOCl = CBz) para formar el acetato o benzoato respectivamente:

SO2

Ph

R

O

H3C

O

O CH3

O

SO2

Ph

R

O

O

CH3 isómero E

Na/Hg R

alqueno

La olefinación de Julia es altamente estereoselectiva para el isómero E,

veamos algunos ejemplos:

153


Na/HgSO2Ph 1. nBuLi2. PhCHO

3. Ac2O

SO2Ph

Ph

OAc

Ph

93%, solo isómero E

SO2PhOHC

CO2Me1. nBuLi

2.

3. PhCOCl

CO2Me

OBz

SO2Ph

Na/Hg

CO2Me

70-80%, 90:10 E/Z El mecanismo de eliminación propuesto implica inicialmente la formación de un anión radical que reacciona con otro electrón del sodio para formar un dianión que finalmente expulsa el acetato (o benzoato) para generar el alqueno:

R1R2

S

O

O

Me

Ph OO

Na

R1R2

S

O

O

Me

Ph O

O

NaR1

R2

S

O

O

Me

PhO

O NaNa

R1R2

O

O

Me

PhSO2-

R1R2

De acuerdo al mecanismo, el anión formado determina la configuración del

alqueno (E/Z), por lo tanto esta reacción es regioselectiva pero no esteroespecifica (la estereoquímica del producto no depende de la estereoquímica del reactivo de partida)

Veamos ahora la desconexión del (E)-3-etil-2-hepteno mediante la

olefinación de Julia:

OAcolef. Julia

(E)-3-etil-2-hepteno SO2Ph

SO2Ph

O

+

La cetona se puede seguir desconectando:

O HO

IGF 1,1 C-C

O H

Met+

154


La síntesis seria de la siguiente manera:


SO2Ph

OBz

OHOO H

nBuLiTHF

Na2Cr2O7H2SO4

PhS

Cl

O O

TsCl

i. Znii. Et-I

PhS

CH2CH3

O OnBuLiTHF

PhS

CHCH3

O OO

i.

ii. PhCOCl

Na/Hg

La olefinación de Julia no es la única reacción para la síntesis de alquenos.

Existen otras reacciones con el mismo propósito, pero quizás, la más ampliamente utilizada es la reacción de Wittig. 8.4. Reacción de Wittig.

La reacción de Wittig, al igual que la olefinación de Julia, permite un control total sobre la posición del doble enlace y un control parcial sobre la estereoquímica del mismo.

El método de Wittig permite la síntesis de olefinas mediante la reacción de iluros de fósforo con aldehídos o cetonas.

OPh3P CH2

CH2

+ Ph3P=O

86%

iluro de fosforo

Los iluros de fósforo se obtienen por reacción de sales de fosfonio con

bases adecuadas y una vez formados reaccionan nucleofilicamente con el carbonilo, generando un intermedio oxafosfetano que rápidamente descompone al alqueno y a la trifenilfosfita:

155


O

CH2

PPh3O

CH2Ph3P CH3 I Ph3P CH2

baseH

Ph3P CH2

iluro de fosforooxafosfetano

La retrosíntesis del (E)-3-etil-3-hepteno mediante la reacción de Wittig se

indica a continuación:


WittigIGF

1,1 C-C

O H

Met+

H3C O

H

Ph3P+

BrIGF

HO

Los iluros de fósforo necesarios para las reacciones de Wittig se preparan a partir de sales de fosfonio, normalmente sales de trifenil alquil fosfonio. En la síntesis del (E)-3-etil-3-hepteno se requiere una sal de trifenil butil fosfonio que se puede preparar mediante una reacción SN2 entre la trifenilfosfina (Ph3P) y el bromuro de n-butilo. Las diferentes etapas del proceso de síntesis del (E)-3-etil-3-hepteno mediante una reacción de Wittig se detallan a continuación: 1. Síntesis del bromuro:

HOO H

nBuLiTHF

PBr3SOCl2

Br 2. Síntesis de la sal de fosfonio.

Br

Ph3P

SN2

Ph3P

Brsal de fosfonio

156


2º. Generación del iluro de fósforo. El iluro de fósforo se genera por reacción de tipo ácido-base entre la sal de

fosfonio (el ácido) y una base fuerte, por ejemplo n-butil-litio. El empleo de nBuLi tiene como ventaja que genera butano gaseoso, el cual una vez liberado favorece el equilibrio hacia la formación del iluro de fosforo.

nBuLiTHFPh3P

Brsal de fosfonio

Ph3P

iluro de fosforo

Bu+ H + LiBrH

Ph3P

3º. Reacción de Wittig.

El iluro normalmente no se aísla sino que se añade a la mezcla de reacción que lo contiene, el aldehído o la cetona para que tenga lugar el proceso de formación del doble enlace C=C. En el caso de la síntesis que nos ocupa, el compuesto carbonílico que hay que añadir a la reacción es la 3-pentanona.


Ph3P

H3C O

HPh3P

CH3O

Ph3P

O

CH3

betaína oxafosfetano

El iluro de fósforo ataca nucleofílicamente al grupo carbonilo originando una

betaína (sal interna). Este intermedio reacciona intramolecularmente transformándose en un anillo de oxafosfetano, que colapsa para dar lugar a la olefina y al óxido de trifenilfosfina. La formación del fuerte enlace P-O, con una energía de 130-140 Kcal/mol, es la fuerza impulsora responsable de la transformación del oxafosfetano en el alqueno y en el óxido de trifenilfosfina. 8.4.1. Estereocontrol en la reacción de Wiitig.

Las reacciones de Wittig son estereoselectivas puesto que conducen, en muchas ocasiones, a la formación mayoritaria de la olefina E o de la olefina Z en función del grado de estabilidad del iluro empleado en el proceso. Veamos algunos ejemplos:

157


PPh3

OEtOPPh3

H

nC13H27CHO *

1191% solo Z

O

O

O

O

CHOH

O

O+

O

OH

OH

EtOsolo Z

El iluro una vez generado, solo puede resonar con el átomo de fósforo, por

lo que se le considera un iluro no estabilizado, los cuales tienden a generar olefinas de configuración Z.

Ahora vemos otros ejemplos:

EtO

O

PPh3

H

OPPh3

OHC

OO+

OO

EtO

O

96% solo E

AcO

O

OHAcO OH

OHCO

+

OO

O

H

selectivo isómero E

En este caso, una vez se forma el iluro, tiene la posibilidad de resonar no solo con el fósforo sino con el carbonilo adyacente, produciendo un iluro estabilizado que genera olefinas de configuración E

H3C

O

PPh3H3C

O

PPh3

Un iluro igualmente se estabiliza si esta adyacente a un anillo aromático, y genera olefinas de configuración E

158


PPh3 PPh3PPh3

etc

Veamos el siguiente ejemplo:

H3CO

HN

H3C

Br+ OHC

O

HNWittig

La amida se puede seguir desconectando:

OHC

O

HN C-N

amida

OHC

O

H2N

OH+

IGF OHHO

La síntesis seria:

1. Protección de un solo hidroxilo con un eq. de TBDMSCl y oxidación del hidroxilo restante con dicromato de sodio en medio ácido. Síntesis de la amida a partir del cloruro de ácido.

OHHOi. 1 eq. TBDMSCl, Et3N

ii. Na2Cr2O7, H+

TBSO O

OH

i. (COCl)2, DMF

ii. H2NTBSO N

H

O

propilenglicol

2. desprotección y oxidación del alcohol a aldehído:

OHC

O

HN

TBSO NH

Oi. TBAFii. Swern

3. formación del iluro de fósforo y reacción con el aldehído:

H3CO

HNOHC

O

HN

H3C

Br

H3C

PPh3i. Ph3Pii. nBuLi

159


Una retrosíntesis alternativa seria:

H3CO

HN

Wittig

C-N amida

CHOBr

H3CO

HN

+

O

OH

H2N+

La síntesis seria:

H3CO

HN

i. Ph3Pii. Et3N

CHO

H3C

O

OH H2NBr2, PBr3

O

BrBr

O

HN

Br

O

HN

Ph3P

Como vemos, el doble enlace se desconecta a un haluro y un aldehído. La clave de la desconexión de la reacción de Wittig es saber asignar quien es el aldehído y quien el iluro de fósforo. Esto se resuelve fácilmente con solo mirar la configuración del alqueno a desconectar, ya que si este es de configuración E el iluro de fósforo debe estar estabilizado, de igual manera se la configuración de la olefina es Z, el iluro de ser no estabilizado.

Un interesante ejemplo del manejo del tipo de iluro, se dio en la síntesis de isómeros de la capsaicina (principal componente del ají picante) en donde la reacción de Wittig con iluro estabilizado genera predominantemente la olefina Z (91:9), mientras que por medio de la olefinación de Julia se obtiene un iluro estabilizado (resuena con el sulfonato, pg 147) el cual forma un alqueno de configuración predominantemente E:

160


Ph3PBri. t-BuOK

ii. MeO2CCHO MeO2C

O

91:9 Z/E

PhO2Si. nBuLi

ii.

iii. PhCOCliv. Na/Hg

MeO2CCHO MeO2C

O

90:10 E/Z

8.4.2. La modificación de Horner-Wadsworth-Emmons. Una de las principales desventajas que tiene la reacción de Wittig es que el iluro de fósforo tiende a ser muy estable, algunos de ellos incluso pueden ser aislados y recristalizados en agua, mostrando una baja reactividad. Por lo tanto, la reacción de Wittig esta limitada, en la mayoría de los casos, a reaccionar con aldehídos y no con cetonas.

En la reacción de Horner-Wadsworth-Emmons (o Horner-Emmons o Wadsworth-Emmons o Horner-Wittig) se emplea esteres de fosfonato en lugar de trifenilfosfina (PPh3), la razón radica en que los iluros de fosfonato son más reactivos y pueden reaccionar con cetonas también.

Estos iluros de fosfonato pueden ser fácilmente generados con alcóxidos o con hidruro de sodio.

O

POEt

O

EtO

O

EtO

ester de fosfonato

NaH POEt

O

EtO

O

EtOCO2Et

fosfonato estabilizado

Los esteres de fosfonato se obtienen a partir de la trietilfosfita con el respectivo haluro de alquilo, mediante la reacción de Arbuzov:

161


POEt

O

EtO

O

EtOP

OEt

OEt

EtO

trietilfosfita

OEt

O

Br

OEt

O

PEtO

O

EtO

Br

Et

reacción de Arbuzov

ester de fosfonato

El mecanismo de la reacción es similar a la reacción de Wittig y muestra

una gran preferencia por la formación de olefinas E. Otra ventaja de la modificación de Horner-Wadsworth-Emmons es la generación de un ion fosfato como subproducto, el cual es soluble en agua.

La desconexión de un doble enlace que genere una cetona y un iluro

estabilizado sería una mala desconexión y en consecuencia se debería desconectar a cetona y fosfonato.

No obstante, a lo largo de este capitulo, las desconexiones de enlaces

dobles se indicarán, cuando proceda, como desconexiones Wittig, independientemente de que en el proceso de síntesis se emplee la propia reacción de Wittig o alguna reacción relacionada (Horner- Wadsworth-Emmons).

Veamos ahora una serie de ejemplos en los que se emplea la reacción de

Wittig, así como su modificación.

El siguiente ejemplo emplea la reacción de Horner- Wadsworth-Emmons en la síntesis del blanqueador óptico Palanil (más blanco que el blanco):

CN

NC


162


OHC

CHO

CN

CN

NCPPh3

+

Palanil

wittig

El iluro es estabilizado por el grupo electrón-atrayente (CN), al igual que el

anillo aromático, por lo que la reacción es fuertemente selectiva en la formación del doble enlace de configuración E. Síntesis:

2.

CN

Cl

(MeO)3PCN

P(OMe)2

O 1. baseT.M.

OHC

CHO Problema 1: Síntesis de la γ-lactona α,β-insaturada.

O

O


O

O

O

O

Ph3PO

X

O

O

XO O

X

XOR

O

+ O

Wittig IGF C-O 1,2 di X

1 2 3 4

163


La desconexión del doble enlace mediante la reacción de Wittig conduce al compuesto 2, que se puede preparar a partir del halocompuesto 3.

La desconexión del enlace C-O lleva al ácido α-halogenoacetico y a la α-halogenociclohexanona 4 que se puede obtener a partir de la ciclohexanona. Síntesis:

O O

Br

O

O

PO

OEtO

EtO

O

O

1

a b c

5 6

Reactivos y condiciones: a) Br2, AcOH, temp. amb; b) (EtO)2P(O)CH2COO-K+, temp. amb.; c) NaH, benceno, reflujo.

La reacción de la ciclohexanona con bromo en AcOH origino la α-bromociclohexanona 5. Sin embargo, la reacción de este compuesto con ácido bromoacético en presencia de Et3N no proporcionó el compuesto 3. La síntesis se efectuó desplazando el bromo con (EtO)2P(O)CH2COO-K+.

Finalmente, el doble enlace C=C se formó empleando la reacción de Horner-Emmons intramolecular, mediante tratamiento del fosfonato 6 con NaH en benceno a reflujo.

Problema 2: Síntesis de la γ-lactona 7.

La función lactónica aparece en multitud de productos naturales con amplia actividad biológica. Por ejemplo, la iridomirmecina es un insecticida natural y la isoiridomirmecina es un constituyente de la secreción defensiva de ciertas especies de hormigas. El compuesto 7 presenta una función lactónica estructuralmente relacionada con los compuestos acabados de comentar.

O

H3CH

HH CH3

O

H3CH

HH3C H

O O

iridomirmecina isoiridomirmecina

O O

Ph

7


164


IGF

C-O

O O

Ph

7O

Wittig

O

Ph3OPh

X

O O

XOPh

Ph O

OH

+

OX

X

éster

IGFPh O

OEtO

alquilacionO

OEtO

8 9

10 11 12 13

El doble enlace de la lactona 7 se podría obtener mediante una reacción de Wittig intramolecular. Siguiendo esta táctica se accede a la sal de fosfonio 8 que seria el precursor del fosforano necesario para la reacción de Wittig intramolecular. La sal de fosfonio se puede obtener por desplazamiento nucleofilico en el compuesto 9 (X= Halógeno) con Ph3P.

La desconexión del enlace C-O del éster 9 lleva al cetol 10 y a un haluro de ácido 11. El cetol 10 se puede obtener medíante síntesis acetilacética a través del intermedio 12. Síntesis:

O OEt

O

O OEt

O

Ph

O OEt

Ph

O

O

Ph

O

Br

O

O

Ph

O

P

O

OEtOEt

O O

Ph

a b c

d e

13 12 10

14 15 7

O

O

Reactivos y condiciones: a) BnBr, NaOEt; b) i. CSA, etilenglicol, benceno, 80oC; ii. LiAlH4, éter, 0oC; iii. TsOH, acetona; c) BrCH2C(O)Br, piridina, 0oC; d) (EtO)3P, tolueno, 100oC; e) DBU, LiCl., MeCN, temp. amb.

165


Problema 3. Síntesis del trieno 20, intermedio utilizado en la preparación del kijanólido. Este compuesto es el aglicón de un antibiótico antitumoral denominado kijanamicina.

O

O

OH

HOH

H

OH

MeOOC

OBn20

Kijanolido


+

MeOOC

OBn20

MeOOC

OBn22

PPh3

H

OWittig 21 IGF

Oxidacion

OBn23

HO

OBn24

GPO

Wittig O

OBn25

GPO

Wittig

GPOH

O

(RO)2(O)P2

OBn

O

26

27

+

La desconexión de Wittig del enlace indicado en la estructura 20 lleva al iluro 21 y al aldehído 22. El aldehído se puede obtener por oxidación del alcohol 23 que, a su vez, previa protección, se puede desconectar mediante una reacción de Wittig a la enona 25. Otra desconexión Wittig sobre el compuesto 25 conduce al hidroxiacetaldehído protegido 26 y al compuesto 27.

166


Síntesis: La síntesis se efectuó utilizando como producto de partida el fosfonato 28.

La utilización del compuesto 28 permitió controlar la estereoquímica del doble enlace que se generó en la reacción de Horner-Emmons. En las condiciones de reacción empleadas se obtuvo la enona 29 con configuración E en el doble enlace. A continuación, la reacción de Wittig entre el compuesto 29 y el etilidentrifenilfosforano generó exclusivamente el doble enlace de configuración Z. La desprotección del dieno 30 seguida de oxidación de tipo Swern del hidroxilo alílico llevó al aldehído 22.

P

OBn

O

28

O

MeO

OMeO

OBn29

H

OTBS

OBn

H

OTBS

30

OBn

H

O

22

H

OBn

H

20

H

MeOOC

a b

dc

Reactivos y condiciones: a) i. K2CO3, 18-corona-6, CH3CN, ii. TBDMSOCH2CHO; b) Ph3P=CHCH3, DMPU, THF; c) i. TBAF, THF, temp. amb., ii. (COCl)2, DMSO, Et3N, CH2Cl2, -60°C; d) Ph3P=C(CH3)CO2Me, CH2Cl2.

Finalmente, la reacción de Wittig entre el compuesto 22 y el fosforano (Ph3P)=C(CH3)COOMe generó el trienoato 20. En realidad, la reacción originó una mezcla de isómeros geométricos en relación 94:6 a favor del compuesto 20. 8.5. Síntesis de olefinas mediante la reacción de metátesis. Esta importantísima reacción genera alquenos (olefinas) mediante el empleo de carbenos estabilizados como complejos metálicos de transición. Quizás los más empleados son los complejos de rutenio (II) con los que se obtienen el complejo o catalizador de Grubb de primera y segunda generación. Estos complejos catalizan la reacción conocida como alqueno u olefina metátesis:

167


NN Ph

fenildiazometano

HCPh

carbeno

(Ph3P)nRuCl2Ru

PPh3

PPh3

Cl

Cl

Ph

catalizador de Grubb

168


8.6. Utilización de acetilenos en la síntesis de compuestos olefínicos. Como se vio en el capitulo 6 (pg 114) el protón unido al carbono acetilénico

es relativamente ácido y por lo tanto una base fuerte como el nBuLi, EtMgBr o NaNH2 son capaces de abstraerlo y general un acetiluro que funciona bastante bien como nucleófilo ante carbonilos electrófilos.

Veamos la síntesis del antibiótico eritronolido A:

nBuLiTHF Li

O

i.

ii. H3O+

OH

eritronolido A

En la síntesis de uno de los intermedios del efavirenz (contra el HIV o sida)

el primer eq. se consume con el protón del acetilénico y el segundo con el que le sigue en acidez (protón alfa a este) que reacciona vía SN2 con el carbono clorado (electrófilo) para formar el ciclopropano y el segundo aspecto es la reacción de transmetalación entre el Li y el Mg, ya que el primero presento problemas de reactividad dada su alta basicidad:

Cl 2 eq. nBuLiTHF Cl - LiCl

NH4Cl

H

EtMgBrTHF

MgBr

Ahora bien, lo que nos interesa es la síntesis de olefinas a partir de acetilenos por lo que se han desarrollado al menos dos métodos para obtenerlas, el primero es la hidrogenación con el catalizador de Lindlar (Pd, CaCO3, Pd(AcO)2) que genera alquenos de configuración Z:

MeOO

O

H2Pd, CaCO3, Pd(OAc)2 MeO

O

O

H

H

169


En el capitulo 2 (pg 33) se vio la reacción de reducción de alquenos a alcanos con hidrogeno. En este capitulo emplearemos la misma reacción para reducir alquinos a alquenos mediante el catalizador de Lindlar. Cuando el hidrogeno se adiciona al alquino lo hace por la cara sin de este formando un alqueno de configuración Z.

La razón de la estereoselectividad radica en que el hidrogeno es adsorbido sobre la superficie del catalizador y reacciona por la misma cara del alquino:

R1 R2 R1 R2

H H

H H

Este método se utilizo para mejorar la síntesis de la feromona de un escarabajo japonés, ya que la reacción de Wittig generaba entre un 10-15% del isómero E, mientras que la hidrogenación con el catalizador de Lindlar, solo generaba el isómero Z:

O OOHC

H

O OH+ PPh3R

R

O OH

H2Lindlar

R

La otra alternativa para obtener alquenos de configuración E a partir de alquinos, es la reducción de Birch (sodio o litio metálico en amoniaco líquido y un alcohol como fuente de protones, capitulo 2 pg 40):

Na, NH3(liq.)t-BuOH

H

H80-90% solo isómero E

Otra buena manera de obtener alquenos de configuración E es la que emplea LiAlH4, pero solo aplica si hay átomos de oxigeno (éteres, hidroxilos) cerca del acetileno:

170


85% rendimiento, 98% isómero E

OEt

O

OH

LiAlH4THF

OEt

O

OH

Finalmente la síntesis de alquenos a partir de alquinos presenta dos ventajas si lo comparamos con la reacción de Julia y Wittig, la primera es que no es una reacción conectiva como las acabadas de mencionar lo que permite fabricar grandes cantidades de productos mediante el empleo de acetiluros y la segunda es que el mismo alquino puede ser usado para hacer alquenos E o Z. esta razón fue la que emplearon químicos suizos en la síntesis de isómeros de esfingosina (constituyente de la membrana celular):

H2Lindlar

LiAlH4THF

R

OH

OH

NH2

OH

OH

NH2

R

100% rendimiento, 97:3 Z/E

OH

OH

NH2

R

85% rendimiento, 98 ER = C11H23 Problema 4. Síntesis del compuesto 16. Intermedio sintético en la preparación de las desoxihexosas olivosa y boivinosa.

O CH3HO

OH

OH

O CH3HO

OH

OH

Olivosa boivinosa

HO CH3

16

O

H

H


171


HO CH3

16

O

H

H

HO CH3

IGF IGF

HO CH3 HO CH3

Cl

C-C +

17 1819

+H CH3

O

La desconexión del anillo oxiránico del epoxialcohol 16 lleva al alcohol

alílico 17. El doble enlace cis se puede obtener mediante hidrogenación controlada del triple enlace (Lindlar), por lo tanto, el precursor de la hidroxiolefina 17 puede ser el compuesto acetilénico 18. Finalmente, la desconexión del enlace C-C se puede efectuar aprovechando la nucleofilia inherente a los triples enlaces terminales. De esta forma se llega al cloruro de alilo y al alcohol propargílico 19. Síntesis:

HO CH3

16

O

H

H

HO CH3HO CH3

171819

aOH

CH3

b c

Reactivos y condiciones: a) cloruro de alilo, CuCl, MeOH ac.; b) Zn-Cu, MeOH, 120 oC; c) TBHP, Ti(0-i-Pr)4, CH2Cl2, -20oC.

La reacción del 3-butin-2-ol 19 con un exceso de cloruro de alilo en MeOH acuoso y en presencia de una cantidad catalítica de CuCl originó el compuesto 18. La hidrogenación del triple enlace con el catalizador de Lindlar provocó la hidrogenación parcial del doble enlace terminal. Este problema se evitó efectuando la hidrogenación del triple enlace por calentamiento en MeOH a 120 oC en presencia del par Zn-Cu.

Finalmente, la configuración relativa eritro del epoxialcohol 16 se consiguió epoxidando el doble enlace con t-BuOOH en CH2Cl2, y en presencia de Ti(O-i-Pr)4. Problema No 5. Síntesis de la epoxiolefina diprotegida 31 utilizando en la preparación del asperdiol, un cembranoide antitumoral aislado de una Gorgonia.

172


OH

HOO

asperdiol

OTBDPS

OBOM

Br

O

31

En la síntesis provista del asperdiol, el compuesto 31 debe reaccionar con un carbanión en un proceso en el que se crea un enlace C-C. Los grupos hidroxilo de 31 se han de mantener, por tanto, protegidos para evitar la protonación del carbanión:

OTBDPS

OBOM

Br

O

31

OTBDPS

OBOM

O

PhSe R

RCHSePh


173


IGF

C-C

OTBDPS

OBOM

Br

O

31

IGF

OTBDPS

OBOM

OH

O

32

epoxidacion

OTBDPS

OBOM

OH 33

OTBDPS

OBOM

34CO2R

OBOM

CO2R

OH

IGF

Met

+

OH

CO2H

35 36

3738

El bromocompuesto 31 se puede preparar a partir del alcohol 32. La

desconexión del anillo oxiránico conduce al alcohol alílico 33, que se puede obtener por oxidación álilica de la olefina 34. La interconversión de grupo funcional en el compuesto 34 conduce al sistema del éster β-alquil-α,β-insaturado 35 que permite la desconexión del enlace C-C mediante una adición conjugada tipo Michael. Los fragmentos que surgen de la desconexión son el compuesto organometálico 37, fácilmente sintetizable a partir del correspondiente alcohol, y el ácido hidroxitetrólico 38.

174


a

b c

OTBDPS

OBOM

Br

O

31OTBDPS

OBOM

OH

O

32

OTBDPS

OBOM

OH 33

OTBDPS

OBOM

34

CO2H

OH

OH MgBr

OH

CO2H 40

39

38

d

fe

Reactivos y condiciones: a) i. PBr3, CH2Cl2, reflujo, ii. Mg. éter: b) 39, Li2CuCl4, THF, -78°C 25°C; c) i. BnOCH2Cl, i-Pr2NEt, THF, reflujo, ii. LiAlH4, éter, 0°C, iii. TBPSCl, imidazol, DMF; d) SeO2, t-BuOOH; e) VO(acac)2, t-BuOOH; f) i. MsCl, Et3N, DMAP, CH2Cl2, ii. LiBr, acetona.

Como equivalente sintético del sintón organometálico 37 se empleó el bromuro de isohexenilmagnesio 39, que se preparó a partir del 4-metil-3-penten-1-ol por sustitución del grupo hidroxilo por bromo seguida de reacción con magnesio.

La adición conjugada de un exceso de bromuro de isohexenilmagnesio 39 al ácido tetrólico 38 se efectuó en presencia de Li2CuCl4. La reacción permitió el aislamiento del hidroxiácido 40 con configuración E en el doble enlace. Probablemente la adición del reactivo organometálico genera las dos olefinas estereoisoméricas, pero la olefina Z se eliminó durante el proceso de purificación al formar el butenólido 41.

O

O

La reacción del compuesto 40 con BnOCH2Cl protegió el hidroxilo primario libre y la reducción del ácido carboxílico con LiAlH4, y la subsiguiente protección del hidroxilo generado llevaron al dial protegido 34. La oxidación alílica del compuesto 34 con SeO2 originó el alcohol alílico 33. La epoxidación selectiva del

175


doble enlace del sistema de alcohol alílico se consiguió mediante reacción con t-BuOOH y VO(acac)2.

Por último, el epoxialcohol 32 se convirtió en el bromuro 31 por reacción del correspondiente mesilato con LiBr.

El método de epoxidación empleado en la síntesis de 31 permite la epoxidación exclusiva de enlaces dobles de sistemas de alcohol alílico sin que tenga lugar la epoxidación de dobles enlaces aislados. El mecanismo de la reacción es el siguiente:

VO OR

OR

OR R

R OHt-BuOOH

+ V

O

ROO

O

OtBu

RR

H

V

O

RHO O

O RR

H

O

tBu

V

O

RHO

O RR

H

O

tBu

O V

O

RHO

O RR

H

O

tBu

O HO RR

H

O

4243

4445

La transesterificación de una especie de vanadio (V) 42 con el alcohol

alílico y t-BuOOH genera el complejo 43. A través de los intermedios indicados se produce la transferencia intramolecular de oxígeno para formar el compuesto 44, que finalmente conduce al epoxialcohol 45.

176


8.6. La reacción de Diels-Alder En 1906, el químico alemán Albrecht descubrió que la reacción entre el

ciclopentadieno y la p-benzoquinona daba lugar a un complejo dimérico, que ahora se sabe que es el compuesto 1.

En 1928, Otto Diels y Kurt Alder publicaron sus investigaciones sobre la reactividad entre una serie de dienos, entre ellos el ciclopentadieno, y determinados alquenos. Por ejemplo, la reacción entre el ciclopentadieno y el anhídrido maleico, en benceno a reflujo, daba lugar al compuesto 2, con rendimientos prácticamente cuantitativos

El mecanismo implica que los orbitales se solapen para formar los nuevos enlaces (dos σ y uno π) de la manera que se observa en la figura:

OO

O OO

O

nuevo enlace π

O

nuevo enlace σO

O

Esta reacción se da en un solo paso (sin intermedios), sin embargo hay un estado de transición que lo pudiéramos interpretar del siguiente modo:

177


O

O

O

O

O

O

H

H

O

O

O

El estado de transición presenta 6 electrones deslocalizados tipo anillo

aromático, lo que le da una estabilidad similar a este tipo de compuestos, razón por la cual las reacciones Diels-Alder funcionan tan bien.

De igual modo, la reacción entre el butanodieno y la acroleína en éter a reflujo proporcionaba el compuesto 3 con un 95% de rendimiento (note que el sentido en que se dibujan las flechas no afecta el producto).

H

O

acroleinabutanodieno

O

H

3

Por el descubrimiento de estas reacciones, y de otras muchas relacionadas

con las anteriores, O. Diels y K. Alder fueron galardonados con el premio Nóbel de Química en 1950. Desde entonces, la reacción entre un dieno y un alqueno para generar un anillo ciclohexénico se conoce con el nombre de reacción de Diels-Alder. Al producto de la reacción se le denomina también producto de cicloadición [4+2] dado un sistema de 4 electrones π (el dieno) reacciona con un sistema de dos electrones π (el dienófilo).

El dieno (que actúa como nucleófilo) puede ser una cadena abierta o cíclica

y puede tener diferentes tipos de sustituyentes. La única limitación es que debe ser capaz de adquirir la conformación mostrada en el mecanismo. El butadieno normalmente prefiere la conformación s-trans en lugar de la s-cis ya que esta conformación es termodinámicamente mas favorecida (los dos dobles enlaces alejados uno del otro), esto por motivos estéricos, por lo tanto las reacciones con dienos no cíclicos son difíciles de hacer y los rendimientos, si dan, son normalmente muy bajos, ya que son incapaz de adquirir la conformación cíclica de seis miembros tipo anillo aromático.

178


OMe

O O

OMe

conformacións-cis

conformacións-trans

Por el contrario los ciclodienos con conformación s-cis, como el

ciclopentadieno son excepcionalmente buenos frente a la reacción Diels-Alder, por ejemplo:

O

conformacións-cis

Sin embargo no todos los ciclodienos presentan conformación s-cis y por lo

tanto no reaccionan vía Diels-alder:

conformacións-trans

El dienófilo (que actúa como electrófilo) debe tener un grupo electrón atrayente conjugado con el alqueno para facilitar las condiciones de reacción, por ejemplo el ciclopentadieno sólo reacciona con el etileno en un reactor a presión a 200ºC y a 5800 psi, para dar, después de 32 horas, el aducto 4 con un 74% de rendimiento. Por otra parte, la reacción entre el ciclopentadieno y el acetato de vinilo sólo se consigue en un reactor a presión a 190ºC durante 10 horas y proporciona sólo un 25% del aducto 5.

179


+ 200 oC5800 psi, 32 h

4 (74%)

5 (25%)

+

OAc190 oC

presion, 10 h OAc

Por lo general, los alquenos simples, como el etileno, o los alquenos electrónicamente ricos, como el acetato de vinilo, sólo reaccionan con ciclopentadieno bajo condiciones de reacción muy vigorosas. Esta diferencia de comportamiento contrasta con la fácil reactividad del ciclopentadieno con los alquenos electrónicamente deficientes como la acroleína, la p-benzoquinona o el anhídrido maleico y se puede explicar mediante las energía relativas de los orbítales frontera del dieno y del dienófilo, tema que escapa del objetivo de este curso. El producto formado mediante una reacción Diels-Alder se reconoce fácilmente dado que siempre se forma un ciclohexeno con un grupo “conjugante” ubicado al lado opuesto del doble enlace:

anillo de seismiembros

O

grupoconjugante

dobleenlace

8.6.1. Estereoquímica de la reacción de Diels-Alder.

La reacción de Diels-Alder es estereoespecífica ya que la estereoquímica del dienófilo se transmite al producto. Si los sustituyentes del dienófilo son cis, el producto será cis, igualmente si son trans, tal y como se indica en las reacciones que se dan a continuación:

180


CO2Me

CO2Me

CO2Me

CO2Me

dimetil maleato "cis"

(1S,2R)-dimetIl cyclohex-4-en-1,2-dicarboxilato "cis"

CO2Me CO2Me

CO2Me

dimetil fumarato "trans"

(1R,2R)-dimetIl cyclohex-4-en-1,2-dicarboxilato "trans"

MeO2C

De acuerdo al mecanismo propuesto anteriormente, el dieno se acerca por debajo o por encima del dienófilo:

MeO2CCO2Me

CO2MeMeO2C

CO2Me

CO2Me

De igual modo, la estereoquímica del dieno también se transmite con total

fidelidad al producto de la reacción aunque de una manera un poco mas complicada que la acabada de comentar, ya que el dieno puede tener configuración cis-cis, cis-trans o trans-trans. Veamos los siguientes ejemplos en donde el dienófilo será el acetildicarboxilato (sin estereoquímica) el cual se hará reaccionar con diferentes dienos:

CO2Me

CO2Me

CO2Me

CO2Me

CO2Me

CO2Me

cis-cis

H

H

H

H

H

H

181


Ph

Ph

CO2Me

CO2Me

trans-trans

Ph

Ph

CO2Me

CO2Me

Ph

Ph

cis-trans

CO2Me

CO2Me

Ph

Ph

CO2Me

CO2Me

La reacción de Diels-Alder es estereoespecífica porque es concertada:

todos los enlaces se forman y se rompen al mismo tiempo y por tanto la estereoquímica de los reactivos se transmite íntegramente a los productos de la reacción. 8.6.2. La regla endo para la reacción Diels-Alder (estereoselectividad). Cuando se mezclan el ciclopentadieno y el anhídrido maléico (compuestos cíclicos y con el doble enlace cis) el producto que se forma tendrá los dos hidrógenos en posición cis. Sin embargo existen dos formas de acercamiento entre el dieno y el dienófilo, dando la posibilidad a la formación de una mezcla de enantioméros, denominados endo y exo:

cis-cis

O

O

O

anhidrido maleicocis

OO

O

HH O

O

OHH

+

producto endo producto exo

Si el sustituyente del dienófilo está situado lejos del puente, el aducto es el endo. Si el sustituyente está situado cerca del puente el producto de la reacción se denomina exo. Al menos para esta reacción el compuesto exo no se forma, hecho sorprendente ya que es el compuesto mas estable. La razón radica en la configuración del producto formado, observe que el aducto exo tiene forma de silla

182


(termodinámicamente más favorable), mientras que en el aducto endo la forma es de bote (desfavorable termodinámicamente). La formación del aducto endo se explica por la interacción orbitálica secundaria que se genera cuando el dieno se acerca por la parte inferior del dienófilo, situación que no se presenta en la formación del producto exo:

O

O

O

interacción orbitálica entreel dieno y el carbonilo

OO

O

HH

producto endo

O

O

O

O

O

O

HH

producto exo

Lo anterior significa que el aducto endo se forma más rápidamente (producto cinético) que el exo (producto termodinámico) siempre y cuando las condiciones de reacción favorezcan el producto cinético (bajas temperaturas y tiempos cortos de reacción). Esto lo podemos observar en el siguiente diagrama:

Igual resultado se ha observado con otros dienos y dienófilos, por lo tanto la regla endo establece que el dieno se acerca al dienófilo de manera tal que se establezca la interacción orbitálica secundaria.

183


Veamos el siguiente ejemplo entre el trans-trans 2,4-hexadieno y el acronal:

H

O O

Ho

O

H

Es claro que los grupos metilo quedaran cis entre ellos, pero nada podemos establecer acerca de la estereoquímica del aldehído, solo que seguirá la regla endo. Para establecer cual producto se formara, se dibujar el dienófilo por debajo del dieno de manera tal que el carbonilo quede del lado en donde se formara el nuevo enlace π (interacción orbitálica secundaria):

H

O

Luego dibuje los hidrógenos pertenecientes al los dobles enlaces que van a formar estereocentros:

H

O

HH

H

Establezca la reacción Diels-Alder y dibuje el producto de manera que se conserve la estereoquímica de la molécula formada:

H

O

HH

H

H

H

O

H

H

O

H

aducto endo veamos otro ejemplo:

184


O

O

H2N

H2Or.t.

O

O

NH2

Me

H

H

N

O

Me

H

H

98 % Solo se formo (a estas condiciones) un solo regio y estereoisómero con un altísimo rendimiento 8.6.3. Regioselectividad en la reacción de Diels-Alder

Observe el siguiente esquema:

X X

Z Z

X = grupos electrón donantes: eteres, aminas, alquilos etc

Z = grupos electrón atrayentes: carbonilos, nitrilos, nitros, halogenos, etc. Z Z

X X La reacción Diels-Alder es una cicloadición con un estado de transición

aromático y es orto y para directora. Veamos los siguientes ejemplos:

O O

O

+

71% 29%

185


OCH3

H

O OCH3

CHO

OCH3

CHO

+

82% 8% El compuesto tricíclico que se indica a continuación se puede desconectar,

mediante una retro Diels-Alder, al dieno y al dienófilo que se indican en el esquema:

El problema de esta desconexión es que surge un dienófilo (compuesto 1)

que es un mal dienófilo porque el doble enlace no está conjugado con un grupo electrón-atrayente. Si se emplea este compuesto en la reacción de Diels-Alder el rendimiento de la reacción será, casi con toda seguridad, muy bajo. Una alternativa podría ser la lactona 2, o bien el compuesto 3, que es el anhídrido maleico. Este último compuesto podría ser incluso superior al compuesto 2, porque al ser un dienófilo simétrico no planteará problemas de regioselectividad.

186


Por otra parte, el dieno que surge de la desconexión, el 1-vinilciclohexeno,

se puede analizar del modo que se indica a continuación:

La síntesis de este compuesto sería:

La reacción de Diels-Alder entre el 1-vinilciclohexeno y el anhídrido maleico,

en condiciones de control cinético, dará lugar estereoselectivamente al producto endo tal y como se describe a continuación:

187


La reacción de Diels-Alder anterior genera, de forma estereocontrolada tres nuevos centros asimétricos. Para poner de manifiesto la potencialidad sintética de esta reacción hay que tener en cuenta que en una reacción en la que se originen tres nuevos estereocentros se pueden formar un total de 8 estereoisómeros (23).

El producto final se obtendrá a partir del aducto Diles-Alder por reducción

con LiAlH4, lo que proporcionará un diol, que mediante deshidratación catalizada por ácidos dará lugar al anillo de tetrahidrofuránico:

188


Problema 4. Síntesis del δ-ambrinol 36. El ámbar gris es una secreción generada en el tracto intestinal de los cachalotes azules muy apreciada en perfumería. El α-ambrinol es uno de los principales componentes de esta sustancia y se ha comprobado que el δ-ambrinol posee un olor similar al del ámbar gris.

OH

H

OH

36

α-ambrinol δ-ambrinol


X

El análisis del anillo ciclohexenico del δ-ambrinol mediante una reacción de

Diles-Alder conduce a un alcohol aciclico 37. La desconexión de enlace C-C en el compuesto 37 genera el fragmento organometalico 38 y la cetona 39. Síntesis:

Cl

a

OH

b

OSiMe3 OH

36

c

40 41 42

Reactivos y condiciones: a) i. Mg, éter, 0°C, ii. 39, 25°C; b) i. Ph3CH, n-BuLi, THF, reflujo, ii Me3SiCl, reflujo; e) i. Na2CO3, tolueno, 220°C, ii. EtOH, H2O, HCl 2N, temp. amb.

El equivalente sintético del fragmento organometálico 38 se preparó por

reacción del 1-cloro-2,4-pentadieno 40 con Mg. Sin embargo, la adición del reactivo organometálico 38 (Met=MgCl) al aldehído 39 no produje compuesto 37. En su lugar se obtuvo el alcohol 41, resultante del ataque de la posición alílica del reactivo organometálico:

OH

36

D-AOH

1,1

C-C

O

37 39

38+

189


OMg

RH

Cl

OMg

R

Cl

La transposición de 41 al sistema triénico necesario para realizar la

ciclación de Diels-Alder se consiguió mediante la reacción de 41 con n-BuLi. Esta reacción transcurre mediante una transposición [l,3]-sigmatrópica, cuyo mecanismo se indica a continuación:

RO Li

12

3

1'

RO Li

12

3

1'

El alcóxido generado en la reacción de transposición se O-sililó con TMSCl,

obteniéndose el compuesto 42. Finalmente, el δ-ambrinol se obtuvo por calentamiento del trieno 42 seguido de hidrólisis del trimetilsilil éter con HCl. Problema 5: Síntesis del epoxialcohol 54, intermedio en la preparación de paeonilactonas, compuestos monoterpénicos aislados de la planta Paeonia albiflora var. trichocarpa. Los extractos de las plantas de la familia de las peonías se han empleado tradicionalmente en China y Japón para tratar afecciones provocadas por dolores musculares.

O

O

O

R

HOO

O

O

HO O

HO

COOMe

paeonillactona A R=Hpaeonillactona C R=OCOPh

paeonillactona B 53 54


190


O

HO

COOMe54

IGF

epoxidacion HO

COOMeO

O

X

55

56

COOHCOOMe

D-A +COOMe

57 5859

La primera desconexión convierte el sistema del epoxialcohol en un sistema de alcohol alílico y genera el hidroxiéster 55. La reconexión de este compuesto conduce a la lactona bicíclica 56. El paso clave en la retrosíntesis es el de la desconexión del compuesto bicíclico 56. La estrategia a seguir para la desconexión de este compuesto es emplear el método de lactonización electrofílica. En el esquema retrosintético se indica el proceso de formación y ruptura de enlaces que conduce al ácido insaturado 57, teniendo siempre presente que este proceso se aplica a la retrosíntesis. Es decir, en la síntesis el proceso de formación y ruptura de enlaces es el inverso, como también lo es la polaridad de X:

OO

H

X 60

OO

X

+ H+

61

El ácido 57 se puede obtener por homologación del éster 58. Finalmente, la desconexión Diels-Alder del compuesto 58 lleva al 2-metil-l,3-butadieno y al acrilato de metilo como productos de partida.

Síntesis:

191


192

58

+COOMe

59COOMe

COOH

O

O

I

O

O

HOCOOMe

54

57

62 5655

a b

c d e f

Reactivos y condiciones: a) calentamiento; b) i. LiAlH4, THF, ii. TsCI, piridina, iii. NaCN, DMSO, iv. NaOH, H2O luego HCI; c) NIS, t-BuOK, DMF; d) calentamiento de la mezcla de reacción anterior en vacío; e) Na2CO3, MeOH; f) MCPBA, CH2Cl2, 0°C.

La síntesis se inició mediante la ciclación Diels-Alder entre el 2-metil-l,3-butadieno y el acrilato de metilo seguida de homologación de la cadena lateral para obtener el compuesto 57. La reacción de lactonización se efectuó empleando N-yodosuccinimida como fuente de yodo electrofílico y generó estereoespecíficamente el compuesto bicíclico 62:

O

OH

H3C

IH

O

O

H3C

IH

62

La deshidroyodación en condiciones bimoleculares se llevo a cabo por

calentamiento del compuesto 62 en presencia de t-BuOK y proporciono regioselectivamente el compuesto 56. La metanólisis de la lactona 56 condujo al hidroxiéster 55. Finalmente, la epoxidación dirigida por el grupo hidroxilo genero el sistema de epoxialcohol 54.


Capitulo 9. Compuestos 1,3 difuncionalizados

9.1. Formación de enoles y enolatos 9.2. Compuestos 1,3-difuncionalizados. 9.3. Reacciones de autocondensación. 9.4. Control en las condensaciones carbonílicas. 9.4.1. Enolatos de litio en reacciones aldólicas 9.4.2. Sílil enol éter en reacciones aldólicas 9.4.3. Reacción de Knoevenagel 9.4.4. Reacción de Refortmatsky 9.4.5. Enoles de aldehídos 9.4.6. Enoles de cetonas 9.4.7. Reacción de Cannizzaro 9.4.8. Reacción de Manich 9.4.9. Reacciones aldolícas intramoleculares 9.5. Problemas El carbonilo se comporta como electrófilo frente a diferentes nucleófilos, como se ha visto a lo largo del curso:

O

R

H

Nu

O

R

NuOH

R

Nu

carbonilo como electrofilo

H3O+

9.1. Formación de enoles y enolatos.

En este capitulo se invertirá este rol y se hará reaccionar el carbonilo como nucleófilo, frente a electrófilos. Para lograr esto se deben generar primero los enoles o iones enolatos. Estos son producidos en condiciones ácidas (enoles) o básicas (enolatos) y son la clave para la desconexiones 1,3 de compuestos difuncionalizados.

O

R

H

OH

R

H

RRR

X

H Xácido

OHenol

Eelectrofilo

O

E

H O

E

formación del enol en medio ácido

+ H+

191


O

R

H

formación del enol en medio básico

RR

B

Oion enolato

Ebase

O

E

electrofilo

En principio cualquier compuesto orgánico con un grupo electrón atrayente,

con al menos un enlace π unido al carbono saturado (carbonilo, nitro, nitrilo) y un protón α a este, pueden enolizar en medio básico y acido:

Compuesto Medio básico (enolato)

Medio ácido (enol)

Cl

O

H Cl

O

H

O

H H

O

H

OH

O

H

O OH

H

O

OMe OMe

O

OMe

OH

NH

O

O NO

O

CN

H

CN

HN

Ph N

Ph

OH

O

H

OH

OH

Los ácidos carboxílicos no forman enolatos en medio básico, ya que se presenta una reacción ácido-base, generando un ion carboxilato cuyo protón α

192


necesitaría una base muy fuerte para formar el enolato. En medio acido no se presenta este problema y se genera el enol (ene-diol)

OH

O

Hbase

O

O

H

carboxílato

ácido

OH

OH

ene-diol

Las amidas son los compuestos menos enolizables de todos los derivados de ácido, si bien tienen un protón α al carbonilo, este es menos ácido que el protón unido al nitrógeno, el cual es atacado por la base. La enolización en medio acido genera productos de hidrólisis en lugar de enoles, por lo que casi nunca se les suele utilizar en reacciones aldólicas:

NH

OO O

H base

HNH

Hácido

NH4 + HOH

Bases como los alcóxidos (MeO-, EtO-) e hidróxidos, no son lo suficientemente fuertes como para convertir los carbonilos en su enolato, de hecho la cantidad de enolato en solución es muy baja. El pKa de un protón α al un carbonilo esta entre 20 y 25 dependiendo del grupo funcional, por ejemplo para los aldehídos el pKa tiene un valor promedio de 20, las cetonas de 22 y 25 para los esteres. Es decir, si se intenta abstraer un protón α a un aldehído con un alcóxido cuyo pKa es 16, la constante de equilibrio para esta reacción seria del orden de 10-4 (16 - 20), lo que significa que por cada 10000 moléculas solo una es del enol y el resto son del carbonilo. Más dramática seria la proporción si se intenta abstraer el protón α de un ester con un alcoxido (Keq ~ 10-9). Por lo tanto, la clave es emplear bases con valores de pKa superiores a 25. En ese sentido, quizás la base mas empleada es el LDA (Lithium Di-isopropyl Amide, siglas en ingles) con un pKa = 35. El LDA es fácilmente sintetizado a partir de diisopropil amina y nBuLi, sin embargo se consigue comercialmente. Además tiene la ventaja de que actúa solo como base y no como nucleófilo

N

Li

LDA

NH

nBuLi

THF

193


Los enolatos de litio son estables a -78 oC, temperatura en la cual son lo suficientemente reactivos:

O

H

LiNR2 O Li

+ HNR2THF

-78 oC

enol de litio

Después de los enolatos de litio, los sílil enol éteres son los que mas se emplean, ya que el silicio, por ser menos electropositivo que el litio, genera enolatos mas estables, aunque un poco menos reactivos. Se obtienen de la reacción del carbonilo con cloruro de trimetilsilano (TMSCl) en medio básico, Et3N:

O

NEt3

R

Me3Si Cl

O

R

SiMe3

H H

OSiMe3

R

enol sílil éter

Igualmente pueden ser sintetizados a partir de los enoles de litio con cloruro de trimetilsilano (TMSCl):

OSiMe3

R

enol sílil éter

O

R HLDA

THF, -78 oC

OLi

RTMSCl

enol de litio El uso de enoles es clave en síntesis orgánica, y los emplearemos frecuentemente en los capítulos siguientes, por eso se dedica varias paginas a la química de este tipo de compuestos, aunque aun falta mas aspectos, lo cuales retomaremos en su debido momento. Veamos ahora lo que nos atañe en este capitulo, cual es las desconexiones 1,3 de compuestos difuncionalizados.

194


9.2. Compuestos 1,3-difuncionalizados La síntesis de compuestos 1,3 difuncionalizados requiere de la siguiente desconexión:

R R1

O O

R R1

O O

Desconexión de un compuesto 1,3-difuncionalizado

El sintón catiónico puede ser un aldehído, cetona, ester o cloruro de acido dependiendo del compuesto 1,3 difuncionalizado y el sintón aniónico es un enol.

R

O

R

R1

O

O

Sintón equivalente sintético

R1

O

XX = H, R, OEt, Cl

9.3. Reacciones de autocondensación. Las reacciones de autocondensación se dan cuando una molécula reacciona consigo mismo. Esto se logra teniendo en solución tanto el carbonilo como su enol, para lo cual se requiere una base relativamente débil, como los alcóxidos e hidroxilos, hecho previamente discutido (pg 185): Veamos el siguiente ejemplo: Supongamos que adicionamos una pequeña cantidad de hidróxido de sodio acuoso al acetaldehído, el cual forma su ion enolato:

H

O

HNaOH

H

O

ion enolato

Como sabemos, el NaOH no es lo suficientemente fuerte como para enolizar todas las moléculas del acetaldehído, por lo tanto una pequeña cantidad del enolato se formara y estará rodeado por moléculas de acetaldehído que no fueron enolizadas:

195


H

O

H

H

OO

ion enolato

HO

H

HH

OO

HH H

H

Por lo tanto, el enolato atacara al acetaldehído y generara su producto de autocondensación, el cual finalmente será protonado por el agua, para producir mas base:

H

OH

O

H

O

H

H

H

O

H

O OH

H

O

H+ OH

reacción de autocondensación de aldehídos

aldol

Formalmente el producto de reacción entre un enol y un carbonilo se le conoce como aldol y la reacción que lo produce se le conoce como reacción aldólica. Note que la base se regenera completamente, por lo que solo requiere de cantidades catalíticas. Este tipo de reacciones son importantes porque son capaces de generar un nuevo enlace C-C, hecho de suma importancia en la síntesis orgánica. Las reacciones de autocondensación se presentan de igual manera con cetonas, aunque se suele utilizar hidróxido de bario (Ba(OH)2) en lugar de hidróxido de sodio o potasio:

Ba(OH)2O

ion enolato

HO

H

O

H + OH

O

O O OH O

aldol

reacción de autocondensación de cetonas

196


El manejo de la cantidad de base es clave, ya que un aumento de la concentración de está, produce reacciones de eliminación, generando el carbonilo α,β-insaturado:

OH

H

O

OOH

aldol

H

Obase

deshidratación del aldol

aldol

Obase

El mecanismo que sigue esta reacción de eliminación es el que se conoce como E1cB (eliminación unimolecular de la base conjugada):

OH

H

O

H

HO

OH O

H

O

H+ OH

Mecanismo de eliminación

E1cB

Por lo tanto el que se obtenga el aldol o su producto de eliminación dependerá fundamentalmente de las condiciones de reacción. Bases fuertes, altas temperaturas y tiempos prolongados de reacción favorecen el producto de eliminación. Estas eliminaciones son ampliamente favorecidas en medios ácidos y el mecanismo implica la protonación de uno de los carbonilos, aumentando la electrofilia del carbono:

197


Mecanismo de eliminación en medio ácido

O

H+

O

enol

OH

H

OH

O

OH

HH

O

OH

H+

O

OH2

OH O

H+

H+

enona

Note que se genera un alcohol terciario el cual elimina fácilmente en medio ácido (capitulo 8). Los esteres también sufren reacciones de autocondensación:

EtO CH3

O O

EtO CH3

O O1,3 di-CO

EtO+

La síntesis comienza con la mezcla de sodio metálico en etanol anhidro para formar hidrogeno y etóxido de sodio, compuesto básico (pKa ~ 16) que reaccionara con una molécula del ester formando su enol, el cual reacciona con otra molécula del mismo ester (autocondensación) para dar el compuesto 1,3-difuncionalizado. La reacción que genera β-cetoesteres se le conoce como condensación de Claisen.

EtO

O

EtOH + Na(m) EtO Na + H2

EtONa EtO

ONa

OEt

O

EtO CH3

O O+ EtONa

198


Es importante tener muy presente el tipo de base que se va a emplear, ya que los esteres tienden a saponificarse con hidroxilos, por lo que se deben de evitar. Igualmente los esteres sufren de reacciones de transesterificación, es decir, se intercambian los alcóxidos. Por ejemplo, si la anterior reacción se hace con metóxido de sodio (MeONa) en lugar de etóxido de sodio, el producto de autocondensación seria una mezcla entre el ester de etilo y de metilo:

EtO

O+

MeONa EtO

ONa

OEt

O

O O O O

EtO CH3

+ MeONaMeO CH3

Veamos otros ejemplos en donde solo hay un carbonilo enolizable:

O

Me

Me

Me

Henolización

O

Me

Me

Me

O

OH OMe

MeMe

Me

Me

Me

Me

MeMe

solo enoliza aca

OO

Henolización

O O OH

solo enoliza aca

O

O

O

OO

O

O

O

OH

Hasta el momento solo se han considerado reacciones de autocondensación, pero que ocurre si se mezclan dos carbonilos diferentes, en los cuales uno actúa como nucleófilo y el otro como electrófilo. Este tipo de reacciones se les conoce como condensaciones aldólicas cruzadas y desde el punto de vista sintético son más interesantes que las autocondensaciones, porque implican un mayor análisis químico.

199


Veamos el primer ejemplo:

O

H

O

+

ONaOH

H2O/EtOH

99%

De los dos carbonilos, solo la cetona presenta protón en α, por lo tanto es el único compuesto enolizable de la mezcla. Sin embargo una vez se enoliza ésta, tendría dos posibilidades de reaccionar: consigo mismo (autocondensar) o reaccionar con el aldehído. En este caso la cetona compite desfavorablemente con el aldehído, que como sabemos es mejor electrófilo y el producto de la reacción así lo confirma. Ejemplo:

+

O

H3C

O

H

O

HH3C

base

En este caso, el único carbonilo enolizable es el aldehído, pero una vez se forma reaccionara consigo mismo (autondensación). La razón sigue siendo la misma, el aldehído es mejor electrófilo que la cetona, además de presentar un alto impedimento estérico como para reaccionar con el enol, por lo que en esta reacción no juega ningún papel.

OH

O

CH3

O

HH3Cbase

H

O

CH2

H3C

O

H

X

OH O

HH3C

no hay reacción

El Pival (veneno para ratas) contiene tres grupos cetonicos relacionados 1,3 entre ellos. De las dos posibles desconexiones, la b rápidamente lleva a materiales de partida fácilmente asequibles.

200


O

O

O

Pival


O

O

O

a

b

O

O

EtO

O

+

b

a

O O

CO2Et

CO2Et

CO2Et

O

+

Síntesis:

CO2Et

CO2Et

O

+ base

O O

CO2Et

base T.M

10

La síntesis resulto mas fácil de lo esperado, ya que la ciclización de 10 se

presento bajo las mismas condiciones en las que se formo el compuesto, es decir, la misma base fue suficiente para formarlo e impulsar el proceso de ciclización que finalmente genero el Pival. En este momento hay dos cosas claras en sobre las reacciones aldólicas cruzadas:

1. De los dos carbonilos, solo uno debe ser enolizable 2. El compuesto no enolizable debe ser mejor electrófilo que el enolizable

Veamos una serie de compuestos no enolizables:

201


H

O

H H

O

OEt EtO

O

OEt Cl

O

OEtEtO

O

O

OEt

carbonilos comerciales no enolizables

formaldehido formiato de etilo carbonato de dietilo cloroformiato de etilo oxalato de dietilo

O OO OO O

Cl

O

Cl H OEt H OEt

benzaldehidocloruro de oxalilo benzoato de etilo pivalaldehido pivaloato de etilo

O

butirolactona

Siguiendo en la misma tónica, los nitroalcanos forman fácilmente su enol (pg 192) el cual reacciona con aldehídos y cetonas y no consigo mismo, ya que no son electrófilos. A los enoles de los nitroalcanos se les denomina nitronatos.

O NO

O

HO NO

Obase

Cuando se mezcla la ciclopentanona y el nitrometano en medio básico, si bien existen dos protones ácidos (el α al carbonilo y al nitro), los valores de pKa nos muestran que existe una enorme diferencia en cuanto a la acidez (pKa cetona = 22, pKa nitrometano =10), por lo tanto, la base solo captura el protón α del nitrometano, sin que halla posibilidad de formarse el enol de la cetona. Hasta el momento se han seleccionado mezcla de reactivos donde el producto es predecible. Pero cuando se mezclan dos aldehídos enolizables, lo que se obtiene es una mezcla de productos sin utilidad sintética, veamos el siguiente ejemplo con el propanal (azul) y 2-metil-butanal (rojo):

H

O+

O

H

O

O

HH H

O

OH

H

O

OH

+ + +

A B C D

202


A se produce como autocondensación del propanal, mientras que B se obtiene por reacción aldólica crazada entre el propanal y el 2-metil-butanal. Note que en C y D generan el alcohol y no el alqueno ya que no hay un protón en α al carbonilo del aldol:

H

O

O

H

A

HO

propanal

base

H

O

H

O

B

H

O

9.4. Control en las condensaciones carbonílicas. Previamente (pg 193-4) se discutió la síntesis de enolatos de litio y silicio, los cuales retomaremos en este momento, ya que juegan un papel protagónico en las reacciones aldólicas cruzadas, evitando la formación de productos no deseados. El éxito de la reacción aldólica cruzada depende de la cuidadosa selección del enol. Los sílil enol éteres se comportan como verdaderos enoles, es decir no son básicos y tienen una menor reactividad, mientras que los enolatos de litio son iones básicos muy reactivos. Cada uno de ellos es apropiado según las circunstancias. 9.4.1. Enolatos de litio en reacciones aldólicas. Estos enolatos se obtienen con LDA (reactivo más común) a bajas temperaturas, usualmente -78 oC, en la cual es estable, gracias al enlace O-Li fuerte. El mecanismo es el siguiente:

R

OLDATHF

HR

O

H

LiNR2

R

OLi

enolato de litio

Esta reacción es tan rápida que no hay oportunidad de que el enolato reaccione con su propio carbonilo, así que una vez formado el enolato se le adiciona el otro carbonilo que actuara como electrófilo, generando la reacción aldólica:

203


+R

OLi

enolato de litio

H

O

R

OLi

O

R

OLi

O

R

O OH

H2O

La reacción aldólica es favorecida por un estado de transición cíclico de 6 miembros, en donde inicialmente se forma un alcóxido de litio que es hidratado en el work-up. Esta reacción funciona bastante bien, incluso con aldehídos enolizables:

O

Ph

O

Ph

OLiLDA-78 oC, THF

H

Ph

O OH

Ph

O OPCC

CH2Cl2

94% 89%

Como vemos la reacción aldólica es útil para obtener carbonilos 1,3-difuncionalizados. 9.4.2. Sílil enol éteres en reacciones aldólicas. Estos compuestos se preparan mezclando el carbonilo con cloruro de trimetilsilano (TMSCl) y una base débil que puede ser una amina terciaria (Et3N):

R

OEt3N

Me3SiClR

OSiMe3

Los enoles de silicio son estables, incluso algunos de ellos se dejan aislar, lo que implica una baja reactividad, requiriendo de catalizadores (TiCl4) para poder reaccionar con aldehídos y cetonas.

R

OMe3Si

PhCHOTiCl4 Ph

O OSiMe3

H2OPh

O OH

aldol

El catalizador actúa como acido lewis y activa el carbono carbonílico del aldehído:

204


Ph H

O ClTi

Cl

Cl Cl

Ph H

OTiCl3

+ Cl

Mecanismo de reacción es el siguiente:

R

OMe3Si

R Ph

O OTiCl3

Ph

OCl3Ti Me3Si

Cl

R Ph

O OTiCl3

SiMe3Cl

Cl

R Ph

O OSiMe3TiCl4

Esta reacción se empleo en la síntesis del manicone, compuesto liberado por las hormigas para señalar el camino hacia la comida:

Et3NMe3SiCl

O OSiMe3H

O

TiCl4

O OH

TsOH

O

manicone, 83%92%

9.4.3. Reacción de Knoevenagel Esta antigua reacción (siglo XIX) sigue utilizándose hoy en día de manera habitual ya que no requiere de condiciones especiales, y emplea como reactivos el malonato de dietilo (o metilo) o el acetoacetato de etilo. Este par de compuestos forman fácilmente su enolato, con la ventaja de que no reacciona consigo mismo dada su estabilidad (alta resonancia) y a que sus carbonilos son malos electrófilos:

O

OEt

O

EtO

O

OEt

OOH

OEt

O

EtO

OH

OEt

O

acetoacetato de etilo malonato de dietilo

205


Si se desea hacer la reacción aldólica cruzada simplemente se mezclan el malonato de dietilo (o acetoacetato de etilo) con el respectivo aldehído (o cetona) con una mezcla de base y ácidos débiles:

O

OEt

O

EtO

O

OEt

O+

H

O CO2Et

CO2Et 92%

R2NH, AcOH

+H

OR2NH, AcOH

CO2Et

O

93%

La reacción ocurre vía enolato generado por la amina, mientras que el ácido carboxílico actúa como buffer, neutralizando el producto y previniendo la enolización del aldehído. La amina es lo suficientemente básica (pKa = 10) como para reaccionar con el malonato de dietilo (pKa = 13) o con el acetoacetato de etilo (pKa = 11) pero no con el aldehído (pKa = 20) y generar el enolato del malonato (o acetoacetato) que finalmente reacciona con el aldehído. En ambos casos se genera un ester, el cual puede ser eliminado simplemente con una secuencia de reacciones que comienzan con la saponificación (KOH, LiOH) y continua con la hidrólisis en medio acido para generar un β-ceto-ácido el cual descarboxila espontáneamente:

CO2Et

CO2Et

CO2Et

O

i. KOHii. H+

i. KOHii. H+

CO2H

O

CO2H

CO2H

CO2

CO2

O

CO2H

β-ceto-ácido

β-ceto-ácido

En muchos casos, se prefiere como reactivo el 1,3-diácido en lugar del

malonato, ya que es posible que el sustrato no soporte las reacciones de saponificación e hidrólisis. Se emplean bases un poco más fuertes como la piridina (pKa = 5.5) o piperidina (pKa = 11) y el producto que se obtiene es el ácido α,β-insaturado:

206


RCO2H

HO OH

OORCHO

piridina o piperidina

ácido malónico acido α,β-insaturadoNH N

piperidina piridina

El mecanismo de reacción es el siguiente:

O OH

OOHbase

O O

OOH

B:

H

O O

OOH

dianionR O

O O

OOH

OR

H B

O O

OOH

OHR H B

O O

OOH

OHRH

RCO2H

acido α,β-insaturado

CO2

H2O

ácido malónico

Note que si se emplea el acetoacetato de etilo el producto de reacción es una cetona α,β-insaturada, en cambio y se parte del malonato de dietilo (o el acido malónico) el producto de reacción es el ácido α,β-insaturado. 9.4.4. Reacción de Refortmatsky. Cuando se trata de hacer reaccionar un enolato de un ester con un aldehído (o cetona), el producto que se obtiene es una autocondensación del aldehído (o cetona). Para solucionar esto, se recurre a los enolatos de litio y en algunos casos, a los de silicio, con la ventaja de que no generan productos de deshidratación:

OEt

OLDA

OEt

OLiMeCHO

OEt

OOH

OEt

Oi. LDAii. Me3SiCl

OEt

OSiMe3 MeCHOTiCl4

OEt

OOH

207


Otra alternativa que se suele emplear son los enolatos de zinc, conocida como reacción de Refortmatsky. Estos enolatos se obtienen de la reacción entre Zn metálico y el bromuro del ester:

OEt

O

Br

Zn:

OEt

OZn

BrOEt

OBrZn

H R

O

R

O

OEt

OBrZn

O OZn

OEtR

Br

H2O OH O

OEtR

Los enolatos de zinc son lo suficientemente estables como para no reaccionar consigo mismo (no auto-condensan), pero reaccionan bastante bien con aldehídos y cetonas, razón por la cual no es posible generar un enolato de zinc sobre aldehídos o cetonas. 9.4.5. Enoles de aldehídos. Como vimos en la pagina 202 cuando se mezclan dos aldehídos que puedan enolizar, lo que se obtiene es una mezcla de productos de autocondensación y de reacciones aldólicas cruzadas, obviamente sin interés sintético. Ahora bien, si lo que se desea es una reacción aldólica cruzada entre dos aldehídos diferentes para obtener un solo producto, la estrategia es primero sintetizar el enol de uno de ellos y luego adicionar el otro aldehído para obtener el producto aldólico:

R1H

O

H

R1H

OR1

H

O

O

R1H

R2

un solo producto

Inicialmente se podría pensar en los enolatos de litio, sin embargo estos son tan reactivos que generan productos de autocondensación incluso a -78 oC. La segunda posibilidad son los sílil enol éter, lo cuales funcionan bastante bien evitando la autondensación:

208


RH

O

H

Et3N

RH

O

MeSi

Cl

MeMe

RH

OSiMe3

+ Et3N-HCl

sílil enol éter

Los sílil enol éter son, quizás, la mejor manera de hacer una reacción aldólica cruzada entre aldehídos:

H

O

95%

Me3SiClEt3N H

OCHO OH O

HTiCl4

Para este ejemplo, se obtiene primero el sílil enol éter del isopropanal, el cual se forma lo suficientemente rápido como para no generar reacciones de autocondensación, este compuesto se sintetiza en ausencia del otro aldehído (3-fenil-propanal, rojo) para evitar que pueda darse la formación del sílil enol éter del 3-fenil-propanal, lo que generaría reacciones aldólicas cruzadas, no deseadas. Finalmente se adiciona el 3-fenil-propanal en presencia de TiCl4 como catalizador. Los sílil enol éter de aldehídos no son la única posibilidad de hacer reacciones aldólicas cruzadas, existe también los aza-enolatos con este mismo propósito (pg 192). Estos compuestos se obtiene de hacer reaccionar un aldehído con una amina primaria para formar una imina (capitulo 3), la cual reacciona con LDA generando el aza-enolato:

HH

OH2N

H

Nácido oacido lewis

H

imina

R2NLi

HH H

Haza-enolato de litio

NLi

H

acetaldehído

209


Los aza-enolatos reaccionan limpiamente con otros aldehídos y cetonas para dar productos aldolicos:

N

H

Li

H

O N

H

LiO

H3O+ NOH

H

OHH3O+

O

HH+

O

H

Resumiendo, para reacciones aldólicas cruzadas en donde es necesario que el enol de un aldehído reaccione con otro aldehído o cetona, sin que se formen productos no deseados, hay que emplear los sílil enol éter o los aza-enolatos de litio. 9.4.6. Enoles de cetonas. Las cetonas, a menos que sean simétricas, presentan una doble posibilidad de enolización, ya que en ambos lados del carbonilo hay protones α ácidos:

O

basebase

H2H1

O

H1

O

H2

enolato cinético enolato termodinámico

Como se vio previamente, la mezcla de dos aldehídos genera 4 compuestos aldolicos (autocondensaciones y reacciones aldólicas cruzadas), ahora la mezcla de dos cetonas no simétricas generaría una orgía de compuestos, sin interés sintético. El tratamiento de metil cetonas con LDA produce usualmente el enolato por el lado del metilo. Este enolato se forma mas rápido que el otro posible enolato, por lo tanto se le conoce como enolato cinético y su formación se justifica por tres razones:

1. Los protones del metilo (H1) son más ácidos que los protones alquilicos (H2).

2. hay mas protones en el metilo que en el otro lado (3 vs. 2) 3. el grupo alquilo genera impedimento estérico para el ataque del LDA

210


RMe

OLDATHF R

O NR2Li

H R

O

enolato cinéticoH


O LDATHF, -78 oC

OLin-PrCHO

THF, -78 oC

O OH

aldol, 65%

TsOHO

72%

Los enolato de litio son solo estables a -78 oC y por poco tiempo, pero pueden ser preservados a temperatura ambiente en forma del sílil enol éter:

R

OLi Me3SiClR

OSiMe3

Las reacciones aldólicas pueden ser hechas tanto con el enolato de litio como el sílil enol éter. Veamos la síntesis del gingerol, principal componente del ginger, usado ampliamente como saborizante de refrescos:

OH O

OCH3

OHgingerol


211


OH O

OCH3

OHgingerol

1,3

diCO

O O

OCH3

OH

H +

O

H

IGF

OH

1,2

C-CnBuLi +

O

O

OCH3

OH

OCH3

OH

MetO

+ IGFOCH3

OGP

Met

Síntesis:

gingerol

OCu OCH3

O

H

i. nBuLi, THFii. H3O+

O

OCH3

OH

BrMe3SiCl

Et3N

OCH3

OSiMe3

Bri. Mg, THFii. CuI

OSiMe32

H3O+

OOLi OSiMe3OCH3

OSiMe3

LDATHF, -78 oC

OCH3

OSiMe3

Me3SiClEt3N

OCH3

OSiMe3

OHPCC

Ch2Cl2

OSiMe3

OCH3

OSiMe3

O

H

OH O

OCH3

OSiMe3

TiCl4

Una base fuerte como el LDA genera el enolato cinético a -78 oC, como previamente se determino, sin embargo para obtener el enolato termodinámico (alqueno más sustituido, H2) se emplea Me3SiCl en medio básico y a temperaturas cercanas a los 0 oC. Sin embargo los sílil enol éter termodinámicos son poco empleados, dada su baja reactividad si se compara con los sílil enol éter cinéticos.

212


Esta baja reactividad es debida al alto impedimento estérico que tiene como nucleófilos. El siguiente ejemplo emplea sílil enol éter termodinámico y el éxito de la síntesis se debió a la enorme electrofilia que presenta el aldehído, lo cual compensa la baja nucleofilia del sílil enol éter:

Me3SiClEt3N

O OTMS

H

O

O

OH

O

O

TiCl4

83%

9.4.7. Reacción de Cannizzaro El formaldehído o metanal, parece el socio ideal en las reacciones aldólicas cruzada por dos motivos: no es enolizable y es un súper aldehído (el más reactivo de todos). Pero precisamente su alta reactividad lo lleva a reaccionar más de una vez, generando productos no deseados. Veamos la siguiente reacción aldólica entre el acetaldehído (rojo) y el formaldehído (azul):

H3C H

O+

H H

O H

O

OH

baseHO

OH La reacción comienza con la enolización del acetaldehído (entre los dos aldehídos es el único enolizable) el cual reacciona con el formaldehído (mejor electrófilo que el acetaldehído) generando un β-hidroxi-aldehído, que esta en capacidad de enolizar dos veces mas y reaccionar con dos moléculas mas de formaldehído produciendo el aldehído trihidroxilado, que a su vez puede reaccionar con una cuarta molécula de formaldehído generando el pentaeritritol, esta ultima reacción se conoce como reacción de cannizzaro:

213


+ OH

H

O

OHOH

HO

H H

O

OO

H HH2O

HO

HOHO

OH

pentaeritritol

+

O O

H

ion formato

OHO

H H

OH La reacción de cannizzaro es formalmente una autoxidacion-reducción, ya que el aldehído del formaldehído termina oxidado al ion carboxilato, mientras que el aldehído del acetaldehído termina reducido al respectivo alcohol. Esta reacción se presenta siempre que se trabaja con formaldehído. 9.4.8. La reacción de Munich Para evitar la reacción de Cannizzaro cuando se trabaja con formaldehído se recurre a la reacción de Munich, la cual emplea un aldehído o cetona enolizable, una base secundaria, usualmente dimetilamina (Me2NH) y formaldehído en medio acido (HCl). La reacción comienza con la mezcla de formaldehído, dimetilamina y acido clorhídrico diluido:

H H

O

N

Me

H Me H H

NOMe

MeH

H H

NHOMe

Me

H

H H

NH2OMe

Me

H2CN

Me

Me

imina

La imina es un excelente electrófilo que reacciona con el aldehído o cetona enolizado (nucleófilo) para formar una amina, usualmente conocida como base de Manich:

214


H2CN

Me

Me

imina

O

HCl

OH

enol

-H

O

N

Me

Me

base de Manich

Finalmente solo resta eliminar la amina para generar la enona (cetona α,β-insaturada). Para esto se convierte en una sal de amonio cuaternario (buen grupo saliente) con CH3I y en medio básico se da la eliminación mediante un mecanismo E1cB, similar a la deshidratación de aldoles, pero en este caso con un mejor grupo saliente:

O

N

Me

Me

H3C I O

N

Me

Me

Me

I

H

OH

O

N

Me

Me

Me O

E1cB

enona

Este tipo de enonas, con un metileno exo cíclicos, son muy inestables y por ende difíciles de sintetizar y almacenar. Por lo tanto se suele generar la base de Manich con pirrolidina o piperidina en lugar de dimetilamina (menos olorosas) la cual se puede guardar: Una vez se necesite la enona, se cuaterniza y elimina e inmediatamente se hace reaccionar (comúnmente mediante adición Michael 1,4). 9.4.9. Reacciones aldólicas intramoleculares. Las reacciones aldólicas intramoleculares generan anillos de 5 o 6 miembros fundamentalmente. Por lo tanto en moléculas con al menos dos carbonilos que puedan generar varios enolatos (cinéticos y termodinámicos), solo reaccionaran aquellos que impliquen la formación de anillos de 5 o 6 miembros. Solo se necesita ácidos o bases débiles ya que las reacciones intramoleculares son más rápidas que las intermoleculares:

215


OOácido

OHOO

OH

X

anillo de 8 miembrosácidoOO

OHO

OH

anillo de 6 miembros

La dicetona puede formar dos enoles, sin embargo solo uno de ellos genera un anillo de 6 miembros, en este caso solo el enol termodinámico es quien reacciona. Veamos otro ejemplo con una dicetona asimétrica, en donde son posibles 4 enolatos:

O

O

KOH

O

O

4 posibles enolatos

Los enolatos en azul se descartan inmediatamente ya que producen anillos de 4 miembros, mientras que el enolato en rojo forma un anillo de 6 miembros con un 90% de rendimiento:

O

OKOH

O

O O

-H2O

El enolato en verde también tendría la posibilidad de generar un anillo de 6 miembros:

216


O

OO

HO

Sin embargo este compuesto no se forma, ya que la molécula no puede deshidratarse debido a que se generaría una enona no planar (carbonos en negro) demasiada tensionada. El equilibrio favorece la formación del enolato en rojo:

OH

O O

X

aldol enona imposible

Veamos otro ejemplo de reacciones aldólicas intramoleculares con cetonas asimétricas:

CO2H

O

O

KOHCO2H

O

O

4 posibles enolatos

Teóricamente son posibles 5 enolatos, sin embargo el enolato del ion carboxilato no se formaría dada la baja acidez del protón α a este, comparada con los protones α a las cetonas. De los 4 enolatos restantes, los señalados en azul generan anillos de tres miembros, mientras que el enolato en rojo y verde producen anillos de 5 miembros: El enolato cinético (verde) formaría el siguiente compuesto:

CO2H

O

O

-H2O

O

CO2H

217


El enolato termodinámico produce el siguiente compuesto:

-H2OCO2H

O

OO

CO2H

97%

Si bien, ambas rutas formarían anillos de 5 miembros, existen dos razones que justifican el porque solo se formo el segundo anillo: la primera tiene que ver con las condiciones de reacción, las cuales favorecen el enolato termodinámico y no el cinético como podría pensarse inicialmente y la segunda es la formación de un alqueno mas sustituido (tetrasustituido vs. trisustituido). Para resumir acerca de las reacciones aldólicas intramoleculares: se favorecen la formación de anillos de 5 y 6 miembros que puedan deshidratar generando el alqueno mas sustituido. Resumen de la reacciones aldólicas: TIPO DE REACCION CONDICIONES EJEMPLO Autocondensación de aldehídos

NaOH 2%, etanol acuoso

CHORCHO

R

R

Autocondensación de cetonas

HCl, Al(OR)3, NaOH o KOH

CH3R

O

R

O

R

Condensación cruzada entre una cetona enolizable y un aldehído no enolizable

KOH, NaOH, Na2CO3, HCl o H2SO4

O

ArCHO

O

Ar

Condensación cruzada entre una aril-metil-cetona y un aldehído no enolizable

HCl o NaOH diluidoAr2CHO

Ar1

O

Me Ar1

O

Ar2 Reacciones de ciclización

NaOH 2% etanol acuoso o HCl o H2SO4

X

CHO CHO CHO

X = C, N, O, SX

Condiciones similares son las que se dan para 1,3-dicarbonilos, quizás la única diferencia es que se necesitan bases o ácidos débiles, capaces de formar completamente el enol o enolato

218


1,3-dicarbonilos CONDICIONES EJEMPLO Ácido malónico Piperidina, DMSO CO2HHO2C ArCHO

ArCO2H

Ester malónico AcO-NH4+

CO2EtEtO2CMe

CO2EtMe2C=O

CO2Et

Me

acetoacetatos Piperidina, EtOH, rt

CO2Et

OPrCHO CO2Et

O

Prnitrocompuestos NaOH, H2O ArCHO CH3NO2

ArNO2

Reacciones aldólicas directas

Enol especifico CONDICIONES EJEMPLO Enolato de litio 1. LDA, THF, -78 oC.

2. aldehido 3. NH4Cl, H2O

R2CHO

R1

O

R2

OH

R1

O

Sílil enol éter TiCl4, CH2Cl2, -78 oC O O

OSiMe3

+

OH O

O

enamina

NH , calor

O O

O

O

O

OH

Aza-enolato 1. RNH2 2. LDA 3. Ceton Ra 4. H2SO4 diluido

EtCHO + RNH2

N

Enolato de Zinc 1. Zn 2. aldehído o cetona

ArCHOO

O

BrO

O

Ar

OH

La extensión de este capitulo indica la importancia de las reacciones

aldólicas que junto con los organometálicos son quizás unas de las reacciones mas importantes en síntesis orgánica y el completo entendimiento de las mismas será clave en los capítulos siguientes.

219


Problema 1: Síntesis del compuesto 13, intermedio empleado en la síntesis de alcaloides indólicos tipo aspidospermina.

N

COCH3

N

H

HOCH3

ASPIDOSPERMINA

COOEt

O

O

13


COOEt

O

O13

COOEt

O

COOEt

O

O

H

H

O

O

16

+

COOEt

acetal 1,3-diCO

1,5-diCOCOOEt

+

H

O

OEt

1,3-diCO

El compuesto 13 se puede obtener por cetalización de la enona 14. La

desconexión del sistema carbonílico α,β–insaturado del compuesto 14 conduce al cetoaldehido 15. La desconexión del sistema 1,5-dicarbonilico genera la metil vinil cetona y el compuesto 16, que finalmente se desconecta al butirato de etilo. Síntesis:

La condensación de Claisen entre el butirato de etilo y el formiato de etilo proporciono el compuesto 16, que se adiciono conjugadamente a la metil vinil cetona para generar el cetoaldehido 15. La condensación aldólica intramolecular del compuesto 15 origino la ciclohexenona 14 que finalmente se cetalizó por reacción con etilenglicol y p-toluensulfonato de piridinio para dar el compuesto 13.

220


COOEt

O

COOEt

O

O

HH

O COOEt

16

COOEt

13

15 14

a b c d

Reactivos y condiciones: a) NaH, formiato de etilo, éter; b) metil vinil cetona, t-BuO-K+, t-BuOH; c) acetato de piperidinio, AcOH, benceno, reflujo; d) etilenglicol, PPTS, benceno, reflujo. Problema 2: síntesis del compuesto 18, intermedio en la preparación del olivetol 17.

La elucidación estructural completa de algunos componentes de la marihuana, con una potente actividad biológica psicomimética, ha incrementado el interés en la síntesis de los cannabinoides. La síntesis de estos compuestos depende en gran medida de la posibilidad de obtener el intermedio sintético olivetol (5-n-pentil-l,3-dihidroxibenceno). El compuesto 18 se puede convertir en el olivetol 17, mediante una secuencia de deshidrogenación-desprotección.

C5H11

OHHO O OMe

C5H11

Olivetol 17 18


O OMe

C5H11

18

O O

C5H11

O OR

C5H11

O

C5H11

O

O H

C5H11

O

+

1,3-diCO 1,5-diCO α,β

19 20 21

22

El compuesto 18 se puede obtener mediante la O-alquilación de la

forma enólica de la dicetona 19. La relación 1,3-dicarbonilica de este compuesto permite la desconexión al cetoéster 20, que a su vez se

221


desconecta a la cetona α,β-insaturada 21, aprovechando su relación 1,5-dicarbonílica. El compuesto 21 es el producto formal de condensación aldólica entre la acetona y el aldehído 22. Síntesis:

O O

C5H11

O OMe

C5H11

O

C5H11

OO H

C5H11

2321

22

OMe

O

O O

C5H11

24

COOMe

O OMe

C5H11

MeO OMe

C5H11

HO OH

C5H11

a b c

d e f

19 18 25 17

Reactivos y condiciones: a) (EtO)2P(O)CH2COCH3, n-Bu4N+OH-, benceno, H2O; b) malonato de dimetilo, NaOMe, MeOH reflujo, luego temp. amb.; c) i. NaOH 20%, reflujo, ii. HClO4 acuoso, calentamiento; d) HBr, MeOH, temp. amb.; e) CuBr2, MeOH, temp. amb.; f) piridina. HClO4.

La síntesis de la cetona α,β-insaturada 21 se efectuó mediante la

reacción de Horner-Emmons entre el anión del fosfonato (EtO)2P(O)CH2COCH3 y el aldehído 22. La adición conjugada del malonato de dimetilo a la cetona insaturada 21 generó la dicetona 24 a través del intermedio aciclico 23. La saponificación del compuesto 24 seguida de descarboxilación del β-cetoácido generado llevó a la dicetona 19. La O-alquilación de la forma enólica de 19 se efectuó por reacción con MeOH en presencia de HBr. La aromatización del compuesto 18 por reacción con CuBr2 en MeOH provocó también la eterificación del hidroxilo proporcionando el compuesto 25, que finalmente se desmetiló por reacción con HClO4 en piridina proporcionando el olívelol 17.

222


Problema 3: Síntesis de la ar-turmerona 26 un sesquiterpeno de origen natural cuya estructura se muestra a continuación.

O

ar-turmerona 26


O O

OH

O

O1,3-diOAGF

+

26 2728

29

La adición de un grupo hidroxilo en la posición bencílica del compuesto

26 lleva al cetol 27, que se desconecta, mediante una condensación aldólica, a las cetonas 28 y 29. Síntesis:

La condensación aldólica se efectuó mediante la enolización cinética del óxido de mesitilo 28 con LDA y transmetalación del enolato lítico 30 con CeCl3. El enolato de cerio 31 se adicionó a la p-metilacetofenona 29 generando el cetol 27. La eliminación reductiva del hidroxilo bencílico se efectuó con TMSCl y Nal en CH3CN, aunque en estas condiciones se produjo la adición conjugada de yoduro al sistema enónico, proporcionando el yodocompuesto 32. Finalmente, la deshidroyodación de la yodocetona 32 con K2CO3 en THF generó la ar-turmerona 26.

223


O +Li-O Cl2CeOO

OH

O

OH

O

I

O

a b

c d

Reactivos y condiciones: a) LDA, CeCl3, THF; b) p-metilacetofenona; c) Me3SiCl, NaI, CH3CN, hexano, temp. amb. ; d) K2CO3, THF, temp. amb. Problema 4: síntesis del compuesto 33 y del compuesto bicíclico 34, intermedios sintéticos empleados en la preparación del alcaloide gelsemina, compuestos que poseen una actividad similar a la estricnina y que ha sido aislado de Gelsemium sempervirens.

NH

N

O

O

Me

Gelsemina

O

MeOOC

OEt

O

MeOOC

OEt

Br H

H

101 102


224


O

MeOOC

OEt

Br

101

MeOOC

OH

MeOOC

COOR

COOR

OMeOOC

COOR

COOR

MeOOC

ROOC

COOMe

COORX

acetal IGF IGF

1,3-diCO

103 104

105 106107

108+

La desconexión del enlace C-O del sistema acetálico conduce al

hidroxiéster 103. Mediante una IGF el éster 103 se puede convertir en el diéster 104. Este compuesto presenta una relación 1.5-dicarbonilica pero la presencia del doble enlace y la situación de los grupos éster en el anillo ciclopentánico no permite su desconexión en este punto. Sin embargo, una interconversión del grupo funcional transforma el diéster 104 en la ciclopentanona 105, cuya relación 1,3-dicarbonílica permite su desconexión según se indica en el esquema retrosintético. El compuesto resultante de la desconexión es el triéster 106 que finalmente, se podría obtener mediante una síntesis malónica entre el malonato 1O7 y el compuesto 108 o un equivalente sintético. Síntesis:

225


EtOOC

COOEt

109

+

EtOOC

110

COOEt

COOEt

O

COOEt

COOEt

111 112

113HO

HO

OHC

HO

O

MeOOCOEt

Br

101

H

O

MeOOCOEt

H

H

114 102

a b c

d e f

Reactivos y condiciones: a) NaOEt; b) i. NaBH4. ii. MsCl. iií. DBU; c) LiAlH4; d) MnO2; e) i. NaCN. AcOH, MnO2, MeOH. ii. Etil vinil éter, NBS; f) Bu3SnH, AIBN, benceno.

La síntesis publicada hace uso del ciclopropil carboxilato de etilo 110 como equivalente sintético del fragmento 108 que surge en el análisis retrosintético. El anión del malonato de dietilo provoca la apertura del anillo ciclopropánico del compuesto 110 y el enolato resultante desencadena la ciclación tipo Dieckman, dando lugar a la ciclopentanona 111:

EtOOC

COOEt

EtOOC COOEt

COOEt

O

111

OEt

O

OEt

EtOOC O

La reducción quimioselectiva del carbonilo cetónico con NaBH4 seguida de

mesilación del hidroxilo resultante y eliminación del mesilato con DBU generó el diéster insaturado 112. La reducción selectiva del grupo ester no conjugado se efectuó de un modo indirecto: la reducción del compuesto 112 con LiAlH4 llevó al diol 113 y a continuación la oxidación quimioselectiva del hidroxilo alílico con MnO2 condujo al hidroxialdehido 114.

226


La oxidación quimioselectiva de la función aldehído se llevó a cabo empleando un método desarrollado por E.J. Corey (químico norteamericano, cuyo trabajo en teoría y metodología de la síntesis orgánica le mereció el premio novel en 1990), que permite convertir directamente aldehídos α,β-insaturados en esteres metílicos mediante la reacción con NaCN y MnO2 en ácido acético y MeOH. El hidroxiéster resultante, mediante la reacción con etil vinil éter en presencia de NBS proporcionó el bromoacetal 101.

Finalmente, la conversión del compuesto 101 en el compuesto bicíclico 102 se consiguió mediante una reacción de ciclación radicalaria empleando Bu3SnH en benceno en presencia de AIBN como iniciador del proceso radicalario.

Las reacciones radicalarias son un ejemplo de reacciones en cadena

con tres etapas claramente diferenciadas. En la primera etapa se generan los radicales a partir de átomos o especies neutras. La segunda etapa, denominada etapa de propagación, implica la reacción en cadena de los radicales y en ella se crean los enlaces C-C. Finalmente, en la tercera etapa, denominada de terminación, los radicales se destruyen mediante reacciones de acoplamiento radical-radical, desproporcionación. etc.

El mecanismo de la reacción de ciclación radicalaria intramolecular es el siguiente:

Iniciación:

N N

CNNC

AIBN

o hvCN

2

115

+ N2

CN+ Bu3SnH

CNH

+ Bu3Sn

Propagación:

227


O

COOMe

OEt

H

H

102

Bu3Sn +O

COOMe

OEt

Br

O

COOMe

OEt

Bu3SnBr +

O

COOMe

OEt

O

H

H

OEt

COOMe

O

H

H

OEt

COOMe

+ Bu3SnH Bu3Sn +

101116

116 117

117

En la reacción radicalaria iniciada por AIBN se genera la especie

radicalaria 115 por termólisis o fotólisis del azonitrilo y, a continuación, la reacción de este radical con el hidruro de estaño genera el radical tributilestaño y el isobutironitrilo neutro. En la etapa de propagación el radical tributilestaño reacciona con el bromoacetal generando la especie radicalaria 116 que, a continuación, se adiciona intramolecularmente al doble enlace dando lugar a la especie radicalaria bicíclica 117. Este radical se reduce por reacción con Bu3SnH, lo que conduce al compuesto neutro 102 y al radical tributilestaño que inicia de nuevo el ciclo radicalario.

Problema 5: Síntesis de! compuesto bicíclico 129, que se ha preparado en una aproximación sintética al sistema cíclico de taxanos 128 que aparece representado a continuación.

OO O

O

129

228


Análisis retrosintético: La desconexión del enlace C-O del ester genera el hidroxiácido 130 que

mediante una IGF se convierte en el diol 131 derivable a su vez del alqueno 132. La cadena de ácido butanoico se podría desconectar mediante adición conjugada a un sistema enónico, lo que conduce al compuesto 133 y al sintón nucleofílico 134. El compuesto 133 se podría obtener por deshidrogenación de la cetona 135. De esta forma, el compuesto 135 se desconecta a la dienona, al sintón electrofílico CH3X y al sintón nucleofílico 137.

OO O

O129

COOH

OHO O

130

COOH

OHO HO

131

COOH

O

132

COOH

O

133

OO

MetCH3X

C-O

éster

IGF

oxidación

IGF adición

conjugada

+ +

+

134

135 136

137

La dienona 136 se puede obtener mediante deshidrogenación

catalizada por ácido de la ciclohexenona 138 con DDQ (ver el mecanismo de esta reacción al final del problema). La adición conjugada del bromuro de 3-butenilmagnesio, en presencia de sales cuprosas, a la dienona 136, seguida de captura in situ del enolato metálico con Mel proporcionó el compuesto 135 que se deshidrogenó de nuevo por reacción con DDQ para generar el compuesto 133.

La introducción de la cadena de ácido butanoico se efectuó indirectamente por adición conjugada del reactivo de Grignard derivado del 2-(3-bromopropil)-l,3-dioxano, a la dienona 133. La funcionalización del doble enlace en el compuesto 139, se consiguió mediante epoxidación con MCPBA seguida de apertura del anillo oxiránico con LiCl y AcOH para generar la clorhidrina 140.

229


La elección de una clorhidrina como funcionalización del doble enlace, en vez del glicol, tiene su explicación en la subsiguiente etapa oxidativa. La clorhidrina 140 no presenta problemas de quimioselectividad en la oxidación del hidroxilo secundario. Sin embargo la oxidación del hidroxilo secundario en presencia del primario requiere etapas de protección y desprotección que disminuyen la eficiencia de la síntesis. Además, la oxidación del hidroxilo secundario con CrO3 y H2SO4 provocó la desprotección del acetal y la oxidación del aldehído generado, proporcionando el ácido carboxílico 141. Finalmente, la lactonización se consiguió calentando el cloroácido 141 en DMSO en presencia de NaOH acuosa a 100°C. Síntesis:

OO

135138

O

136

O

133

O

139O

O O

140O

O

Cl

OH

O

141

COOH

Cl

O

OO O

O129

a b c

d e

f g

Reactivos y condiciones: a) DDQ, TsOH, 1,4-dioxano; b) i. CH2=CHCH2CH2MgBr, (CuI-Bu3P)4, éter, - 40oC, ii. CH3I, HMPA; c) DDQ, TsOH, 1,4-dioxano; d) bromuro de 4-(2,6-dioxan-2-il)butilmagnesio, CuBr-SMe2, THF, -78°C; e) i. MCPBA, acetona, ii. LiCl, AcOH. THF; t) CrO3, H2SO4, acetona; g) NaOH (ac), DMSO, 100oC.

El mecanismo de la reacción de deshidrogenación de enonas con DDQ implica la transferencia de hidruro desde la forma enólica de la correspondiente enona (en este caso desde la forma enólica del compuesto 138) a la forma protonada de la DDQ. Finalmente, la dienona protonada cede un protón al medio generando la dienona neutra.

230


1. Protonación de la DDQ:

O

O

CNCl

Cl CN

H

OH

Cl CN

Cl CN

O

2. Transferencia de hidruro a la forma protónica de la DDQ:

OH

O

CNCl

Cl CN

OH

H

OH OH

Cl CN

+

OH

Cl CN

3. Generación de la dienona neutra:

OH O

+ H

Problema 6. Síntesis del compuesto 152, intermedio sintético empleado en la preparación de la ptaquilosina.

La ptaquilosina es un aglicón de la ptaquilisida, un compuesto carcinogénico aislado del helecho Pteridium aquillinum. En condiciones básicas o neutras la ptaquilosina se transforma en su forma activa, una dienona que actúa como agente alquilante de aminoácidos, nucleósidos y nucleótidos y que causa la escisión de las cadenas de ADN.

231


O

OH

HOH

OOH H

O

OTBDMS

ptaquilosina forma activa 152


HO

OTBDMS152

O

OGP153

XO

OGP

OGP

O

OGP

OGP

O

OGP

OGP

OO

OO

154

155 156 157d-valerolactona

El compuesto bicíclico 152 puede obtenerse mediante alquilación

intramolecular del compuesto 153 (X = grupo saliente) que puede proceder del alcohol protegido 154. La desconexión del sistema de cetona α,β-insaturada conduce a la 1,5-dicetona 155. Las metil cetonas pueden obtenerse a partir de olefinas terminales por diversos métodos sintéticos: hidratación-oxidación, reacción de Wacker, etc. Por tanto, el compuesto dicarbonílico 155 se podría preparar a partir del dieno 156. La reconexión de las cadenas oxigenadas del intermedio 156 conduce a la α,α-dialquil lactona 157 que se puede desconectar a la δ-valerolactona. Síntesis:

La dialquilación de la δ-valerolactona con CH3=CHCH2Br, empleando LDA

como base, proporcionó la dialil lactona 157. La reducción del anillo lactónico con LiAlH4 generó un diol que se protegió como t-butildimetilsililéter para proporcionar el compuesto 158. Las metil cetonas pueden obtenerse directamente a partir de olefinas terminales utilizando el método de Wacker.

232


HO

OTBDMS152

O

OTBDMS

BrO

OTBDMS

OH

O

OTBDMS

OTBDMS

OOOO

154155

156157d-valerolactona

a b

c d e

Reactivos y condiciones: a) i. LDA, THF, -75°C. ii. CH2=CHCH2Br, 5°C; b) i. LiAlH4, THF, temp. amb., ii. TBDMSCl, imidazol, DMF temp. amb.; c) O2, PdCl2, CuCl, DMF, H2O, 50°C; d) i. K2CO3 MeOH, 50°C; ii. TsCl, piridina. 0°C, iii. LiBr, acetona, reflujo; e) LDA, HMPA. THF.

El mecanismo de la reacción de Wacker muestra la formación de un

complejo Pd-olefina I que sufre un ataque nucleofílico del ion hidróxido para dar el intermedio II que se isomeriza dando el complejo III, el cual finalmente se descompone dando la metilcetona y Pdo que se reoxida a PdCl2 por acción del CuCl y del O2 e inicia de nuevo el ciclo catalítico.

233


234

R

Pd

H2O

Cl Cl

HO

R PdH2O Cl

HO

RPd

H2O

Cl Cl

HO

RPd

H2O ClR

O

CH3

+

HCl

CuCl, O2

PdO

PdCl2

R

+

H2O I

II

III

La aplicación del método de Wacker a la diolefina 158 proporcionó la

dicetona 159, produciéndose también la desprotección de uno de los grupos sililéter debido al HCl que se genera en el seno de la reacción. La condensación aldólica intramolecular del compuesto 159, seguida de conversión del hidroxilo primario libre en bromuro, generó el compuesto 160. Finalmente, el enolato cinético de la cetona 160 provocó el desplazamiento intramolecular del bromuro para proporcionar el compuesto bicíclico 152.


CAPITULO 10. Compuestos 1,5-difuncionalizados

10.1. Reacción de adición de Michael. 10.1.1. La naturaleza del nucleófilo: suaves y duros 10.2. Compuestos 1,5-difuncionalizados. 10.2.1. Adiciones conjugadas secuenciales (Tandem) 10.2.2. Nitrilos α,β-insaturados 10.3. Síntesis de anillos ciclohexanonicos 10.3.1. Síntesis de anillos 1,3-dicetonicos 10.3.2. Reacción de anelación de Robinson. 10.4. Resumen síntesis de anillos ciclohexánicos. 10.5. Problemas 10.1. Reacción de adición de Michael. Veamos el siguiente par de reacciones:

Me

O

Me

O

Me

OHNCNaCN, H+

5-10 oCNaCN, H+

80 oCCN

but-3-en-2-ona adición directaadición conjugada

El producto depende de las condiciones de reacción, a bajas temperaturas se da la adición directa o adición 1,2, mientras que a temperaturas más elevadas se da la adición conjugada o adición 1,4, conocida como adición de Michael. Los mecanismos son los siguientes:

Me

O

Me

O

Me

ONC

CN

H

Me

OHNC

Mecanismo de la adición directa o adición 1,2

Mecanismo de la adición conjugada o adición 1,4

CN

Me

O

CN

H

Me

O

CN

235


La reacción entre el ion cianuro y el carbonilo es rápida, generando el producto cinético (adición 1,2), sin embargo a altas temperaturas se forma el producto termodinámico (adición conjugada 1,4 o adición tipo Michael) tema previamente visto en el capitulo 4. La adición conjugada solo es posible cuando hay dobles enlaces adyacentes a grupos electrón atrayentes (carbonilos, nitrilos y nitros). Un carbonilo con un doble enlace adyacente se le conoce como carbonilos α,β-insaturados y en general se les llama enonas o enal, dependiendo si es cetona o aldehído, aunque algunos de ellos tienen nombres triviales:

H

O O

HO

O

EtO

O

acroleina metil-vinil-cetona ácido acrílico etil acrilato

En el capitulo 8 (alquenos) vimos que estos son nucleófilos, sin embargo cuando están adyacentes de un grupo electrón atrayente como el carbonilo, la reactividad cambia drásticamente y se convierten en electrófilos, que reaccionan con diferentes nucleófilos (ion cianuro, alcoholes, aminas, sulfuros, HBr, HCl):

EtO

O

KCN +H+

EtO

O

CN

EtO

O

Et2NH + 100 oCEtO

O

NHEt2

H

OMeOH + Ca(OH)2

H

OOMe

H

OMeSH + NaOH

H

O

MeS

OH

OHBr +

OH

O

Br

OHCl +

O

Cl

236


Bajo las mismas condiciones de reacción, es decir, igual reactivo, temperatura y tiempo, el sitio de ataque del nucleófilo es determinado por la reactividad del carbonilo. Por ejemplo, los aldehídos y las cetonas reaccionan de forma directa (1,2), mientras que los esteres lo hacen de forma conjugada (1,4):

O

H

i. nBuLI, -70 oCii. H2O

i. nBuLI, -70 oCii. H2O

OH

Bu

O O

NMe2 Bu NMe2 En estos casos se habla de electrófilos duros, es decir aquellos que tiene una muy baja densidad electrónica sobre el carbonilo, como los haluros de ácido, aldehídos y cetonas y electrófilos blandos, cuya densidad electrónica es un poco más alta, como los carbonilos de ácidos, esteres, amidas. 10.1.1. La naturaleza del nucleófilo: suaves y duros El concepto de nucleófilo duro y nucleófilo suave, se introdujo como consecuencia de que algunos nucleófilos reaccionan directamente con el carbonilo (adición 1,2), mientras que otros lo hacen de manera conjugada 1,4. Al igual que con los carbonilos, la naturaleza dura o suave tiene que ver con la densidad electrónica sobre el átomo nucleofílico, por ejemplo los nucleófilos duros son los que tiene una alta densidad electrónica y tienden a reaccionar con carbonilos duros (baja densidad electrónica) como los cloruros de ácido, aldehídos y cetonas, mientras que los nucleófilos suaves presentan una menor densidad electrónica y tienden a reaccionar con electrófilos suaves. Veamos la siguiente tabla (los nucleófilos más utilizados en negrita):

Nucleófilos duros Nucleófilos intermedios Nucleófilos suaves F-, OH-, RO-, SO4

2-, Cl-, H2O, ROH, ROR’, RCOR’, NH3, RMgBr, RLi

N3-, CN-, RNH2, RR’NH,

Br- I-, RS-, RSe-, S2-, RSH, RSR’, R3P, alquenos, anillos aromaticos

Tabla No 1. Por ejemplo, el agua (nucleófilo duro) reacciona con aldehídos (electrófilo duro) para formar hidratos o hemiacetales, mientras que no tiende a reaccionar con el ion bromuro (nucleófilo suave), pero este si reacciona con alquenos (nucleófilo suave). Reacciones de especies “duras” son dominadas por cargas y efectos electrostáticos. Reacciones de especies “suaves” son dominadas por efectos orbitálicos.

237


En cuanto a la adición conjugada, los nucleófilos duros tienden a reaccionar con el carbonilo (duro), mientras que los nucleófilos suaves lo hacen con el carbono β (adición conjugada). Un interesante ejemplo de adición conjugada se presenta en algunos de los medicamentos empleados contra el cáncer, los cuales contienen dentro de su estructura un carbonilo α,β-insaturado, como la vernoleptina. Este compuesto inactiva la DNA polimeraza, enzima usada por las células cancerigenas para su proliferación. El mecanismo implica un ataque nucleofílico de un tiol (nucleófilo blando) presente en la enzima, con el carbonilo α,β-insaturado del medicamento:

O

O

O

O

OH

H

HS enzima O

O

O

O

OH

H

S

enzima

vernoleptinaenzima inactivada

Como previamente se ha establecido (tabla No 1) los organometálicos de Mg y Li (nucleófilos fuertes) se adicionan de manera directa a carbonilos α,β-insaturados para generar alcoholes, sin embargo cuando se adiciona al medio de reacción una pequeña cantidad de una sal de cobre (I) la reactividad cambia de manera dramática y lo que se observa es la formación del producto de adición conjugada:

O

Me

MeMgBrEt2O

Me

HO Me Me

+

43% 48%Me

Me OO

Me

MeMgBrCuCl (0.01 eq)

Et2O Me

MeMe

83%7%

+

adición directa y deshidratación

adicíon conjugada

El cobre reacciona con el grignard mediante una reacción de transmetalación para generar un organocuprato. Estos organocupratos son nucleófilos suaves, ya que el cobre es más electronegativo que el magnesio o el

238


litio, disminuyendo la densidad electrónica del nucleófilo, favoreciendo la adición conjugada. Solo se requieren cantidades catalíticas de cobre, ya que una vez reacciona el organocuprato con el carbonilo α,β-insaturado se libera sal de cobre que nuevamente reacciona con el Grignard.

O

Me O

Me

MeMe MgBr

transmetalaciónCuCl CuMe BrMg Cl+

O

MeMe

MgBr

+ CuClH2O

Realmente la estructura del organocuprato que se forma de la reacción entre el cobre y el Mg (Grignard) no esta bien establecida, como si lo esta la que se forma entre el cobre y un organolitiado, ya que se necesitan dos moles de este por mol de cobre.

CuBr2 x RLi

THF, -78 oC

R

Cu

R

Li + LiBr

Lo común es que también se adicione Me3SiCl para atrapar el enolato que se forma una vez ha reaccionado el organocuprato, mejorando el rendimiento hacia la adición conjugada:

R

CuR

Li

O

Me

OLi

Me

R

CH3Si

Cl

CH3

CH3

OSiMe3

Me

R

+ LiCl

H2OO

Me

R

239


10.2. Compuestos 1,5-difuncionalizados. Un compuesto carbonílico 1,5-difuncionalizado se puede desconectar del

modo que se indica a continuación:

R1

O

R2

O1,5-diCO

R1

O

R2

O

Desconexion de un compuesto 1,5-difuncionalizado

Los equivalentes sintéticos de los dos sintones son:

R1

O

R2

O


R1

O

R2

O

La desconexión se basa en la adición conjugada de Michael, que es la reacción de una enona (carbonílicos α,β-insaturados) con un anión enolato.

R1

Obase

R1

O

R2

O

R2

OO

R1

H+

R2

OO

R11

23

45

nuevo enlace

Los enoles son nucleófilos suaves y por lo tanto generan productos de adición conjugada. El capitulo 9 dedicó buena parte a la síntesis de enoles, enolatos, enaminas y aza-enolatos, los cuales serán indispensables en este capitulo. A continuación se indica la desconexión de un compuesto 1,5-dicarbonílico:

240


EtO2C

CO2EtEtO2C

CO2Et

CO2EtEtO2C

EtO2CCO2Et

+

12

5

3

4


EtO2C

H

EtONa

OEt

O

EtO2COEt

O

EtO2C OEt

O

EtOH

EtO2C

CO2EtEtO2C

OEt

O

EtO-H

EtO2C

CO2EtEtO2C

CO2Et

+ EtO

Una de las ventajas de emplear ester malónicos (malonato de dietilo) es que una vez adicionados pueden modificarse vía hidrólisis y descarboxilación:

EtO2C

CO2EtEtO2C

CO2Et HClH2O

CO2H

CO2HHO2C

Me O Me

OOHO2C O

O

O

100 oC, 1h1

23

Los β-ceto-ácidos (1,3), en este caso, el 1,3-diácido descarboxilan espontáneamente (pagina 199):

EtO2C

CO2EtEtO2C

CO2EtHClH2O

12

3

HO2CCO2H

OH

O

O

OH

HO2CCO2H

OH

O

- CO2

enodiolH

HO2C

CO2H

CO2H

El mecanismo de deshidratación, para generar el anhídrido es el siguiente:

241


CO2H

O

O CO2H

O

O

OH

OOCO2H

CO2HHO2C

O

OO

H

12

5

3

4

CO2H

O

O

OO

O

H

Veamos la retrosíntesis de la siguiente tricetona, clave en la síntesis de esteroles:

O

O

O

OO

12

3

45 1,5-diCO

O

O

O

+

O

O

123

1,3-diCO

EtOO

1,5-diCO +

O

OEt

Esta desconexión genera la metil-vinil-cetona comercial y la 2-metil-

ciclohexa-1,3-diona que se puede seguir desconectando a la 1,3-ciclohexadiona, la cual puede desconectar 1,3-diCO generando un ester que desconecta 1,5-diCO. La síntesis seria la siguiente:

O

OEt

O

EtO

OEtONaEtOH

OEt

O

EtO

O

OEt

O

EtO

O

O

HClreflujo

EtONaEtOH

O

O

O

OEtOEt

O

EtO

O

O

EtONaEtOH

O

O

O

OEt

I CH3

O

O

OEt

O

O

O

HClreflujo

O

O O

O

OO

242


Una síntesis alternativa para la 1,3-ciclohexadiona, seria mediante la reacción de Refortmasky:

OEt

O

BrOEt

OBrZn

Zn+

O O

EtO

OEtONaEtOH

O

O

H3C I

O

O

HClreflujo

O

O O

O

OO

Las enaminas (capitulo 9) se adicionan de manera conjugada (1,4), si bien son mas reactivas que los enoles, siguen siendo nucleófilos suaves. Otra ventaja es que se obtienen de manera cuantitativa, simplemente calentando los reactivos:

O NH

H+

OH NOHH

NOH2

N N

enaminaimina

H

síntesis de enaminas

NO

OH

N O

OH

N O

OH

O O

OH

adicíon conjugada de enaminas

H

HO

H

H

N O

OHH

H

OH

O

OH

O N

H

H O

OH

O NHH

243


Los sílil enol éter son otra excelente alternativa, ya que se adicionan de manera conjugada a los carbonilos α,β-insaturados:

R1

OMe3SiCl

Et3NR1

OSiMe3

R2

O+ TiCl4

R1

O

R2

OSiMe3

R1

O

R2

OH3O+

Veamos la retrosíntesis de la siguiente molécula, mediante el uso de sílil enol éteres:

Ph

O O

Ph

OOSiMe3

+1,5-diCO IGF

Ph

OSiMe3

Ph

O

OH

1,3-diCO+

O

La síntesis comienza por la formación del sílil enol éter de la acetofenona, la cual reacciona con acetona en presencia de tetracloruro de titanio:

Ph

O OOSiMe3

+

+O

Ph

OSiMe3

Ph

OMe3SiCl

Et3N TiCl4Ph

O

OSiMe3

H3PO4

Ph

Oi. TiCl4ii. H3O+

Recuerde que los esteres también generan enoles con Me3SiCl en medio básico, conocidos como sílil cetena acetal, los cuales adicionan de manera conjugada a carbonilos α,β-insaturados con la ayuda de TiCl4 como catalizador:

OOMe

O

Me3SiClEt3N

OMe

OSiMe3

O+

TiCl4 MeO

Osílil cetena acetal

244



MeO

O OH

1,5-diCOIGFMeO

O O

O

MeO

O

+

OIGF

OH1,1 C-C

H

O Br+

La síntesis comienza entre el Grignard de isopropilo y el acronal. Tenga en cuenta que los Grignard son nucleófilos duros que reaccionan con el aldehído (electrófilo duro) de manera directa (1,2) y no conjugada, luego se oxida el alcohol a cetona (Swern o PCC) el cual finalmente reacciona con en sílil cetena acetal:

Me3SiClEt3N

TiCl4MeO

O O

H

O

Br+

Mg, THF

MgBr

OH

Swern

O

MeO

O

MeO

OSiMe3

O

NaBH4MeOH T.M

10.2.1. Adiciones conjugadas secuenciales (Tandem) La reacción de un sílil cetena acetal en una adición conjugada genera otro sílil enol éter, el cual puede ser aprovechado en una nueva reacción aldólica. Usualmente se emplea tritilperclorato (Ph3C+ClO4

-) como catalizador, en lugar de un ácido Lewis, ya que es una buena fuente de cationes PhC+:

245


MeO

OSiMe3O

+ +Ph

O

H

O

Ph

MeO2C

OSiMe3

Ph3CClO4 catCH2Cl2, -78 oC

El mecanismo comienza con la adición conjugada del sílil cetena acetal a la ciclohexenona, generando un sílil enol éter el cual presenta una reacción aldólica con el benzaldehído por la cara menos impedida (trans):

MeO

O

O

SiMe3

Me3SiO

MeO2C

Ph

OO

Ph

MeO2C

Me3SiO OO

PhH3O+

MeO2C

Si bien el organocuprato no es útil en esta reacción, existen otros casos en donde resulta completamente necesario, por ejemplo cuando se desea una adición conjugada de una molécula no enolizable (compuestos aromáticos, cadenas alquilicas, vinílicas, acetilenos etc.) como en el anterior ejemplo en donde se adiciono un alcohol protegido. De manera alternativa y con varias modificaciones se pudo sintetizar este compuesto utilizando el correspondiente organocuprato en lugar de la sílil cetena acetal, sin embargo la síntesis plantea muchas desventajas y no compite, ni en lo económico ni en lo intelectual con la anterior propuesta:

Ph

OO

O

Ph

MeO2C

O

HOBr

i. TBDMSiCl, Et3Nii. Mg, CuCl, THF TBSO

Cu

BrMgO

TBSO

OMgBr O

TBSO

i. H3O+

ii. TBAFiii. Na2Cr2O7, H+

iv. MeOH, H+

Ph

246


De nuevo, la molécula objetivo “selecciona” los reactivos y los métodos de síntesis. 10.2.2. Nitrilos α,β-insaturados. Los carbonilos α,β-insaturados no son los únicos compuestos adicionan de manera conjugada, ya que los nitrilos α,β-insaturados también presentan este tipo de reacciones, con la enorme ventaja de que el nitrilo puede ser oxidado a ácidos carboxílicos (capitulo 2) (o esteres) o ser reducidos a una amina (capitulo 4):

CN

Nu

X

CN

Nu

H+

CN

Nu

H2, Pd/Co

LiAlH4, THF

Nu NH2

H3O+ Nu OH

O

EtOH, H+Nu OEt

O


O

OEt

O O

CN

IGF

O

CN1,5 C-N

nitrilo+

IGF

OH

1,2 C-C O

Br

+

acrilonitrilo

La síntesis comienza con la mezcla entre el Grignard de fenilo y el oxido de propilo, seguida de la oxidación (Swern o Dess-Martin Periodinano) del alcohol formado y generación del enol termodinámico para que reaccione con el acrilonitrilo y posterior etanolisis:

247


O

CN

OH

O

Bri. Mg, THFii.

iii. H3O+

i. Dess-Martin P. i. base, 90 oCii.

O

CN

EtOH, H+

O O

OEt

El mecanismo de etanolisis de nitrilos es el siguiente:

+

R CN

H+

R CN

H

EtOH

R CO

NH

H

EtR C

O

NH2

Et

EtOH

R CO

EtH2N O

H

EtR C

OEt

H3N O EtR C

OEt

OEt

NH3

R COEt

O

EtNH2 + H+

mecanismo de etanolisis de nitrilos

Las fuertes condiciones de reacción (temperatura y tiempos prolongados) para la esterificación de nitrilos, limitan su uso en moléculas complejas. Los nitros α,β-insaturados son mas reactivos frente a la adición conjugada que los nitrilos y carbonilos, por lo tanto se dedicara un capitulo a la química de los nitrocompuestos ya que han recobrado vigencia como herramienta útil en síntesis orgánica. Veamos un ejemplo:

248


N

O

enamina de la morfolina

O

O2N OEt

O O2N OEt

OH3O+

Este interesante ejemplo presenta dos posibilidades de adición conjugada de la enamina al grupo nitro o al ester. La reacción genero un solo producto, indicando el fuerte efecto electrón atrayente que ejerce el grupo nitro, muy superior al que pudiera tener el ester.

La coccinelline (9), es un compuesto exudado en las articulaciones de la

mariquita (Epilachna varivestris) como defensa contra otros insectos. La desconexión implica la formación de una amina primaria que proviene de

una cetona (11) en donde probablemente sea mejor dejar los grupos protectores acetalicos durante las manipulaciones. La cetona (11) es simétrica de tal manera que se puede emplear en una desconexión 1,3 diCO (12) a la cual sigue la adición de un grupo activante CO2Et.

Esta estrategia se basa en una autocondensación del material de partida (13).

Si se remueve los grupos acetalicos, podemos efectuar una desconexión 1,5 diCO (14) lo que conducirá al malonato de dietilo y a la acroleína como materiales de partida.

N

CH3

N

CH3

Coccinellina (9)

O

O

249



N

CH3

O

IGF

N

CH3

N

CH2

N

O

IGF wittig

C-N

N

O

AGF

CO2Me

CO2MeNH2 CHO

CHO

IGF NH2 CH(OMe)2

CH(OMe)2

CH(OMe)2

CH(OMe)2

OAGF

CH(OMe)2

CH(OMe)2

O

CO2Et

1,3 diO

(9)

(10)

(12) (13)

1,3 diO

C-O

acetal

CO2Et

CH(OMe)2

CO2Et

CHO

1,5 diCO CO2Et

CH2

+(14)

CO2Et

H

O

Síntesis:

Los químicos orgánicos sintéticos decidieron proteger el aldehído inmediatamente después de la reacción de Michael, para evitar reacciones colaterales, dada la alta reactividad de este grupo, y obtuvieron la amina por medio de una aminación reductiva (tema 3) empleando cianoborhidruro de sodio (NaCNBH3) como agente reductor. Note la facilidad con la que se efectúa las descarboxilaciones (NaCl, DMF húmeda) cuando el ester es necesario.

250


CHO

OEt OEt

OO1. MeO ,

2. CH(OMe)3, H+

MeO2COMe

OMe

CO2Me

NaCl

DMF humeda

MeO2C CH(OMe)2NaCl

DMF humedaNaH

CH(OMe)2CH(OMe)2

O

CO2Et

CH(OMe)2CH(OMe)2

O

NH4OAc

NaCNBH3

NH2 CH(OMe)2CH(OMe)2

pH = 5.5HCl, H2O NH2 CHOCHO EtO2C CO2Et

O

N

OCO2Me

CO2Me

NaCl

DMF humeda

N

O

+ base

N

CH2

H2, Pd/C

N

CH3

mCPBAN

CH3

O

coccinelline (9)

Ph3P+CH3I

El producto de la adición conjugada de un enol a un carbonilo α,β-insaturado es un compuestos 1,5 dicarbonílico. Sin embargo en ocasiones es posible que uno de estos carbonilos vuelva a enolizar para reaccionar con el otro carbonilo formando un anillo de seis miembros.

251


10.3. Síntesis de anillos ciclohexánicos:

R

OH O+

R

O Obase

12

34

5 R

O O

H

O

R O

protón + ácido

1 5

23

4

OO

R

El producto de reacción depende de la naturaleza del grupo R, si es un buen grupo saliente (OR, Cl etc), el producto que se forma es un anillo 1,3-dicetonico. Por el contrario si R no es un grupo saliente (alquil o aril) el producto de reacción es un anillo cetónico α,β-insaturado, es decir se da la deshidratación:

OO

R

O O

R= OR, Cl, Br(buen grupo saliente)

R= alquil, aril(mal grupo saliente)

OR

1,3-dicarbonilo

producto de deshidratación

10.3.1. Síntesis de anillos 1,3-dicetonicos. Como acabamos de observar la síntesis de anillos de seis miembros con 1,3-dicarbonilos, conocidos como dimedonas, dependen del grupo R. En general se suele trabajar con malonatos o acetoacetatos de etilo (reacción de Claisen) en los cuales finalmente se suele descarboxilar uno de los grupos ester:

CO2Et

EtO2C+

Obase

O O

EtO2C

i. KOH, H2Oii. HCl, H2Oiii. calor

O O

252


El mecanismo comienza con la formación del enolato estable del malonato de dietilo, el cual adiciona de manera conjugada a la cetona α,β-insaturada:

EtO2C H

OEtO

EtO2C

OEtO+ EtO

OEtO2C

OEtO

O

EtO2C

OEtOEtOH

OEtO La segunda etapa es el ataque de la base al protón mas acido (α al diéster), el cual podría atacar intramolecularmente a la cetona formando un ciclo de 4 miembros totalmente inestable, revertiendo al enolato original. La base entonces captura el protón que le sigue en acidez: el protón α a la cetona, favoreciendo la formación del enolato cinético:

EtO2C

OEtO

EtO

H EtO2C

OEtOEtO2C

CO2Et

OO O

EtO2C

OEtO

HO

El enolato ataca intramolecularmente a cualquiera de los dos esteres formando la dimedona (anillo 1,3-dicetonico):

EtO2C

OEtO

HO

O

O OEtEtO2C EtO2C

O

Odimedona

Finalmente solo resta hidrolizar el ester para obtener un β-ceto-ester que descarboxila fácilmente:

253


O

EtO2C

O

i. KOH, H2Oii. HCl, H2Oiii. calor

O O

10.3.2. La reacción de anelación de Robinsón

Este método de síntesis de anillos ciclohexenónicos, consiste en una reacción de adición conjugada (Michael 1,4) seguida de la reacción aldólica intramolecular, se conoce como anelación de Robinsón. El termino anelación o anulación significa formación de anillos.

+

O

O

O

O

base

O El mecanismo combina dos importantes reacciones (adición conjugada y

aldólica intramolecular) e implica tres etapas claramente diferenciables: 1. Formación del enolato estable y adición conjugada:

O

O

O

O

O

Me

O

OH

O

B H

- BH

BO

OO

Note que el enolato que se forma de la adición conjugada puede atacar uno de los carbonilos en rojo, formando un anillo de cuatro miembros inestable, el cual revierte el equilibrio hacia el enol, que termina finalmente reaccionando con el ácido conjugado de la base. 2. Formación del enolato cinético y reacción intramolecular:

O

O

O

B

HO

O

O O

O

O

B H

O

O

OH

254


3. reacción de deshidratación:

B

O

O

OHH

O

O

OH

O

O

E1cB

La deshidratación se da mediante un mecanismo E1cB y es quien finalmente decanta todos los equilibrios anteriores, ya que un carbonilo α,β-insaturado es termodinámicamente más estable que una β-hidroxi-cetona.

Las enaminas también se emplean de manera satisfactoria en la anelación de Robinsón.

O N

HO N

H+

O

+

HO N O N

H3O+

Por ultimo veamos la síntesis de un importante medicamento descrito como un antagonista dopa-minergico:

255


MeO

OMe

CO2Et

CNTriton B

MeO

OMe

CO2EtCN

H2, Pd/C

MeO

OMe

CO2Et

MeO

OMe

NH

O

i. LDA, THF, -78 oCii. Propil-Br

MeO

OMe

N O

Pr

LiAlH4, THF

MeO

OMe

N

Pr

NH2

10.4. Resumen síntesis de anillos ciclohexánicos El siguiente es el resumen de las reacciones que se han visto hasta ahora en el curso y que permiten la síntesis de anillos ciclohexánicos: 1º Reacción de Diels-Alder

X = grupo electrón-atrayente

+X X

2º. Reacción de anelación de Robinson

+

X X

O O O

X = grupo electrón-atrayente 3º. Adición Michael/condensación de Claisen

+

X X

O O OR O O

X = grupo electrón-atrayente

256


La reacción de reducción de Birch estrictamente no crea el anillo ciclohexánico como los otros tres métodos anteriores. Sin embargo, puede ser un método muy útil para la preparación de determinados compuestos ciclohexanónicos con la estructura general indicada en el siguiente esquema. 4º Reducción de Birch

MeO

R

Na, NH3EtOH

MeO

R Problema 10.1: Síntesis del compuesto bicíclico 33.

El compuesto 33 se ha empleado en una aproximación sintética al precapnelladieno. Este compuesto esta considerado como el precursor biogenético de las estructuras tricíclicas de capnellenos y capnellenoles. Los cuales son productos de origen marino aislados del coral Capnella imbricata. Presentan una estructura de cicloocteno poco común en productos naturales, que también se ha observado en otros productos sesquiterpénicos como el dactilol.

H

precapnelladieno

HO

H

O

33

dactilol


O

33

O O

34

COOMeOH

35

COOMe

36

OCOOMeO

+1,5 diCO1,1

C-C

C-O

éster

Wittig

257


La desconexión del doble enlace en el compuesto 33, conduce a la lactona 34, que por desconexión del enlace lactónico proporciona el hidroxiéster 35. La desconexión de la cadena vinílica lleva al cetoéster 36, que presenta una relación 1,5-dicarbonílica que permite su desconexión a la ciclopentanona y al acrilato de metilo. Síntesis:

COOMeO

+ COOMe

36

O

a bO O

34

O

33

c

Reactivos y condiciones: a) LDA, THF, -78 °C; b) bromuro de vinilmagnesio, -78°C; c) Cp2TiCH2AlClMe2, -15°C a temperatura ambiente.

La adición de Michael de la ciclopentanona al acrilato de metilo proporcionó el cetoéster 36. La adición quimioselectiva de bromuro de vinil magnesio al carbonilo cetónico generó el correspondiente alcóxido, que ataco intramolecularmente al grupo metoxicarbonilo para formar in situ la lactona 34. La reacción de metilenación empleando el reactivo de Tebbe6

permitió la obtención del compuesto 33. Problema 10.2: síntesis del tricetoéster 42.

O

O

OtBu

O O

42


El compuesto 42 se podría obtener por oxidación del sistema de β-hidroxiéster presente en el compuesto 43. Este compuesto posee un sistema 1,3-dioxigenado que se puede desconectar, mediante una reacción de tipo aldólico, al aldehído 44. La desconexión del doble enlace en el aldehído α,β-insaturado 44, lleva al compuesto tricarbonílico 45 cuya relación 1,5-dicarbonílica permite su desconexión a la 2-metil-l,3-ciclopentanodiona y a la acroleína.

258


O

O

OtBu

O O

42

O

O

OtBu

OH O

43

O

O 4445

CHO

O

O

O

O

O

H

IGF 1,3 diCO

1,5 diCOWittig+

CHO

Síntesis:

44

O

O

a b c

45

CHO

O

O

O

O

CHO

O

O

OtBu

OH O

43

d

O

O

OtBu

O O

42

Reactivos y condiciones: a) acroleína, H2O, temp. amb.; b) Ph3P=CHCHO, benceno, reflujo; c) Zn, BrCH2COOtBu, THF, reflujo; d) MnO2, CH2Cl2, temp. amb. La adición de Michael de la 2-metil-l,3-ciclopentanodiona a la acroleína proporcionó el compuesto tricarbonílico 45. El aldehído α,β-insaturado presente en el compuesto 44 se consiguió mediante reacción Wittig entre el compuesto 45 y el fosforano Ph3P=CHCHO. La adición nucleofílica del acetato de t-butilo al aldehído 44 se efectuó mediante la reacción de Reformatsky. Para ello se trató el bromoacetato de t-butilo con Zn, y el aldehído 44 se añadió a la disolución que contenía el reactivo organometálico generando el p-hidroxiéster 43. Finalmente, la oxidación del hidroxilo alílico del compuesto 43 con MnO2 produjo el tricetoéster 42.

259


Problema 10.3. Síntesis del compuesto bicíclico 56. El compuesto 56 es un intermedio en la preparación de la ptilocaulina, guanidina cíclica con potente actividad antimicrobiana y citotóxica, que ha sido aislada de la esponja del caribe Ptilocaulis aff. P. spiculifer

NH

NH2

HNH

H

NO3

O

H

ptilocaulina

56


O

H56

O

H57

OH

O

H

Met54

O

O

O

H

O

H

O

+

+

58

1,5 diCO

60 61

59

aldólica

aldólica

La desconexión del sistema enónico del compuesto 56 conduce al

cetoaldehído 57. La funcionalidad de este compuesto es similar a la del compuesto 52 del problema anterior. Por tanto aplicando la misma estrategia de desconexión se accede a la enona 58 y al sintón organometálico 54. La desconexión del sistema enónico del compuesto 58 proporciona el cetoaldehído 59, que mediante su relación 1,5-dicarbonílica se desconecta a la cetona 60 y al crotonaldehído 61. Síntesis: El equivalente sintético de la cetona 60 se obtuvo mediante la síntesis acetilacética, empleando acetoacetato de t-butilo y yoduro de n-butilo como agente alquilante. El (3-cetoéster 62 resultante de la reacción anterior se adicionó de forma conjugada al crotonaldehído para proporcionar el compuesto tricarbonílico 63. La condensación aldólica intramolecular, la hidrólisis y la descarboxilación del compuesto 63 se

260


consiguió en una sola etapa sintética mediante la reacción de este compuesto en una mezcla de AcOH-H2O-HCl (100:1:10). En estas condiciones se obtuvo una mezcla inseparable de cetonas epiméricas 58.

Como equivalente sintético del fragmento organometálico 54 se empleó el reactivo de Grignard derivado del 2-(2-bromoetil)-l,3-dioxano. La adición conjugada del reactivo organometálico al sistema enónico de 58 se consiguió en presencia de CuBr-SMe2 y proporcionó el compuesto 64.

Finalmente, la reacción del compuesto 64 con HCl acuoso provocó la desprotección del acetal y la condensación aldólica intramolecular proporcionando la enona bicíclica 56 como mezcla de epímeros, fácilmente separables por cromatografía.

OtBu

O OO

COOtBu

O

H

O

COOtBu

OO O

HH

O

O

ba

d e

c

Reactivos y condiciones: a) Na (M), n-BuI, dioxano; b) MeONa, acronal, 0°C, temp. amb.; c) AcOH-H2O-HCl (100:1:10), 25°C; d) bromuro de 2-(1,3-dioxan-2-il)etilmagnesio, CuBr-SMe2, THF, -78°C; HCl 5N, DME, 45°C. Problema 10.5. Síntesis del epoxicompuesto 75. Este compuesto intermedio en la preparación de los merosesquiterpenos zonarol e isozonarol, productos naturales de origen marino con una importante actividad antifúngica.

H

H

O

HO

OH

zonarol

H

HO

OH

isozonarol75

261



H

O

75H

76H

77

OH

H78

O

79

O

O

O

OO

+

Epox. deshidratación

IGF

AGFRobinson1,1

C-C

La desconexión del anillo oxiránico del compuesto 75, conduce compuesto olefínico 76. El doble enlace se podría generar mediante deshidratación del alcohol terciario 77, que a su vez se podría obtener mediante la adición de un reactivo de tipo metil-metálico a la cetona 78. Este compuesto se podría obtener a partir de la enona 79, que desconecta, mediante una anelación de Robinson a la 2-metil-l,3-ciclohexanodiona y a la metil vinil cetona. Síntesis:

262


O

O

O

+

79

O

O

80

OAc

O

81

OH

O

OH

OH

OH

H

O

OH

H77

OH

H76

82 83 78

75

a b c

d e f

g h i

Reactivos y condiciones: a) i. KOH, MeOH, ii. pirrolidina, H2O; b) i. NaBH4, EtOH, ii. Ac2O, piridina; c) i. t-BuOK, t-BuOH, CH3I, ii. KOH, EtOH; d) H2, Pd/C, EtOH; e) NH2NH2, KOH, dietilenglicol, calefacción; f) CrO3, H2SO4, H2O, acetona; g) CH3Li, éter, 0°C; h) DMSO, 155°C; i) MCPBA, Na2HPO4, CHCl3.

La anelación de Robinson entre la 2-metil-l,3-ciclohexanodiona y la metil vinil cetona proporcionó el compuesto 79. En este punto de la síntesis se protegió el carbonilo de la cetona no conjugada mediante reducción quimioselectiva con NaBH4 y esterificación subsiguiente del hidroxilo secundario con Ac2O. La enolización termodinámica del compuesto 80 con t-BuOK generó un dienolato potásico que por alquilación con exceso de Mel y saponificación del acetato proporcionó el compuesto 81. La fusión trans de los anillos se consiguió mediante la hidrogenación estereoselectiva del compuesto 81. El hidrógeno se aproxima al doble enlace desde la cara opuesta al metilo angular y al metilo axial del sistema gem-dimetílico. La reducción de Wolff-Kishner transformó la hidroxicetona 82 en el compuesto 83, que se oxidó con CrO3 a la octalona 78. La adición de MeLi al carbonilo cetónico genero el alcohol terciario 77, que se deshidrató regioselectivamente por calentamiento en DMSO anhidro para dar la olefina trisustituida 76. El empleo de reactivos como SOCl2 en piridina, POCl3 en piridina, yodo en benceno o H2SO4 en pentano a fin de efectuar la deshidratación, provocó, en

263


264

todos los casos, la generación de la olefina tetrasustituida resultante del proceso de transposición catiónica:

Finalmente, la epoxidación del doble enlace con mCPBA proporcionó el compuesto 75.


Capitulo 11. Grupo Nitro en síntesis orgánica

11.1. Introducción. 11.2. Nitración de compuestos aromáticos 11.3. El empleo de nitrocompuestos en síntesis. 11.3.1. Reacción de Henry 11.3.2. Reacción de Nef 11.3.3. Reacción Diels-alder con nitrocompuestos 11.4 Problemas 11.1. Introducción.

Desde principios de la década de los 50 y hasta finales de los 60 el grupo nitro se empleo fundamentalmente el la exploración de nuevos explosivos y colorantes. Recientemente, la búsqueda de este tipo de compuestos se ha enfocado en la obtención de intermedios sintéticos, dada la fácil transformación a otros grupos funcionales, por lo que hoy en día es común encontrar en la síntesis de moléculas complejas, intermedios que emplean el grupo nitro. La preparación y reacción de nitrocompuestos se resumen en las tablas 1 y 2.

R-NO2

Ar-NO2

R-H

Ar-H R-NH2

Ar-NH2

R-CH=NOH

RN3R-XX = Br, I, OTs

R-CHOCH3NO2

R

NO2

Tabla No 1. Preparación de nitrocompuestos.

265


R-NO2

Ar-NO2

R-NH2Ar-NH2

R'CHO

adición Michael

ciclo adición

R-H

R-Nu, alquenos

R'CO2HR'CNO

reaccion nitro-aldólica

Tabla No 2. Reacción de nitrocompuestos. Aunque históricamente, la síntesis de nitrocompuestos se ha visto como un

proceso no-selectivo y peligroso, en la actualidad se han desarrollado métodos que la convierten en una síntesis limpia (green chemistry)1, que emplea agua como solvente o incluso sin solventes generando reacciones altamente selectivas y con un mínimo de desechos, haciéndola en una herramienta sintética sumamente atractiva 2,3. 11.2. Compuestos aromáticos. La nitración de compuestos aromáticos es un proceso de enorme importancia industrial, pues se obtienen explosivos, colorantes, farmacéuticos, perfumes y plásticos, por lo tanto es una de las reacciones orgánicas mas estudiadas4. El método clásico emplea un exceso de acido nítrico mezclado con un acido fuerte como el acido sulfúrico concentrado. Sin embargo este método, aunque sigue siendo popular, es un proceso notoriamente contaminante, pues se generan óxidos de nitrógeno (NOx) y grandes cantidades de desechos de ácidos, por lo que existe una apremiante necesidad para desarrollar nuevos y mejores métodos de nitración de compuestos aromaticos4, algunos de ellos son los siguientes: a) HNO3 + catalizador acido (H2SO4, H2PO4, ácido polifosfórico, HClO4, HF, BF3, CH3SO3H, FSO3H, Nafion-H, Ac2O); b) RONO2 + catalizador ácido (H2SO4, AlCl3, SnCl4, BF3 ); c) RCO2NO2; d) NO2Cl + catalizador ácido (AlCl3, TiCl4); e) N2O5 o N2O4 + catalizador ácido (H2SO4, HNO3, AlCl3); f) NO2

+BF4-, NO2

+PF6-; g) sales de N-nitropiridina.

El empleo de catalizadores sólidos (zeolita β, K-10, Yb(TfO)3, VO(NO3)3) ha ganado notaria importancia, debido a que son fáciles de remover, reciclar y presentan altas selectividades. Los capítulos precedentes dedicaron buena parte de su contenido a la formación de enoles y enolatos, dada la relativa acidez del protón α al carbonilo.

266


Estos enoles y enolatos actúan como nucleófilos en reacciones aldólicas y adición conjugada (Michael 1,4).

Los nitro-compuestos se caracterizan por ser particularmente ácidos, por ejemplo, el nitrometano, con un pKa 10.3, es más ácido que el agua y que los alcoholes, como el metanol y etanol (pKa ~ 16), incluso es más ácido que el malonato de dietilo (pKa ~ 13). Por lo tanto, bases como los hidróxidos (Na, K) y los alcóxidos son capaces de abstraer completamente el protón α al grupo nitro. Es claro que la alta acidez de estos protones se debe al fuerte efecto inductivo que tiene el grupo nitro, es incluso más fuerte que dos carbonilos juntos (compare los valores de pKa del malonato de dietilo y el nitrometano).

La elevada acidez del nitrometano se explica por la eficaz deslocalización de la carga negativa debida al efecto inductivo y resonante electrón-atrayente que ejerce el grupo nitro. El nitrometano se disuelve en una disolución acuosa de NaOH porque se transforma completamente en su base conjugada.

N HO

O

:B NO

O

NO

O

11.3.1. Reacción de Henry.

Los aniones de los nitrocompuestos se pueden utilizar en una adición directa (1,2) con carbonilos para generar un nitro-alcohol, conocida como reacción de Henry:

R NO2+ R1CHO base

RR1

OH

NO2


:B

R N

R1

R

HO

NO2

HR1 H

O

O

OR N

O

O

B H

O R1

R NO

O

+ B:

El producto de reacción depende del tipo y la cantidad de base que se emplee. Bases como los alcóxidos, aminas terciarias y el DBU (1,8-

267


Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno) generan nitroalcoholes, mientras que bases como los hidróxidos generan productos de deshidratacion para dar el nitroestireno. Veamos los siguientes ejemplos:

NO2

OH

+ CH3NO2H

O

N

N

DBU

DBU (1 eq)CH3CN, rt, 24 h

NO2 TBDMSiClEt3N N

OTBS

OO

HBu4NF, THF-78 oC

NO2

OTBS

HO

HO CHOCH3NO2

NH4OAc-AcOHHO

HO NO2

O CHO+ EtNO2

Al2O340 oC, 44 h

O

O2N

Me

Los nitroalquenos (producto de deshidratación) tiene la posibilidad de reaccionar de manera conjugada 1,4 con diferentes nucleófilos:

HO

HO NO2

O

N

Me

CO2MeHS

OO

OMe

O2N

S CO2Me

Ph ONa

HO

HO NO2

OPh

268


Otra posibilidad frecuentemente utilizada, es que el anión del nitroalcano reaccione de manera conjugada a un carbonilo α,β-insaturado:

O

NO

O

base NO

O

O

O2N

NO

O

O

O2N

+

NO

O

En este caso, el enolato formado de la adición conjugada es capaz de

capturar el protón α de otro nitroalcano, por lo tanto se requieren cantidades catalíticas de base. Veamos otro ejemplo:

O2N

Ph+

OO

Ph

O2N

92%

Al2O30-25 oC

La retrosíntesis del siguiente compuesto implica la adición conjugada del

anión del nitrometano, y una sustitución nucleofílica para generar un anillo de seis miembros:

NO2

O

OMe adiciónconjugada

NO2

O

OMeCH3

NO2

O

OMeISN2

Síntesis:

NO2

O

OMeCH3

NO2

O

OMeICs2CO3, DMF

20 oC

NO2

O

OMeI

269


11.3.2. Reacción de Nef. Realmente la mayor utilidad de los nitrocompuestos es que pueden ser convertidos a cetonas o aminas, esta ultima conocida como reacción de Nef.

NO2

O

+iPr2NH

CHCl3, 8 h60 oC

O

N

MeONa

O O

O

NO O

O3, MeOH-78 oC

O

O

H2, Pd/C

O

NH2

NH

Este es un buen método para las desconexiones 1,4, el cual trabajaremos

en el capitulo 13. A continuación, se indica la retrosíntesis de una lactama empleando, entre

otras, una desconexión basada en la adición conjugada de aniones de nitroalcano.

C-Nlactama

NH2

IGF

NO2

NH

O

OEt

O

OEt

O

NO2OEt

O

+C-C

La retrosíntesis se inicia con la desconexión del enlace C-N de la función

lactama. Esto lleva a una aminoéster acíclico que mediante una interconversión de grupo funcional proporciona un nitroéster. Este compuesto se puede desconectar a un sintón catiónico, cuyo equivalente sintético es el acrilato de etilo y a un sintón aniónico cuyo equivalente sintético se obtiene por reacción del propio nitrocompuesto con una base adecuada.

La síntesis se podría plantear del siguiente modo:

NO2

OEt

Oi. Et3Nii.

NO2

OEt

O

H2, Pd/C

NH2

OEt

O

NH

O

+ EtOH

270


La retrosíntesis de la siguiente molécula, se basa, entre otras, en dos adiciones conjugadas y una reacción de Nef:

+

S

O

O

C-Oester

S

OOH

MeO IGF

S

OOH

MeO

OO NO2

C-C

S

O

OH MeO

NO2

C-S

S

OH

+

CH3NO2 + CH2O

NO2

IGF

NO2

+

SH

OHIGF

SH

OEt

O

H2S

OEt

O

C-S

C-C

Síntesis:

S

O

O

S

OOH

MeO

NO2

S

O

MeO

NO2

+

CH3NO2 + CH2O

SH NO2

OEt

Al2O3

i. NaOHii.

NO2

NO2

i. NaMeOii. O3, MeOH

S

O

O

O

H2SOEt

O

EtONa

O

i. LiAlH4, THFii. H3O+

SH

OH OH

11.3.3. Reacciones de Diels-Alder con nitrocompuestos. Los nitro-alcanos pueden ser empleados de manera eficiente en la reacción Diels-Alder. El siguiente esquema nos muestra las diferentes alternativas que se tienen una vez se ha efectuado la reacción:

271


R

NO2 X

+

R

X NO2

Nef

R

X O

H2, Pd/C

Bu3SnHAIBN

R

X NH2

R

X Veamos la siguiente retrosíntesis:

NH2

PhAGF

NH2

Phretro D-A

Ph

H2N

+

La retrosíntesis se puede iniciar mediante la adición de un grupo funcional, concretamente de un doble enlace, en al anillo ciclohexánico del sistema bicíclico. Esto lleva a un compuesto insaturado que se puede desconectar, mediante una reacción retro-Diels-Alder, al ciclopentadieno (el dieno) y a una amina insaturada (el dienófilo).

El problema de esta retrosíntesis es que conduce a un mal dienófilo, que seguramente no funcionará en la reacción de Diles-Alder. Para que estas reacciones generen buenos rendimientos hay que utilizar dienófilos que contengan grupos electrón-atrayentes unidos al doble enlace.

El grupo amino no es un grupo electrón-.atrayente sino todo lo contrario, un grupo electrón-dador por efecto resonante. Este problema se resuelve sustituyendo el grupo amino por un grupo nitro. Como el grupo nitro es fuertemente electrón-atrayente proporcionará un excelente dienófilo para la reacción de Diels-Alder. Además el nitrocompuesto α,β-insaturado se podrá obtener fácilmente mediante una reacción de tipo nitroaldólico:

272


Retrosíntesis del dienófilo:

H2N

Ph

IGF

O2N

Ph

O

H Ph

+

CH3-NO2

La reacción nitroaldólica entre el benzaldehído y el anión del nitrometano proporciona el nitrocompuesto insaturado de configuración E. Esta configuración es necesaria ya que la reacción Diels-Alder es estereoespecífica y la molécula objetivo presenta los grupos fenilo y amino en posición relativa trans.

La reacción de hidrogenación catalítica de este compuesto convierte el grupo nitro en amino y al mismo tiempo hidrogena el doble enlace para dar el producto deseado.

O2N

PhO

HPh+

CH3NO2

NO2

PhH2, Pd/C

NH2

PhAl2O3

trans

Ahora bien, existen otras dos posibilidades sintéticas, la primera es obtener la cetona a partir del nitrocompuesto mediante la reacción de Nef y la segunda es la eliminación del grupo nitro con hidruro de tributil estaño (Bu3SnH) en AIBN (azobisisobutilo nitrilo, CN-C-(CH3)2N=N-C-(CH3)2-CN). En ambos casos, un cuidadoso manejo de la cantidad de hidrogeno permite la reducción del doble enlace sin afectar el grupo nitro, el cual será transformado posteriormente:

i. H2, Pd/C ii. Bu3SnH, AIBN

NO2

Phi. H2, Pd/Cii. NaOMeiii. O3, MeOH

Ph

O

Ph

273


Problema 11.1. El supresor del apetito, clorfentermina (7) se sintetiza a partir del nitro compuesto (8). La mejor desconexión es a través de un haluro de bencilo (9) y 2-nitropropano (10). Análisis retrosintético:

Cl

NH2 IGF

reduccionAr

NO2 Ar

Br

NO2+

(7) (8)

(9)

(10)

Síntesis:

NO2+

BrNO2

Cl Cl

H2, Pd/CNH2

Cl

Et3N

clorfentermina

Problema 11.2. La diamina (13) fue necesaria como monómero, para la síntesis de poliamida (nylon). La desconexión comienza con la cadena mas corta, como un amino-aldehído (14). El otro grupo -NH2 puede venir de un –NO2 o –CN, para que genere una desconexión 1,5, la cual producirá una reacción de tipo Michael. Análisis retrosintético:

IGF

reduccion

+

H2NNH2

H2NNO2

α,β

H2NCHO

NO2

IGF

reduccion NC CHO

1,5-dICO

NC CHO+

(13)

(14) (15)

274


275

Síntesis:

NC

NC

CHONaOH

67%

MeNO2

Et3N

OH

NO2

80%

P2O5

NC NO2

H2

Co, NiH2N

NH2

NC CHO

(13)

(15)

T.M

Bibliografía.

1. a). Horvath. I. T., and Anastas, P. T., Chem Rev., Vol 107, No 6 (2007). b). ibid, ,107, 2169-2173 (2007).

2. Houben-Weyl: Methoden der Organische chemie, edited by E. Muller and George Thieme Verlag, Stuttgardt, vol 10/1 (1971) and vol E16D/1 (1992).

3. Barret, A. G. M., and G. G. Graboski. Chem. Rev., 86, 751 (1986). 4. Olah, G. A., R. Malhotra, and S. C. Narang. Nitration: Methods and

mechanism, VCH, New York, 1989. 5. Olah, G. A., P. Ramaish, C. B. Rao, G. Sandfold, R. Golam, N.J. trivedi, and

A. Olah. J. Am. Chem. Soc., 115, 7246 (1993). 6. Millar, R. W. and Philbin, S. P., Tetrahedron, Vol 53, 4371-4386 (1997). 7. Ischia, M. Tetrahedron Lett., 37, 5773 (1996). 8. McMurray, J. E., J. H. Musser, I. Fleming, J. Fortunak and C. Nubling. Org.

Synth. Coll. 6, 799 (1988).


Tema 12. Compuestos 1,2-difuncionalizados.

12.1. Compuestos α-hidroxi-carbonilos. Métodos que emplean equivalentes de anión acilo. 12.2. Condensación benzoínica. 12.3. Compuestos 1,2-difuncionalizados a partir de alquenos. 12.4. α-Funcionalización de compuestos carbonílicos. 12.5. Adición de grupo funcional. La síntesis de los compuestos 1,2-difuncionalizados plantea más problemas que la de los compuestos 1,3 y 1,5-difuncionalizados, puesto que no existe una estrategia unificadora que permita analizarlos de forma general. Por ello, cada tipo de compuesto 1,2-difuncionalizado tiene que ser analizado como un caso particular. 12.1. Compuestos α-hidroxicarbonílicos. Métodos que emplean equivalentes de anión acilo. Los compuestos del tipo α-hidroxi-metilcetonas se desconectan en el enlace C-C que une a las dos funciones. Esta operación conduce a un sintón natural o lógico (el sintón catiónico) y a un sintón no natural o ilógico (el sintón aniónico).

RCH3

O

OH

α-hidroxi-metilcetona

RCH3

O

OH

El equivalente sintético del sintón catiónico es un compuesto carbonílico, un aldehído o una cetona. El equivalente sintético del sintón aniónico puede ser el ion acetiluro.

R

CH3

O

OH


R

O

H

H3C

Síntesis

276


La síntesis se lleva a cabo mediante la ionización del acetileno (capitulo 6) y reacción subsiguiente del anión acetiluro con el aldehído, lo que proporciona un alcohol acetilénico que por hidratación del triple enlace conduce a la α-hidroxi-metilcetona.


H HnBuLi, THF H

H R

O

R

O

H

H3O+

R

OH

H

Li

Li

Hg(AcO)2

H2OR

OH

H3C

O

La reacción de hidratación de los enlaces triples está catalizada por sales mercúricas. El mecanismo de este proceso se da a continuación:

R

OH

H

HgAcO OAc

R

OH

Hg

H

AcOR

OHH

Hg

AcO

ion mercuronio

El ataque nucleofílico del alquino al acetato de mercurio sigue la regla de Markovnikov: el electrófilo se adiciona al triple enlace de manera que se forma el carbocatión más estable. La adición alternativa no tiene lugar porque conduciría a un carbocatión primario, mucho menos estable que el secundario:

R

OH

H

HgAcO OAc

R

OHH

HgAcO

carbocatión 1o inestable

277


El mecanismo continúa con el ataque del agua al carbocatión secundario, formando un enol que reacciona con H+. Finalmente el anión acetato, ataca al mercurio generando un nuevo enol que reacciona con otro protón H+:


R

OH

H3C

O

R

OH

Hg

H

AcO

HO

H

R

OH

Hg

H

AcO

OH- H+

enol

H+

R

OH

Hg

HAcO

OH

H

R

OH

HgOAc

OH

H

H

AcO

AcO

enol

+

H+

Veamos la retrosíntesis para la antraciclinona, compuesto antitumoral:

OH

OH

O

OOCH3

OOH OH

IGF

antraciclinona

1,1 C-Calcohol

O

HH

+

Síntesis:

OH

antraciclinona

O

HH nBuLiTHF H Li HgO

H2SO4

278


La metodología anterior, que basa la síntesis de α-hidroxi-metilcetonas en la hidratación de enlaces triples, está restringida a alquinos terminales o a alquinos simétricos porque en estos casos la hidratación del triple enlace proporciona una única cetona:

O

H3COIGF

H3CO

OCH3

C-Oeter

HO

OHalquino simétrico

HH +H H

O1,1C-Calcohol

OCH3

Síntesis:

O

H3CO

cetona simetrica

i. NaNH2, NH3 H H

O

H

H

O

H

O

O

H

2 eq, CH3IH

OCH3

OCH3

HHgO, H2SO4

H

O

HH i. NaNH2, NH3ii.

H H

O

OCH3

En la segunda desprotonación del alquino, se forman dos nucleófilos, el anión acetiluro y el alcóxido. Si bien es posible una reacción competitiva entre ambos por la otra molécula de metanal, esto realmente no ocurre, ya que el acetiluro es mejor nucleófilo dado que el carbono es menos electronegativo que el oxigeno. Note que no hay necesidad de protonar los dos alcóxidos, pues se pueden aprovechar para crear la función metil-éter in situ por adición de yoduro de metilo a la mezcla de reacción. Si se aplica esta metodología sobre alquinos no terminales, se genera una mezcla de cetonas sin utilidad sintética:

279


HH3C +i. NaNH2, NH3ii.

H3C HgO, H2SO4

O

O

H

OHOH OH

O

12.2. Condensación benzoínica. Un caso especial de α-hidroxi-cetonas son las benzoínas o diarilhidroxicetonas, en donde los dos grupos R son anillos aromáticos o heterociclos:

O

OH

Estos compuestos se obtienen mediante un proceso denominado condensación benzoínica, en el que un aldehído aromático (ArCHO) auto condensa en un proceso catalizado por el anión cianuro. El mecanismo de la reacción de condensación benzoínica para el benzaldehído se inicia con el ataque nucleofílico del ión cianuro al carbonilo. El alcóxido resultante se transforma en un carbanión mediante un proceso de transferencia intramolecular de protón.

O

H + NaCN

O

CN

Na

H

OH

CN

Este proceso es posible porque el protón que se transfiere al oxígeno alcóxídico es anormalmente ácido. De hecho, el carbanión resultante está relativamente estabilizado porque deslocaliza la carga negativa sobre el grupo ciano y sobre el anillo aromático, como se pone de manifiesto en sus estructuras resonantes:

OH

CN

OH

CN

OH

CNetc

280


A continuación, el carbanión ataca a una nueva molécula de benzaldehído y el alcóxido generado en este proceso, mediante transferencia de protón y expulsión del ion cianuro, se transforma en la benzoína:

O

OH

O

OH

CN

NaCN

O

OHCN

O

OH

benzoína

+ NaCN

Las benzoinas no necesariamente son simétricas, ya que una vez se genera la sal de la cianidrina, es posible hacerla reaccionar con otro aldehído diferente:

OH

CN

benzoína

N

O

H+

O

OH

N

Cl Cl

12.3. Compuestos 1,2-difuncionalizados a partir de alquenos Los alquenos pueden servir como precursores de compuestos 1,2-difuncionalizados. Por ejemplo, la reacción de halogenación de olefinas proporciona 1,2-dihalocompuestos y la dihidroxilación con tetróxido de osmio (OsO4) conduce a 1,2-dioles, Otro método que permite obtener compuestos 1,2-difuncionalizados es la reacción de epoxidación seguida de apertura nucleofílica del anillo oxiránico. En el siguiente esquema se resumen estos tres métodos:

281


Br2Br

Br

Br

Br

Br

OR

OsO4

OH

OH

OH

mCPBAO

ROOH

OR

NR2

RO

R2NH

La reacción de dihidroxilacion con tetroxido de osmio es estereoespecífica (capitulo 5), ya que el OsO4 se adiciona por la misma cara del doble enlace (adición sin), generando un diol cis a diferencia de lo que ocurre cuando el hidroxilo ataca un epóxido (vía SN2). La reacción entre el OsO4 y el alqueno trans o cis sigue siendo estereoespecífica, así el producto de reacción con el alqueno cis sea engañoso:

RR

R

R

OOs

OO

O

O OOs

R R

O O

H2O

HO OHOs

R R

O O

HO OH

Os (VI)

redibujadocadena en el plano

RR

OH

OH

R

R

trans

R

OOs

OO

O

O OOs

R R

O O

H2O

HO OHOs

R R

O O

HO OH

redibujadocadena en el plano

RR

OH

OHR

Os (VIII)

Ahora compare el diol que se obtiene cuando se trabaja vía epóxido:

282


mCPBACH2Cl2R

R

trans R R

O

R

R

OH

R

RHO

OHR

R

OH

OH

R

Rcis

R R

RHO

RmCPBACH2Cl2 R R

O

OHOH

H2O

H2OR

R

OH

OH

La reacción de dihidroxilacion se puede hacer empleando cantidades catalíticas de tetroxido de osmio (costoso, toxico y de alto impacto ambiental) introduciendo un agente que oxide el Os (VI) a Os (VIII) para que de nuevo reaccione con otro alqueno. Usualmente se emplea NMO (N-metil-morfolina-N-oxido, capitulo 6) o Fe (III):

OsO4 (cat), NMOtBuOH, H2O

OH

OH

OsO4 (cat), FeCl3tBuOH, H2O

OH

OH

O O

Por ejemplo, en la retrosíntesis del siguiente 1,2 di-tosilo:

OTs

OTs

S-Otosilo

Ar

OH

OH

IGFAr

Wittig

Br

H

O

+IGF

HO

1,1 C-Calcohol

H H

O

+

Br

Síntesis:

283


ArBr

HO

+

Br

i. Mg, THFii. HCHOiii. H3O+

Swern

O

H

i. Ph3Pii. nBuLi, THF PPh3

O

H

iluro estabilizado

OsO4, NMOtBuOH, H2O

Ar

OH

OH

TsClEt3N

Ar

OTs

OTs

12.4. α-Funcionalización de compuestos carbonílicos La reacción de halogenación de cetonas permite la obtención de compuestos 1,2-difuncionalizados. Como el átomo de halógeno es un buen grupo saliente se puede aprovechar para su sustitución mediante la reacción con especies nucleofílicas.

R

O

R +

OO

Br2AcOH

RR

BrNu

RR

+ Br

Nucetona

El mecanismo de reacción implica la formación de un enol termodinámico, el cual reacciona con el bromo:

R

O

R

AcOH

R

O

R

H

HAcO

R

OH

R

Br Br

R

OH

R

Br

Br

R

O

R

Br

284


La α-halogenación de ácidos carboxílicos y esteres se hace vía cloruro de acido:

O

OH

ácido carboxílico

(COCl)2DMF

O

Cl

cloruro de ácido

O O

Br2R R ClR

Bra-bromoalcanoil cloruro

MeOHR

OMe

Bra-bromoalcanoato de metilo

Si en lugar de metanol se adiciona agua se genera el α-bromo acido, aunque en términos generales se prefiere trabajar con esteres y no con ácidos para evitar problemas asociados a la acidez.

O

ClR

O

Br

H2OR

OH

Br Este método no es apto para halógenar en posición α a un aldehído, ya que una vez se forma el enol este tiende a autocondensar antes de que haya oportunidad de reaccionar con el bromo. Sin embargo existe un método que emplea el derivado di bromado del acido de Meldrum:

+

O O

OO

ácido de Meldrum

Br2NaOH

O O

OO

Br Br

RH

O O

RH

éter

Br

En términos generales los carbonilos son mejores electrófilos que los carbonos halogenados, sin embargo cuando se presenta la reacción con nucleófilos blandos como aminas y alcoholes, la posición que resulta atacada es la del carbono halogenado. La síntesis del difefanol (antiespasmódico) aplica esta estrategia:

285


N

H3C

Ph

OH

Ph

C-Calcohol 3o

N

H3C

PhMgBr

OMe

O+

1,2 diCX

HN

H3COMe

O

+ Br

H3COH

O

1,2 diCX

difefanol

Síntesis:

HN

H3COMe

O

Br

H3COH

O

difefanol

i. (COCl)2, DMFii. Br2

H3CCl

O

Br

MeOH SN2 H3COMe

O

N

PhMgBr (exc)

H3COH

N

Ph Ph

Py

En esta reacción es importantísimo el orden de los eventos, ya que si se forma primero el alcohol 3º antes del ataque de la piperidina, cuando se intente el ataque de esta al carbono bromado, posiblemente los rendimientos sean muy bajos por el enorme impedimento estérico y una fuerte disminución de la electrofilia del C-Br:

PhMgBr (exc)H3COMe

O

Br

H3COH

Ph Ph

Br

NH

??????

alto impedimento esterico

Varios medicamentos emplean esta estrategia para su síntesis, ya que los compuestos 1,2-difuncionalizados muchos de ellos han demostrado tener importantes actividades biológicas:

286


O

NO2

CHO

tromboxano antagonista

N

O N

nafimidona (anticonvulsionante)

Síntesis de ambos compuestos:

OH

+O O

OOBr Br

OH

Br

OH

NO2

base

O

NO2

CHO

O

Br2AcOH

O

Br

HN

N

N

O N

12.5. Adición de grupo funcional (AGF) La adición de un grupo funcional (AGF) es una operación retrosintética que en algunos sustratos facilita su desconexión, por ejemplo en moléculas carentes de grupos funcionales. Los hidrocarburos saturados, puesto que carecen de funciones, son los candidatos más obvios a ser analizados mediante la adición de un grupo funcional, por ejemplo un doble enlace. La molécula objetivo es el siguiente hidrocarburo (4-etil-2,3-dimetil-heptano):

287


4-etil-2,3-dimetil-heptano

Es claro que la retrosíntesis requiere de la adición de un grupo funcional (AGF), en este caso un doble enlace, a partir del cual se puede hacer las siguientes desconexiones:

AGF IGF

OH O

1,1 C-Calcohol Br+

La retrosíntesis de este compuesto comienza con la adición de un doble enlace en una de las zonas de mayor ramificación. La olefina resultante de la operación AGF se obtiene de la deshidratación de un alcohol. El alcohol se podría desconectar a un reactivo organometálico, preparado a partir del 2-bromo-3metil-butano que reacciona con la 3-hexanona. Estos compuestos pueden seguir desconectándose, como se indica a continuación:

O

IGFOH

1,2 C-Calcohol

O

Br + epox

BrIGF

HO

1,1 C-Calcohol

H

O Br+

Síntesis:

288


O

HO

Bri. Mg, THFii. CH3CHOiii. H3O+

+

+

+

+

i. PBr3, SOCl2ii. Mg, THF BrMg

mCPBACH2Cl2

PCCCH2Cl2

OH

BrMg, THF

MgBr

O

O

ii. H3O+

ii. H3O+

OH

H3PO480 oC

mayoritario

H2, Pd/C

un solo producto

O

La síntesis se iniciaría con la formación del epóxido a partir del buteno con mCPBA. Aparte se genera el bromuro de etil magnesio el cual reacciona con el epóxido generando el correspondiente alcohol, el cual finalmente es oxidado a la cetona (3-hexanona) mediante PCC, aunque el Na2Cr2O7 también cumpliría con este propósito. En otro recipiente se genera el bromuro de isopropilmagnesio que reacciona con acetaldehído, produciendo un alcohol, el cual se halógena con PBr3/SOCl2 y el producto obtenido se transforma al respectivo Grignard. Este organometálico reacciona con la 3-hexanona produciendo el alcohol respectivo, que se deshidrata en ácido fosfórico o sulfúrico, generando posiblemente tres compuestos, donde la molécula con el alqueno mas sustituido seguramente será el mayoritario. Realmente esto no importa ya que la mezcla de los tres alquenos será sometida a una reducción con hidrogeno produciéndose un solo compuesto: nuestra molécula objetivo.

289


290

La estrategia de adición de grupo funcional (AGF) no se emplea solo con alquenos, igualmente puede ser aplicada con alcoholes (mediante tosilos o mesilos), carbonilos etc. Veamos el siguiente ejemplo:

AGF

O

friedelcrafts IGF

O

HO

HO

O

O

+

O O O

1 5RO

+

OR RO

O1,5 C-C

OR

Síntesis:

EtO

O

OR

OEtONaEtOH

EtO

O Na

EtO

O

OEt

O i. LiOHii. H3O+

iii. (COCl)2, DMF

Cl

O

Cl

O+

AlCl3

O

O

Zn, HgHCl (conc)

clemmensen

La síntesis comienza con la reacción de adición conjugada del enolato del acetato de etilo y el etil acrilato (capitulo 10) formando el diéster, que se saponifica e hidroliza para generar el diácido. A partir de este compuesto se obtiene el correspondiente cloruro de ácido con (COCl)2 en DMF el cual, mediante la reaccion de Friel-Crafts forma la dicetona que finalmente es reducida con una amalgama de Zn/Hg en HCl concentrado, reacción de Clemmensen (capitulo 2, pag 38).


Capitulo 13. Compuestos 1,4-difuncionalizados.

13.1. Empleo de sintones electrofílicos no naturales. 13.2. Empleo de sintones nucleofílicos no naturales. 13.3. Síntesis de compuestos 1,4-difuncionalizados mediante la utilización de la

AGF. 13.4. Compuestos 1,2- y 1,4-difuncionalizados mediante reconexiones. 13.5. Problemas.

Las desconexiones de compuestos 1,4-difuncionalizados conducen, al igual que ocurre en los compuestos 1,2-difuncionalizados, a un sintón lógico y a un sintón ilógico. A continuación, se estudiarán cuatro metodologías para el análisis de los compuestos 1,4-difuncionalizados. 13.1. Empleo de sintones electrofílicos no naturales

La desconexión de este tipo de sustratos conduce a un sintón lógico, el sintón aniónico, y a un sintón ilógico, el sintón catiónico.

R1

O

R2

O

Desconexión de un compuesto 1,4-dicarbonílico

O R2

1 4 1,4-diCOR1 O

El equivalente sintético del sintón aniónico es enol o enolato del compuesto carbonílico (capitulo 9) y el equivalente sintético del sintón catiónico es α-bromo-carbonilo (capitulo 12)

R1

O

R2

O


R1

OH

oR1

O

R2

O

Br

enol enolato

291


Por ejemplo, el siguiente cetoéster es un compuesto 1,4-dicarbonílico que se puede presentar dos desconexiones:

+O

OEt

O

O

1 4

1,4-diCOOEt H3C OEt

O

Br α-halog

O

O O

1,4-diCOBr

+H3C OEt

O

α-halog

Síntesis No1:

OH

Oi. (COCl)2, DMFii. Br2

Cl

O

BrEtOH

OEt

O

Br

O

Et3NMe3SiCl

OSiMe3

OEt

O

Br+TiCl4

O

OEt

O

Síntesis No2:

+

O

TiCl4

Br2ACOH

O

Br

OEt

Oi. LDAii. Me3SiCl

OEt

OSiMe3

O

OEt

O

O

Br

Ambas síntesis son viables, pero la segunda emplea menos reactivos.

292


Esta estrategia se aplicó en la síntesis de la metilenomicina (antibiótico):

O

O

CO2H

metilenomicina


O

CO2Et

α,βO

O

CO2Et

1,4-diCO

OO

Br+

CO2Et

O

CO2Et

IGF

O

CO2Et

OH

O

CO2Et

Oepox

Síntesis:

O

CO2Et

O

O

CO2Et

O

Br

O

CO2Et

EtONaEtOH

O

CO2Et

+NaH

OCO2Et

no se forma

O

CO2Et

NaH

O

CO2Et

i. HCHOii. H3O+, refl

O

CO2Et

mCPBACH2Cl2

O

CO2Et

O

293


13.2. Mediante el empleo de sintones nucleofílicos no naturales Una desconexión alternativa para los compuestos 1,4-dicarbonílicos es la

que se indica a continuación:

R1

O

R2

O


O R2

1 4 1,4-diCOR1 O

El sintón catiónico es, en este caso, un sintón lógico o natural y su

equivalente sintético es el correspondiente compuesto carbonílico α,β-insaturado. El sintón aniónico es ilógico puesto que la polaridad natural de un grupo carbonilo es positiva en el carbono carbonílico. Un equivalente sintético para este sintón puede ser un anión de nitroalcano (capitulo 11).

R1

O

R2

O


R2

NO2

R1

O

+ base

Por ejemplo la retrosíntesis de 2-(2-oxipropil)-ciclohexanona:

OO

CH3

O

1,4-diCO

O + CH3NO2

IGF

O OH

1,3-diCO+ HCHO

2-(2-oxipropil)-ciclohexanona

Síntesis:

294


O

NH

H+

N

+ +H H

O

H3O+

O

NO2N

O

O

N

O

O

O

NO2

Na

NaOHH2O

H2O

O

NO2

i. MeONaii. O3, MeOH

O

O

La síntesis comienza preparando la enamina que luego reacciona con el

formaldehído y en medio acido se genera el carbonilo α,β-insaturado, el cual inmediatamente se hace reaccionar (doble enlace exociclico inestable, capitulo 9) con el anión del nitroetano.

El uso de nitro-alcanos genera cetonas, por lo tanto esta metodología solo aplica para compuestos que tengan una cetona en posición 1,4 (γ−ceto-esteres, γ−ceto-cetonas o γ−ceto-aldehídos) y no sirve para compuestos con desconexiones 1,4 en donde no este presente una cetona, por ejemplo: 1,4-dialdehidos, 1,4-diesteres, 1,4-diácidos o sus combinaciones.

Estos últimos se pueden desconectar de una manera análoga, pero en este

caso el sintón aniónico es el cianuro, el cual puede ser oxidado a un acido carboxílico (capitulo 2) que posteriormente se transforma en un ester, alcohol o aldehído.

R1

O

OR2

O


O R2

1 4 1,4-diCOR1 O

Los equivalentes sintéticos para este par de sintones serian:

295


R1

O

OR2

O


R1

O

CN

Veamos la retrosíntesis del 2-(2-cetociclohexil)-acetato de etilo:

O

OEt

O

1,4-diCO

O

+ CN

2-(2-cetociclohexil)-acetato de etilo

Síntesis:

O

NaCN, H+

50 oC

O

CN H2SO4H2O

O

OH

O

Na2CO3Et-I

O

OEt

O

Es necesario tener mucho cuidado con la selección del equivalente sintético aniónico, ya que los nitro-alcanos aplican para la síntesis de cetonas, mientras que el CN- para ácidos, esteres, aldehídos y alcoholes. Por ejemplo en la anterior molécula si se emplea un nitroalcano, se hubiese obtenido otra molécula diferente a la molécula objetivo. Veamos la retrosíntesis de la siguiente molécula:

O

1,4-diCO

BuO

O

O

O IGFBuO

O

O

H

1,4-diCO

BuO+ CN

+ CNH

O

296


Síntesis No1:

NaCN, H+

50 oC BuO

O

CN

i. DIBAL -70 oCii. H2O, H+

BuO

O

O

H BuO

O

O

O

O

HO

+

O

BuO

HOOH

TsOH

H+nBuOH

Esta síntesis parte de la esterificación del acido acrílico con butanol para generar el ester α,β−insaturado que reacciona con el CN- generando el ester-nitrilo. Mediante una reducción con DIBAL (capitulo 2) se reduce el nitrilo al aldehído, que es protegido en forma de 1,3-dioxolano. Síntesis No2:

O

H

NaCN, H+

50 oC

O

H CN+

HO

HOOH

TsOHCN

O

O

O

OOBu

O

H+

La reacción entre el anión cianuro y el acronal, posiblemente genere el nitrilo, sin embargo el éxito de la síntesis depende del tipo de acido que se emplee ya que es posible que también se oxide el aldehído, que una vez protegido, se hace una reacción de butanolisis con el nitrilo (capitulo 10, pagina 238). 13.3. Compuestos γ-hidroxicarbonílicos

La desconexión de un compuesto γ-hidroxicarbonílico proporciona un sintón aniónico y un sintón catiónico, que es un sintón ilógico.

297


R1

O

R2

OH

Desconexión de un compuesto γ-hidroxi-carbonílico

R2O

1 4 1,4-diCOR1 OH

Un equivalente sintético del sintón catiónico puede ser un epóxido, mientras

que para el sintón catiónico es el enol o enolato:

R1

O

R2

OH


R1

OH

oR1

O

R2

enol enolato

O

El γ−hidroxiácido que se indica a continuación es un ejemplo de compuesto 1,4-difuncionalizado que se puede analizar mediante el recurso a la metodología acaba de explicar. La retrosíntesis sería:

O

OH

1,4-diCO

O

2-(2-hidroxipropil)-ciclohexanone

O+

epox

La síntesis del compuesto se podría iniciar a partir del ciclohexeno. La reacción de este compuesto con una base formaría el enolato que reaccionaria con el epóxido el cual se forma a partir de la oxidación del propeno:

298


O

mCPBACH2Cl2

O

Et3NMe3SiCl

OSiMe3

+O i. TiCl4

ii. H3O+

O

OH

Veamos otro ejemplo relacionado con la síntesis de un γ-hidroxi-carbonilo:

1,4-diCO epox

OH

CO2Et CO2Et

O

EtO2C

+

Síntesis:

mCPBACH2Cl2

OH

CO2Et

CO2Et

O

EtO2C +EtONaEtOH

CO2EtEtO2C OH3O+

CO2Et i. LiOHii. H3O+

iii. 50 oC OH

CO2Et

13.4. Síntesis de compuestos 1,4-difuncionalizados mediante la utilización de la AGF.

La adición de un triple enlace entre dos funciones, en posición relativa 1,4, puede permitir una desconexión basada en las reacciones de los aniones acetiluro (capitulo 8). Por ejemplo, el 5-metil-1-fenilhexane-1,4-diol se puede analizar mediante la estrategia de adición del grupo funcional con un triple enlace (AGF) entre los alcoholes. Esto permite desconectarlo en dos aldehídos y el acetileno.

299


AGFOH

OH

5-metil-1-fenilhexane-1,4-diol

HO OH1,1 C-Calcohol

OO

++

La síntesis se iniciaría con la ionización del acetileno, por reacción con butil-litio. La reacción entre el anión acetiluro y el isobutiraldehído, seguida de una nueva adición de butil-litio mas benzaldehído e hidrólisis ácida de la mezcla de reacción, daría lugar al diol acetilénico. Finalmente la reducción del acetileno produce la molécula objetivo:

H3O+

CHO

HH i. nBuLi, THFii.

O

H nBuLi, THFO

O

H

O O HO OHH2, Pd/C

OH

OH

Recuerde que el anión acetilénico es mejor nucleófilo que el alcóxido. Las γ-lactonas pueden ser sintetizadas de manera análoga:

++O OR

γ-lactonaR OH

CO2HC-O

lactona AGFCO2H

R

HO

R

OCO2

Síntesis:

300


O OR

γ-lactona

CO2H

R

HO

HH i. nBuLi, THFii.

R

O

H i. nBuLi, THFii. CO2iii. H3O+

H2, Pd/CEtOH

R CHO

13.5. Compuestos 1,2- y 1,4-difuncionalizados mediante reconexiones.

Un método que permite obtener compuestos 1,2 y 1,4-difuncionalizados consiste en la ruptura oxidativa de enlaces dobles, por ejemplo mediante reacciones de ozonolisis:

R1

R2

R1

R2

R1

R2

i. O3ii. Me2S

R1 H

O R2H

O

+

i. O3ii. H2O2

R1 OH

O R2HO

O+

R1 OH R2HO+i. O3ii. NaBH4

El ozono reacciona con las instauraciones para generar dos carbonilos. El

tipo de carbonilo viene determinado por la estructura del alqueno y por las condiciones de reacción. El dimetilsulfuro (Me2S) genera aldehídos, el peroxido de hidrogeno (H2O2) ácidos y el borohidruro de sodio (NaBH4) alcoholes.

En términos retrosinteticos, la estrategia es de reconexión de los carbonos oxigenados (ácidos, aldehídos, cetonas o alcoholes) a un alqueno. Esta metodología sere de gran utilidad en el capitulo 14.

Por ejemplo en la síntesis del benciloxiacetaldehído, el grupo carbonilo se puede formar mediante la ruptura oxidativa de un doble enlace. Una olefina como la que se ha representado en el esquema retrosintético permitiría una optimización del proceso de síntesis porque su ozonolisis proporcionaría dos equivalentes de la molécula objetivo. El doble enlace cis se podría obtener en la hidrogenación del

301


correspondiente alquino y éste se puede desconectar como se indica en el análisis retrosintético:

HO

O reconexión aldehído

H

H O

O Ph

O Ph IGF Ph

O

PhPh

Ph

1,1-CCalcohol + 2 HCHO

C-Oéter

Br HO

OH Ph

Br

Síntesis:

i. nBuLi, THFii.

H O

HO

O

HO Ph

HO Ph

O

O

Ph PhPh

HHHCHO H

O

i. nBuLi, THFii.HCHO

O

+ 2 PhCH2Br

H2Pd, CaCO3, Pd(OAc)2

lindlar

i. O3ii. Me2S 2X

Otro compuesto que se puede analizar mediante un proceso AGF es la

siguiente molécula:

O

OH

O

reconexión ácido IGF

O

H

H

O

OO

C-Oéter

OHHOIGF

OO C-C

O+

302


De nuevo la síntesis comenzaría a partir del acetiluro de litio que adiciona de manera conjugada a la cetona α,β-insaturada. Posterior reducción al alcohol y formación del éter acetilénico. Reduccion de Birch al triple y oxidación del alqueno con ozono en peroxido de hidrogeno para generar dos moléculas del ácido:

O

OH

O

OO

OHH i. nBuli, THF

ii.

iii. H3O+

H O

Oi. nBuli, THFii.

iii. H3O+

H O

H O

Na, NH3

O

O

i. O3ii. H2O2

i. NaBH4, MeOHii. NaHiii. CH3I

OOi. NaBH4, MeOHii. NaHiii. CH3I

En este caso, el rendimiento claramente será bajo y por lo tanto es necesario buscar otra estrategia Problema 1: síntesis de la ciclopentanona 11.

O

11


303


O

11

CHO

O

12

CHO CHO

X

13

14α,β IGF C-C

+

La desconexión del sistema carbonílico α,β-insaturado de la

ciclopentenona 11 conduce al cetoaldehído 12. Este compuesto presenta un sistema 1.4-dicarbonílico que se podría generar mediante oxidación regioselectiva del compuesto olefínico 13. Finalmente, la desconexión del enlace C-C conduce al isobutiraldehído y al sintón electrofílico 14 (X= grupo saliente).

Síntesis:

O

11

CHO

O

12

CHO

CHO

13

a b c

Reactivos y condiciones: a) CH2=CHCH2OH, TsOH; b) PdCl2, CuCl2, O2, DMF. H2O; c) KOH ac., THF-éter etílico, reflujo.

La reacción del isobutiraldehído con el alcohol alílico en presencia de TsOH proporcionó el compuesto 13, que por oxidación de tipo Wacker condujo directamente al cetoaldehído 12 (véase el mecanismo de la oxidación de Wacker en el capitulo 2.19). Finalmente, la condensación aldólica intramolecular del compuesto 12 originó la ciclopentenona 11. Problema No 2. Síntesis de la lactona bicíclica 15.

El compuesto 15 se ha empleado como intermedio en la síntesis del tricodieno. El tricodieno es un sesquiterpeno aislado de extractos de micelios del hongo Trichothecium roseum, y se considera que es el precursor biogenético del resto de componentes de la familia de sesquiterpenos con esqueleto de tricotecano, entre los que se encuentra el metabolito citotóxico tricodermina. Algunos de los tricotecanos poseen amplia actividad biológica pues son antifúngicos, antitumorales, citotóxicos y fitotóxicos debido a que son potentes inhibidores de la síntesis de proteínas y de ADN en células eucarióticas.

304


OH

O

OAc

HO

O

tricodieno tricodermina 15


La desconexión de la función lactónica del compuesto 15 conduce al hidroxiéster 16, que se podría preparar mediante la reducción estereoselectiva del cetoéster 17. La relación 1,4-dicarbonílica del compuesto 17 permite su desconexión a la cetona 18 y al sintón electrofílico 19.

HO

O

15

C-O

ester

H

COOR

OH

16

COOR

IGF

O1,4-diCO

O

COOR+

1718 19

Síntesis:

2221

a b c

O

20

O O

COOEt

23

O

COOEt

d

24

O

COOHe

HO

O

15

305


Reactivos y condiciones: a) NaH, BrCH2CH=CH2, DME; b) i. RuCl3, NalO4. H2O, t-BuOH, ii. EtI, K2CO3, acetona; c) i. Br2, AcOH, ii. CaCO3, DMA; d) i. KOH, EtOH, H2O, ii. H3O+; e) i. DIBAL, benceno, CH2Cl2, ii. H2SO4 acuoso al 10%.

La síntesis del compuesto 15 se inició con la alquilación regioselectiva de la 2.5-dimetilciclohexanona 20 con bromuro de alilo. La ruptura oxidativa del doble enlace del compuesto 21 llevó a un cetoácido que se esterificó con EtI, proporcionando el cetoéster 22. El bromuro de alilo es, en esta síntesis, el equivalente sintético del sintón electrofílico 19. En este punto de la secuencia sintética se efectuó la deshidrogenación del anillo ciclohexanónico mediante la secuencia bromación-deshidrobromación. La ciclohexenona 23 obtenida se saponificó al cetoácido 24, cuya reducción con DIBAL generó el correspondiente hidroxiácido que lactonizó en medio ácido para proporcionar el compuesto bicíclico 15.

La diastereoselectividad en la reducción del cetoácido 24 se explica mediante la aproximación del reductor al carbonilo cetónico desde la cara opuesta a la cadena lateral de ácido acético. Problema 3: Síntesis de la ciclohexenona 25.

El compuesto 25 es un intermedio empleado en la síntesis de las lactonas sesquiterpénicas vernolepina y vernomenina, productos aislados de Vernonia hymenolepsis, que presentan una importante citotoxicidad in vitro y actividad antitumoral ín vivo contra el carcinosarcoma intramuscular de Walker en ratas.

vernolepina vernomenina

O

O

O

O

H

OH

O

OH

OH

O

O

O

OMeEtOOC

25


El sistema de enol éter del compuesto 25 se podría generar a partir de la dicetona 26, cuya relación 1,3-dicarbonílica permite su desconexión al cetodiéster 27. Este compuesto presenta dos relaciones de tipo 1,4-dicarbonílico. La primera desconexión conduce al cetoéster 28 y al sintón electrofílico 19. La desconexión 1,4-dicarbonílica del compuesto 28 proporciona el éster 29 y el sintón electrofílico 30.

306


29

IGF

26

1,3-diCO

+

30

O

OMeEtOOC

25O

OEtOOC

27

COOR

O

EtOOC

1,4-diCO

28O

EtOOC

COOR 1,4-diCO

O

EtOOC

+

Síntesis:

3132

a b c

d

26

e

25

EtOOC

EtOOC

32

COOEtEtOOC

34

COOEtEtOOC

O

EtOOC

O

O EtOOC

O

OMe

Reactivos y condiciones: a) LDA, bromuro de propargilo, HMPA; b) LDA, HMPA, bromoacetato de etilo; c) HgSO4, H2O, H+; d) t-BuOK, t-BuOH; e) ortoformiato de trimetilo, TsOH, MeOH.

El primer paso de la secuencia sintética se llevó a cabo empleando el crotonato de etilo 31 como equivalente sintético del éster 29, y el bromuro de propargilo como equivalente sintético del sintón electrofílico 30. La desprotonación del crotonato de etilo, empleando una mezcla de LDA/HMPA, generó el correspondiente anión que se alquiló con bromuro de propargilo proporcionando el compuesto acetilénico 32.

La posterior alquilación de 32 se efectuó por desprotonación del carbono adyacente al éster con LDA/HMPA, seguida de reacción con bromoacetato de etilo que es, en esta síntesis, el equivalente sintético del sintón electrofílico 19. La hidratación del triple enlace terminal generó el cetodiéster 34

307


que por condensación de Claisen intramolecular llevó al dicetoéster 26. Finalmente, la reacción de la 1.3-dicetona 26 con ortoformiato de trimetilo en presencia de TsOH proporcionó el enoléter 25.

Como se ha indicado anteriormente, el bromuro de propargilo es el

equivalente sintético del sintón electrofílico 30. Dada la importancia de este sintón se han preparado una gran variedad de equivalentes sintéticos del mismo. A continuación, se detallan algunos de los más importantes equivalentes sintéticos del sintón 30 junto con un comentario sobre su reactividad.

X

O

Br

Cl

Cl

Cl

Br

Me3Si

SiMe3

I

H3COBr

OCH3

Sólo es útil para compuestos muy ácidos

Tiene el inconveniente de la formación de alenos.

La conversión al grupo acetonilo requiere ozonólisis o tratamiento con OsO4/NaIO4.

Requiere condiciones vigorosas para desenmascarar el cloruro de vinilo.

Requiere condiciones drásticas para convertir el alquino sililado en el grupo acetonilo.

Hay que emplear epoxidación y tratamiento ácido fuerte para desenmascarar el grupo acetonilo.

Agente alquilante muy poco reactivo.

308


OCH3

Br

OCH3

Br(MeO)2P(O)

I

(MeO)2P(O)El grupo acetonilo se desenmascara con hidrólisis en presencia de sales mercúricas

Se desenmascara con ácido oxálico-THF acuoso.

El grupo acetonilo se desenmascara mediante hidrólisis acida suave.

Problema 4. Síntesis de la lactona 35.

El compuesto 35 es un intermedio sintético en la preparación de la dugesialactona, un sesquiterpeno aislado de Dugesia mexicana Gray.

dugesialactona 35

O

O

O

O


La desconexión del enlace C-O lactónico del compuesto 35 conduce al hidroxiéster 36, que se puede obtener mediante la reducción del cetoéster 37. La relación 1,4-dicarbonílica del compuesto 37 permite su desconexión a la octalona 38 y al sintón electrofílico 19. La desconexión del sistema enónico α,β−insaturado del compuesto 38 lleva a la dicetona 39 que finalmente se desconecta a la cetona 40 y a la metil vinil cetona.

309


19

+

C-O

ester

36

IGF

35

1,5-diCO

O

OOH

OR

O

37

OR

O

O

38

COOR

O

1,4-diCO α,β

39

OO

40

OO

+

Síntesis:

40

a b c

38 41

O O O

OMe

OO

O

35

Reactivos y condiciones: a) i. metil vinil cetona, H2SO4, benceno, 0-5 oC, ii. NaOMe, MeOH; b) i. LDA, THF, -78 oC, ii. BrCH2CO2Me, HMPA, temp. amb.; c) L-selectride, THF.

La anelación de Robinson entre la 2,3-dimetilciclohexanona 40 y la metil vinil cetona proporcionó la octalona 38. La anelación de Robinson genera una mezcla de octalonas epiméricas en la que la relación octalona 38-octalona epimérica (metilos en posición relativa trans) es de >9:1. Como equivalente sintético del sintón 19 se empleó el bromoacetato de metilo. La enolización cinética del compuesto 38 con LDA y alquilación con bromoacetato de metilo llevó al cetoéster 41. La reducción estereoselectiva del cetoéster 41 con L-selectride y lactonización in situ del hidroxiéster formado condujo al compuesto 35. La estereoselectividad en la reducción del cetoéster 41 viene determinada por la proximidad espacial de la cadena lateral. Como el agente reductor empleado es voluminoso, la adición de hidruro al carbonilo cetónico tiene lugar desde la cara opuesta a esta cadena lateral.

310


Problema 5: Síntesis de la dicetona bicíclica 42, empleada como intermedio en la preparación de la pentalenolactona.

La pentalenolactona es un antibiótico de carácter ácido y lipófilo, aislado por fermentación de cepas UC5319 de Streptomyces, que exhibe actividad inhibitoria en la síntesis de ácidos nucleicos de células bacterianas.

pentalenolactona42

O

COOH

O

O

H H

OOCOOMe


4342

45

44

46 48

H

OOCOOMe

1,4-diCO

OO

COOMe

COOR

O

1,3-diCO

IGF

COOR

RO

1,5-diCO

47RO

O

O

O

La relación 1,4-dicarbonílica del compuesto 42 conduce por desconexión a la dicetona bicíclica 43 y al sintón no natural 44. La relación 1.3-dicarbonílica del compuesto 43 lleva al cetoéster 45. Aunque este compuesto presenta una relación 1.6-dicarbonílica no es posible en este caso aplicar una estrategia de reconexión. Sin embargo, el compuesto 45 contiene un sistema de cetona β,γ-dialquil-α,β-insaturada. El compuesto 46 presenta una relación 1,5-dicarbonílica que conduce, por desconexión, al compuesto 47, que es fácilmente derivable a la 1,3-dicetona 48.

311


312

Síntesis: La reacción de la 2-metilciclopentan-1,3-diona 48 con una mezcla de

MeOH, ortoformiato de trimetilo y una pequeña cantidad de ácido sulfúrico proporcionó el metil enoléter 49. La desprotonación cinética del compuesto 49, con LDA a -78°C, generó el enolato lítico 50 que reaccionó con acrilato de metilo formando el correspondiente aducto Michael que se saponificó al ácido 51. El proceso de saponificación se llevó a cabo a fin de separar por cristalización el producto 51 de subproductos generados durante el proceso Michael. La reacción del ácido 51 con MeLi generó el sistema de alcohol terciario 52, que por tratamiento ácido, seguido de esterificación con diazometano, llevó al éster 53.

a b c

d e

5048

42

COOH

MeO

O

47MeO

OO

O

LiO

MeO51

OH

COOH

MeO51

COOMe

O53

e

43OO

f

Reactivos y condiciones: a) ortoformiato de trimetilo, MeOH, H2SO4, reflujo; b) LDA, THF, -78 0C; c) i. CH2=CHCOOMe, ii. KOH, MeOH, H2O, de 0 0C a temp. amb.; d) MeLi, THF, -78 0C; e) i. HCl 3N, ii. CH2N2; f) NaOMe, benceno, temp. amb.; g) i. KHMDS, THF, -78 0C, ii. yodoacetato de metilo.

La reacción de condensación de Claisen intramolecular del compuesto 53 se efectuó con NaOMe disuelto en benceno. En estas condiciones tuvo lugar una rápida reacción de condensación (4 min.) que proporcionó la dicetona biclíca 43. Finalmente, la alquilación del enolato potásico derivado de la dicetona 43 con yodoacetato de metilo permitió la obtención del compuesto 42.


Capitulo 14. Compuestos 1,6-difuncionalizados.

14.1. Compuestos 1,6-difuncionalizados 14.2. Empleo de la reacción de Baeyer-Villiger. 14.3. Rearreglo de Beckmann.

La estrategia más usual para el análisis los compuestos 1,6-

difuncionalizados es la reconexión de los carbonos en posición relativa 1,6 en forma de un anillo de 6 miembros con un doble enlace:

R1

R2

O

O

reconexiónR1

R2

1 6

Esta estrategia de reconexión se basa en las reacciones de ozonolisis (capitulo 13, pagina 301):

R1

R2

R1

R2

R1

R2

i. O3ii. Me2S

R1 H

O R2H

O

+

i. O3ii. H2O2

R1 OH

O R2HO

O+

R1 OH R2HO+i. O3ii. NaBH4

Los anillos ciclohexénicos necesarios para ruptura oxidativa son fácilmente

sintetizados. Por ejemplo el ácido adipico, el cual se obtiene a partir del ciclohexeno:

O3

H2O2 COOH

COOH

313


Ciclohexenos con sustituyentes en la posición 1, obtenidos a partir de la reacción entre la ciclohexanona y un reactivo de Grignard, se rompen para dar un ceto-ácido o ceto-aldehído de acuerdo a las condiciones de reacción:

O

RMgBr

R OH

H+

R

O

R

R

COOH

OH

O3Me2S

O3NaBH4 OH

R

O3H2O2

O

CHO

Por ejemplo, 6-hidroxi-octanoato de metilo es un compuesto 1,6-

difuncionalizado que se puede analizar mediante la estrategia de reconexión: Análisis retrosintético:

OH OH

1 6

C-Oester IGFO

O

OH

O

O

OH

O

reconexión IGF

OH

O

Br

1,1C-Calcohol

+

6-hidroxi-octanoato de metilo

Si bien la molécula tiene dos carbonos oxigenados en posiciones relativas

1,6, antes de reconectar es necesario hacer las modificaciones pertinentes.

314


La síntesis se podría formular del siguiente modo:

O

O

O

O

OH

O

OHO

BrMg, THF

MgBrH3PO480 oC

O3H2O2 i. NaCO3

ii. CH3I

NaBH4MeOH

OH

O

OT.M

ii. H3O+

La reacción entre el bromuro de etilmagnesio y la ciclohexanona daría lugar

al 1-etilciclohexan-1-ol. La deshidratación de este compuesto, por reacción con un ácido no nucleofílico, como el H3PO4 (o PPA, acido polifosforico), conduciría al 1-etilciclohexeno. La ozonolisis seguida de tratamiento del ozónido con H2O2 permitiría la obtención del ácido 6-oxo-octanoico, que mediante un proceso de esterificación en medio básico proporcionaría el cetoéster, el cual finalmente es reducido al alcohol-ester deseado.

La reconexión de compuestos 1,6-difuncionalizados conduce a anillos

ciclohexénicos. Un método que permite la obtención de este tipo de sistemas es la reacción de Diels-Alder (capitulo 8). A continuación, se propone un esquema retrosintético para un compuesto lactónico bicíclico que presenta en su análisis una relación 1,6-difuncionalizada. Análisis retrosintético:

O

MeO2CH

H

O

C-Oéster

OR

MeO2CH

H

O

OH

12

3

456 H

RO2COH

H

MeO2C

1

2 34

56reconexión

OH

retroDiels-Alder

3 OH+ IGF

H

O

315


La desconexión del enlace C-O de la lactona lleva a un hidroxidiéster que, mediante la reconexión 1,6, lleva a un compuesto bicíclico que contiene un anillo ciclohexénico. Este sustrato se puede analizar mediante la reacción de Diels-Alder, lo que conduce al ciclopentadieno y al alcohol alílico (CH2=CHCH2OH), que debería ser el dienófilo de la reacción. Sin embargo, este compuesto no es un buen dienófilo porque el doble enlace no está conjugado con un grupo electrón-atrayente. Un equivalente sintético para el dienófilo podría ser la acroleína. De acuerdo con estas ideas, el esquema sintético sería: Síntesis:

O

MeO2CH

H

O

+

O

H

OH

CHO

(CH2OH)2TsOH

OO

i. O3ii. H2O2

HO2C

HO2C

OO

i. Na2CO3ii. MeI

MeO2C

MeO2C

OO

TsOHH2O MeO2C

MeO2C

CHO

NaBH4MeOH MeO2C

MeO2C

OH

H2O, H+MeO2C

OO

La síntesis se iniciaría con la reacción de Diels-Alder entre el

ciclopentadieno y la acroleína. Los tres estereocentros que presenta el producto final de la síntesis se crearían de forma estereocontrolada en la reacción de Diels-Alder merced a la aproximación endo entre el dieno y el dienófilo. Antes de proceder a la ruptura oxidativa del doble enlace, en el aducto de Diels-Alder, sería conveniente proteger la función aldehído para evitar su posible oxidación. Esta protección se podría llevar a cabo mediante la reacción con etilenglicol, bajo catálisis ácida, lo que convertiría al aldehído en un acetal. A continuación, se sometería el compuesto protegido a la reacción de ozonolisis y subsiguiente tratamiento oxidativo con H2O2. Esto daría un diácido que se podría convertir en el diéster metílico mediante reacción con carbonato sódico y yoduro de metilo. Este método de esterificación evitaría la desprotección del acetal puesto que se lleva a

316


cabo en condiciones básicas. A continuación, se procedería a la desprotección del acetal por hidrólisis acuosa. Por último, la reducción de aldehído a alcohol y la reacción de lactonización proporcionarían la lactona bicíclica.

El mecanismo de la esterificación con base y haluros de alquilo es muy

simple. En primer lugar se produce la reacción entre el ácido carboxílico y la base, lo cual genera el correspondiente carboxilato. Este compuesto es una especie nucleofílica que reacciona, mediante un mecanismo SN2, con haluros de alquilo primarios para dar el éster.

R

O

OH+ Na2CO3

R

O

O

H3C I

R

O

OCH3

+ I

ácido carboxilíco éster

Mecanismo de esterificacion en medio básico

Problema No 1.

La síntesis del antibiótico pentalenolactona requiere del diéster 11, el cual por reconexión de el ciclohexeno simétrico 12, con la sustitución apropiada para un aducto Diels-Alder. Ajustes menores en el nivel de oxidación sugieren el anhídrido 13 como material de partida en el cual la estereoquímica será la correcta si se usa anhídrido maleico en la reacción Diels-Alder.

MeO2C

MeO2C

OMe

OMe

H

H

OMe

OMe

H

H

reconexión C-O

eter

OH

OH

H

H

IGFO

O

O

retro D-AO

O

O

+

11 12

13

317


La reducción del anhídrido 13 se logra con LiAlH4. La etapa de rompimiento se hace con ozono en medio oxidante y en el mismo paso de reacción se genera el diéster 11 con diazometano: Síntesis:

O

O

O

+

13

LiAlH4 i. NaHii. MeI

12

O

O

O

THF

OH

OH

OCH3

OCH3

i. O3ii. H2O2

HO2C

HO2C

OCH3

OCH3

MeOH, H+ MeO2C

MeO2C

OCH3

OCH311

Problema No 2.

La dilactona bicíclica 14, fue empleada como precursor para los cuatro anillos heterocíclicos en la síntesis de la vitamina B12. La desconexión de ambas lactonas produce la cetona 15.

14

OO

O O

CO2H

2C-O

lactonas CO2HHO2C

CO2H

OHHO

H

CO2HHO2C

CO2H

H

O

15

El ceto triácido 15, contiene relaciones 1,4-, 1,5- y 1,6-dicarbonilicas. Reconectando cuidadosamente la 1,6 para evitar la pérdida de la estereoquímica encontramos un aducto Diels-Alder 16.

318


D-A

171615a

HO2CHO2C

O

CO2H

H

12

34

5

6 CO2H+reconexion

O

CO2H

O

trans

El dienófilo desconecta α,β de dos maneras. La ruta (a) necesita control para que solo reaccione una vez, lo cual puede ser difícil, mientras que la ruta (b) no tiene ese problema.

17

O

HO2C

(a)

(b)

O

O

O

+ CH2CO2H

+CHO

CO2H

En condiciones ácidas se formara el enol mas sustituido (producto termodinámico) dando el isomero E. El reporte proclama que el rompimiento oxidativo del alqueno bajo condiciones ácidas llevo a la formación espontánea de la lactona sin aislamiento de 15. Síntesis:

O

CO2H

HO

HO2C

14 (TM)

16, 73%17, 82%

O

+CHO

CO2H

H3PO480 oC SnCl4

CrO3, H+

OOO O

COO2H

319


La reacción de esterificación por tratamiento de los correspondientes ácidos carboxílicos con una base y un haluro de alquilo es una alternativa al tradicional método de esterificación de Fischer, y su empleo es conveniente cuando el sustrato que se va a esterificar presenta funciones sensibles a ácidos.

Otro ejemplo es la síntesis de la cetona 5, la cual fue necesaria para obtener la cetona bicíclica 4. La desconexión α, β produce un compuesto 1,6-dicarbonílico 6 y su reconexión da ciclohexeno 7 el cual se obtiene de la reacción entre el Grignard y la cetona 8.

O O

CHO

O

α,β

reconexion Grignard

12

34 5

6

1

23

4

56

O

4 5 6

7 8

la síntesis del compuesto 5 comienza a partir del compuesto 8, el cual reacciona con metil litio y el alcohol obtenido allí se deshidrata en medio ácido para generar el alqueno, el cual reacciona con ozono en medio reductivo (Me2S) generando el ceto-aldehído 6 que se cicla para proporcionar el doble enlace mas sustituido. Síntesis:

OO

5

78

i. MeLi

ii. H+

i. O3

ii. Me2S CHO

O

6

KOH

MeOH

320


14.2. La reacción de Baeyer-Villiger En 1899 los químicos alemanes A. Baeyer y V. Villiger encontraron que

tratando una cetona con un perácido se producía un ester. Técnicamente un átomo de oxigeno se “inserta” al lado del carbonilo. Este proceso oxidativo se conoce como reacción de Baeyer-Villiger.

R1

O

R + R2CO3HO

O

R + RCO2H

cetona ésterperácido ácido carboxílico

R1

El mecanismo de la reacción de Baeyer-Villiger se inicia con la adición nucleofílica del perácido al compuesto carbonílico. A continuación, se produce la etapa clave del proceso que es la transposición que experimenta el intermedio tetraédrico para formar el éster y el ácido carboxílico que es la forma reducida del perácido.

R1

O

R

cetona éster

OHO

R2

O

R1

RHO O O

R2

O

OR

O R2

OHO

R2 +

Mecanismo de reacción

Cuando la reacción de Baeyer-Villiger se efectúa sobre cetonas simétricas sólo es posible la formación de un éster:

O

mCPBACH2Cl2

O

O O

O

O

H2O2NaOH

Sin embargo, si la reacción se lleva a cabo sobre cetonas asimétricamente

sustituidas se pueden formar, a priori, dos ésteres, puesto que los grupos R que pueden migrar son diferentes:

321


mCPBACH2Cl2

O

O

O

+O

O

mayoritario

Esta falta de regioselectividad en la migración de los grupos R puede ser un

inconveniente en determinadas reacciones de Baeyer-Villiger, como en el caso de la 2-metil-3-hexanona. Sin embargo, muchos grupos R muestran una clara aptitud migratoria:

R

O

CF3CO3HO

O

+

O R

O

R

Si R = Me 90% 0%Si R = Et 87% 06%Si R = i-Pr 33% 63%Si R = t-Bu 02% 77%

La aptitud migratoria de diferentes grupos en la reacción de Baeyer-Villiger

es la siguiente:

terc-alquil > sec-alquil > Ph > Et > Me

El orden con el cual los grupos R pueden migrar coincide con la capacidad

de estos grupos a soportar una carga positiva. En el siguiente esquema se dan algunos ejemplos de reacciones de

Baeyer-Villiger regioselectivas:

H2O2NaOH

CO2H

O

HONH2

CO2HO

HONH2O

LiOH

CO2HHO

HONH2

L-dopa

Me

O

PhCO3HMe

O

O

322


Los perácidos oxidan los alquenos mas rápidamente que a las cetonas, por tanto las enonas (carbonilos α,β-insaturados) no son buenos sustratos para la reacción Baeyer-Villeger. Sin embargo hay casos en donde la cetona es mucho más susceptible a la oxidación que el alqueno, como en los dos siguientes ejemplos:

BnO

O

mCPBA

O

BnO

O

El grupo protector Bn “oculta” el alqueno por lo tanto se da la Baeyer-

Villeger sobre la cetona.

OH

H

OO

H

H

H2O2AcOH

La cetona es mas reactiva que el alqueno por estar en un anillo altamente

tensionado. A continuación, se indica la retrosíntesis de un diol mediante la aplicación,

entre otras estrategias, de la reacción de transposición de Baeyer-Villiger.

OH

HO 1,1C-Calcohol 3o

OH

O

RO

OH CO2R1

2

34

56

reconexión

OO

CH2

CBaeyer-Villiger

O

AGF

O

retro D-A +

O

323


La retrosíntesis se inicia con la desconexión del sistema de alcohol terciario

a un éster. El compuesto resultante de este análisis, un hidroxiéster, se puede reconectar a una lactona, que se podría obtener mediante la reacción de Baeyer-Villiger de una cetona bicíclica. Este compuesto, mediante la adición de un doble enlace, se desconecta al 1,4-ciclohexadieno y a la cetena cuyo equivalente sintético puede ser el nitroetileno.

La síntesis se formularia del siguiente modo:

OH

HO

OO

ONO2

NO2 + i. NaOMeii. O3, MeOH

H2, Pd/C

O

mCPBA CH3MgI excTHF

OH OH

La síntesis se iniciaría con la reacción de Diels-Alder entre el 1.4-

ciclohexadieno y el nitroetileno, el equivalente sintético de la cetena. La conversión del grupo nitro en cetona, mediante la reacción de Nef (capitulo 11), seguida de hidrogenación del doble enlace llevaría a una cetona bicíclica. La reacción de Baeyer-Villiger de este compuesto daría lugar, de forma regioselectiva a una lactona bicíclica. La reacción de la lactona con un exceso de un reactivo metilmetálico, por ejemplo yoduro de metilmagnesio, proporcionaría la hidroxi-cetona.

La hidroxi-cetona 22 fue necesaria para la síntesis de una feromona de insectos y es un compuesto 1,6-difuncionalizado, que puede ser hecho por desplazamiento nucleofílico de un reactivo organometálico (R-) sobre la lactona 23 compuesto que se obtiene a través de una reacción Baeyer-Villiger de 24, del anillo aromático 26.

324


reconexión

22

25

nOct

O

OHO

O

B-V

O

IGF

oxidación

OH

IGF

reducción

OH

23

24

26

La reducción catalítica de 26 da una mezcla de isómeros de 25 de los

cuales los compuestos de configuración cis (27) pueden ser separados por cromatografía. La reacción Baeyer-Villiger implica la migración del grupo mas sustituido con retención en la configuración y el organolitiado fue determinado experimentalmente para convertir 23 a 22. Síntesis:

25OH

2427

23

CrO3

Jones

OHOH

22 (TM)

26

H2

Cat.

separación

mCPBA n-Oct-Li

O

OO

Oct

O

OH

La espiro cetona simétrica (28) desconecta a un compuesto

1,6-dicarbonílico (29), el cual podría venir de (30), sin embargo una aproximación alternativa es la desconexión del anillo para dar la cadena (31) la cual se obtiene fácilmente de la butirolactona (32).

325



O O O

CO2Et12

3 4

5

6

(30)

(28)(29)

C-C

1,3-diCO

C-C

reconexión

Br

+

O CO2Et

(31)

Síntesis:

O

O(32)

HBr

EtOH

Br

CO2Et

(31)

O

CO2Et

(33)

i. EtO-

ii.

O

(34)

CO2Et

CO2Et

HCl (conc)

O

CO2Et

PPA

O O

(28)

(31)

La síntesis del ceto ester (33) fue discutida en el capitulo 8. La ciclizacion final fue efectuada con el acido (34) y acido polifosforico, PPA, un poderoso agente deshidratante. PPA =

326


14.3. Rearreglo de Beckmann. Esta reacción relacionada mecanísticamente con la oxidación Baeyer-Villeger se presenta con oximas en medio acido. Por ejemplo en la síntesis industrial del Nylon:

O

NH2OH

NOH

oxima

H2SO4

HN O

rearreglo de Beckmann

base

*

OHN

*

nylon


NOH

oxima

H2SO4

NOH2

NH2O

N O

HHN O

La aptitud migratoria es similar a la reacción de Baeyer-Villiger:

NH2OHMe

O

Me

NOH

Al2O3

Me

NH

O

O

NH

Me+

88% 12%

La retrosíntesis de la siguiente molécula implica el rearreglo de Beckmann:

NH

O NOH

rearreglo de Beckmann

C-Noxima

O

1,2 C-C

Br

OH

IGF

O

+

327


328

Síntesis:

NH

ON

OHO

BrMg

OHO

Br2, OH + PCCCH2Cl2

NH2OH TsClPy

sintesis organica udea

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