seminario 1 2012 para imprimir
TRANSCRIPT
Seminario 12012
INMUNIDAD INNATAPARTE 1
BACTERIAS
VIRUS PARASITOS
HONGOS
Microorganismos
Patógenos primarios: suelen causar enfermedad
Ejemplo: bacteria Treponema pallidum……….sífilis
Microorganismos
Patógenos oportunista: Ocasionan enfermedad en hu éspedes susceptibles
(pacientes inmunodeficientes o que presenten otros factores de riesgo)
Ejemplo: Pseudomonas aeruginosa …….neumon ías
Microorganismos
Flora normal: Residente en diferentes órganos.
No suele causar enfermedad.
Ejemplo: 10 14 bacterias en el tracto digestivo, pertenecientes a 500 especies diferentes.
BACTERIAS
BACTERIAS
REPLICACION INTRACELULAR
REPLICACION EXTRACELULAR
Neumococo Mycobacterium tuberculosis
VIRUSReplicación de los virus
Herpes simplex
PARASITOS
Tripanosoma cruzi
eritrocitos
tripomastigotes
Taenia
Helmintos Protozoos
HONGOS
Histoplasma capsulatum en
macrófagos
Trichophyton
Componentes del sistema inmune
ORIGEN DE LOS LEUCOCITOS
Médula Osea
Stem Cell Pluripotente
Médula Osea
Progenitor Linfoide Común Progenitor Mieloide Común
Progenitor Granulocito/ Macrófago
Progenitor Megacariocito/ Eritroide Megacariocito
Eritroblasto
Sangre
Nódulos Linfáticos Tejido
Células Efectoras
Célula B Célula T Célula NK
Célula B Célula T Célula NK
Célula Plasmática
Célula T activada
Célula NK activada
CD Inmadura
CD Inmadura
CD Madura
NeutrófiloEosinófilo
Basófilo
Precursor desconocido del Mastocito
MonocitoPlaquetas Eritrocitos
Mastocitos Macrófagos
INMUNIDAD INNATA
Barreras naturales (piel y mucosas)
Mediadores humorales:ComplementoProteínas de fase agudaInterferones de tipo I
GranulocitosCélulas NKMastocitosMonocitos y macrófagos
Células parenquimatosas
INMUNIDAD ADAPTATIVA
Linfocitos T
Linfocitos B
Células endoteliales
Cito
quin
asQ
uim
ioci
nas
Células dendríticas
Redundancia y especialización en la respuesta inmune innata anti-infecciosa
INMUNIDADINMUNIDAD
INNATAINNATA
� Respuesta inmediata
� Componentes presentes previo a la
infección.
ADAPTATIVAADAPTATIVA
� En una primoinfección existe un
lapso de tiempo entre la exposición y
la respuesta.
Mecanismos Inmunes Innatos
EPITELIOS: PIEL2m2 de superficie15% del peso corporal
Epidermis(50-100 µm)
Dermis(0.2-4.0 mm)
Estrato córneo(5-20 µm)
QueratinocitosCélulas de Langerhans
EPITELIOS MUCOSOS
Superficies mucosas ~ 400 m 2
Secreciones mucosas (moco): 10-700 µm de espesor
1. Dificulta el acceso del patógeno a la células epitelial
2. “Barre” el patógeno al exterior3. Bloquea receptores expresados por
los patógenos
Otros mecanismos inmunes que previenen el establecimiento de un foco infeccioso en mucosas
� Factores químicos presentes en las secreciones mucosa s: péptidos antimicrobianos, lisozima, lactoferrina, etc.
� Factores físicos: descamación (1011 células/día sólo en intestino delgado), oscilaciones ciliares (tracto respiratorio), movimientos peristálticos (tracto GI), etc
� Flora normal
� IgA secretoriaCélula ciliada
(transporte del moco)
Célula de Globet
(producción de moco)
Tejido conectivo
Se pone en marcha un proceso infeccioso. El huésped responde al proceso infeccioso.
¿Cuáles son los signos frente a una infección bacteriana en piel?
Rubor, tumor, calor, dolor
¿Qué es lo que causa esos signos?
La respuesta innata desencadenada para contrarrestar esa infección
¿Qué sucede si los microorganismos logran superar estas barreras?
Tipos celulares presentes en la dermis y en la epidermi s
Inicio de un proceso infeccioso
Adherencia al epitelio
Penetración del epitelio
Establecimiento de una infección local
Respuesta inflamatoria aguda frente a una infección bacteriana
VIAS DE
ACTIVACIÓN
DEL
SISTEMA
COMPLEMENTO
MBP
C3 ConvertasaC3 Convertasa
COMPLEMENTO
INFLAMACION OPSONIZACION
CITOTOXICIDAD POTENCIACION DE LARESPUESTA B
C3b
C5-C9C3bi y productos degradación
C3aC5a
Asociación de algunas deficiencias de complemento y enfermedad
• Deficiencia absoluta de C3:– infecciones severas recurrentes con riesgo de vida por bacterias
capsuladas ; – Depósito tisular de complejos inmunes por compromiso en sus
mecanismos de depuración (manifestaciones autoinmunes)
• Deficiencias de C1-C4:– infecciones severas recurrentes por bacterias capsuladas ; – Depósito tisular de complejos inmunes por compromiso en sus
mecanismos de depuración (manifestaciones autoinmunes)
• Deficiencias de C5-C9: Susceptibilidad marcadamente incrementada a infecciones por N. meningitidis.
• Deficiencia en MBP (lectina unión a manosa): susceptibilidad incrementada a infecciones por hongos y bacterias capsuladas
¿Cómo reconocen las células de la
inmunidad innata a los
microorganismos invasores?
Mecanismos de reconocimiento propios a la inmunidad innata: RRP y receptores para opsoninas
� Receptores de reconocimiento de patrones: reconocen motivos moleculares conservados (PAMP)
� Receptores para el fragmento Fc de la Ig (IgG, IgA e IgE)
� Receptores para complemento (C3b y productos de degradación)
RFcRFcRRPRRP
Rc paraRc para componentes del componentes del complemento complemento
Receptores de reconocimientos de patrones (RRP)
la herramienta central de la cual se valen las células de la inmunidad innata para reconocer a los microorganismos y
sus componentes
Los RRP (receptores de reconocimiento de patrones) reconocen PAMP (patrones moleculares asociados a
patógenos)
CaracterCaracter íísticas de los PMAPsticas de los PMAP
�son patrimonio de los patógenos pero no de sus huéspedes
�son esenciales para la sobrevida o patogenicidad de l microorganismo
�son estructuras invariantes compartidas por clases enteras de patógenos (conservadas evolutivamente)
Ejemplos de PMAPEjemplos de PMAP� LPS
� Peptidoglicano
� Acido lipoteicoico
� manosa de oligosacáridos microbianos
� DNA conteniendo motivos CpG no metilados
� ARN doble cadena
� Flagelina
� otros
PAMP característicos de bacteriasEstructura de bacterias
Gram Negativas
Estructura de bacterias
Gram Positivas
porina LPS
proteínaproteína
PAMP característicos reconocidos en virus
ARNdc ARNsc ADN
Los RRP no sólo se activan en respuesta a PAMPs.
Señales endógenas de daño tisular (DAMP) y algunos agentes físicos y químicos ambientales activan a ciertos RRP induciendo respuestas inflamatorias
Ejemplos: HSP (heat-shock proteins), Fibrina, Heparán sulfato, Cristales de ácido úrico, ATP , Cromatina, Radiación UV, Asbesto, Sales de aluminio.
Tejido sano Tejido dañado Células necróticas
Vaso sanguíneonormal
Vaso sanguíneodañado
FibrinaFibrinógeno
Acidohialurónico
Heparán sulfato
Fibronectina
Macrófago
Respuesta Inflamatoria
Familias de RRP que se expresan en Familias de RRP que se expresan en membranas o en el citoplasmamembranas o en el citoplasma
Algunos RRP ejercen sus funciones en el Algunos RRP ejercen sus funciones en el medio extracelularmedio extracelular
1 .1 .-- Familia de Receptores de tipo Toll Familia de Receptores de tipo Toll -- TLRTLR
• NO son receptores endocíticos.
• Activan diferentes respuestas celulares: producción
de citoquinas, quimiocinas, maduración de células
dendríticas, etc.
Compartimentalización
de los TLR
BacteriaGram negativa
LBP
LBP
lipoproteína flagelina
Lisispor
viriones
Fagolisosomao endosoma
LBP= proteína de unión al LPS
2- RECEPTORES TIPO NOD23 receptores diferentes que se agrupan dentro de cinco grandes sub-familias
¿Dónde se ubican? Citosol
¿Qué reconocen? PAMPS (Peptidoglicano, Flagelina, Muramildipéptido)
DAMPS (ATP, Cristales de ácido úrico, Amiloide, Contaminantes ambientales como asbesto o sílica, Sales de aluminio)
¿Qué respuestas median?
No son endocíticosMedian diferentes respuestas.
3- RECEPTORES TIPO RIG-1 (helicasas)RIG-I (retinoic acid inducible gen 1) MDA5 (melanoma differentiation-associated gene 5)
¿Dónde se ubican? Citosol
¿Qué reconocen? ARN viral
¿Qué respuestas median?
Producción de interferones de tipo I y, complementariamente, citoquinas inflamatorias
4- RECEPTORES de LECTINA tipo CComprende en el humano más de 10 entidades diferentes (receptor de manosa, DC-SIGN, etc)
¿Dónde se ubican? Pueden presentarse como proteínas de transmembrana o ser secretadas como proteínas solubles (colectinas)
¿Qué reconocen? Reconocen motivos carbohidratos que no suelen estar presentes en los hidratos de carbono expresados por las células del huésped. Particularmente, motivos ricos en manosa, fucosa y β-glucano.
¿Qué respuestas median?
Median la endocitosis de los microorganismos y sus componentes y activan diferentes respuestas celulares
5- RECEPTORES SCAVENGERFamilia integrada por diferentes entidades no relacionadas estructuralmente (SR-A1, SR-AII, MARCO, etc)
¿Dónde se ubican? Membrana celular
¿Qué reconocen? Reconocen un grupo heterogéneo de ligandos: entre ellos, LDL modificada (oxidada u acetilada), diferentes componentes microbianos y células apoptóticas
¿Qué respuestas median?
Median la activación de diferentes respuestas celulares.Algunos son endocíticos.
RIG-1 NLR
RRPRFcRCR citoquinasR quimiocinas
Señalización
Respuestas celulares
LIGANDO
Fagocitosis y destrucción de microorganismos por células fagocíticas
Fagocitosis y destrucción de los microorganismos intern alizados
�� Mecanismos microbicidas que no involucran al Mecanismos microbicidas que no involucran al oxoxíígeno (oxgeno (oxíígenogeno--independientes)independientes)
�� Mecanismos microbicidas que involucran la Mecanismos microbicidas que involucran la producciproduccióón de intermediarios reactivos del oxn de intermediarios reactivos del oxíígeno geno (ox(oxíígenogeno--dependientes)dependientes)
Mecanismos de destrucción de microorganismos fagocitados
Mecanismos microbicidas independientes del oxígeno
Péptidos antimicrobianos (defensinas, cathelicidinas)
• Son péptidos catiónicos (en gral. 29-35 amino acidos)
• Interactúan fuertemente con fosfolípidos acídicos desestabilizando osmóticamente a los microorganismos
Mecanismos independientes del oxígeno
Péptido antimicrobiano y E.Coli
Unión
Inserción dentro dela membrana
Perdida de pequeñas-Moléculas, gradiente
Mecanismos microbicidas dependientes del oxígeno
ACTIVACIÓN DE LA NADPH OXIDASA
Membrana Celular
Activación Celular
Canales de protones
CITOSOL
BacteriaComplejoNADPH
OXIDASA
Canalesde protones
Síntesis de intermediarios reactivos del oxígeno (IRO)
Enfermedad granulomatosa crónica
Defecto en células fagocíticas en los genes que codifican a alguna de las subunidades de la NADPH oxidasa (gp91phox, p22phox, p47phox o p67phox)
• Forma ligada al X: El defecto radica en la subunidad gp91.
• Otros defectos: autosómicos recesivos
� Los síntomas en la forma ligada al X aparecen tempranamente. En general antes de los 2 años.
� Los pacientes padecen infecciones bacterianas recurrentes en piel, pulmones, gingivas, nariz e intestino.
� También desarrollan abscesos hepáticos recurrentes.
� Los agentes etiológicos aislados con mayor frecuencia son Estafilococo aureus, Aspergillus, Burkholderia cepacia, Nocardia y Serratia marcescens.
El macrófago en diferentes localizaciones tisulares
• Aumento de expresiAumento de expresióón de moln de molééculas de culas de adhesiadhesióónn
Extravasación leucocitaria
• Aumento de la permeabilidad vascularAumento de la permeabilidad vascular
Incrementado ingreso de componentes del complementos, Igs, proteínas de fase
aguda
Drenaje incrementado a los ganglios linfáticos
Rol del macrófago en el desarrollo de la respuesta in flamatoria
El macrófago activado por los microorganismos secreta citoquinas y quimioatractantes
Citoquinas Quimioatractantes
IL-1, IL-6, TNFαααα IL-12, IL-18 IL-8 LTB4
• ActivaciActivacióón de n de ccéélulas NKlulas NK • Reclutamiento de Reclutamiento de
neutrneutróófilos al foco filos al foco inflamatorioinflamatorio
Efectos locales
Respuesta inflamatoria
El macrófago activado por los microorganismos secre ta citoquinas que también ejercen efectos sistémicos
Citoquinas
IL-1, IL-6, TNFαααα IL-12, IL-18
Activación de células NK
Efectos sistémicos
MEDULA OSEA
HIGADO
HIPOTALAMO
Síntesis de Proteínas de Fase Aguda
Movilización de neutrófilos
Aumento de la temperatura corporal
Inducción de la diferenciación de células T
CD4 al fenotipo TH1Respuesta de fase agudaRespuesta de fase aguda
Dos proteínas de fase aguda son RRP
-
Hígado
Proteína Amieloide
sérica
Proteína C-reactiva
Fibrinógeno
Prot. Unión manosa
.
El patógeno induce la producción de IL-1, IL-6 y TNF-α por los macrófagos,
estimulando la síntesis de proteínas de fase aguda por los hepatocitos
La proteína C reactiva se une a motivos fosforilcolina de las paredes de bacterias y hongos actuando como opsonina. También puede unir C1q y activar la vía clásica del
complemento
La proteína de unión a manosa une a residuos manosa de las superficies bacterianas actuando como una opsonina. También induce la activación de la vía de las lectinas del complemento
Proteínas de fase aguda
Function Acute phase protein Increase up to
Protease inhibitors α1-antitrypsinα1-antichymotrypsin
4 fold6 fold
Coagulation proteins fibrinogen prothrombinfactor VIIIplasminogen
8 fold
Complement factors C1s C2bC3, C4, C5C9C5b
2 fold
Transport proteins haptoglobin haemopexin ferritin
8 fold2 fold4 fold
Scavenger proteins ceruloplasmin 4 fold
Miscellaneous α1-acid glycoprotein (orosomucoid)serum amyloid A protein C-reactive protein
4 fold1000 fold1000 fold
Citocinas y quimiocinas que puede producir el macrófa go en respuesta a su estimulación por PAMPs, componentes de l
complemento y citoquinas proinflamatorias
IL-23Promueve el desarrollo de
células T CD4+ TH17
Consecuencias del reconocimiento del microorganismo por células fagocíticas
• Destrucción intracelular del microorganismo.
• Producción de mediadores que amplifican la inflamación (IL-1, TNF-alfa, IL-6, LTB4, etc) y modulan la posterior respuesta adaptativa. Rol desempeñado fundamentalmente por macrófagos residentes y reclutados
Otra función crítica del macrófago
Remoción de células apoptóticas
Las células apoptóticas pueden también ser removidas por fagocitos no profesionales
Conduce al macrófago a activarse Siguiendo un perfil no inflamatorio
RECEPTORES DE FAGOCITOSIS
DE CELULASAPOPTOTICAS
En determinados microentornos tisulares o frentea ciertas infecciones, los macrófagos también
pueden activarse siguiendo un perfil NO inflamatori o
EFECTOS DE LA INFLAMACION EFECTOS DE LA INFLAMACION AGUDAAGUDA
BENEFICIOSOS• Control o contención de la infección
• Dilución de toxinas (transporte por linfáticos)
• Llegada de proteínas de fase aguda y de anticuerpos con funciones opsonizantes y/o neutralizantes
• Formación de fibrina a partir del fibrinógeno exudado permitiendo el atrapamiento de microorganismos y facilitando su fagocitosis y evitando la diseminación
• Aporte de oxígeno para asistir la incrementada actividad metabólica de los neutrófilos
• Drenaje de antígenos a órganos linfáticos secundarios para estimular la respuesta adaptativa
INDESEABLESINDESEABLES•• DestrucciDestrucci óón tisular por digestin tisular por digesti óón n
mediada por la mediada por la colagenasacolagenasa y otras y otras proteasasproteasas
•• ObstrucciObstrucci óón de vn de v íías as aereasaereas por por edemaedema
Ejemplos:Ejemplos:
�� epiglotitisepiglotitis aguda por infecciaguda por infecci óón n por H por H influenzaeinfluenzae en nien ni ñños)os)
�� meningitis aguda con edema meningitis aguda con edema intracranealintracraneal
•• ActivaciActivaci óón frente a antn frente a ant íígenos genos ambientales inocuosambientales inocuos
•• DolorDolor
•• SomnolienciaSomnoliencia
BENEFICIOSOS• Control o contención de la infección
• Dilución de toxinas (transporte por linfáticos)
• Llegada de proteínas de fase aguda y de anticuerpos con funciones opsonizantes y/o neutralizantes
• Formación de fibrina a partir del fibrinógeno exudado permitiendo el atrapamiento de microorganismos y facilitando su fagocitosis y evitando la diseminación
• Aporte de oxígeno para asistir la incrementada actividad metabólica de los neutrófilos
• Drenaje de antígenos a órganos linfáticos secundarios para estimular la respuesta adaptativa
INDESEABLESINDESEABLES•• DestrucciDestrucci óón tisular por digestin tisular por digesti óón n
mediada por la mediada por la colagenasacolagenasa y otras y otras proteasasproteasas
•• ObstrucciObstrucci óón de vn de v íías as aereasaereas por por edemaedema
Ejemplos:Ejemplos:
�� epiglotitisepiglotitis aguda por infecciaguda por infecci óón n por H por H influenzaeinfluenzae en nien ni ñños)os)
�� meningitis aguda con edema meningitis aguda con edema intracranealintracraneal
•• ActivaciActivaci óón frente a antn frente a ant íígenos genos ambientales inocuosambientales inocuos
•• DolorDolor
•• SomnolienciaSomnoliencia