Clase + PP

Función Hepática (Bioquímica)FUNCIÓN METABÓLICA

• Mantiene los niveles de glucosa sanguínea• Almacena glicógeno (reserva de glucosa en el periodo posprandial).• Realiza gluconeogénesis (a partir de lactato y aa)• Degrada la insulina• Produce:

o enzima lecitina colesterol aciltransferasa La lecitina colesterol aciltransferasa transfiere un grupo acilo para que el colesterol

se esterifique necesaria para las lipoproteínaso lipasa hepática (regula TG en el hígado)o lipoproteínaso colesterol (mediante Acetil CoA)o Ácidos biliares

• Síntesis de proteínas plasmáticas ([6-8gr/dl])o () Las Inmunoglobulinas no son de origen hepático, sino de linfocitos Lo La mayoría son glucoproteínaso Albúmina 12gr/día Transporta Ca++, hormonas, bilirrubina, AA, Cu, fármacos

liposolubles• Proteínas de la fase aguda• Síntesis de urea y remoción del N• Metabolismo de las hormonas esteroidales (como glucocorticoides)• Activación de la vitamina D• Metabolismo y excreción de bilirrubina Síntesis de factores de la coagulación como: protrombina, V, VII y X• Almacena metales como Fe, Cu

PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

• Concentración: 6,0 a 8,0 g/dl• La gran mayoría son sintetizadas en el hígado y son glucoproteínas con excepciones como• albumina.• La albumina corresponde al 60% de la proteína total (3,4 a 4,7 g/dl). El hígado produce 12

g/día• Importante en la generación de la presión osmótica en el plasma• Capacidad de unirse a ligandos como ácidos grasos, Calcio, hormonas esteroidales, bilirrubina,

triptófano, Cobre, fármacos

PROTEÍNAS DE LA FASE AGUDA

• Proteínas plasmáticas que varían su concentración en al menos un 25% respuesta a ciertas citoquinas producidas durante procesos inflamatorios implicado algún grado de daño tisular.

o Citocinas como el factor de necrosis tumoral-alfa (TNFα), la interleucina-1 (IL-1), la interleucina-6 (IL-6) y la interleucina-8 (IL-8)

INACTIVACIÓN Y DETOXIFICACIÓN

• Los componentes de los alimentos sin carácter nutricional (no dan energía ni cofactores) se metabolizan principalmente en la mucosa intestinal e hígado.

o () El alcohol no produce vitaminas, pero sí etanol (es “nutricional a medias”, son como calorías vacías)

• El metabolismo de compuestos como el alcohol, toxinas, tóxicos ambientales y xenobióticos consiste en inactivarlos (pasar de liposolubles a hidrosolubles) para posteriormente excretarlos Proceso se denomina BIOTRANSFORMACIÓN

• Se realiza mediante un conjunto de enzimas con actividad de monooxigenasa localizadas en el retículo endoplasmático de los hepatocitos

o Toman O2 molecular Hidroxilaciones• Fuente de electrones NADPH (no se usa para ATP)• En los humanos son codificadas por 57 genes distribuidos en familias (18) y subfamilias (42).

Metabolización de Xenobióticos

Reacciones de Fase I

• Reducción, oxidación, hidroxilación, hidrólisis• Facilitan la excreción o funcionamiento para la siguiente fase• Son enzimas dependientes del citocromo P450 (CPY) y son una familia enorme de

hemoproteínas.• Forman cadenas de transferencia de electrones con multicomponentes.• Comúnmente tienen actividad de monooxigenasa

• Enzimas determinantes en la degradación de sustancias endógenas y exógenas.

Enzimas de la familia del citocromo P450

1. Contienen cyt P450, oxidan el sustrato y reducen el oxígeno (lo vuelven H2O)

2. Contienen subunidades de flavina y utilizan NADPH como sustrato y no NADH

3. Se encuentran en el retículo endoplasmático y por eso se les denomina enzimas microsomales

4. Todas se encuentran unidas a la parte lipídica de la membrana probablemente a la fosfatidilcolina.

5. Son inducibles en presencia de su propio sustrato Aumenta muchas veces su [] frente a sus sustratos

6. Generan radicales libres como intermediarios de la reacción

Isoforma CYP3A5o Representa el 30 a 40 % de enzimas en el hígado.o Metaboliza el mayor número de fármacos en los seres humanos.o La ingestión simultanea de 2 sustratos puede inducir a una competencia por el sitio de

unión altera las concentraciones sanguíneas de los dos fármacos. El más afin se metaboliza más rápido (depende de su Km)

o Metaboliza fármacos como las estatinas. Hay que tener en cuenta que sustancias como por ejemplo en el jugo de toronja

que también son metabolizadas por esta isoforma. Las sustancias del jugo de toronja se metabolizan más rápido, lo que causa una

acumulación de estatinas en el plasma, porque el sistema microsomal está ocupado

Reacciones de Fase II

• Son reacciones de conjugación que permiten a los metabolitos de la fase I convertiros en compuestos más polares para excreción vía biliar o urinaria.

• Glucuronidación UDP-glucurónicoo Enzimas: Glucuronil transferasas (fracción microsomal hepática)

• Glutatióno Enzimas: glutatión transferasas (hígado)

• Conjugación con grupos sulfatoo Enzimas las sulfoniltransferasas (Hígado)o grupo donante fosfoadenosilsulfato

• Metilacióno Enzimas las metil transferasaso Grupo S- adenosil metionina (SAM)

• Acilacióno Acil transferasas Grupo AcilCoA

Metabolización del Etanol

Se absorbe un 5% por la boca lengua, esófago y estómago por difusión pasiva. Entre el 2 y 10 % se excreta por pulmón y riñón El resto (90-98%) llega a la sangre y se metaboliza en el hígado. Se metaboliza por la enzima citoplasmática alcohol deshidrogenasa

Isoenzimas de la alcohol deshidrogenasa (ADH)

Acetaldehído Deshidrogenasa (ALDH)

• El 80 % del acetaldehído es catalizado por la isoenzima mitocondrial ALDH2, con Km = 0,2µM• El resto por la isoenzima ALDH1 citosólica que también cual actúa otros alcoholes, toxinas.

o Tiene menos afinidad• La variante ALDH2*2 aumenta la Km 23 veces

o Su forma homocigótica brinda protección contra el alcoholismo. Necesita concentraciones muy altas para metabolizar acetaldehído, por lo que sube su [] en sangre y marea

o Ninguna persona en tratamiento para alcoholismo es homocigota para esto

AcetilCoA sintetasa

• En el hígado la isoenzima ACSI citosólicao Se utiliza para la síntesis de colesterol y ácidos grasos. Porque es citosólica

En el citoplasma el Acetil CoA se convierte en cuerpos cetónicos o se sintetiza en AG, colesterol

o Regulada por [ ] de colesterol e insulina.• Gran parte del acetato ingresa a la sangre y es oxidado en tejidos como el musculo esquelético

y cardiaco. Estos tejidos tienen la isoenzima ACSII que está en la matriz mitocondrial

o El acetil CoA en la mitocondria produce energía

Sistema oxidativo microsomal del etanol (MEOS)

• Es parte de la familia del CYP450 Hay mas de 100 isoenzimas provenientes de 10

familias de genes La isoenzima con mayor actividad sobre el etanol

es CYP2E1o Km por el etanol 11mMo Metaboliza entre el 10-20% de etanol

Efectos del consumo de Etanol

• El consumo crónico de etanol aumenta de 5 a 10 veces la actividad hepática de CYP2E1 aumentando también otras enzimas de la familia CYP450.

• Aumenta la eliminación sanguínea de etanol• El acetaldehído se produce más rápido que el que se puede metabolizar por la ALDH

El acetaldehído no se va a poder oxidar aumenta el riesgo de lesión hepática y mayor ingreso a la sangre dañando otros tejidos

• Además estas enzimas producen radicales libres• Ejemplo: Interacción con medicamentos

o Fenobarbital (barbitúrico) es metabolizado por CPY2B1 y CPY2B2 las cuales se aumentan de 50 a 100 veces después del tratamiento inactivando rápidamente el medicamento.

o El etanol es un inhibidor de sistema P450 oxidativo del fenobarbital Al consumir cantidades de etanol y fenobarbital se inhibe la desactivación del fenobarbital acumulación toxica del barbitúrico.

Oxidación del etanol

Efectos tóxicos del consumo de Etanol

• La hepatopatía alcohólica puede manifestarse de 3 formas:o Hígado graso, hepatitis alcohólica y cirrosis

• Efectos agudos: o inhibición de la oxidación de AGo estimulación de la síntesis de triglicéridos causando hígado graso.

• Puede causar: o acidosis láctica o cetoacidosiso hipo o hiperglicemia (si no ha comido o ya comió, respectivamente)

• El acetaldehído y los radicales libres hepatitis y necrosis celular El daño difuso causa cirrosis caracterizada por fibrosis, alteración histológica y del flujo sanguíneo.

Hay alteración (aumenta) en la relación NADH / NADo Las reacciones que requieren NAD se bloquean.o Las reacciones que requieren NADH se aumentan

Al pasar el etanol a acetaldehído, reduce un NAD y produce NADH Cuando el acetaldehído pasa a Acetato, se reduce un NAD y produce NADH

Se inhibe la β oxidación Consume NAD y produce NADH Se inhibe el ciclo de Krebs Consume NAD y produce NADH El acetil CoA se va a acumular (no se puede oxidar) Se esterifica en forma de TG

o El glicerol 3-fosfato consume NADH, por lo que aumenta su concentración y va a formar TG con el acetil CoA

o Va a aumentar la producción de VLDL Hiperlipidemia y, en casos más crónicos, esteatosis (hígado graso)

Desvío de malato Se incrementa la cantidad de malato (ya que usa NADH) Aumenta el paso de piruvato a lactato (consume NADH) y aumentan las purinas Eleva el

ácido láctico Acidosis lácticao Esto hace que el riñón disminuya la eliminación de Ac. Úrico por orina Gota (a los que

tengan gota se les aconseja no tomar alcohol)

Tests que evalúan la función hepática

Para poder clasificar el daño, toca hacer varias pruebas

A. FUNCIÓN EXCRETORA

Bilirrubina sérica Capacidad del hígado para detoxificar los metabolitos y el transporte de aniones orgánicos en bilis (y enzimas del canalículo biliar como la fosfatasa alcalina y la γ-glutamil transpeptidasa)

Bilirrubina conjugada vs no conjugada o La no conjugada (indirecta) es más tóxica porque es menos solubleo En los neonatos causa encefalopatías (Kernicterus) Cuando la indirecta pasa por la

barrera hematoencefálica del bebéo En el laboratorio: La no conjugada requiere de un alcohol para determinarla

La bilirrubina con ácido sulfanílico diazotado forma un complejo de coloración Determinado espectrofotométricamente

Las enzimas de la membrana canalicular del hepatocito utilizadas en la evaluación de las diversas enfermedades hepáticas

o Fosfatasa alcalina Se encuentra en varios tipos de células como el hepatocito, el epitelio biliar, el

osteocito, el enterocito y las células del trofoblasto placentario Su elevación en el plasma puede ocurrir en diversas patologías hepatobiliares, óseas, intestinales y también en el último tercio del embarazo.

El contexto clínico permite suponer el origen de su elevación. En las enfermedades hepatobiliares la elevación sérica se relaciona

generalmente a procesos de obstrucción del conducto biliar (colestasia), cirrosis, cáncer hepático.

o Gamma glutamil transpeptidasa Su función está vinculada con la degradación intracanalicular del glutatión. Es indicador sensible pero inespecífico de enfermedad hepática. Sus niveles se elevan en enfermedades hepáticas colestásicas y en la mayoría

de las veces sus variaciones son paralelas a las de la fosfatasa alcalina. (si solo ella se eleva, es porque no hay daño hepático)

Sin embargo, puede encontrarse elevada también en insuficiencia renal, infarto al miocardio, en las enfermedades pancréaticas y diabetes mellitus.

Su síntesis es inducible por algunas drogas.

B. FUNCIÓN SINTÉTICA

Concentración de albúmina sérica y el tiempo de protrombina. Actividad sérica de los factores de coagulación porque muchos tienen una vida media más

corta que la albúmina y pueden ser de utilidad en casos de enfermedad hepática aguda. Entre los más usados se cuentan los factores dependientes de vitamina K como la protrombina y

factores de la coagulación como V, VII, IX, y Xo La severidad y pronóstico de la enfermedad hepática se refleja en un tiempo de

protrombina prolongado y en niveles bajos de los factores de coagulación. o En las enfermedades hepáticas colestásicas y en la obstrucción biliar la prolongación

del tiempo de protrombina puede resultar de la deficiencia de vitamina K.

C. INTEGRIDAD DE HEPATOCITOS

Concentraciones séricas de enzimas intracelulares en especial las aminotransferasas séricas

Aspartato aminotransferasa AST o Enzima presente en el citoplasma y mitocondria de células parenquimatosas del

corazón, músculo e hígado

o Su elevación sérica puede alcanzar hasta 20 o 30 veces el valor normal y generalmente se acompaña con alteraciones en otros exámenes de laboratorio hepático

o Refleja necrosis hepatocelular.o También pueden elevarse en patologías extrahepáticas infarto del miocardio, en

enfermedades musculares particularmente las miopatías inflamatorias en estas circunstancias la elevación de sus niveles es único.

o En el caso de las patologías hepáticas se traduce un fenómeno de necrosis de los hepatocitos el cual puede ser secundario a un fenómeno de daño celular agudo (ejs: hepatitis virales, hepatitis por drogas o tóxicos, isquemia hepatocelular)

Alanina aminotransferasa ALT o Enzima citosólica presente mayoritariamente en los hepatocitos por lo que es más

especifica que la AST.o Su significado es básicamente el mismo se eleva en fenómenos de necrosis celular

aguda y en menor grado cuando existe un proceso crónico destructivo de los hepatocitos.

o Niveles moderadamente elevados de aminotransferasas (3-15 veces el valor normal) sugieren procesos inflamatorios crónicos asociados a virus o al consumo de alcohol.

o Las alteraciones pueden ser fluctuantes en el tiempo lo que a veces puede inducir a confusión.

o Ocasionalmente, la obstrucción biliar aguda puede asociarse a una elevación significativa de los niveles de AST y ALT.