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VARIACIÓN EN LA RESPUESTA A FÁRMACOS
Enfermedad, función renal, hepática, edad
INTERACCIONES medicamentos,alimentos,
herboristería…
FACTORES GENÉTICOS
Transportadores
Metabolismo
CCÉÉLULALULA
Diana terapéutica
farmacodinamia
Farmacocinéticafarmacodinamia
Farmacocinética
VARIACIÓN EN LA RESPUESTA A FÁRMACOS
Enfermedad, función renal, hepática, edad
INTERACCIONES medicamentos,alimentos,
herboristería…
FACTORES
GENÉTICOS
Transportadores
Metabolismo
CCÉÉLULALULA
Diana terapéutica
farmacodinamia
Farmacocinéticafarmacodinamia
Farmacocinética
Somáticas, tumor germinales
Somáticas, germinales
Farmacogenética: el estudio de variaciones interindividuales en secuencia de DNA relacionadas con respuesta a fármacos.
Farmacogenómica: el estudio de variaciones en la expresón de genes relevantes en el tratmiento de la enfermedad (dianas terapéuticas, respuesta a fármacos…).
• Polimorfismos: variación en secuencia de DNA que ocurre al menos en 1% población
SNPs
SSLPS:
SNP: SINGLE NUCLEOTIDE POLYMORPHISM
ATCGGCGTACCTGATTCCGAATCCGTATCGATCGGCGTACCTGAATCCGAATCCGTATCG
•1 cada 250‐300 pb•10 millones SNPs•haplotipo
STRs (short tandem repeats o microsatélites)
VNTRs (variable number tandem repeats)
• válidoAceptado por comunidad científica como predictor de resultados clínicos o preclínicos.Her2 (HERCEPTIN), Bcr‐Abl (GLIVEC), CYP2C9/VKORC1 (warfarina), K‐RAS (cetuximab, panitumumab), UGT1A1
• Probablemente válidoParece tener un valor predictivo pero no está ampliamente aceptadoMutaciones EGFR, CYP2D6 para tamoxifeno
• ExploratoriosGeneradores de hipótesisVEFG.
hipótesis
• La eficacia de los tratamientos oncológicos es modesta y su toxicidad notable
• La variabilidad interindividual en respuesta a los fármacos y tolerancia ha sido ampliamente descrita
• El estudio farmacogenético de los pacientes con cáncer puede contribuir a mejorar los resultados de la quimioterapia tanto en eficacia como en seguridad
• Eficacia genes enzimas dianas selección Fs (gefinitib, EGFR)
• SEGURIDAD•EXCLUIR
•DOSIFICAR?
Interpretar,orientar
•HLAs
•Enzimas metabolizadoras•transportadores de Fs
Nakamura, N Engl J Med 2008 359: 856‐858
• regulación de la expresión génica
Epigenética
miRNAs
Genes y farmacodinamia
permission has been given by PharmGKB and Stanford University
•Association of Variant ABCG2 and the Pharmacokinetics of Epidermal Growth factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Cancer Patients. Cancer Biol Ther. 2007. Li Jing, et al. • Pharmacogenetics of ABCG2 and adverse reactions to gefitinib. J Natl Cancer Inst. 2006. Cusatis George, et al.•Gefitinib modulates the function of multiple ATP‐binding cassette transporters in vivo. Cancer Res. 2006. Leggas Markos, et al.
• Controvertida asociación con neutropenia y diarrea
Dosis distintas, combinaciones diferentesPacientes patologías diferentesVariables seleccionadas:
Toxicidad medida en el 1er ciclo vs peor Neutropenia en nadir vs día siguiente cicloNo estratificado por etniasNo se consideran otras variables UGT1A1
• Adecuada asociación UGT1A1*28 ‐ PK de SN‐38
• Metanálisis neutropenia‐genotipo (Hoskins, JNCI 2007)
• Metánalisis neutropenia‐genotipo (Hu, CCR 2010)
RR 95% CI, p
Dosis bajas 2.43 1.34‐4.39 p=0.003
Dosis medias 2.00
Dosis altas 7.22
RR 95% CI,
Dosis bajas 0.65 0.27‐1.58
Dosis medias 1.79 1.08‐2‐97
Dosis altas 2.32 1.25‐4.28
Metanálisis HU (CCR 2010)
MTD*1/*1 370 mg/m2*1/*28 310 mg/m2
DLTDiarrea G3/4Neutropenia G3/4
PK lineal irinotecan SN38
Eficacia: n=44RR= 43% (19)RR *28 = 65%OR=3.18, 95% CI, 0.80 ‐12.67, P .03RR dosis > MTD = 65% OR=4.38, 95% CI, 1.13 ‐ 17.03, P .007
• Otra dosis?, otro tratamiento? Otra monitorización?
• Metaboliza 25% fármacos
• Fácilmente inducible, inhibible (IRSS)
• Codeína morfina
• Atomoxetina obligatorio
Copyright © American Society of Clinical Oncology
Sideras, K. et al. J Clin Oncol; 28:2768-2776 2010
Endoxifen concentration according to CYP2D6 activity
ESTUDIO DISEÑO N ASOCIACIÓN CYP2D6/RESULTADOS
NIVEL EVIDENCIA
Goetz et al 2007 Retrosp EC adyuv 225 ++ 2
Schroth et al 2009 EC Retrosp observac 1325 ++
Kiyotani et al 2008 Retrosp observacional 67 ++
Xu et al 2008 Retrosp observacional 152 ++
*Newman et al 2008
Retrosp observacional 68 ++
Gzlez‐Santiago et al 2007
Retrosp observacional 84 ++
Schroth et al 2007 Retrosp observacional 206 ++
Bijl et al 2009 Retrosp cohortes (Roterdam) 85 ++
Ramón y Cajal 2009 Retrosp observacional 91 ‐‐
Nowell et al 2005 Retrosp observacional 165 ‐‐
Wegman et al 2005 Retrosp EC adyuv 76 ‐‐ 2
Wegman et al 2005 Retrosp observacional 111 ‐‐
Okishiro et al 2009 Retrosp observacional 173 ‐‐
*Aubert et al 2009 Retrosp registro americano 1653 ++
*Dezentje et al 2009
Retrosp registro holandés 1990 ‐‐
• Amplia variabilidad interindividual Csstamoxifeno/metabolitos
• Distintas dosis, duración entre ensayos
• Distinto fenotipo tumor, + agresivos (HER2)
• Extensión genotipado*4 vs panel CYP2D6 */*
• Tamoxifeno + metabolitos compiten con estrógeno en ratio:• 250.000 : 1 postmenopausia
• 25.000 : 1 premenopausia
Controversias CYP2D6‐clínica tamoxifeno: asociación +
postmenopausia
Goetz ASCO 2010 ¿cuándo genotipar?
• No hay alternativa en adyuvancia H+premeno/CIS– No hay ensayos de dosis estratificados por genotipo o fenotipo
• No está recomendada en ninguna guía clínica: No debe recomendarse para seleccionar tratamiento hormonal.
• Debe evitarse interacciones – IRSS aptos: venlafaxina, citalopram
• Individualmente, si puede elegirse IA o Tam, puede considerarse.
• Se está estudiando ENDOXIFENO, fin del problema.
farmacogenética
• Otra herramienta en la toma de decisiones– Se aprueban biomarcadores‐diana, (eficacia):
K‐RAS en cetuximab, L858R y/o del 19 en gefitinib
– No se aprueban biomarcadores‐farmacocinética (seguridad):
UGT1A1, CYP2D6, DPYD, T790M…
¿Por qué?
Por qué?
• Debilidad estudios Genes Candidatos
• Respuesta a fármacos trazo complejo
• Estudios GWAS (Genome Wide Association Studies) +bioinformática mejor información
• Faltan análisis económicos
• Falta el “switch” de pensamiento: excesivo pragmatismo vicio de la aplicabilidad.
Interruptor‐farmacogenética
Se requiere:
La visión del SF
Entrenamiento PK/PD
Formación PGt
Equipos establecidos
LiderazgoSe obtiene:
optimización terapéuticaGestión riesgos prevenir toxicidad
y también…gestión oportunidadesGESTIÓN CONOCIMIENTO
ACTIVO INTELECTUALVALOR AÑADIDO
Cambio inercias
MisiMisióón del SFn del SF
Optimización farmacoterapéuticaEficacia‐seguridad
Selecciónmedicamentos
unidosis Farmacia clínica
Atención farmacéutica
CFT, GFT Monitorización PK Tests farmacogenéticos
70’s 80’s 90’s 2000…
Distribución,fabricación
Integración equipos
paciente
PGt
Graciasmaria.jesus.lamas.diaz@sergas