selección de casos y controles1hist.library.paho.org/spanish/bol/v120n5p441.pdf · por ejemplo, el...

Selección de casos y controles1

En los últimos años la selección de casos y controles se ha debatido ampliamen- te (I-7) y hace poco fue objeto de la revi- sión, estructurada en tres partes, que realizaron Wacholder et al. (8-10). La selección de casos y controles es a menudo problemá- tica y se considera crucial para la validez de un estudio. En este artículo se abordan algunos aspectos relacionados con la selección de los casos y los controles en un estudio de ese tipo. En relación con la selección de los casos, se señalan algunos de los elementos que deben considerarse al elaborar definiciones conceptuales y operacionales de caso. En cuanto a la selección de los controles, se describen algunas fuentes a las que se recurre habitualmente para seleccionarlos, cier- tos factores que influyen en el número necesario de controles que deben incluirse por cada caso y determinadas opciones para res- tringir los controles a fin de reducir el fenó- meno de confusión (confiunding).

En esta sucinta visión general no se tratan ciertas variantes del método de casos y controles (tales como el estudio de casos y controles anidado) ni se describen las adap- taciones necesarias para diversas aplicacio- nes de este diseño, como las de estudios ocupacionales, genéticos, de brotes epidémicos o de tamizaje. Otros artículos de la serie se ocuparán de algunos de esos aspectos. En

1 Se publicó en inglés en Epidenziologic Reviews (1994;16:6- 17) con el titulo “Selection of cases and con&&“. Véase otro artículo de la serie en las páginas 4X5-440 de este número y la presentación de la serie en las páginas 433- 43%. Traducción de Luis Carlos Silva Ayqaguer, revisada oor la redacción del Boktín de la OSP. kopyright 0 1994 The Johns Hopkins University School of Hygiene and Public Health, Baltimore, MD, Estados Unidos de América.

2 University of Maryland School of Medicine, Department of Epidemiology and Prevention Medicine, 660 W. Redwood Street, Baltimom MD, 21201. (Las solicitudes de separatas del original deben dirigirse al Dr. Paul D. StoIIey a la dirección indicada.)

Tamar Lasky2 y Paul LI. Stolley2

esos debates específicos puede ser más fácil formular recomendaciones y coincidir en cuanto a enfoques. Por ejemplo, el uso de familiares en el grupo control podría considerarse de distinta manera al investigar un brote epidémico o una hipótesis de la base genética de una enfermedad. Los principios generales que se presentan aquí pueden ser luego adaptados a temas de investigación específicos.

SELECCIÓN DE LOS CASOS

La definición de caso es importante en todos los estudios epidemiológicos, pero lo es muy especialmente en los de casos y controles. En diseños prospectivos, los resultados pueden definirse a lo largo de uno o más continuos tales como peso al nacer, ten- sión arterial o coeficiente de inteligencia, y no es menester separar a la población en casos y no casos. En los diseños prospectivos pueden estudiarse muchos resultados y no es absolutamente necesario ceñirse a una de- finición de caso como en los estudios de casos y controles.

El problema de la selección de los casos puede dividirse en dos tareas, que se comentan a continuación: definir un caso conceptualmente e identificarlo desde una perspectiva operacional.

Definición de un caso

Cuando el estado de salud se ha descrito y estudiado previamente. Las decisiones relacionadas con la definición de caso pueden to- marse luego de considerar las siguientes cir- cunstancias: si es posible expresar el estado de salud o la enfermedad a lo largo de un espectro de gravedad; si la enfermedad engloba varios trastornos, posiblemente de distito origen; si existe desacuerdo sobre

442

los criterios para diagnosticar la enfermedad; si la enfermedad se desarrolla en un lapso largo 0 corto, y si se utilizan criterios subjetivos u objetivos para diagnosticarla.

El investigador puede estudiar formas graves o leves de la enfermedad en cuestión (o ambas) y cada una de esas opciones tiene ventajas y desventajas. El estudio de formas leves de una enfermedad da lugar al grupo de casos más amplio posible, pero ello puede llevar a la inclusión de personas no enfermas, que se han clasificado erróneamen- te como casos debido a que el diagnóstico temprano de algunas enfermedades es im- preciso. Este error de clasificación puede de por sí sesgar la razón de posibilidades (odds ratio) hacia la ausencia de asociación. En cambio, al estudiar formas graves de la enfermedad, se reduce la probabilidad de in- currir en clasificaciones erróneas; los casos verdaderos se reconocen con facilidad y las personas no enfermas no se confunden con los casos. La definición de caso grave puede excluir a las personas que se han curado (y no progresaron hacia estadios mas graves de la enfermedad) o a las que murieron como consecuencia de esta u otra enfermedad antes de que los síntomas fueran sufi- cientemente graves para ajustarse a la defi-

nición de caso. La hipertensión y la infec- ción por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son dos ejemplos de enfermedades que pueden estudiarse en sus formas tempranas o leves. Tanto las formas leves como las graves de muchas enfermedades pueden considerarse en el mismo estudio por medio de análisis estratificados.

Los nombres de enfermedades son a menudo un cajón de sastre que se usa en la práctica clínica para describir un conjunto de síntomas observados. La diabetes melli- tus ofrece un ejemplo del modo en que las influencias genéticas y ambientales interac- cionan por vías diferentes para producir las mismas manifestaciones clínicas. Esto puede ser típico de las enfermedades que, se- gún MacMahon y Pugh (II), se categorizan en virtud de criterios clfnicos (las personas enfermas se agrupan conforme a síntomas, comportamiento, función fisiológica, etc.), y no causales.

Algunas enfermedades originan des- acuerdos en cuanto a su definición. Los investigadores utilizan diferentes criterios para categorizar, por ejemplo, los casos de artritis reumatoide (cuadro l), y los estudios en que se comparan distintos esquemas de clasificación revelan el considerable des-

CUADRO 1. Pacientes que satisfacen los criterios de artritis reumaioide según cinco esquemas de clasificación diferentes*

Criterios de Roma Criterios de CAR 1987+ Paciente Activos Inactivos Nueva York No modificados Modificados

: t* t t t t t

: t

t t

i t t t t t

t t

; t

t t 9 t t t Número de

pacientes que satisfacen los criterios 5 4 3 3 7

*Adaptado de los datos proporcionados por Deborah Symmons, Universidad de Manchester, comunicación personal, 1993. t CAR = Colegio Americano de Reumatismo. *Indica que el paciente se ajusta a los criterios de artritis reumatoide.

acuerdo existente. Al utilizar cinco conjun- tos diferentes de criterios para evaluar a nueve pacientes, Symmons (Deborah Sym- mons, Universidad de Manchester, comuni- cación personal, 1993) encontró que solo dos fueron categorizados como enfermos de artritis reumatoide por los cinco esquemas de clasificación. Ninguno de los esquemas si- tuó a los nueve pacientes en la categoría de enfermos de artritis reumatoide. El desacuerdo sobre la definición de un caso puede introducir variabilidad en los estima- dores de los efectos en estudios distintos y disminuir la capacidad para reproducir los resultados.

Cuando el diagnóstico de la enfermedad se basa en evaluaciones subjetivas (del paciente o del médico), la definición de caso es menos precisa. Síntomas tales como do- lor, rigidez de las articulaciones, cambios de ánimo y fatiga son con frecuencia criterios cardinales de algunos trastornos, pero se miden subjetivamente. Por ejemplo, Star et al. (22) examinaron las historias clínicas y las radiografías de la mano dominante de 127 mujeres diagnosticadas de artritis reumatoide y observaron que solo 21% cum- plían los criterios del Colegio Americano de Reumatología revisados en 1987.

Tanto la gravedad como los criterios diagnósticos y la subjetividad de los criterios generan problemas debidos a la clasifi- cación errónea de casos. El investigador puede optar por definiciones restrictivas o mas laxas de cada uno de ellos. Brenner y Savitz (23) conceptualizaron el problema de la definición de los casos en función de la sensibilidad y la especificidad y de su efec- to sobre la validez, el tamaño muestral, la precisión y la potencia. Asimismo, señala- ron que una selección de casos muy restric- tiva (falta de sensibilidad) puede desembo- car en pérdida de precisión y potencia al reducir el tamaño muestral, y que los criterios amplios (falta de especificidad) pro- ducen una clasificación errónea capaz de sesgar la medida del efecto. Estos investigadores concluyeron que la preocupación por la validez debe prevalecer sobre la refe- rente a la potencia y la precisión, y que la

especificidad (y las definiciones de casos más restrictivas) ha de predominar sobre la sensibilidad (y definiciones de casos más abarcadoras). Su modelo puede ser una es- trategia útil para considerar los diversos aspectos de la definición de los casos.

Cuando el trastorno es una entidad nueva no estudiada. El proceso de reconocer una nueva enfermedad, síndrome o alteración y la decisión de buscar casos similares incluyen un conjunto desarticulado de hipótesis: la hipótesis de que el nuevo caso es diferente de las experiencias anteriores; la de que el nuevo caso tiene algo en común con otros casos reconocidos, si los hubiera; hipótesis sobre poblaciones donde pueden encontrar- se otros casos, y, estrechamente relacionadas con estas, hipótesis sobre la causa de la enfermedad.

El estudio de casos y controles puede ser especialmente valioso cuando se investiga una nueva enfermedad o síndrome. En junio de 1981, en los Centros para Control y Prevención de Enfermedades (CDC) se des- cribieron cinco casos de neumonía por Pneumocystis en hombres jóvenes homo- 2 sexuales, todos los cuales manifestaban ha- 8 ber usado drogas inhalatorias y padecían enfermedad por citomegalovirus confirma-

x

da en laboratorio (14). Un mes más tarde, 0

los CDC comunicaron la aparición de 26 : casos de sarcoma de Kaposi en hombres homosexuales, durante un período de 30

8

meses (15). Los autores asociaron estos ca- 2 Ll

sos con los cinco de neumonía por Pneumo- cystis carinii y sugirieron que “los médicos

2

deberían mantener la alerta sobre el sarco- 6 ma de Kaposi, la neumonía por Pneumoystis z; y otras infecciones oportunistas asociadas 2 con inmunodepresión en hombres homo- 8 sexuales” (15, p. 306). En cierto sentido, ellos

m .

desarrollaron una definición de caso de la id? nueva y a la sazón apenas reconocida enfer-

=: -2

medad que ahora denominamos síndrome m

de inmunodeficiencia adquirida o sida. La información sobre otros casos más permitió g

comprender su etiología (que la nueva en- 4

fermedad era infecciosa), lo cual condujo a su vez a definir la dolencia con mayor exac- 443

titud. Así, la definición de caso de sida fue evolucionando gradualmente a medida que se disponía de más información.

La ignorancia inicial de una nueva enfermedad limita nuestra capacidad para elaborar la definición más útil de caso, de modo que es virtualmente imposible dar una regla para guiar dicha elaboración. Tam- bién es difícil interpretar retrospectivamen- te cómo los errores en la definición de los casos han influido en el progreso científico, ya que los errores también pueden generar información. La vinculación inicial del virus de la inmunodeficiencia humana (VIII) con el comportamiento homosexual puede haber alentado una acumulación eficiente de casos para estudio, pero también puede haber demorado la comprensión de la naturaleza infecciosa de la nueva enfermedad, ya que parecía destacar más la asociación de la dolencia con el estilo de vida que con la ex- posición a un agente infeccioso.

Identificación de los casos

Tras desarrollar una definición conceptual de caso, uno puede elaborar una definición operacional para identificarlos. El objetivo es asegurarse de que todos los casos verdaderos tengan la misma probabilidad de entrar en el estudio y de que no se introduzcan casos falsos. Un ejemplo para ilustrarlo podría ser la definición con-

ul 3

ceptual del infectado por VIH (una perso- na que daría un resultado positivo si se le

$ hiciera la prueba del VIH) frente a una de-

s finición operacional (personas a las que se

E les ha hecho la prueba y han dado un re-

2 sultado positivo al VIH). Los factores que

2 influyen en la decisión de realizar la prue-

% ba o de acceder a ella, así como su sensibi- s vi lidad y especificidad, son los que a la pos- P .g

tre determinan quién se convierte en caso

8 bajo la definicion operacional. Al comparar el grupo definido conceptualmente con

õ w el definido operacionalmente, los investigadores serán capaces de enumerar posibles sesgos de selección que pueden afec-

444 tar al grupo final de casos. La logística de

utilizar casos que ya han sido sometidos a la prueba diagnóstica frente a los detecta- dos por tamizaje e identificar casos en una muestra representativa de la población puede influir notablemente en el método de identificación de los casos. Aun así, el ejercicio que supone pensar en las diferencias entre la definición conceptual y la operacional ayuda al investigador a reconocer sesgos potenciales y a considerar formas de medirlos y minimizarlos.

Se han descrito varios sesgos que alu- den a problemas en la selección de los casos (1,3,4). Por ejemplo, “el sesgo de Berkson”, descrito por primera vez en 1946 (161, se refiere a que los pacientes con varias enfermedades tienen una mayor probabilidad de ser hospitalizados que aquellos que solo pade- cen una. Por tanto, un grupo de casos seleccionado de una población hospitalaria po- dría contener una mayor proporción de pacientes con una segunda enfermedad que un grupo extraído de la población general.

Otra fuente potencial de sesgo, conocida como la “falacia de Neyman” estriba en el empleo de casos prevalentes en lugar de casos incidentes (17). La prevalencia está condicionada por la duracion de la enfermedad (12), que a su vez es afectada por el tratamiento y la curación, así como por la mortalidad asociada con la enfermedad. De manera que un grupo de casos prevalentes no es representativo de un grupo de casos incidentes.

El sesgo de detección fue objeto de atención especial en la controversia que se mantuvo en torno al uso de estrógenos y el cáncer endometrial (18). Se argüía que la exposición (uso de estrógenos) estaba asociada con una probabilidad más alta de detectar cáncer endometrial, porque las mujeres que tomaban estrógenos eran su- pervisadas más de cerca por los médicos. En este ejemplo, la asociación entre el consumo de estrógenos y el cáncer endometrial se mantuvo incluso después de considerar los posibles efectos de un sesgo de detección (29).

Las fuentes a las que típicamente se recurre para identificar casos incluyen cer-

tificados de defunción, listas de pacientes de hospitales y consultorios y sistemas especia- les de notificación, así como los registros de cáncer o los sistemas de vigilancia de enfermedades. Estas fuentes pueden o no proveer muestras representativas de casos depen- diendo de la enfermedad de que se trate.

SELECCIÓN DE CONTROLES

El tema de la selección de controles ha dado origen a numerosos debates en la literatura epidemiológica (5, S-10, 20, 21). La elección de controles encierra en cierto modo el concepto de la población que sirve de fuente de casos y controles (4), y con este fin se han propuesto los siguientes conceptos: la base del estudio (6), la población candi- data (ZZ), y la población diana (23). Estos conceptos constituyen variaciones 0 amplia- ciones del principio de que los controles deben provenir de la misma población que está en riesgo de padecer la enfermedad o el trastorno que se estudia. El principio es intuitivamente aceptable; los hombres, por ejemplo, no pueden servir como controles en un estudio sobre trastornos ginecoló- gicos, del mismo modo que los niños son inaceptables como controles en un estudio sobre la enfermedad de Alzheimer, porque no están en riesgo de tener la enfermedad estudiada.

Se debate el tema de si los controles deberían o no ser “elegibles para la exposi- ción”, o haber tenido una “oportunidad de exposición”. Schlesselman argumentó que los controles (y los casos) deberían ser elegibles para la exposición y dio el siguiente ejemplo. En un estudio sobre el uso de anticonceptivos orales y el infarto de miocardio se deberían excluir las mujeres posmenopáusicas, las esterilizadas quirúrgi- camente y aquellas con enfermedades cró- nicas en las cuales el uso de anticonceptivos orales estuviese contraindicado. Poole (24) se oponía a la exclusión de personas que no hubiesen tenido oportunidad de estar ex- puestas, ya que tales exclusiones darían lugar a estudios en los que todos los sujetos

habrían estado expuestos. Wacholder et al. (8-10) también rechazaron la necesidad de garantizar la igualdad de oportunidades de exposición. Las distintas interpretaciones de la expresión “elegibles para la exposición” pueden explicar algunas de las discrepan- cias entre los distintos puntos de vista. Po- dría ser útil relacionar el debate con estudios reales en lugar de apelar a ejemplos hipoté- ticos extremos, si bien no parece que este haya sido el caso. La controversia se caracte- riza por el apasionamiento de los distintos participantes y rememora la observación de Bertrand Russell de que mientras menos datos hay, más feroces son los argumentos.

Wacholder et al. (8-20) propusieron cuatro principios para guiar la selección de controles: 1) base del estudio, 2) eliminación de las fuentes de confusión, 3) exactitud comparable y 4) eficiencia. El “principio de la base del estudio” se refiere al concepto de “base del estudio” introducido por Miettinen (6). El “principio de exactitud comparable” también sintetiza un tema rei- teradamente abordado en la literatura: cuando existe la posibilidad de un sesgo de recuerdo o registro en los casos, los controles 2 deberían seleccionarse de modo que se pro- c: duzcan errores similares en la clasificación, por ejemplo, controles fallecidos, enfermos

x

o con malformaciones congénitas, a fin de 8

emparejarlos con los casos. Ambos princi- E pios podrían orientar al investigador en la selección de un tipo o fuente particular de

5

controles; estos aspectos se comentaran en 3 la próxima sección.

En la segunda y tercera secciones que 2

siguen se analizan el número de controles 6 que deben seleccionarse por caso y la res- tricción en la selección de los controles me-

G

diante formación de parejas o empareja- : miento de frecuencia. La restricción de los

m .

controles se ha utilizado a menudo para reducir el efecto de confusión de otros factores (el principio de “reducción de las fuentes de confusión”). No se abordaran aquílos aspectos de tiempo y dinero, pues es prefe- rible tratarlos sobre una base específica. Coincidimos con las conclusiones de Wac- holder et al. (g-10) en cuanto a que los cua-

tro principios guía deben equilibrarse mu- tuamente y que en ocasiones es difícil cum- plir con todos ellos.

Tipos de controles

Algunas de las fuentes más habitua- les de controles son los pacientes hospitalizados o los que acuden a consultorios, listas de certificados de defunción, registros de enfermedades, amigos o vecinos y la “po- blación general”.

Controles de hospitales o consultorios. Los controles hospitalarios están fácilmente disponibles para los investigadores que estu- dian casos hospitalizados y se usan con mucha frecuencia. Linet y Brookmeyer (25) revisaron 106 estudios de casos y controles publicados en tres revistas entre 1980~ 1984 y encontraron que en 52 de ellos el grupo control era de tipo hospitalario.

Wacholder et al. (8-10) sugirieron varias razones para utilizar controles hospitalarios: 1) seleccionar controles cuyos patrones de referencia fuesen similares a los de los casos y que presumiblemente provinie- ran de la misma base de estudio, 2) obtener información de calidad similar y 3) por razones de conveniencia. No queda claro cómo es posible asegurarse de que los dos grupos de pacientes provengan de la misma base de estudio o de que diferentes grupos de pacien-

2 tes sean comparables en cuanto a la calidad

w de la información. Los controles hospitala-

3 rios suelen ser convenientes si se utilizan ca- 0

=I sos hospitalarios, pero pueden no ser repre-

E sentativos de la población general. Aveces,

;ii surge la oportunidad de validar el uso de

$ controles hospitalarios en lugar de controles

22 comunitarios, tal y como hicieron Tell et al. s rn (26) en un estudio sobre corionariopatías.

.g Estos investigadores observaron que la po-

8 blación y los controles hospitalarios eran su- ficientemente comparables para el estudio de

õ cq la enfermedad coronaria. Aunque es prácti- co validar el uso de controles hospitalarios en todos los estudios de casos y controles que

446 los utilizan, puede haber otras oportunida-

des para comparar controles hospitalarios con comunitarios.

Controles fallecidos. Un investigador podría utilizar controles fallecidos si los casos en el estudio se definieran como muer- tes por cierta causa y se deseara comparar- los con personas fallecidas por otra u otras causas. Se podrían entonces contrastar hi- pótesis sobre la exposición y cada causa de muerte, y se utilizarían fuentes similares de datos para los casos y los controles. Otra si- tuación que podría ser apropiada para el uso de controles fallecidos sería aquella en la cual algunos casos hubiesen muerto entre el momento en que se diagnosticó su enfermedad y aquel en que pudieron ser entre- vistados o incorporados al estudio. Los investigadores podrían entonces obtener información de la esposa, de un amigo cer- cano o de un pariente, el denominado in- formante sustituto 0 reemplazante (surrogate o proxy). El interrogante que se plantea es el siguiente: ideberían ser entonces los controles personas fallecidas cuyos datos también se obtuvieran de informantes sustitutos, a fin de asegurar la comparabilidad con los datos de los casos? (27-30). La información que los individuos brindan sobre sí mismos puede diferir de la que sobre ellos ofrecen amigos o parientes, si bien los investigadores han encontrado buena correspondencia al comparar cierta información como la edad en el momento de la emigración, lugar de nacimiento urbano o rural, ocupación, talla, peso, hábito de fumar y dieta (31,32).

Ademas del tema de la correspondencia entre los datos, el uso de controles fallecidos puede introducir nuevos sesgos, ya que no son representativos de la población viva. McLaughlin et al. (28) compararon dos grupos de control, uno de vivos y otro de fallecidos, y encontraron que estos últimos habían fumado más cigarrillos y consumi- do más alcohol y drogas durante su vida y padecido más enfermedades propias del adulto que el otro grupo. Los dos grupos eran similares con respecto a algunos aspectos de la dieta, antecedentes étnicos y reli- giosos, ocupación y lugares de residencia.

Estos autores sugirieron que la idoneidad del uso de controles fallecidos depende de las exposiciones que se estudien. Los mismos investigadores excluyeron entonces las causas de muerte relacionadas con el habito de fumar y el consumo de alcohol, y aun así hallaron que los fallecidos no eran comparables con los vivos en relación con el habito de fumar y el consumo de carne (33). La ex- clusión de otras causas de muerte no com- pensó el sesgo que se introdujo como consecuencia del empleo de controles fallecidos.

Controles con enfermedades similares. En una revisión de 106 estudios de casos y controles sobre cáncer se encontraron nueve que habían utilizado enfermos de cáncer como controles (25). Entre los motivos para utilizar estos controles se incluyeron los siguientes: minimizar el sesgo de recuerdo o registro y el sesgo del entrevistador, examinar la especificidad de una exposición para un tipo particular de cáncer, y razones “prácticas” no especificadas. El sesgo de recuerdo puede ocurrir cuando se ha hecho publicidad sobre la asociación entre una enfermedad y una exposición y, por tanto, también es apli- cable a otras enfermedades además del cán- cer. Los enfermos pueden haber leído historias en el periódico o escuchado noticias sobre un factor de riesgo y, por ello, ser más propensos a recordar su propia exposición a ese factor de riesgo putativo. En un estudio que formulara una hipótesis según la cual la probabilidad de exposición de los casos fuese más alta, el sesgo de recuerdo produciría una sobreestimación de la razón de posibilidades. Smith et al. (34), al revisar la utilización de controles con cáncer, concluyeron que las ventajas de tales controles superaban las desventajas, especialmente con respecto al sesgo de recuerdo. Ellos sugirieron que el sesgo introducido por los controles hospitalarios tenía una dirección conocida y era poco probable que fuera grande, pero esta parece ser una generaliza- ción demasiado amplia, ya que se basa en el estudio de una enfermedad concreta.

cuando compararon los abortos legales in- formados por mujeres con cáncer de mama y por mujeres sanas de la población. Cuan- do esa información se contrastó con las historias clínicas, las mujeres con cáncer de mama habían notificado más abortos que los registrados en las historias, y las mujeres sanas habían referido menos abortos de los que aparecían en dichos documentos. Aca- so el uso de controles con cáncer pueda mi- tigar el sesgo de recuerdo o registro, pero podría ser útil considerar otros enfoques para evaluar la exposición, es decir, elimi- nar el sesgo de recuerdo o registro mejorando la medición de la exposición cuando sea posible.

A veces, los controles con cáncer son adecuados para contrastar una hipótesis, al igual que ocurre cuando se estudia la especificidad de una exposición a un tipo particular de cáncer. Por ejemplo, Vernick y Kuller (36) evaluaron la hipótesis de que la colecistectomía era un factor de riesgo del cáncer del colon ascendente frente al descendente (por la forma como la colecis- tectomía modifica el ácido biliar y el meta-

bolismo). Los pacientes con cáncer del colon 2 ascendente se compararon con los que pa- 8 decían cáncer del colon descendente, y no se dispuso de otros controles.

x z

El debate que gira en torno a la utili- 8 zación de niños malformados como contro- h les para estudiar malformaciones congéni- tas es también análogo a los de controles

8

con cáncer y controles fallecidos. Los pa- 3 dres de los niños malformados pueden re- cardar activamente exposiciones que otros

2

padres olvidan o pasan por alto, especial- 5 mente cuando ha habido publicidad sobre 5 cierto teratógeno. Para igualar el esfuerzo 2 que supone recordar, se ha propuesto que en el grupo control se incluyan niños con

2 .

diferentes malformaciones. Varios investi- à gadores han intentado describir el grado en

=: u

que el sesgo de recuerdo o registro afecta a v,

los datos en los estudios de casos y contro- .$ les (37-40). P 8-l

Lindefors-Harris et al. (35) encontra- Controles compañeros o nombrados por ron un sesgo estadísticamente significativo los casos (amigos 0 vecinos). La frase contra- 447

les “de vecindad” se ha utilizado de dos maneras: para referirse a controles de la comunidad o de la población, en contrapo- sición a controles “hospitalarios” (26), y para aludir a controles seleccionados a par- tir de un número finito de vecinos cercanos. Este último método fue utilizado por Eidson et al. (41) con objeto de buscar controles para casos con el síndrome de eosinofilia-mialgia. Para realizar la búsque- da puerta a puerta de controles elegibles se siguió un patrón de búsqueda estanda- rizado que comenzaba en el hogar del caso. Aquí se empleará la expresión controles “vecinos” para hacer referencia al emparejamiento basado en la microvecindad. Los controles amigos o vecinos se han utilizado como sustitutos en el emparejamiento por vecindad, edad, clase social, educación y otras características que presuntamente determinan la amistad o la vecindad. Estas pueden ser formas rápidas y baratas de encontrar controles y se han utilizado para estudiar el síndrome de eosinofilia-mialgia, el del choque tóxico, el glioblastoma y el síndrome de Reye (4144). Las ventajas que ofrecen son la supuesta facilidad para encontrar un control cooperativo y la capacidad para emparejar según la vecindad, la clase social o la constelación de variables que se asocian con la vecindad o la amistad. Las desventajas estriban en que, como se presume a veces, no es tan fácil conse- guir amigos y en que el emparejamiento

s según la vecindad o la microvecindad pue-

t-4 de introducir sesgos de selección rela-

$ cionados con la exposición o exposiciones

5 estudiadas.

E Las dificultades que entraña la utili-

E zación de controles amigos fueron consig-

z nadas por Shaw et al. (45), quienes encon-

.t: traron que los pacientes con cáncer de s u-2 pulmón eran remisos a dar nombres de

.g amigos como controles potenciales. Solo

8 33% de los casos dieron voluntariamente el nombre de un amigo. Los autores conjetu-

õ w raron que los pacientes pudieron haber sido reticentes a permitir que sus amigos cono- cieran la naturaleza de su enfermedad, y, por

448 tanto, haberse abstenido de revelarles el

diagnóstico. En el estudio que Jones y Silman (46) realizaron sobre la esclerodermia también constataron que muchos pacientes no deseaban sugerir controles, y esto no pudo explicarse por la naturaleza de la enfermedad.

Flanders y Austin (47) comentan el empleo de controles amigos y los sesgos a que pueden dar origen. Si los determinan- tes de la amistad están asociados con la enfermedad o la exposición, el grupo control puede estar sesgado hacia o en contra de la hipótesis nula. Es posible que se escojan amigos con patrones similares de consumo de alcohol (por ejemplo, los bebedores es- cogen amigos que beben y los no bebedores, amigos abstemios), y los amigos pueden compartir similares exposiciones ocupacionales, hábitos de alimentación, ac- tividades físicas y recreativas, preferencias y comportamientos sexuales 0 patrones reproductivos. Flanders y Austin (47) de- mostraron que es posible introducir sesgos de selección y subrayaron que este sesgo es distinto del de “sobreemparejamiento” (emparejamiento innecesario por factores extra- ños), que puede resultar en falta de preci- sión. Más recientemente, Austin et al. (48) señalaron que los controles amigos pueden no representar estratos de pares distintos, sino pertenecer a estratos superpuestos. Por ejemplo, las personas sociables pueden ser controles potenciales para más de un caso, pues los grupos de amigos no son mutua- mente excluyentes. Si las características relacionadas con la sociabilidad también lo están con la exposición, entonces puede introducirse un sesgo.

Sería interesante conocer qué factores determinan que los pacientes sugieran a un amigo como control. iSeleccionan a sus amigos más cercanos, a los que les deben favores, a aquellos de los que se sienten or- gullosos o a meros conocidos? iQué tipo de similitudes o diferencias existen entre los amigos en materias tales como edad, sexo, raza, clase social, educación, hábito de fumar, consumo de alcohol, dieta, ejercicio, historia reproductiva, comportamiento sexual, etc.? Siemiatycki (49) notó diferen-

cias entre casos y controles amigos en su estudio (tales como nacionalidad y nivel educacional), que podrían deberse más a asociaciones con la exposición y la enfermedad que al empleo de controles amigos.

Los controles vecinos escogidos del vecindario del caso pueden diferenciarse de los controles amigos en que están determi- nados más por características económicas y étnicas que por rasgos individuales, aunque esto no se ha estudiado. Los controles vecinos pueden compartir similares ocupacio- nes, grupos étnicos, dieta, tamaño familiar u otras características; también pueden introducirse sesgos de selección. Los controles vecinos y amigos pueden emparejarse con arreglo a un conjunto vago de variables y este emparejamiento puede introducir sesgos a favor o en contra de la hipótesis nula (47). Si un investigador está seguro de que dicho emparejamiento no afectará a las variables estudiadas, los controles amigos o vecinos pueden ser una forma fácil y rápi- da de encontrar controles, aunque esto no constituye siempre la regla.

Controles poblacionales. iCómo se obtie- ne una muestra verdaderamente representativa de la población? Más adelante se pre- sentaran algunos de los métodos utilizados para llevar a cabo dicha selección. Los registros fiscales, las listas de votantes y los directorios telefónicos pueden ser útiles cuando tienen una cobertura completa o casi completa. Los países con registros o documentos nacionales de identidad pueden dis- poner de listas poblacionales completas que son útiles a los epidemiólogos para seleccionar controles poblacionales. En los Esta- dos Unidos, el sistema de distado aleatorio (SDA) se ha utilizado desde hace 10 años para seleccionar controles poblacionales (50-52). El SDA incluye todos los teléfonos residenciales y garantiza el acceso a todas las viviendas con teléfono.

El SDA puede no ser adecuado para todo tipo de temas de investigación o de zona geográfica. Greenberg (53) señaló que, en los estudios sobre el cáncer en niños, el SDA aumenta la probabilidad de que como

controles se seleccionen niños de familias pequeñas respecto a los que pertenecen a familias grandes, ya que solo se selecciona un niño de cada familia. También señaló que, en 1981,40% de todos los niños meno- res de 5 años procedentes de familias de bajos ingresos habitaban viviendas sin telé- fono. Si la situación socioeconómica se aso- cia con la exposición y el cáncer en la infan- cia, la selección de controles circunscrita a viviendas con teléfono puede sesgar los resultados por la escasez de familias con bajo nivel socioeconómico. Con el SDA también tiende a ser más elevada la probabilidad de que en la muestra entren viviendas con más de un numero telefónico y de que sus pro- pietarios tengan mayores ingresos que los de aquellas con un solo numero telefónico. Los problemas de sobrerrepresentación de niños procedentes de familias pequeñas o de viviendas con más de un numero telefó- nico pueden corregirse, pero los investigadores tienen que considerar este aspecto en el diseño muestral.

Olson et al. (54) compararon las carac- terísticas de dos grupos control hipotéticos, uno seleccionado por el SDA y otro proce- 2 dente de una encuesta en un condado. En el L: primero, las proporciones de graduados de nivel medio superior y de personas con

2

empleo a tiempo completo eran significa- 5

tivamente mayores que en el segundo. En : los controles obtenidos por SDA, la probabilidad de haber participado en un tamizaje

0”

de la colesterolemia y de tener hipercoles- 3 terolemia fue más alta, pero no se encontraron otras diferencias en el estado de salud

2

entre las pocas que se midieron. La idonei- 6 dad del SDA depende, por tanto, de las pre- z; guntas formuladas en la investigación. 2

ti Número de controles por caso m .

à Consideraciones estad9ticas. Gail et al. =:

,o (55) han indicado que, cuando el numero de cg

personas en un grupo (casos) es limitado, ,h un aumento en el otro grupo (asignación P desigual) eleva la potencia del estudio. Los

4

aumentos de la razón de controles por caso rinde ganancias en potencia estadística hasta 449

que se alcanza una razón de 4 por 1; por encima de este punto, las ganancias en potencia suelen ser demasiado pequeñas para merecer la pena (55). Cuando la potencia del estudio bajo asignación equitativa es extre- madamente alta o baja (mayor de 0,Y o me- nor de O,l), no es útil aumentar el número de controles. En la primera situación no aña- de suficiente potencia al estudio, y en la segunda, la potencia es ya tan alta que la ga- nancia resulta insignificante en relación con el costo. Ury (56) desarrolló una fórmula para calcular la eficiencia estadística que se gana al emparejar cada caso con varios controles, y otros investigadores han ampliado sus consideraciones sobre la eficiencia esta- dística (57, 58).

Aunque los controles suelen estar mas disponibles que los casos, para muchos estudios la identificación y el reclutamiento de controles es un proceso dilatado y caro y capaz de cobrar mayor importancia que las consideraciones de eficiencia y potencia es- tadística. Aumentar la razón de controles por caso parece ser más útil y factible cuando se dispone de pocos casos.

Validez de las inferencias. Uno puede desear incluir mas de un control por caso por razones de validez, aunque no haya una necesidad estadística. Como se mencionó anteriormente, la inclusión de dos o más tipos de controles es una forma de compro- bar los sesgos introducidos por la elección

v> 3

del grupo control. Si la medida del efecto es

N similar cuando se comparan los casos con

3 cada grupo control, la congruencia de la aso- 0 ciación avala aun más las conclusiones del N estudio. Si la medida del efecto es diferente, E H

entonces el empleo de más de un grupo con-

3 trol puede ayudar al investigador a enten-

.-.k der la dirección y la magnitud del sesgo in- g UI traducido por cada grupo control.

is ‘G 8 Restricción de los controles õ Ra para reducir la confusiún

450 La restricción, las diversas formas de

emparejamiento (por frecuencia, por catego-

ría, individual y por pares), y el reclutamien- to aleatorizado (22,23,59,60) son métodos para seleccionar controles que sean comparables con el grupo de estudio en relación con factores extraños. Last definió el emparejamiento como “el proceso de configurar un grupo de estudio y un grupo control comparables con respecto a factores extra- ños” (61, p. 78), pero Schlesselman lo hizo concibiendo el emparejamiento como sinó- nimo de emparejamiento por pares: “el emparejamiento de uno o más controles por caso . . . con arreglo a variables selec- cionadas” (23, p. 106). Ambas definiciones apelan al objetivo de reducir la confusión. Las técnicas estadísticas en las etapas de análisis han brindado al investigador opciones adicionales para controlar la confusión. Los investigadores que consideran el empleo del emparejamiento, el reclutamiento aleatorizado u otro método de selección para controlar la confusión creada por algunas variables extrañas pueden contemplar los efectos de estas estrategias en las opciones de análisis y en el control de otras variables que confunden. Con el emparejamiento, por ejemplo, no siempre se consigue el propósi- to de controlar la confusión. En un estudio de casos y controles el emparejamiento puede incluso introducir confusión en donde no existía previamente (62). Además, existe controversia en torno a su efecto sobre la eficiencia estadística (precisión de la estima- ción de la relación exposición-enfermedad) y el costo (63-70).

CONCLUSIONES

De esta revisión de los aspectos relacionados con la selección de los casos y controles se desprenden algunas recomendaciones para la práctica y la investigación futuras. Se han utilizado diversos tipos de controles: hospitalarios, fallecidos, individuos con enfermedades similares, amigos o vecinos y personas de la población general. Los investigadores interesados en utilizar amigos o vecinos como controles deberían estudiar las variables asociadas con la selec-

ción de esos controles. Hasta la fecha, se dispone de poca información sobre los benefi- cios que aporta la selección de controles amigos o vecinos y, en concreto, sobre qué variables se controlan por medio de ese pro- cedimiento. Sin una descripción de estas asociaciones, los controles amigos 0 vecinos pueden introducir sesgos de selección y con- ducir a sobreemparejamiento.

Si bien la selección de los casos y controles se ha considerado crucial para la validez de un estudio de casos y controles, se ha gastado menos tinta sobre la selección de casos que sobre la de controles. Un supues- to de la literatura parece ser que la defini- ción de caso es un proceso estático y que los casos pueden definirse perpetuamente de forma fija. Sm embargo, las definiciones de caso siempre se han modificado a medida que los avances en el conocimiento teórico y las técnicas diagnósticas han permitido alcanzar mayor precisión. La falta de conoci- mientos impide elaborar definiciones de caso conceptualmente sólidas de muchas enfermedades, como la artritis reumatoide, la depresión o la enfermedad de Parkinson, y la logística operacional evita que puedan evaluarse completamente los casos de nu- merosas enfermedades. La fluidez en las definiciones de casos y la falta de congruencia entre las definiciones conceptuales y operacionales también afectan a la selección de los casos de un grupo estudio.

El objetivo original de la selección de controles era estimar la proporción de expuestos en la población general que están libres del trastorno que se estudia. Esto su- giere que los controles poblacionales se pre- fieren por razones de validez. Los controles poblacionales son caros y difíciles de obtener. Habitualmente, se recurre a otras fuentes para obtener controles. Además de la conveniencia y el costo, cabe señalar dos razones básicas para seleccionar controles no poblacionales: para equilibrarla con la selección de casos (como ocurre cuando se utilizan controles hospitalarios para casos hospitalarios) y 2) p ara equiparar los sesgos de información que afectan a los casos (al igual que ocurre cuando se utilizan niños

con otras malformaciones como controles de niños malformados).

La selección de controles puede com- pensar problemas que surgen al seleccionar casos o al medir la exposición, pero no es sorprendente que la selección de controles se convierta en una tarea difícil. Cabe pre- guntarse si mejorando la selección de casos y la medición de la exposición se simplifi- carían los problemas propios de la selección de controles. Actualmente, la cuantificación de la exposición recibe cada vez más aten- ción (71) y acaso exista un margen para acla- rar las cuestiones relacionadas con la selec- ción de casos. No obstante, es probable que, como señalan Wacholder et al., “sea difícil o imposible satisfacer todos los principios en un estudio” (IU, p. 1048). Por esta razón, el tema de la selección de casos y controles continuará retando a los epidemiólogos y exigirá más investigación y debate.

AGRADECIMIENTO

Los autores agradecen a los Drs. Jay Magaziner, Margaret F. McCann, Neil Pearce y James Schlesselman los útiles comentarios 2

a versiones anteriores de este trabajo. 0 x

REFERENCIAS

1. Sackett DL. Bias in analytic research. J Chronic Dis h

1979;32:51-63. 3

2. Stolley PD, Schlesselman JJ. Planning and conducting a study. En Schlesselman JJ, ed. Cuse- 3

contuoI studies: design, conducf, and analysis. New York: Oxford University Press; 1982169-104.

2

3. Schlesselman JJ, Stolley PD. Sources of bias. En: 8

Schlesselman JJ, ed. Case-control sfudies: des@, 3 conducf, and anaZysis. New York: Oxford University 2 Press; 1982:124-143.

4. Greenberg RS, Ibrahim MA. The case-control $ .

study. En: Holland WW, Detels R, Knox G, eds. Oxfolcl fextbook ofpublic healfIz: Vo1 2, Investigative

3

methods in public health. Oxford: Oxford %

University Press; 1985:123-143. G

5. Feinstein AR, Horwitz RI. On choosing the coniml group in case-control studies. J Chronic Dis

-g

198336:311-313. 4

6. Miettinen OS. The “case-control” study: valid selection of subjects. J Chronic Dis 1985;38:543-548. 451

7. Schlesselman JJ. Valid selection of subjects in case- 24. Poole C. Exposure opportunity in case-control control studies. J Chmnic Dis 1985;38549-550. studies. Am J Epidemial 1986;123:352-358.

8. Wacholder S, McLaughlin JK, Silverman DT, et al. Selection of controls in case-control studies: 1, Prin- tiples. Am 1 EpidemioZ 1992;135:1019-1028.

25. Liiet MS, Bmokmeyer R. Use of cancer controls in case-control cancer studies. Am J EpidemioZ 1987;125:1-11.

9. Wacholder S, Silverman DT, McLaughlin JK, et al. Selection of controls in case-control studies: II, Types of controls. Am J EpidemioI 1992;135:1029- 1041.

26. Tell GS, Rvu IB, Thompson CJ, et al. Comparison of hospital ánd neighborhood controls in a study of coronarv arterv disease. 1 CIin EpidemioZ 1991; 44:1097~1104. ’

10. Wacholder S, Silverman DT, McLaughling JK, et al. Selection of controls in case-control siudies: IU, De- sign options. Am J EpidemioZ 1992;135:1042-1050.

27. Gordis L. Should dead cases be matched to dead contmls? Am J Epidemial 1982;1151-5.

ll. MacMahon B, Pugh TF. EpidernioZogy. Boston: Little, Brown and Company; 1970.

28. McLaughlin JK, Blot WJ, Mehl ES, et al. Problems in the use of dead controls in case-control studies: 1, General results. Am J Epidemial 1985;121:131-139.

12. Star VL, Scott J, Sherwin R, et al. Validity of self- reported physician-diagnosed rheumatoid arthritis for use in epidemiologic studies. [Resumen]. Arthritis Rheum 1993;36(suppl):SlOO.

29. Howe GR. Using dead controls to adjust for con- founders in case-control studies. Am I Epidemial - . 1991;134:689-690.

13. Brenner H, Savitz DA. The effects of sensitivity and specificity of case selection on validity, sample size, precision, and power in hospital-based case-control studies. Am J EpidemioI 1990;132:181-192.

30. Calle EE. Criteria for selection of decedent versus living controls in a mortality case-control study. Am J EpidemioZ 1984;120:635:642.

14. Dneumocystis pneumonia - Los Angeles. MMWR 198130:250-252.

31. Rogot E, Reid DD, The validity of data l?om next- of-kin in studies of mortality among migrants. Int J Epidemial 1975;4:51-54.

15. Kaposi’s sarcoma and Dneumocystis pneumonia among homosexual men - New York City and California. MMWR 1981;30:305-308.

32. Marshall J, Prior-e R, Haughey B, et al. Spouse-sub- ject interviews and the reliability of diet studies. Am J Epidemial 1980;112:675-683.

16. Berkson J. Limitations of the applications of four- fold table analysis to hospital data. Biometics BuZZ 1946;2:47-53.

33. McLaughlin JK, Blot WJ, Mehl ES, et al. Problems in the use of dead contmls in case-control studies: Il, Effect of excluding certain causes of death. Am J Epidemial 1985;122:485-494.

17. Neyman J. Staiistics - servant of all sciences. Sci- ence 1955;122401-406.

18. Horwitz RI, Feinstein AR. Altemative analytic methods for case-control studies of estrogens and endometrial cancer. N EngZ 1 Med 1978;299:1089- 1094.

34. Smith AH, Pearce NE, Callas PW. Cancer case-control studies with other cancers as controls. lnf J Epidemial 1988;7:298-306.

g 19. Hulka BS, Grimson RC, Greenberg BG, et al. “Al-

z temative” controls in a case-control smdy of en- 4 dometrial cancer and exogenous estrogen. Am J 5

5

Epidemial 1980;112:376-387.

20. Savitz DA, Pearce N. Control selection with incom- E 2

plete case ascertainment. Am 1 Epidemial 1988; 127:1109-1117.

2 .* 21. Pearce N, Checkoway H. Case-control studies us-

s ing other diseases as controls: problems of exclud- m ing exposure-related diseases. Am J EpidemioZ

s 1988;127%51-856. ‘G

8 22. Kleinbaum DG, Kupper LL, Morgenstem H. Epide-

õ miologic research: principies and quantitative methoak

w Belmont, CA: Lifetime Learning Publications; 1982.

35. Liidefors-Harris B-M, Eklund G, Adami H-O, et al. Response bias in case-control study: analysis utilizing comparatlve data concerning legal abor- tions fmm two independent Swedish studies. Am ] Epidemial 1991;134:1003-1008.

36. Vernick LJ, Kuller LH. A case-control study of cholecystectomy and right-side colon cancer. Tl-te influente of alternative data sources and diffenm- tial interview participation proportions on odds ratio estimates. Am J EpiakmioZ1982;116:¿?6-101.

37. Drews CD, Kraus JF, Greenland S. Recall bias in a case-control study of sudden infant death syn- dmme. lnt ] Epidemial 1990;19:405-411.

38. Swan SH, Shaw CM, Schulman J. Reporting and selection bias in case-control studies of congenital malformations. EpiakmioZogy 19923356-363.

452 23. schlesselman J. Case-omfml studies: des@, wnduct, and

anaZysii. New York Oxford University Piess; 1982.

39. Werler MM, Pober BR, Nelson K, et al. Reporting accuracy among mothers of malformed and non- malformed infants. Am J EpidemioZ 1989;129:415- 421.

40. MacKenzie SG, Lippman A. An investigation of 56. Ury HK Efficiency of case-control studies with report bias in a case-control study of pregnanq multiple controls per case: continuous or outcome. Am J Epidemial 1989;129:65-75. dichotomous data. Biomefrks 197591:643-649.

41. Eidson M, Philen RM, Sewell CM, et al. L- Tryptophan and eosinophilia-myalgia syndrome in New Mexico. Luncet 1990;335:645-648.

42. Hurwitz ES, Barrett MJ, Begman D, et al. Public health service study of Reye’s syndrome and medications.JAMA 1987;257:1905-1911.

43. Schlech WF, Strands KN, Reingold AL, et al. Risk factors for development of toxic shock syndrome. JAMA 1982248X35-839.

57. Breslow NE, Day NE, eds. Stafistical methods in cancer resea& Vo1 2, lk design and analysis of wharf studies. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 1987. (IARC scientific publicaiion No. 82).

58. BI&OW NE, Lubin JH, Marek E et al. Multiplica- tive models and cohort analysis. J Am Stat Assoc 1983;78:1-12.

44. Hochberg F, Toniolo E Cole P. Head trauma and seizmes as risk factors of glioblastoma. NeuroZogy 1984;34:1511-1514.

59. Thomas DC, Greenland S. The relative efficiencies of matched and independent sample designs for case-control studies. J Chmnic Dis 1983;36:685-697.

45. Shaw GL, Tucker MA. Kase RG, et al. Problems ertahing tiiend controls in a case-control study

%ung cancer. Am 1 Epidemial 1991;133:63-66.

46. Jones S, Silman AJ. Re: “Problems ascertaining liiend controls in a case-control study of lung cancer.” [Carta]. Am 1 Epidemial 1991;134:673-674.

60. Weinberg CR, Sandler DZ? Randornized recruit- ment in case-control studies. Am J Epidemial 1991;134421-432.

61. Last JM. A dictionay of epidemiology. 2” ed. New York Oxford University I+ess; 1988.

62. Rothman KJ. Modern epidemiology. Boston: Little, Brown and Company; 1986.

47. Flanders WD, Austin H. F’ossibility of selection bias in matched case-conhol studies using friend controls. Am J Epidemial 1986;124:150-153.

63. Greenland S, Morgenstem H, Thomas DC. Consid- erations in determining matching criteria and stra- tum sizes for case-control studies. Inf J Epidemial 1981;10389-392.

48. Austin H, Flanders WD, Rothman KJ. Bias arismg in case-control studies fmm selection of controls from overlapping groups. Inf J Epidemial 1989;18: 7l3-716.

64. Karon JM, Kupper LL. Zn defense of matching. Am JEpidemiol1982;116:852-866.

49. Siemiatycki J. Friendly control bias. J Clin Epidemial 1989;42687-688.

50. Hartge l’, Brinton LA, Rosenthal F; et al. Random digit dialing in selecting a population-based control group. Am J Epidemial 1984;120:825-833.

51. Robison LL, Daigle A. Control selection using random digit diabng for cases of chikihood cancer. Am J Epidemial 1984;120:164-166.

52. Ward EM, Kramer S, Meadows AT. The efficacy of random digit dialing in selecting matched controls for a case-control study of pediatric cancer. Am J EpidemioZ 1984;120:582-591.

53. Greenberg ER. Random digit diabng for control selection. A review and a caution on its use in studies of childhood cancer. Am J Epidemial 1990;131:1-5.

65. Thompson WD, Kelsey JL, Walter SD. Cost and efficiency in the choice of matched and unmatched case-control study designs. Am 1 Epidemiol EI

1982;116:840-851. 8

66. Thomas DC, Gmenland S. The relative efficiencies x of matches and independent sample designs for case-contil studies. J Chmnic Dis 198326685-697. 0

67. Choi BGK. Unnecessary stratification/pairing can :

never increase efficiency - a mathematical pmof. [Carta]. Inf J Epidemial 1984;13:116-117.

0

68. Thomas DC, Greenland S. The efficiency of match- 3 mg m case-control studies of risk-factor interac- tions. J Chronic Dis 1985;38:569-574. 8

69. Brookmeyer R, Liang KY, Liiet M. Matched case- 6 control designs and overmatched analyses. Am J z EpiabnioZ1986;124:693-701. w

54. Olson SH, KeZsey JL, Pearson TA, et al. Evaluation of random digit dialing as a method of control selection in case-control studies. Am J Epidemial 1992;135:210-222.

70. Kalish LA. Matching on a non-risk factor in the design of case-control studies does not always result in an efficiency loss. Am J Ep&nioZ 1986;123:551- 554.

71. Correa A, Stewart WF, Yeh H-C, et al. Exposure 3 tr,

55. Gail M, Williams R, Byar DE et al. How many controls? J Chronic Dis 1976;29:723-731.

measurement in case-control studies: reported methods and recommendations. Epidemial Rev 1994;16:18-32. -g

4

453

selección de casos y controles1hist.library.paho.org/spanish/bol/v120n5p441.pdf · por ejemplo, el...

Documents