sbrt loco-regional - alatro 2017 · 2018. 1. 2. · 5.5 x 4 24 5 1 katz’10 7-7.25 x 5 30 0 0...

Pablo CASTRO PEÑA [email protected]

Cáncer de Próstata

SBRT Loco-regional

ASTRO

“Método de radioterapia externa que entrega

de manera muy precisa una alta dosis

de radiación a un blanco extra-craneal”

Definición

Fewer than 40% achive ABLATIVE PSA nadir with doses of 35–37.5 Gy/5

KATARIA et al. - Front. Oncol. 7:157. doi: 10.3389/fonc.2017.00157

Potters L, et al. ASTRO and ACR IJROBP 2010;76:326-32

Términos Alternativos

-SABR “Stereotactic Body Ablative Radiotherapy”

-Hipofraccionamiento Extremo (1 a 5 fracciones)

Radiobiología

Hipofraccionamiento

Estándar ?

4 estudios Fase III

Resultados a 5 años en toxicidad y eficacia

~6000 pacientes randomizados a RTEc

(1.8-2 Gy/fr) vs Hipo-fraccionamiento (3-3.4 Gy/fr)

Hipo-fraccionamiento NO inferior a

Fraccionamiento Convencional

Análisis Toxicidad

2003-2009

67 ptes.

Ca.P Bajo Riesgo

Fu1/2= 2.7ª

DT= 36.25 Gy / 5 fracciones

-Toxicidad Urinaria G3: 2 casos / Estrechez uretral

Disuria Persistente & Polaquiuria / Lenta resolución

Múltiples cistoscopias y dilatación uretral

-Literatura: Estrechez Uretral: Cirugía: ~8%

Braquiterapia: ~5%

RTE: ~3%

King et al, IJROBP, 2011

Toxicidad

Diaria vs. Días Alternos

Entrega de SBRT

Diaria D-A

Tox. Tardía

GU= Gr 1-2 56% (9/16) 17% (7/41)

p=0.007

GI= Gr 1-2 44% (7/16) 5% (2/41)

p=0.001

Int J Radiation Oncol Biol Phys, Vol. -, No. -, pp. 1e7, 2013

• 864 ptes

• SBRT 36.25 Gy

• Seg.½ 3 años (194 pac. 5ª) EPIC SCORE

Score Urinario

Score Digestivo

Score Sexual

- 2006-2011

- Estudio Fase I-II / Multi-institucional

- 45 & 47.5 & 50 Gy x 5 fr x 2.5 semanas

- 91 pacientes

Tox. Aguda ≥ Gr.2

>50% circ. PR 24Gy (p=.010)

Tox. Tardía ≥ Gr.3 (6.6%)

50 Gy > 3 cm3 (p 35% circ.PR 39 Gy (p=.003)

Meier R. – FrontOncol April 2015 | Volume 5 | Article 48

Comparación Técnicas 1

- QOL (EPIC-26)

- Análisis a 2 años

- SBRT vs IMRT vs Braquiterapia

- 645 pac.

Comparación Técnicas 2

QOL 2 años

-Muy buena y

similar entre las

3 técnicas

- Experiencia a

partir de centros

de referencia en

tratamiento Ca.P

Shaverdian N, Verruttipong D, Wang PC, et al. IJROBP2017;97:516-25

UCLA

-329 pacientes

-IMRT o HDR o SBRT para CaP. (mono-institucional)

-Valoración de expectativas/arrepentimiento vs realidad

de toxicidad obtenida

-Experiencia negativa: 19% en IMRT; 18% HDR y 5%

SBRT (p

…resumen de los trabajos

mas importantes hasta actualidad…

Series Dosis Gy /Fr FU ½ m Tox.Tardia

GU ≥Gr III %

Tox.Tardia GI

≥Gr III %

Madsen’07 6.7 x 5 41 0 0

Friedland’09 7-7.25 x 5 24 0 1

Mantz’09 7.25 x 5

5.5 x 4

24 5 1

Katz’10 7-7.25 x 5 30 0 0

Bolzicco’10 7x 5 20 2 0

Freeman’11 7-7.25 x 5 60 2 0

Kang’11 8- 8.5 -9 x 4 40 0 0

McBride’12 7.25-7.5 x 5 44 2 5

King’12 7.25 x 5 32 3 0

Jabbari’12 9.5 x 4

9.5 x 2

18 5 0

Oliai’13 7- 7.25-7.5 x 5 37 3 0

Chen’13 7-7.25 x 5 28 1 0

King’13 7 - 8x 5 36 NR NR

Evans’14 9 - 9.5 - 10 x 5 42 NR 6.6

Análisis Control Enfermedad

3203p. 32 – 40 Gy 68,5 - 90.8% 5a

- 1100 pacientes evaluados (2003-11)

- Estudio prospectivo multi-institucional - Fase II

- Grupos Riesgo Bajo (58%)

Inter½ (30%)

Alto (11%)

- Seguim.½ 36 m (136 pac. FU 5a)

- Definición de recaída PSA (ASTRO Phoenix)

95%

84%

81%

SV según Grupo de Riesgo

-254 pac. DT 36.25 Gy

-CaP. Localizado

-Seg’ Medio 60m [8-78m]

-SL Rec. 5ª Bajo Riesgo 97%

Riesgo Inter½ 90.7%

Alto Riesgo 74.1%

Anwar M, Weinberg V, Chang AJ, et al. Radiat Oncol 2014;9:42

Lee SH, Kim HJ, Kim WC. Asia Pac J Clin Oncol 2016;12:388-95

Estudios han confirmado que luego de 1 año

de SBRT, comparado con pacientes que

recibieron RTE con fraccionamiento

convencional, la caída media del PSA y nadir

son mas intensas con SBRT.

Tecnología para SBRT

-Mismos resultados de Ctrol.Enfermedad y Toxicidad

-Mismos planes dosimétricos (Gantry 10Mv-Obesos)

-Gantry + rápido

-Gantry debe ser tecnología avanzada

Requisitos Básicos para Implementación

Plataforma Institucional

TrueBeam

STX

Novalis

32

20

00

nu

ev

os

pacie

nte

s /

aῆ

o

SBRT Mayo/11 – Mayo/17

711 pacientes

tratados

Fraccionamiento Estándar (41 fr.) IMRT

58 días = 8 ½ semanas


660 ptes. (‘08-’12)

137 ptes. (‘12-’14)

Hipo-fraccionamiento Extremo (5 fr.) SBRT


Hipo-fraccionamiento Moderado (28 fr.) IMRT+IGRT

Curva de Aprendizaje !!

711 ptes. (11/13 al 5/17)

Experiencia

Institucional

DISEÑO DE PROTOCOLOS

INSTITUCIONALES (en base a experiencias instituciones de referencia y publicaciones)

SBRT

95%PTV

8/40Gy

5fr

10dias

SBRT

95%PTV

7.25/36.25Gy

5fr

10dias

Pro

tocolo

s In

stitu

cio

na

les

Bajo Riesgo

Pacientes Añosos

Riesgo Intermedio-

Alto

IGRT

Kron T, Thomas J, Fox C, et al. Radiother Oncol 2010;95:191-7.

Considerar MOVIEMIENTO Inter-fracción

Intra-fracción

Movimiento INTRA-fracción

10% posibilidad desplazamiento > 5 mm luego de 18min

En ausencia de IGRT en tiempo real, se debería realizar

una captura de imagen cada 5 minutos max.

Lukka H, Stephanie P, Bruner D, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2016;94:2.

Xie Y, Djajaputra D, King CR, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;72:236-46.

Implante de 4 marcadores fiduciales de titanio en

glándula prostática, como referencia para IGRT

Tiempo ½: 30 minutos

Preparación IGRT

Equipo tratamiento:

- Acelerador Lineal NOVALIS TX (BrainLAB&Varian Trilogy)

- SBRT (IMRT+IGRT) con ExacTrac® inter e intra-fracción

- Fotones 6 MV & Colimador HD-MLC (laminas de 2.5 mm)

IGRT diaria (inter e intra-fracción) con ExacTrac®:

Desplazamiento máximo de fiduciales, ≤ 2 mm.

Si > 2 mm, reposicionamiento del paciente.

Protocolo SBRT

-Periodo SBRT 04/11/2013 - 22/07/2015

-N 195 pac.

-FU ½ mínimo 6m 23.81 m [5.7 - 46.3]

-Edad media 69.1ª [48.1 – 86.6]

Reporte SBRT

Características Pacientes

Antecedentes n (%)

RTU No 174 (89.2)

Si 21 (10.8)

Diabetes No 168 (86.2)

Si 24 (13.8)

Tabaco No 166 (85.1)

Si 23 (11.8)

Ex-tabaquista 6 (3.1)

Riesgo cardíaco No 64 (32.8)

Si 131 (67.2)

Estadificación

Estadificación n(%)

T 1c 1 (0.5)

2a 49 (25.1)

2b 54 (27.7)

2c 84 (43.1)

3a 5 (2.6)

Sin información 2 (1.0)

N N0 193 (99.0)

N1 1 (0.5)


M M0 190 (97.5)

M1 4 (2.0)


Grupos de Riesgo

12.3%

59.3%

26.0%

2.5%

Bajo Intermedio Alto Metastásico

Grupo de Riesgo

0

20

40

60

80

100

120

140

Núm

ero

de p

acie

nte

s

n = 195 pacientes 59.2%

IPSS (Función uro dinámica)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Pre

SB

RT

Fin

SB

RT

15

día

s

30

día

s

45

día

s

2 m

eses

6 m

eses

12 m

eses

18 m

eses

24 m

eses

30 m

eses

36 m

eses

Porc

enta

je d

e p

acie

nte

s

Controles

Leve

Moderado

Severo

n Promedio Mínimo Máximo

Pre SBRT 195 6.1 0 35

Fin SBRT 194 8.7 0 30

15 días 187 8.3 0 29

30 días 184 7.8 0 27

45 días 183 7.0 0 28

2 meses 189 5.6 0 34

6 meses 190 5.1 0 31

12 meses 166 5.5 0 30

18 meses 111 4.8 0 22

24 meses 81 4.5 0 28

30 meses 36 3.6 0 24

32 meses 32 4.6 0 19

Disuria

0102030405060708090

100

Pre

SB

RT

Fin

SB

RT

15 d

ías

30 d

ías

45 d

ías

2 m

eses

6 m

eses

12 m

eses

18 m

eses

24 m

eses

30 m

eses

36 m

eses

Po

rce

nta

je d

e p

acie

nte

s

Controles

0

1

2

3

4

RTOG Rectal

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Pre

SB

RT

Fin

SB

RT

15

día

s

30

día

s

45

día

s

2 m

eses

6 m

eses

12

me

se

s

18

me

se

s

24

me

se

s

30

me

se

s

36

me

se

s

Po

rce

nta

je d

e p

acie

nte

s

Control

0

1

2

3

4

RTOG Rectal %

FU Gr.0 Gr.1 Gr.2 Gr.3 Gr.4

FIN 78.2 17.9 3.9 0 0

2m 80.4 14.6 5. 0 0

6m 86 8.4 3.9 1.7 0

12m 92.1 3.3 2.6 1.08 0.54

18m 95.1 2.7 1.2 0 1

24m 97.1 1.9 0 0 1

36m 93.5 5.5 0 0 1

Predicción de Toxicidad Severa

Método

Regresión de Cox (Cox 1972, Matthews & Farewell 2007)

Variables a probar en

dominio rectal

Diabetes,

Tabaquismo,

Dosis aplicadas

Exceso o no en dosis aplicadas

Variables a probar en

dominio urinario

Diabetes, RTU

Tabaquismo,

Dosis aplicadas

Exceso o no en dosis aplicadas

Variables dependientes

Dominio urinario

Ocurrencia de IPSS Severo

Ocurrencia de IU

Ocurrencia de Disuria ≥ 3

Dominio rectal

Ocurrencia de RTOG-R ≥ 3

Ocurrencia de IF

La regresión de Cox selecciona si

hay variables que aumentan o

disminuyen riesgo de toxicidad

severa

Dosis empleadas y

límites permitidos

Dominio rectal La dosis debe ser

RECTO 20Gy (%) < 50%

RECTO V24 Gy < 0.5%

RECTO 32 Gy (%) < 20%

RECTO36 Gy (%) < 10%

cc RECTO (36 Gy) < 1cc


RECTO 39 Gy (%) < 35%

RECTO v40 Gy (%) < 5cc


RECTO V42 Gy (%) < 5cc

RECTO ANT D2 % (Gy) < 38Gy

RECTO POST D2 % (Gy) < 16Gy

Dominio urinario La dosis debe ser

Vejiga D2 % < 42Gy

Vejiga V20Gy (%) ≤ 42Gy

Vejiga (v37) cc < 5cc

Vejiga V40 Gy (%) < 10%

Uretra DMAX Gy < 42Gy

Trígono D2% < 42Gy

Trigono D50 < 29.5Gy

Dominio Toxicidad Factores

Hazard Ratio

(HR)

HR IC

(95%)-

HR IC

(95%)+ p-value Interpretación del HR

Urinario

IPSS

severo Vejiga (v37) cc 1.062 1.022 1.102 0.002

El aumento una unidad de

la dosis aumenta 6.2% el

riesgo de tener IPSS severo

Trigono D2% No

excedido 0.369 0.178 0.766 0.007

Los pacientes no excedidos

tienen 63.1% menos riesgo

de presentar IPSS severo

IU

Trigono D2% No

excedido 0.417 0.199 0.873 0.020


reducen 58.3% el riesgo de

presentar IU

Disuria ≥

3

Trigono D2% No

excedido 0.129 0.029 0.576 0.007


reducen 87.1% el riesgo de

presentar Disuria ≥3

Rectal IF Recto 39 Gy 1.589 1.115 2.264 0.010

El aumento en una unidad

de esta dosis incrementa

58.9% el riesgo de

desarrollar IF

RTOG-R

≥ 3 cc Recto 36 Gy 1.673 1.055 2.655 0.029

Por cada unidad que

incremente esta dosis,

aumenta 67.3% el riesgo de

tener RTOG-R ≥3

Factor de Riesgo, HR>1 Factor de Protección, HR

Sobrevida: Kaplan-Meier

Vejiga V37=10 cc, Trígono D2% No excedido

Vejiga V37=10 cc, Trígono D2% Excedido

Vejiga V37=18 cc, Trígono D2% No excedido

Vejiga V37=18 cc, Trígono D2% Excedido

0 6 12 18 24

Meses

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Sobre

vid

a lib

re d

e I

PS

S S

evero

IPSS severo

92%

70%

80%

88%

Hazard Ratio (HR) HR IC (95%)- HR IC (95%)+ p-value

Vejiga (v37) cc 1.062 1.022 1.102 0.002

Trigono D2% No excedido 0.369 0.178 0.766 0.007

Disuria ≥ 3 Sobrevida: Kaplan-Meier

Trígono D2% No excedido

Trígono D2% Excedido

0 6 12 18

Meses

65%

70%

75%

80%

85%

90%

95%

100%

Sobre

vid

a lib

re d

e D

isuria >

= 3

98%

87%


Trigono D2% No excedido 0.129 0.029 0.576 0.007

Delimitación Trígono y Uretra

RTOG-R ≥ 3


cc Recto 36 Gy 1.673 1.055 2.655 0.029

Survivor Function: Kaplan-Meier

Dosis Recto 36 Gy =4cc



0 3 6 9 12

Meses

90%

91%

92%

93%

94%

95%

96%

97%

98%

99%

100%

Sobre

vid

a lib

re d

e R

TO

G >

=3

99%

98%

94%

SBRT Ganglios Pelvianos

- 16 Pacientes CaP. alto riesgo de enfermedad

ganglionar

- HT

- SBRT

- 1fr / semana /5 semanas

- Volúmenes

Próstata 40 Gy

Ggl pelvis 25 Gy

-Bladder 50% >2900 cGy

30% receives >3500 cGy;

-Rectum 50% >2700 cGy,

20% receives >3500 cGy;

-Small bowel V27.5 Gy

Fase I

Tox GU/GI ≥ 2 a 6 meses 30%

Tox GU / GI ≥ 3 a 6 meses 26%

El análisis de los 15 casos de toxicidad referida

no permitió identificar factores de toxicidad

El criterio de Fase I NO fue cumplido

EXPERIENCIA INSTITUCIONAL

SBRT

Próstata y

Áreas Ganglionares

-24.5% pacientes SBRT Ggls. Obturadores

-Sin diferencia entre características de factores de

riesgo para toxicidad entre grupos con y sin

ganglios

Diferencia TOXICIDAD

Modelos Log lineales (Öğüş & Yazıcı, 2011) para estudiar si el grado de

toxicidad cambia con el tiempo y por efecto de irradiación ganglionar

IPSS

IU

Disuria ≥3

IF

RTOG-R≥3

Cambian en el

tiempo

(las

toxicidades

altas se

reducen)

No cambian en

el tiempo

Ninguna toxicidad aumentó o disminuyó por

efecto de la irradiación ganglionar (p>0.89)

Comparación IPSS y RTOG Rectal

en pacientes tratados con

IGB: 85 pacientes

IMRT+IGRT (Hipo 28): 137 pacientes

y SBRT: 204 pacientes

IPSS

Control 18 meses

X²=3.03; 4 grados de libertad, p=0,553

No hay diferencias significativas

IGB Hipo 28 SBRT0

20

40

60

80

100

Leve Moderado Severo

Tratamiento (Control 18 meses)

Po

rce

nta

je d

e p

acie

nte

s

RTOG Rectal

Control 18 meses

X²=7.401; 8 grados de libertad, p=0,494

No hay diferencias significativas

IGB Hipo 28 SBRT0

20

40

60

80

100

120

0 1 2 3 4

Tratamiento (Control 12 meses)

Po

rce

nta

je d

e p

acie

nte

s

Análisis Costo / Beneficio

Medicare

-SBRT $13.645 vs. IMRT $21.023 Kupelian, Metha et al. PRO (2014)

-SBRT < IMRT < PROTONES Bijlani et al. FrontOncol’13 Apr 8;3:77

SBRT

-Tecnología ultima generación Costos

-Profesionales muy capacitados ++++

SBRT

-Reduce tiempo ocupación de equipo

por paciente

-Aumenta numero de pacientes/tiempo

Ganancia

+++

…a la espera de resultados de estudios

randomizados,……

Randomized trial. N=1716

PSA < 20 ng/ml

Gleason score ≤ 3 + 4 = 7

Clinical stage T1c -T2c, N0-X, M0-X

PACE TRIAL (Sponsored by Accuray)

Surgical candidate?

Yes No

Surgery: RALP, LP

vs

Cyberknife SBRT (36.25 Gy)

Cyberknife SBRT (36.25Gy)

vs

CF-IMRT (78 Gy)

01/08/2012 01/09/2016

RTOG 09-38 / PI: H. Lukka

Estudio Fase II - Randomizado

N=174 pac. (Bajo riesgo)

Estratificación: Linac vs. Cyberknife vs. Protones

Brazo 1: 36.25 Gy en 5 fr. = 7.25 Gy / 2 ½ sem. (15-17 días)

Brazo 2: 51.6 Gy en 12 días fr. de 4.3 Gy / 2 ½ sem. (16-18 días)

Objetivo Primario:

Demonstrar que 1 año de QOL para esquema hipo,

no es significativamente menor que para esquema de

base..

INTERMEDIATE RISK PATIENTS

Scandinavian Randomized study

7 fractions

Widmark, 2011

http://www.slideshare.net/ESOSLIDES/19-widmark

Reflexión Final

SBRT para Cáncer de Próstata locoregional:

puede ser prescripto fuera de protocolo de

investigación,

pero bajo estricto protocolo institucional,

con tecnología de ultima generación y personal

altamentente entrenado en IMRT e IGRT.

Gracias [email protected]

sbrt loco-regional - alatro 2017 · 2018. 1. 2. · 5.5 x 4 24 5 1 katz’10 7-7.25 x 5 30 0 0...

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