roflumilast un nuevo enfoque terapéutico en la epoc
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Roflumilast Un nuevo enfoque terapéutico en la EPOC. Luis Estañ Yago Departamento de Farmacología Facultad de Medicina y Odontología Universidad de Valencia. Luis Estañ Yago Departamento de Farmacología Universidad de Valencia Hospital General de Castellón 20 de Octubre de 2010. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
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RoflumilastUn nuevo enfoque terapéutico en la
EPOC
Luis Estañ YagoDepartamento de Farmacología
Facultad de Medicina y OdontologíaUniversidad de Valencia
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Concepto de EPOC
«una enfermedad evitable y tratable con algunos efectos extrapulmonares significativos que pueden contribuir a la gravedad en pacientes individuales. Su componente pulmonar se caracteriza por una limitación al flujo aéreo que no es del todo reversible. La limitación al flujo aéreo es normalmente progresiva y se asocia a una respuesta inflamatoria anormal por parte de los pulmones a partículas nocivas o gases»
La Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (iniciativa global para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, GOLD) la define la EPOC :
Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2009. www.goldcopd.com
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Fenotipos de EPOC
Fenotipo enfisema: destrucción parenquimatosa, atrapamiento aéreo, disnea y tendencia a un bajo índice de masa corporal
Fenotipo EPOC-asma: obstrucción no completamente reversible al flujo aéreo con síntomas de reversibilidad aumentada que puede incluir a asmáticos fumadores, asmáticos de larga evolución y no fumadores con OCFA
Fenotipo agudizador: es el que presentan los pacientes que presentan dos o más exacerbaciones al año (Tipo bronquitis)
Grupo de trabajo de GESEPOC Arch Bronconeumol. 2011;47(8):379–381
Enfisema-hiperinsuflado.• Overlap o mixto EPOC-asma.
• Agudizador.
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Componentes de la EPOC
Inflamación sistémica
DisneaBronquitis: tos, expectoración
Enfisema: hiperinsuflación, sibilancias
Modificación del peso corporalComorbilidades
(p. ej. : diabetes, enfermedad cardiovascular)
Sustancias inhaladas +susceptibilidad genética
Inflamación de las vías
respiratorias
Cambios estructurales
Disfunción mucociliar
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InflamaciónInflamación
Neutrófilos
Linfocitos T CD8+
Macrófagos
Específicos de la EPOC
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Tratamiento en fase estable
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Recomendaciones sobre corticoides inhalados
Añadirlos a un broncodilatador de acción prolongada está indicado en EPOC grave con frecuentes agudizaciones (≥ 2 anuales) y en pacientes con síntomas persistentes.
Después del estudio Torch esta indicación se amplia para salmeterol-fluticasona a EPOC con FEV1 < 60% (Estadio II).
Nunca deben utilizarse como monoterapia y siempre serán añadidos al tratamiento broncodilatador de base.
En agudizaciones graves se emplean los sistémicos
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El tratamiento regular con glucocorticoides inhalados no modifica la caída progresiva del FEV1 en pacientes con EPOC (Evidencia A).
La curva dosis-respuesta y los efectos secundarios a largo plazo de los glucocorticoides inhalados en la EPOC no son conocidos.
Actúan básicamente sobre eosinófilos (Asma)
Recomendaciones sobre corticoides inhalados
www.goldcopd.com
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¿Y entonces qué?Inflamación
Inflamación
InflamaciónInflamación
InflamaciónInflamación
Inflamación
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………está indicado en el tratamiento de mantenimiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) grave (VEMS post-broncodilatador inferior al 50% del normal) asociada a bronquitis crónica en pacientes adultos con un historial de exacerbaciones frecuentes y como terapia adicional a un tratamiento broncodilatador.
Roflumilast
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P P P
Inhibidor PDE4Inhibidor PDE4
P
PDE4 PDE4
Vignola AM. Respir Med 2004;98:495-503.Vignola AM. Respir Med 2004;98:495-503.
células inflamatorias
Mecanismo de acción
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La enzima PDE4 se expresa en las células inflamatorias clave que participan en la EPOC
LEUCOCITO ISOFORMA DE PDE CÉLULAS ESTRUCTURALES ISOFORMA DE PDE
Mastocitos 4, 7
Eosinófilos 4, 7
Neutrófilos 4, 7
Monocitos 1, 3, 4, 7
Macrófagos 1, 3, 4, 5, 7
Linfocitos T (CD4+ y CD8+) 3, 4, 7
Músculo liso de las vías respiratorias 1, 2, 3, 4, 5, 7
Células epiteliales 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8
Células endoteliales 2, 3, 4, 5
Nervio sensitivo 1, 3, 4
Nervios colinérgicos 1, 3, 4
Giembycz MA. Monaldi Arch Chest Dis 2002;57:48-64.
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Características farmacológicas
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Farmacocinética
Absorción Distribución Metabolismo Excreción
Biodisponibilidad del 80%
UPP=99% RUPP=97% RN
CYP1A2 y 3A4Metabolito activo
VM=17-30 h
Cmax=0,5-2 h RCmax=4-13 h RN
VD=2,9 l/kgó 210 L
No inductor ni inhibidor
Biliar 20%Renal 70%
No influencia de los alimentos
No acumulación en tejido graso
El NR tiene ABC 10 veces superior
a R
Metabolitos inactivos
R= RoflumilastRN= Roflumilast-N-Óxido (metabolito activo)
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Farmacocinética
Absorción Distribución Metabolismo Excreción
Biodisponibilidad del 80%
UPP=99% RUPP=97% RN
CYP1A2 y 3A4Metabolito
activo VM=17-30 h
Cmax=0,5-2 h RCmax=4-13 h RN
VD=2,9 l/kgó 210 L
No inductor ni inhibidor
Biliar 20%Renal 70%
No influencia de los alimentos
No acumulación en tejido graso
El NR tiene ABC 10 veces superior
a R
Metabolitos inactivos
R= RoflumilastNR= Roflumilast-N-Óxido (metabolito activo)
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Farmacocinética: Consecuencias
No se recomienda ningún ajuste de dosis en ancianos, mujeres y no caucásicos aún siendo fumadores
No se han observado interacciones con salbutamol, formoterol, budesonida inhalados, ni con montelukast, digoxina, warfarina, sildenafilo, o midazolam por vía oral.
En insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 10-30 ml/minuto) no es necesario ajustar la dosis.
Precaución en insuficiencia hepática
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Eficacia
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Resultados de los estudios pivotales
Calverley PMA, Rabe,KF, Goehring, UM et al. Lancet 2009;374:685–694.
12 meses3.091 pacientes : - EPOC asociada a bronquitis crónica
- Antecedentes de exacerbaciones - FEV1 ≤ 50% del previsto
Roflumilast 500 µg o placebo una vez al día + LABA o de corta duración
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Nº Ensayos Clínicos
2007 2008 2009 2010 2011 AÑO
EC = 30Artículos = 204
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Fenotipos de EPOC
ENFISEMA
Bronquitis Crónica
Asma
+++
+
++++++
+
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Seguridad
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RAM de RoflumilastAparecieron sobre todo en las primeras semanas de tratamiento y la mayoría desaparecieron con la continuación de éste
*Expresadas como porcentaje de la población total del estudioFicha técnica europea de Roflumilast
Reacciones adversas comunicadas con mayor frecuencia*
Diarrea 5,9%
Pérdida de peso
3,4%
Náuseas 2,9%
Dolor abdominal
1,9%
Cefalea 1,7%
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RAM de Roflumilast
Trastornos psiquiátricos
– Insomnio +++– Ansiedad ++– Depresión + (<1/10.000 pacientes)– Nerviosismo +
– Rara vez se han reportado casos de pensamiento y comportamiento suicida (incluyendo suicidio llevado a término). Se debe enseñar a los pacientes a notificar cualquier ideación suicida a su médico prescriptor
Ficha técnica europea de Roflumilast
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ALLHAT.- Resultados
JAMA 2002;288:2981-97
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ExacerbacionesMientras que durante años se postuló que las exacerbaciones no serían per se un factor de mala evolución a largo plazo, no existe actualmente duda de que, por el contrario, constituyen un factor de mal pronóstico a largo plazo, impactandoen la calidad de vida y en la mortalidad relacionadas con la enfermedad
Seemungal TAR, et al. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1418-22.Soler-Cataluña JJ, et al. Thorax. 2005; 60: 925-31.
Anzueto A, et al. Int J COPD. 2009; 4: 245-51.
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Exacerbaciones y riesgo de mortalidad
Soler-Cataluna JJ, Martinez-Garcia MÁ, Román Sánchez P, et al. Thorax 2005;60:925-931Soler-Cataluna JJ, Martinez-Garcia MÁ, Román Sánchez P, et al. Thorax 2005;60:925-931
![Page 26: Roflumilast Un nuevo enfoque terapéutico en la EPOC](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062321/56812be2550346895d9054e6/html5/thumbnails/26.jpg)
*
* P<0.0001
Po
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2
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o
Burgel P-R, et al. Chest. 2009;135:975-982.
La producción de tos crónica y esputo está asociada con un incremento en el porcentaje de exacerbaciones
FACTORES DE RIESGO DE EXACERBACIONES FRECUENTES
Los bronquíticos hipersecretores
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Roflumilast enexacerbaciones moderadas/ graves
1Calverley PMA, Rabe,KF, Goehring, UM et al. Lancet 2009;374:685–94
Rabe KF. Expert Rev. Resp. Med. 2010; 4(5)
En el análisis conjunto, la tasa estimada de exacerbaciones moderada o grave por paciente y año fue un 17% menor en el grupo de roflumilast que en el grupo placebo1
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Análisis post-hoc conjunto de los estudios M2-111 y M2-112
Roflumilast y exacerbaciones en pacientes tratados con corticoides
Martinez FJ, et al. COPD7 2010; resumen 12. Disponible en: www.copdconferences.org
ICS: corticoesteroide inhalado
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Gravedad EPOC y frecuencia de exacerbaciones
Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A et al. N Engl J Med 2010;363:1128-1138.
22% de pacientes con estadio II presentaron exacerbaciones frecuentes en el primer año de seguimiento
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Gravedad EPOC y frecuencia de exacerbaciones
Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A et al. N Engl J Med 2010;363:1128-1138.
![Page 31: Roflumilast Un nuevo enfoque terapéutico en la EPOC](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062321/56812be2550346895d9054e6/html5/thumbnails/31.jpg)
1Rabe KF, Bateman ED, O’Donnell D, et al. Lancet 2005;366:563-571.
Estudio RECORD
El tratamiento con roflumilast redujo el número medio de exacerbaciones por paciente cuando se comparó con placebo (1.13, 1.03, y 0.75 en los grupos placebo, roflumilast 250 μg , y roflumilast 500 μg, respectivamente; p=0.0029 una cola). La comparación de estas tasas medias de exacerbación mostró que la tasa en el grupo de roflumilast 500 μg fue un 34% menor que el grupo placebo1
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Actualización 2010 Guías GOLD
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Actualización 2010 Guías GOLD
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11
22
33
¿Antibiótico?
LAMA + LABA
Teofilinas
Cirugía
Triple asociación(LAMA + LABA + CSI
¿Esputo purulento?(Estabilidad)
LABA + CSI
CSI
RR
ComorbilidadExacerbaciones
(≥2)Intolerancia ejercicio
Maximizar control Maximizar control comorbilidadcomorbilidad:: - Estatinas- β-bloqueantes- IECAs- ARA-II- Antidepresivos- Diabetes, etc…
Abandono tabacoActividad física / Vacunación2 adrenérgicos a demanda
BD de acción prolongada
Más allá del FEV
Más allá del FEV 11
ComorbilidadExacerbaciones
(≥2)Intolerancia ejercicio
Tratamiento precoz
Indacaterol
Indacaterol
Roflumilast
Roflumilast
Roflumilast
¿Roflumilast?Robada a JJ Soler
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Resumen
Antiinflamatorio ESPECIFICO para la EPOC Inhibe la PDE4 de forma selectiva y con gran afinidadRecomendado por Ficha Técnica en estadios III y IVUso clínico en asociación con broncodilatadoresPreviene la aparición de exacerbacionesMayor respuesta en pacientes con fenotipo de
bronquitis+tos+expectoración y también con exacerbaciones que tienen un Broncodilatador como tratamiento de base (LABA ó LAMA)
No interfiere con la medicación de rescateSe propone su uso incluso en estados más precoces sin
control adecuado de síntomas y riesgo de exacerbaciones
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Muchas gracias