SAFYBI: Desafíos y éxitos de los Comités de Expertos

ANMAT Federal - instrumento de vinculación

USP - Confirmación de la linealidad

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Revista SAFYBIVolumen 54

Nº 144Diciembre de 2014ISSN: 0558/1265Uruguay 469, piso 2º BC1015ABI Buenos Aires, ArgentinaTel: (54-11) 4373-0462 / 8900 (54-11) 4372-7389Fax: (54-11) 4374-3630www.safybi.org

Revista

Comisión DirectivaPresidente: Dr. Federico E. Montes de Oca

Vicepresidente: Dra. Mirta B. Fariña

Secretario: Dr. Germán C. Fernández Otero

Prosecretaria: Dra. Susana B. Muñoz

Tesorero: Dr. Claudio Vilariño

Protesorero: Dr. Bernardo Gutman

Vocales Titulares:Dra. Marta FasanellaDr. Leonardo FulloneDr. Domingo A. García Dra. María Celeste GonzálezDr. Alejandro A. MeneghiniDr. Luis Moyano

Vocales Suplentes:Dr. Mario MalaspinaDr. Augusto Pich OteroDra. Viviana Ureña

Comités de expertosVer información actualizada en la página 8

Revista Safybi

COMITÉ EDITOR

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Consejo Asesor:Dr. Federico E. Montes de OcaDr. Domingo A. GarcíaDra. Mirta B. FariñaDr. Germán C. Fernández OteroDr. Alberto Grimoldi

Corresponsal de Asuntos Universitarios:Dra. Susana B. Muñoz

Administración:Paula Mosquera

Fotografía:Marcela Marinangeli

Diseño y diagramación:Virginia Gallino

Comercialización:DKsiclo GroupCel: (011) 15-4474-2426dkaplan@dksiclo.com

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ISSN 0558-7265

Inscripta en el Registro Nacional de Propiedad Intelectual Nº 5120647

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SAFYBI es publicada en Buenos Aires. Circula sin cargo entre profesionales y empresas asociadas a SAFYBI. Las opiniones vertidas en artículos y traducciones son exclusiva responsabilidad de los Señores Autores.

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SUMARIO VOL 54 - No 144 - Diciembre de 2014

SAFYBI8 Comités de expertos

8 Entrevista a la Comisión Directiva de SAFYBI sobre los Comités de Expertos

12 Editorial

14 Palabras del Presidente

16 Almuerzo anual de Directores Técnicos en la Cámara de Industria y Comercio Argentino-Alemana

ANMAT18 ANMAT en el Ámbito Federal:

Fortalecimiento de las capacidades de regulación, fiscalización y vigilancia a nivel nacional y provincial

24 Capacitación junto a la ANMAT

USP28 Confirmación de la Linealidad de la

Calibración del Método Analítico: Aplicación Práctica

David LeBlond, Charles Y Tan, Harry Yang, Comité de Expertos en Estadística de la USP

Foto de tapa: Nuevas tendencias en cultivo celular: microbiorreactores Ambr15. Sartorius Argentina S.A.

ArtícuLOs

Calidad44 Productos farmacéuticos

de máxima calidad Joachim Baczewski

Logística48 Tránsito internacional por vía aérea de

productos farmacéuticos: ¿Manejo de carga o Gestión internacional del tránsito de especialidades medicinales?

Lic. Gabriel Calicchia

54 Trazabilidad Entrevista a la Ingeniera Roxana Saravia.

Recursos Humanos55 Lo que viene para el 2015: Desafíos de Recursos Humanos Mg. Viviana Trejo

58 ¿Cómo confeccionar el CV ante una presentación laboral? Lic. Luis Marrano

Nuestros anunciantes59 Novedades IONICS S.A

62 Visualización, determinación del tamaño y recuento de nanopartículas fluorescentes y de etiquetado fluorescente

CAS

64 Optimización de vacunas: ampliación de escala mediante microbiorreactores y microportadores en procesos con células dependientes de anclaje

Sartorius

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Comités de Expertos

Safybi

Aseguramiento de la CalidadCoordinador: Alejandro MeneghiniAmneris Gatti Cecilia Sobrero Diana Oldani Guillermo Alberto Duda Gustavo Hernán Aguirre Hernan Martínez Abal Martín Dobovsek Pablo Ponziani Silvina Bessone

Asuntos RegulatoriosCoordinador: Viviana UreñaAndrea Simanski Carina Rismondo Graciela Luque Leonardo Fullone María Teresa Manzolido Miriam Juarez Mirta Bily Ricardo Díaz Roberto Kuktosky Virginia Peluffo

BiotecnologíaCoordinador: Augusto Pich OteroCo-coordinador: Eduardo SpitzerClaudio Vilariño Cristina Wiege Esteban Fuentes Federico Montes de Oca Julio Vega Laura Riera Marina Henrich Patricio R. Santagapita

MicrobiologíaCoordinador: Marta FasanellaAntonio Horacio Frade Stella Maris Stagnaro

Productos Médicos y EsterilizaciónCoordinador: Nora CanouraAlberto Grimoldi Amalia Barboza Andrea Induni

Damián Ramírez SpadaroMaría Celeste González María del Carmen GrazianoMarta Centeno Nora Canoura Omar Silvetti

Química AnalíticaCoordinador: Bernardo GutmanAdriana Segall Eduardo E. Lopez Hernán Invenenato Marcelo Feltrinelli

Higiene, Seguridad y Gestión AmbientalCoordinador: Jorge V. FernándezMartín Dobovsek Pablo Ponziani

Tecnología FarmacéuticaCoordinador: Jorge FerrariArturo Hoya Daniel Ventura Fabian De Bonis Germán Fernández OteroJorge Budzvicky Jorge D. Nieto Laura Maurizio Luis Dall Magdalena Nannei Rodolfo Díaz Rosana Kelman Sebastian Barber

Materias Primas FarmacéuticasCoordinador: Carlos ChiesaCecilia Beatriz Sobrero Daniel Roberto Vega Leandro Pintos María Emilia Callisto Melina Bisio Sonia Faudone Viviana Graciela Dabbene

Distribución y Operadores LogísticosCoordinador: Susana MuñozEstela Torres Germán Jaurena Juan Rolandi Liliana Kuharo Luis Moyano Mauricio Rittiner Mónica Pampin Norma Amaya Pablo Alvarez Pablo Bedo Silvina Bessone

InformáticaCoordinador: Gustavo LagoMartín Dobovsek Pablo M. Koval

Entrevista a la Comisión Directiva de SAFYBI sobre los Comités de Expertos

Los Comités de Expertos de SAFYBI fueron creados como una respuesta actualizada frente a los muy diversos y va-riados desafíos que la industria farmacéutica y bioquímica de nuestro país debe enfrentar para mantener su elevado nivel de profesionalismo y competencia.Las distintas áreas en las cuales se desempeñan los Comi-tés de Expertos fueron definidas por la Comisión Directiva de SAFYBI hace poco más de un año y son las que enca-bezan este artículo, en el listado se incluye el nombre de los miembros actuales. Un resumen de los objetivos de los Comités de Expertos son los siguientes, los cuales figuran completos en la página web de la institución:· Diseñar, coordinar y/o dictar conferencias, simposios, cursos · Colaborar con posiciones técnicas en el área de sus competencias

profesionales tanto en foros nacionales como internacionales · Editar y emitir los “Position Papers”: documentos que definen

posiciones y criterios relacionados con determinadas temáticas.· Proponer y colaborar con contenidos en los medios utilizados

por nuestra Institución para la divulgación de sus actividades · Promover y Administrar los foros de discusión relacionados

con sus áreas de competencia.Luego de este primer año de actividades parece conve-niente revisar lo actuado y evaluar los próximos pasos a seguir, y es por eso que se ha efectuado esta entrevista a los miembros de la Comisión Directiva.

Uno de los desafíos actuales más relevantes es el de evaluar la capacidad de las organizaciones para actua-lizar y transferir los conocimientos en un entorno su-

mamente cambiante: ¿Cómo colaboran los Comités de Expertos (CEs) en esa tarea?La creación de los CEs ha tenido por objeto dar una respuesta más adecuada a los desafíos que se plantean. La transferencia de conocimientos debe efectuarse desde las universidades u organizaciones profesionales como lo es SAFYBI a los pro-fesionales y organizaciones industriales y comerciales para alinearlas a requerimientos regulatorios, de los mercados ya sean nacionales o extranjeros priorizando a los pacientes que son los destinatarios de todas las actividades de la industria farmacéutica y bioquímica. Esa transferencia de conocimien-tos se materializa en los distintos cursos, programas y con-ferencias que se proponen a lo largo del año. Los CEs tienen en primer lugar la misión de seleccionar aquellos temas que sería conveniente actualizar y transmitir a nuestros socios y otros profesionales. En segundo lugar, los CEs son los encar-gados de convocar a aquellos profesionales que posean las experiencia y los conocimientos suficientes y necesarios en las distintas áreas de interés que le permitan ofrecer a SAFYBI un material educativo y de opinión de la mayor jerarquía. Es-tas tareas, ahora descentralizadas y llevadas adelante por los CEs han contribuido a una mayor riqueza temática y de exper-tise que la que se podía realizar previamente. La Fig. 1 muestra la Estadística Temática de marzo a octubre del año 2014, en la que puede observarse la variedad de especialidades alcanza-das por la intervención de los CEs.

En base a lo expuesto, ¿cómo consideran que se han cumplido las expectativas depositadas en los Comités de Expertos?La actividad de los CEs superó ampliamente los objetivos iniciales que se había propuesto la Comisión Directiva.

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Safybi

Debe pensarse, por ejemplo, que prácticamente el 100 % de los cursos fue programado, coordinado y dirigido por estos CEs, ya desde su misma creación. Se puede destacar que se llega entre los programas especiales y los cursos a la importante cifra de 38 actividades de capacitación durante el año 2014.Con respecto a los programas especiales se puede mencio-nar el Programa de Capacitación en Esterilización para Far-macéuticos que comprendió 8 sesiones y el Programa de Especialización en Asuntos Regulatorios que se realizó todos los miércoles de 18 a 21 hs desde el 30 de abril 2014 al 02 de julio 2014 inclusive y luego del receso de vacaciones invernal se extendió desde el 13 de agosto al 05 de noviembre 2014 inclusive. Adicionalmente se debe considerar el ya tradicio-nal programa especial de entrenamiento en Dirección de Operaciones que tiene también características anuales.

¿Cuáles son las perspectivas que existen para el próximo año referidas a las actividades de los Comités de Expertos?Además de las tareas referidas a la programación y direc-ción de los diferentes cursos y programas de entrenamien-to, las expectativas más importantes que tiene la Comisión Directiva con respecto a los CEs es su participación en la EXPOFYBI 2015, que como sabemos es el Congreso y Ex-posición Internacional de Farmacia y Bioquímica Industrial, evento que congrega a los principales actores de nuestra actividad no solo de nuestro país sino de otros países de Latinoamérica.Esperamos asimismo la contribución de los Comités de Expertos en la construcción de espacios de comunicación profesional a partir del sitio web de nuestra organización como una manera de favorecer el intercambio de ideas, conocimientos y experiencias.

¿Cómo se selecciona a los participantes de un determi-nado CEs?Los profesionales que deseen postularse deberán ser so-cios de la institución y podrán enviar su CV para su evalua-ción y consideración, indicando en cuál de los CEs desea-rían participar. Los miembros de los CEs deben ser profe-sionales de amplia experiencia con una adecuada compe-tencia en el área correspondiente y deben realmente estar interesados en las actividades de SAFYBI y en su propio perfeccionamiento mediante la interacción con otros cole-gas, además de tener una clara disposición de compartir los propios conocimientos. n

Fig. 1 : Estadística Temática del período marzo a octubre 2014

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Editorial

Safybi

Llegamos a la última edición del año 2014 y antes que nada queremos agradecer profundamente a to-dos los que han colaborado con la edición de esta Revista. En primer lugar va nuestro agradecimiento a las autoridades de SAFYBI por el continuo apo-yo a este instrumento de comunicación que es la Revista SAFYBI. Luego, a los autores de los artículos y a los interlocutores de las distintas entrevistas efec-tuadas, por su valiosa participación en el esfuerzo de co-municación y capacitación emprendidos hace tantos años por nuestra institución. Por supuesto, nuestro agradecimiento va también a nuestros lectores, que con sus sugerencias y co-mentarios permiten la mejora continua de esta actividad. Y finalmente, debemos dejar constancia del reconocimiento a los participantes del grupo editorial y al personal de SAFYBI, sin el cual esta Revista no sería posible.

En este número, hemos querido dejar constancia de un nuevo tipo de gestión que ha organizado nuestra Asociación y cuyo éxito ha significado un impulso significativo para las actividades de Capacitación, nos referimos a los Comités de Expertos. Con ese motivo hemos efectuado una entrevista a la Comisión Directiva de SAFYBI a fin de que nos hicieran llegar sus impresiones luego de un año de trabajo (esa entrevista se ha colocado directamente debajo de la composición de los Comités de Expertos para conservar la unidad temática).

Siguiendo con las actividades de SAFYBI, la celebración anual del “Almuerzo de Directores Técnicos” convocó nueva-mente a un numeroso grupo de colegas dedicados a esa área tan paradigmática de la industria farmacéutica y bioquímica, y en esta oportunidad contamos con las palabras del Dr. Malas-pina, del Dr. Chiale y del Dr. Montes de Oca.

La ANMAT nos ha hecho llegar un artículo sobre “ANMAT en el Ámbito Federal, Fortalecimiento de las capacidades de re-gulación, fiscalización y vigilancia a nivel nacional y provincial”, en el cual se aclara lo qué ANMAT Federal significa, las razones de su creación, su modalidad de trabajo, solo para mencionar algunos de los temas tratados en esta contribución.

Como parte de las actividades desarrolladas en conjunto por SAFYBI-ANMAT se resumen algunos aspectos del curso “Ciencia Reguladora, Registros Especiales y Uso Fuera-de-In-dicación de Medicamentos, que fuera dictado por la Dra. Boni y el Dr. Bolaños.

La USP ha contribuido con un extenso artículo sobre la “Confirmación de la Linealidad de la Calibración del Método Analítico: Aplicación Práctica” en el cual se plantea la forma

de realizar complejos cálculos estadísticos usando pla-nillas de cálculos habituales para las computadoras,

sin la necesidad de recurrir a programas estadísti-cos específicos desarrollados para esos fines.

La contribución del PAT al desarrollo de nuevas tecnologías es la base del artículo “Productos far-

macéuticos de máxima calidad”, contribución efec-tuada por Joachim Baczewski, Presidente y director re-

presentante de Bosch Packaging Technology KK en Tokio, el cual es un nuevo autor para nuestra Revista. Con este artículo seguimos con la política de presentar temas de tecnología de punta dado el entorno sujeto a rápidos cambios de la indus-tria farmacéutica y bioquímica.

El tema de gran actualidad referente a la cadena de distribu-ción se halla presente con dos artículos de logística. El primero de ellos está referido al “Tránsito internacional por vía aérea de productos farmacéuticos: ¿Manejo de carga o Gestión in-ternacional del tránsito de especialidades medicinales?”, su autor es el Lic. Gabriel Calicchia. En el mismo se discuten entre otros aspectos el transporte, el manipuleo y el almacenaje de los productos farmacéuticos. A éste artículo, le sigue una en-trevista que efectuara la Dirección de la Revista a la Ingeniera Roxana Saravia, Líder de Trazabilidad en GS1, y cuyo tema se centralizara en el “Sistema de Trazabilidad de Productos Fito-sanitarios y Veterinarios SENASA Resolución 369/13”, dado el aumento de interés constante con respecto a la industria far-macéutica de productos veterinarios. La Ing. Saravia, participa por primera vez en nuestra publicación

La sección de Recursos Humanos presenta dos artículos. Uno de ellos, bien práctico, tiene por título, “¿Cómo confec-cionar el CV ante una presentación laboral?” El propósito del mismo es orientar a nuestros jóvenes colegas sobre los conte-nidos y diseño de un adecuado CV para ser presentado en una entrevista laboral así como evitar algunos errores habituales que se observan en los mismos. El Lic. Luis Marrano es tam-bién un autor recientemente incorporado. Finalmente, la Lic. Trejo nos presenta un artículo cuya temática es “Lo que viene para el 2015. Desafíos de Recursos Humanos. Algunos temas organizacionales para incorporar en las agendas empresaria-les” en los cuales se comentan temas como la socialización y la gestión del conocimiento en el entorno empresarial.

Magdalena NanneiDirector de la Revista

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Palabras del Presidente

Una Fórmula Efectiva: Visión y Calidad del Equipo Humano

Safybi

El cierre del año es un momento muy especial que nos en-cuentra por un lado evaluando lo que logramos desarrollar durante el mismo y por otro proyectando lo que esperamos del próximo. Por lo tanto en esta oportunidad vamos a resu-mir los puntos más destacados de lo concretado en este 2014 y esbozar los objetivos para el 2015.

Este fue un año en el que concretamos proyectos que desde Comisión Directiva veníamos elaborando en períodos anterio-res y que finalmente cristalizaron exitosamente.

Uno de ellos fue la transmisión en vivo a través de internet de las actividades de capacitación de SAFYBI. Hemos logrado que el 100% de nuestros cursos, conferencias y programas de especialización puedan ser realizados desde cualquier lugar del mundo en tiempo real. Fue un intensísimo proceso de apren-dizaje para todo el equipo ya que el desafío fue implementar una solución de última tecnología que nos permitiera ofrecer un servicio de calidad internacional a nuestros colegas. El 20% de los 1850 asistentes a nuestras más de 450 horas de activi-dades de formación eligió realizarlas en la nueva modalidad online. Sin dudas, será una modalidad creciente ya que además de permitir el acceso a los mismos contenidos que en forma presencial economizando tiempo y dinero en desplazamientos a los colegas de Argentina, permite a SAFYBI trascender las limi-taciones geográficas y compartir con colegas de la región toda su propuesta de actividades de formación. En el 2015 nuestro objetivo es incrementar la contribución de SAFYBI en América Latina a través de mayor participación de nuestros colegas de la región en nuestras actividades de capacitación.

Otra iniciativa de la que estamos muy orgullosos es la del funcionamiento de los Comités de Expertos. Han desarrollado una actividad fantástica siendo responsables de la generación de más del 90% de los 38 cursos y 2 programas de especia-lización dictados este año. Adicionalmente, algunos Comités de Expertos están redactando documentos propios como una guía de validación de técnicas analíticas, participando en la difusión de actividades del Ministerio de Ciencia y Técnica, creando base de datos de capacidades analíticas en el país para productos biológicos, liderando la creacion de progra-mas de especialización que han tenido una excelente convo-catoria en el caso de Asuntos Regulatorios y mucho más. Mi más profundo y sincero agradecimiento para los más de 50 profesionales que constituyen los Comités de Expertos y que son parte fundamental de SAFYBI. Mi cordial invitación a los socios de SAFYBI a proponerse para participar de los Comités y/o a proponer la creación de nuevas áreas temáticas que re-sulten de interés para el desarrollo profesional.

A nivel de carreras de especialización, hemos presentado en octubre en conjunto con la Universidad KENNEDY ante CO-NEAU la carrera de especialización industrial con orientación en productos médicos.

También nos encontramos trabajando al cierre de esta edi-ción en el programa de una diplomatura en industria farma-céutica en conjunto con la Universidad ISALUD que finalmente evolucionará en una carrera de especialización en farmacia industrial.

Seguiremos en el 2015 proyectando el diseño y dictado de ca-rreras de especialización en conjunto con otras universidades nacionales. Ya estamos en conversaciones con la Universidad de Buenos Aires y también con la Universidad Maimónides.

La definición del lanzamiento del Congreso Científico y EXPOFYBI 2015 ha sido también un proceso complejo debido a la cantidad de recursos humanos y económicos que debemos destinar para su realización. El excelente vínculo desarrollado con el Instituto Argentino del Envase nos permitió avanzar en una propuesta conjunta que sin lugar a dudas redituará en grandes beneficios para ambas organizaciones. Entre los días 4, 5, 6 y 7 de agosto del 2015 desarrollaremos en forma simul-tánea EXPOENVASE Y EXPOFYBI en el Centro Costa Salguero. Las dos exposiciones constituirán el marco del III Congreso Latinoamericano de Farmacia y Bioquímica Industrial en el que participan las instituciones más representativas de cada país de la región. El congreso abordará los desafíos técnicos, regulatorios y de política de salud que debe enfrentar cada nación brindando a los asistentes una visión única acerca de las diferentes realidades y las oportunidades que esto implica. ¡Sin lugar a dudas el evento de referencia para la industria far-macéutica en América Latina!

La consolidación de nuestra Revista SAFYBI en este 2014 como una publicación de consulta obligada para nuestra co-munidad por sus artículos originales del exterior y locales y por sus entrevistas a los principales funcionarios de ANMAT es también motivo de una inmensa satisfacción para toda la Comisión Directiva de SAFYBI. La cosecha de excelentes co-mentarios de los colegas y una gran presencia de anunciantes es la demostración de que cuando existe una visión clara y un equipo humano calificado y comprometido todo es posible. ¡Mi agradecimiento y felicitaciones a las Directoras de la Re-vista SAFYBI y de DKSICLO por el gran esfuerzo y el objetivo cumplido! Mi agradecimiento a los miembros de Comisión Di-rectiva y al staff de SAFYBI por el enorme trabajo desplegado durante el año y la constante contribución desinteresada a esta gran institución que es SAFYBI.

¡Mis más sinceros deseos de salud, paz y prosperidad para toda nuestra comunidad y sus familias en este 2015 que comienza!

Dr. Federico Montes de Oca

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Almuerzo anual de Directores Técnicos en la Cámara de Industria y Comercio Argentino-Alemana

Tal como ocurre cada año, SAFYBI ofreció el día 25 de sep-tiembre el tradicional Almuerzo Anual de Directores Técnicos en la Cámara de Industria y Comercio Argentino-Alemana. Numerosas autoridades se hicieron presentes en el evento.

El primer disertante fue el Dr. Mario Malaspina, que habló en representación de los Directores Técnicos. Recordando sus inicios en la industria biotecnológica indicó: «... llevar conceptos de la farma clásica a la biotecnología era como tra-tar de mezclar dos fases a priori inmiscibles, y el tensioactivo no aparecía porque éramos nosotros los que teníamos que in-ventarlo [...] Afortunadamente las nuevas generaciones ya dis-ponen de normas para productos biológicos y biotecnológicos que nos permiten trabajar sobre conceptos claros y concisos. Normas de las cuales me siento orgulloso de haber participa-do en generar y que hoy son referentes para la región».

El Dr. Malaspina destacó también los desafíos de la pro-fesión farmacéutica en el campo de la biotecnología ya que «...los farmacéuticos también tuvimos que adaptarnos y cam-biar algunos conceptos para ingresar a esta especialidad, pero es fundamental tener en cuenta que el espacio ocupado por el farmacéutico en la biotecnología no es reemplazable por otras profesiones, sencillamente porque si algo conocemos los far-macéuticos de la industria es como regular la producción de especialidades medicinales...».

Nuestro colega hizo reír a los presentes cuando explicó que «De hecho para mi hijo de siete años el concepto de Direc-tor Técnico no es más que el nombre de su papa apareciendo de manera casi invisible en la caja de un “Remedio”. Creo que me resultó más fácil explicarle la diferencia entre “remedio” y “medicamento” que describirle lo que hago cotidianamen-te». Para continuar indicando, ahora muy seriamente, que la función del Director Técnico implica que «somos la cara visible ante la autoridad sanitaria y “corresponsables” con el dueño o directorio de la empresa».

Finalmente, el Dr. Malaspina al referirse al aspecto re-gulatorio de la actividad y su vinculación con el progreso de la industria farmacéutica en la Argentina indicó «detrás de toda la regulatoria, detrás de todas las discusiones, detrás de cada especificación, habrá un paciente y paradójicamente todos somos pacientes en algún momento de nuestra vida, no-sotros… nuestros amigos… nuestras familias.»

El Dr. Carlos Chiale, inició sus palabras reforzando el he-cho de la importante colaboración realizada a lo largo de los años entre la ANMAT y SAFYBI para continuar refiriéndose al problema del off-label de medicamentos, mencionó el hecho de que determinados pacientes se encuentren en tratamien-

to con productos que les han sido prescritos para indicaciones no autorizadas formalmente y que fueron discontinuados. En ese caso los pacientes manifiestan su necesidad y ante esa situación distintas asociaciones medicas re-claman diciendo «nos han sacado el único medicamento que yo usa-ba off-label para el tratamiento de tal patología o para el tratamiento [...].» Por la importancia que revis-te este tema deberá ser abordado por la autoridad toman-do en consideración los aspectos sanitarios y científicos del mismo. En el cierre de su discurso, destacó el importante hecho por el cual Colombia, reconoce los estudios de bio-comparabilidad para biosimilares de ANMAT, ANVISA o EMA, situación que llena de orgullo a la ANMAT.

La presentación final fue efectuada por el Presidente de SAFYBI, Dr. Federico Montes de Oca, el cual resaltó el valor profesional y social que representa SAFYBI para los que tra-bajan en los distintos aspectos de las industrias de la salud. SAFYBI es un «espacio» en el que se refuerzan los conoci-mientos, es también un «espacio» en el que se intercam-bian ideas y proyectos para construir «un sistema sanitario argentino más seguro y eficaz.»

Entre los desafíos mencionó que «la gestión eficiente de los recursos, ya sea a nivel público como a nivel privado resul-tan en esta área de especial importancia» con el fin de «me-jorar calidad, mejorar eficacia, mejorar seguridad, pero tam-bién mejorar accesibilidad». A raíz de ello, y por el esfuerzo conjunto de autoridades e industria «hoy Argentina es un productor de medicamentos seguros y eficaces que contribuye con el cuatro por ciento del PBI y el cinco por ciento del valor agregado industrial del país».

Al mencionar la responsabilidad de entregar al paciente medicamentos seguros y eficaces, el Dr. Montes de Oca men-cionó el tema de la capacitación: «No existe otra manera de agregar valor para los pacientes y para las organizaciones para las que trabajamos que no sea con conocimientos. SAFYBI duran-te más de sesenta años ha sido el espacio por excelencia donde los colegas accedemos a formación profesional continua...».

Algunas de las nuevas iniciativas de SAFYBI fueron luego destacadas por el Dr. Montes de Oca: cursos on-line a los cua-les se accede desde cualquier lugar del mundo, el trabajo de los Comités de Expertos en su primer año de labor y su exi-toso aporte a la cantidad y calidad de cursos, la nueva página web, para citar solo algunos de los hechos más relevantes.

Al finalizar, nuevamente destacó la importancia del «co-nocimiento: ... ese conocimiento que compartimos a través de SAFYBI, es el que finalmente se vuelca en la calidad de los pro-cesos que conducimos, impacta en la seguridad y eficacia de los medicamentos que producimos y finalmente en la salud de los pacientes a los cuales van dirigidos nuestros productos.» n

Safybi

Dr. Federico Montes de Oca

ANMAT

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¿Qué es ANMAT Federal? Es el espacio de trabajo articulado que la Administración Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) lleva adelante con las jurisdicciones sanitarias del país. Un ámbito de identificación de necesidades y cons-trucción conjunta de estrategias y soluciones. Es un espa-cio donde se produce el encuentro formal de las institucio-nes responsables de la regulación, fiscalización y vigilancia de productos para la salud. Las tareas se llevan adelante trabajando de manera trans-versal con los referentes designados por las autoridades sanitarias, quienes se convierten en los interlocutores váli-dos para el envío y recepción de información, organización de tareas y espacios de trabajo.

Antecedentes; ANMAT Federal tiene como antecedente la Red Nacional de Fiscalización, (RENAFI) creada a finales de 2008. Toman-do las enseñanzas dejadas por esta red, es que en julio de 2010 en la reunión ordinaria de Consejo Federal de Salud (COFESA) de Santiago del Estero se plantea la intención de generar una estrategia de trabajo que materialice las ne-cesidades del sistema de regulación y fiscalización a nivel nacional y provincial y abarque medicamentos, alimentos y productos médicos. Con la anuencia de todas las jurisdic-ciones se deja instalado el Plan ANMAT Federal y en agosto de 2010 se crea formalmente mediante la disposición AN-MAT N° 4181/2010.

¿Por qué pensar en un espacio como ANMAT Federal? Porque entendíamos que era necesario contar con un ins-trumento institucional que permitiera el trabajo articulado desde y hacia las jurisdicciones e inter/intra jurisdiccional. Este instrumento de vinculación es ANMAT FEDERAL, un ámbito participativo de construcción colectiva que permite el encuentro y la circulación de información, y la identifi-cación de situaciones susceptibles de ser resueltas en el ámbito del Plan.

Tiene además como objetivo la mejora continua, con me-canismos ágiles y confiables donde las funciones de fiscali-zación y control, tanto a nivel provincial como nacional, se ven fortalecidas. Pensar en un espacio institucional de estas característi-cas nos llevó a identificar algunas situaciones que podrían mejorarse a partir de contar con esta articulación formal. Las situaciones reconocidas fueron: débil articulación in-terjurisdiccional en términos de regulación y fiscalización, dispersión de la normativa y un federalismo desarticulado en términos operativos. ANMAT Federal, entendemos, nos permite aportar ventajas organizativas y optimización de los recursos existentes, generando instrumentos que den permanencia a los planes y programas. De esta manera se desarrollaron herramientas específicas de enlace, se optimizaron los instrumentos y las capacidades estatales, permitiendo la participación simultánea de todas las juris-dicciones sanitarias.

Primeros pasos. Adhesiones provinciales En agosto de 2010 se inicia la etapa de implementación del plan y rápidamente se cuenta con la adhesión de to-das las jurisdicciones. Se organizaron reuniones regiona-les (manteniendo la estructura de los Consejos Regiona-les de Salud - CORESA) y se trabajó conjuntamente con los ministros de salud provinciales y sus equipos técnicos. En estas reuniones las máximas autoridades sanitarias jurisdiccionales manifestaron su voluntad de integrar AN-MAT Federal plasmando tal intención con la firma de una acta acuerdo entre cada una de las jurisdicciones sanita-rias y la ANMAT

¿Cuál es la modalidad de trabajo? La modalidad general de trabajo es presencial o virtual y se basa en la comunicación permanente, el espacio com-partido generado en las reuniones nacionales, regionales y provinciales, las mesas temáticas de trabajo, los foros y los talleres. De este modo, se logra avanzar en el proceso de construcción conjunta multinivel, que permite la articu-

El plan ANMAT Federal se cristaliza y conforma una red, que tiene como objetivo el fortalecimiento a nivel nacional de las capacidades de regulación, fiscalización y vigilancia. La implementación de este plan, que se puso en marcha en el año 2010, se nutre del trabajo diario de un equipo interdisciplinario interno que construye la vinculación y articulación a través de las actividades específicas de cada uno de ellos.

ANMAT en el Ámbito Federal

Fortalecimiento de las capacidades de regulación, fiscalización y vigilancia a nivel nacional y provincial

Buenos Aires I Argentina

14o Exposición Internacional del Envase y Embalaje14th International Packaging Show

9o Exposición Internacional de Maquinaria y Equipamiento para el Procesamiento de Alimentos y Bebidas9th International Machinery and Equipment of Food

and Beverages Processing Show

Auspicia / SponsorOrganiza / Organizer

2o Exposición Internacional de Maquinaria y Equipamiento para la Industria Farmacéutica2nd International Machinery and Equipment for the

Pharmaceutical Industry Show

20154 al 7 de agosto

Centro Costa Salguero I Costa Salguero Exhibition Grounds

www.envase.org

August 4 - 7

INSTITUTO ARGENTINO DEL ENVASEAv. Jujuy 425 (C1083AAE) Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentinate: (54-11) 4957-0350 e-mail: instituto@envase.org www.packaging.com.arContacto de ventas:e-mail: ventas@envase.org te: (54-11) 4957-0350 ext. 112

En simultáneo con:

ANMAT

20 revista safybi

lación necesaria para la legitimación técnica. Se generan actas y/o adhesiones con los gobiernos subnacionales, (es-trategias multinivel), planes de trabajo, asistencias técnicas, entre otras herramientas, que favorecen el compromiso de todas las partes.

¿Cuáles son los resultados obtenidos al momento? ¿Qué logros se pueden destacar del año en curso? Los pilares de trabajo del año en curso son la materializa-ción de un camino de logros. Para mencionar algunos des-tacaríamos por ejemplo: la implementación del Programa de Formación Permanente en Vigilancia Sanitaria (FOPEVI-SA); la sistematización de las demandas de capacitación relevadas con los referentes jurisdiccionales, el diseño y lanzamiento de vale federal. En materia de alimentos el tra-bajo del Plan Federal del Control de Alimentos es central.

Identificación de componentes A partir de las reuniones regionales con los equipos técni-cos y siguiendo los objetivos fundacionales, se trabajó en la identificación conjunta de las prioridades a ser abarca-das en una primera etapa, a partir de la interacción de los equipos técnicos se generó una matriz de valoración, de esta matriz surgen las líneas de trabajo priorizadas.

¿Podría explicarnos un poco cada una de estas men-ciones?FOPEVISA Federal es un programa de actualización profe-sional, que está destinado a fiscalizadores gubernamenta-les provinciales que se desempeñan en el área de medica-mentos y/o productos médicos. Tiene como propósito principalmente ampliar y actuali-zar los conocimientos de los fiscalizadores para unificar criterios, fortalecer las capacidades comunes de los agen-tes provinciales, garantizando el cuidado de la salud de pacientes y usuarios a través de toda la cadena de co-mercialización de medicamentos y productos médicos. Tiene una duración de 3 años, en el cual los fiscalizadores cursarán módulos sanitarios, técnicos y psicosociales que les permitirán incorporar herramientas para su desa-rrollo profesional e individual. Se desarrolla a través de la modalidad virtual, utilizando la plataforma educativa Moodle. Elegimos esta modalidad debido a que nos per-mite extender los recursos de capacitación más allá de las fronteras geográficas de nuestro país. Al momento hay 90 agentes fiscalizadores federales.

¿Y en qué consiste el Vale Federal?El proyecto Vale Federal es una herramienta informática novedosa que tiene por objetivo profundizar el control y fiscalización de Psicotrópicos, Estupefacientes y toda otra sustancia sujeta a control especial. Su implementa-ción final permitirá reemplazar a todos los Formularios Oficiales empleados en la actualidad en el tradicional soporte de papel por un Modelo Único de Vale Federal electrónico. Es un sistema desarrollado por ANMAT para registrar, de

manera unificada, las operaciones que se realizan en todo el territorio argentino, que permitirá además, conocer el perfil de distribución de estas sustancias en todo el país. El sistema se implementará en forma electrónica vía Web y empleará la Firma Digital para formalizar las operaciones.Es decir, permitirá obtener a nivel nacional, mediante una transacción simple, fácil, rápida y segura, toda la informa-ción relevante sobre sustancias de alta sensibilidad para la sociedad, garantizando además la legitimidad de la cadena de comercialización.

¿Y en qué consiste el trabajo en el sector alimentos?Como mencionamos anteriormente su papel es central. El Plan Federal de Control de Alimentos (PFCA) se encuentra basado en los 5 componentes claves para los sistemas de control de alimentos declarados por OMS/FAO1, y tiene por objetivos generales:

• Priorizar la prevención.• Reforzar las actividades de vigilancia, auditoría y las ac-

ciones regulatorias.• Mejorar la repuesta ante incidentes alimentarios.

Con esta finalidad, se instituyen como lineamientos gene-rales del Programa los consensos alcanzados a través de talleres de trabajo realizados a nivel provincial, regional y nacional.Fundamentalmente, el PFCA busca integración, acuerdos, una mirada común en todo el país. Busca equidad en el acce-so, por ejemplo: a la información, a la capacitación, también metas comunes en técnicas para el control de los alimentos, el fortalecimiento de las capacidades de control. El hecho trascendente y superador del PFCA es que todo lo que se hace es en consenso en una mesa grande que conforman cada uno de los referentes provinciales, con el equipo de tra-bajo del ANMAT y del INAL, esa es la gran diferencia.

Plan ANMAT Federal Conceptos base que guían su accionar

ANMAT

22 revista safybi

1 “Directrices para el Fortalecimiento de los Sistemas Nacionales de Control de los Alimentos” (OMS/FAO, 2007).

¿Cuáles son los próximos pasos, los desafíos que tiene por delante ANMAT Federal? ANMAT Federal es un proceso dinámico de trabajo, los objetivos fundacionales son amplios y dan marco a to-das las tareas y las acciones se van renovando, porque se alcanzan los resultados obtenidos, surgen otras priorida-des, y el escenario mismo de trabajo trae nuevos temas. Este dinamismo lo percibimos como una ventaja, porque si bien damos cumplimiento a los compromisos trazados, nos posibilita incorporar nuevas líneas de construcción en forma continua. Si bien se sentaron las bases solidas y se han cumplido objetivos importantes consideramos que aún resta mucho más por hacer.

El plan tiene como objetivo fundamental fortalecer las capacidades de regulación, fiscalización y vigilancia a ni-vel nacional y provincial en productos para la salud y lo componen 3 programas donde se generan los espacios de trabajo temáticos, - Programa federal de Control de Medicamentos - Programa federal de Control de alimentos - Programa federal de Control de Productos Médicos

Algunos desafíos a enfrentar que contribuirán a consolidar y fortalecer en plan.

ANMAT

24 revista safybi

Capacitación junto a la ANMAT

SAFYBI tuvo nuevamente la satisfacción de organizar un evento de capacitación junto a la ANMAT para referirse a distintas novedades de la actividad regulatoria. Numerosos colegas se dieron cita el pasado 7 de octubre, para escu-char las presentaciones de los profesionales de la ANMAT Mg. Silvia Boni, Directora de la Dirección de Evaluación de Tecnologías Sanitarias y del Dr. Ricardo Bolaños, de la mis-ma Dirección de Evaluación de Tecnologías Sanitarias.

La Dra. Mirta Fariña, Secretaria de la Comisión Directiva de SAFYBI, tuvo a su cargo la presentación de los profe-sionales de la ANMAT, aclarando además que la Mg. Boni reemplazaría al Dr. Chiale en el tema Ciencia Reguladora, ya que el mismo no pudo hacerse presente por razones in-herentes a sus funciones, contando además para la misma con la asistencia del Dr. Bolaños.

La disertación de la Mg. Boni comenzó con una introduc-ción a la Dirección de Tecnologías Sanitarias y de las nue-vas propuestas de estructura para seguir con la temática específica de la primera conferencia, Ciencia Reguladora, indicando que “La regulación como proceso es antiguo, y en la práctica se traduce en el desarrollo de una norma para re-glamentar una actividad, un proceso y/o las características de un producto”. Esta estrategia corresponde a “Normativas de imagen congelada”. Cuando la regulación “involucra la fisca-lización y control es un proceso aún más complejo, implica la toma de decisiones sobre la base del conocimiento teórico [...] los significados pueden cambiar con el tiempo o ser interpre-tados y aplicados de diferentes maneras por la diversidad de actores sociales implicados en la regulación.” Son “Normativas adaptables”. Finalmente se arriba al concepto de “Ciencia Re-guladora [...] actividad cuya toma de decisiones se fundamenta en el conocimiento científico/tecnológico asociado con evalua-ción de riesgo/beneficio”. La Mg. Boni continuó indicando que estas normativas son de características “dinámicas”, donde está “en permanente evaluación la ecuación riesgo/beneficio – beneficio riesgo”. Muchas veces esa toma de de-cisiones se basa en abundante evidencia, pero también en algunas oportunidades eso no sucede. Y agregó que ya sea actuando en el rol de Científicos, Académicos y Reguladores, todos deben velar para “garantizar a la población la máxima seguridad, calidad, eficacia y efectividad de los productos y de las tecnologías”. Más adelante explicó las características del nuevo lenguaje y principios que se deben aplicar y destacó cuatro de ellos: el principio de incertidumbre, el principio de

precaución, la metodología científica y el peso de la prueba, pasando a analizar cada uno de ellos. También indicó en esta exposición las posibilidades de aplicación de la Ciencia Re-guladora, siendo un caso la autorización de medicamentos para “tratar ciertas enfermedades en las que no existe ninguna otra alternativa de tratamiento...” y en las cuales deben con-testarse preguntas como “¿qué impacto tiene?, ¿cuántos ca-sos hay?, ¿qué seguimiento han tenido los pacientes?...”. Una de las cuestiones en las cuales se detuvo especialmente es la relacionada con la posibilidad de cubrir los costos asocia-dos al uso de un medicamento e indicó que el debate estaba instalado en la sociedad. Hacia el final de esta presentación el Dr. Bolaños agregó algunos comentarios adicionales entre los que se destaca que todo este tema está relacionado en el área de Salud Pública con el de Vigilancia Sanitaria, que ha adquirido nueva fuerza porque la misma significa hoy en día un “alerta responsable... para evitar o limitar el daño posible”.

El siguiente tema fue sobre el Registro de Medicamen-tos Bajo Condiciones Especiales, que estuvo a cargo de la Mg. Boni. Comenzó su intervención definiendo las “En-fermedades Poco Frecuentes y las Enfermedades Ultra-raras”. Comentando la regulación 4622/12 que es el marco normativo, indicó las siguientes definiciones:• “Enfermedades poco frecuentes:

- Prevalencia de 1:2000 personas• Enfermedades ultra-raras:

- Prevalencia menor de 1:2000 personas”Continuando con el análisis de la Disposición 4622/12,

la Mg. Boni se refirió a las definiciones que en la misma se incorporan con respecto a las enfermedades serias con riesgo de muerte y/o invalidez grave que son aquellas “en-fermedades crónicas, debilitantes [...] o enfermedades severas o con riesgo de muerte”, en ambos casos, “para las cuales no existan tratamientos efectivos disponibles”. En este gru-po también deben incluirse aquellas enfermedades que presentan “una resistencia ampliada (refractariedad) a los tratamientos con los agentes actualmente disponibles” y “la aparición de una nueva enfermedad que posea efectos severos o riesgo de muerte”.

A continuación comentó estadísticas de la Organiza-ción Mundial de la Salud sobre estas enfermedades “6000 a 8000 condiciones clínicas de baja prevalencia [...] 80% de

Resumen preparado por Magdalena Nannei. El texto entre comillas y en itálica es textual del conferenciante y/o de las filminas presentadas.

“La ciencia reguladora es una actividad cuya toma de decisiones se fundamenta en el conocimiento científico/tecnológico asociado con evaluación de riesgo/beneficio.”

Disposición ANMAT 4622/12• Elmedicamentoseregistrapor12meses• Laempresadebepresentarresultados:sisonadecuados,sereinscribeelproductoporotros 12 meses

ANMAT

26 revista safybi

origen genético, población pediátrica”, que dramáticamente son responsables de la muerte del 35% de los niños meno-res de un año.

Posteriormente encaró entre otros temas el referido a los requisitos de registro, dentro de los cuales aclaró la necesi-dad de haber finalizado las Fases Preclínicas, I y II completas, la presentación del plan de monitoreo de Eficacia, Efectivi-dad y Seguridad (incluyendo el Plan de gestión de Riesgo), el plan de consentimiento informado al paciente y la obliga-ción de comunicar informes periódicos, contando con un registro por un año con la obligación adicional de presentar una serie de datos sobre el plan de monitoreo. La no presen-tación de estos requerimientos o una evaluación del benefi-cio-riesgo desfavorable pueden llevar eventualmente a la cancelación del registro. Al aclarar las dificultades en la ges-tión de los registros de este tipo de medicamentos, mencio-nó el tamaño de muestra reducido por la prevalencia de la enfermedad, en la dificultad para reclutar pacientes y en la negación de familiares a participar en los estudios.

A continuación se refirió a las características operativas de las actividades de este tipo de registro que incluye una reu-nión no vinculante del plenario de la Comisión de la Agen-cia Regulatoria con la empresa interesada, a la que sigue la evaluación por parte de la Comisión con el objetivo de asig-nar la Categoría de Inscripción Bajo Condiciones Especiales. Destacó especialmente sobre la reunión que “tratamos de no hacerla como una evaluación” ya que “el que viene es el que más sabe”. El paso final de este proceso es cuando se ela-bora el Dictamen colegiado “por el plenario de la Comisión de la oportunidad, mérito y conveniencia de la inscripción en el Registro de Especialidades Medicinales...” del medicamento en cuestión. Como ya destacara anteriormente la Mg. Boni recalcó que el medicamento se registra por 12 meses, que la empresa debe presentar resultados, y si éstos son adecua-dos, se reinscribe el producto por otros 12 meses, estando la “Comisión facultada a convocar expertos cuando lo crea ne-cesario”. En estos momentos hay ocho Ingredientes Farma-céuticos Activos en proceso de evaluación.

Es de destacar que estos productos deben llevar en ró-tulos y prospectos la siguiente leyenda: “APROBADO BAJO CONDICIONES ESPECIALES”

El último tema, a cargo del Dr. Bolaños, fue sobre Indica-ciones de los medicamentos más allá de lo establecido en la información técnica.

En su inicio, el Dr. Bolaños efectuó una comparación in-teresantísima que llamó “la otra farmacología” de un me-

dicamento, en la cual comparaba la farmacología tradicio-nal (absorción, biodisponibilidad, distribución, etc.) con las actividades regulatorias, así registro equivale a absorción, distribución (comercial) a distribución en el organismo, re-tiro del mercado (comercial) a eliminación (en la farmaco-logía tradicional). Luego de una especial introducción para presentar la dificultad del tema, el conferenciante pasó a resaltar la definición de la Organización Mundial de la Sa-lud del término Indicación: “... el o los usos al/a los cual/es se destina un producto [...] una vez que se ha probado cientí-ficamente que su empleo para una finalidad determinada es efectivo y seguro”. Sin embargo, existen indicaciones que no se encuentran registradas a pesar de una eviden-cia favorable con respecto a la misma. Las razones fueron aclaradas por el Dr. Bolaños: se trata de “medicamentos an-tiguos sin interés comercial” y mencionó el caso de la dexa-metasona para el tratamiento de linfomas o de “medica-mentos utilizados en especialidades con intensa actividad de investigación [...] independiente de la industria farmacéutica”. Así, las Indicaciones se pueden clasificar en “Indicaciones Registradas” o “Indicaciones No Registradas”. Y pasó a definir la Indicación No registrada (INR):

“Una Indicación No Registrada ocurre cuando un medica-mento es prescripto para una situación clínica o un grupo de pacientes no incluidos en la información del producto”.

Además el Dr. Bolaños aclaró que “esta situación no ne-cesariamente significa que la Agencia Regulatoria haya rechazado tal indicación, dado que existen varios motivos posibles para que no se solicite el registro”. Y entre estos motivos enumeró a los niños, los ancianos y las Enferme-dades Poco Frecuentes entre otros.

Dentro de los componentes de la INR enumeró la excep-cionalidad, el consentimiento informado, la sólida eviden-cia a favor y el reconocimiento por la Agencia Regulatoria, punto crítico ya que la Agencia Regulatoria “no aprueba una indicación no registrada”, pero “reconoce la utilidad del empleo de ese IFA o ese medicamento en esa indicación”. Por lo tanto queda claro que es un reconocimiento y no una aprobación. Además resaltó que una INR “nunca debe ser promocionada”, aunque aclaró que la discusión de la misma en las reuniones científicas sí puede efectuarse.

Hacia la parte final de su presentación, el Dr. Bolaños presentó una serie de tablas donde se indica la cantidad de principios activos que se utilizan en Indicaciones No Regis-tradas, en las cuales las áreas de Dermatología, Hematolo-gía y Reumatología tienen el mayor impacto. n

“Una Indicación No Registradaocurrecuandounmedicamentoesprescriptoparaunasituaciónclínicaoungrupodepacientesnoincluidosenlainformacióndelproducto”

USP

28 revista safybi

Resumen

Un artículo de Estímulo complementario en este número del Pharmacopeial Forum (1) propone y provee los funda-mentos teóricos de dos nuevos enfoques para confirmar la linealidad de la calibración: El primer método emplea dos pruebas unilaterales de equivalencia para evaluar el sesgo de la calibración, mientras que el segundo método emplea el Criterio de Información de Akaike. En este artículo de Estímulo, se proveen detalles técnicos para la implemen-tación de los cálculos requeridos en una hoja de cálculo usando dos ejemplos realistas. Se tratan también los requi-sitos de diseño experimental y las suposiciones básicas de fondo de dichos métodos. Asimismo, se describen algunos enfoques alternativos que pueden ser útiles cuando no es posible cumplir en la práctica con los requisitos del diseño o las suposiciones. Finalmente, se presenta una recomen-dación para incluir la información sobre confirmación de la linealidad provista en este artículo de Estímulo en un futu-ro capítulo de información general de la USP que describa herramientas estadísticas para la validación del método.

1. Introducción

En ocasiones, el sesgo en las concentraciones informa-das puede derivarse del uso de un modelo de calibración inadecuado. Aunque siempre es deseable eliminar el sesgo en las concentraciones informadas por un método analítico, esto a menudo no resulta práctico El sesgo puede ser de-masiado pequeño para ser detectado por un experimento razonablemente grande, o el efecto del sesgo en los riesgos de decisión relacionados con un valor de informe puede ser inapreciable, lo que hace innecesaria la reducción adicional del sesgo. En dichos casos, puede ser aceptable el uso de un modelo de calibración que sea más simple que un modelo complejo que, aunque no contribuya al sesgo, podría reque-rir más niveles de calibración y más compleja reducción de datos, lo que por ende elevaría innecesariamente el costo de cada valor de informe. Cuando es posible justificar la pre-sencia de cierto nivel de sesgo, entonces los objetivos de la evaluación de linealidad son estimar la magnitud del sesgo en todo el intervalo de concentración y proveer evidencia de que la magnitud del sesgo está por debajo del sesgo máxi-mo que puede ser tolerado en el valor de informe.

En un artículo de Estímulo anterior, se proveyó justifi-cación teórica de dos nuevos enfoques al problema de la evaluación de linealidad para un método analítico tal como una valoración con HPLC (1). El primer método emplea dos pruebas unilaterales (two one-sided test o TOST, por sus siglas en inglés) de equivalencia para evaluar el sesgo de la calibración, mientras que el segundo método emplea el Criterio de Información de Akaike de segundo orden corregido para muestras infinitas (AICc, por sus siglas en inglés) para comparar 2 modelos de calibración. En este artículo de Estímulo, se proveen detalles técnicos para la implementación de los cálculos requeridos en una hoja de cálculo usando los ejemplos provistos en el artículo de Es-tímulo previo.

2. Suposiciones y consideraciones del diseño experimental

La metodología aquí ilustrada depende de las siguientes suposiciones:1 Los errores de medición de la respuesta están normal-

mente distribuidos alrededor de sus valores verdaderos.2 Las mediciones de respuesta son independientes.3 La varianza de las desviaciones en la medición de la res-

puesta alrededor de sus valores verdaderos es la misma en cada nivel de calibrador.

4 El modelo más complejo representa exactamente la for-ma de la relación de calibración.

5 Para prueba TOST de sesgo al aproximar un modelo de calibración cuadrático con un modelo de calibración de línea recta (ver la Sección 3 más adelante), los niveles de calibradores se deben transformar de modo que estén simétricamente espaciados alrededor de cero.

6 Se ha predeterminado un criterio de aceptación de linea-lidad.La suposición 1 asegura la exactitud del nivel de confian-

za de la prueba TOST y es una suposición de fondo de la estadística AICs. Es importante verificar esta suposición an-tes de usar los métodos descritos en este artículo debido a que las desviaciones en la respuesta de algunos métodos analíticos se describen de mejor manera mediante una dis-tribución logarítmica-normal.

La suposición 2 implica que no existe correlación entre todas las mediciones de las respuestas. La correlación en-

Estímulo al proceso de revisión

Los artículos de Estímulo no necesariamente reflejan las políticas de la USPC o del Consejo de Expertos de la USP

Confirmación de la Linealidad de la Calibración del Método Analítico: Aplicación Práctica

David LeBlond, Charles Y Tan, Harry Yang, Comité de Expertos en Estadística de la USPa

USP

30 revista safybi

tre las mediciones de las respuesta obtenidas en la misma corrida analítica pueden ocurrir, por ejemplo, si las medi-ciones de las respuestas se obtuvieron a partir de múlti-ples corridas analíticas y el método analítico fue tal que la varianza entre corridas contribuyó de manera importante con la imprecisión del método. Si los datos de la respues-ta deben obtenerse de corridas múltiples, es importante asegurar que la varianza entre corridas no contribuya de manera importante a la imprecisión del método. Se deben aplicar precauciones similares para los casos de múltiples instrumentos, operadores, días, lotes de reactivos, etc. Las mediciones de las respuestas en los ejemplos siguientes suponen que todas las mediciones de las respuestas son independientes.

La suposición 3 requiere que la desviación estándar de las mediciones de las respuestas sea la misma en cada ni-vel de calibrador. En muchos casos, el coeficiente de varia-ción, más que la desviación estándar, es de hecho constan-te a lo largo de un intervalo amplio de niveles de calibrador. Por ejemplo, esto puede ser cierto para métodos analíticos cuyas desviaciones en las mediciones siguieron una distri-bución logarítmica-normal.

Las suposiciones 1 a 3 deben mantenerse siempre que se utilicen pruebas estadísticas asociadas con la regresión. Si se obtienen múltiples mediciones de respuestas repetidas en cada nivel de calibrador, estas suposiciones se pueden examinar a partir de los mismos datos de linealidad. No obstante, dichos datos son a menudo limitados. Idealmen-te, estas suposiciones se justificarían mediante una canti-dad de conocimiento mayor a la normal adquirida durante las etapas tempranas de desarrollo de un método analítico.

La suposición 4 presume un desarrollo definitivo del mé-todo o que el conocimiento teórico con respecto a la forma de la relación de calibración está disponible. Tanto la me-todología TOST como la AICc se reducen a la elección en-tre dos modelos matemáticos de la relación de calibración: complejo y más simple. La comparación entre los dos mode-los es significativa sólo si el modelo complejo es, para todos los propósitos prácticos, una representación sin sesgo de la relación respuesta–concentración. La comparación entre los modelos cuadráticos y de rectas no es útil cuando la relación real es sigmoidea. De manera similar, la comparación entre los modelos de rectas y proporcionales no es útil cuando la relación verdadera es curvilínea.

La suposición 5 requiere usar un nivel ajustado de cali-brador en los cálculos de regresión de la Sección 3 siguien-te. El ajuste se realiza restando la media de todos los ni-veles de calibrador de cada nivel de calibrador empleado. La suposición se mantiene si, para cada muestra analizada con un nivel de calibrador ajustado igual a +C existe una muestra analizada correspondiente con un nivel de cali-brador ajustado igual a – C. En tal caso, la suma de los ni-veles de calibrador ajustados para todas las muestras, así como la suma del cubo de todos los niveles de calibrador para todas las muestras, es igual a cero. Esto simplifica de gran manera los cálculos de la regresión. No es necesario que los niveles de calibrador estén igualmente espaciados ni que se analicen el mismo número de determinaciones repetidas en cada nivel de calibrador, sólo para que los ni-

veles de calibrador de muestra individual sean simétricos alrededor de cero. Esto requiere que los calibradores sean ajustables a los niveles nominales esperados.

En muchas configuraciones prácticas, se reconoce que una o más de estas suposiciones no puedan justificarse. En ese caso, métodos más complejos, así como sustento estadístico, pueden ser necesarios para usar los métodos aquí sugeridos para confirmar la linealidad. La Sección 5 siguiente provee pautas adicionales para dichas configura-ciones.

La suposición 6 es obligatoria. Antes de realizar un ex-perimento de calificación de linealidad, el analista debe especificar el criterio de decisión. En el caso de la prueba TOST para sesgo, esto adopta la forma de una ventana de sesgo máximo permisible dentro de la cual debe caer el in-tervalo de confianza estimado (CI, por sus siglas en inglés) para el sesgo atribuible a la falta de linealidad, a lo largo del intervalo analítico, para que pueda aceptarse el modelo más simple. Para asegurar un nivel de confianza del 95%, se recomienda un intervalo de confianza bilateral del 90%. En el caso de una decisión basada en los criterios de AICc, el AICc para el modelo más simple debe ser igual o menor que el del modelo más complejo para que pueda aceptarse el modelo más simple.

Los cálculos asociados con los ejemplos provistos en el artículo de Estímulo previo (1) se presentan en las dos sec-ciones siguientes en formato de hoja de cálculo. Las fór-mulas de celda necesarias se proveen a fin de permitir la fácil aplicación de los enfoques TOST y AICc. Las siguien-tes tablas se presentan en filas y columnas, tal como las celdas de las hojas de cálculo. Las funciones apropiadas de las hojas de cálculo tales como SUMA() o PROMEDIO() deben sustituirse con operadores matemáticos tales como Σ u “over-bar.” Las celdas o intervalos de celdas apropiados tales como A1 o A1:A15 deben ser sustituidos por las va-riables tales como X o Y que se indican en estas tablas. Los intervalos en los que operan varias funciones de las hojas de cálculo están inferidos aunque no se proveen explícita-mente en la fórmula matemática debido a que deberían derivarse de manera obvia del contexto. Se asume que todas las sumas y promedios presentados abarcan las 15 observaciones del conjunto de datos.

3. Aproximación de un modelo de calibración cuadrático con un modelo de calibración de línea recta

El primer ejemplo es una comparación entre un modelo cuadrático,

el cual acomoda curvatura, y un modelo de línea recta,

Se asume que el modelo cuadrático (el modelo más com-plejo) es el modelo de calibración correcto. El objetivo es determinar si el sesgo debido a la aproximación del mo-

revista safybi 31

delo correcto con un modelo más simple está dentro de los límites aceptables. En este ejemplo, se asume que se mantienen las seis suposiciones tratadas en la Sección 2. Se usan cinco niveles de calibrador con tres determinacio-nes repetidas independientes para cada nivel de calibrador para un total de N = 15 observaciones. Sin embargo, el mis-mo método básico de cálculo puede extenderse para otras opciones de números de niveles de calibrador y determina-ciones repetidas por nivel.

3.1 Ejemplo de cálculo en hoja de cálculoLos cálculos constan de cinco pasos, los cuales pueden

incorporarse en la misma hoja de cálculo: el cálculo de (1) sumas simples y promedios de las observaciones, (2) esti-maciones de los parámetros del modelo, (3) valores predi-chos, residuales, raíz del error cuadrático medio (RMSE, por sus siglas en inglés) y AICc, (4) estimaciones de varianza de los parámetros e (5) intervalos de confianza del sesgo de la estimación. Estos pasos se explican en las Secciones 3.1.1 a 3.1.5 siguientes. La Sección 3.1.6 ofrece algunas pautas sobre la selección de números de niveles de calibrador y determinaciones repetidas por nivel.

3.1.1SumasypromediosLa Tabla 1 provee un diseño de hoja de cálculo conve-

niente para calcular sumas y promedios. Los datos y las

fórmulas requeridos se describen a continuación: Colum-nas 1, 2 y 4, las celdas en las primeras 15 filas contienen los datos asociados con las 15 observaciones.

Columna 3 (X): Las primeras 15 filas contienen el nivel de calibrador transformado (X) correspondiente a cada una de las 15 observaciones. Debido a que se asume que éstas son simétricas alrededor de cero (ver la suposición 5 anterior), se resta 50 (la mitad del intervalo de los niveles de calibra-dor) de cada nivel de calibrador (C).

Columnas 5–8: Las celdas en las primeras 15 filas de es-tas columnas contienen fórmulas que calculan la cantidad presentada en el encabezado de la columna respectiva a partir de los valores provistos en los valores X y Y de la fila correspondiente.

Las 2 filas inferiores: Contienen fórmulas para la suma (es decir, SUMA) y promedio (es decir, PROMEDIO) de los primeros 15 valores en cada columna respectiva.

3.1.2EstimacionesdeparámetrosLas 3 filas de la Tabla 2 proveen estimaciones para los

parámetros de los modelos. Se debe tomar en cuenta que b representa una estimación de la b correspondiente pro-vista previamente en las ecuaciones del modelo. Las diver-sas estadísticas indicadas en la Tabla 2 hacen referencia a las celdas que contienen los valores correspondientes indicados en la Tabla 1.

USP

32 revista safybi

3.1.3Valorespredichos,residuales,raízdelerrorcuadráticomedio,yAIcc

Las primeras 15 filas de la Tabla 3 emplean las estima-ciones de parámetros de la Tabla 2 y los valores X de las filas correspondientes de la Tabla 1 para obtener los valo-res predichos para los modelos cuadráticos y de línea recta

(columnas 2 y 4, respectivamente) y los residuales corres-pondientes (columnas 3 y 5, respectivamente) para cada una de las 15 observaciones.

La 16va fila de la Tabla 3 se obtiene convenientemen-te usando la función de hoja de cálculo SUMSQ a lo largo del intervalo de las 15 celdas de observaciones en las co-lumnas 3 y 5, respectivamente. La raíz del error cuadrático medio en la fila 17 se obtiene mediante la simple división por N – 3 = 12 conforme se indica. Los valores del AICc para cada modelo se calculan en la fila 18 usando las fórmulas indicadas. Para estos cálculos, se usa la función de hoja de cálculo de logaritmo natural LN.

Si se van a usar criterios de decisión basados en el AICc para asignar un modelo de calibración apropiado, enton-ces los cálculos han sido completados. Si se van a usar cri-terios de decisión para sesgo TOST para asignar un modelo de calibración apropiado, entonces son necesarios los cál-culos de las Secciones 3.1.4 y 3.1.5

MuestraConcentración de

Calibrador (C)

Concentración Centrada (X = C – 50)

Respuesta Observada

(Y)X 2 X 2 *Y X4 X*Y

1 0 –50 11,50 2500 28750,00 6250000 -575,00

2 0 –50 8,32 2500 20800,00 6250000 -416,00

3 0 –50 7,36 2500 18400,00 6250000 –368,00

4 25 –25 44,79 625 27993,75 390625 –1119,75

5 25 –25 43,93 625 27456,25 390625 –1098,25

6 25 –25 46,25 625 28906,25 390625 –1156,25

7 50 0 77,86 0 0,00 0 0,00

8 50 0 73,77 0 0,00 0 0,00

9 50 0 73,03 0 0,00 0 0,00

10 75 25 99,11 625 61943,75 390625 2477,75

11 75 25 98,15 625 61343,75 390625 2453,75

12 75 25 95,04 625 59400,00 390625 2376,00

13 100 50 109,59 2500 273975,00 6250000 5479,50

14 100 50 110,26 2500 275650,00 6250000 5513.00

N = 15 100 50 108,40 2500 271000,00 6250000 5420.00

Suma de la columna

∑ Y = 1007,36 ∑ X2 = 18750∑ X2 Y =

1155618,75∑ X4 =

39843750∑ X Y =

18986,75

Promedio de la columna

b0str = Y = 67,16

Tabla 3. Valores Predichos, Residuales, Raíz de Error Cuadrático Medio y AICc

Tabla 2. Estimaciones de Parámetros

Tabla 1. Cálculos de Sumas y Promedios

X4 = 2656250X2 = 1250

revista safybi 33

3.1.4VarianzadeestimacionesdeparámetrosEn las 4 filas de la Tabla 4, se calculan algunas estadísti-

cas y son necesarias para aplicar el método de Fieller para la prueba de sesgo TOST tal como se describió anterior-mente (1). En la primera fila, el determinante (Δ) se obtiene usando las sumas provistas en la Tabla 1. En las filas 2 y 3, las estimaciones puntuales de las varianzas de mues-treo para 2 parámetros del modelo cuadrático se obtienen usando las sumas de la Tabla 1 y la RMSE obtenida en la Tabla 3. La covarianza del muestreo de estos parámetros es cero debido a la suposición 5 en la Sección 2.

En la última fila de la Tabla 4, el percentil 90no de la distri-bución central t–, para N – 3 = 12 grados de libertad usando la función TINV. Este percentil se usa en la Tabla 5.

Tabla 4. Varianza de Estimaciones de Parámetros

3.1.5IntervalosdeconfianzadesesgodeconcentraciónLa Tabla 5 provee el sesgo en la concentración informada

debida al uso del modelo de calibración de línea recta en

lugar del modelo de calibración cuadrático (correcta) para cada muestra. La segunda columna provee estimaciones puntuales y las 4ta y 5ta columnas proveen intervalos de confianza inferior y superior del 90%, respectivamente, usando las ecuaciones en el encabezado de cada colum-na. Si el intervalo de confianza para sesgo está contenido dentro de los límites de sesgo permisibles (p.ej., ±10%) a lo largo del intervalo de operación deseado del método de prueba, entonces se considera que el modelo de línea recta es un modelo de calibración aceptable.

3.2 Pautas sobre el Número Requerido de Niveles y Determinaciones Repetidas dentro de Cada Nivel

Antes de realizar un experimento de calificación de linea-lidad de la calibración, los analistas deben seleccionar el número de niveles de calibrador (n) y el número de pruebas de determinaciones repetidas para cada nivel de calibrador (r). La selección de n y r debe basarse en el ancho espera-do del 90% CI para una situación particular. Este intervalo de confianza (CI) debe estar contenido dentro del intervalo de sesgo permisible para poder aceptar el modelo de línea recta. Si el intervalo de confianza es más ancho que el inter-valo permisible, se considera que el experimento de califi-cación no tendrá suficiente poder estadístico. Por lo tanto, se recomienda considerar el efecto de n y r sobre el ancho del intervalo de confianza.

La Tabla 6 asume que los n niveles de calibrador están

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USP

34 revista safybi

uniformemente espaciados entre 0 y 100 (X comprende desde –50 hasta +50) con r determinaciones repetidas para cada nivel de calibrador de modo que N = nr. M = 50 es la mitad del intervalo de calibrador. Se asume que el modelo de calibración real es una función cuadrática con β1quad = 1 y β2quad = -0,007. Para dar cierto sentido a la interpretación de β2quad se debe tomar en cuenta que β2quad es igual a la mitad del cambio en la pendiente para cada incremento de 1 unidad de concentración a lo largo del intervalo analítico. Se asume que la varianza constante en la respuesta medi-da (Y) es igual a δ= 2.

Los números en la Tabla 6 proveen el ancho del intervalo de confianza del 90% para el sesgo, en el medio del interva-lo de concentración (por ej., X = 0) como una función de n y r. Estos son sólo una guía general debido a que el ancho del intervalo de confianza varía a lo largo del intervalo de concentración y es proporcional a la desviación estándar analítica δ. Si los niveles de calibrador están uniformemen-te espaciados con el mismo número de determinaciones repetidas por nivel, se puede mostrar que este ancho del intervalo de confianza de 90% para sesgo en X = 0 es igual a

El sesgo verdadero cerca del centro del intervalo de con-centración es de signo opuesto en comparación con el ses-go en los extremos del intervalo. El número de niveles afec-ta el sesgo relativo (sesgo verdadero en X = 0 dividido por el sesgo verdadero en X = ± M) y los números crecientes de niveles corresponden a una magnitud absoluta inferior de sesgo cerca del centro del intervalo de concentración con respecto al de aquél en los extremos del intervalo. Cuando n ≤ 5, el peor de los sesgos ocurre en X = 0.

Para n > 5, el peor de los sesgos ocurre en X = ± M.Tal como se mencionó anteriormente (1), existen dos

puntos en el intervalo de concentración en el que el sesgo es igual a cero. La posición de estos puntos depende úni-camente del número de niveles de calibrador. Tal como se indicó en la última fila de la Tabla 6, a medida que el núme-ro de niveles aumenta, estos puntos (como una fracción de la mitad del intervalo M) se acercan al centro del intervalo.

4. Aproximación de un modelo de calibración de línea recta con un modelo de calibración proporcional

El segundo ejemplo es una comparación entre un mode-lo de línea recta,

Y = β0str + β1str x + e

Tabla 5. Intervalos de Confianza (CI) de Sesgo de Concentración

Tabla 6. Dependencia del Número de Niveles de Calibrador (n) y el Número de Determinaciones Repetidas/Nivel (r) en el Ancho del Intervalo de Confianza del 90% para Sesgo en X = 0

Muestra

USP

36 revista safybi

que incluye un término de intersección, y un modelo pro-porcional más simple,

Y = β1prop X + e

que pasa a través del origen. Se asume que el mode-lo de línea recta (modelo más complejo) es el modelo de calibración correcto. El objetivo es determinar si el sesgo debido a la aproximación del modelo correcto con un mo-delo más simple está dentro de los límites aceptables. En este ejemplo, se asume que se mantienen las suposicio-nes 1-4 y 6 tratadas en la Sección 2. Se usan cinco nive-les de calibrador con tres determinaciones repetidas in-dependientes para cada nivel de calibrador para un total de N = 15 observaciones. Sin embargo, el mismo enfoque básico de cálculo puede extenderse para otras opciones de números de niveles de calibrador y determinaciones repetidas por nivel.

4.1 Ejemplo de Cálculo en Hoja de CálculoLos cálculos constan de cinco pasos, los cuales pueden

incorporarse en la misma hoja de cálculo: el cálculo de (1) sumas simples y promedios de las observaciones, (2) es-timaciones de parámetros del modelo, (3) valores predi-chos, residuales, raíz del error cuadrático medio (RMSE) y AICc, (4) estimaciones de varianza de los parámetros e (5) intervalos de confianza del sesgo de la estimación. Estos pasos se explican en las Secciones 4.1.1 a 4.1.5 siguientes. La Sección 4.1.6 ofrece algunas pautas sobre la selección de números de niveles de calibrador y determinaciones re-petidas por nivel.

4.1.1SumasypromediosLa Tabla 7 provee un diseño de hoja de cálculo conve-

niente para calcular sumas y promedios. Los datos y las fórmulas requeridos se describen a continuación:

Columnas 1, 2 y 3: Las celdas en las primeras 15 filas con-tienen los datos asociados con las 15 observaciones. To-mar en cuenta que, a diferencia del ejemplo de la Sección 4 anterior, la variable X en la columna 2 no se transforma, sino que es simplemente la concentración del calibrador.

Columnas 4–7: Las celdas en las primeras 15 filas de es-tas columnas contienen fórmulas que calculan la cantidad presentada en el encabezado de la columna respectiva a partir de los valores provistos en los valores X y Y en la fila correspondiente.

Las 2 filas inferiores: Contienen fórmulas para la suma (es decir, SUMA) y promedio (es decir, PROMEDIO) de los primeros 15 valores en cada columna respectiva.

4.1.2EstimacionesdeparámetrosLas 3 filas de la Tabla 8 proveen estimaciones para los

parámetros de los modelos. Se debe tomar en cuenta que b representa una estimación de β correspondiente provis-ta previamente en las ecuaciones del modelo. Las diversas estadísticas indicadas en la Tabla 8 hacen referencia a las celdas que contienen los valores correspondientes indica-dos en la Tabla 7.

Tabla 8. Estimaciones de Parámetros

4.1.3Valorespredichos,residuales,raízdelerrorcuadráticomedio (RmSE),yAIcc

Las primeras 15 filas de la Tabla 9 emplean las estima-ciones de parámetros de la Tabla 8 y los valores X de las filas correspondientes de la Tabla 7 para obtener valores predichos para los modelos de línea recta y proporcional

Tabla 7. Sumas y Promedios

USP

38 revista safybi

(columnas 2 y 4, respectivamente) y los residuales corres-pondientes (columnas 3 y 5, respectivamente) para cada una de las 15 observaciones.

La 17ma fila de la Tabla 3 se obtiene convenientemente usando la función de hoja de cálculo SUMSQ a lo largo del intervalo de las 15 celdas de observaciones en las colum-nas 3 y 5, respectivamente. La raíz del error cuadrático me-dio en la fila 16 se obtiene mediante la simple división de esta cantidad por N – 2 = 13 conforme se indica. Los valores del AICc para cada modelo se calculan en la fila 18 usando las fórmulas indicadas. Para estos cálculos, se usa la fun-ción de hoja de cálculo de logaritmo natural LN.

Si se van a usar criterios de decisión basados en el AICc para asignar un modelo de calibración apropiado, enton-ces los cálculos han sido completados. Si se van a usar cri-terios de decisión basados en TOST para asignar un mode-lo de calibración apropiado, entonces son necesarios los cálculos adicionales de las Secciones 4.1.4 y 4.1.5.

4.1.4VarianzadeestimacionesdeparámetrosLas ocho filas de la Tabla 10 calculan algunas estadísticas

que son necesarias para aplicar el método de Fieller para la prueba de sesgo por TOST según se describió anterior-mente (1). En la primera fila, el determinante (Δ) se obtiene usando las sumas provistas en la Tabla 1.

La segunda fila de la Tabla 10 calcula el 95to percentil de la distribución t central para N – 2 = 13 grados de libertad usando la función de hoja de cálculo TINV.

En la fila 3, se obtiene una estimación puntual del coefi-ciente de correlación.

En las filas 4, 5 y 6, las estimaciones puntuales de las va-rianzas y covarianza de muestreo para los dos parámetros del modelo cuadrático se obtienen usando las sumas de la Tabla 7 y la RMSE obtenida en la Tabla 9.

Las filas 7 y 8 proveen los límites superior e inferior, res-pectivamente, del intervalo de confianza (CI) 90% del coefi-ciente de correlación.

Tabla 10. Varianza de Estimaciones de Parámetros

4.1.5IntervalosdeconfianzadesesgodeconcentraciónLa Tabla 11 provee el intervalo de confianza 90% para

el sesgo en la concentración informada debida al uso del modelo de calibración proporcional en lugar del modelo de calibración de línea recta (correcto) para cada muestra. Las columnas 4ta y 5ta proveen intervalos de confianza 90% inferior y superior, respectivamente, usando las ecuacio-nes en el encabezado de cada columna. Tomar en cuenta que el sesgo de concentración es más grande cerca de la concentración cero y disminuye a cero en el nivel del cali-brador de punto individual (X std = 100 en este ejemplo). Si el intervalo de confianza para sesgo está contenido dentro de los límites de sesgo permisibles (p.ej., ±10%) a lo largo del intervalo de operación deseado del método de prueba, entonces se considera que el modelo de línea recta es un modelo de calibración aceptable.

4.2 Pautas sobre el número requerido de niveles y determinaciones repetidas dentro de cada nivel

La Tabla 12 asume que los n niveles del calibrador están

Tabla 9. Valores Predichos, Residuales, Raíz de Error Cuadrático Medio(RMSE) y AICc

Muestra

USP

40 revista safybi

uniformemente espaciados entre 0 y H = 100 con r deter-minaciones repetidas para cada nivel de calibrador. El es-tándar de punto individual que se va a usar es X std = H = 100. Se asume que el modelo de calibrador verdadero es una línea recta con intersección = β0str = 4 y pendiente = β1str = 1. Se asume que la desviación estándar de medición es δ = 2. Las entradas de la Tabla 12 son el intervalo de confianza 95% para un sesgo X = 0 (peor caso) como una función de n y r. Bajo estas suposiciones, se puede demos-trar que el ancho de este intervalo de confianza es igual a

donde

y

Tabla 12. Dependencia del Número de Niveles de Calibrador (n) y del Número de Pruebas de Determinaciones Repetidas/Nivel (r) en el Ancho del Intervalo de confianza 90% para Sesgo a X = 0

n = 3 4 5 6 7 8 9 10

r = 2 5,34 4,48 3,97 3,62 3,35 3,14 2,97 2,82

3 3,87 3,41 3,09 2,85 2,66 2,50 2,37 2,26

4 3,21 2,87 2,62 2,43 2,27 2,14 2,03 1,94

5 2,80 2,53 2,31 2,15 2,01 1,90 1,81 1,72

6 2,52 2,28 2,10 1,95 1,83 1,73 1,64 1,57

7 2,31 2,10 1,93 1,80 1,69 1,60 1,52 1,45

8 2,15 1,95 1,80 1,68 1,57 1,49 1,42 1,35

9 2,02 1,84 1,69 1,58 1,48 1,40 1,33 1,27

10 1,90 1,74 1,60 1,49 1,40 1,33 1,26 1,21

Tabla 11. Intervalos de Confianza (CI) de Sesgo de Concentración

La magnitud del intervalo de confianza para sesgo a X = 0 (peor caso) se puede usar como un sustento para se-leccionar el número de niveles de calibrador y determina-ciones repetidas. La tabla anterior provee los anchos de este intervalo de confianza para un conjunto selecto de r y n que posiblemente se usarán en un experimento de confirmación de linealidad. La magnitud de dichos anchos de intervalos debe determinarse en función del sesgo per-misible para el método. Para asegurar que el experimento sea capaz de detectar sesgos importantes para la prác-tica, el ancho no debería ser mucho más grande que el intervalo permisible de sesgo cerca de X = 0. Los anchos provistos en esta tabla son proporcionales a s. La Tabla 2 se basa en s = 2. El ancho también depende de manera compleja en las magnitudes relativas de la pendiente de calibración real y de la intersección: El ancho aumenta a medida que la magnitud de la intersección crece con res-pecto a la pendiente.

5. Recomendaciones para las condiciones generales del diseño experimental

Las secciones anteriores ilustraron el método de dos pruebas unilaterales (TOST) para evaluar el sesgo en el re-sultado informado (concentración) asociado con aproximar un modelo cuadrático a un modelo de línea recta (ver la Sección 3 anterior) o aproximar un modelo de línea recta a un modelo proporcional (ver la Sección 4 anterior). La de-rivación del intervalo de confianza bilateral 90% del sesgo al comparar el modelo cuadrático con el modelo de línea recta se facilitó mediante una suposición que establece que los valores de concentración N están espaciados simétri-camente, que la varianza de medición era igual a lo largo del intervalo de concentración y que las mediciones eran independientes. Aunque estos presupuestos simplifican los cálculos de la prueba TOST para comparar los modelos cuadrático y de línea recta, no son necesariamente reque-ridos. Sin estas suposiciones, basándose en la geometría de la Figura 1 de (1) se puede demostrar fácilmente que

a una concentración dada x0 en asociación con la aproximación del modelo (5) con el modelo (3) está dada por

La Ecuación 1 se puede reescribir usando expresiones de matriz para regresión lineal generalizada:

donde Xstr (recta) y Xquad (cuadrática) son las matrices de

Muestra

42 revista safybi

USP

diseño respectivas y Σ es la matriz de varianza–covarianza de los valores de respuesta. De esta forma, está claro que el numerador y el denominador son combinaciones linea-les del vector de respuesta, Y. Las varianzas del numerador y del denominador, así como sus covarianzas, que son re-queridas para el teorema de Fieller (1) se pueden obtener como

Aunque no se requiere la suposición de espaciado simé-trico para los cálculos de TOST que comparan el modelo de línea recta con el modelo proporcional, el método provisto en la Sección 4 aún asume una homogeneidad e indepen-dencia de la varianza. En dicho caso, se puede aplicar un enfoque similar al de la regresión lineal generalizada a la comparación de un modelo de línea recta con un modelo proporcional.

El método de regresión lineal generalizada también pue-de codificarse en una hoja de cálculo tal como Microsoft Excel usando las funciones de matriz de Excel. Sin embar-go, esto generalmente requiere experiencia en estadística y se ajusta mejor a un paquete estadístico tal como SAS, Matlab, o R.

Recientemente, Novick y Yang (2) propusieron una nue-va prueba de equivalencia para comparar la calidad de un ajuste de línea recta con el de un polinomio de orden ma-yor en condiciones experimentales generales. Mediante el uso de polinomios ortogonales y análisis de cantidades pivotales generalizadas, ambos estiman la probabilidad de equivalencia entre una línea recta y un ajuste de curva polinómica ya sea en el espacio de una señal de valora-ción o en el espacio de concentración. Debido a la ortogo-nalidad, se derivan fácilmente estimadores no sesgados de los parámetros del modelo. Además, todos los coefi-cientes de regresión carecen de relación y las estimacio-nes de coeficiente en un modelo de orden inferior son las mismas que en las de un modelo de orden superior. Estas propiedades, en conjunto, pueden simplificar de enorme manera la expresión de en la (Ecuación 1). De he-cho, se puede reescribir como un cociente entre dos estimadores de coeficiente no relacionados que son combinaciones lineales de las combinaciones lineales del vector de respuesta, Y. Debido a que ni las estimaciones de coeficiente ni la estimación de la desviación estándar basada en la regresión polinómica ortogonal implican la inversión de la matriz, el cálculo del intervalo de confianza bilateral de 90% para sesgo x se puede implementar fá-cilmente en Excel. La discusión detallada del método está fuera del alcance de este artículo de Estímulo y se consi-derará en publicaciones futuras.

6. Discusión

Asegurar la linealidad adecuada de la calibración del método analítico es importante puesto que un modelo de calibración inadecuado puede resultar en sesgo en la con-centración informada. Se ha notado previamente (1) la fal-ta de aptitud de los criterios de aceptación de uso común para la calificación de la linealidad de la calibración tales como el coeficiente de correlación de Pearson, las pruebas de falta de ajuste o hipótesis de Mandel, y otras pruebas que han sido propuestas. Estas pruebas fracasan en la eva-luación directa del riesgo esencial (sesgo en la concentra-ción informada), colocan inadecuadamente (en el caso de las pruebas de hipótesis) la carga de la prueba o se basan en una métrica (tal como el coeficiente de correlación) que fracasa en tomar en cuenta apropiadamente la parsimonia del modelo.

Hemos sentado previamente los fundamentos teóricos y la justificación para dos nuevos métodos para calificar la linealidad de la calibración basándose en comparaciones de modelos (1). Cuando el desarrollo del método sugiere un riesgo de sesgo de calibración debido a curvatura, re-comendamos una comparación entre los modelos de lí-nea recta y cuadráticos. Cuando el desarrollo del método sugiere un riesgo de sesgo de calibración debido al uso de una calibración de un solo punto, recomendamos una comparación entre los modelos proporcional y de línea recta. La prueba TOST para sesgo en la concentración in-formada trata directamente el riesgo y la responsabilidad de la carga de la prueba. Los criterios AICc proveen un es-tándar de evidencia que toma en cuenta apropiadamente la parsimonia del modelo y que puede ser apropiada para casos en los que se dispone de evidencia significativa de la linealidad de la calibración a partir de la experiencia de desarrollo del método.

En este artículo de Estímulo, se presentaron los detalles del cálculo para estos nuevos métodos. Nuestro propósi-to fue demostrar que cuando se cumplen las suposicio-nes de la Sección 2, estos cálculos se realizan fácilmente usando un software de hoja de cálculo común tal como Microsoft Excel. Asimismo, analizamos otros nuevos en-foques que deberían considerarse al calibrar la linealidad de la calibración (2) y que pueden tener ventajas sobre los métodos descritos en este artículo. Creemos que estos nuevos métodos deberían ser incorporados en un nuevo capítulo general de la USP sobre herramientas estadísti-cas para validación del método. n

Referencias

1. LeBlond D, Tan CY, Yang H. Confirmation of analytical method calibration linearity. Phar-macopeial Forum. 2013; 39(3).

2. Novick S, Yang H. Directly testing the linearity assumption for assay validation. J Che-mometrics. 2013; en proceso de publicación.

(a) Dirigir toda la correspondencia a: Horacio Pappa, PhD, Enlace Científico Principal, US Pharmacopeial Convention, 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852-1790;301.816.8319; e-mail hp@usp.org.

revista safybi 43

Calidad

44 revista safybi

Las crecientes capacidades de producción, unos procesos cada vez más complejos y una mayor velocidad de producción están cambiando el escenario del sector farmacéutico a nivel mundial. A su vez, la producción de productos farmacéuticos reside en unas normativas de seguridad más estrictas que determinan una calidad de producción muy elevada para proteger a los pacientes de medicamentos contaminados. Los productores pueden afrontar este reto gracias a la integración de tecnologías de inspección orientadas al futuro.

Joachim Baczewski

Productos farmacéuticos de máxima calidad

Cumplir con las estrictas normativas de seguridad y ca-lidad es especialemnte importante en el caso de produc-tos parenterales envasados en viales, ampollas, jeringas y cartuchos. Otros productos líquidos, así como productos sólidos como cápsulas y comprimidos también deben ser sometidos a inspección. Las sofisticadas tecnologías de inspección son utilizadas, por ejemplo, en el desarrollo de productos biotecnológicos y tratamientos contra el cáncer. Estas tecnologías evalúan, detectan y cuantifican defectos de proceso o relativos al componente a tiempo real y to-man acciones correctivas.

La contaminación de producto ocurre cuando partículas u otras materias extrañas se encuentran en un producto farmacéutico. Ingredientes farmacéuticos contaminados, partículas extrañas o material de llenado pueden llegar hasta el producto durante el proceso de producción, así como durante las operaciones de llenado. Defectos cos-méticos del envase, como grietas en inyectables o defec-

tos en la integridad del sellado de ampollas pueden estar presentes con anterioridad o darse durante la producción. La elección de la tecnología de inspección más adecuada depende en gran medida de la consistencia, forma y tama-ño del envase. Los sistemas manuales, semi-automáticos y totalmente automáticos se utilizan tanto para la detección de contaminación sobre el producto, defectos cosméticos del envase o ambos.

Del sistema manual al totalmente automáticoLa Farmacopea de los EE.UU. (USP1) –como otras farma-

copeas- exige que las partículas y otras materias extrañas visibles al ojo humano no estén presentes en el produc-to. Una inspección de este tipo –manual- puede detectar aproximadamente el 50% de todas las partículas con un tamaño de 50 micrones. Para ello, la persona que inspec-ciona el producto agita cada envase para mover el líqui-do y que los posibles contaminantes se muevan también.

Fig. 1: Tecnología de Inspección

Calidad

46 revista safybi

Esto implica inspeccionar cada uno de los envases cuida-dosamente. Los sistemas semi-automáticos minimizan la necesidad de manejo manual. Las funciones automáticas de alimentación, revisión y descarga facilitan el trabajo del inspector, permitiendo que se centre en el control de ca-lidad del envase.

Algunos sistemas automáticos de inspección son capa-ces de detectar partículas por debajo del umbral del ojo humano. La tecnología SD (división estática) proyecta un haz de luz a través del producto líquido hacia un sensor óptico SDx que permite diferenciar objetos estáticos de objetos en movimiento (ver Fig. 1). Sistemas automáticos de cámaras de visión realizan tanto la inspección de par-tículas extrañas como de defectos cosméticos. Mientras los envases son agitados y rotados más de 360 grados, las cámaras toman una serie de imágenes de alta resolución que el sistema compara entre ellas para realizar el pro-ceso de inspección (ver Fig. 2). Este sistema es capaz de identificar partículas adheridas en las paredes, así como defectos del cierre o del sellado.

Calidad de producto integradaLa guía de Tecnología Analítica de Procesos (PAT2), reali-

zada por la American Food and Drug Administration (FDA) en 2004 fue el detonante para el desarrollo de tecnologías de inspección totalmente nuevas, especialmente en el área de productos sólidos. El denominado PAT es un “sistema mensurable en el tiempo (durante el proceso, por ejemplo) para diseñar, analizar y controlar los atributos de calidad críticos o de performance de los materiales en-proceso así como los procesos de producción con el fin de garantizar la calidad final del producto”.

El principal enfoque de la PAT es “generar calidad en los productos”, en vez de revisar la calidad del producto una vez éste ha sido producido. Equipos con tecnología de Rayos X resultan idóneos para este fin. Por ejemplo, posi-bilitan un control completo de calidad y peso durante la fabricación de cápsulas. Nuevos desarrollos de software y de capacidad para generar imágenes contribuyen en gran medida al rápido avance de estas tecnologías. Las últimas unidades de inspección desarrolladas con esta tecnolo-gía pueden revisar todos los atributos de calidad, como el peso, la presencia de partículas extrañas, las deformacio-nes en la parte inferior y superior de la cápsula y el tamaño de la misma, en forma simultánea, en tiempo real y en pro-ducciones de alto rendimiento.

Combinaciones en ascensoLos productos parenterales son habitualmente inyecta-

dos directamente en el sistema sanguíneo, donde pueden causar reacciones adversas por contaminación de partícu-las. La directriz europea de buenas prácticas (GMP – Good Manufacturing Practices) establece en su Anexo 13 que “los envases llenados con productos parenterales deben ser inspeccionados individualmente por contaminación exter-na y otros defectos”. Incluso hace énfasis en la necesidad de validación cuando se utilizan otros métodos a parte de la inspección visual.

Fig. 2: Cámaras de Inspección

revista safybi 47

Dentro del proceso de validación de equi-pos de inspección total-mente automáticos, las muestras son cruciales para garantizar que es-tos equipos también mantienen sus condi-ciones de válidos en condiciones dinámicas. Las herramientas de inspección manuales y semi-automáticas están especialmente recomen-dadas para revisar estas muestras (ver Fig. 3). Se utilizan mayoritariamen-te para lotes pequeños,

análisis de laboratorio, recuperación de rechazos y com-parativas con equipos automáticos.

La llave hacia la calidad farmacéutica Debido al creciente número de parenterales y especial-

mente al de productos genéricos, los productores preci-san de equipos cada vez más rápidos para producciones de mayor tamaño. Aquí, la inspección manual alcanza su máximo límite e incluso los inspectores humanos mejor entrenados no son capaces de seguir el ritmo de las ve-locidades de producción de todos los tipos de producto. Dependiendo del tamaño y tipo de producto farmacéutico y su envase, la combinación de sistemas de inspección au-tomáticos y manuales es el sistema más fiable

Para asegurar que los equipos de inspección funcionan a la perfección, los productores deben prestar atención a los requerimientos de validación y realizar con regularidad los trabajos de mantenimiento. También deben monitori-zar con cuidado sus procesos y aplicar nuevas directrices y guías de práctica, así como estar al día de la disponibilidad de nuevas tecnologías en el mercado. Las opciones de tec-nologías de inspección son inmensas, y por tanto optar por las tecnologías más robustas y fiables de proveedores de alta calidad es de vital importancia para obtener la máxima calidad de producto y la mayor seguridad del paciente. n

Joachim Baczewski: Estudió ingeniería eléctrica en la Universidad de Tecnología de RWTH en Aachen, Alemania. Después de un curso de doctorado (beca del gobierno japonés) en Ingeniería de Adminis-tración y un puesto como profesor asistente en la Universidad de Keio, en Japón, comenzó a trabajar para Bosch Packaging Technolo-gy en Crailsheim, Alemania como Gerente de Ventas para el mercado

de embalaje de productos farmacéuticos de Japón en 1999. Después de trasladarse al cargo de vicepresidente de ventas para la filial Bosch Moeller y Devicon en 2005, Joachim Baczewski fue nombrado Presidente y director representante de Bosch Packaging Techno-logy KK en Tokio en 2008. En 2012, él, además, se hizo cargo del puesto de Jefe de la categoría de productos tecnología de inspección. E-mail: joachim.baczewski@bosch.com

Referencias1 http://www.usp.org/usp-manufacturers/pharmaceuticals2 http://www.fda.gov/downloads/Drugs/.../Guidances/ucm070305.pdf3 http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-4/2008_11_25_gmp-an1_en.pdf

Fig. 3: ETAC Easy View

Logística

48 revista safybi

En los últimos tiempos mucho se ha avanzado, a nivel in-ternacional y, consecuentemente local, en el análisis, desa-rrollo e implementación de buenas prácticas de manufactu-ra, de trazabilidad, de exposición en tiempo, humedad, tem-peratura, y de distribución y almacenaje, entre otras. Estas mejoras forzaron la expansión dialéctica (tan importante en el planeamiento estratégico para unir el campo teórico con el práctico) utilizada para definir a este tipo de productos que hoy día podemos denominar como medicamentos, pro-ductos farmacéuticos y especialidades medicinales.

Ahora bien, ya que en el párrafo anterior, aparece el arte de la planificación estratégica, si se analiza en su máxima expresión, las mejoras habidas y su consecuencia dialécti-ca, se observa una asimetría importante cuando se trata de aplicar estos conceptos en la totalidad de la longitud de la cadena de logística. Más precisamente, estos tecnicis-mos se diluyen cuando se ingresa en la Zona de Actividad Logística que comprende la importación y exportación de productos farmacéuticos por vía aérea.

Checklist para determinar puntos de mejora.En lo que respecta al flujo internacional de este tipo de

bienes, es necesario que las áreas de Comercio Exterior y Calidad comiencen a trabajar en equipo para plantearse cómo se están administrando estos tránsitos.

Las preguntas que deben originarse en la primera reu-nión, para poder abordar la mejora en la gestión desarro-llada en el ámbito aéreo, son:1 ¿Se está manejando carga o gestionando el tránsito de

especialidades medicinales?2 ¿Cuándo se solicitan cotizaciones a los Forwarders… se

les pide que oferten el valor de un flete determinado o que agreguen los honorarios por servicio?

3 ¿En el caso que se haya considerado el servicio, se firma algún acuerdo?

4 ¿La documentación de embarque utilizada es una guía aérea directa (MAWB – Master Air Will Bill, únicamente) o una guía madre (MAWB) que amadrina a una guía hija (HAWB – House Air Will Bill)?

5 ¿Se conocen los tiempos de tránsito de cada envío?6 ¿Se conocen a todos los agentes involucrados en el trans-

porte, el manipuleo y el almacenaje qué están adminis-trando la gestión y cómo deben realizarla?

A continuación se desarrollan las causas que llevan al planteo de los interrogantes enunciados precedentemente:

¿Se está manejando carga o gestionando el tránsito de especialidades medicinales?

Si bien esta pregunta se plantea como un interrogante, la no respuesta satisfactoria de las siguientes, dará como resultado que se está manejando “carga”.

Técnicamente, existen notables diferencias entre los con-ceptos de producto y de carga; divergencias que se acentúan cuando se someten a análisis para determinar de qué mane-ra se debe resolver su tránsito internacional. Es en ese mo-mento cuando naturalmente surgen atributos bien marcados y asimétricos que despiertan determinados comportamien-tos funcionales o disfuncionales (dependiendo del término a aplicar) entre los agentes involucrados en esa serie de activi-dades, los cuales se describen a continuación (figura 1).

Este planteo, demanda entonces el desarrollo del esce-nario que da como resultado la segunda pregunta.

¿Cuándo se solicitan cotizaciones a los Forwarders… se les pide que oferten el valor de un flete determinado o que agreguen los honorarios por servicio?

Desde hace ya unas décadas la industria farmacéutica, tanto a nivel local como internacional, sigue las prácticas del resto de los rubros y, al momento de solicitar ofertas a los Forwarders (agentes de carga), lo hacen sobre el con-cepto de “flete”. En algunos casos, inclusive, no se les per-mite incluir gasto adicional alguno como el de “due agent” que paradójicamente son sus honorarios de gestión.

Esta incongruencia se da debido a que se desconocen u olvidaron los servicios que brinda un agente de carga. Por las dudas, éstos son:• Asesoramiento en modalidad de tránsitos y comercio in-

ternacional.• Asesoramiento en envases y embalajes.• Transporte.• Seguros.• Gestión documental.• En algunos casos, gestión aduanera.• Gestión de tránsitos entre depósitos fiscales.

El término incongruencia no debe tomarse a la ligera ya que tiene su connotación fundada en el siguiente razo-namiento: si un Forwarder tiene únicamente la opción de cotizar flete (en donde se incluye su comisión), y el flete se cobra U$ x kilo, este agente no tendrá mucho interés en hacer que las cargas pesen lo menos posible (no es en vano que gran cantidad de los pallets que se observan en

Lic. Gabriel Calicchia

Tránsito internacional por vía aérea de productos farmacéuticos:

¿Manejo de carga o Gestión internacional del tránsito de especialidades medicinales?

Logística

50 revista safybi

las terminales aeroportuarias sean de madera u otros ma-teriales pesados).

Nuevamente, este planteo genera, cual usina, la tercera pregunta…

¿En el caso que se haga considerando el servicio, se firma algún acuerdo?

Para agudizar aún más esta arritmia, no pocos Labo-ratorios signan acuerdos de precios con los Forwarders que pueden garantizar por un lapso de tiempo determi-nado, fletes competitivos, contratos en donde no se con-sideran los tiempos de tránsito, las posibles escalas, los cambios de equipos (aviones), etc.

Otros, por su parte, prefieren solicitar cotización por cada embarque o grupo de embarques. En ambos casos resulta dificultoso que se conformen verdaderos acuerdos que regulen y exijan el cumplimiento de determinados es-tándares de servicio.

En la actualidad, es la misma International Air Transport Association (IATA) la que propone en el capítulo 17 del Pe-rishable Cargo Regulation, la conformación de Acuerdos de Nivel de Servicio (SLA por su sigla en inglés). La mencionada regulación indica que estos convenios deben contar, en su cuerpo, con los siguientes capítulos:• Introducción.

Figura 1

• Plan de trabajo.• Monitoreo de la gestión y reportes.• Administración de no conformidades.• Sistema de compensación.

Resulta hasta obvio expresar que para poder armar un verdadero Acuerdo de Nivel de Servicio, es necesario que las partes se reúnan para definir las características del pro-ducto a transportar, los materiales y servicios a prestar para embalar adecuadamente a los productos (embalaje secun-dario activo o pasivo, rótulos y etiquetas), los requisitos de calidad, los mecanismos de comunicación y monitoreo, las garantías, las responsabilidades y el plan de formación.

¿La documentación de embarque utilizada es una guía aérea directa (MAWB – Master Air Will Bill, única-mente) o una guía madre (MAWB) que amadrina a una guía hija (HAWB – House Air Will Bill)?

Todo producto que emprenda el placentero viaje aéreo entre dos o más puntos, debe ser acompañado con docu-

mentos que ofician de intérprete dado que, a diferencia de un turista, éstos no pueden expresarse sino a través de sus marcas (rótulos y etiquetas) y documentos. Éstos son la fac-tura comercial, el packing list y la guía aérea (AWB).

En este artículo nos referiremos al enunciado en última instancia.

Comenzaremos por decir que la guía aérea es el documen-to que confiere la titularidad de la mercadería que puede ser emitido por la compañía aérea, o en su defecto por su repre-sentante o freight forwarder (agente de cargas o Forwarders).

Los datos fundamentales que contiene son: • Expedidor o exportador. • Nombre del destinatario • Número de vuelo y destino • Aeropuerto de salida y de llegada. • Detalles de la carga: peso, volumen, cantidad, tarifa y

descripción. • Indicación de que si el flete es pagadero en origen o en

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52 revista safybi

• Importe del flete. • Número de guía aérea. • Fecha de emisión.

La AWB, tiene la particularidad de poder ser directa (Mas-ter), o madre/consolidada (también denominada Master) que en este último caso, se emparenta con un documento adicional que se denomina guía hija (House).

En lo que respecta a la gestión del tránsito internacio-nal de especialidades medicinales por la vía aérea, no cabe duda que es la guía directa la que debe ser adoptada dado que su uso permite:

• Que las líneas aéreas puedan resolver adecuadamente ante discrepancias que se produzcan entre el rango de temperatura indicado en las etiquetas y el que se encuen-tra descripto en la guía (según el IATA, PCR Chapter 17, ante diferencias en lo exhibido en las etiquetas y lo mani-festado en la AWB, vale lo indicado en el documento).

• Que las aerolíneas conozcan a las empresas y a los produc-tos en cuyas manos descansa el tránsito.

• Identificar a las tarimas (así se llaman en el ámbito de los ope-radores logísticos internacionales a los pallets que se conocen y usan en el sector industrial) con el número de pallet aéreo (se denomina así a la planchuela de aluminio en donde se apoyan las tarimas y otros bultos para su transporte). Esto permite di-señar y tomar servicios diferenciados que mejoran la trazabili-dad y reducen las excursiones en tiempo y temperatura.

• Negociar con las líneas, utilizando al agente de carga como mediador, tarifas por fletes más competitivas y estables en el tiempo, evitando así alteraciones en precios producidos generalmente por la sobre-demanda de espacio originada por productos estacionales (período denominado en el país “de los perecederos”, que comprende los meses de Septiem-bre a Noviembre).

• Correcta exposición de la información: En la guía directa, se exhiben adecuadamente todos los gastos, incluidos los hono-rarios del agente de carga. Por otra parte, los productos son claramente definidos en cuando a descripción, clasificación de peligrosidad y requerimientos de tiempo y temperatura.

• Único juego de documentos: La guía que tiene en su poder el exportador o importador es la misma que tiene el Forwarder y la Línea Aérea.

• Minimizar los tiempos de ingreso a los depósitos de las ter-minales aeroportuarias (minimizar la excursión en tiempo y temperatura).

• Minimizar la posibilidad de que los productos sean almace-nados sin considerar su condición de temperatura.

Lo expuesto anteriormente obliga definir el porqué de la existencia de la guía consolidada.

La guía consolidada que al igual que la directa se deno-mina MASTER (MAWB), es un documento que exhibe la reserva anticipada de un espacio de bodega determinada, llevada a cabo por le Forwarder ante una línea aérea. Por este espacio, las partes acuerdan un precio que forma par-te de este documento.

Posteriormente, el Forwarder recibe pedidos de espacio por parte de los exportadores que van cubriendo el reser-vado y convenido con la línea. Por cada uno de estos pe-didos, el Forwarder se ve obligado a emitir una guía para entregar a cada uno de sus clientes. A este documento se lo denomina guía hija o HOUSE (HAWB). En él se refleja el

Logística

revista safybi 53

precio que se cotiza a cada uno de los clientes. En esta mo-dalidad, es claro que el Agente obtiene como ganancia la diferencia habida entre el precio de compra (que figura en la guía madre) y el de venta (obrante en la hija).

Obviamente, la calidad de información que figura en la guía hija, no es la misma que está indicada en la consolida-da, y que desafortunadamente es la que tiene en su poder la línea aérea. Para ser prácticos, es muy factible que en la guía hija, se encuentre el detalle del producto y hasta la condición de temperatura re querida, y que debería ser la misma que la indicada en la etiqueta que acompaña a la especialidad medicinal. En la consolidada o madre, más allá de que la descripción no es detallada, no es común que se aprecie condición de temperatura alguna.

Dicho esto, la pregunta que surge es… si existen dudas en el rango de temperatura que figura en la etiqueta, ¿cómo se hace valer lo que indica la guía, si las consolidadas no indican este punto…?

¿Se conocen los tiempos de tránsito de cada envío?Este tema, en su mayoría ya fue respondido con los plan-

teos anteriores. A modo de resumen indicaremos que parte de la acción del Agente de Carga podría derivar en la gestión de entrevistas entre el exportador y las líneas a los efectos que las partes puedan debatir y acordar aspectos tales como tarifas, frecuencias y volúmenes por destino, rutas directas o con escalas y/o con cambio de equipo, tipo de mercadería, condición de temperatura, tipo de equipos (tipos de avión a utilizar para determinar si la altura de las puertas de las bode-gas permiten el envío de productos en tarimas o cajas sueltas) y tratamiento de las tarimas en cuanto a su manipuleo.

¿Se conocen a todos los agentes involucrados en el transporte, el manipuleo y el almacenaje qué están ad-ministrando la gestión y cómo deben realizarla?

La respuesta es muy sencilla; lograr que nuestras espe-cialidades medicinales sean tratadas como tales demanda conocer e invitar a los agentes involucrados en la gestión internacional del tránsito aéreo de nuestros productos a formar parte del desafío de establecer estándares de servi-cio, definir un sistema de monitoreo e indicadores, compro-meterse y comprometerlos a mejorar a partir de un progra-ma de mejora continua, a recibir y brindar formación a sus diferentes equipos y establecer un sistema de auditoría del proceso. En definitiva, el resultado de la sumatoria de estos compromisos redundará en el nacimiento de un verdadero acuerdo de nivel de servicios. n

Por cualquier consulta adicional, remitir sus inquietudes a: info@direccionar.com.ar

Licenciado Gabriel Calicchia Licenciado en Administración de Em-presas y Magister en Administración y Marketing Estratégico. Fue Jefe de Contabilidad del Material Comando de la Flota de Mar en la Armada Argentina. Tiene una trayectoria de 18 años en la industria farmacéu-tica en Impuestos y Seguros, Planeamiento Económico, Finanzas, Control de Gestión y Suministros. Es actualmente Director de Opera-ciones en Direccionar – Consultores Asociados en Planeamiento Es-

tratégico, Logística y Organización y Métodos. Conferenciante de Forum Executive Informa-tion. Recibió el premio “El Cronista” – Edición 93 – Área Administración y el premio a la Ex-celencia Exportadora – Edición 2007, por La Nación y la Terminal de Cargas Argentinas.

Logística

54 revista safybi

Trazabilidad

La Ing. Roxana Saravia, Ingeniera en Sistemas está graduada en la Universidad Tecnológica Nacional, Regional Buenos Aires, y es una profesional con reconocida experiencia en el desarrollo e implan-tación de Sistemas Informáticos para la Industria. Trabajó en Bi-zerba GMBH desarrollando soluciones de automatización y en la

dirección de Tecnología de Supermercados Disco S.A., actualmente es responsable del área de Trazabilidad de GS1 Argentina. Ha liderado proyectos de informatización en la Industria Cárnica, Sistemas de trazabilidad y Seguimiento de la producción de la Industria alimenticia. También como asesora para el SENASA. Posee una gran ex-periencia en reingeniería de procesos productivos, automatización e integración lo-gística y de gestión de producción así como en administración de proyectos y en facilitación de procesos de cambio.

¿Cuáles cree usted que son las razones que impulsaron a SENASA para llegar a la aprobación de esta Resolución so-bre trazabilidad que afecta especialmente la comercializa-ción de productos veterinarios?Argentina, como elaborador de alimentos, necesita incorpo-rar tecnologías para sus sistemas de alta vigilancia sanitaria para exportar satisfactoriamente. Se debe recordar que entre los considerandos de esta Resolución figura que “la impor-tación, exportación, elaboración, tenencia, distribución y/o expendio de los productos destinados al diagnóstico, preven-ción y tratamiento de las enfermedades de los animales que-dan sometidos en todo el territorio de la República Argentina, al contralor del poder ejecutivo, por intermedio del Ministerio de Agricultura, Ganadería y Pesca”. Además, SENASA ha teni-do en cuenta que a nivel mundial la trazabilidad está siendo impulsada en países de alta vigilancia pasando de ser volun-taria a ser obligatoria.

¿Cuáles son las drogas cuyas trazas son más investigadas por los importadores de alimentos?La Unión Europea, por ejemplo, busca especialmente los anabó-licos y promotores del crecimiento bloqueando el ingreso de los alimentos a sus mercados si el contenido está por arriba de los límites tolerados, en particular antiparasitarios y antibióticos que superen el LMR aceptados por el Codex Alimentarius o la UE.

¿Cómo contribuye el sistema de trazabilidad a la vigilancia sanitaria?El sistema permite el registro de todos los datos en forma elec-trónica y seguir el tránsito desde la elaboración del producto veterinario, incluyendo el uso de los principios activos, hasta el profesional o usuario final. Hay que considerar que un sistema de trazabilidad ya existía en nuestro país antes de la aprobación de esta resolución, pero el mismo era manual, por ejemplo, en el caso de la Ketamina era el uso de la receta archivada, que se enviaba a SENASA. Deberá tenerse presente que la Ketamina, que en veterinaria se usa como anestésico, es una droga de ries-go social y localizar a los responsables del desvío a canales no legítimos de comercialización era dificultoso. Así que el tema de la trazabilidad no solo radica en localizar el uso legítimo pero in-correcto de determinados componentes (por ejemplo no aguar-dar el necesario tiempo entre el uso de un medicamento en el ganado y la comercialización del mismo) sino el uso ilegal de ciertos medicamentos. El Sistema de trazabilidad está diseñado para que cada transacción que realiza un actor pueda ser con-

firmada por el siguiente actor dentro del eslabón de la cadena de valor; las transacciones que comprende son: la importación, el eventual almacenamiento en la Zona Franca, la síntesis, la for-mulación; el fraccionamiento del producto final, las ventas entre actores y las ventas a los usuarios finales. Además, dentro de esta cadena de actividades se debe incluir la recepción, devolu-ción, mermas y destrucción, robo y hurto. Y finalmente, lo que es primordial importancia económica, la exportación.

¿Qué implica estos requerimientos para un laboratorio farmacéutico de productos veterinarios?El laboratorio deberá registrarse primeramente en GS1 y luego cumplir una serie de pasos adicionales para poder trans-mitir los siguientes datos: el Código de Evento, el GLN origen, el GLN destino, el código comercial del producto o sustancia, el código indicado en el Catálogo Electrónico de Datos, el lote, el número de serie, la cantidad, el vencimiento y la fecha del evento. El GLN es el Número Mundial de Localización que identifica entidades legales y localizaciones físicas dentro de una entidad comercial u organizacional. A su vez la loca-lización física es un punto de acceso único con una direc-ción física. A cada localización se le asigna un número de identificación singular. SENASA permite dos alternativas de identificación: GS1-128 o GS1-Datamatrix.

Para ver más detalles con respecto a las posibilidades disponibles se pue-de recurrir al Manual Guía de Identifi-

cación Estándares GS1 – 128 y GS1 – Datamatrix disponibles en el enlace www.senasa.gob.ar

¿Existe alguna restricción con respecto a la ubicación de esta identificación?La Resolución permite que la codificación pueda colocarse en el envase primario o secundario, dependiendo de la presenta-ción comercial del producto.

¿Cuáles son los principios activos veterinarios alcanzados por la Resolución?En una primera etapa se hallan incluidos el Estradiol en todas sus presentaciones, los Promotores de Crecimiento No Hor-monales en aquellas especies que son productoras de alimen-tos, y entre los sicotrópicos, la Ketamina, en este caso también para todas las especies. Las vacunas no están comprendidas dentro de los alcances de esta Resolución.

¿Qué otras características desearía usted resaltar del sis-tema implementado?En primer lugar me parece interesante destacar que el sistema implementado no llega al paciente –el animal- sino al último actor en la cadena de comercialización, sea este el médico ve-terinario o un usuario final. También es importante destacar que esta es la primera normativa internacional oficial. Con la implementación de este sistema, SENASA dispone de un segui-miento on-line en una base de datos centralizada facilitando el control y la trazabilidad de los productos veterinarios que se utilizan y producen en nuestro país. n

La entrevista a la Ingeniera Roxana Saravia, Líder de Trazabilidad en GS1, fue realizada por Magdalena Nannei, Directora de la Revista SAFYBI.

GS1-128 Datamatrix

Recursos Humanos

revista safybi 55

Mg. Viviana Trejo

Algunos temas organizacionales para incorporar en las agendas empresariales

Lo que viene para el 2015

Desafíos de Recursos Humanos

Llega esta altura del año y es hora de establecer los próximos desafíos que acompañarán el 2015.

A continuación, se desarrollan algunas ideas que pueden ser de utilidad para enfrentar las circunstan-cias venideras.

• Lograr que los colaboradores equilibren el trabajo y su vida personal a través del incentivo de la práctica de deportes no tradicionales.

Es cada vez más importante para las empresas tener en cuenta el equilibrio entre el trabajo y la vida personal como un beneficio para los empleados, debido a que ayuda a mantener la fuerza de trabajo productiva y a retener a los mejores talentos, contribuyendo de manera positiva con el objetivo de la compañía.

El bienestar de los colaboradores se ve reflejado en la combinación y cumplimiento de sus responsabilidades la-borales y personales. La dedicación full time a los quehace-res laborales dio paso a una necesidad de complementar los requerimientos de la vida personal y familiar. La incor-poración de deportes es una excelente manera que han encontrado las corporaciones para colaborar con el equi-librio buscado por su capital humano.

Dentro de esta temática, además de incentivar la práctica de deportes tradicionales como ser fútbol, vóley, tenis, run-ning y organizar competencias internas, algunas organizacio-nes van incorporando el beneficio de otros deportes no tan tradicionales y que han demostrado grandes ventajas para el alcance de los objetivos personales y organizacionales.

La práctica de artes marciales, a pesar de ser un depor-te individualista, ha evidenciado múltiples ventajas en los equipos de trabajo. Los resultados se traducen en equipos con integrantes más concentrados en la obtención de re-sultados, con menos ansiedad, más seguros de sí mismos, más tolerantes, más leales, más predispuestos al aprendi-zaje, con mayor autoestima.

La práctica de la equitación es otra alternativa que ha tenido gran aceptación en las empresas vanguardistas. El contacto con la naturaleza y la empatía necesaria para inte-ractuar con los caballos enfrentan a los equipos de trabajo con desafíos de comunicación, debiendo encontrar medios nuevos y de confianza innovadores. Esta actividad permite al colaborador encontrarse con sus miedos, descubrir ta-lentos y nuevas formas de vincularse con el otro, respetan-do el lugar y el rol de cada uno en cada equipo de trabajo.

Otro deporte muy interesante es el buceo, ayudando a

combatir el estrés de quienes lo practican. Permite supe-rar barreras comunicacionales, desarrollar los hemisferios cerebrales, elevar el autoestima y descubrir experiencias distintas y desafiantes, con condiciones no habituales para el sujeto común.

Considerar alguna de estas nuevas alternativas a la hora de definir nuevas competencias deportivas permite que los integrantes de las organizaciones se sientan más identifi-cados y alineados con los objetivos que las mismas esta-blecen.

• Desarrollar nuevas tecnologías e implementar plata-formas sociales para mejorar la comunicación interna

Cada año, las organizaciones introducen innovaciones vinculadas al avance vertiginoso de la tecnología.

Un empresa que aspira a ubicarse en los niveles de la modernidad tecnológica requiere el desarrollo de nuevas tecnologías y la utilización de sus recursos, implementando plataformas sociales para tal fin.

El objetivo es hacer foco en la comunicación interna, la innovación y el crecimiento de la productividad del perso-nal. Herramientas como Whatsapp se han convertido en medios alternativos de interacción que deben ser tenidos en cuenta por los responsables de las áreas de comunica-ción institucional. Durante el 2015, las aplicaciones segui-rán desarrollándose y ganando mercado y serán las orga-nizaciones las encargadas de conocer y profundizar el uso de las mismas.

El desafío en paralelo será encontrar los modos de vincu-lar las necesidades comunicacionales actuales y crecientes con los objetivos de la corporación. Los medios están dis-ponibles y pueden ser herramientas altamente útiles para lograr un incremento en el compromiso y la participación de los integrantes de la organización.

• Diseñar puestos de trabajo divertidos para aumentar la satisfacción y la motivación de los colaboradores

Los puestos de trabajo con desafíos y posibilidades de crecimiento e implementación de mejoras, que enriquecen las tareas, permiten que las personas aumenten la satis-facción para con su labor. Ello conlleva mejores resultados a corto, mediano y largo plazo y facilitan la retención del personal más motivado y con voluntad de progreso.

Para alcanzar este objetivo, las organizaciones han incor-porado dentro de su cultura actividades que fomenten la

Recursos Humanos

56 revista safybi

“buena onda” y la cooperación de cada participante en la organización. El próximo año deberán continuar en esta senda, ya que vencer las barreras de la monotonía y la ru-tina continuará siendo un tópico clave en la agenda del De-partamento de Recursos Humanos.

· Gestionar el conocimiento

El conocimiento con el que cuentan las organizaciones es un valor cualitativo y cuantitativo que marca la diferencia. En ocasiones documentado y en otras no tan formalizado, dicho conocimiento debe ser compartido y aprovechado para ayudar al cumplimiento de los objetivos de las orga-nizaciones.

La capacitación y el desarrollo del personal son medios para colaborar con el éxito organizacional. La detección del personal clave dentro de la institución, que aporte y agregue valor, facilita la planificación de las actividades de capacitación y desarrollo en la organización, a partir de la detección de las necesidades que se presenten.

En definitiva, con cambios sociopolíticos a nivel local, re-gional y global, presentan al 2015 como un año de desafíos y naturalmente de oportunidades. Las organizaciones de-berán demostrar plasticidad en todas sus áreas, pero indis-pensablemente los Departamentos de Recursos Humanos enfrentarán la tarea de gestionar al capital de colaborado-res en pos de maximizar los resultados.

Se espera un año con un mayor requerimiento de reten-ción del personal clave con talento y desarrollo intensivo de competencias de negociación, flexibilidad y adaptabili-dad para acomodarse a fluctuaciones de naturaleza diver-sa que se palpitan. Deberán encontrarse nuevas formas de realizar las mismas tareas, rompiendo esquemas estable-cidos y estándares obsoletos en beneficio de contar con organizaciones de vanguardia.

Todo desafío conlleva una incipiente posibilidad de éxito con lo cual sean bienvenidos los cambios y las innovacio-nes para este año en el que se espera se alcancen todos los objetivos propuestos. n

Mg. Viviana Trejo: Magíster en Administración con orienta-ción en Recursos Humanos (UB), Posgrado en Competencias Profesionales para Contadores Públicos (UADE), Contadora Pública y Licenciada en Relaciones Industriales (UADE). Dirige su propia consultora especializada en RRHH y lidera numero-sos proyectos de consultoría en Gestión de Recursos Humanos

en importantes empresas. Docente de carreras de grado y posgrado en la Univer-sidad de Buenos Aires y en diversas universidades privadas del país. Ex vicepresi-dente de la Comisión de Administración de Personal del Consejo Profesional de Ciencias Económicas de la CABA. Miembro de la Comisión Cambio y Desarrollo organizacional de la Asociación De Recursos Humanos de la Argentina y de la Asociación de Capacitación y Desarrollo de la Argentina. Autora de numerosos ar-tículos de su especialidad y expositora en congresos y seminarios nacionales e internacionales.

revista safybi 57

Recursos Humanos

58 revista safybi

Cuando se comienza a confeccionar un CV se debe tener presente algunas consideraciones que van a ser importan-tes en el momento de la presentación.

Lo primero que se debe saber es que si la publicación fue realizada a través de un aviso en el periódico, sitio de inter-net, o servicio de Empleo de la Universidad, la respuesta al mismo será masiva.

En el proceso interno de la búsqueda el selector a cargo tendrá una respuesta masiva de CV’s a los que tendrá que analizar y seleccionar, el tiempo estimado de lectura para cada postulante generalmente no supera los dos minutos por CV, por consiguiente es muy importante que en el pri-mer tamiz inicial se logre captar la atención del selector.

El segundo paso es determinar qué información se debe incluir y como presentarla a los efectos de clarificar la expe-riencia y habilidades del postulante.

Por consiguiente la presentación deberá ser: concisa, fácil de leer y comprender, clara en la descripción de las funciones y responsabilidades y precisa en cuanto a los pe-ríodos trabajados, lo ideal será que la información incluída no exceda las dos hojas.

El encabezado del CV deberá contener los datos per-sonales, es ideal centrarlos en la hoja y resaltarlo usando estilo (negrita) con nombre y apellido completo, dirección (este ítem es muy importante ya que el selector lo tendrá en cuenta en función del lugar de trabajo), fecha de naci-miento y estado civil, e indicar al menos dos números te-lefónicos de referencia y fundamentalmente una dirección de email personal (no incluír email laboral).

A continuación se debe indicar la formación académica, básicamente carrera de grado y posgrado si correspondie-re y nombre y año de la institución donde se realizaron.

Para postulantes recién recibidos y sin nada de expe-riencia laboral, sería ideal indicar además del período de cursada el promedio obtenido, como asimismo si se logró alguna distinción académica.

Luego de los datos personales y formación académica, se continúa con la experiencia laboral, comenzando desde el último período laboral al primero, indicando esencialmen-te el nombre de la compañía y puesto ocupado, ambos da-tos sobre el margen izquierdo del CV y período trabajado sobre el margen derecho (solo mes y año); en cuanto a la descripción de las funciones debería indicarse no más de cuatro o cinco de las más importantes destacando los lo-gros/objetivos alcanzados.

Por último, se debe indicar la formación académica com-plementaria o cursos de especialización realizados, breve-mente y los más relevantes, indicando la institución y la fecha de realización.

En cuanto a hobbies y deportes, soló se debe mencionar

aquellos de práctica frecuente y que sean relevantes en la vida personal del postulante.

Finalizando y no es una consideración menor, se debe-ría referir todo aquello que es solicitado en la publicación, como foto o remuneración solicitada.

¿Por qué es importante mencionar la remuneración pre-tendida? Es el dato que le brinda al selector una idea del co-nocimiento que tiene el postulante del valor del puesto en el mercado posicionándolo ante el resto de los candidatos, solicitar una remuneración fuera de esa banda disminuye las probabilidades de postulación.

Solicitar una remuneración muy por debajo, indica al re-clutador que la experiencia del postulante no se ajusta al cargo y requerir una remuneración muy por arriba, posi-ciona a los postulantes como ¨caros¨ respecto del resto de los candidatos.

Consideraciones generales para la confección de un CV: • Usar un tamaño de letra no mayor a 14.• La tipografía a utilizar podría ser Arial, Times New Roman

o similar, no elegir letra cursiva o de dificil lectura.• No se deben adjuntar fotocopias o scanear títulos o cer-

tificados de cursos realizados.• En lo referente a experiencia laboral es aconsejable no

dejar períodos sin detallar, de suceder indicar los moti-vos (viaje, estudios, etc.)

• No se deben informar direcciones, teléfonos o emails de las companías dónde trabajamos, agregar datos que no son relevantes al momento del análisis del CV, y que dis-trae al reclutador de lo más importante.

• Tampoco se deben adjuntar nombres o teléfonos de re-ferencias laborales o académicas, solo se expresa al final del CV que se encuentran a disposición.

• Para finalizar y sobre el margen derecho se indica mes y año de confección del CV.

Lic. Luis Marrano: Licenciado en Relaciones Humanas y Públicas de la Universidad de Morón; con Posgrado en Conducción Estratégi-ca de RRHH – IDEA y del Programa de Desarrollo Profesional en Capacitación, ADCA. Desde el año 2003 es Consultor Independiente realizando asesoramiento y selección de ejecutivos en el mercado local y regional, incluyendo Chile, Uruguay, Paraguay, Brasil, Perú, México y Centro América. En lo referente a Capacitación, se especia-

liza en la identificación de fortalezas y oportunidades recabadas de las evaluaciones de desempeño individuales, el diseño de Planes de Crecimiento (Growth Plan) individuales, la Organization Inventory y Planes de Sucesión y la presentación trimestral de indicadores de gestión para el Scorecard de casas matrices. Anteriormente, del 1993 al 2003, fue Jefe de Empleos, Capacitación y Desarrollo en Abbott Laboratories S.A.

Lic. Luis Marrano

¿Cómo confeccionar el CV ante una presentación laboral?

revista safybi 59

Nuestros anunciantes

En los últimos diez años, Ionics S.A. ha crecido y evolucio-nado acorde con los cambios y exigencias impuestos por la realidad del país y del mundo, realizando adaptaciones y modificaciones, participando en estrategias tanto en el ámbito nacional como en el internacional.

Herramientas informáticasUno de los objetivos marcado fue ampliar y optimizar el

servicio al cliente: Ionics ha implementado tecnologías y soluciones informáticas para garantizar la eficacia y el di-namismo en la interacción e intercambio de información con el cliente.

Luego de realizar un relevamiento y análisis de los sis-temas informáticos disponibles, se decidió desarrollar un sistema propio integral, con la ayuda de especialistas de la firma Solutiion.

En una primera instancia se informatizó el área de pro-ducción para luego incorporar los sistemas de gestión ad-ministrativo comercial.

Durante 2007 se implementó el sistema de recepción de pedidos por la única vía de nuestro website en www.ionics.com.ar, mediante accesos privados con contraseñas. El sis-tema permitió a los clientes la coordinación de la logística de la entrega y el retiro del producto terminado, y les ase-guró disponer de una correcta trazabilidad.

El sistema de Ionics es utilizado extensivamente por nues-tros clientes y se consolidó como una herramienta dinámica y viva que permite una interacción productiva y real.

ConectividadHemos implementado una nueva y más eficiente co-

nexión de datos y un enlace dedicado de alta velocidad por fibra óptica que asegura la conexión estable a nuestro sis-tema de gestión y una rápida consulta a nuestro website.

Comunicación e identidadEn 2013 se normalizaron y homologaron la marca y los

signos de identidad de la empresa, y se editó el manual de identidad y comunicación corporativa.

Actualmente se está trabajando en la actualización de forma y contenido de la página web, siguiendo los linea-mientos de la nueva imagen e identidad desarrolladas.

Certificaciones y Aseguramiento de la CalidadNuestra preocupación, compartida con varios de nues-

tros clientes, por la mejora continua, nos impulsó hacia el proceso de certificación ISO 9001, que asegure las Buenas Prácticas de Irradiación.

Con la confianza de la larga experiencia de todo el perso-nal de Ionics, nos animamos a promover dentro del ámbito de IRAM (representante de ISO en Argentina) una norma ISO para irradiación de alimentos.

Hacia el 2008, en conjunto con los expertos internacio-nales, se decide alinear el proyecto de normas para la irra-diación de alimentos con la ISO 11137 que se encarga del tratamiento por irradiación para la esterilización de dispo-sitivos médicos, una norma ampliamente utilizada por los irradiadores y con la que la industria de dispositivos médi-cos en general está sumamente familiarizada. Además, los consumidores no ponen en duda la esterilización a altas dosis, de jeringas, agujas, prótesis, etc., y perciben mejor así la irradiación de alimentos a bajas dosis. Entonces el título

pasó a ser : “FOOD IRRADIATION – REQUIREMENTS FOR THE DEVELO-PMENT , VALIDATION AND ROUTI-NE CONTROL OF THE PROCESS OF IRRADIATION USING IONIZING RA-DIATION FOR THE TREATMENT OF FOOD” con la designación final de ISO 14470, y finalmente publicada en noviembre 2011.

Integración institucionalA través de su historia, Ionics

ha mantenido excelente relación con las instituciones vinculadas con la irradiación. Fue así como continuando con una antigua idea de integración latinoamericana,

IONICS S.A.

Novedades

IONICS S.A. – Pronto nos veremos así

se convocó en octubre pasado, en conjunto con DIOXI-TEK S.A., productora argentina de fuentes de Cobalto 60; CNEA, Comisión Nacional de Energía Atómica; y el Ministe-rio de Planificación Federal, Inversión Pública y Servicios, al “Primer Encuentro Latinoamericano de Tecnologías de Irradiación”, en el que participaron once países de la re-gión. Los representantes de estos países, en Asamblea Constitutiva, votaron por unanimidad la creación de ALATI, ASOCIACIÓN LATINOAMERICANA DE TECNOLOGÍA DE LA IRRADIACIÓN (www.alati.la)

Fuente de Co-60 y nuevos mercados Ya en 2005 nos encontrábamos con una actividad de

fuentes que llegaba al límite de 1MCi, autorizado por la ARN.Con mejoras operativas de diseño propio logramos

en 2006 una extensión de la Licencia autorizante hasta 1,22MCi. Este aumento del 22% nos permitió un desarrollo de mercado en el sector agronómico que acompañó efi-cazmente a la evolución de los negocios de exportación.

Crecimiento y proyecciónHace un año se tomó la decisión de construir una nueva

unidad radiante, con la introducción de mejoras de diseño, producto de años de experiencia operativa, a implantarse en forma especular a la actual, con una capacidad adicio-nal de 1,5MCi.

Para asegurar una obra ordenada y mantener la unidad actual operando en forma segura e ininterrumpida se di-vidió el trabajo por fases, sectorizando el predio. Hemos construido un nuevo edificio administrativo con una ofici-na de guardia nueva. Se comenzará con los trabajos de de-molición de la guardia y el edificio administrativo antiguos para liberar el predio donde se construirá la nueva unidad en forma independiente.

Esperamos para fines de 2015, contar con una capaci-dad de diseño total de 2,72 MCi, es decir un 123% adicional a la actual operatoria de IONICS.

El nuevo desafíoCon más de 25 años de trabajo, IONICS y su gente se

enfrentan hoy al nuevo desafío de operar dos unidades ra-diantes en una misma planta. Es una apuesta valiente por-que confiamos plenamente en nuestra capacidad y visión.

Para mayor información contactar a IONICS S.A.comercial@ionics.com.ar / Tel/fax: 4740-0566/7443

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62 revista safybi

IntroducciónLas moléculas fluorescentes se han utilizado para etique-

tar específicamente estructuras y características determi-nadas en mezclas o matrices complejas y permitir la deter-minación de su presencia y distribución espacial. Basados históricamente en moléculas orgánicas, se ha desarrollado una amplia gama de estos fluorósforos cuya selección está determinada por la aplicación requerida.

Fondo

Las moléculas fluorescentes, dependiendo de su estruc-tura y propiedades, exhiben espectros de excitación y emi-sión específicos, tienen diferente solubilidad y estabilidad en diferentes ambientes químicos/solventes y poseen efi-ciencias cuánticas variables y resistencia al fotoblanqueo. Su habilidad para diferenciarse de fondos no etiquetados mediante el uso de filtros ópticos selectivos permite iden-tificar y cuantificar prácticamente cualquier tipo de estruc-tura. Este es el caso ya sea mediando un anticuerpo, frag-mento de ácido nucleico u otras estructuras con especifici-dad y capacidad para unirse con un analito determinado, o si se lo utiliza como un “tinte” fluorescente directo con afi-nidad directa por los lípidos, azúcares, proteínas, etc. En la actualidad existe una nueva clase de nanocristal semicon-ductor luminiscente, llamado punto cuántico, que presenta una luminiscencia significativamente lograda, estabilidad química y resistencia al fotoblanqueo. Así, los fluorósforos son utilizados en todas las ciencias bioanalíticas.

Nanopartículas fluorescentes vistas mediante nano partículas de análisis de seguimiento NanoSight

Las nuevas versiones fluorescentes del instrumento LM Series permite el seguimiento individual de nanopartículas fluorescentes en tiempo real y así determinar el tamaño y la concentración de la partícula etiquetada. Bajo el modo de luz dispersa, se puede conocer el número total de par-tículas y consecuentemente compararlo con la concentra-ción de partículas etiquetadas al realizar la medición en modo de fluorescencia.

El sistema NanoSight utiliza un haz de láser de 405 nm (azul) o de 532 nm (verde) para excitar los fluorósforos adecuados cuya fluorescencia pueda luego determinarse mediante el uso de filtros Long-pass de 430 nm y 560 nm respectivamente.

El láser de 405 nm puede utilizarse para excitar perlas de poliestireno marcadas con fluoresceína (que son excitadas a 441 nm y emiten a 486 nm).

Se midió, por ejemplo, una combinación de partículas de poliestireno de calibración fluorescente de 100 nm (Fluoresbrite™, PolySciences Inc.) y no-fluorescente de 400

nm bajo luz dispersa (figura 1a) y con un filtro óptico fluo-rescente (figura 1b). Bajo luz dispersa se pudo observar, contar y determinar el tamaño tanto de partículas fluores-centes como no-fluorescentes mientras que con el filtro de fluorescencia sólo pudieron visualizarse las partículas de 100nm de fluorescencia.

Nótese que también se logró mantener información de concentración sobre las nanopartículas etiquetadas con fluorescencia con el propósito de determinar la eficiencia comparativa de etiquetado.

Figura 1: Perfiles de distribución de tamaño de partículas (gráfico amarillo) de una combinación de partículas de poliestireno fluorescentes de 100 nm y no-fluorescentes de 400 nm analizadas mediante a) modo luz dispersa y b) modo fluorescencia (con filtro óptico).

Nanopartículas fluorescentes analizadas mediante nanopartículas de análisis de seguimiento NanoSight

Las nuevas versiones fluorescentes del instrumento LM Series de NanoSight permiten no sólo determinar el tama-ño individual de las nanopartículas fluorescentes en tiem-po real sino también contarlas al mismo tiempo.

En el siguiente ejemplo se analizó una combinación aproxi-mada 50:50 de perlas de poliestireno marcadas mediante fluorescencia (Fluoresbrite) de 100 nm y perlas de poliestire-no sin marcar de 100 nm en modo luz dispersa (línea roja –imagen de arriba) y con filtrado de fluorescencia (línea blanca – imagen de abajo).

Visualización, determinación del tamaño y recuento de nanopartículas fluorescentes y de etiquetado fluorescente

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revista safybi 63

Figura 2: La tabla muestra que si bien los tamaños son los mismos, el número de partículas vistas cuando sólo se observa la porción marcada con fluorescencia a través del filtro es menor según lo esperado.

Combinación Combinación de nanopartículas de poliestireno fluorescentes de 100nm y no-fluorescentes de 100 nm

Modo Con luz dispersa Con filtro óptico (fluorescencia)

Tamaño Partícula (nm) 100 98

Concentración[*10 partículas/ml] 8,88 3,44

Detección de puntos cuánticos individuales (QDots®) en solución

Los nanocristales semiconductores han surgido recien-temente como una alternativa poderosa y atractiva a las convencionales etiquetas fluorescentes debido a su gran estabilidad química y óptica y facilidad de uso. Estos intere-santes materiales, actualmente disponibles comercialmen-te como kits pre-funcionalizados con opción de longitud de onda de emisión, están ganando popularidad muy rá-pidamente en el campo de la Biociencia. Si bien conven-cionalmente su visualización se restringía al momento de estar inmovilizados (es decir, visualizados luego de una lar-ga exposición en microscopio o cuando se los utiliza para multiplicar estructuras etiquetadas más grandes (por ej., estructuras celulares) ), las nuevas versiones fluorescentes de NanoSight de su instrumento LM Series permite visua-lizar, por primera vez, puntos cuánticos, determinar su ta-maño, y contarlos cuando están moviéndose libremente en movimiento Browniano en líquidos.

El siguiente ejemplo corresponde a un análisis de una suspensión de nanocristales QD655 QDot® no-funcionaliza-dos de Invitrogen en un buffer acuoso. Al ser excitadas por el láser NanoSight de 405nm (azul) y detectadas mediante el filtro adecuado, estas estructuras QDot® de emisión a 655nm son visualizadas, contadas y dimensionadas indivi-dualmente en menos de 60 segundos.

Figuras 3 y 4

El siguiente gráfico corresponde a una muestra QDot® fun-cionalizada en la cual se evidencia una interacción de partícula inicial y unión de ligandos en la muestra. Nótese el modo del

pico más pequeño es compatible con las dimensiones de un QDot® con cubierta de proteína pero también aparecen agre-gados (multímeros).

Nótese también que hay muy poca evidencia de la presen-cia de QDots® no-funcionalizados a 14nm. La veracidad de este pico deberá confirmarse con un análisis más exhaustivo.

Figura 5

Análisis de estructuras biológicas de etiquetado fluorescente sub-micrón

Finalmente, en el gráfico que se ve en la figura 6 debajo, se marcó específicamente una muestra de micro y nano-vesículas celulares de importancia clínica con una etique-ta fluorescente apropiada unida por anticuerpos contra antígenos moleculares en la micro-vesícula. La línea roja representa la población micro-vesicular vista bajo análisis de fluorescencia, la verde representa la población total de estructuras etiquetadas y no-etiquetadas.

Figura 6

Características claves• Se puede determinar la medida, tamaño y conteo de las partí-

culas de dos modos: luz dispersa y filtro óptico (fluorescencia)• Se requiere un pequeño volumen de muestra• Bajo costo • Visualización de partículas fluorescentes individuales• Capacidad de analizar con rapidez factores que requieren rá-

pida solución como la aglomeración y la estabilidad

Filtros fluorescentes disponibles para láser* 405nm y 532nm*Contáctese con NanoSight para solicitar sets de filtros alternativos

Longpass 430nmFiltro -cut-on: 430+/-3nmTrans:>/=90% prom80%min 440-750nmBlock: >/=OD4@ 420nmTamaño: 22 +0/-0,25mmEspesor: </=3,5mm

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La tendencia al incremento en la producción de vacu-nas1 viene determinada por la exigencia de crear vacu-nas profilácticas asequibles para su uso en mercados emergentes y nuevos tipos de vacunas terapéuticas que permitan tratar un abanico cada vez más amplio de enfermedades, incluyendo el cáncer. Estas motiva-ciones, unidas a la necesidad ya presente de producir con rapidez vacunas destinadas a la prevención de la gripe estacional y a la reacción frente a amenazas pandémicas, han llevado a investigar métodos de desa-rrollo rápido para optimizar la ampliación de escala en procesos de fabricación que cumplan las BPF actuales.

Las ventajas que ofrece el cultivo celular con respecto a la producción basada en huevos embrionados, como los menores tiempos de anticipación diagnóstica y la mayor flexibilidad del proceso, lo están convirtiendo en la opción preferida para la fabricación de numerosas vacunas2.

Las líneas celulares usadas con mayor asiduidad en la producción de vacunas son Vero, epitelio de riñón canino Madin-Darby (MDCK), PER.C6 y células de insectos. Algu-nas de las líneas celulares utilizadas habitualmente, como Vero y MDCK, son dependientes de anclaje, y su cultivo en suspensión no puede realizarse de manera adecuada en biorreactores3; por ello, en la actualidad tienen que propa-garse a través de sistemas de botellas de cultivo rotatorias, en los cuales el control del proceso es limitado.

Este problema de productividad puede superarse me-diante el anclaje de las células a un sustrato, como puede ser un microportador. Existe un gran interés en desarro-llar vacunas mediante células dependientes de anclaje y microportadores, ya que permiten una buena propagación en biorreactores y proporcionan un mayor control del pro-ceso, lo que a menudo favorece la producción de vacunas con un alto valor de anticuerpos en tiempos más breves4,5,6. Además, los procesos que emplean microportadores se consideran muy adecuados para la producción de vacunas de bajo coste a gran escala, con las que se pretende cu-brir el notable incremento en la demanda derivado de los programas de vacunación masiva en países densamente poblados, como China e India.

Existe un problema técnico que evita una mayor adopción de cultivos con microportadores en biorreactores, consis-tente en cómo simular con precisión las condiciones de es-tos para optimizar el crecimiento celular, la adherencia y la producción de vacunas en cultivos de este tipo. Actualmente se emplean matraces de agitación y biorreactores de sobre-mesa para definir las condiciones óptimas de los medios, la

alimentación y el bioprocesamiento7. Estos tipos de recipien-tes requieren una elevada cantidad de recursos y capital. Por otra parte, los productores de vacunas ven restringido el nú-mero de biorreactores de sobremesa que pueden utilizar en paralelo a causa de su escala, de los gastos asociados y de su limitado rendimiento. Lo habitual es que en recipientes de pequeño tamaño (2-10 l) solo puedan evaluar un peque-ño número de parámetros. Por ello, el aumento finalmente alcanzable en la escala del proceso puede no resultar satis-factorio, lo cual afecta, por ejemplo, a los resultados de den-sidad celular y al valor de anticuerpos de la vacuna. Si fuese posible analizar un mayor número de parámetros en condi-ciones representativas del entorno del biorreactor, cabría la posibilidad de seleccionar el proceso óptimo de fabricación de las vacunas y ahorrar meses en los plazos de producción, además de reducir los costes de esta última.

La necesidad de llevar a cabo un importante número de ex-perimentos de optimización de parámetros en las condicio-nes de los biorreactores de sobremesa ha llevado al desarro-llo de tecnologías de cultivo de alto rendimiento en miniatura. El inconveniente que presentan muchos de estos métodos es su incapacidad para simular la agitación o el burbujeo de un biorreactor, de modo que la producción de microportadores uniformemente distribuidos y la realización del intercambio de medio pueden resultar problemáticos debido a la elevada tasa de sedimentación de los microportadores.

En el presente artículo se discute cómo el cultivo con mi-croportadores mediante un sistema automatizado de bio-rreactores a microescala permite la distribución uniforme de dichos microportadores y un anclaje y propagación ce-lulares adecuados, constituyendo un método de desarrollo mejorado para la producción de vacunas con células de-pendientes de anclaje.

Tecnología de microbiorreactores agitadosCuando surgió la necesidad de imitar el mezclado de los

biorreactores, TAP Biosystems (que en la actualidad forma parte de Sartorius) introdujo el sistema de microbiorreac-tores avanzado (ambr). Hoy en día, este sistema de micro-biorreactores agitados y con burbujeo es una tecnología de uso asentado en la mejora de la producción de anticuerpos terapéuticos con cultivos de células derivadas de ovario de hámster chino (CHO, del inglés Chinese hamster ovary)8. Ello se debe a que el sistema ambr simula las características de los biorreactores de sobremesa, ofreciendo un mayor con-trol del entorno y, por tanto, un rendimiento del cultivo más representativo que los matraces de agitación, y habiendo

Optimización de vacunas: ampliación de escala mediante microbiorreactores y microportadores en procesos con células dependientes de anclaje

Dr. Barney Zoro, TAP Biosystems, Royston, Reino Unido.

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revista safybi 65

demostrado, además, ser una excelente herramienta para el desarrollo de procesos de alto rendimiento8.

Distribución de los microportadoresUn elemento clave en el éxito del sistema ambr como si-

mulador potencial para la producción de vacunas median-te el uso de microportadores es que los contenidos de los diferentes biorreactores desechables son agitados de ma-nera individual por un impulsor interno, de modo que los científicos pueden comenzar a experimentar con muestras uniformes de microportadores distribuidas automática-mente en los recipientes de los microbiorreactores utiliza-dos para el cultivo celular desde una «solución de partida» correctamente mezclada. Además, el sistema de pipeteo automatizado de ambr permite el intercambio de medio sin interrumpir la agitación, gracias al método automatiza-do de «decantación en la punta de la pipeta» desarrollado por TAP, que consiste en pipetear una muestra de micro-portadores del biorreactor ambr y permitir que estos se decanten durante un periodo de tiempo de hasta tres mi-nutos. A continuación, los microportadores decantados se dispensan en el biorreactor y el medio utilizado se descarta (Figura 1). Este método permite alcanzar un 20 % de inter-cambio de medio entre 24 biorreactores ambr en un perio-do aproximado de cuatro horas, a cualquier hora del día o de la noche y sin intervención manual alguna. También puede emplearse el procedimiento convencional, en el que el usuario detiene la agitación, permite la decantación de los microportadores y retira y sustituye el medio (utilizando en este caso el sistema de pipeteo automatizado).

Fig. 1. El proceso de «decantación en la punta de la pipeta».

Para demostrar que el sistema ambr proporciona una adi-ción uniforme de microportadores a múltiples recipientes ambr, se llenó uno de los biorreactores ambr de cada es-tación de trabajo con una suspensión de partida (40 g/l) de microportador Cytodex® 1 (GE Healthcare) y se agitó a 300 r.p.m. La estación de trabajo se ajustó de modo que dispen-sase ciertas cantidades (2 g/l, 3 g/l, 4 g/l, 5 g/l y 6 g/l) del mi-croportador contenido en el biorreactor con la suspensión de partida a los otros recipientes de la estación de cultivo. Se midió la uniformidad de la dispensación en 6 réplicas del biorreactor ambr. Los resultados (Figura 2) mostraron que el peso de los microportadores dispensados correspondía a un CV < 1 % de la cantidad programada. Esto indica que el sis-tema ambr puede dispensar de manera fiable y consistente microportadores procedentes de dos recipientes «de partida» a otros 22 biorreactores para la fase de cultivo celular.

Fig. 2. Consistencia de la adición de microportadores en 6 réplicas del recipiente ambr (CV<1%)

Anclaje y cultivo de células Para demostrar que el sistema ambr es capaz de sopor-

tar el anclaje y la propagación de células en microportado-res, se añadieron microportadores Cytodex 1 y células Vero (ATCC® CL-160™) a biorreactores ambr, hasta alcanzar los 2 g/l de microportadores y 1,5 x 105 células/ml en un volu-men para siembra de 6 ml. Se escogió la línea celular Vero por tratarse de células dependientes de anclaje utilizadas habitualmente en la producción de muchas vacunas pro-filácticas. Se llenaron los biorreactores con 15 ml para el cultivo, y se pusieron en agitación a baja velocidad continua o intermitente durante 16 horas, con el objetivo de permitir

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66 revista safybi

el anclaje y la repartición iniciales de las células. Se tomaron muestras de microportadores cada 24 horas, y se obser-vó al microscopio el crecimiento celular ocurrido en ellos. De acuerdo con los resultados, las células Vero lograron un buen anclaje con agitación continua o intermitente, crecie-ron de manera adecuada en los microportadores y habían alcanzado la confluencia al cuarto día de cultivo (Figura 3).

Fig. 3. Células Vero propagadas con microportadores en biorreactores ambr.

Estos estudios muestran que el uso de las capacidades de agitación y el pipeteado automático únicos del sistema ambr permite una distribución automática homogénea en todos los biorreactores. Además, las células son capaces de an-clarse y propagarse de manera adecuada. Con ello, los cien-tíficos pueden evaluar con rapidez, en paralelo y de modo simultáneo hasta 24 parámetros celulares específicos del cultivo, como la velocidad de agitación, la formulación de los medios o las estrategias de alimentación, determinando las condiciones óptimas para el anclaje celular, la tasa de creci-miento y el valor de anticuerpos de la vacuna, por ejemplo.

En resumen: la tecnología de microbiorreactores agitados y con burbujeo puede ser un buen método para el óptimo desarrollo del proceso de propagación de células en micro-portadores para la producción de vacunas. La instalación y puesta en marcha de recipientes y matraces de agitación de sobremesa tiene elevados requerimientos manuales, mien-tras que el microbiorreactor ambr resulta más cómodo, y su manejo precisa mucho menos tiempo. Esto reduce la depen-dencia de los matraces de agitación y los biorreactores de sobremesa, permitiendo una mayor rapidez y eficiencia en el desarrollo del proceso de fabricación de vacunas, además de un incremento del número de parámetros que pueden evaluarse. La posibilidad de evaluar un número tan elevado de parámetros diferentes y desarrollar los procesos en se-manas, en lugar de meses, puede ahorrar un tiempo valioso; por ello, el uso del sistema ambr podría suponer una impor-tante contribución allí donde el menor precio de las vacunas o la respuesta rápida a situaciones inesperadas, como una amenaza pandémica, resultan críticos.

Ampliación de escala en procesos relacionados con vacunas

El sistema de microbio-rreactores ambr tiene tres componentes: el biorreac-tor desechable (volumen de trabajo de entre 10 y 15 ml), la estación de trabajo y el software (Figura 1). Cada biorreactor es de un solo

uso; por ello, y a diferencia de los recipientes de vidrio con-vencionales, no han de limpiarse ni esterilizarse tras su uti-lización. Para mantener la esterilidad, la estación de trabajo ambr se aloja en una cabina de seguridad biológica, y la automatización del manejo de los líquidos facilita la instala-ción, la inoculación, la alimentación y la decantación en la punta de la pipeta de los cultivos, además del muestreo en recipientes como las placas de 24/96 pocillos y las copas ViCell. Estos protocolos operativos pueden configurarse para el control individual de hasta 24 o 48 recipientes con funcionamiento en paralelo. Cada biorreactor incorpora sensores individuales de OD y pH, facilitando el control por bucle cerrado de estos parámetros. La regulación automa-tizada del pH se logra mediante el burbujeo de CO2 o la adición de álcali, mientras que el O2 se administra en forma de burbujas siempre que sea necesario para mantener el punto de ajuste del OD. También se puede añadir a la esta-ción de trabajo un módulo de análisis para la calibración del pH en la línea de producción, lo que permite un control más preciso del cultivo.

El sistema dispone de un software con el que el usuario puede configurar un protocolo de pasos que serán llevados a cabo por el ambr. Dicho protocolo define parámetros ope-rativos como los puntos de ajuste del OD/pH, la velocidad del agitador y la temperatura. En caso de que sea necesario aña-dir, modificar o eliminar algún paso, los tiempos y detalles del protocolo pueden editarse en cualquier momento; inclu-so durante el desarrollo de un experimento. Durante la eje-cución, se registran en tiempo real datos como los caudales de gas, los volúmenes y los valores de pH/OD, y el software permite también la importación de valores externos, como recuentos celulares, metabolitos y valores de anticuerpos de las vacunas. Los datos pueden representarse gráficamente en el software o exportarse para la producción de resultados gráficos o tabulares en hojas de cálculo n

Referencias bibliográficas[1] Kresse H, Shah M. (2010) Strategic trends in the vaccine market. Nat Rev Drug Discov.

12:913-4. [2] Montomoli E, Khadang B, Piccirella S, Trombetta C, Mennitto E, Manini I, Stanzani V,

Lapini G. (2012). Cell culture-derived influenza vaccines from Vero cells: a new horizon for vaccine production. Expert Rev Vaccines. 11(5):587-94

[3] Genzel Y, Dietzsch C, Rapp E, Schwarzer J, Reichl U. (2010). MDCK and Vero cells for influenza virus vaccine production: a one-to-one comparison up to lab-scale bioreactor cultivation. Appl Microbiol Biotechnol. 88(2):461-75.

[4] Rourou S, Riahi N, Majoul S, Trabelsi K, Kallel H. (2013). Development of an in situ de-tachment protocol of Vero cells grown on Cytodex1 microcarriers under animal compo-nent-free conditions in stirred bioreactor. Appl. Biochem. Biotechnol. 170(7):1724-37.

[5] Trabelsi K, Majoul S, Rourou S, Kallel H. (2012). Development of a measles vaccine production process in MRC-5 cells grown on Cytodex1 microcarriers and in a stirred bioreactor. Appl Microbiol Biotechnol. 93(3):1031-40.

[6] Lohr V, Genzel Y, Behrendt I, Scharfenberg K, Reichl U. (2010). A new MDCK suspension line cultivated in a fully defined medium in stirred-tank and wave bioreactor. Vaccine. 31;28(38):6256-64.

[7] Hundt B, Best C, Schlawin N, Kassner H, Genzel Y, Reichl U. (2007). Establishment of a mink enteritis vaccine production process in stirred-tank reactor and Wave Bioreactor microcarrier culture in 1-10 L scale. Vaccine. 16;25(20):3987-95.

[8] Hsu WT, Aulakh RP, Traul DL, Yuk IH. (2012). Advanced microscale bioreactor system: a re-presentative scale-down model for bench-top bioreactors. Cytotechnology 64, (6), 667-78

Dirección para correspondencia: Dr. Barney Zoro - TAP BiosystemsYork Way, Royston - HertfordshireSG8 5WY (Reino Unido)Tel.: +44 (0) 1763 227200 / Fax: +44 (0) 1763-227201 barney.zoro@tapbiosystems.com / www.tapbiosystems.com

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