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DSINTERNATIONAL MEDICAL REVIEW

ON DOWN’S SYNDROME

Volumen 18•Número 2

Mayo-Agosto

2014Sumario / Contents Editorial19 Comentario al texto refundido de la Ley General de

derechos de las personas con discapacidad y de su inclusión social

Comments on the consolidated text of the general law on rights of persons with disabilities and their social inclusion

M. Peralta

Original21 Identificación de genes clave implicados

en el síndrome de Down mediante terapia génica IdentificationofkeygenesinvolvedinDownsyndrome

pathogenesisbygenetherapy C.Fillat,X.Bofill-DeRos,M.Santos,E.D.Martín,N.Andreu,

E.Villanueva,D.d’Amico,M.DierssenyX.Altafaj

Clínica y práctica29 Vacunaciones y calendario vacunal para las personas

con síndrome de Down Vaccinesandvaccinationscheduleforpeoplewith

Down’ssyndrome J.M. Corretger

REVISTA MÉDICA INTERNACIONAL SOBRE EL SÍNDROME DE DOWNSD

ISSN: 1138-2074

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El objetivo de SD Revista Médica Internacional sobre el Síndr ome de Down es, por un lado, recoger los conocimientos actuales sobre los aspectos médicos del síndrome de Down y hacer una permanente revisión y actualización, desde los avances más prometedores en ciencias básicas como la biología mo-lecular y la genética, hasta la práctica clínica diaria; y, por otro lado, tratar aquellos aspectos psicope-dagógicos que por su relación con el campo médico puedan tener un interés práctico para los pediatras generalistas y especialistas relacionados con el síndrome de Down. SD considerará para su publicación trabajos clínicos o de investigación relacionados con el síndrome de Down en todas sus ramas.

Director (Editor in Chief)Josep M. Corretger

Editores Asociados (Associated Editors)Agustí Serés (Jefe de redacción)Katy Trias (Edición y coordinación)Sebastià Videla (Coordinación científica)Jaume Casaldàliga Joan Ferrando

Comité Ejecutivo (Executive Board)Josep Barba (Psiquiatría)Bessy Benejam (Neuropsicología)Josep Cararach (Ginecología)Jesús Carnicer (Gastroenterología)Jaume Casaldàliga (Cardiología)Josep M. Corretger (Pediatría)María Dolores de la CalzadaJoan Domènech (Otorrinolaringología)Natalia Egea (Dietética, Nutrición)Jesús Estella (Hematooncología)Cristina Farriols (Geriatría)Susana Fernández (Neurología adultos)Joan Ferrando (Dermatología)Alicia Galán (Oftalmología infantil)Ángel Garnacho (Medicina interna)Beatriz Garvía (Psicología clínica)Albert Goday (Endocrinología)Montserrat Hernández (Pediatría)Ángela Mayoral (Odontología, Ortodoncia)Antoni Monner (Estomatología, Cirugía maxilofacial)Andrés Nascimento (Neuropediatría)Javier Puig (Oftalmología adultos)Agustí Serés (Genética)Sara Simón (Oftalmología adultos)Ferran Torner (Traumatología, Ortopedia)

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Secretaría Técnica (Technical Secretariat)Mar Cabezas (FCSD)Beatriz Mas (Elsevier España)

Patronat de la FCSD Montserrat Trueta (Presidencia)

FUNDACIÓ CATALANA SÍNDROME DE DOWN21

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Rev Med Int Sindr Down. 2014;18(2):19-20

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EDITORIAL

Comentario al texto refundido de la Ley General de derechos de las personas con discapacidad y de su inclusión social

Comments on the consolidated text of the general law on rights of persons with disabilities and their social inclusion

M. Peralta

Director de Servicios Psicopedagógicos de la Fundació Catalana Síndrome de Down, Barcelona, España

El pasado mes de diciembre, coincidiendo con el Día Inter-nacional de las Personas con Discapacidad, se publicó el Real Decreto Legislativo 1/2013 por el que se aprueba el texto refundido de la Ley General de derechos de las perso-nas con discapacidad.

Se trata de un texto que integra tres leyes en una con el fin de adaptarlas a la Convención Internacional sobre los Derechos de las Personas con Discapacidad. Estas tres leyes son: la Ley de integración social de personas con discapaci-dad de 1982 (LISMI), la Ley de igualdad de oportunidades, no discriminación y accesibilidad universal de personas con discapacidad de 2003, y la ley por la cual se establece el régimen de infracciones y sanciones en materia de igualdad de oportunidades, no discriminación y accesibilidad univer-sal de las personas con discapacidad, de 2007.

Recordemos que la Convención sobre los derechos de las personas con discapacidad fue aprobada por la Asamblea General de las Naciones Unidas (ONU) en diciembre de 2006 y que esta no solo recoge los derechos de las personas con discapacidad, sino que además obliga a los estados miem-bros a promover, proteger y asegurar estos derechos y liber-tades fundamentales. Así pues, estos estados se comprome-ten a adoptar todas las medidas legislativas y administrativas para asegurar su ejercicio pleno. En España entró en vigor en mayo de 2008, una vez ratificados la Convención y su Protocolo Facultativo. Según la Constitución Española, des-de esta fecha ya forma parte del ordenamiento interno y, por lo tanto, será necesaria la adaptación y modificación de una serie de normas para adaptarlas a dicha Convención y poder hacer efectivos los derechos que esta recoge. Así

pues, en el año 2011 se aprueba la Ley 26/2011 de adapta-ción normativa a la Convención que, entre otras leyes, mo-dificó algunas en materia de sanidad. Por ejemplo, en la Ley General de Sanidad se incluye la discapacidad como nueva causa de no discriminación de la persona en su relación con las administraciones sanitarias. También se regula el dere-cho a la información en formatos que resulten accesibles y comprensibles a las personas con discapacidad, así como la prestación del consentimiento en diversos campos sanita-rios. De la Ley 41/2002, reguladora de la autonomía del paciente y de los derechos y obligaciones en materia de información y documentación clínica, se procedió a la regu-lación de la prestación del consentimiento de los pacientes con discapacidad, de tal manera que hay que ofrecer la in-formación con las medidas de apoyo necesarias para favore-cer que puedan prestar su consentimiento por sí mismos. Del redactado del texto refundido, sin prestar atención a aspectos jurídicos y de forma, hay que destacar aspectos importantes. En primer lugar, la definición que se hace de discapacidad: se entiende esta como la interacción entre las circunstancias personales y las diferentes barreras que pueden limitar su participación plena y efectiva en la so-ciedad en igualdad de condiciones con los demás. En la mis-ma línea se expresa ya la Ley 26/2011, que habla de la discapacidad como el resultado del hecho diferencial de algunas personas con un entorno inadecuado y excluyente.

Este concepto, inspirado plenamente en la Convención, difiere de lo que podemos encontrar en leyes anteriores, que centran la dificultad de integración solo en las defi-ciencias de las personas, sean estas congénitas o no.

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20 Comentario al texto refundido de la Ley General de derechos de las personas con discapacidad y de su inclusión social

Es remarcable, pues, la mención de las características del entorno como un elemento esencial, ya que en el caso de ser este inadecuado y excluyente, hace que las personas que presenten un hecho diferencial no disfruten en igual-dad de condiciones que el resto.

También valoramos positivamente que se incluya un tí-tulo dedicado a los derechos y el reconocimiento expreso de que las personas con discapacidad son titulares de de-rechos y dejen de ser consideradas solo personas objeto de protección y atención. El ejercicio de estos derechos debe implicar la libertad en la toma de decisiones. Se re-conoce, entre otros, el derecho a la vida independiente y el derecho a una educación inclusiva, y en el ámbito del derecho a la protección de la salud se pone énfasis en la

especial atención a la salud mental y a la salud sexual y reproductiva.

En cuanto al tratamiento que se hace del derecho al tra-bajo, para mí este es uno de los puntos más débiles del texto. Si bien es cierto que se introduce el trabajo con apo-yo como un servicio para garantizar la inserción en la em-presa ordinaria, conceptualmente el texto no es suficiente-mente contundente y claro a la hora de priorizar el trabajo en la empresa ordinaria. En este sentido, la LISMI lo resolvía más claramente al decir que "de forma primordial, las per-sonas con discapacidad deben trabajar en el mercado ordi-nario". Así pues, el trabajo protegido deja de ser una vía excepcional para convertirse en una vía ordinaria contravi-niendo el espíritu de la Convención.

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Rev Med Int Sindr Down. 2014;18(2):21-28

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ORIGINAL

Identificación de genes clave implicados en el síndrome de Down mediante terapia génica

C. Fillata,b*, X. Bofill-De Rosa,b, M. Santosb,c, E.D. Martínd, N. Andreuc, E. Villanuevaa,b, D. d’Amicoc, M. Dierssenb,c y X. Altafaje,*

aInstitut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Barcelona, EspañabCentro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Barcelona, EspañacCentre de Regulació Genòmica (CRG), Barcelona, EspañadLaboratorio de Neurofisiología y Plasticidad sináptica, Universidad de Castilla la Mancha, Albacete, EspañaeInstitut d’Investigacions Biomèdiques de Bellvitge (IDIBELL), L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España

Recibido el 14 de abril de 2014; aceptado el 19 de junio de 2014

PALABRAS CLAVESíndrome de Down;Dyrk1A;miRNA;Terapia génica

ResumenLa terapia génica nos ofrece la posibilidad de manipular los virus para convertir un agen-te infeccioso en un vehículo que transporta en su genoma secuencias de DNA con poten-cial terapéutico. En este trabajo hemos aprovechado la metodología que nos proporciona la terapia génica para desarrollar vectores virales derivados de virus adenoasociados y lentivirus con el objetivo de identificar genes clave (proteínas o microRNA [miRNA]) im-plicados en las alteraciones cognitivas presentes en el síndrome de Down (SD). Hemos demostrado que en un contexto de trisomía, como es el modelo de ratón Ts65Dn, la nor-malización de la expresión de Dyrk1A a través de la administración de los virus adenoaso-ciados AAV2/1-shDyrk1A contribuye a restablecer la regulación de moléculas clave en los procesos de memoria y aprendizaje. Ello permite una atenuación de los defectos en plasticidad sináptica y facilita el desarrollo de una estrategia de aprendizaje visuoespa-cial más eficiente. Estos estudios refuerzan el papel destacado de Dyrk1A en los procesos cognitivos. Por otro lado, la estrategia de control de la expresión de miRNA desarrollada mediante los lentivirus Lv-anti-miR155-802 nos permite proponer a MeCP2 como un gen cuya desregulación en el síndrome de Down puede tener un papel clave en el deterioro cognitivo.

*Autor para correspondencia.Correo electrónico: cfillat@clinic.ub.es (C. Fillat)

y xaltafaj@idibell.cat (X. Altafaj).

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22 C. Fillat et al

El cromosoma 21

La presencia de una copia completa o parcial del cromoso-ma 21 (Hsa21) es la causa del síndrome de Down (SD). Este exceso de material genético en las células del organismo conlleva una desregulación en la expresión de ciertos ge-nes. El impacto funcional de estos cambios puede ser con-secuencia directa de la acción de las proteínas expresadas por genes del Hsa21 en exceso, o indirecta a través de las proteínas que regulan. En cualquier caso, el efecto va a ser distinto según de qué proteína se trate.

En algunos casos puede que el exceso de una determinada proteína sea inocuo, mientras que pequeños cambios en la expresión de proteínas clave pueden ser suficientes para al-terar procesos y funciones celulares fundamentales. En los últimos años se ha descubierto que el genoma contiene genes que no codifican para proteínas, pero que se transcriben para dar lugar a RNA pequeños, microRNA (miRNA) que ejercen una regulación negativa de la expresión génica. Cada miRNA puede actuar sobre un gran número de proteínas, por lo que cambios en un único miRNA pueden condicionar la expresión de un gran número de proteínas y así tener un impacto muy notable en determinadas funciones celulares. En el cromoso-ma 21 se han descrito varios miRNA, cinco de los cuales (miR-99a, miR-125b-2, miR-155, miR-802 y let7-c) se han detecta-do en exceso en algunos tejidos1. La presencia en exceso de estos miRNA sugiere que, en condiciones de trisomía, algunas proteínas de las reguladas por estos miRNA estarían subex-presadas, y la falta de estas podría provocar una alteración en los procesos fisiológicos en los que participan.

El desequilibrio que se produce en las proteínas de las células en trisomía, mediado bien por genes codificantes o no codificantes (como los miRNA), tiene una relevancia de-pendiente del gen. Mientras que para determinados genes los efectos compensatorios pueden mitigar el impacto del desequilibrio génico, para otros estos cambios pueden lle-gar a tener un alto impacto funcional. Ello pone de mani-fiesto el papel crítico de determinados genes dependientes

de dosis. Es importante identificar estos elementos del ge-noma sensibles a dosis, para poder comprender bien sus efectos y su impacto patogénico.

La terapia génica como estrategia para estudiar los efectos de genes sensibles a dosis

La terapia génica consiste en la transferencia de material genético a las células de un individuo con la finalidad de corregir los defectos genéticos y poder revertir el curso de la enfermedad o paliar algunos de sus síntomas. Su desarro-llo tiene lugar principalmente, aunque no exclusivamente, para el tratamiento de enfermedades hereditarias en las que la alteración causal reside en mutaciones en un gen conocido, que impiden la expresión correcta de la proteína y por tanto su función. Actualmente hay un número signifi-cativo de ensayos de terapia génica, especialmente para el tratamiento de algunas enfermedades raras2-4. Es de desta-car que en noviembre de 2012, la Comisión Europea aprobó el primer medicamento de terapia génica y fue para el tra-tamiento de un déficit en la lipoproteína lipasa5. Se están llevando a cabo también ensayos clínicos de terapia génica para el tratamiento de enfermedades complejas, como puede ser la enfermedad de Alzheimer (número de registro en clinicaltrials.gov: NCT00876863). En este sentido, es po-sible que, en un futuro, personas con SD puedan entrar en ensayos clínicos de terapia génica, tanto para el tratamien-to de las alteraciones de tipo Alzheimer asociadas al SD como para otras manifestaciones clínicas presentes en los individuos con SD. Sin embargo, hoy por hoy todavía no se han incluido personas con SD en ningún ensayo clínico.

Por otro lado, la terapia génica ha facilitado en gran me-dida el desarrollo de numerosas herramientas y estrategias para abordar el tratamiento de las enfermedades, avances que tienen interés para muchas otras aplicaciones, no nece-sariamente terapéuticas. Uno de los elementos clave ha sido el desarrollo de vectores virales, en los cuales se apro-

KEY WORDSDown’s syndrome;Dyrk1A;miRNA;Gene therapy

Identification of key genes involved in Down syndrome pathogenesis by gene therapy

AbstractViruses have evolved ways of encapsulating and delivering their genes into human cells. Gene therapy takes advantage of this capability to manipulate the viral genome and convert an infectious agent into an efficient vector that delivers therapeutic genes. In the current work we have applied gene therapy approaches based on adeno-associated virus and lentivirus delivery to identify candidate genes (protein-coding or miRNAs) involved in the cognitive deficits in Down Syndrome. We show that the hippocampal injection of the adeno-associated virus AAV2/1-shDyrk1A normalized Dyrk1A expression in the trisomic Ts65Dn mice. As a consequence the regulation of key molecular players in memory and learning processes was rescued and mice showed an attenuation of synaptic plasticity defects and improved efficacy in learning strategies. All together these results reinforce the role of Dyrk1A in cognition. On the other hand, with the lentiviral strategydeveloped to specifically inhibit miR-155 and miR-802 (Lv-anti-miR155/802), we were able to show a tight control of the miRNAs target Mecp2 suggesting that the downregulation of MeCP2 in Down syndromecould be a contributing factor to the cognitive defects.

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vecha la capacidad de un virus de infectar las células, para transformarlos en virus recombinantes, defectivos en repli-cación, capaces de transportar elementos génicos que se van a expresar en el interior de la célula diana.

En este trabajo demostramos que la terapia génica cons-tituye una nueva oportunidad para identificar genes clave en la fisiopatología del SD. Hemos desarrollado una estrate-gia basada en el uso de vectores virales para: a) modular la expresión de Dyrk1A, gen para el que hay evidencias pre-vias de su sobreexpresión en el SD y de ser sensible a dosis génica y b) modular el contenido de dos de los miRNA pre-sentes en triple copia en el Hsa21 (fig. 1). Hemos estudiado el impacto funcional que la modulación de estos elementos ejerce sobre los procesos de memoria y aprendizaje, que en el modelo de ratón trisómico Ts65Dn poseen notables alte-raciones cognitivas6,7. Estos animales poseen una trisomía parcial del cromosoma 16 murino (MMU16), sinténico a Hsa21, que comprende en triple dosis más de 100 genes, entre ellos Dyrk1A y los miRNA miR-155 y miR-802.

Impacto de la normalización de Dyrk1A en el hipocampo de ratones Ts65Dn sobre aspectos cognitivos

El gen Dyrk1A codifica para una proteína cinasa cuya fun-ción es fosforilar otras proteínas, entre ellas algunas rele-vantes en procesos de memoria, aprendizaje o desarrollo cerebral. Dyrk1A es un gen relevante por lo que se despren-de tanto de las funciones celulares en las que participa (neurogénesis, supervivencia neuronal, diferenciación) como de su notable sobreexpresión en cerebros de indivi-duos con SD, además de su implicación en alteraciones mo-toras y cognitivas demostradas en modelos de ratón con diferente dosis génica de Dyrk1A8-11.

Sin embargo el papel de Dyrk1A en un contexto de triso-mía no se había descrito. Por ello desarrollamos la estrategia de terapia génica dirigida a normalizar la expresión de Dyrk1A en ratones Ts65Dn y estudiar su impacto sobre la re-versión de las alteraciones cognitivas. Utilizamos construc-ciones moleculares basadas en la tecnología de la interferen-cia del RNA (RNAi). En concreto, se diseñaron secuencias de RNA de tipo short hairpin complementarias a una región del RNA mensajero (mRNA) de Dyrk1A con el objetivo de que estas secuencias puedan sufrir un apareamiento y a través de los mecanismos de RNAi tenga lugar bien la degradación del mRNA de Dyrk1A impidiendo su traducción a proteína. Eso va a dar lugar a una menor cantidad de Dyrk1A por célula, lo que debería permitir obtener niveles normales del contenido de proteína, contrarrestando así su sobreexpresión.

La construcción diseñada llevaba también un gen de luci-ferasa para poder seguir la expresión in vivo, y todo ello encapsidado dentro de virus adenoasociados, con un geno-ma de serotipo 2 y una cápside de serotipo 1 (AAV2/1) para garantizar la transducción de células neuronales. Se generó así el AAV2/1-shDyrk1A (SH) y un virus control con una se-cuencia que no interfería con Dyrk1A, AAV2/1-scDyrk1A (SC) (fig. 2A). Ambos virus fueron eficientes en la transducción de poblaciones neuronales (Tuj positivas) y poblaciones gliales (GFAP positivas) (fig. 2B) y únicamente se observó una disminución en la expresión de Dyrk1A en cultivos pri-marios de neuronas de la corteza de ratón con el virus SH (fig. 2C). También pudimos observar una transducción efi-ciente in vivo en ratones Ts65Dn tras la inyección hipocám-pica. La presencia de virus en el hipocampo fue selectiva y no se detectó en otras regiones del cerebro, tal y como puede observarse por la actividad luciferasa analizada en diferentes regiones a las 2 semanas de la inyección (fig. 2D). A las dosis virales inyectadas pudimos observar una normalización en la expresión de Dyrk1A en los ratones Ts65Dn tratados con los virus SH, mientras que la sobreex-presión se mantenía en los ratones SC (fig. 2E).

A continuación estudiamos la implicación de Dyrk1A en al-teraciones celulares, electrofisiológicas y conductuales pre-sentes en los ratones Ts65Dn utilizando los virus desarrolla-dos, capaces de normalizar Dyrk1A en un contexto de trisomía. Durante los procesos de memoria y aprendizaje hay una activación sostenida de la liberación de neurotransmiso-res excitadores que provoca la activación de las neuronas postsinápticas. Al ser activadas, la señal se transmite dentro de la célula a través de la activación de diferentes vías de señalización intracelular, algunas de las cuales están altera-das en los ratones Ts65Dn. La forma fosforilada de Erk1 y del factor de transcripción CREB fueron normalizados en los ra-tones tratados con el virus SH, donde se conseguía una nor-malización en la expresión de la proteína, indicando que Dyrk1A estaría asociada a modificaciones en componentes de la vía Erk-CREB implicados en procesos de memoria y apren-dizaje (fig. 3A). Además, estudios electrofisiológicos demos-traron que los animales tratados con el virus SH presentaban cambios en la actividad eléctrica de las neuronas cuando se medía a través de un paradigma que permite evaluar la plas-ticidad sináptica, la potenciación a largo plazo (LTP, long-term potentiation), considerado un modelo para explicar los cambios eléctricos subyacentes a determinados procesos de aprendizaje y memoria. Previamente, se había descrito un

TRISOMÍAHsa21

Sobreexpresiónde genes Hsa21 AAV-shRNA

GENESDIANA

TERAPIAGÉNICA

Sobreexpresiónde miRNA

Hsa21

Cromosomaseuploides

(no‐Hsa21)

Lv-anti-miRNA

Figura 1 Alteraciones genéticas en el síndrome de Down y estrategias de terapia génica desarrolladas en el presente tra-bajo. La presencia de una copia adicional del Hsa21 provoca un exceso de dosis de los genes y de los miRNA presentes en Hsa21. La sobreexpresión de miRNA puede alterar la expresión de ge-nes, tanto ubicados en el Hsa21 como en otros cromosomas. A su vez, la expresión alterada de estos genes puede tener efectos sobre el transcriptoma. El esquema ilustra las dos estrategias de terapia génica desarrolladas en el presente trabajo, basadas en la modulación de la expresión de genes (AAV-shRNA) o de miRNA (Lv-anti-miRNA) del Hsa21 mediante virus modificados.

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AAV-scDyrk1A (SC)

Figura 2 Validación de la capacidad de los virus terapéuticos AAV2/1-shDyrk1A para normalizar la expresión de Dyrk1A en cultivos neuronales y en hipocampo de ratones Ts65Dn. A. Construcción genética utilizada para reducir la expresión de Dyrk1A en el genoma de un virus adenoasociado AAV2/1. La construcción contiene también un gen marcador de la luciferasa que permiti-rá trazar la infección viral tanto in vitro como in vivo. B. Análisis por inmunofluorescencia de la capacidad del AAV2/1-shDyrk1A (detectado mediante el marcaje con anticuerpos dirigidos contra la luciferasa, luc) de infectar neuronas (expresando el antígeno neuronal “Tuj”) y células gliales (expresando el antígeno glial “GFAP”). C. Expresión de Dyrk1A en cultivos primarios de neuronas transducidas con el virus SH o el virus control SC a diferentes dosis. D. Expresión de luciferasa en ratones Ts65Dn inyectados en el hipocampo con AAV2/1-shDyrk1A. La imagen de la izquierda muestra la señal de bioluminiscencia in vivo (con el animal tratado anestesiado), correpondiente a la zona inyectada. A la derecha, el histograma muestra la actividad luciferasa en diferentes regio-nes diseccionadas del cerebro de ratones tratados, 15 días tras la inyección. E. Análisis por Western blot de la expresión de Dyrk1A en el hipocampo de ratones euploides (EU), trisómicos (TS) y trisómicos inyectados con el virus shDyrk1A (SH) o scDyrk1A (SC).

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Identificación de genes clave implicados en el síndrome de Down mediante terapia génica 25

déficit en LTP de los ratones Ts65Dn12. Nuestros experimentos confirmaron estas alteraciones, y en ellos pudimos observar que la administración del virus SH dio lugar a un rescate par-cial en la LTP. Estos datos apoyaban el papel de Dyrk1A en cognición, y en este sentido decidimos estudiar el comporta-miento de los animales ante una tarea que evalúa la función hipocámpica, como es el laberinto acuático de Morris, una

prueba conductual en la que se coloca de forma individual a los ratones en un piscina, y estos deben aprender a encontrar una plataforma para posarse. A lo largo de los días de reali-zación, los ratones aprenden a ubicar la plataforma escondi-da mediante sus capacidades de orientación visuoespacial, para la que es necesaria la función hipocámpica que permite realizar esta tarea de aprendizaje y memoria. Los ratones

CREB

pCREB

Erk1

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Erk2

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TS TS+SHEU

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Figura 3 Efectos de la administración de AAV2/1-shDyrk1A sobre aspectos moleculares y electrofisiológicos de la función hipocámpica. A. Análisis por Western blot de la expresión de ERK1,2 y CREB, así como de sus formas fosforiladas (pERK1,2 y pCREB) en hipocampo de ratones euploides (EU), trisómicos (TS) y trisómicos inyectados con el virus shDyrk1A (SH) o scDyrk1A (SC). El histograma representa la relación entre la expresión de la forma activa (fosforilada) y la forma no fosforilada, de un promedio de tres experimentos independientes; *p < 0,05; **p < 0,01. B. Estudio electrofisiológico del potencial de campo postsináptico excita-torio (fEPSP) en condiciones basales y tras la inducción de LTP (3 pulsos de tetanización, indicados con las flechas, a intervalos de 5 minutos.

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trisómicos presentan un defecto en la ejecución de la tarea que puede valorarse con la distancia que recorren hasta con-seguir encontrar la plataforma. Al realizar este experimento, se observó también que el patrón de natación de los ratones

trisómicos era de tipo tigmotáctico, con un recorrido concen-trado en la periferia de la piscina, y que representa una es-trategia muy poco eficiente para encontrar la plataforma si-tuada en la parte central de la piscina circular. En los ratones trisómicos tratados con el virus terapéutico, si bien continua-ban presentando alteraciones importantes en la ejecución de la tarea, sí se observó una reducción en el patrón de navega-ción tigmotáctico, indicativo de una estrategia de navega-ción más eficiente, probablemente como consecuencia de una mejorada función hipocámpica (fig. 4). En su conjunto, la estrategia desarrollada en el presente estudio nos permite proponer a Dyrk1A como una proteína clave en cognición y sugiere su potencial como diana terapéutica.

Impacto de la modulación de miRNA en ratones Ts65Dn

Los ratones Ts65Dn poseen en triple copia los miRNA miR-155 y miR-802, y en sus hipocampos se observa una sobreex-presión de estos (fig. 5A). Como consecuencia de ello puede haber genes que, al ser regulados por estos miRNA se hallen infraexpresados en la célula trisómica y sean en parte me-diadores de algunas de las alteraciones celulares. En el pre-sente proyecto diseñamos una estrategia de terapia génica dirigida a normalizar el contenido de miRNA para poder va-

A

C

BTranscrito anti-miRNA

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HeLa control HeLa miR-155 miR-802

Figura 5 Validación de la capacidad de Lv-anti-miR155-802 de actuar como modulador de miR-155 y miR-802. A. Análisis de la expresión de miR-155 y miR-802 en hipocampos de ratones euploides (EU) y Ts65Dn (TS). Los datos representan el valor medio ± error estándar medio *p < 0,05. B. Esquema del lentivirus Lv-anti-miR155-802 y el Lv-control. C. Análisis comparativo de la expre-sión de la proteína d2GFP en células HeLa control (bajo contenido en miRNA) y HeLa miR-155 miR-802 (alto contenido de ambos miRNA) transducidas con el Lv-anti-miR155-802 a 10 MOI.

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Ts65Dn

Ts65Dn+SH D

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Figura 4 Análisis de la capacidad de aprendizaje y memoria hipocampo-dependiente en ratones tratados con AAV2/1-shDyrk1A. A. Mapa de densidad que representa la ocupación de los espacios en el laberinto acuático de Morris, en las dos primeras sesiones de adquisición de la tarea. B. Análisis del comportamiento tigmotáctico durante la tarea, a lo largo de las dos primeras sesiones del laberinto acuático. Los datos re-presentan el valor medio ± error estándar medio. **p < 0,01.

A B

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lorar su papel en los defectos cognitivos de ratones Ts65Dn. Generamos vectores lentivirales portadores del gen marca-dor de la d2EGFP (una forma de la proteína verde fluores-cente) con secuencias adyacentes capaces de modular el contenido de miRNA (Lv-anti-miR155-802) (fig. 5B). Estas construcciones se diseñaron de manera que pudiera darse la unión de los miRNA miR-155 y miR-802 celulares a estas se-cuencias, reduciendo así su contenido y dando lugar a nive-les de proteína d2EGFP fluctuantes en función del conteni-do de miR-155 y miR-802. Así, en presencia de los miRNA habría una baja expresión, mientras que esta sería elevada en su ausencia. Observamos de esta manera que la trans-ducción de células con bajo contenido en miRNA mediante Lv-anti-miR155-802 daba lugar a una expresión elevada del transgen d2EGFP, mientras que la expresión era muy redu-cida en células con un alto contenido en miR-155 y miR-802 (fig. 5C). La inyección intra-hipocampal de los virus genera-dos en el hipocampo de ratones Ts65Dn nos permitió valorar cambios en la expresión del gen Mecp2, un gen diana con secuencias de reconocimiento para ambos miRNA (fig. 6A). Observamos que, tal y como se había descrito, Mecp2 se encuentra disminuido en hipocampo de ratones Ts65Dn13. La inyección de Lv-anti-miR155-802 en el hipocampo de rato-nes trisómicos rescató la expresión de Mecp2 y alcanzó va-

lores similares a los de un ratón control (fig. 6B). Estos da-tos sugieren que los reducidos niveles de MeCP2 en cerebros de fetos con SD podría ser consecuencia de la sobreexpre-sión de miR-155 y miR-802. Defectos genéticos de pérdida de función de MeCP2 dan lugar al síndrome de Rett, una enfermedad que cursa con discapacidad intelectual. Rato-nes modelo para el defecto en Mecp2 presentan alteracio-nes en plasticidad sináptica y en procesos de memoria y aprendizaje14. MeCP2 es un factor de transcripción de la familia de las proteínas de unión a citosinas metiladas en islas CpG y su actividad controla la expresión de numerosos genes. El conjunto de estos datos sugiere que, bien sea a través del control de la expresión de los miRNA (miR-155 y miR-802) o a través de la modulación directa de MeCP2, se podrían atenuar discapacidades cognitivas asociadas a estas patologías sindrómicas. En este sentido, se ha descrito que un suplemento nutricional de colina, en la etapa perinatal, en ratones deficientes en Mecp2 provoca cambios neuroquí-micos que preservan la integridad neuronal15. Recientemen-te se ha demostrado que una dieta con suplemento de coli-na a hembras Ts65Dn mejora el aprendizaje de ratones Ts65Dn16. Conjuntamente, estos datos permiten especular que la mejora en el aprendizaje de ratones Ts65Dn, adqui-rida tras el suplemento de colina, podría estar relacionada

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Figura 6 Efectos de la administración de Lv-anti-miR155-802 sobre la expresión de Mecp2 en hipocampos inyectados de ra-tones Ts65Dn. A. Esquema de la región distal del gen MeCP2 (región 3’UTR) donde se indican las secuencias de reconocimiento potenciales para miR-155 y miR-802. B. Análisis de la expresión de Mecp2 mediante PCR cuantitativa (RT-qPCR) en el hipocampo de ratones euploides (EU), trisómicos (TS) y trisómicos inyectados con el virus Lv-anti-miR155-802 o Lv-control.

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con una recuperación de las funciones asociadas a los genes regulados por Mecp2. La estrategia de terapia génica desa-rrollada en el presente trabajo nos permite señalar a MeCP2 como una proteína importante en los procesos de memoria y aprendizaje en el SD y abre nuevas vías de intervención para la mejora de la discapacidad intelectual.

Conclusión

La calidad de vida de las personas con SD ha aumentado espectacularmente en los últimos años, gracias al esfuerzo de profesionales de muy diversos ámbitos y al apoyo e im-plicación de las familias. Sin embargo, la discapacidad inte-lectual continúa siendo una de las principales limitaciones, y por ello avanzar en la mejora de los aspectos cognitivos es uno de los principales retos para conseguir una integración óptima de estas personas en la sociedad. En este sentido, la identificación de genes clave (que codifican para proteínas o miRNA), cuya desregulación tiene un impacto negativo sobre la cognición, constituye un paso importante para avanzar en la identificación de potenciales terapias. En este contexto, nuestro trabajo propone la terapia génica como una estrategia de investigación que permite valorar la rele-vancia de modular dianas moleculares concretas para mejo-rar determinados aspectos de la capacidad intelectual.

Agradecimientos

A la Fundació Catalana Síndrome de Down, por la concesión del XIII Premio Ramon Trias Fargas a este trabajo. La finan-ciación del trabajo ha sido posible gracias a las ayudas de la Fundación Jérôme Lejeune; Instituto de Salud Carlos III: FIS PI041559, PI 082038, CIBERER, IIS10/00014; CP10/00548; Generalitat de Catalunya: SGR091527, SGR091313; EU FP6-2005-LIFESCIHEALTH-6 ANEUPLOIDY no. 037627 y CureFXS ERare-EU/FIS PS09102673; y PEII10-0095-8727 de la Conse-jería de Educación Ciencia y Cultura (JCCM), BFU2011-26339/BFI Ministerio de Ciencia e Innovación (MICINN) y INCRECyT (JCCM and PCYTA).

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REVISTA MÉDICA INTERNACIONAL SOBRE EL SÍNDROME DE DOWN

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CLÍNICA Y PRÁCTICA

Vacunaciones y calendario vacunal para las personas con síndrome de Down

J.M. Corretger

Director médico, Centre Mèdic Down, Barcelona, España

Recibido el 12 de mayo de 2014; aceptado el 19 de junio de 2014

* Autor para correspondencia.Correo electrónico: jmcorretger@gmail.com (J.M. Corretger).

La disfunción inmunitaria asociada al síndrome de Down (SD) predispone al padecimiento de enfermedades infecciosas con un curso grave y recurrente, en especial durante los primeros 5 años de vida y en edades avanzadas. Las anoma-lías estructurales propias del síndrome, sobre todo del trac-to respiratorio, contribuyen a su aparición y localización.

Las vacunaciones pueden prevenir muchas de estas infec-ciones. Las características y entidad de las anomalías inmu-nológicas del síndrome no conllevan la contraindicación de las vacunas. Son bien toleradas y su inmunogenicidad es generalmente buena, aunque dispar ante ciertos antígenos vacunales y quizá menos duradera frente a algunos de ellos. Las respuestas humorales generadas son, en ocasiones, in-feriores a las habituales, pero suelen alcanzar niveles con-siderados protectores1. Estas potenciales deficiencias obli-gan al estricto cumplimiento de las pautas vacunales estándar en las personas con SD y exigen su reconocimiento como grupo de riesgo tributario de la recepción sistemática de vacunas de habitual indicación selectiva.

Investigaciones recientes están ampliando los conoci-mientos sobre la inmunización activa de estas personas, aún incompletos o fragmentarios, que deberían reflejarse en sus calendarios de vacunaciones.

Vacuna frente a la hepatitis B. El SD condiciona una predis-posición a la hepatitis B, a la portación crónica del virus causal y a su transmisibilidad. Es importante la vacunación

precoz, dado que la eficacia de la vacuna disminuye con la edad y puede comprometerse con la concurrencia de co-morbilidades no infrecuentes en el síndrome (obesidad, en-fermedad celíaca, diabetes). Estudios realizados en niños y adultos muestran una inmunogenicidad vacunal comparable a la obtenida en la población general2, aunque reciente-mente se han aportado tasas de seroconversión bajas en una cohorte de niños y adolescentes correctamente vacuna-dos3. Dados los déficits inmunitarios del SD y la virulencia de la infección por hepatitis B en estos pacientes, sería aconsejable confirmar la presencia de seroprotección tras la vacunación.

Vacunas DTPa/Tdpa. Mientras la inmunogenicidad del toxoide diftérico se ha demostrado adecuada4, los compo-nentes antitetánico y antipertúsico acelular parecen indu-cir respuestas subóptimas. Se ha documentado una insufi-ciente formación de anticuerpos específicos y una posible deficiencia de la memoria inmunológica frente al toxoide tetánico5. En cuanto al componente antipertusis acelular, se ha descrito la adquisición de títulos geométricos de IgG menores de lo habitual tras la recepción de la 2.ª y 3.ª dosis de la serie vacunal6. De estos hallazgos se deduce la necesi-dad de cumplir estrictamente las recomendaciones vacuna-les a lo largo de toda la vida, y tener en cuenta la eventual necesidad de reforzar la medidas inmunopreventivas en situaciones de riesgo: coadministración de inmunoglobuli-na y vacuna antitetánicas, o prescripción de dosis adiciona-les de vacuna antipertusis.

Vacuna frente a Haemophilus influenzae de tipo b (Hib). En niños con SD se ha detectado una carencia de IgG2 con mayor frecuencia que en los restantes, lo que podría favo-

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recer infecciones por bacterias encapsuladas y, potencial-mente, un fallo vacunal. En caso de coexistencia de este déficit, convendría documentar la respuesta vacunal, aun-que en general parece funcionalmente adecuada, al igual que la obtenida con otras vacunas polisacarídicas en estos mismos pacientes7.

Vacuna frente a sarampión, rubéola y parotiditis. Los es-tudios disponibles sobre la inmunogenicidad de la vacuna triple vírica en personas con SD seronegativas indican tasas de seroconversión cercanas al 100% frente a sarampión y parotiditis. Fueron menores, aunque no significativas, fren-te a rubéola4. Este dato sugiere el posible interés de certi-ficar la seroconversión frente a la rubéola en los niños con SD tras su vacunación.

Vacunas frente a la poliomielitis. La vacuna antipoliomie-lítica oral (VPO) induce títulos de anticuerpos específicos similares a los obtenidos en la población general para polio-virus 2 y 3, pero inferiores para el tipo 1, en individuos institucionalizados seronegativos con SD8. No existen estu-dios con las vacunas parenterales inactivadas en el SD.

Vacuna antigripal. Vacuna de recomendación sistemática anual en España para mayores de 60-65 años, se indica se-lectivamente para otros pacientes con factores de riesgo de complicaciones. En las personas con SD se han detectado anomalías de la respuesta inmunitaria a los virus gripales, que las convierten en pacientes de riesgo, independiente-mente de la posible coparticipación de otros factores pre-disponentes9. Por ello, el Down Syndrome Medical Interest Group (DSMG), asociación de referencia para el cuidado de personas con SD, incluye su vacunación universal anual frente a la gripe entre sus recomendaciones “fuertes”10, in-dicación que recogen los programas de salud específicos para el síndrome para los mayores de 6 meses de vida.

Vacunas frente al neumococo. Su aplicación está particu-larmente indicada, dada la elevada frecuencia de infeccio-nes cuyo agente bacteriológico principal es el neumococo: otitis media, sinusitis, neumonía. Sobre todo en niños, pero también en adultos, las complicaciones y la letalidad por enfermedades neumocócicas invasivas (ENI) –sepsis, menin-gitis, neumonías bacteriémicas– son especialmente comu-nes. La vacuna polisacarídica 23-valente (VNP23) ha mos-trado una inmunogenicidad igual o algo menor en la población con SD que en la general, en ambos casos a me-nudo subóptima11. Trabajos recientes adjudican una buena respuesta sérica a la vacuna conjugada 13-valente (VNC13) en niños con trisomía 21 y también a su vacunación secuen-cial VNC13/VNP237. En el momento actual, la consideración del SD como grupo de “riesgo incrementado” de ENI justifi-ca la inmunización sistemática de los niños afectados con VNV13 durante sus primeros 2 años de vida y la recepción posterior, entre los 2 y los 5-6 años, de una dosis de VNP23. Los adultos no previamente bien vacunados deberían recibir la VNP23, los cuales, por otra parte, podrían actualmente beneficiarse de una dosis de VNC1312, admitida para todos los grupos de edad y autorizada ya en algunos calendarios comunitarios españoles para su administración sistemática en adultos con SD.

Vacuna frente a la hepatitis A. Las personas con SD no pre-sentan una mayor predisposición a la infección por el virus de la hepatitis A. Sin embargo, sobre todo en niños, sus contac-tos físicos y la habitual asistencia a centros especializados favorecen su transmisión horizontal, prevenible mediante vacunación. Una coinfección en pacientes con hepatitis B crónica, a la que el SD predispone, le conferiría una especial gravedad. La vacuna genera una buena respuesta inmunitaria en niños pequeños con SD13. Son circunstancias que abogan por su vacunación precoz frente a la enfermedad.

Otras vacunas. No se dispone de estudios sobre las vacuna-ciones frente rotavirus, varicela, meningococo C y papilo-mavirus humano en el SD. Las dos últimas forman parte de todos los calendarios de vacunaciones sistemáticas españo-les, sin que la trisomía 21 represente una excepción. No con-templan, en cambio, las de la varicela y rotavirus; en este caso deberían prescribirse de modo selectivo, como hacen otros calendarios nacionales14,15: no existen razones para contraindicarlas y sí para su recomendación en niños en los que convergen factores favorecedores de gravedad clínica.

Es necesario conceptuar al SD como una “condición de riesgo incrementado de gravedad” por enfermedades inmu-noprevenibles, como se contempla ya en países que gozan de calendarios de vacunaciones completos y adaptados. Asegurar el acceso de las personas con trisomía 21 a un ca-lendario de máximos adecuado a su edad contribuirá signi-ficativamente a mejorar su salud y esperanza de vida. Es una recomendación fuerte, la cual, junto a la posibilidad de una respuesta subóptima a algunas vacunas, respalda su es-tricto cumplimiento y la ocasional adopción de medidas in-munoprofilácticas adicionales.

Calendario de vacunaciones para personas con síndrome de Down

Las consideraciones expuestas apoyan la indicación de un calendario de vacunaciones ampliado para las personas con SD, sin duda particularmente predispuestas a enfermedades inmunoprevenibles y a sus complicaciones.

Partiendo de estos supuestos, Down España y la Fundació Catalana Síndrome de Down (FCSD), con la colaboración y consenso del Comité Asesor de Vacunas de la Asociación Es-pañola de Pediatría (CAV-AEP) y la Asociación Española de Vacunología (AEV), elaboraron en 2012 un primer calenda-rio español de vacunaciones para este colectivo. Siguiendo fundamentalmente las recomendaciones del CAV-AEP, se ha configurado un calendario actualizado, complementario del recomendado para la población general, que se expone en la tabla siguiente.

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32 J.M. Corretger

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15. Pneumococcal Disease. En: Ministry of Health 2011. Immunisa-tion Handbook 2011. Wellington: Ministry of Health; p. 181-202.

FE DE ERRORES

En la “Carta al director” publicada en Rev Med Int Sindr Down. 2014;18(1):18 se omitió el nombre del autor. Los datos completos del firmante de esta carta son los siguientes:

Xavier PastorHospital Clínic de Barcelona, Barcelona, España

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Confía en mí

Mírame a los ojos

Llámame por mi nombre con total naturalidad

Dirígete directamente a mí cuando me hables, no a mis acompañantes

Dame el mismo trato que darías a cualquier persona de mi edad

Aprende a ver mis capacidades

Respeta mis opiniones

Colabora con nosotrosRealiza tu aportación económica y contribuye a mejorar la calidad de vida de las personas con disCAPACIDAD intelectual.Banc de Sabadell 0081 7065 43 0001100814La Caixa 2100 3054 65 2200233070

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