revista de educaciÓn bioquÍmica - facultad de …4).pdf · luis enrique gÓmez quiroz división...

ISSN-1665-1995

REVISTA DE EDUCACIÓN BIOQUÍMICA

Órgano de información de laAsociación Mexicana de

Profesores de Bioquímica, A.C.

Departamento de BioquímicaFacultad de Medicina

UNAM

Facultad de MedicinaUNAM

EDITADO DESDE 1982 COMO BOLETÍN DE EDUCACIÓN BIOQUÍMICA

VOL. 28 No. 4 DICIEMBRE 2009

Sociedad Mexicana deBioquímica, A.C.

COMITÉ EDITORIAL

EDITOR EN JEFE

JOSÉ VÍCTOR CALDERÓN SALINASDepartamento de BioquímicaCentro de Investigación y de Estudios Avanzados

ssEDITORES

MARCO ANTONIO JUÁREZ OROPEZAFacultad de Medicina

Universidad Nacional Autónoma de México

MINA KÖNIGSBERG FAINSTEINDivisión de Ciencias Biológicas y de la Salud

Universidad Autónoma Metropolitana-Iztapalapa

LEONOR FERNÁNDEZ RIVERA RÍOFacultad de Medicina


GRACIELA MEZA RUIZInstituto de Fisiología Celular


ROCÍO SALCEDA SACANELLESInstituto de Fisiología Celular


YOLANDA SALDAÑA BALMORIFacultad de Medicina


ANA CECILIA ZAZUETA MENDIZÁBALDepartamento de Bioquímica

Instituto Nacional de Cardiología “Dr. Ignacio Chávez”

ALEJANDRO ZENTELLA DEHESAInstituto de Investigaciones Biomédicas, UNAM e

Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”

ASISTENTE EDITORIAL

MARIVEL ROJAS GARCÍAFacultad de Medicina


EDITORES FUNDADORES

GUILLERMO CARVAJAL SANDOVALInstituto Nacional de Enfermedades Respiratoriase Instituto Politécnico Nacional

JESÚS MANUEL LEÓN CÁZARESFacultad de Ciencias NaturalesUniversidad Autónoma de Querétaro

ENRIQUE PIÑA GARZAFacultad de MedicinaUniversidad Nacional Autónoma de México

YOLANDA SALDAÑA BALMORIFacultad de MedicinaUniversidad Nacional Autónoma de México

SERGIO SÁNCHEZ ESQUIVELInstituto de Investigaciones BiomédicasUniversidad Nacional Autónoma de México

kk

CORRESPONSALES

ROCÍO SALCEDA SACANELLESCoordinadoraInstituto de Fisiología CelularUniversidad Nacional Autónoma de México

JORGE LUIS RICO PÉREZFacultad de Estudios Superiores CuautitlánUniversidad Nacional Autónoma de México

CARLOS CERVANTES VEGAInstituto de Investigaciones Químico BiológicasUniversidad Michoacana de San Nicolás de Hidalgo

JOSÉ CARLOS GARCÍA PIÑEIROFacultad de Ciencias Básicas “Victoria de Girón”Instituto Superior de Ciencias Médicas. La Habana, Cuba

ALEJANDRO MARTÍNEZ MARTÍNEZInstituto de Ciencias BiomédicasUniversidad Autónoma de Ciudad Juárez, Chihuahua

MYRNA SABANERO LÓPEZInstituto de Investigación en Biología ExperimentalFacultad de Ciencias Químicas, Universidad de Guanajuato

SERGIO SÁNCHEZ-ARMÁSS ACUÑADepartamento de Fisiología y FarmacologíaFacultad de Medicina, Universidad Autónoma de San Luis Potosí

MARTHA ANGÉLICA QUINTANAR ESCORZADepartamento de BioquímicaFacultad de Medicina Humana, Universidad Juárez del Estado de Durango

MARÍA MALDONADO VEGADepartamento de Investigación. Centro de Innovación Aplicada enTecnologías Competitivas, AC. León, Gto., Mexico

Publicación incluida por el Centro de Información Científica y Humanística de la Universidad Nacional Autónoma de México enla base de datos Periódica, Iresie, Redalyc y Latindex.

El contenido de los artículos y las opiniones expresadas en ellos son responsabilidad de los autores y no reflejan necesariamentelas del Comité Editorial.

REVISTA DE EDUCACIÓN BIOQUÍMICA (REB), publicación trimestral. La presentación y disposición en conjunto y de cadapágina de la Revista de Educación Bioquímica son propiedad del editor. Derechos reservados © Asociación Mexicana de Profesores deBioquímica, A.C. Queda estrictamente prohibida la reproducción parcial o total por cualquier sistema o método mecánico o electró-nico sin autorización por escrito del editor. Certificados de: Licitud de Título: 12000; Licitud de Contenido: 8397, expediente No. 1/432“2”/15792; Reserva al título en Derechos de Autor No. 04-2002-030616225500-102. (ISSN: 1665-1995); Reserva de título enDerechos de Autor para publicación electrónica No. 04-2005-092612014100-203 (ISSN: 187-3690). Diseño: Celia Virginia SánchezMeza; Tiraje 750 ejemplares. Impresión: Departamento de Impresos de la Facultad de Medicina, UNAM. Distribuidor: ServicioPostal Mexicano, Reg. No. PP09-1001; UNAM-Departamento de Bioquímica y Facultad de Medicina. Distribución electróni-ca: Programa Universitario de Investigación en Salud (PUIS), UNAM (http://computo.sid.unam.mx/Bioquimica o bien http://www.puis.unam.mx). Correspondencia: Comité Editorial, Apartado Postal 70-281, Coyoacán, C. P. 04510, México, D. F. Correo elec-trónico: [email protected].

REVISORES ASOCIADOS AL COMITÉ EDITORIAL (2009)

GUILLERMO ÁLVAREZ LLERAFacultad de MedicinaUniversidad Nacional Autónoma de México

CLORINDA ARIAS ÁLVAREZInstituto de Investigaciones BiomédicasUniversidad Nacional Autónoma de México

ROSSANA ARROYO VERÁSTEGUICentro de Investigación y de Estudios Avanzados

IRMA BERNAL LUGOFacultad de QuímicaUniversidad Nacional Autónoma de México

ROSALÍA CAMACHO REYNOSOFacultad de QuímicaUniversidad Autónoma de Querétaro

KARLA GUADALUPE CARVAJAL AGUILERAInstituto Nacional de Pediatría

PABLO DAMIÁN MATSUMURADivisión de Ciencias Biologícas y de la SaludUniversidad Autónoma Metropolitana-Iztapalapa

HÉCTOR JAVIER DELGADILLO GUTIÉRREZDivisión de Ciencias Biológicas y de la SaludUniversidad Nacional Autónoma Metropolitana-Xochimilco

MAURICIO DÍAZ MUÑOZCentro de NeurobiologíaUniversidad Nacional Autónoma de México

FERNANDO ENRÍQUEZ RINCÓNCentro de Investigación y de Estudios Avanzados

LAURA ESCOBAR PÉREZFacultad de MedicinaUniversidad Nacional Autónoma de México

MARÍA LUISA FANJUL-MOLESFacultad de CienciasUniversidad Nacional Autónoma de México

MARINA GAVILANES RUIZFacultad de QuímicaUniversidad Nacional Autónoma de México

JOSÉ LUIS GALVAN BARAHONAFacultad de MedicinaUniversidad Nacional Autónoma de México

JOSÉ LUIS GÓMEZ OLIVARESDivisión de Ciencias Biológicas y de la SaludUniversidad Autónoma Metropolitana-Iztapalapa

LUIS ENRIQUE GÓMEZ QUIROZDivisión de Ciencias Biológicas y de la SaludUniversidad Autónoma Metropolitana-Iztapalapa

LUIS EUGENIO GONZÁLEZ DE LA VARACentro de Investigación y de Estudios Avanzados

AGUSTÍN GUERRERO HERNÁNDEZCentro de Investigación y de Estudios Avanzados

MARÍA CONCEPCIÓN GUTIÉRREZ RUÍZDivisión de Ciencias Biologícas y de la SaludUniversidad Autónoma Metropolitana-Iztapalapa

ROLANDO HERNÁNDEZ MUÑOZInstituto de Fisiología CelularUniversidad Nacional Autónoma de México

LUIS ALONSO HERRERA MONTALVOInstituto Nacional de Cancerología

MARCIA HIRIART URDANIVIAInstituto de Fisiología CelularUniversidad Nacional Autónoma de México

DALILA MARTÍNEZ ROJASCentro de Investigación y de Estudios Avanzados

JULIO EDUARDO MORÁN ANDRADEInstituto de Fisiología CelularUniversidad Nacional Autónoma de México

JESÚS ALBERTO OLIVARES REYESCentro de Investigación y de Estudios Avanzados

HERMINIA PASANTES MORALESInstituto de Fisiología CelularUniversidad Nacional Autónoma de México

ARNULFO RAMOS JIMÉNEZInstituto de Ciencias BiomédicasDepartamento de Ciencias BásicasUniversidad Autónoma de Ciudad Juárez, Chihuahua

MA. DE LA LUZ RAZO JIMÉNEZCentro de Investigación y de Estudios Avanzados

TAMARA LUTI ROSENBAUM EMIRInstituto de Fisiología CelularUniversidad Nacional Autónoma de México

RAFAEL SAAVEDRA DURÁNInstituto de Investigaciones BiomédicasUniversidad Nacional Autónoma de México

SERGIO SÁNCHEZ ESQUIVELInstituto de Investigaciones BiomédicasUniversidad Nacional Autónoma de México

PAZ MARÍA SALAZAR SCHETTINOFacultad de MedicinaUniversidad Nacional Autónoma de México

VERÓNICA SOUZA ARROYODivisión de Ciencias Biológicas y de la SaludUniversidad Autónoma Metropolitana-Iztapalapa

PATRICIA MARGARITA TATO ZALDÍVARFacultad de MedicinaUniversidad Nacional Autónoma de México

HECTOR VÁZQUEZ MEZAFacultad de MedicinaUniversidad Nacional Autónoma de México

ARTURO EDGAR ZENTENO GALINDOFacultad de MedicinaUniversidad Nacional Autónoma de México

REB 2009 Vol 28 Núm. 4 Diciembre 2009

CONTENIDO

COMITÉ EDITORIAL

EDITORIAL

EL CONGRESO NACIONALDE PROFESORES DE BIOQUÍMICAJosé Víctor Calderón Salinas .....................................113

ARTÍCULOS

EFECTOS DEL EJERCICIO SOBRE LOSMECANISMOS CELULARES PARA LACAPTACIÓN DE GLUCOSAEN EL MÚSCULO ESQUELÉTICOArnulfo Ramos-Jiménez,Rosa P. Hernández-Torres,Abraham Wall-Medrano,Patricia V. Torres-Durán,Marco A. Juárez-Oropeza............................................115

CONTROL MOLECULAR DE LA INFLAMACIÓN:REGULACIÓN DE LOS RECEPTORES TIPO TOLLAimée Domínguez Nieto,Alejandro Zentella Dehesa,

Juan Raymundo Velázquez Rodríguez....................125

ACUAPORINAS Y EDEMA CEREBRALAlejandra López-Domínguez yHerminia Pasantes.................................................132

OTRAS COMUNICACIONES

CRUCIBIOQENZIMAS: TRANSFERASASYolanda Saldaña Balmori........................................141

INFORME DE ACTIVIDADES REALIZADASDURANTE EL XVI CONGRESO DE LAASOCIACIÓN MEXICANADE PROFESORES DE BIOQUÍMICALeonor Fernández Rivera-Río ..................................144

SOLUCIÓN AL CRUCIBIOQENZIMAS: TRANSFERASASYolanda Saldaña Balmori......................................145

EN MEMORIA DELDR. GUILLERMO CARVAJAL SANDOVALJosé Víctor Calderón Salinas .....................................146

CAMINO ESTÉRILAntonio Velázquez Arellano...................................149

ÍNDICE ANUAL DE LA REVISTADE EDUCACIÓN BIOQUÍMICA 2009.......... .....150

INSTRUCCIONES PARA LOSCOLABORADORES DE LA REVISTA DEEDUCACIÓN BIOQUÍMICA..............................153

EL CONGRESO NACIONAL DE PROFESORES

DE BIOQUÍMICA

Recientemente se llevaron a cabo los trabajos correspon-dientes al XVII Congreso Nacional de la Asociación Mexi-cana de Profesores de Bioquímica AC, auspiciado por elDepartamento de Bioquímica de la Facultad de Medicinade la Universidad Nacional Autónoma de México (Infor-me presentado en el presente número de la REB). La asis-tencia y el número de trabajos presentados en el Congresofueron bajos y aun cuando la calidad de los trabajos fuemuy alta, no deja de ser preocupante la pequeña cantidadde los trabajos que se presentan y de los profesores queasisten.

Debemos decir que las expectativas fueron superioresa las que en un momento se prospectaban, dado que laasistencia y la presentación de trabajos del año pasado fuemenor y, adicionalmente, este año el Congreso se celebróen fecha distinta al Taller de Educación Bioquímica, loque podría representar mas gastos a los asistentes y unatractivo menor a los profesores asistentes a la llamadasemana de la Educación Bioquímica del Departamento deBioquímica de la Facultad de Medicina de la UNAM.

Evidentemente estos comentarios no ignoran que losparticipantes están manteniendo y trabajando en el Con-greso con alta calidad y dedicación, por lo cual este textobusca enaltecer su trabajo, pero no ignorar todos los pro-blemas que se tienen en nuestras instituciones con la edu-cación de la materia.

Aun sosteniendo la idea de que el resultado del Con-greso no es malo, y lo sostenemos, los números hacen masque evidente que no se ha tenido la cantidad de partici-pantes que marquen la diferencia y el gran salto que laeducación de la bioquímica espera y que se requiere eneste país.

Cuando uno se pregunta cual sería el foro posible deinterés para esta actividad se pueden manejar númerosconservadores y seguramente inexactos, aunque suficien-tes para dar un ejemplo, en el orden de 2,500profesionistas dedicados a la educación en bioquímicaen las educación profesional (100 facultades en el país,con 5 carreras que requieren la materia de Bioquímica yconsiderando 5 profesores por materia) y un número por

lo menos similar en áreas afines que requieren de labioquímica. Si el cálculo es aproximadamente correctola pregunta es ¿porque de un universo de 5,000 profeso-res asisten en promedio 50?

Lo anterior es grave no solo para la asociación deprofesores de bioquímica, sino esto indica que no hayformalismo, interés o experiencias que transmitir paraenseñar una de las materias mas difíciles deconceptualizar, explicar y que dada la mala fama que laprecede, esta urgida de metodologías de enseñanza ima-ginativas, modernas y que permitan entusiasmar al alum-no, motivarlo y que tenga una forma de identificar losgrandes beneficios que puede ofrecer a quien la domi-ne o por lo menos la entienda. Y es que para nadie es unsecreto que la bioquímica es la materia más temida yhasta "odiada" por los estudiantes de ciencias biológi-cas y de la salud.

Por supuesto que un problema inicial a identificar ten-dría que ser la convocatoria y aún cuando somos testigospresenciales del intenso, arduo y meticuloso trabajo de laMesa Directiva de la Asociación dirigida por su Presiden-ta Leonor Fernández Rivera-Rio, evidentemente se tendráque continuar siendo más persistentes y más imaginativosde lo que han sido hasta ahora y continuar buscando yabriendo los canales adecuados para llegar a la mayor can-tidad de profesores y motivarlos.

No obstante lo anterior, en nuestra opinión, el mayorproblema no se encuentra en la convocatoria, se encuen-tra en la apatía, la falta de compromiso y la falta de pro-gramas de capacitación continua de los profesores debioquímica y áreas afines de nuestra educación profesio-nal, lo que incluye no solo individualmente a los profeso-res, sino también a los departamentos y colegios y claro alas directivas de las instituciones educativas.

Los profesores vamos desde la absoluta certeza de quelo sabemos todo y lo entendemos todo, con una enormefalta de humildad e ignorando, muchas veces, los vertigi-nosos avances de la ciencia, tal vez en la base de que elciclo de Krebs sigue siendo el ciclo de Krebs, ignorandolos conceptos de bioenergética, regulación, señalización,

REB 28(4): 113-114, 2009 113

EDITORIAL

114 Calderón Salinas JV

genómica, proteómica, lipidómica y metabolómica queafectan dicho ciclo y en los que todos deberíamos de ac-tualizarnos.

Otros profesores nos preocupamos por entender bienel libro y explicarlo puntualmente, sin preocuparnospor mejorar las técnicas de enseñanza, los objetivosde trabajo, la profundidad del conocimiento, la utili-dad y facilidad de la conceptualización, la integraciónde los conceptos y los marcos globales de integración.Y los que lo aplican y lo hacen, y lo hacen bien, no sepreocupan de transmitir la experiencia a un grupo masamplio que nos permita mejorar en conjunto, tal vezpor no dar el paso a la sistematización del métodoempleado.

El peor grupo lo constituimos los profesores que nosabemos bioquímica, no estamos actualizados y no en-tendemos ni los libros, ni los conceptos básicos y queademás no nos interesa mejorar, entender y mucho me-nos actualizarnos.

Y si así se encuentra la parte de transmitir la informa-ción, ni hablar de las formas de evaluación, erráticas ypoco objetivas; de las prácticas de laboratorio, que cuan-do se realizan son poco integrativas; de la resolución deproblemas y; mucho menos mencionar la investigaciónen educación. Insisto, que salvo honrosas excepciones,no son una actividad habitual de nosotros como profeso-res de bioquímica.

Todos podemos identificar e identificarnos en estosgrupos de profesores que al formar parte de nuestros co-legios, academias y los ahora llamados cuerpos académi-cos y entre todos contribuimos en mayor o menor parte ala heterogeneidad, la volatilidad y las deficiencias en laenseñanza de la bioquímica en nuestro país. Entre todosen mayor o menor medida contribuimos a que labioquímica sea una de las materias mas "odiadas", mas

difíciles y con menos integración conceptual para losalumnos; a pesar de que la reconocemos como la materiaesencial para poder tener la mejor base de explicación dela vida y en base a ella entender los procesos fisiológicosy patológicos de todos los seres vivos.

Sin duda no es la única materia donde los profesoresse enfrentan a estos problemas ya que la falta deprofesionalización, de actualización y de participaciónes un mal que invade todas las esferas del conocimientode la educación de nuestro país.

La diferencia con los profesores de otras materias esque los profesores de bioquímica y áreas afines cuentancon una de las pocas asociaciones nacionales de profeso-res dedicadas a una materia en particular; esta asociacióncon más de 20 años de vida y más de 18 años de de reali-zar congresos nacionales y reuniones regionales y loca-les de actualización en enseñanza bioquímica, esta listapara recibir propuestas de trabajo y poder en conjuntoestablecer mecanismos de colaboración y de enlace entrelos diferentes profesionistas en la enseñanza de labioquímica.

Sin duda está en nosotros poder aprovechar estos ins-trumentos y potenciarlos. Los objetivos que le dieron vidaa la Asociación y la han mantenido están vigentes y sonaun ahora con el tiempo más que pertinentes; correspon-de a todos nosotros enaltecerlos y hacerles que jueguenun papel preponderante en la actualización yprofesionalización de los encargados de enseñarbioquímica. Perder la apatía y reconocer que laprofesionalización y actualización continua es un com-promiso irrenunciable que nos corresponde a todos y nosobliga igualmente a todos.

José Víctor Calderón SalinasEditor en Jefe

EFECTOS DEL EJERCICIO SOBRE LOS MECANISMOS

CELULARES PARA LA CAPTACIÓN DE GLUCOSA

EN EL MÚSCULO ESQUELÉTICO*

Arnulfo Ramos-Jiménez1£, Rosa P. Hernández-Torres2, Abraham Wall-Medrano2,Patricia V. Torres-Durán3, Marco A. Juárez-Oropeza3

RESUMENEl transportador de glucosa GLUT-4 es la principalisoforma que se expresa en el músculo esquelético y estranslocado desde su localización intracelular a lamembrana plasmática y los túbulos T. La translocacióndel GLUT-4, regulada por la insulina y el ejercicio, es elprincipal mecanismo por el que aumenta el transporte deglucosa al músculo esquelético. Se almacenaintracelularmente en pequeños orgánulos vesiculares ypor activación de diversos mecanismos intracelulares (lamayoría desconocidos) estas vesículas son translocadashacia la membrana plasmática, para posteriormente pormedio de exocitosis integrar los transportadores (GLUT-4) en la membrana plasmática, permitiendo con ello lacaptación de glucosa. En este trabajo se presentarándiversos mecanismos que permiten que los GLUT-4incrementen su concentración intracelular, se transloquene integren en la membrana sarcoplásmica y permitan lacaptación de glucosa. Asimismo, se mencionarán losmecanismos que son activados por el ejercicio físico enestos procesos.

PALABRAS CLAVE: GLUTs, transportadores de gluco-sa, contracción muscular, óxido nítrico, Ca2+.

ABSTRACTGLUT-4 is the major glucose transporter-isoform,expressed in skeletal muscle, and it is translocatedfrom the intracellular location to the plasma membraneand T tubules. Translocation of GLUT-4 is the princi-pal mechanism through both, insulin and exercise,increase skeletal muscle glucose-transport. GLUT-4settles intracellular in small-vesicle pool and by theactivation of diverse intracellular mechanisms (themajority unknown), these vesicles are translocated tothe cytoplasmic membrane, and by exocytosis theglucose transporters (GLUT-4) are integrated intocellular membrane, allowing the glucose uptake. Inthis work, are described diverse mechanisms thatpermit the GLUT-4 to increase its intracellularconcentrations, translocating to the sarcoplasma, andsettle in the membrane and to promote the glucoseuptake. In addit ion, it will be mentioned themechanisms activated by the exercise in theseprocesses.

KEY WORDS: GLUTs, glucose transporters, musclecontraction, nitric oxide, Ca2+.

*Recibido: 23 de abril de 2009 Aceptado: 4 octubre de 20091Departamento de Ciencias Básicas, Instituto de Ciencias Biomédicas, Universidad Autónoma de Ciudad Juárez, Ciudad Juárez,México. Correo E: [email protected], tel. 656 6881800 ext. 5103. 2 Facultad de Educación Física y Ciencias del Deporte,Universidad Autónoma de Chihuahua, Ciudad Juárez, México. 3Departamento de Bioquímica, Facultad de Medicina, Universi-dad Nacional Autónoma de México. México D.F. £ Autor de correspondencia.

INTRODUCCIÓNLos mecanismos detallados para lacaptación de glucosa a nivel celular,aún se desconocen, y en ellos inter-vienen varios procesos llamados cas-cadas de señalización intracelular. Enestas cascadas de señalización, diver-sas proteínas interactúan activando

vías específicas e inhibiendo otras,dando como resultado final el paso dela glucosa hacia el citoplasma celulary su posterior fosforilación. El balan-ce hormonal para la captación celularde glucosa en estado de reposo, es re-gulado por la insulina y el glucagon;la primera con efectos anabólicos so-

bre la glucosa, aumentando su capta-ción y almacenamiento y la segundacatabólica, produciendo su moviliza-ción de su lugar de almacenamientohacia la corriente sanguínea. La cap-tación de la glucosa por el músculoesquelético está regulada por tres fac-tores: la concentración o disponibili-

REB 28(4): 115-124, 2009 115

116 Ramos-Jiménez A, Hernández-Torres RP, Wall-Medrano A, Torres-Durán PV, Juárez-Oropeza MA

dad de glucosa en sangre, la permeabi-lidad de la membrana para transpor-tar la glucosa al interior de la célula ylos mecanismos intracelulares paraalmacenarla como glucógeno u oxi-darla para producir energía. Duranteel ejercicio, el flujo sanguíneo puedeaumentar hasta 20 veces (1), favore-ciendo con ello la disponibilidad dela glucosa y su captación por la célu-la. Asimismo durante el ejercicio, lapermeabilidad y transporte de la glu-cosa al interior de la sarcómera seincrementan con la fuerza de la con-tracción y la intensidad del ejercicioque se esté realizando (2). Por último,una vez que la glucosa se encuentradentro de la célula muscular, esfosforilada irreversiblemente por lahexocinasa, y su utilización comosustrato energético se incrementa pro-porcionalmente a la intensidad delejercicio (3).

¿Cuáles son las características yfunciones de los transportadores deglucosa?El transporte de los monosacáridos através de la membrana celular, es lle-vado a cabo por dos familias de pro-teínas, funcional y estructuralmentedistintas. Las primeras, conocidascomo SGLTs y cuyo gen es identifi-cado por el símbolo SLC5A, son co-transportadores de glucosa, galactosay manosa dependientes de Na+ (Fig.1) y se encuentran acoplados a laATPasa Na+-K+ (4). De este primer co-transportador se han identificado 6isoformas, pero solo a 2 de ellas se lesconoce plenamente su función (SGLT-1 y 2) (5); esto es, se encargan de laabsorción de la glucosa en el intesti-no delgado y en los túbulos renales encontra de su gradiente de concentra-ción, utilizando para ello el gradienteelectroquímico del Na+ creado por laATPasa Na+-K+ (6). El SGLT-1 se en-cuentra principalmente en las mem-branas apicales del enterocito y en lostúbulos proximales del riñón (células

S3) y es el principal transportador enestos sitios. En cambio el SGLT-2 conmenor afinidad que el SGLT-1 a losmonosacáridos que transporta, se ex-presa de forma predominante en lostúbulos contorneados proximales delriñón (células S1 y S2) (4).

La segunda familia, conocida comoGLUTs y cuyo gen es identificado conel símbolo SLC2A, son transportado-res de monosacáridos que funcionanpor difusión facilitada; de éstos se hanidentificado 13 isoformas funcionales,GLUT-1 a GLUT-12 y HMIT(cotransportador de H+/myo-inositol)(4, 6). Con base en el análisisfilogenético de homologías en su se-cuencia primaria, la familia de losGLUTs se ha dividido en 3 subfamilias(de clase I, II y III), las cuales se re-presentan en una figura llamada

dendrograma, que refleja el grado dediferencia entre las secuencias (4).

De acuerdo con el objetivo del pre-sente trabajo y debido a que el GLUT-4 es la isoforma principalmente expre-sada en el músculo esquelético y queésta es regulada por la contracciónmuscular, nos referiremos a los trans-portadores de la clase I, que incluye alos GLUTs 1-4.

Los GLUT-1 y GLUT-3 son losprincipales transportadores de gluco-sa en estado basal y se encuentran enmúltiples tejidos, incluyendo célulasneuronales, astrocitos, tejido adiposoy muscular (6). Los GLUT-2 estánpresentes en el enterocito, riñones yprincipalmente en células hepáticas y pancreáticas. La función de losGLUT-1 y GLUT-2, en la absorciónintestinal y filtrado glomerular de

Figura 1. Sistema de transporte de glucosa a través del enterocito y túbulos renales. La gluco-sa es introducida desde la luz intestinal y tubular al interior del enterocito y célula tubular porlos transportadores de glucosa dependientes de Na+, SGLT-1 y SGLT-2: 1) unión de dos Na+ alco-transportador; 2) Esto produce cambios en la conformación del SGLT-1 que permite launión de una molécula de glucosa; 3) Luego ocurre una re-organización estructural que llevael Na+ y la glucosa hacia la cara citosólica del transportador, para finalmente liberar prime-ro la molécula de glucosa y 4) Los dos Na+ hacia el citosol. Posteriormente, la glucosa estransportada hacia el líquido intersticial por los GLUT-1 y GLUT-2, y el Na+, por la proteínaNa+/K+ ATPasa.

117REB 28(4): 115-124, 2009 Captación muscular de glucosa durante el ejercicio

glucosa, parece estar coordinada conlos SGLT, pues mientras éstos últi-mos transportan la glucosa desde laluz intestinal y la luz tubular hacia elinterior del enterocito y célulatubular, los GLUT-1 y GLUT-2 trans-portan la glucosa hacia el espaciointersticial (Fig. 1). A los GLUT-2 seles relaciona también con la regula-ción de la secreción de insulina esti-mulada por la glucosa (6). LosGLUT-3 tienen una gran afinidad porla glucosa y esto es consistente consu presencia en tejidos en los que la

demanda de glucosa como combusti-ble es muy importante, en especial enel cerebro (4, 6).

El GLUT-4 se encuentra principal-mente en los tejidos sensibles a lainsulina como son, músculo yadipocito (7, 8) y son la única isoformaregulada, además de por la insulina,por la contracción muscular (7-9). Lamayoría de los GLUT-4 se depositanintracelularmente en pequeñosorgánulos vesiculares, sensibles a lainsulina y al ejercicio (Fig. 2) (8, 9).Por activación de diversos mecanis-

mos intracelulares (que se describiránadelante), las vesículas sontranslocadas hacia la membranaplasmática de la célula, y por proce-sos de endocitosis-exocitosis losGLUT-4 son reciclados continuamen-te del citoplasma a la membrana celu-lar y viceversa (Fig. 3), permitiendocon ello regular el número de trans-portadores presentes en la membranaplasmática para la captación de glu-cosa. Se ha encontrado que dichosorgánulos vesiculares contienen diver-sas proteínas, entre ellas laaminopeptidasa sensible a la insulina(IRAP), la sortilina, el receptor detransferrina (TfR; marcador deendosomas), el receptor del factor decrecimiento II/manosa 6-fosfato(IFGII/mGF), las proteínas de mem-brana asociadas con componentes desecreción (SCAMPs) y las proteínasde membrana asociadas a vesículas(VAMPs), los cuales se ha encontra-do que se translocan hacia la membra-na celular junto con los GLUT-4 (10).Ploug y cols., en 1998 (9), en su estu-dio sobre la detección de GLUT-4 enel músculo esquelético de rata, encon-traron que las vesículas que tienen in-tegrados los GLUT-4, se distribuyenen diferentes compartimentos, for-mando lo que ellos nombran depósi-tos grandes y depósitos pequeños.Ambos cúmulos fueron localizados,tanto cerca del sarcolema (justo pordebajo de ésta), como en el centro dela célula (cercanos al núcleo, aparatode Golgi y mitocondrias). En el esta-do basal, estos depósitos son exclui-dos de la cercanía del sarcolema y sedistribuyen en diferentes partes delcitoplasma (Fig. 2). La insulina y lascontracciones musculares, al estimu-lar la translocación de las vesículasque tienen integrados los GLUT-4 ha-cia la membrana celular, producen sudisminución en los lugares de alma-cenamiento intracelular (9). Latranslocación de las vesículas porta-doras de GLUT-4 hacia la membrana

Figura 2. Representación esquemática del reclutamiento de los GLUT-4 hacia la membranaplasmática de las células musculares, sujetas a estimulación por insulina y por ejercicio. a)Los GLUT-4 en estado basal se encuentran distribuidos en toda la célula; principalmentecercanos al núcleo, al aparato de Golgi y las mitocondrias. b) Bajo estimulación por la insulinao por el ejercicio, c) o de ambos, los GLUT-4 se van translocando hacia la membrana y dismi-nuyendo de los lugares de almacenamiento citoplasmático. N = núcleo, M = mitocondria, G =aparato de Golgi, SL = Sarcolema, SP = sarcoplasma. Modificado de Ploug y cols. (14).


celular parece depender, entre otrosfactores, del tipo de isoforma del mar-cador endosomal TfR, en donde lasvesículas cargadas con el elementopositivo de TfR solo son estimuladaspor la contracción, mientras que losdel elemento negativo, por la insulina(9). La disminución (down-regulation)de la translocación hacia la membra-na de los GLUT-4, así como de susconcentraciones intracelulares, dacomo resultado un estado de resisten-cia a la insulina (11). Por el contrario,el incremento de la sensibilidad a lainsulina es mediada por el aumento enla translocación de los GLUT-4 haciala membrana plasmática (12).

¿Cómo se relacionan el ejercicio yla cantidad de glucógeno muscularcon los GLUT-4?El RNAm de GLUT-4 y su traducción,se ven estimulados de forma indepen-

diente por la ingesta de alimentos, elejercicio y el ayuno (13). La ingestade alimentos y el ejercicio, al estimu-lar ambos de manera individual latranslocación de los GLUT-4 a lamembrana celular, incrementan de unamanera sumatoria el glucógeno en lacélula muscular. En el experimento deKuo y cols., (13) se estudiaron mús-culos gastronemios de ratas sometidasa ejercicio, ayuno y alimentación, yse observó además una relación directaentre el aumento de la concentracióntotal de GLUT-4 y el aumento en laconcentración de glucógeno muscular.Además, los músculos ejercitados fí-sicamente, concentran más glucógenoy GLUT-4 que los no ejercitados; asi-mismo, los músculos con mayor capa-cidad oxidativa (fibras rojas) concen-tran más que los glucolíticos (fibrasblancas). En otros experimentos, igual-mente en músculos gastronemios de

ratas se observa, que a mayor diminu-ción del glucógeno muscular posterioral ejercicio, ayuno, electro-estimulacióno dieta baja en carbohidratos, la con-centración de GLUT-4 encontrada enel sarcolema fue mayor, y por lo tantomayor la captación de glucosa poste-rior a la ingesta de alimentos (14, 15).En estudios con seres humanos sa-nos se encuentran resultados seme-jantes, ya que cuando se aplica unentrenamiento de tipo intensivo enuna pierna y de mantenimiento en laotra, el contenido de GLUT-4, asícomo la captación de glucosa au-mentan de forma aguda mayormen-te en la pierna ejercitada (16); porlo que el grado de entrenamiento pa-rece participar directamente en la so-bre-compensación de glucógeno,concentraciones de GLUT-4 y cap-tación de glucosa muscular. Por loanterior, a mayores demandas deenergía que provoquen la utilizacióny disminución del glucógeno mus-cular, hay una mayor tendencia a lasobre-compensación, por lo que lacélula aumenta la transcripción y tra-ducción de GLUT-4, así como de sutranslocación hacia la membrana ce-lular, lo que lleva a un aumento ensus reservas de glucosa.

¿Qué tipo de fibras musculares ex-presan el transportador GLUT-4?Como se mencionó arriba, la expre-sión de GLUT-4 en músculo esquelé-tico también se relaciona con la natu-raleza metabólica del tipo de fibra, endonde las fibras oxidativas parecenexpresarlo más que las glucolíticas. Enparticular, Derave (15) encontró queantes y posterior a la contracción porestimulación eléctrica, las fibras ro-jas captaron más glucosa que las fi-bras blancas. Por otro lado, Kuo (13)reportó que la concentración deglucógeno fue más alta en las fibrasrojas que en las blancas, tanto en elmúsculo en reposo como posterior alejercicio.

Figura 3. Representación esquemática del mecanismo de endocitosis y exocitosis de los GLUT-4. Posterior a la estimulación para la translocación de los GLUT-4 (óvalo rojo) hacia la mem-brana plasmática, los GLUT-4 son invaginados por las moléculas de clatrina (línea discontinuanegra). Esto ocurre presumiblemente a través de la interacción de los GLUT-4 con moléculasde sinaptotagmina (rectángulo azul) y adaptinas (triángulo negro). Para el proceso de invaginaciónse requiere la formación del collar de GTPasas dinaminas (línea naranja o punteada). Una vezinvaginados los GLUT-4 y formadas las vesículas, estas últimas rápidamente pierden su estruc-tura de clatrinas y adaptinas, para luego estar listas hacia un nuevo reciclamiento oempaquetamiento en sus lugares de almacenamiento. Tomado de Pessin y cols. (12)


¿Cómo llegan a la membrana celu-lar los transportadores GLUT-4?El proceso de translocación yreciclamiento de los GLUT-4, del in-terior de célula a la membrana celu-lar, se lleva a cabo por mecanismosvesiculares de exocitosis y endocitosis(Fig. 3), en los cuales el ejercicio y lainsulina, además de aumentar latranslocación de las vesículas(endosomas) portadoras de GLUT-4,parecen aumentar la exocitosis y dis-minuir la endocitosis de estas vesí-culas (7, 8, 17). Ploug (9) observó,que la insulina incrementa la concen-tración de GLUT-4 en la membranacelular y los túbulos T entre 7 y 15veces respectivamente; de igual ma-nera, la contracción muscular aumen-ta la concentración entre 9 y 20 ve-ces respectivamente; y combinadosinsulina y contracción muscular loincrementa entre 14 y 30 veces, indi-cando que el efecto de insulina y ejer-cicio puede ser aditivo. De allí quelas personas con diabetes mellitusque requieren dosis constantes deinsulina exógena, al someterse a pro-gramas de ejercicio, deben de modi-ficar dichas dosis y ajustarse a nue-vos horarios de administracióninsulínica, para no caer en problemasde hipoglucemia.

Si bien el proceso de translocaciónde los GLUT-4 aun se desconoce, sesabe que en la formación, transportey fusión en la membrana de las vesí-culas que portan GLUT-4 participanvarias proteínas; como la GTPasaRAB-4, la aminopeptidasa gp160 y lasproteínas de membrana asociadas avesículas tipo 2 y 3 (VAMP-2 yVAMP-3), pues se ha observado quetanto el ejercicio como la insulina au-mentan dichas proteínas en la mem-brana plasmática (17, 18). Asimismo,el ejercicio al activar diversas proteí-nas, como la glucógeno sintasa (Gs),proteína cinasa B (PKB), cinasa 3 defosfatidil inositol (PI-3K), proteínacinasa activada por 5'-AMP (AMPK),

y proteína cinasa C (PKCs), entreotras, puede inducir cascadas de se-ñalización intramuscular (17, 19) y porlo tanto activar la translocación de losGLUT-4 hacia la membranaplasmática.

¿Cómo participa la insulina en latranslocación de los GLUT-4?Los mecanismos celulares que acti-va o inactiva la insulina, se producenprimeramente con la unión de ésta asu receptor en la membranaplasmática. Dicha unión permite laautofosforilación submembranal delreceptor de la insulina (RI) y poste-riormente la fosforilación y activa-ción de diversas cascadas de señali-zación intracelular. El proceso com-pleto se desconoce; sin embargo, lacascada hacia abajo para la captaciónde glucosa y que involucra a lainsulina, se produce por lafosforilación del substrato-1 del re-ceptor de insulina (IRS-1) medianteel RI ya fosforilado (Fig. 4). El IRS-1 activa a la cinasa 3 del fosfatidilinositol (PI-3K) y ésta última activalos siguientes mecanismos: a)Fosforila en la superficie de la célulaal fosfatidil inositol 4-fosfato (PI 4-P) y fosfatidil inositol-4,5-bisfosfato(PI 4,5-P

2) produciendo fosfatidil

inositol 3,4-bisfosfato (PI 3,4-P2) y

fosfatidil inositol 3,4,5-trisfosfato (PI3,4,5-P

3), respectivamente. b) Favo-

rece la translocación hacia la super-ficie de la célula de la proteína cinasa1 dependiente de fosfatidil inositol(PIDK-1) y de la PKB. En la superfi-cie de la membrana, el PI 3,4-P

2y PI

3,4,5-P3, probablemente en unión con

la PI-3K, activan a la PIDK-1 y estaúltima a la PKB. Finalmente, la PI-3K y/o con la participación de la PKBy otras proteínas de la misma casca-da de señalización de la insulina, pormecanismos aún desconocidos, au-menta la translocación de GLUT-1 yGLUT-4 (20) hacia la membranaplasmática.

¿De qué manera las contraccionesmusculares aumentan la captaciónde la glucosa?Uno de los mecanismos que actual-mente se están estudiando para expli-car cómo la contracciones musculares,ya sea producidas por estimulacióneléctrica o por el ejercicio, aumentanla captación de glucosa en el múscu-lo, es el transporte de glucosa activa-do por la AMPK y la proteína cinasa1 dependiente de Ca2+/Calmodulina(CaMK1) (21-24) (Fig. 5). El meca-nismo se puede describir por los si-guientes pasos: 1) Las contraccionesmusculares aumentan tanto la relaciónAMP/ATP, como las concentracionesde Ca2+/calmodulina; 2) Por un lado,el 5´AMP activa tanto a la cinasa dela AMPK (AMPKK) como a laAMPK, y por otro lado, el aumentodel Ca2+ y del complejo Ca2+/calmodulina citoplásmicos, activan ala CaMK1K (se sugiere que laAMPKK y CaMK1K puedan ser lamisma enzima); 3) tanto el 5´-AMPcomo el AMPKK y CaMKIK activana la AMPK; 4) La AMPK aumenta latranscripción de GLUT-4 y lahexocinasa y por mecanismos aún des-conocidos, la translocación de GLUT-4; 5) Finalmente, el aumento en latranscripción de GLUT-4, de lahexocinasa y de la translocación deGLUT-4, dan como resultado el incre-mento en el transporte y fosforilaciónde la glucosa.

¿Cuál es el papel del Ca2+ en los me-canismos de señalización para eltransporte de glucosa?Se ha observado que el Ca2+ liberadodel retículo sarcoplásmico ymitocondrias, ya sea por la contrac-ción muscular, hipoxia, incremento enel fósforo inorgánico (Pi) o por la pre-sencia de algunas sustancias como lacafeína, influye en forma directa(unión y fusión de vesículas a la mem-brana celular), o indirecta (a través dela activación de PI-3K o de alguna


isoforma de la PKC) en la activacióny translocación de las vesículas por-tadoras de GLUT-4 y la captación deglucosa (17, 25) (Fig. 6). De los estu-dios anteriores se sugiere que el Ca2+,a través de la estimulación de PKC,PI-3K o por otras vías, activa la sínte-sis y translocación del GLUT-4, au-mentando la captación de glucosa.Asimismo, Whitehead y cols., (26) encélulas de preadipocito 3T3-L1, ob-servaron que la exclusión del Ca2+ del

buffer extracelular produce una dis-minución de 30% en la captación deglucosa. El quelante de Ca2+, BAPTA-AM, inhibe la translocación y fusióncon la membrana celular, de las vesí-culas portadoras de GLUT-4. El W13,antagonista de la calmodulina, inhibeen un 60% la captación de glucosa.Lo anterior nos dice que, en lospreadipocitos 3T3-L1, el Ca2+ tam-bién participa en la activación deenzimas como las PKB, PKC, PI-3K

y complejo Ca2+/calmodulina, las cua-les producen la translocación, unióny fusión de las vesículas portadorasde GLUT-4 con la membranaplasmática.

¿Cómo participa el óxido nítrico enel transporte de la glucosa?La captación de glucosa estimuladapor el estrés mecánico, la contraccióne isquemia, puede ser regulada pormecanismos locales paracrinos y

Figura 4. Mecanismos de activación para la captación de glucosa. El receptor de insulina (RI) se autofosforila al unirse a la insulina (I) ypermite la fosforilación de varias proteínas, entre ellas el substrato-1 del receptor de insulina (IRS-1) y Grb2. El IRS-1 se une al fosfatidilinositol 3 cinasa (PI-3K), el cual al fosforilarse acciona tres mecanismos: a) fosforila al fosfatidil inositol 4,5 bisfosfato (PIP

2), convirtiéndolo

en fosfatidil inositol 3,4,5 trisfosfato (PIP3) b) fosforila a la cinasa 1 dependiente de fosfatidil inositol (PDK1) y c) favorece la translocación de

PDK1 y proteína cinasa B (PKB) hacia la membrana celular. La PDK1 cercana a la membrana celular y probablemente en unión con la PIP3,

fosforila a la PKB y esta última por mecanismos aún no conocidos (?) participa en la translocación de las vesículas que contienen GLUT-4(VGLUT) hacia la membrana celular. La fosforilación de Grg2 permite la activación de RAS y una posterior translocación de VGLUT. Losfosfoinositoles permiten la activación de GRP1, ARNO y Sec7 a nivel de la membrana y estos últimos la translocación de VGLUT. La PI-3Kfosforilada activa a la ARF y esta última la translocación de VGLUT. Existen además otras vías independientes de la insulina (letras color azulen esquina inferior derecha) para la translocación de VGLUTs, como son las activadas por la contracción muscular, la producción de óxidonítrico (ON) y otros factores hormonales que activan a las proteínas G (GR). Algunos de las anteriores producirán segundos mensajeros(AMPc, GMPc y DAG) y AMP, dando como resultado la activación de diversas proteínas (AMPK y PKC entre otras) las cuales favorecerán latranslocación de VGLUT. SH2 = dominios con alta afinidad hacia residuos de fosfotirosina, -S-S- = puentes disulfuro. Modificada de DíazZagoya JC y Juárez Oropeza MA. Bioquímica: Un enfoque básico aplicado a las ciencias de la vida. Ed. McGraw-Hill, 2008.

AMPcGMPc

ContracciónCa2+

PKC

DAG

GR

Hormona

VGLUT

ON

PDK1 PKB

Vías independientes de la insulina

VGLUTComplejo IRS-1/PI-3K

Glucosa

GLUT-4PIP2

PIP3RI

Grb2

RAS

GRP1, ARNO, Sec7

PI-3K

oleato


autocrinos; en donde la participaciónde la PKC y la óxido nítrico sintasa(ONS) se han visto involucradas,aunque el papel de esta última en elmúsculo esquelético aún no se hacomprobado (27). Se han identifica-do tres 3 isoformas de ONS en mús-culo esquelético (28): la neuronal(ONSn), la endotelial (ONSe) y lainducible (ONSi), en donde esta últi-ma se expresa mayormente duranteel ejercicio (29); asimismo, es la quesintetiza mayor cantidad de óxidonítrico (ON) durante la contracciónmuscular (28). La ONS, es reguladapor la contracción, la insulina, el fac-tor de crecimiento similar a lainsulina (IGF-1) y el monofosfatocíclico de guanosina (GMPc) (27, 30)(Fig. 6). El ON es un potentevasodilatador que ha demostrado au-mentar el flujo sanguíneo, además deestimular la síntesis de GLUT-4 ypromover el transporte de glucosa enel músculo esquelético (31, 32). Uno

de los mecanismos propuestos, por elque el ON aumenta el transporte deglucosa, es a través de la activaciónde la AMPK (32). El ON puede serliberado por el endotelio vascular através de estimulación colinérgica-muscarínica y el estrés mecánico;también puede ser formado por lahemoglobina a través de la caída dela saturación de oxígeno, en dondeel ejercicio al provocar estrés mecá-nico y la caída de saturación de O

2

favorece la síntesis/liberación de ON(27, 30). Resumiendo, podemos de-cir que el efecto del ON sobre el teji-do muscular es aumentar lavasodilatación, la sensibilidad a lainsulina y la captación de glucosa. Endonde a mayor sensibilidad a lainsulina, mayor la vasodilatación ymayor la captación de glucosa. De talmanera, que en los sujetos resisten-tes a la insulina, la captación de glu-cosa se ve disminuida.

Modificación de la concentración deglucosa por las catecolaminas y elglucagon durante el ejercicioAdemás de los procesos anteriormen-te mencionados para la captación deglucosa muscular por el ejercicio, seencuentra también la acciónadrenérgica. Durante el ejercicio físi-co, y conforme la intensidad y deman-da de energía aumentan, hay una ele-vación en las concentracionesplasmáticas de epinefrina y glucagon,favoreciendo la activación de la pro-teína cinasa activada porAMPc (PKA)y la fosfofructocinasa (6FF1K), por loque el músculo eleva la glucogenólisisy glucólisis para la utilización y oxi-dación de la glucosa; asimismo, elhepatocito eleva la glucogenólisis, li-berando glucosa para su posterior cap-tación por las células que lo requieren(Fig. 6) (33, 34). Estudios in vitro e invivo han mostrado que si bien laepinefrina no disminuye el transportede glucosa por el músculo esqueléti-co, parece disminuir su acumulación,probablemente por disminuir la acti-vidad de la hexocinasa (1). Estudiosen triatletas sometidos a ejercicio al71% del VO

2max, con y sin infusiones

de epinefrina, mostraron que duranteel ejercicio, la epinefrina estimula laglucólisis intramuscular, disminuyen-do la concentración de glucógenomuscular en comparación con sus con-troles sin epinefrina (35).

La estimulación adrenérgica parala producción de glucosa hepática(PGH) durante el ejercicio puede noser muy importante, Coker y cols., en1997 (36), observaron en perros queel aumento en las concentraciones decatecolaminas, producto del ejercicio,se ve acompañada de un aumento enla concentración de glucagon arterialy PGH. No obstante, la infusión debloqueadores y adrenérgicos (1 y2 g/kg/min de propanolol yfentolamina, respectivamente) nomodificaron durante el ejercicio, ni laconcentración de glucosa arterial ni la

Figura 5. Vías de señalización del 5´AMP y Ca2+/calmodulina producidos por la contracciónmuscular, para la captación de glucosa. Las contracciones musculares aumentan las concen-traciones citoplásmicas de AMP y Ca2+/calmodulina. El AMP activa a la proteína cinasa acti-vada por AMP (AMPK) y a la proteína cinasa activada por AMPK (AMPKK). EL Ca2+/calmodulina activa a la proteína cinasa 1 dependiente de Ca2+/calmodulina (CaMK1) y a laproteína cinasa activada por CaMK1 (CaMK1K). El AMPK aumenta la transcripción de GLUT-4 y de hexocinasa, y por mecanismos aún no conocidos la translocación de GLUT-4 hacia lamembrana. El aumento en la transcripción de GLUT-4 y de hexocinasa, como en la translocaciónde GLUT-4, dan como resultado la captación de glucosa.


PGH. Por lo que se sugiere que, du-rante el ejercicio, el aumento en laPGH es debido a la elevación deglucagon y a la ligera disminución deinsulina, mientras que lascatecolaminas ejercen poco efecto enla PGH.

CONCLUSIONESLos mecanismos celulares por los quela insulina o el ejercicio activan lacaptación de glucosa, son muy com-plejos, pues en ellos intervienen grancantidad de proteínas y cascadas deseñalización, dando como resultado elpaso de la glucosa hacia el interior de

la célula y su posterior fosforilación.La glucosa es transportada hacia elinterior del miocito a través de lostransportadores de glucosa; en el es-tado basal a través del GLUT-1 y du-rante la estimulación por la insulina yla actividad física por el GLUT-4. Lainsulina y las contracciones muscula-res intervienen en la captación de glu-cosa por vías diferentes: la insulina através de la activación del substratointracelular tipo 1 del receptor de lainsulina (IRS-1) y las contraccionesmusculares por mecanismos de acti-vación local, llamados paracrinos yautocrinos.

Figura 6. Mecanismos de señalización propuestos y derivados del ejercicio, para la captación de glucosa en músculo y activación de laglucólisis muscular. El ejercicio físico estimula la glucólisis por dos vías diferentes. La primer vía es activada por mecanismos localizados enlos sitios de la contracción, los cuales son llamados paracrinos y autocrinos, y la segunda vía es activada endocrinamente por la epinefrina. Enla primer vía, las contracciones musculares producidas por el ejercicio, conjuntamente con los adenín nucleótidos (AMP y ADP) y Pi (liberadospor la hidrólisis del ATP), liberan localmente óxido nítrico (ON), Ca2+ e IFG-1. Tanto los adenín nucleótidos como Pi, ON, Ca2+ e IFG-1,activan a las cinasas PI3K, AMPK y PKC. Estas cinasas, favorecen la translocación de los GLUT-4 hacia la superficie celular y la activaciónde la hexocinasa; como resultado final el aumento en la captación de glucosa. En la segunda vía, la estimulación por el ejercicio del sistemanervioso central, incrementa la concentración plasmática de epinefrina, la cual a través de la activación de los receptores adrenérgicos (RA)y el aumento del AMPc, activa la proteína cinasa dependiente de AMPc (PKA). Esta PKA, por un lado, a través de la activación de lafosforilasa a, favorecerá la glucogenolisis; y por el otro estimulará a la cinasa de la enzima bifuncional 6PF-2K/F2,6P

2asa, la cual produce

fructosa 2,6 bisfosfato (F2,6P2), potente activador de la 6FF1K. El aumento en la captación de glucosa y la glucogenolisis muscular activada,

incrementarán la concentración de fructosa 6 fosfato (F6F), la cual junto con los adenín nucleótidos, Pi y F2,6P2activarán a la fosfofructocinasa

(6FF1K) y como consecuencia la glucólisis.

En el mecanismo de la contracciónmuscular intervienen los adenínnucleótidos, Pi, ON, IFG-1 y Ca2+, loscuales activan a la PI-3K, PKC yAMPK, produciendo finalmente unaumento en la translocación de losGLUT-4 hacia la membrana celular,así como la síntesis y activación de lahexocinasa I; por lo tanto, aumentan-do la captación de glucosa.Asimismo,la epinefrina aumenta laglucogenolisis y la glucólisis muscu-lar. Finalmente, se estima que laepinefrina no ejerce control sobre laPGH, al menos en forma directa.


13. Kuo CH, Hunt DG, Ding Z, Ivy JL (1999) Effect ofcarbohydrate supplementation on postexerciseGLUT-4 protein expression in skeletal muscle. JAppl Physiol 87:2290-2295.

14. Kawanaka K, Han DH, Nolte LA, Hansen PA,Nakatani A, Holloszy JO (1999) Decreased insulin-stimulated GLUT-4 translocation in glycogen-supercompensated muscles of exercised rats. Am JPhysiol 276:E907-E912.

15. Derave W, Lund S, Holman GD, Wojtaszewski J,Pedersen O, Richter EA (1999) Contract ion-stimulated muscle glucose transport and GLUT-4surface content are dependent on glycogen content.Am J Physiol 277:E1103-E1110.

16. Kristiansen S, Gade J, Wojtaszewski JF, Kiens B,Richter EA (2000) Glucose uptake is increased intrained vs. untrained muscle during heavy exercise.J Appl Physiol 89:1151-1158.

17. Hayashi T, Wojtaszewski JF, Goodyear LJ (1997)Exercise regulation of glucose transport in skeletalmuscle. Am J Physiol 273:E1039-E1051.

18. Shibata H, Omata W, Suzuki Y, Tanaka S, Kojima I(1996) A Synthetic Peptide Corresponding to theRab4 Hypervariable Carboxyl-terminal DomainInhibits Insulin Action on Glucose Transport in RatAdipocytes. J Biol Chem. 271(16):9704-9709

19. Vavvas D, Apazidis A, Saha AK, Gamble J, PatelA, Kemp BE, Witters LA, Ruderman NB (1997)Contrac t ion-induced changes in ace tyl -CoAcarboxylase and 5'-AMP-activated kinase in skeletalmuscle. J Biol Chem 272:13255-13261.

20. Alessi DR, Downes CP (1998) The role of PI 3-kinase in insulin action. Biochim Biophys Acta1436:151-164.

21. Russell RR, Bergeron R, Shulman GI, Young LH(1999) Translocation of myocardial GLUT-4 andincreased glucose uptake through activation ofAMPK by AICAR. Am J Physiol 277 :H643-H649.

22. Ojuka EO, Nolte LA, Holloszy JO (2000) Increasedexpression of GLUT-4 and hexokinase in ratepitrochlearis muscles exposed to AICAR in vitro.J Appl Physiol 88:1072-1075.

1. Aslesen R, Jensen J (1998) Effects of epinephrine onglucose metabolism in contracting rat skeletal muscles.Am J Physiol 275:E448-E456.

2. Ihlemann J, Ploug T, Hellsten Y, Galbo H (1999) Effectof tension on contraction-induced glucose transport inrat skeletal muscle. Am J Physiol 277 (2 Pt 1):E208-E214.

3. Bergman BC, Brooks GA (1999) Respiratory gas-ex-change ratios during graded exercise in fed and fastedtrained and untrained men. J Appl Physiol 86:479-487.

4. Wood IS, Trayhurn P (2003) Glucose transporters(GLUT and SGLT): expanded families of sugar trans-port proteins. Br J Nutr 89(1):3-9.

5. Diez-Sampedro A, Eskandari S, Wright EM, HirayamaBA (2001) Na+-to-sugar stoichiometry of SGLT3. Am JPhysiol Renal Physiol 280:F278-F282.

6. Zhao FQ, Keating AF (2007) Functional properties andgenomics of glucose transporters. Curr Genomics. 8(2):113-128.

7. Kraniou Y, Cameron-Smith D, Misso M, Collier G,Hargreaves M (2000) Effects of exercise on GLUT-4and glycogenin gene expression in human skeletalmuscle. J Appl Physiol 88:794-796.

8. Pessin JE, Thurmond DC, Elmendorf JS, Coker KJ,Okada S (1999) Molecular basis of insulin-stimulatedGLUT4 vesicle trafficking. Location! Location! Loca-tion! J Biol Chem 274:2593-2596.

9. Ploug T, van Deurs B, Ai H, Cushman SW, Ralston E(1998) Analysis of GLUT4 distribution in whole skel-etal muscle fibers: identification of distinct storagecompartments that are recruited by insulin and musclecontractions. J Cell Biol 142:1429-1446.

10. Zhou M, Vallega G, Kandror KV, Pilch PF (2000) Insu-lin-mediated translocation of GLUT-4-containingvesicles is preserved in denervated muscles. Am JPhysiol Endocrinol Metab 278:E1019-E1026.

11. Watson RT, Pessin JE (2001) Intracellular organizationof insulin signaling and GLUT4 translocation. RecentProg Horm Res 56:175-193.

12. Holloszy JO (2005) Exercise-induced increase in muscleinsulin sensitivity J Appl Physiol 99:338-343.

REFERENCIAS


31. Higaki Y, Hirshman MF, Fujii N, Goodyear LJ(2001) Nitr ic oxide increases glucose uptakethrough a mechanism that is distinct from the insulinand contraction pathways in rat skeletal muscle.Diabetes 50: 241-247.

32. Lira VA, Soltow QA, Long JHD, Betters JL, SellmanJE, Criswell DS (2007) Nitric oxide increasesGLUT4 expression and regulates AMPK signalingin skeletal muscle. Am J Physiol Endocrinol Metab293:E1062-E1068.

33. Pritzlaff CJ, Wideman L, Blumer J, Jensen M,Abbott RD, Gaesser GA, Veldhuis JD, Weltman A(2000) Catecholamine release, growth hormonesecretion, and energy expenditure during exercisevs. recovery in men. J Appl Physiol 89:937-946.

34. Greiwe JS, Hickner RC, Shah SD, Cryer PE,Holloszy JO (1999) Norepinephrine response toexercise at the same relative intensity before andafter endurance exercise training. J Appl Physiol86:531-535.

35. Febbraio MA, Lambert DL, Starkie RL, Proietto J,Hargreaves M (1998) Effect of epinephrine onmuscle glycogenolysis during exercise in trainedmen. J Appl Physiol 84:465-470.

36. Coker RH, Krishna MG, Lacy DB, Bracy DP,Wasserman DH (1997) Role of hepatic alpha- andbeta-adrenergic receptor stimulation on hepaticglucose production during heavy exercise. Am JPhysiol 273:E831-E838.

23. Holmes BF, Kurth-Kraczek EJ, Winder WW (1999)Chronic activation of 5'-AMP-activated protein kinaseincreases GLUT-4, hexokinase, and glycogen in muscle.J Appl Physiol 87:1990-1995.

24. Bergeron R, Russell RR, Young LH, Ren JM, MarcucciM, Lee A, Shulman GI (1999) Effect of AMPK activa-tion on muscle glucose metabolism in conscious rats.Am J Physiol 276:E938-E944.

25. Khayat ZA, Tsakiridis T, Ueyama A, Somwar R, EbinaY, Klip A (1998) Rapid stimulation of glucose transportby mitochondrial uncoupling depends in part on cyto-solic Ca2+ and Cpkc. Am J Physiol 275:C1487-C1497.

26. Whitehead JP, Molero JC, Clark S, Martin S, MeneillyG, James DE (2001) The role of Ca2+ in insulin-stimu-lated glucose transport in 3T3-L1 cells. J Biol Chem276(30):27816-27824.

27. Joyner M J, Niki MD (1997) Nitric oxide and vasodila-tion in human limbs. J Appl Physiol 83(6):1785-1796.

28. Reid MB (1998) Role of nitric oxide in skeletal muscle:synthesis, distribution and functional importance. ActaPhysiol Scand 162:401-409.

29. Ji LL, Gomez-Cabrera MC, Vina J (2006) Exercise andhormesis: activation of cellular antioxidant signalingpathway. Ann NY Acad Sci 1067:425-435.

30. Baron AD, Clark MG (1997) Role of blood flow in theregulation of muscle glucose uptake. Annu Rev Nutr17:487-499.

CONTROL MOLECULAR DE LA INFLAMACIÓN:

REGULACIÓN DE LOS RECEPTORES TIPO TOLL*

Aimée Domínguez Nieto1, Alejandro Zentella Dehesa2 yJuan Raymundo Velázquez Rodríguez1

RESUMENEl origen e intensidad de la mayoría de los padecimientosinflamatorios es causado cuando existe la produccióndescontrolada de mediadores que regulan dichos procesos.Partiendo de la necesidad de entender estas patologías,se ha identificado a la familia de receptores tipo Toll quedetectan patrones moleculares asociados a daño (DAMP´spor sus siglas en inglés); este reconocimiento desencadenaprocesos intracelulares que finalizan en la expresión demediadores inflamatorios. La gran interrogante actual escómo son controlados estos mecanismos y quédisfunciones conducen a estados de enfermedad; en lapresente revisión abordaremos cómo son activadas yreguladas las vías de señalización de esta familia dereceptores.

PALABRAS CLAVE: Inmunidad innata, patronesmoleculares asociados a patógenos, alarminas, señaliza-ción, proteínas acopladoras.

ABSTRACTThe origin and intensity of most inflammatoryillnesses is caused by the unbalanced production ofmediators that regulate these processes. In an attemptto better understand these pathologies, a Toll likereceptors family that detect molecular patternsassociated to danger (DAMP's) has been identified;recognition of these signals by these family ofreceptors starts intracellular processes that lead to theexpression of inflammatory mediators. The currentquestion is to understand how these mechanisms arecontrolled and what are the dysfunctions that lead todisease states; this review cover how are activatedand regulated the signaling pathways of thesereceptors family.

KEY WORDS: Innate immunity, molecular patternsassociated to pathogens, alarmins, signaling, adaptorprotein.

*Recibido: 27 de marzo de 2009 Aceptado: 13 octubre de 20091Unidad de Investigación Médica de Zacatecas, Instituto Mexicano del Seguro Social, Zacatecas, Zac., México. 2Departamentode Bioquímica, Instituto Nacional de Nutrición Salvador Zubirán & Instituto de Investigaciones Biomédicas UNAM, MéxicoD.F., México. Correo E: [email protected]

INTRODUCCIÓNEl sistema inmune es el encargado deeliminar a los microorganismospatógenos o al tejido deteriorado cuan-do existe una infección o algún dañotisular. Al sitio donde ocurre la agre-

sión, arriban diversos tipos celularesdel sistema inmune innato que produ-cen factores solubles que desencade-nan el proceso fisiológico denomina-do inflamación, esta primera fase esgeneral e inespecífica y es seguida

por la respuesta inmune adaptativa quegracias a la generación de anticuerposes altamente específica.

Los signos característicos de la in-flamación han sido definidos con lascuatro palabras latinas: calor, dolor,

REB 28(4): 125-131, 2009 125

Abreviaturas: Btk: tirosina cinasa de Bruton, CpG: secuencias no metiladas en el DNA bacteriano, DAMPs: patrones molecularesasociados a daño, DD: dominio de muerte, DI: dominio intermedio, dsRNA: RNA de doble cadena, HMGB1: proteínas nucleares de altamovilidad electroforética, HSPs: proteínas de choque térmico, IFN: interferón, IB: proteína inhibidora B, IKKs: cinasas de IB, IL:interleucina, IRAK: cinasa asociada al receptor de IL-1, IRF-3: factor regulador de IFN-3, LPS: lipopolisacárido, MAPK: proteína cinasaactivada por mitógeno, MyD88: factor de diferenciación mieloide 88, NF-factor nuclear PAMPs: patrones moleculares asocia-dos a patógenos, RAGE: receptor para productos de glicosilación avanzada, SIGIRR: molécula relacionada al receptor de inmunoglobulinainterleucina1, SOCS1: supresor de la señalización de citocinas 1, ssRNA: RNA de cadena sencilla, TAB: proteínas de unión a TAK,TAK1: cinasa activada de TGF- TIR: receptor Toll/IL-1, TIRAP: proteína adaptadora que contiene el dominio TIR, TLRs: receptorestipo Toll, TRAF-6: Factor asociado al receptor de TNF, TRAM: molécula adaptadora relacionada a TRIF, TRIF: adaptador que contieneel dominio TIR e induce IFN-.

126 Domínguez Nieto A, Zentella Dehesa A,Velázquez Rodríguez JR

rubor y tumor, aunque el fenómeno yaera conocido desde la época de losgriegos. Actualmente sabemos queestos signos son inducidos por la ac-ción de factores solubles, entre los quedestacan las citocinas y lasquimiocinas.

Las citocinas son proteínas quefuncionan como señales que regulantanto el crecimiento como la madura-ción de los diferentes tipos celularesque participan en el proceso inflama-torio; por su parte las quimiocinastambién son proteínas cuya acción esatraer a las células del sistema inmu-ne al sitio dañado, tanto las citocinascomo las quimiocinas son reconoci-das por receptores específicos que seencuentran en la membrana de los ele-mentos celulares reclutados.

Las citocinas y las quimiocinas daninicio al proceso inflamatorio al pro-mover la dilatación y el incremento dela permeabilidad en los vasos sanguí-neos, el aumento de la expresión de mo-léculas de adhesión en las paredes deestos vasos provocan que neutrófilos ymonocitos se adhieran, atraviesen ac-tivamente las paredes vasculares ymigren al lugar de la agresión.

Al arribar al sitio lesionado, losmonocitos se diferencian a macrófagosque junto con los neutrófilos inicianel proceso fagocítico, paralelamente,los eosinófilos y basófilos liberan grá-nulos especializados que contienenproductos citotóxicos. Esta combina-ción de mecanismos logra eliminartanto a los microorganismos pató-genos como al tejido agredido.

Esta respuesta denominada "celu-lar o innata" se caracteriza por ser in-mediata, ya que se desarrolla dentro delas primeras cuatro horas de detecciónde la presencia del agente patógeno odel daño tisular en el hospedero.

A diferencia de los linfocitos, prin-cipales miembros de la inmunidadadaptativa, las células de la inmuni-dad innata no son capaces de produ-cir anticuerpos ni presentan recepto-

res específicos de antígenos; esta no-table diferencia entre los representan-tes celulares característicos del siste-ma inmune innato y adaptativo fuemotivo de una inquietante especula-ción alrededor del cómo se identifi-can los antígenos agresores durante larespuesta inmune innata.

Ahora sabemos que una estrategiade reconocimiento que utiliza el siste-ma inmune innato involucra recepto-res membranales evolutivamente con-servados denominados receptores tipoToll (TLRs), estos receptores identifi-can moléculas que se encuentran en lasuperficie de patógenos o que son li-beradas por tejido necrótico (1).

Estas moléculas que se interpre-tan como "señales de peligro" formanparte de un grupo denominado patro-nes moleculares asociados a daño(DAMPs por sus siglas en inglés) in-tegrado por: los patrones molecularesasociados a patógenos (PAMPs porsus siglas en inglés) y las alarminasque son proteínas intracelulares libe-radas por células necróticas (2). Así,la estimulación de los TLRs por mo-léculas DAMPs inducen la expresiónde la gran mayoría de los genesinvolucrados en procesos inmunoló-gicos de inmunidad innata entre losque destacan IL-1e IL-6.

Enfermedades como el choqueséptico, la autoinmunidad y laateroesclerosis tienen una estrecharelación con el desequilibrio en la res-puesta inflamatoria, entender la mo-dulación de la inflamación es esencialpara el diseño de nuevos tratamientosque mitiguen este tipo de patologías.

Nuestra intención es describir quéregula la respuesta mediada por losTLRs.

RECEPTORES TIPO TOLLEn 1988 Nusslein-Volhard acuñó eltérmino Toll que en alemán significaextraordinario para referirse a un genque codifica para un receptor de mem-brana involucrado en el desarrollo

dorso-ventral de la mosca de la fruta,ya que cuando estos insectos carecíande esta proteína se desarrollaban demanera fuera de lo común (3), de ahíque en un principio los TLRs se rela-cionaran con la diferenciaciónmorfológica de este insecto.

A mediados de los años noventasdel siglo pasado, se descubrió que ladefensa fisiológica generada por lamosca de la fruta consistía en la pro-ducción de diferentes péptidos anti-microbianos (3). Los promotores delos genes que codifican estos péptidoscontienen secuencias de reconoci-miento para el factor nuclear B (NF- este factor de transcripción escentral para la expresión de genes re-lacionados con la reaccióninflamatoria, el control de la prolife-ración celular y la resistencia a laapoptosis (4).

Fue el grupo de Hoffmann el cualencontró que las moscas adultas queno expresaban el factor de transcrip-ción denominado "dorsal", proteína dela familia NF- y regulada por Toll,morían de infecciones causadas porhongos (3); de esta manera se estable-ció la relación entre los genesinvolucrados con la defensa del hos-pedero y dicho receptor.

El primer TLR humano fue descri-to en 1997, actualmente sabemos quela familia TLR cuenta con 13 miem-bros; estos receptores presentan tresregiones estructurales: el extremoamino que contiene la regiónextracelular y el dominio de unión alligando que se caracteriza por presen-tar secuencias repetidas ricas enleucina, una región transmembranal,y el extremo carboxilo contiene la re-gión intracelular que contiene un do-minio TIR (receptor Toll/IL-1) queoriginalmente se identificó en elreceptor de IL-1.

Los receptores Toll reconocen asus ligandos en forma de homo - oheterodímeros (5) y han sido clasifi-cados dependiendo del tipo de

127REB 28(4): 125-131, 2009 Control molecular de la inflamación

DAMP´s que identifican: PAMP´s oalarminas (Tabla 1), la exquisita es-pecificidad de esta familia de recep-tores ha detonado un amplio interésen el campo de la inmunidad innata.

El primer TLR descrito y mejorcaracterizado debido a su relación conel choque séptico fue TLR4, éste iden-tifica al lipopolisacárido (LPS) de bac-terias Gram negativas.

El RNA de doble cadena (dsRNA)es reconocido por TLR3, en tanto elRNA de cadena sencilla (ssRNA) porTLR7 y 8, y las secuencias CpG nometiladas en el DNA bacteriano porTLR9. La flagelina se describió comoligandodeTLR5ylaprofilina deTLR11(sólo en ratón). El TLR2 es el único ca-paz de formar heterodímeros, uniéndo-se a TLR1 o TLR6 y responde tanto alipopéptidos de bacterias Gram posi-tivas y hongos, así como a glicero-fosfatidil inositol de parásitos (6). A lafecha, se desconocen los PAMPs reco-nocidos por TLR10, 12 y 13.

Las alarminas integran un conjun-to de patrones moleculares de recien-te descubrimiento y como habíamosmencionado son proteínas intracelu-lares liberadas cuando existe dañotisular o celular (2); entre ellas se haidentificado la molécula HMGB1(high mobility group box 1) que es unaproteína nuclear liberada por célulasnecróticas que forma un complejo conRAGE (receptor for advancedglycation end products) y con secuen-cias CpG no metiladas de DNAbacteriano (7), la formación de éstecomplejo DNA-proteico estimula laactivación de TLR9.

Otro miembro de las alarminas sonlas proteínas de choque térmico(HSPs), moléculas chaperonas quecorrigen el plegamiento de nuevas pro-teínas y también son secretadas porcélulas necróticas, entre ellas se en-cuentran HSP60, PRAT4Ay gp96 queinteractúan con TLR4 (8).

Cada tipo celular presenta diferenteexpresión y distribución de los TLRs

mencionados, diferentes reportes se-ñalan que en las superficies celularesse expresan TLR1, 2 y 4 mientras queen compartimentos intracelulares detipo endosomal se ubica a TLR3, 7, 8y 9. Sólo en la cara basolateral decélulas de epitelio intestinal, se ha lo-calizado la presencia de TLR5 y encélulas epiteliales de vejiga la deTLR11 (sólo en ratón) (6).

SEÑALIZACION DE VIAS ACTI-VADAS POR TLRsLa interacción entre los TLRs y losDAMPs da origen a una secuencia deeventos intracelulares que culminancon la expresión de genes relaciona-dos a la inflamación, dependiendo dela naturaleza de la señal de peligro yde los TLRs implicados son activadasdiferentes vías de señalización.

El funcionamiento de estas rutaspuede ser dependiente o independientede la proteína acopladora MyD88 (fac-tor de diferenciación mieloide 88) (9)(Fig. 1).

Cuando la activación de la vía esdependiente de MyD88:

1) Esta proteína acopladora se re-cluta y asocia con los TLRs a travésde los dominios TIR de ambas molé-culas, este evento permite que MyD88se una a IRAK-4 (cinasa 4 asociadaal receptor de IL-1) a través de su do-minio intermedio (DI) y a IRAK-1mediante su dominio de muerte (DD);la proximidad entre ambas cinasasprovoca que IRAK-4 fosforile aIRAK-1.

2) IRAK-1 fosforilado se une a laproteína TRAF-6 (Factor asociado alreceptor de TNF), ambos se disocian

TABLA 1

Clasificación de los receptores tipo Toll y del tipo de patrones molecularesasociados a daño (DAMP´s por sus siglas en inglés) que identifican: patronesmoleculares asociados a patógenos (PAMP’s por sus siglas en inglés) o

alarminas. Modificada de Ref.13.

PAMP´s

TLR´s homodiméricos

TLR´s heterodiméricos

TLR´s homodiméricos

TLR4 Lipopolisacáridos de bacterias gram-TLR3 ARN de cadena dobleTLR7,TLR8 ARN de cadena sencillaTLR9 CpG DNA: Secuencias de ADN no metiladoTLR5 FlagelinaTLR11 ProfilinaTLR10,TLR12,TLR13 Desconocido

TLR2/TLR1 Lipopéptidos de bacterias gram+TLR2/TLR6 Lipopéptidos de micobacterias

TLR9 RAGE:receptor para productos deglicosilación avanzada/HMGB: proteínasnucleares de alta movilidad electroforética/CpG DNA: Secuencias de ADN no metilado

TLR4 HSPs: Proteínas de choque térmico

ALARMINAS


del complejo del receptor e interactúancon otro grupo proteico formado porTAK1 (cinasa activada de TGF-) yTAB1 y 2 (proteínas de unión aTAK1).

3) Una vez formado este complejoproteico surgen dos vías independien-tes de señalización: una que lleva a laactivación de las MAP cinasas (3a) yotra que conduce a la activación delsistema NF-B (3b). En la primeraruta (3a), la activación de TAK1 in-duce la fosforilación de las MAPK´scinasas (ERK, JNK y p38) promovien-do la translocación nuclear del factorAP1; en la segunda ruta (3b), TAK 1fosforila el complejo de cinasas de IB(IKKs) que a su vez fosforilan a IBmarcándolo para su ubiquitinación y

subsecuente destrucción por elproteasoma. El dímero NF-B(p50,p65) se transloca al núcleo cuan-do la secuencia de localización nuclearqueda expuesta, ya en el núcleo, elfactor transcripcional se une a sus ele-mentos de respuesta en los promoto-res de sus genes blanco (10).

4) En la búsqueda de moléculasestructuralmente similares a MyD88se identificó a TIRAP, otra proteínaadaptadora que también contiene eldominio TIR (11), esta proteína ayu-da a MyD88 en la señalización cuan-do sólo son activados TLR2 o TLR4.También fue caracterizada la tirosinacinasa de Bruton (Btk) que interactúacon el dominio TIR de la mayoría delos TLRs (12).

La vía independiente a la proteínaacopladora MyD88 sólo es empleadapor TLR3 y TLR4; ambos receptoresseñalizan a través de la proteína TRIF(adaptador que contiene el dominioTIR e induce IFN-) y sólo TLR4 ocu-pa a la proteína TRAM (moléculaadaptadora relacionada a TRIF) (9)(Fig. 2).

La señalización de la vía indepen-diente a MyD88 abarca la siguientesecuencia:

1) La proteína acopladora TRIFrecluta al complejo proteico TRAF6-TAK1- TAB2 que activa a las IKKspermitiendo la liberación de NF-B.

2) A través de otra ruta, la molécu-la TRIF interactúa con el dímeroTBK1/IKK ocasionando la

Figura 1. Activación de la vía de receptores tipo Toll a través de la proteína acopladora MyD88 que activa a la vía de las MAP-cinasasy del sistema NF-B. Los números indican la secuencia en que se dan las cuatro etapas descritas en el texto. Figura modificada de Ref.9.


translocación del factor nuclear IRF-3 (Factor regulador de IFN-3), provo-cando la síntesis de interferón tipo I(IFN/).

MODULADORES DE LAS VIASACTIVADAS POR LOS TLRsLa producción de citocinasproinflamatorias como TNF- IL-6 oIL-1 se considera como un marca-dor de la activación de los TLRs; laproducción exacerbada de estos me-diadores inflamatorios origina seriosdesórdenes sistémicos en el hospede-ro que lo pueden llevar a presentar elsíndrome de falla orgánica múltiple eincluso la muerte, cabe mencionar queesta es la condición más común enpacientes críticos en las unidades deterapia intensiva a nivel mundial.

A pesar del conocimiento en la di-versidad de ligandos que activan losTLR´s, la señalización inducida porLPS es el modelo que explica a estafamilia de receptores.

El LPS induce la expresión de di-versos moduladores, entre los másconocidos se encuentran: MyD88s,IRAK-M, ST2, SIGIRR y SOCS1 (13)(Fig. 3).

La molécula MyD88s es el produc-to de un empalme alternativo que eli-mina al exón 2 que corresponde aldominio intermedio de MyD88, laausencia de éste dominio en MyD88simpide que IRAK-4 sea reclutado, blo-queando la activación de NF-B (14).

La familia de cinasas IRAK cum-plen una importante actividad en latransducción de la señal de los TLRs,

sin embargo, uno de sus integrantesconocido como IRAK-M, no poseeactividad enzimática (15). Esta molé-cula interfiere con la disociación en-tre IRAK4/IRAK-1 con MyD88, im-pidiendo la posterior interacción deIRAK-1 con TRAF6.

Las proteínas transmembranalesST2 y SIGIRR pertenecen a lassuperfamilia de proteínas que pre-sentan un dominio tipo TIR; ambasestructuras se consideran receptoreshuérfanos que interfieren en la se-ñalización que activa a NF-B (13).El mecanismo por el cual ST2 blo-quea la activación de los TLRs essecuestrando a los adaptadoresMyD88 y TIRAP a través de su do-minio TIR y la estrategia utilizadapor SIGIRR es desconocida, sólo se

Figura 2. Activación de la vía de receptores tipo Toll independiente de la proteína acopladora MyD88 y dependiente de la proteína adaptadoraTRIF que conduce a la expresión de la familia de interferón tipo 1. Figura modificada de Ref. 9.


sabe que interactúa con TLR4, IRAKy TRAF6.

La molécula SOCS-1 (supresor dela señalización de citocinas 1) perte-nece a un grupo de proteínasinvolucrado en la regulación negativade las vías de transducción decitocinas, en particular la activaciónde la vía de interferón tipo I (15).

PERSPECTIVASLa inflamación, proceso generado porla inmunidad innata, representa enmamíferos la primera línea de defen-sa en respuesta a diversos tipos deagresión. A través de los TLR's, este

sistema protector detecta rápidamen-te DAMPs que reflejan la existenciade algún tipo de daño o la presenciade microorganismos patógenos en elhospedero; la activación de esta fami-lia de receptores conduce a la expre-sión de los mediadores pro- y anti-inflamatorios que ayuden a combatirla lesión o la infección enfrentada porel individuo.

La inflamación es una respuestabenéfica, sin embargo, cuando se al-teran sus mecanismos de control, sepuede convertir en una patología enforma de una inflamación aguda exa-cerbada como el choque séptico o una

inflamación crónica como la artritisreumatoide. Aún es desconocido si lainflamación aguda está relacionada auna ausencia de reguladores de las víasactivadas por los TLRs o si su pro-ducción prolongada provoque una in-flamación crónica.

Estudios enfocados a resolver es-tas preguntas, brindarán informaciónrelevante que servirá para generar nue-vos fármacos específicos que puedanbloquear las vías que mantienen estasrespuestas inflamatorias anormales singenerar graves efectos secundarios enel individuo.

Figura 3. Moduladores negativos de las vías activadas por los TLRs, las estrellas negras representan diferentes tipos de moduladores de la vía.MyD88s: forma truncada de MyD88; IRAK-M: miembro de familia IRAK que carece de actividad enzimática; ST2 y SIGIRR: receptorestransmembranales huérfanos; SOCS1: supresor tipo 1 de la señalización de citocinas.


10. Foster S L, Medzhitov R (2009) Gene-specific controlof the TLR-induced inflammatory response. ClinImmunol 130(1):7-15.

11. Horng T, Barton G M, Flavell R A, Medzhitov R. (2002)The adaptor molecule TIRAP provides signallingspecificity for Toll-like receptors. Nature 420 (6913):329-333.

12. Jefferies C A, Doyle S, Brunner C, Dunne A, Brint E,Wietek C,Walch E, Wirth T, O'Neill LAJ (2003) Bruton'styrosine kinase is a toll/interleukin- 1 receptor domain-binding protein that participates in nuclear factor kappaB activation by toll-like receptor 4. J Biol Chem 278(28):26258-26264.

13. Liew F Y, Xu D M, Brint E K and O'Neill L A J (2005)Negative regulation of Toll-like receptor-mediatedimmune responses. Nat Rev Immunol 5(6):446-458.

14. Janssens S, Burns K, Vercammen E, Tschopp J, BeyaertR (2003) MyD88(S), a splice variant of MyD88,differentially modulates NF-kappa B- and AP-1-dependent gene expression. FEBS Lett 548(1-3):103-107.

15. Kobayashi K S, Flavell R A(2004) Shielding the double-edged sword Negative regulation of the innate immunesystem. J Leukoc Biol 75(3):428-433.

1. Kawai T, Akira S (2007) TLR signaling. Semin Immunol19(1):24-32.

2. Bianchi M E (2007) DAMPs, PAMPs and alarmins:All we need to know about danger. J Leukoc Biol 81(1):1-5.

3. O'Neill LA J (2004) TLRs: Professor Mechnikov, sit onyour hat. Trends Immunol 25(12): 687-693.

4. Karin M (1998) The NF- B activation pathway: Its regu-lation and role in inflammation and cell survival. Can-cer J Sci Am 4(SUPPL. 1).

5. O'Neill L A J (2008) The interleukin-1 receptor/Toll-like receptor superfamily: 10 years of progress. ImmunolRev 226:10-18.

6. Takeda K, Akira S (2005) Toll-like receptors in innateimmunity. Int Immunol 17(1):1-14.

7. Krieg A M (2007) TLR9 and DNA 'feel' RAGE. NatImmunol 8(5):475-477.

8. Akashi-Takamura S, Miyake K (2008) TLR accessorymolecules. Curr Opin Immunol 20(4):420-425.

9. Li X X, Qin J Z (2005) Modulation of Toll-interleukin1 receptor mediated signaling. J Mol Med 83(4):258-266.

REFERENCIAS

ACUAPORINAS Y EDEMA CEREBRAL*

Alejandra López-Domínguez y Herminia Pasantes

RESUMENEl edema cerebral es una condición asociada a numerosaspatologías, con consecuencias clínicas frecuentementemás graves que la propia patología de origen. El edemaocurre como consecuencia de una alteración en ladistribución del agua entre el líquido cefalorraquídeo yel plasma, y los compartimientos intersticial e intracelular,en respuesta a cambios en la presión hidrostática y presiónosmótica. El edema vasogénico ocurre cuando hay dañoen la barrera hematoencefálica, entrada de agua yproteínas plasmáticas generando la expansión del espaciointersticial. El edema citotóxico ocurre cuando hay unaacumulación de agua en el citosol, debida a perturbacionesen la distribución normal de osmolitos. La importanciade las acuaporinas en la generación y/o en la prevencióndel edema celular o vasogénico está siendo activamenteinvestigada. En esta revisión se informa acerca de losresultados más recientes en este tema.

PALABRAS CLAVE: Acuaporina, transporte de agua,edema cerebral, edema vasogénico, edema citotóxico.

ABSTRACTBrain water is distributed between blood, cerebrospinalfluid, interstitial and intracellular compartments andmoves across these compartments following differencesin osmotic and hydrostatic pressures. Brain edema occursby water accumulation resulting from blood brain barrierdisruption (vasogenic edema) or by increase in cell waterresulting either from a hyponatremic condition or byosmolyte redistribution between the extracellular andintracellular compartments (cytotoxic edema). In mostpathologies, one type of edema gradually results in thedevelopment of the other type. The role of aquaporinsin the generation or/and the control of brain edema isnow extensively investigated. This review informs aboutrecent result on this topic.

KEY WORDS: Aquaporin, water transport, brain ede-ma, vasogenic edema, cytotoxic edema.

*Recibido: 2 de julio de 2009 Aceptado: 13 de octubre de 2009División de Neurociencias, Instituto de Fisiología Celular, Universidad Nacional Autónoma de México, México, D.F. 04510, México.Autor responsable: Dra. Herminia Pasantes Tel: 5622-5608; Fax: 5622-5607. Correo E: [email protected]

INTRODUCCIÓNLas células animales tienen una pro-porción muy alta de agua, por lo quesu volumen está directamente relacio-nado con los movimientos de agua queocurren a través de la membrana ce-lular. Una proporción importante delos flujos transmembranales de aguaocurre por el mecanismo de difusiónpasiva a través de la bicapa lipídica.El paso del agua a través de la secciónhidrofóbica de la membrana, restrin-ge en parte su difusión pero ésta sepuede acelerar enormemente cuandointervienen proteínas membranalesque forman canales específicos, a tra-vés de los cuales el agua pasa con muy

pocas restricciones. Estas moléculasson las acuaporinas. Tanto el flujo através de la bicapa lipídica como elmovimiento a través de lasacuaporinas ocurren siguiendo elgradiente del potencial químico delagua. Este potencial es inversamenteproporcional a la concentración desolutos y está en función de la presiónosmótica.

TRANSPORTE DE AGUAA TRA-VÉS DE LAS ACUAPORINASLa permeabilidad al agua es una pro-piedad general de las membranas delas células animales, por lo que du-rante mucho tiempo se pensó que era

transportada únicamente a través dela bicapa lipídica, que es común a to-das las membranas. Sin embargo, des-de hace varias décadas se habían re-unido evidencias que apuntaban ha-cia un mecanismo adicional muchomás rápido para el transporte del aguaa través de la membrana, mediado pormoléculas proteicas. Fue hasta 1988que se pudo aislar y caracterizar elprimero de estos componentesmoleculares, que resultaron ser po-ros o canales para el transporte espe-cífico del agua. Se les dio el nombrede acuaporinas (1). Su funcionamien-to es extremadamente eficiente, lle-gando a transportar hasta tres mil mi-

REB 28(4): 132-140, 2009 132

llones de moléculas de agua por se-gundo. Las acuaporinas forman cana-les que son notablemente selectivos,excluyendo el paso de iones de todotipo y sólo algunos subtipos deacuaporinas permiten el paso de mo-léculas pequeñas como la urea y elglicerol. El desplazamiento del aguaa través de estos canales esbidireccional, determinado por elgradiente electroquímico del agua. Lafamilia de las acuaporinas en las cé-lulas de mamíferos consta hasta la fe-cha de trece subtipos, designados en

una serie secuencial de AQP0 aAQP12. LasAQP3,AQP7 yAQP9 sontambién permeables al glicerol (Ta-bla 1).

El subtipo mejor caracterizado esla AQP1, que fue la primera en ser ais-lada de la membrana de eritrocitos hu-manos (Fig. 1). El estudio crista-lográfico de la AQP1 muestra que setrata de una proteína monomérica, quepara formar el canal de paso del aguase organiza en forma de tetrámeros, concuatro monómeros idénticos. Esta or-ganización permite la formación de un

poro, cuyo diámetro es de 2nanómetros de largo y 0.3 nanómetrosde ancho (Fig. 1). Esta dimensión li-mita el paso de la mayoría de las mo-léculas presentes en los fluidos bioló-gicos. Una de las propiedades más in-teresantes de las acuaporinas es sucapacidad para impedir el paso deiones, que por su tamaño, podríanpermear fácilmente a través del porode las acuaporinas. Esto se consigueen parte mediante la presencia de unabarrera formada por un aminoácidocon carga positiva, la arginina, el cuál

TABLA 1

133REB 28(4): 132-140, 2009 Acuaporinas y Edema

AQP Locus

genético

No.

aminoácidos

Transporte Permeabilidad

al agua

Localización

AQP0 12q13 263 Agua, iones Baja Cristalino (ojo)

AQP1 7p14 269 Agua, CO2, NO, iones Alta Eritrocitos, pulmón, riñón,

cerebro, ojo y endotelio vascular

AQP2 12q13 271 Agua Alta Riñón

AQP3 9p13 292 Agua, glicerol Alta Piel, riñón, pulmón, ojo y tracto

gastrointestinal

AQP4 18q22 323 Agua Alta Riñón, cerebro, pulmón, tracto

gastrointestinal y músculo

AQP5 12q13 265 Agua Alta Glándula salival, lagrimal y

sudorípara, pulmón y ojo

AQP6 12q13 282 Aniones

NO3->I->>Br->Cl->>F-

Baja Riñón

AQP7 9p13 170 Agua, urea, glicerol, arsenito Alta Tejido adiposo, riñón y

testículos

AQP8 16p12 255 Agua, urea, amoniaco Alta Riñón, hígado, páncreas, tracto

gastrointestinal y testículos

AQP9 15q22 295 Agua, urea, polioles

(glicerol y manitol), purinas,

pirimidinas, arsenito

Baja Hígado, leucocitos, cerebro y

testículos

AQP10 1q21 264 Agua, glicerol, urea Baja Tracto gastrointestinal

AQP11 11q13 271 - - Cerebro, hígado y riñón

AQP12 2q37 265 - - -

Patrónde expresión, función y distribución de las acuaporinas en el humano

AQP Locusgenético

No.aminoácidos

Transporte Permeabilidadal agua

Localización

134 López-Domínguez A, Pasantes H

está situado en una posición estraté-gica dentro del poro. Esta estructuraestá conservada en todos los subtiposde acuaporinas. Existen también fuer-zas electrostáticas que dificultan elpaso de los iones, y a la vez determi-nan la orientación de las moléculas deagua, las que de esta forma, ingresanal poro de manera ordenada, permi-tiendo una difusión muy rápida.

Los distintos tipos de acuaporinas:características y localización en elsistema nerviosoLa importancia fisiológica de los dis-tintos subtipos de acuaporinas se haestablecido en diversos tejidos y ór-ganos. Entre los mejor conocidos seencuentra el sistema renal, en el quevarios subtipos de acuaporinas tienenun papel determinante en la

reabsorción del agua durante el proce-so de concentración de la orina. Lasacuaporinas tienen también una fun-ción crítica en el intercambio de flui-do en los capilares, en el humor acuo-so y en la producción del líquidocefalorraquídeo, lo que sugiere su par-ticipación en patologías como el ede-ma pulmonar, el edema cerebral o elglaucoma. El cristalino, la córnea, elmúsculo esquelético, los epiteliosglandulares e intestinales, son otrostantos tejidos en los que lasacuaporinas desempeñan un papelmuy importante en la regulación de losfluidos celulares (Tabla 1) (2).Asimis-mo, las acuaporinas parecen ser elmedio a través del cual ocurre en bue-na parte el movimiento del aguaosmótica durante los cambios en elvolumen celular.

En el sistema nervioso se expresanprincipalmente las acuaporinasAQP1,4 y 9. La AQP1 se localiza preferen-temente en el epitelio del plexocoroideo, en la membrana apical delas células epiteliales. Participa en laformación del líquido cefalorraquídeoy su expresión se incrementa en tu-mores del plexo coroideo que se aso-cian con una formación excesiva dellíquido cefalorraquídeo. La AQP1 selocaliza en neuronas sensoriales de laraíz dorsal y se ha relacionado con lapercepción del dolor. La AQP9 tienela particularidad de que además de serpermeable al agua, permite el paso depequeñas moléculas sin carga talescomo glicerol, urea, lactato, purinas ypirimidinas. LaAQP9 se expresa en losastrocitos en la región periventriculardel parénquima y en la glía que bordeael espacio subaracnoideo, coincidien-do en algunas zonas con la AQP4. LaAQP9 se localiza en los tanicitos, enlos astrocitos que forman los princi-pales tractos de sustancia blanca, ennúcleos del septo y del hipotálamo yen la glía de Bergmann.Funcionalmente se ha involucrado a laAQP9 en el movimiento de osmolitoscomo el lactato y la urea, contribuyen-do a la regulación osmótica. Reciente-mente se ha detectado la presencia enel cerebro de las acuaporinas AQP3,AQP5, AQP6, AQP7 y AQP8. Lasacuaporinas AQP3, AQP5 y AQP8 selocalizan en astrocitos y en la mem-brana basolateral de las células delepitelio ependimal. Las acuaporinasAQP5, AQP6 y AQP7 se han encon-trado hasta ahora sólo en las neuronas.La AQP8 se encuentra en neuronas yoligodendrocitos. La AQP11 se ha lo-calizado en las espinas dendríticas delas células de Purkinje, en las neuronasde las regiones CA1 y CA3 delhipocampo y en neuronas corticales(3).

La AQP4 se expresa abundante-mente en el cerebro, encontrándose enconcentraciones diez veces más ele-

Figura 1. Modelo estructural de la AQP-1 tetramérica vista desde la superficie extracelular.Cada monómero está representado con diferente color. Los asteriscos representan los poros deagua para cada subunidad.


vadas que en otros órganos. Es laacuaporina con mayor relevancia enla eliminación del edema vasogénicoy participa también en el desplaza-miento de agua en el edema citotóxico(Fig. 2). La AQP4 se clonó de célulasde pulmón de ratón (4, 5) y posterior-mente se clonó una segunda isoformaen cerebro de ratón, que contiene unsegmento amino terminal más largo(Tabla 1) (6). Ambas isoformas se en-cuentran en el cerebro, pero la máscorta, con 301 residuos deaminoácidos, es la más abundante (Ta-bla 1). Una característica típica de laAQP4 es que, a diferencia de las otrasacuaporinas no se inhibe pormercuriales, debido a la ausencia dealgunos residuos de cisteína que soncríticos para la unión de estos agen-tes. La AQP4 se localiza en losastrocitos, en las células ependimalesy en las células de Müller de la retina.En los astrocitos se encuentra en for-ma predominante en las células queforman las interfases cerebroven-tricular y cerebrovascular, con unadistribución polarizada, concentrán-dose en las zonas de los astrocitos queentran en contacto directo con los ca-pilares y la piamadre. Se encuentratambién en zonas de altavascularización y en aquellas que es-tán a cargo de la osmopercepción y laosmorregulación a nivel sistémico,como son el órgano subfórmico y elnúcleo supraóptico. La AQP4 no seencuentra en neuronas.

La comprensión y la extensión delpapel que juega la AQP4 en lafisiopatología del sistema nervioso seha visto facilitada por la generaciónde un ratón transgénico AQP4-/- (5,7). Otros ratones transgénicos conefecto sobre la funcionalidad deAQP4son el modelo de ratón distrofina-/- yel -sintrofina-/-. La presencia yfuncionalidad adecuadas de estas pro-teínas son necesarias para la localiza-ción correcta de la AQP4 en la mem-brana.

ACUAPORINAS Y EDEMA CE-REBRALEn condiciones fisiológicas el agua enel cerebro adulto se distribuye entrevarios compartimientos: el líquidocefalorraquídeo, el plasma, elintersticial y el intracelular, desplazán-dose entre estos distintos comparti-mientos en respuesta a las diferenciasen presión homeostática y presiónosmótica. El edema cerebral se origi-na cuando se presenta una distribucióninadecuada de agua entre estos distin-tos compartimientos. El edema cere-bral se presenta en un gran número depatologías, y es una complicación clí-nica grave, en ocasiones aún más se-ria que la propia patología que le dioorigen. El edema cerebral puede servasogénico o citotóxico. El edemavasogénico es el que ocurre al haberdaño de la barrera hematoencefálicay como consecuencia, el agua y algu-nas proteínas plasmáticas entran alparénquima cerebral siguiendo eldesbalance en la presión hidrostática.El edema vasogénico es primordial-mente una expansión del espaciointersticial. El fluido que se acumula

durante el edema vasogénico se eli-mina a través de la glía limitante ex-terna hacia el espacio subaracnoideoy luego a través de la glía limitanteinterna y el epéndimo hacia losventrículos. El edema citotóxico ocu-rre cuando hay acumulación de aguaen el citosol, a consecuencia de per-turbaciones en la distribución normalde iones y osmolitos orgánicos a con-secuencia de situaciones patológicas.

AQP4 Y EDEMA VASOGÉNICOComo se mencionó anteriormente, ladistribución de la AQP4 en elementoscelulares sugería su participación enlos desplazamientos de agua ya seapara la generación del edema comopara la eliminación de los fluidos quelo causan. Esta predicción derivadade los sitios de expresión de la AQP4se ha confirmado experimentalmente.Hay evidencia de que la AQP4 juegaun papel clave en la eliminación dellíquido intracerebral durante el ede-ma vasogénico, sustentada en las si-guientes observaciones: 1. En un mo-delo experimental de edemavasogénico consistente en la infusión

Figura 2. Vía de salida del agua de la barrera hematoencefálica a la corriente sanguíneadurante el edema cerebral.

Prolongacionesperivascularesde los astrocitos

Célula endotelialAQP-4

Unión estrecha


de líquido cefalorraquídeo, se obser-va un incremento en la presiónintracraneal en animales deficientes enAQP4, 2. El incremento en la presiónintracraneal generado por inyecciónde fluido isotónico en el parénquimacerebral es mayor en los ratonesAQP4-/-, 3. En condiciones de trauma-tismo cranoencefálico, los animalesdeficientes en AQP4 muestran mayordaño neurológico, un incremento enla presión intracraneal y mayor acu-mulación de agua que sus correspon-dientes controles con un daño seme-jante en la barrera hematoencefálica(8, 7), 4. En un modelo experimentalde edema vasogénico generado por elimplante de células que generan unmelanoma, los animales deficientes enAQP4 mostraron un incremento en lapresión intracraneal y un pronósticoneurológico adverso en comparacióncon los controles (5). Estas evidencias,en conjunto, sustentan la participaciónde la AQP4 en el mecanismo de eli-minación de fluido desde elparénquima cerebral hacia el plasmaen el curso del edema vasogénico.Estos resultados confirman la partici-pación de la AQP4 en el edemavasogénico, afectando al proceso deeliminación de los fluidos acumuladosmás que al de desplazamiento dentrodel parénquima cerebral.

AQP4 Y EDEMA CITOTÓXICOEl edema citotóxico se define como laacumulación de agua en las célulasnerviosas a consecuencia de una con-dición patológica.Aunque en términosde definición hay una clara diferenciaentre el edema vasogénico y elcitotóxico, en el curso de muchas delas patologías que los originan es fre-cuente que coincidan los dos tipos deedema, a veces con diferente patróntemporal, generándose uno a conse-cuencia del otro. El edema citotóxico asu vez, puede originarse a consecuen-cia de un decremento en la osmolaridaddel plasma, en todas aquellas patolo-

gías que conllevan un cuadro dehiponatremia o bien en condicionesisosmóticas en situaciones patológicascomo la epilepsia, la isquemia, el trau-matismo cefálico o de médula espinaly la encefalopatía hepática.

HiponatremiaLa hiponatremia es una condición quese presenta en numerosas patologías.La hiponatremia puede ser consecuen-cia de un incremento en los niveles deagua o de un decremento en el conte-nido plasmático de electrolitos, enparticular el sodio que es el que seencuentra en mayor concentración.

Un exceso en el contenido en aguaplasmática ocurre en la polidipsiapsicótica. En esta condición, el enfer-mo muestra una necesidad continua deingerir agua, lo que termina diluyen-do el plasma y generando un cuadrode edema cerebral. Otra situación enla que se incrementa el contenido deagua plasmática es durante el consu-mo de la droga llamada éxtasis. Estecompuesto es un bloqueador del trans-portador de la serotonina y a través deeste efecto desregula los centros decontrol de la temperatura localizadosen el hipotálamo, haciendo que el in-dividuo tenga una sensación de calorinsoportable que lo induce a ingerirlíquido en grandes cantidades duran-te un tiempo corto. Se presenta enton-ces, un cuadro de hiponatremia y eledema cerebral que genera es la causade los pocos casos de muerte asocia-dos a esta droga. Una condición dehiponatremia se presenta también enlos corredores de maratón. Algunoscasos de edema cerebral fatal, por des-gracia demasiado frecuentes, ocurrena consecuencia de la administraciónde fluidos durante la terapiapostoperatoria, que no están cuidado-samente ajustados a los niveles desodio/agua y otros osmolitos en elmomento de la infusión.

El edema en condiciones dehiponatremia se genera simplemente

por el desbalance osmótico que tienelugar entre los compartimientosextracelular e intracelular. La concen-tración de solutos en el interior de lacélula es mayor y el agua se desplazade acuerdo a su potencial, hasta igua-lar la osmolaridad. En estas condicio-nes, la gran mayoría de las célulasanimales, incluyendo las células ner-viosas, incrementan su volumen, peroen forma muy rápida se inicia unmecanismo regulador que ha persisti-do en las células animales a través dela evolución. Se trata de una respues-ta activa, que se pone en movimientoa pesar de que persistan las condicio-nes hiposmóticas externas. Este me-canismo conocido como decrementoregulador del volumen consiste en laexpulsión de solutos osmóticamenteactivos presentes en concentracionesaltas en la célula, hacia el espacioextracelular, con la finalidad de resta-blecer el equilibrio osmótico. Lasmoléculas que tienen a su cargo esteproceso, son llamadas osmolitos. Entérminos moleculares los osmolitoscaen en dos grandes categorías: 1. Losiones K+ y Cl- y 2. Un grupo de mo-léculas pequeñas de naturaleza diver-sa, que son los osmolitos orgánicos.Los aminoácidos glutamato, aspartato,GABA, glicina y taurina, el mio-inositol y las aminas fosfoetanol aminay creatina son los osmolitos orgáni-cos que participan mayoritariamenteen la recuperación del volumen (9).El decremento regulador del volumense observa tanto en el cerebro com-pleto como en distintas preparacionesnerviosas como rebanadas de tejido oneuronas y astrocitos en cultivo (10).El papel de las acuaporinas en los des-plazamientos de agua en hiponatremiano está bien establecido y los pocosestudios que se han dirigido a exami-nar este aspecto han sido en ocasio-nes, contradictorios. Un incremento enla expresión inmunológica de laAQP4se reporta en el cerebro de ratas conhiponatremia, pero que no se acom-


paña de un incremento a niveltranscripcional ni de un cambio en dis-tribución intracelular. En astrocitos ob-tenidos del cerebro del ratón AQP4-/-se observa una disminución muy mar-cada, de más de siete veces, en el des-plazamiento del agua en condicionesde hiponatremia. Sin embargo, enastrocitos en los que se bloquea la ex-presión funcional de la AQP4 porRNA de interferencia, no se observóningún cambio en la permeabilidad delagua en condiciones hiposmóticas(11). Resulta claramente necesarioincrementar el número de investiga-ciones sobre este tópico antes de te-ner una conclusión acerca del papelde la AQP4 o de otras acuaporinas enel decremento regulador del volumenen células nerviosas.

Como se mencionó antes, una pa-tología en la que se producehiponatremia es la intoxicaciónpor agua, una condición presente enpadecimientos sicóticos. Un modeloexperimental de esta condición essimplemente la infusión de agua. Parallegar a producirse edema citotóxico,el agua en el plasma debe desplazar-se a través de los compartimientos re-presentados por la barrera hemato-encefálica, y el compartimientointersticial, antes de llegar al citosol.En el ratón deficiente en AQP4, la in-fusión de agua en el plasma induceuna significativamente menor morta-lidad (8%) que en los controles nati-vos (76%). Esta diferencia parece de-berse a una menor acumulación deagua en el cerebro del ratón AQP4-/,debida a un desplazamiento menor através de la barrera hemato-encefálica como sugieren los resul-tados que muestran un mayor hincha-miento en el pie de los astrocitos delos ratones nativos (5,12). Básica-mente los mismos resultados se ob-servan cuando la localización de laAQP4 está alterada en los ratonestransgénicos sin distrofina o sin -sintrofina (13).

EpilepsiaLa relación entre una condición dehiponatremia y el incremento en laactividad convulsiva se conoce desdehace tiempo. Diversos estudios in vitrohan confirmado el vínculo entre ede-ma e hiperexcitabilidad y han tratadode establecer el mecanismo celular ymolecular de esta asociación. El au-mento en volumen de los astrocitosinducido por hiponatremia, que llevaa una reducción correspondiente delespacio extracelular, induce actividadepileptiforme en varias preparacionesnerviosas. Otra evidencia en este sen-tido es la reducción de la actividadepileptiforme por furosemida, uninhibidor del cotransportador NKCC,que participa en el aumento en volu-men en los astrocitos asociado ahiperexcitabilidad neuronal y acumu-lación de K+ (14). Con estos antece-dentes, se plantea la posibilidad de quela AQP4 esté participando en el con-trol de la excitabilidad. En un estudioreciente se comparó la susceptibilidadconvulsiva al pentilentetrazol de losratones AQP4-/- en comparación conlos animales control. Los resultadosmostraron una menor tasa de mortali-dad, pero un menor umbral de apari-ción y una duración significativamentemayor de las convulsiones (14). Esteefecto puede deberse a una capacidadreducida por parte de los astrocitos yal exceso de K+ que se libera al espa-cio extracelular como consecuencia dela hiperexcitabilidad neuronal.

IsquemiaDurante un episodio isquémico, la re-ducción o el cese en el aporte de oxí-geno y de glucosa lleva a una insufi-ciencia energética que disipa losgradientes transmembranales de Na+

y K+. Esto trae como consecuencia unincremento en las concentracionesintracelulares de Na y un aumento enlos niveles de K extracelular debido ala interrupción de la actividad de laATPasa Na+/K+ al interrumpirse la

cadena respiratoria mitocondrial porausencia de oxígeno. El nivelextracelular de K+ en isquemia severapuede llegar hasta 80 mM, lo que lle-va a la activación del sistema de amor-tiguamiento espacial a cargo de losastrocitos. Los niveles extracelularesde K+ en el cerebro deben mantenersedentro de márgenes muy controlados,debido a su papel fundamental en laexcitabilidad neuronal. Los astrocitostienen un papel clave en esta regula-ción a través del mecanismo conoci-do como amortiguamiento espacial delK+. Durante este proceso, el K+ se acu-mula en los astrocitos que se encuen-tran en el área de los focos epilépticoo isquémico y es transferido a otrosastrocitos a través de las uniones co-municantes, para ser liberado en re-giones alejadas del sitio de máximaconcentración extracelular. En condi-ciones de isquemia severa y prolon-gada, el proceso de transferencia se vesobrepasado y el K+ se acumula en losastrocitos. Esto es seguido por la en-trada de Cl - para mantener laelectroneutralidad y de agua que si-gue su potencial químico, llevando aun incremento en el volumen delastrocito. A diferencia de lo que ocu-rre en el edema en condiciones dehiponatremia, en este caso losastrocitos no son capaces de regularsu volumen, por lo que permanecenhinchados (Fig. 3). Un elemento adi-cional que lleva a un incremento en elvolumen en los astrocitos, es lalactacidosis. En condiciones deisquemia incompleta, cuando las cé-lulas no reciben oxígeno pero hay to-davía un aporte remanente de gluco-sa, los astrocitos tienen la capacidadde generar energía mediante la vía deglucólisis anaeróbica. Como resulta-do de la operación acelerada de estacadena de reacciones, junto con laimposibilidad de que el piruvato semetabolice en la mitocondria, se ge-nera lactato que incrementa sus nive-les intracelulares, movilizando el agua


para restablecer el equilibrioosmótico. Junto con el lactato se ge-neran también protones (H+), que ac-tivan al intercambiador Na+/H+ que seacopla al intercambiador aniónico Cl-

/HCO3

-, incrementando aún más eldesplazamiento de agua al interior dela célula. Un estudio reciente enastrocitos en cultivo muestra que lalactacidosis incrementa la expresiónde la AQP4 (15).

El incremento en el volumen de losastrocitos por todos estos mecanismosconlleva a un daño adicional, pues estacondición induce la movilización delglutamato al espacio extracelular. Encondiciones fisiológicas, el glutamatoque se libera por la actividad de lasneuronas es inmediatamente removi-do del extracelular y re-introducido alas células, particularmente a losastrocitos, mediante transportadoresdependientes de la energía derivada delos gradientes de Na+ y de K+. En con-diciones de isquemia, estos gradientesse disipan ya que a su vez dependende la actividad de la ATPasa Na+/K+,que se encuentra colapsada por la con-dición de anoxia inherente a laisquemia. Ante esta situación, lostransportadores no sólo son incapacesde eliminar al glutamato del espacioextracelular sino que incluso lo movi-lizan desde el interior de la célula. Elriesgo de esta condición es que ocu-

rra la muerte neuronal porexcitotoxicidad, un fenómeno biencaracterizado que ocurre por lasobrefunción de los receptoresionotrópicos al glutamato del tipoNMDA, presentes en las neuronas,que permiten la entrada de Na+ y Ca2+.El Na+ contribuye al colapso de losgradientes iónicos mientras que el Ca2+

inicia una cadena de daño que lleva ala muerte neuronal, a través de la acti-vación de proteasas y la generación deestrés nitroxidativo.

La participación de las acuaporinasen el edema cerebral durante laisquemia se ha sugerido por el incre-mento en la expresión de AQP4 encondiciones de isquemia in vivo, aun-que los estudios que muestren un in-cremento real son muy escasos. Esteaspecto se ha estudiado también com-parando el daño cerebral y la mortali-dad de ratones a los que se genera uncuadro de isquemia por oclusión de laarteria cerebral media, con aquéllosratones deficientes en AQP4. Los re-sultados de estas investigacionesmuestran que la lesión cerebral, lamagnitud del edema celular y la tasade mortalidad son significativamentemenores en los animales AQP-/- (16).Esta protección se ha encontrado tam-bién en ratones mutantes en los quese ha eliminado la proteína -sintrofina. Esta proteína participa en

el andamiaje que permite la inserciónadecuada de la AQP4, de modo queen su ausencia, la funcionalidad de laAQP4 se ve afectada (13). Estos re-sultados indican que la AQP4 partici-pa en el desplazamiento del agua queocurre durante la isquemia y que lle-va al incremento en volumen en losastrocitos con el consecuente dañoantes descrito.

Traumatismos craneano y de la mé-dula espinalEl edema cerebral es una de las pri-meras y más importantes manifesta-ciones clínicas del traumatismocraneoencefálico. Es también posible-mente la causa principal de la morta-lidad asociada a este tipo de acciden-tes. El edema se genera por una seriede factores, mecánicos y químicos.Una de las primeras respuestas es unaonda de despolarización queincrementa los niveles intracelularesde Na+ y Cl-, a los que sigue el aguaosmóticamente dirigida. Se presentatambién una deformación mecánica dela membrana celular lo que incrementasu permeabilidad, a veces en formadescontrolada. Si el trauma conllevacuadros hemorrágicos, se presentanentonces las alteraciones inherentes ala isquemia, incluyendo el edemacitotóxico causado por los factoresantes señalados. Finalmente, con fre-

Figura 3. Incremento en el volumen de astrocitos corticales en cultivo expuestos a medio hiposmolar al 30% (H-30%) o a una condiciónexperimental que simula la isquemia consistente en un medio con KCl (100 mM), que reemplaza equiosmolarmente NaCl, y ouabaína (1mM) K/O. Los cambios en el volumen celular fueron estimados empleando un sistema de dispersión de luz. Los datos están expresados como el inversode la magnitud de la emisión de señal y fueron calculados de acuerdo con la ecuación l

0/l

t(donde: l

0= el promedio de la señal de emisión antes

del estímulo; lt= la señal de emisión a tiempo t) (Vázquez-Juárez et al., no publicado).

Tiempo (min) Tiempo (min)

0 2 4 6 8 10

1,30

1,25

1,20

1,15

1,10

1,05

1,00

0,95

I 0/I

t

0 10 20 30 40 50

I 0/I

t

1,20

1,15

1,10

1,05

1,00

0,95

Control

H-30%

Control

K/O


REFERENCIAS

6. Jung JS, Bhat RV, Preston GM, Guggino WB, BarabanJM, Agre P (1994) Molecular characterization of anaquaporin cDNA from brain: candidate osmoreceptor andregulator of water balance. Proc NatlAcad Sci 91:13052-13056.

7. Papadopoulos MC, VerkmanAS (2007)Aquaporin-4 andbrain edema. Pediatr Nephrol 22:778-784.

8. Papadopoulos MC, Manley GT, Krishna S, Verkman AS(2004) Aquaporin-4 facilitates reabsorption of excessfluid in vasogenic brain edema. FASEB J 18:1291-1293.

9. Hoffmann EK, Lambert IH, Pedersen SF. (2009) Physi-ology of cell volume regulation in vertebrates. PhysiolRev 89:193-277.

10. Pasantes-Morales H, Franco R (2005) Astrocyte cellu-lar swelling: mechanisms and relevance to brain edema.En: The Role of Glia in Neurotoxicity. Editores: AschnerM, Costa L. CRC-Press, pp.173-190.

1. Carbrey JM, Agre P (2009) Discovery of the aquaporinsand development of the field. Handb Exp Pharmacol190:3-28.

2. Verkman AS (2005) More than just water channels: un-expected cellular roles of aquaporins. J Cell Sci 118:3225-3232.

3. Tait MJ, Saadoun S, Bell BA, Papadopoulos MC (2008)Water movements in the brain: role of aquaporins. TrendsNeurosci 31:37-43.

4. Hasegawa H, Ma T, Skach W, Matthay MA, VerkmanAS (1994) Molecular cloning of a mercurial-insensitivewater channel expressed in selected water-transportingtissues. Biol Chem 269:5497-5500.

5. Verkman AS, Binder DK, Bloch O, Auguste K,Papadopoulos MC (2006) Three distinct roles ofaquaporin-4 in brain function revealed by knockout mice.Biochim Biophys Acta 1758:1085-1093.

cuencia se asocia una alteración en lasecreción de la hormona antidiurética,con lo que se genera hiponatremia, quecontribuye también al cuadroedematoso. La participación de laAQP4 en el edema asociado al trau-matismo craneano se ha sustentado enestudios que muestran un cambio enla expresión de este canal que abarcala zona de la lesión en la que se ve unaumento en la expresión, así como undecremento en las zonas adyacentes ala lesión. Estos resultados se interpre-tan como un mecanismo de protecciónpara evitar la propagación del edemaa las zonas vecinas (17). El mecanis-mo que induce estos cambios podríaubicarse a nivel de una redistribuciónen la membrana celular o a una degra-dación de la molécula mediada porfactores todavía desconocidos.

Encefalopatía hepáticaLa encefalopatía hepática es una com-plicación clínica de una condición dehiperamonemia, generada por una in-suficiencia hepática severa. En el ce-

rebro solamente los astrocitos puedeneliminar el exceso de amonio, ya queson los únicos que tienen una enzi-ma, la glutamina-sintetasa, que loderiva hacia la síntesis de glutamina.Como consecuencia de esta reaccióny de la propia acumulación delamonio, se genera un cuadro de estrésoxidativo, que activa una cadenaautopropagada de daño membranal ymitocondrial, sobrecarga iónica y deagua, causante del edema caracterís-tico de la encefalopatía hepática. Laparticipación de las AQPs en laencefalopatía hepática se está apenasinvestigando. En un modelo deastrocitos en cultivo se ha encontra-do que el daño mitocondrial aparen-temente induce la sobreexpresión deAQP4, que puede contribuir al ede-ma, y que se revierte porantioxidantes (18).

Conclusiones y perspectivasEl conocimiento actual de la partici-pación de las acuaporinas en el ede-ma cerebral generado por distintas

patologías es apenas incipiente. Aun-que en el caso del edema vasogénicosi se cuenta con evidencia experimen-tal sólida de su participación en la eli-minación del fluido acumulado, parael caso del edema citotóxico, los po-cos resultados con los que se cuentahasta la fecha se han obtenido en dis-tintas preparaciones biológicas y condiferentes abordajes experimentales.Entre las perspectivas en el campo delas acuaporinas y el edema cerebralestán de manera notable, el estudiomucho más amplio de su papel en eledema citotóxico, en todas las pato-logías en las que se presenta. El aná-lisis y la caracterización de los me-canismos que modulan la activacióno la inactivación de las acuaporinaspor los distintos factores que gene-ran el edema es un tópico muy pocoexplorado. El avance en este temaofrece una amplia gama de posibili-dades para la prevención y el controlde los daños asociados al edema ce-rebral.


15. Morishima T, Aoyama M, Iida Y, Yamamoto N, HirateH, Arima H, Fujita Y, Sasano H, Tsuda T, Katsuya H,Asai K, Sobue K (2008) Lactic acid increases aquaporin4 expression on the cell membrane of cultured rat astro-cytes. Neurosci Res 61:18-26.

16. Manley GT, Binder DK, Papadopoulos MC, VerkmanAS (2004) New insights into water transport andedema in the central nervous system from phenotypeanalysis of aquaporin-4 null mice. Neuroscience 129:983-991.

17. Sun MC, Honey CR, Berk C, Wong NL, Tsui JK (2003)Regulation of aquaporin-4 in a traumatic brain injurymodel in rats. J Neurosurg 98:565-569.

18. Rama Rao KV, Norenberg MD (2007) Aquaporin-4 inhepatic encephalopathy. Metab Brain Dis 22:265-275.

11. Solenov E, Watanabe H, Manley GT, Verkman AS(2004) Sevenfold-reduced osmotic water permeabilityin primary astrocyte cultures fromAQP-4-deficient mice,measured by a fluorescence quenching method. Am JPhysiol Cell Physiol 286:C426-C432.

12. Manley GT, Fujimura M, Ma T, Noshita N, Filiz F,Bollen AW, Chan P, Verkman AS (2000) Aquaporin-4deletion in mice reduces brain edema after acute waterintoxication and ischemic stroke. Nat Med 6:159-163.

13. Zador Z, Bloch O, Yao X, Manley GT (2007)Aquaporins: role in cerebral edema and brain water bal-ance. Prog Brain Res 161:185-194.

14. Hsu MS, Lee DJ, Binder DK (2007) Potential role ofthe glial water channel aquaporin-4 in epilepsy. NeuronGlia Biol 3:287-297.

141REB 28(4): 141-143, 2009

CRUCIBIOQ

ENZIMAS: TRANSFERASAS

Yolanda Saldaña BalmoriCorreo E: [email protected]

1 Llamadas también transaminasas, son las enzimasque tienen como función transferir grupos aminodesde un -aminoácido a un -cetoácido.

HORIZONTALES4 Es uno de los metabolitos que se forman mediante la

transaminación del glutamato y oxalacetato.7 Molécula de la vía glucolítica, tiene alto contenido

energético; la cinasa que cataliza esta reacción trans-fiere un grupo fosforilo al ADP para sintetizar ATP.

142 REB 28(4): 141-143, 2009

8 La carboxilación del piruvato se realiza en dos pa-sos, en primer lugar un CO

2se une a esta vitamina

que es el cofactor de la piruvato carboxilasa y en elsegundo paso el CO

2se une al piruvato y forma

oxalacetato.13 Así se conoce a la reacción secuencial de una

aminotransferasa y una deshidrogenasa.16 Enzima que cataliza de manera irreversible la

fosforilación de la glucosa, su cosustrato es el com-plejo ATP-Mg2+.

17 Moléculas que cuando se oxidan proporcionan grancantidad de energía; su síntesis se lleva a cabo cuan-do al ácido fosfatídico por una fosfatasa específicase le elimina el fosfato y posteriormente por la parti-cipación de otra transferasa se incorpora el tercerresiduo de ácido graso.

20 Reacción que se realiza cuando la arginina le cedesu grupo guanidino a la glicina y se forma ácidoguanidoacético, un metabolito precursor de lacreatina.

22 La velocidad ______ es aquella que se obtiene encondiciones de saturación de la enzima por el sustratoen condiciones determinadas de pH, temperatura yfuerza iónica.

23 Es la enzima que transfiere al glicerol-3-fosfato unoa uno, los dos residuos de ácido graso para dar lugaral ácido fosfatídico.

25 Reacción enzimática en la que un -aminoácido yun -cetoácido intercambian los grupos funcionales-amino y -cetona.

28 El grupo amida de esta molécula es un importantedonador de nitrógeno necesario para la síntesis demoléculas como las base purínicas y el grupo aminode la citosina; la sintetasa que participa en esta reac-ción es una transferasa que requiere glutamato, NH

4+

y ATP.29 Enzima que se encuentra presente en la vía de los

fosfatos de hexosa, permite que la ribosa-5-fosfatoal reaccionar con la xilulosa-5-fosfato de lugar algliceraldehído-3-fosfato y a la sedoheptulosa-7-fosfato.

30 Nombre trivial de la acetil-CoA acetiltransferasa quepermite la reacción de dos moléculas de acetil-CoApara sintetizar acetoacetil-CoA, molécula que parti-cipa en la síntesis de ácidos grasos por la víamitocondrial y en la de cuerpos cetónicos.

31 Dentro de la clasificación general de enzimas, perte-necen al grupo 2 y son las que transfieren gruposentre sí, por ejemplo la hexocinasa (2.7.1.1) quetransfiere un hidrógeno por un grupo fosfato o laalanina-aminotransferasa (2.6.1.2) que transfiere el

amino de la alanina por la cetona del -cetoglutarato,entre otros.

32 Aminoácido esencial que es sintetizado por bacte-rias, tiene como precursor al aspartato y en su pasoterminal participa la homocisteína metiltransferasacuyo cofactor el tetrahidrofolato, transporta al grupometilo.

33 Son las enzimas que catalizan la transferencia delgrupo fosforilo desde el ATP u otro nucleósidotrifosforilado a grupos alcohol o amino, procesomediante el cual las moléculas aceptoras aumentansu nivel de energía.

34 Aminoácido no esencial que se forma por latransaminación entre los ácidos glutámico y pirúvico.

1 Molécula que se forma en el ciclo de la urea: lacitrulina es transportada de la mitocondria al citosol,ahí reacciona con el aspartato para formar a esta es-tructura debido a la acción de una transferasa que esla sintetasa específica, la energía la proporciona elATP que se hidroliza en AMP y PPi.

2 A este grupo pertenece la enzima que sintetiza alprimer metabolito que conduce a la síntesis de áci-dos grasos de cadena larga, la reacción se realizacuando la acetil CoA en presencia del ión bicarbo-nato, ATP, Mg2+ y biotina forman malonil CoA,ADPy Pi.

3 Coenzima de las transmetilasas, con su participaciónse forma fosfatidilcolina a partir de fosfatidil-etanolamina y adrenalina a partir de noradrenalina.

5 Coenzima de algunas transferasas, es derivada delácido fólico y participa transportando gruposmonocarbonados (metilo, metileno y formilo).

6 El fosfato de _______ es el grupo prostético comúnde las aminotransferasas y funciona como un porta-dor intermedio de grupos amino.

9 Enzima que se encuentra tanto en mitocondrias comoen microsomas, transfiere el residuo de un ácido grasoinsaturado al ácido lisofosfatídico para dar lugar alácido fosfatídico.

10 Esta enzima permite la reacción entre el glutamato yel derivado de ácido acético activado con coenzimaA, para formar un compuesto intermedio que está enla vía de síntesis de la arginina.

11 Nombre sistemático de la lecitina, se sintetiza por latransferencia sucesiva de tres grupos metilo proce-

VERTICALES

143REB 28(4): 141-143, 2009

dentes de de la S-adenosilmetionina a lafosfatidiletanolamina.

12 Metabolito del ciclo de los ácidos tricarboxÍlicos quemediante una transaminación en presencia de alaninada lugar a un aminoácido dicarboxÍlico.

14 Llamada también fosfatidilcolina, se transforma enlisolecitina cuando por la acción de la enzima espe-cífica se transfiere un grupo acilo al colesterol paradar lugar al metabolito esterificado.

15 Enzima responsable de la formación de fructosa-6-fosfato en el ciclo de las pentosas.

18 La actividad ___________ habitualmente se expre-sa en micromolas (mol) de sustrato convertidas enproducto por minuto; una unidad de esta actividad(U) es la que cataliza la transformación de 1 molde sustrato/min.

19 Enzimas que transportan grupos metilo, por ejemplola que sintetiza metionina a partir de homocisteina.

21 La _________ ATP-ADP es un sistema decotransporte antiparalelo de la matriz mitocondrialque lleva ADP a la matriz y ATP al espaciointermembranal.

24 La biosíntesis dependiente de pirofosfato de tiamina,de los aminoácidos esenciales: valina, leucina eisoleucina, tiene como precursor a esta molécula.

26 La __________ específica se define como el núme-ro de unidades de enzima por miligramo de proteína(mol/min/mg de proteína o U/mg de proteína).

27 Son componentes no proteicos de las enzimas, algu-nos son aceptores o donadores de grupos funciona-les, otros son iones metálicos que están fuertementeunidos a la proteína.

29 El pirofosfato de ______ es la coenzima de latranscetolasa que participa en la vía de los fosfatosde hexosa que cataliza la transferencia de dos áto-mos de carbono.

144 REB 28(4): 144, 2009

INFORME DE ACTIVIDADES REALIZADAS DURANTE EL

XVII CONGRESO DE LA ASOCIACIÓN MEXICANA DE

PROFESORES DE BIOQUÍMICA, A. C. (2009)

El XVII Congreso de la Asociación Mexicana de Profe-sores de Bioquímica se llevó a cabo los días 5 Y 6 denoviembre del 2009. La sede del Congreso fue elAudito-rio Fernando Ocaranza de la Facultad de Medicina de laUNAM.

El día 5 se presentaron las siguientes ConferenciasMagistrales:

Comunicación celular: neuroquímica de la retina porla Dra. Rocío Salceda Sacanelles, División deNeurociencias Instituto de Fisiología Celular, UniversidadNacional Autónoma de México.

Actualización de la bioenergética mitocondrial por laDra. Mina Konigsberg, Departamento de Ciencias de laSalud. UniversidadAutónoma Metropolitana - Iztapalala.

WEB 2.0 en la educación en línea por la Dra. PaulinaSalazar Sosa, Departamento de Informática Médica, Fa-cultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma deMéxico.

El día 6 se presentaron las siguientes conferencias ma-gistrales:

Los medios electrónicos en la educación bioquímicaimpartida por Dr. Antonio Cerritos, Departamento de In-formática Médica, Facultad de Medicina, Universidad Na-cionalAutónoma de México.

Mecanismos moleculares de defensa en pacientesintoxicados con plomo ofrecida por el Dr. José VíctorCalderón Salinas, Centro de Investigación y EstudiosAvanzados del Instituto Politécnico Nacional.

Nuestro otro genoma: el DNA mitocondrial, sus muta-ciones y la sordera por la Dra. Graciela Meza Ruiz, Divi-sión de Neurociencias, Instituto de Fisiología Celular, Uni-versidad Nacional Autónoma de México.

Durante el Congreso, hubo dos sesiones de cartelesen las que se presentaron un total de 27 trabajos de lossiguientes estados:

Distrito Federal 20Estado de México 6Michoacán 1Oaxaca 2Veracruz 3

Total 32

En todos los trabajos presentados en este Congreso,se observa originalidad y alta calidad. En las sesiones decarteles, la participación fue abundante y se generaronespacios de discusión de los mismos.

Al Congreso asistieron un total de 50 personas.Las Memorias del Congreso se publicaron en la pági-

na de Internet de la Asociación Mexicana de Profesoresde Bioquímica http://www.ampbac.org/ en las que se in-cluyen las versiones in extenso de los trabajos presenta-dos por los participantes en el Congreso.

Antes del Congreso se llevó a cabo el Curso pre-con-greso "Fortalezas de Moodle para la Enseñanza, el cualse llevó a cabo el 4 de Noviembre de 10 a 14 y de 16 a 20horas (duración total de 8 horas) en el Departamento deInformática Médica de la Facultad de Medicina de laUNAM, participaron 11 personas y fue impartido por laIng. Argelia Rosales.

La Sesión de Negocios de la Asociación se llevó acabo durante el Congreso, en ella se eligieron los sociosque desempeñarán los cargos de Vicepresidente y Se-cretario - Tesorero siguiendo lo estipulado en los Estatu-tos de la Asociación Mexicana de Profesores deBioquímica en su Artículo Cuadragésimo Cuarto y de laConvocatoria publicada en el Volumen 28 de la Revistade Educación Bioquímica en el número 2, correspondien-te a Junio del 2009.

El Dr. Carlos Josué Solórzano Mata fue elegido porlos asistentes para ocupar el cargo de Vice-presidente yla Dra. María Esther Revuelta Miranda para ocupar elcargo de Secretario - Tesorero.

Con esta elección, se cumple con el Transitorio C - IIde los Estatutos de la Asociación Mexicana de Profeso-res de Bioquímica protocolizada el 13 de enero del 2009ante el Notario No 177, Lic. Víctor Mancilla Guerrero.

Leonor Fernández Rivera-RíoPresidenta

145REB 28(4): 145, 2009

SOLUCIÓN AL CRUCIBIOQ

ENZIMAS: TRANSFERASAS

Yolanda Saldaña BalmoriCorreo E: [email protected]

146 REB 28(4): 146-148, 2009

EN MEMORIA DELDR. GUILLERMO CARVAJAL SANDOVAL

Entré al laboratorio del Dr. Carvajal, en los antiguos y yapara entonces históricos edificios de la Escuela Nacionalde Ciencias Biológicas, en el legendario Casco de SantoTomás del Instituto Politécnico Nacional, el paisaje inte-rior era un poco tétrico, los pasillos obscuros, casilaberínticos, llenos de grandes aparatos, todos ellosindescifrables, mismos que parecían sobrevivir al tiempoy que daban la impresión de que en siglos no se usaban,aun cuando no estaban sucios y llenos de telarañas, yotenía la impresión de que sí lo estaban.

La oficina era pequeña, casi un cubículo, todo total-mente abarrotado de papeles, libros, sobretiros, mapasmetabólicos, calendarios de varios años atrás con gara-batos en diferentes tintas, varios de ellos amontonados enel pequeño escritorio. Algunos documentos semejabanimpresionantes pergaminos y daba miedo tan solo hacerun aspaviento con las manos, temiendo que volaran enmil pedazos y con ello los secretos de culturas milenarias.

No había computadoras, eran los inicios del año 1980.Una vieja máquina de escribir en alguna esquina, lápices,bolígrafos y notas en varios documentos; todo lo cual su-gería una desorganización descomunal, lo que justificabasin duda el estereotipo del científico, el mismo que aúnahora invade las películas y los programas de televisión.

De un sitio aún más obscuro, casi en penumbra, seincorporó un hombre un poco desaliñado del cabello, comosi hubiera dormido muy mal, con los ojos hinchados delesfuerzo de leer con muy mala luz; traía entre sus manosun libro y un cuaderno de notas, donde se podían ver apun-tes totalmente ininteligibles, fórmulas químicas acompa-ñadas de flechas, anotaciones con abreviaturas al mar-gen adelante y atrás, conectando como un juego de ser-pientes y escaleras en todo el documento.

Me entretuve tanto en el documento que no pude ha-cer conciencia de la inmediata cercanía del Dr. Carvajal.Con voz pausada, bien articulada, seca y directa me dijoque él era Guillermo Carvajal y que estaba atento a saberla razón de mi visita. Le expliqué lo mas claro posible queera yo, a quien el Dr. Bulmaro ValdezAnaya (profesor dela materia de Bioquímica de la Facultad de Medicina deTorreón, Coahuila) enviaba para iniciar un tratamientoinmunológico en contra del cáncer de pulmón que aqueja-ba a mi abuelo materno, a quien se le había extirpado eltumor en fecha reciente; le indique que traía la muestra

como el Dr. Valdez nos había indicado y que el cirujano,el patólogo y yo habíamos realizado al pie de la letra.

El Dr. Carvajal con absoluta seriedad acomodó sus len-tes y examinó con mucho cuidado el frasco con el trozode pulmón de mi abuelito, el lóbulo pulmonar superior de-recho que contenía el cáncer. Lo examinó de tal formaque creí que era capaz de exorcizarlo con solo verlo. Conmuy pocas palabra me solicitó el análisis histológico,reacomodó sus anteojos y revisó el documento, hizo ano-taciones, sacó unos papeles y revisó un libro de patología.Me di cuenta de la organización que tenía su desorgani-zada oficina, él sabía con precisión donde encontrar loque necesitaba, a pesar de que a un buen bibliotecólogo lehubiera llevado semanas dar cierta organización, digamosnormal, a esos documentos.

Anotó en una especie de receta algo para alguien desu laboratorio y me dijo seco y contundente que tenía queregresar por la vacuna la que terminarían de preparar en3 días. Ese era el menor tiempo posible, aunque entendíaque tendría que esperar en la Ciudad de México antes deregresar a Torreón. Me asombró su preocupación por miestancia en la Ciudad y agradecí el esfuerzo de tener lavacuna lo más pronto posible.

Para mi nuevo asombro cambió su gesto severo y bro-meando sonrió un poco al preguntar ¿y te enseña algoBulmaro? Asentí con el temor de que me lanzara unapregunta sobre la vía de síntesis de hormonas esteroidalesque tanto trabajo me costaba o alguna otra vía de esasque provocan dolor de cabeza solo al verlas en el libro.Terminó la broma diciendo que era increíble que Bulmaroestuviera trabajando aún, si estaba tan viejito, sonrió otropoco y se acomodó nuevamente sus anteojos, me despedícon una sensación extraña, sin saber que había pasado.Entonces era un estudiante del primer año de medicinade una pequeña ciudad, a mil kilómetros de distancia, avarios años de que mi preparación me permitiera enten-der la literatura científica y con un desconocimiento ab-soluto de quien era la personalidad a la que le estreche lamano por unos milisegundos y que había aceptado, gra-cias al Dr. Bulmaro, tratar con los protocolos iníciales deinmunoterapia a mi abuelito José. El solo hecho de tocarsu mano me tranquilizó con la idea de que era posibledestruir el cáncer con base en los conocimientos emana-dos de la ciencia.

147REB 28(4): 146-148, 2009

Cuando regrese a los 3 días, me indicó con todo cuida-do y con su bondadosa certeza de que le entendía, que sehabían extraído proteínas de las membranas de las célu-las del tumor y que después de purificarlas y esterilizarlaspor filtración, se mezclaron con coadyuvantes para incre-mentar la respuesta inmunológica, por lo que ahora esta-ban listas para inyectarlas de manera subdérmica. Se es-peraba que las células asesinas del organismo de mi abue-lito enfrentaran al tumor y sus metástasis, gracias a unesquema de diez vacunas aplicadas cada quince días. Meinstruyó para evaluar meticulosamente el tamaño, el vo-lumen, la apariencia de la respuesta dérmica de la vacunay el tiempo que duraba la respuesta. Finalmente, me indi-có a que número de teléfono podía avisarle cada messobre estos datos para conocer el avance y modificar, ensu caso, el esquema de tratamiento.

Fue contundente en decir que era un esquema experi-mental, que no había suficiente evidencia para saber comoevolucionaría y que el número de casos no permitía ha-blar siquiera de porcentajes de probabilidad. Se notó deinmediato su mente analítica y su honestidad, acompaña-da de una buena dosis de esperanza, sin asomo de ningu-na actitud triunfalista.

Salí convencido de que mi abuelito se curaría, que esaera la mejor y única esperanza, aún cuando el Dr. Carva-jal nunca me expresó la menor esperanza directa y solohabló de mecanismos moleculares y respuestas celularescomplejas. Por supuesto que no nos cobró nada y siem-pre que le hablé para darle los reportes me contestó per-sonalmente y cuando me pidió todos los documentos yacudí nuevamente a su laboratorio para integrar los datosa su casuística, me comentó con un entusiasmo reserva-do que la perspectiva era esperanzadora, pero que no sepodía decir nada hasta hacer más estudios y que pasaraun poco más de tiempo.

Mi abuelito no hizo metástasis a hígado, hueso o cere-bro y su sobrevida promedio antes de que el tumor seextendiera a otros lóbulos pulmonares fue de 2 años, sucalidad de vida fue notablemente mejor que otros pacien-tes que ahora diagnosticamos y tratamos, aún con los es-quemas actuales de quimioterapia; evidentemente no te-nemos el control sin la inmunoterapia y debó decir que miabuelito recibió esquemas estándares de quimioterapia,además de otra cirugía para extraer metástasis en el otropulmón, por lo que por supuesto no quiero resaltar coneste caso ninguna parte milagrosa del tratamiento del Dr.Carvajal, sino la combinación de su devoto trabajo de in-vestigación, con su esperanza de encontrar la cura de lospacientes y su inmensa calidad humana reflejada en losobjetivos de su trabajo y su preocupación por la partehumana de los pacientes.

Cuando le hice el resumen del caso, mi optimista pre-sentación a pesar de la muerte de mi abuelo, fue apagadapor la contundente visión del Dr. Carvajal, quién conside-ró que esos datos no eran suficientes para pensar que lainmunoterapia funcionó; no quería retrasar la enferme-dad, ni mejorar la calidad de vida, quería curar y desparecerel cáncer, otro resultado era casi inaceptable para él y porsupuesto imposible de cuantificar en sus casuísticas.

Le agradecí su apoyo y las esperanzas generadas a lafamilia y a mi abuelito. Calladamente le agradecí permi-tirme flotar en esa incertidumbre de saberse casi total-mente inútil ante una enfermedad como el cáncer y laposibilidad científica de tratar de hacer algo y tener fe enese algo.

Limpió sus anteojos y casi como un susurro me indicóque lamentaba nuestra pérdida y que no teníamos nadaque agradecerle, que solo hacía su trabajo y que espera-ba que tal experiencia contribuyera a mejorar la técnicainmunológica tan larga y penosamente buscada. No tuvemás conocimiento oficial de los resultados de la investi-gación inmunológica que realizaba para tratar el cáncer;aunque supe de su incursión en el tratamiento de la diabe-tes con glicina, para evitar la polineuritis y otros dañossecundarios, entre otros estudios, siempre buscando suaplicación para el tratamiento de enfermedades.

Como todos los que nos dedicamos al trabajo en cien-cia con orientación biológica me fue imposible no tener alDr. Carvajal como referencia obligada. Sin embargo, laRevista de Educación Bioquímica, la Sociedad Mexicanade Bioquímica y mi preparación doctoral con el Dr. JorgeCerbón Solorzano me llevaron a tener conocimiento y hastaun relativo trato con el Dr. Carvajal.

Cómo olvidar su colaboración con la Revista y suinvaluable apoyo con sus artículos, notas, reflexiones yrevisiones de publicaciones que él consideraba sobresa-lientes. Su siempre activa participación en la SociedadMexicana de Bioquímica, donde tuvimos tiempo dehomenajearlo como ex-Presidente y socio fundador yagradecerle contribuir junto con los otros ex-Presidentesy fundadores a sentar las bases e impulsar lo que es aho-ra nuestra Sociedad. Y como olvidar aquellas tardesplaticando sobre el Dr. Carvajal con el Dr. Cerbón y has-ta escuchar una que otra anécdota de su juventud comoestudiantes, mismas que seguramente el Dr. Carvajal nun-ca me hubiera confiado y que por supuesto, aun siendototalmente inocentes, quedaran entre el Dr. Cerbón y elque ahora les escribe.

La última vez que platiqué con el Dr. Carvajal le recor-dé el tratamiento de mi abuelito, le agradecí ser pilar de laciencia de nuestro país, ser un ejemplo a seguir para mu-chos de los que nos dedicamos a estos quehaceres y su

148 REB 28(4): 146-148, 2009

calidad humana con los pacientes. -Pues para algo debe-mos servir los viejos- me dijo. Me quedé con la certezade que no recordaba nada de lo que, evidentemente, a míme había marcado para siempre, pero con amabilidadaustera, escasa y directa lo había esquivado.

Le recordé también la anécdota del Dr. Bulmaro y medijo, -Ya ve, se murió ¿verdad? Pues es que estaba viejito¿Yo tenía razón o no?-. -Y usted ¿finalmente aprendióalgo de él?-. Volví a sentir escalofrío de que me pregunta-ra sobre la síntesis del grupo hemo o la acción de la insulina.Sonreí evidentemente nervioso, acerté a decir -pues soloun poco Doctor, pero sigo estudiando- y busqué la formade separarme de su mirada inquisidora, deteniendo el im-pulso de salir corriendo.

Poco después nos sorprendió, conmovió y entristecióla noticia de la muerte del Dr. Carvajal, pérdida irrepara-ble para la ciencia de este país, lo extrañaremos no solopor sus conocimientos, enseñanzas, escuela de trabajo,sino por su incansable búsqueda para ofrecer una solu-ción científica al dolor humano causado por las peoresenfermedades. Estoy seguro que se fue con el dolor deno ver en sus manos o en otras manos la cura o preven-ción del cáncer, pero también con la certeza de que sentóbases para poder avanzar conceptual y experimentalmenteen ese sentido.

José Víctor Calderón [email protected]

149REB 28(4): 149, 2009

CAMINO ESTÉRIL

Antonio Velázquez [email protected]

¡Mamá! Salomón está llorando, Salomón está llorandode hambre, Salomón quiere besar tu suave seno y mamarde él la savia blanca, la leche de su vida.Si, Salomón desea la leche, vendería su herencia por unpoco de leche, el nunca pediría nada más, tendría la le-che… Y sería feliz.

- o -Salomón quiere un dado, un dado grande como sus ma-nos, un dado con colores vivos como sus ojos; un ladoverde, verde como el pasto donde tienen su casa lashormiguitas; un lado azul, azul como el cielo donde vi-ven los ángeles; un lado café, café como el tronco delmanzano de su abuela, del manzano de manzanas rojas…¡rojas!, sí, el otro será rojo; y, ¿el otro? Rubio como elcabello de su madre. El último será blanco, blanco comosu alma y tendrá una A de amor.Si, Salomón desea el dado, vendería su herencia por un dado,ya nunca pediría nada; tendría su dado… y sería feliz.El dado está en el bote de la basura. Ya nadie le hacecaso.

- o -Salomón quiere un soldado, un soldado de plomo; un sol-dado de plomo para jugar a la guerra, un soldado con uncasco gris, un soldado con bigotes negros, un soldadocon uniforme, con una mochila a las espaldas, con meda-llas sobre el pecho, con un cinturón lleno de balas, conun cuchillo de acero brillante, con un rifle (un rifle largopara matar hombres), con botas que se pierdan en el ima-ginario campo de batalla. Un soldado como los que seven en los desfiles.Sí, Salomón desea el soldado, vendería su herencia porun soldado, ya nunca pediría nada; tendría el soldado deplomo… y sería feliz.El soldado de plomo está en un rincón, oxidado.

- o --¡Mamá!, ¿Te acuerdas de la bola de estambre, de la bolaamarilla con la que iba a hacer un chaleco, un chalecoamarillo como un queso?- Salomón me la ha robado, mela ha robado y la ha usado como pelota, la ha ensuciado ydeshecho… ¿Qué voy a hacer ahora?¡Ah! Es que Salomón quiere una pelota, una pelota re-donda como un mundo, con la cual crear un mundo dealegría. Sí, Salomón quiere tan sólo una pelota amarilla,ya nunca pediría nada, la tendría… y sería feliz.Los niños de la criada juegan con la pelota que para siem-pre olvidó Salomón.

Nota editorial: Hace poco y en plena noche bohemia le agra-

decimos nos compartiera la lectura en viva voz del presente

texto al Dr. Antonio Velázquez Arellano, el cual fue escrito a

sus 15 años de edad. Nos costó trabajo que aceptara que el

mismo se enviara para su publicación a la Revista de Educa-

ción Bioquímica con la mejor intensión de compartirlo con

nuestros lectores, esperemos que disfruten como nosotros de

esta faceta de un buen amigo de nuestra Revista.

-Padre mire Ud. ese carro, mire que líneas, mire que ele-gancia; yo me conformaría con uno viejo, barato, senci-llo; pero un carro, un carro de verdad, un carro para co-rrer, un carro para volar; si tuviera el carro sería feliz, yanunca desearía nada más-.Enfrente de la casa de Salomón hay un automóvil con unletrero grande en uno de los cristales: "SE VENDE".

- o -¡Ay! Salomón sufre, Teresa lo ha mirado muy hondo;Teresa, la linda vecinita adolescente, tan delgada, al pa-recer tan débil, lo ha mirado y lo ha deshecho.-Yo quiero a Teresa, yo quiero de ella tan sólo otra mira-da, quiero tan sólo una sonrisa, un beso… ¿Qué más pue-do pedir que un beso de ella? ¿Es que en el mundo puedehaber algo más sublime? ¡Claro que no!Teresa, la linda adolescente, llora… Salomón se aburrióya del candor de sus besos.

- o -¿A dónde va Salomón, tan de noche? ¿A dónde vaSalomón tan callado? ¿A dónde va?Va a las sombras.Desde que Salomón va a las sombras ya no es el mismo;pelo revuelto, ojeras hondas, mirada perdida en el lodo,manos errantes, pasos torpes.¡Tampoco en las sombras satisfizo su deseo!

- o -Salomón quiere riquezas, no importa cual sea el mediopara conseguirlas.¡No! Tampoco ahí está la felicidad.Salomón quiere un reino.… ¡No sirvió para nada!Salomón quiere… quiere… desea… necesita… Buscapero no encuentra. Recuerda su niñez en la Sinagoga yexasperado, escribe:¡VANIDAD DE VANIDADES, TODO ES VANIDAD!El cielo nublado, se rasga por un instante y un rayo de solilumina la cara de Salomón.-¡Dios!¡No! Dios está muy lejos. La fuente del deseo está ago-tada.Salomón huye…Amanece en Tel Aviv. Junto al rey muerto, un vaso decianuro.Un cementerio real, una tumba, dos palabras:

SALOMON ll. EMPERADOR

150 REB 28(4):150-152,2009

AUTORES DE EDITORIALES

Calderón Salinas José Víctor. (2009) La crisis de lainfluenza ¿cambió la medicina? REB 28(2):33-35

Calderón Salinas José Víctor. (2009) El congresonacional de profesores de bioquímica. REB 28(4):113-114

Calderón Salinas José Víctor. (2009) Y otra vezCONACYT. REB 28(3):71-72

Valdés Víctor. (2009) Darwin y la evolución a nivelmolecular. REB 28(1):1-2

AUTORES DE LOS ARTÍCULOS

Alcántara Quintana Luz, Castell Rodríguez Andrésy Cerbón Cervantes Marco. (2009) La cicatrizhipertrófica posquemadura ¿un problema de salud? REB28(3):80-88

Domínguez Nieto Aimée, Zentella Dehesa Alejan-dro y Velázquez Juan Raymundo. (2009) Controlmolecular de la inflamación: regulación de vías activadaspor los receptores tipo Toll. REB 28(4):125-131

López-Domínguez Alejandra y Pasantes Herminia.(2009) Acuaporinas y edema cerebral. REB 28(4): 132-140

Marín-Hernández Álvaro. (2009) El factor inducidopor la hipoxia-1 (HIF-1) y la glucólisis en las célulastumorales. REB 28(2):42-51

Muñiz Hernández Saé y Mondragón Flores Ricar-do. (2009) Toxoplasma gondii, un patógeno asesino re-emergente. REB 28(2):52-58

Pérez-León Jorge Alberto y R. Lane Brown. (2009)Las células con melanopsina: nuevos fotorreceptores enla retina de los vertebrados. REB 28(1):9-18

Quintanar Escorza Martha Angélica y Calderón Sa-linas José Víctor. (2009) La capacidad antioxidante total.Bases y aplicaciones. REB 28(3):89-101

Ramírez-Díaz Martha I, Riveros-Rosas Héctor,Campos-García Jesús y Cervantes Carlos. (2009)Reducción bacteriana de cromo hexavalente: Mecanis-mos y aplicaciones. REB 28(3):73-79

Ramos-Jiménez Arnulfo, Hernández-Torres RosaP, Wall-Medrano Abraham, Torres-Durán PatriciaV. y Juárez Oropeza Marco Antonio. (2009) Efectosdel ejercicio sobre los mecanismos celulares para la cap-tación de glucosa en el músculo esquelético. REB28(4):115-124

Saldaña Balmori Yolanda. (2009) Estatutos de la Aso-ciación Mexicana de Profesores de Bioquímica,A.C. REB28(1):19-26

Salgado Aguayo Alfonso Rafael y Vaca DomínguezLuís Alfonso. (2009) Las bases moleculares de la per-cepción de temperatura en el humano. REB 28(2):36-41

Sánchez Cuevas Mariano, Jiménez ReséndizSebastián Patricio y Morgado Vázquez JonathanSamuel. (2009) La homocisteína: un aminoácidoneurotóxico. REB 28(1):3-8

AUTORES DE OTRAS COMUNICACIONES

Asociación Mexicana de Profesores de Bioquímica,A.C. (2009) Convocatoria para presentar trabajos en elXVII Congreso. REB 28(2):66-67 y REB 28(3):109-110

Calderón Salinas José Víctor. En memoria del Dr.Guillermo Carvajal Sandoval. REB 28(4):146-148

Fernández Rivera-Río Leonor. Informe de activida-des realizadas durante el XVII Congreso de la Asocia-ción Mexicana de Profesores de Bioquímica, A.C.(2009)REB 28(4):144

ÍNDICE ANUAL DE LA REVISTA

DE EDUCACIÓN BIOQUÍMICA 2009

151REB 28(4):150-152,2009

Mesa Directiva 2007-2009 de la Sociedad Mexica-na de Bioquímica, A.C. convoca a todos los socios nu-merarios. (2009) REB 28(2):63

Mesa Directiva de la Asociación Mexicana de Pro-fesores de Bioquímica, A.C. (2009) Convocatoria parael registro de candidatos para Vicepresidente y Secreta-rio-Tesorero adjunto de la Asociación Mexicana de Pro-fesores de Bioquímica, A.C., durante el año 2010. REB28(2): 68-69 y REB 28(3):105-106

Rama de transducción de señales de la SociedadMexicana de Bioquímica, A.C. (2009) SignalTransduction Meeting. REB 28(2):64

Saldaña Balmori Yolanda. (2009) Lipoperoxidación.CRUCIBIOQ y su Solución. REB 28(1):27-30

Saldaña Balmori Yolanda. (2009) Regulación.CRUCIBIOQ y su Solución. REB 28(2):59-62

Saldaña Balmori Yolanda. (2009) Enzimas:Oxidorreductasas. CRUCIBIOQ y su Solución. REB28(3):102-104, 107

Saldaña Balmori Yolanda. (2009) Enzimas:Transferasas. CRUCIBIOQ y su Solución. REB28(4):141-143, 145

Sociedad Mexicana de Bioquímica, A.C. (2009) XVICongreso de Bioenergética y Biomembranas. REB 28(2):65 y REB 28(3):108

Velázquez Arellano Antonio. Camino estéril. REB28(4):149

TÍTULOS DE EDITORIALES

congreso nacional de profesores de bioquímica. ElCalderón Salinas José Víctor. (2009) REB 28(4):113-114

CONACYT. Y otra vez (2009) Calderón Salinas JoséVíctor. REB 28(3):71-72

Darwin y la evolución a nivel molecular. (2009) ValdésVíctor. REB 28(1):1-2

influenza ¿cambió la medicina? La crisis de la (2009)Calderón Salinas José Víctor. REB 28(2):33-35

TÍTULOS DE LOS ARTÍCULOS

Acuaporinas y edema cerebral (2009) López-Domínguez Alejandra y Pasantes Herminia. REB28(4):132-140

bases moleculares de la percepción de temperaturaen el humano. Las (2009) Salgado Aguayo Alfonso Ra-fael y Vaca Domínguez Luís Alfonso. REB 28(2):36-41

capacidad antioxidante total. Bases y aplicaciones.La (2009) Quintanar Escorza Martha Angélica y Calde-rón Salinas José Víctor. REB 28(3):89-101

cicatriz hipertrófica posquemadura ¿un problema desalud? La (2009) Alcántara Quintana Luz, CastellRodríguez Andrés y Cerbón Cervantes Marco. REB28(3):80-88

Control molecular de la inflamación: regulación devías activadas por los receptores tipo Toll. (2009)Domínguez Nieto Aimée, Zentella Dehesa Alejandro yVelázquez Juan Raymundo. REB 28(4):125-131

Efectos del ejercicio sobre los mecanismos celula-res para la captación de glucosa en el músculo es-quelético. (2009) Ramos-Jiménez Arnulfo, Hernández-Torres Rosa P, Wall-Medrano Abraham, Torres-DuránPatricia V. y Juárez Oropeza Marco Antonio. REB28(4):115-124

Estatutos de la Asociación Mexicana de Profeso-res de Bioquímica, A.C. (2009) Saldaña BalmoriYolanda. REB 28(1):19-26

factor inducido por la hipoxia-1 (HIF-1) y laglucólisis en las células tumorales. El (2009) Marín-Hernández Álvaro. REB 28(2):42-51

homocisteína: un aminoácido neurotóxico. La (2009)Sánchez Cuevas Mariano, Jiménez Reséndiz Patricio yMorgado Vázquez Jonathan Samuel. REB 28(1):3-8

nuevos fotorreceptores en la retina de los vertebrados.Las células con melanopsina: (2009) Pérez-León Jor-ge Alberto y Lane Brown R. REB 28(1):9-18

Reducción bacteriana de cromo hexavalente: me-canismos y aplicaciones. (2009) Ramírez-Díaz MarthaI, Riveros-Rosas Héctor, Campos-García Jesús yCervantes Carlos. REB 28(3):73-79

152 REB 28(4):150-152,2009

Toxoplasma gondii, un patógeno asesino re-emer-gente. (2009) Muñiz Hernández Saé y Mondragón Flo-res Ricardo. REB 28(2):52-58

TÍTULOS DE OTRAS COMUNICACIONES

Camino estéril. Velázquez Arellano Antonio. REB28(4):149

Convocatoria para el registro de candidatos paravicepresidente y secretario-tesorero adjunto de laAsociación Mexicana de Profesores de Bioquímica,A.C., durante el año 2010. (2009) Mesa Directiva dela Asociación Mexicana de Profesores de Bioquímica,A.C. REB 28(2):68-69 y REB 28(3):105-106

Convocatoria para presentar trabajos en el XVIICongreso. (2009) Asociación Mexicana de Profesores deBioquímica,A.C. REB 28(2):66-67 y REB 28(3):109-110

En memoria del Dr. Guillermo Carvajal Sandoval.Calderón Salinas José Víctor REB 28(4):146-148

Enzimas: Oxidorreductasas. CRUCIBIOQ y suSolución. (2009) Saldaña Balmori Yolanda. REB28(3):102-104, 107

Enzimas: Transferasas. CRUCIBIOQ y su Solución.(2009) Saldaña BalmoriYolanda. REB 28(4):141-143, 145

Informe de actividades realizadas durante el XVIICongreso de la Asociación Mexicana de Profeso-res de Bioquímica, A.C.(2009) Fernández Rivera-RíoLeonor. REB 28(4):144

Sociedad Mexicana de Bioquímica, A.C. convoca atodos los socios numerarios. La (2009) Mesa Direc-tiva 2007-2009. REB 28(2):63

Lipoperoxidación. CRUCIBIOQ y su Solución.(2009) Saldaña Balmori Yolanda. REB 28(1):27-29, 30

Regulación. CRUCIBIOQ y su Solución. (2009)Saldaña Balmori Yolanda. REB 28(2):59-61, 62

Signal Transduction Meeting. (2009) Rama detransducción de señales de la Sociedad Mexicana deBioquímica, A.C. REB 28(2):64

XVI Congreso de Bioenergética y Biomembranas.(2009) Sociedad Mexicana de Bioquímica, A.C. REB28(2): 65 y REB 28(3):108

153REB 28(4): 153, 2009

INSTRUCCIONES PARA LOS COLABORADORES DE LA

REVISTA DE EDUCACIÓN BIOQUÍMICA (REB)

La REB es una revista dedicada a la divulgación de temas interesantes y relevantes en el campo de la Bioquímica y sus áreas afines. LaRevista está dirigida a profesores y a estudiantes de licenciatura y de posgrado, por lo cual los trabajos que se sometan para su publica-ción deberán de ser suficientemente claros y explícitos. Los temas se deben de presentar de forma sencilla, organizada y que de maneragradual permitan la comprensión del trabajo.

Se aceptan contribuciones en forma de artículos de revisión y otras comunicaciones que se ajusten a los siguientes lineamientoseditoriales:

I. ARTÍCULOS DE REVISIÓN

1) Portada. En el primer párrafo incluir el título, el cual debe de serclaro, simple, atractivo y evitar las abreviaturas o, en su caso,definirlas al inicio del texto. En el siguiente párrafo se anotaránlos nombres completos de los autores, iniciando por el nombrepropio completo. La afiliación de los autores se escribirá en elsiguiente párrafo, indicando el departamento, la institución, la ciu-dad y estado, el país y la dirección de correo electrónico del autorresponsable. La afiliación de los autores se indicará con númerosentre paréntesis. Se proporcionará un título breve con un máximode 60 caracteres.

2) Texto. El artículo deberá ser escrito en el procesador de textos"Word", con una extensión máxima de 15 cuartillas a doble espa-cio, en "Times New Roman 12" como fuente de la letra, sin for-mato de texto, tabuladores o pies de página. Las figuras y tablasse presentarán separadas del texto.

3) Resumen. Se deberán incluir un resumen en idioma español y unoen inglés (Abstract) de no más de diez renglones.

4) Palabras clave. Se deberá proporcionar de tres a seis palabras cla-ve en idioma español y en inglés.

5) Referencias. Se sugieren no mas de 15 citas bibliográficas, tanto es-pecíficas como de lecturas recomendadas, lo que obliga a los auto-res a seleccionar aquellas referencias realmente importantes e infor-mativas. Las referencias se indicarán en el texto con números entreparéntesis de acuerdo a su orden de aparición. Las referencias seenlistarán al final del trabajo y deben contener: apellidos e inicialesde todos los autores, año de publicación entre paréntesis, título com-pleto del artículo y después de un punto, el nombre oficial de larevista abreviado como aparece en el Current Contents, número delvolumen y antecedido por dos puntos, el número de la primera yúltima páginas, de acuerdo con el siguiente ejemplo:

Martin GM, Austad SN, Johnson TE (1996) Generic analysis of ageing:role of oxidative damage and environmental stresses. Nature gen113:25-34.

Los artículos en libros deberán citarse de la siguiente forma:

Wood KJ (1992) Tolerance to alloantigens. En: The Molecular Biologyof Immunosuppression. Editor: Thomson A W. John Wiley and SonsLtd, pp 81-104.

Los libros podrán incluir las páginas totales o las consultadas y secitarán de acuerdo con este ejemplo:

LehningerAL, Nelson DL, Cox MM (1993) Principles of Biochemistry.Worth Publishers, New York, NY, USA, p 1013.

6) Figuras y Tablas. Se aceptarán como máximo seis ilustraciones,incluyendo figuras y tablas. Las figuras se pueden presentar enformato "jpg" o integradas en un archivo de "Power Point" o delmismo "Word" separadas del texto del artículo. Las figuras debende estar en blanco y negro, sin fondo ni sombreados. Las tablasdeben de estar en "Word" sin formatos especiales, separadas deltexto del artículo. Las figuras y las tablas se deberán numerar con

arábigos. Las leyendas y los pies de figuras se deberán presentaren una hoja aparte. Se deberá considerar que las figuras y las ta-blas se reducirán a la mitad o a un cuarto de las dimensiones deuna hoja tamaño carta; las letras y números más pequeños no de-ben ser menores de dos milímetros. En caso de emplear figuraspreviamente publicadas, deberá darse el crédito correspondienteu obtener el permiso para su publicación. Las figuras dentro deltexto deberán mencionarse con minúsculas, la palabra entera ysin paréntesis; cuando se haga referencia a ellas deberá citarsecon la abreviatura, la primera letra mayúscula (Fig 2). Las tablassiempre llevarán la primera letra a mayúscula (Tabla 2). Para laversión electrónica de la revista se pueden admitir figuras a color,en tal caso se deberán de enviar ambos formatos en blanco y ne-gro y en color.

7) Abreviaturas. Las abreviaturas poco comunes que se utilicen en eltexto deberán definirse entre paréntesis, la primera vez que se utilicen.

II) OTRAS COMUNICACIONES

1) Los temas de las otras comunicaciones pueden ser muy variados;desde resúmenes de artículos científicos interesantes, relevanteso significativos, información científica o académica de interés ge-neral, avisos de reuniones académicas y cursos, bolsa de trabajo ocomentarios de artículos publicados previamente en la REB, car-tas al editor, etcétera.

2) El contenido deberá ser desarrollado en forma resumida y de unamanera explícita en no más de dos páginas.

3) Se aceptará un máximo de dos referencias que se incluirán entreparéntesis en el texto, como se indica en el inciso I-5. Se podráincluir una figura o una tabla, con las características que se indi-can en el inciso I-6.

Los manuscritos que no cumplan con las especificaciones de larevista no serán aceptados de primera instancia para su revisión. Losmanuscritos serán evaluados por tres revisores, quienes opinarán so-bre la relevancia del trabajo en un lapso no mayor de dos meses. Lascorrecciones y sugerencias de los revisores serán enviadas al autorresponsable para su corrección e incorporación en el manuscrito. Elmanuscrito corregido por los autores deberá ser devuelto a la revista,en un lapso no mayor a 30 días; de otra forma se considerará como unmanuscrito enviado por primera vez. Una vez aceptado el trabajo, laspruebas de galera, se enviarán al autor responsable.

Los archivos electrónicos se deberán enviar a la Revista de Edu-cación Bioquímica como archivos adjuntos ([email protected]), conatención al Editor en Jefe y a partir de una dirección de correo electró-nico que será considerada como la dirección oficial para la comunica-ción con los autores. El autor responsable deberá identificar plena-mente su adscripción con teléfono y dirección postal para comunica-ciones posteriores. En el texto del mensaje se debe expresar la solici-tud para considerar la posible publicación del artículo, el título delmismo, los nombres completos de los autores y su adscripcióninstitucional, así como el número, tipo y nombre de los archivos elec-trónicos enviados.

revista de educaciÓn bioquÍmica - facultad de …4).pdf · luis enrique gÓmez quiroz división...

Documents