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Coordinadores: Rosario Del Moral Ávila Isabel Tovar Martín

Miguel Martínez Carrillo

REVISIONES EN CÁNCER 2012

Programa de Formación Continuada en Oncología Radioterápica Hospital Virgen de las nieves

Granada

Coordinadores: ROSARIO DEL MORAL ÁVILA ISABEL TOVAR MARTÍN

MIGUEL MARTÍNEZ CARRILLO

A nuestros pacientes que cada día nos regalan su esperanza, su fuerza,

y su fe en el mañana

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© Editorial Valparaiso Editado por Fernando Valverde C/ Profesor García Gómez, 6, 1, 18004, Granada Isbn: 978-84-616-6871-7 D.L.: GR 2063-2013 Este libro esta impreso en papel 100% libre de cloro

Todos lo derechos reservados. Esta publicación no puede ser reproducida, ni en todo ni en parte, ni registrada en, o transmitida por, un sistema de recuperación de información, en ninguna forma ni por ningún medio, sea mecánico, fotoquímico, electrónico, magnético, electro óptico, por fotocopia, o cualquier otro, sin el permiso previo por escrito de la editorial.

“En cada acto médico debe estar presente el respeto por el paciente y los conceptos éticos y morales; entonces la ciencia y la conciencia estarán siempre del mismo lado, del lado de la

humanidad”

René Gerónimo Favaloro

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ÍNDICE DE AUTORES RUIZ VOZMEDIANO, Julia ALAMÁN SANCHEZ, Carlos Oncología Médica Radiofísica SÁNCHEZ LÓPEZ, José Darío ALBA RUIZ, Rubén Cirugía Oral y Máxilofacial FIBAO SAURA ROJAS, José Enrique ARREGUI CASTILLO, Gregorio Neurocirugía Radiofísica SOBERINO GARCÍA, Jesús CASTILLO PORTELLANO, Lucía Oncología Médica Oncología Médica TOVAR MARTÍN, Mª Isabel DEL MORAL ÁVILA, Rosario Oncología Radioterápica Oncología Radioterápica VARGAS ARRABAL, Mª del Pilar EXPÓSITO HERNÁNDEZ, José Oncología Radioterápica Oncología Radioterápica ZURITA HERRERA, Mercedes GENTIL JIMÉNEZ, Miguel Ángel Oncología Radioterápica Oncología Radioterápica

GONZÁLEZ RIVAS, Cynthia Oncología Médica GUERRERO TEJADA, Rosario Oncología Radioterápica JOVER PÉREZ, Clara Radiofísica

LINARES GALIANA, Isabel Oncología Radioterápica LÓPEZ RAMÍREZ, Escarlata Oncología Radioterápica LUQUE CARO, Raquel Oncología Médica MARTÍNEZ CARRILLO, Miguel Oncología Radioterápica MARTÍNEZ GALÁN, Joaquina Oncología Médica PÉREZ-ALIJA FERNÁNDEZ, Jaime Radiofísica

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ÍNDICE DE CAPÍTULOS

FÍSICA MÉDICA Y RADIOBIOLOGÍA 1. CONTROL DE CALIDAD EN RADIOTERAPIA………………………………………. Carlos Alamán Sánchez, Clara Jover Pérez, Jaime Pérez-Alija Fernández

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2. IMRT, VMAT E INFORME NIVEL III (SEGÚN ICRU 83)…..................................... Escarlata López Ramírez, Gregorio Arregui Castillo

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TUMORES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL 3. RETRATAMIENTO CON DOSIS ÚNICA EN EL MANEJO DE MALFORMACIONES ARTERIOVENOSAS (MAV)……………………………………... Mercedes Zurita Herrera, José Enrique Saura Rojas,

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4. EFECTOS SECUNDARIOS DEL TRATAMIENTO DE LAS MALFORMACIONES ARTERIO VENOSAS CON RADIOCIRUGÍA ¿CUÁL ES EL PRECIO A PAGAR?...................................................................................................................... Mª Isabel Tovar Martín, Rosario Del Moral Ávila, José Expósito Hernández

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5. PAPEL DE LA RADIOTERAPIA EN LOS GLIOMAS DE BAJO GRADO……………………………………………........................................................... Miguel Ángel Gentil Jiménez, Mercedes Zurita Herrera, Rosario Guerrero Tejada

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6. ALTERACIONES EN LA EVALUACIÓN RADIOLÓGICA DE GLIOMAS TRATADOS CON TRATAMIENTO COMBINADO DE RADIOTERAPIA Y QUIMIOTERAPIA…………………………………………………………………………… Jesús Soberino García, Raquel Luque Caro, Lucía Castillo Portellano

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7. TRATAMIENTO EN SITUACIÓN CLÍNICA DE METÁSTASIS CEREBRALES. GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA. REVISIÓN DE LA LITERATURA………………………………………………………………………………... Rosario Del Moral Ávila, Mercedes Zurita Herrera

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8. ABORDAJE TERAPÉUTICO DE LAS METÁSTASIS CEREBRALES SINCRÓNICAS……………………………………………………………………………… Escarlata López Ramírez

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9. TOXICIDAD RADIOINDUCIDA EN EL TRATAMIENTO DE METÁSTASIS CEREBRALES CON RADIOCIRUGÍA: FUNCIÓN NEURO-COGNITIVA………………………………...................................................................... Mª Isabel Tovar Martín, Rosario Del Moral Ávila, Mercedes Zurita Herrera

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TUMORES DE CABEZA Y CUELLO 10. ATLAS DE CONTORNEO DE ÓRGANOS CRÍTICOS EN CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO………………………………………………………………………... María Rosario Guerrero Tejada, Miguel Martínez Carrillo, Isabel Tovar Martín

139

11. DELIMITACIÓN DE VOLÚMENES GANGLIONARES CERVICALES EN RADIOTERAPIA DE CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO………………………………. Miguel Martínez Carrillo, María Rosadio Guerrero Tejada, Isabel Tovar Martín

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12. CETUXIMAB EN EL CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO………………………….. Joaquina Martínez-Galán, Julia Ruiz Vozmediano, Lucía Castillo Portollano

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13. PAPEL ACTUAL DE LA QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIÓN EN CARCINOMA EPIDERMOIDE DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO.....................

189

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Jesús Soberino García, Joaquina Martínez-Galán, Cynthia González-Rivas 14. METÁSTASIS GANGLIONARES CERVICALES DE ORIGEN DESCONOCIDO. Miguel Martínez Carrillo, Mª Isabel Tovar Martín, Rosa Guerrero Tejada

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15. TUMORES DE GLÁNDULAS SALIVARES DE HISTOLOGÍA INFRECUENTE: CARCINOMA ADENOIDE QUÍSTICO Y CARCINOMA ONCOCÍTICO………………. Mª Isabel Tovar Martín, Miguel Martínez Carrillo, José Expósito Hernández

209

16. TUMORES DE LA CAVIDAD NASAL Y SENOS PARANASALES. CARCINOMA NASOSINUSAL…………….................................................................. Mª Pilar Vargas Arrabal, Miguel Ángel Gentil Jiménez, Isabel Linares Galiana

227

TUMORES LINFOPROLIFERATIVOS Y CUTÁNEOS 17. PAPEL DE LA RADIOTERAPIA EN LOS LINFOMAS CUTÁNEOS……………… Miguel Ángel Gentil Jiménez, Rosario Guerrero Tejada, Isabel Linares Galiana

247

TUMOERS UROLÓGICOS 18. BRAQUITERAPIA DE PRÓSTATA EN MONOTERAPIA. EXPERIENCIA EN NUESTRO CENTRO……………………………………………………………………….. Miguel Ángel Gentil Jiménez, Miguel Martínez Carrillo, María Pilar Vargas Arrabal

261

TUMORES GINECOLÓGICOS 19. HIPOFRACCIONAMIENTO EN EL TRATAMIENTO CONSERVADOR DEL CÁNCER DE MAMA. EXPERIENCIA EN NUESTRO CENTRO……………………… Isabel Linares Galiana, Rosario Del Moral Ávila, José Expósito Hernández

277

20. SOBREIMPRESIÓN CONCOMITANTE EN CÁNCER DE MAMA ESTADIO INICIAL……………………………………………………………………………………….. Mª Isabel Tovar Martín, Rosario Del Moral Ávila, Mercedes Zurita Herrera

293

21. NEOPLASIA VULVAR…………………………………………………………………. Mercedes Zurita Herrera, María Pilar Vargas Arrabal, José Expósito Hernández

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22. BRAQUITERAPIA EXCLUSIVA EN CÁNCER DE ENDOMETRIO………………. María Pilar Vargas Arrabal, Isabel Tovar Martín, Rosario Del Moral Ávila

329

23. ¿TIENE LA CIRUGÍA ALGÚN LUGAR EN EL CÁNCER DE CÉRVIX AVANZADO? REVISIÓN DEL TRATAMIENTO…………………………………………. Rosario Del Moral Ávila, Rosario Guerrero Tejada

357

TUMORES DIGESTIVOS 24. CONTROVERSIAS EN EL CÁNCER EPIDERMOIDE DE ESÓFAGO QT+RT RADICAL vs QT+RT NEOADYUVANTE..................................................................... Joaquina Martínez-Galán, Jesús Soberino García, Cynthia González-Rivas

371

25. REVISIÓN DEL CÁNCER DE PÁNCREAS: PAPEL DE LA RADIOTERAPIA EN EL TRATAMIENTO MULTIDISCIPLINAR DEL CÁNCER DE PÁNCREAS………….. Mª Pilar Vargas Arrabal, Joaquina Martínez Galán, Miguel Ángel Gentil Jiménez

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MISCELÁNEA 26. FIEBRE EN PACIENTE NEUTROPÉNICO CON CÁNCER………………………. Isabel Linares Galiana, Pilar Vargas Arrabal, Miguel Ángel Gentil Jiménez

405

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27. EPIGENÉTICA APLICADA AL CÁNCER DESDE EL PUNTO DE VISTA DE LA RADIACIÓN…………………………………………………………………………………. Joaquina Martínez Galán

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28. OSTEONECROSIS DEL MAXILAR ASOCIADA AL EMPLEO DE LOS BISFOSFONATOS………………………………………………………………………….. José Darío Sánchez López

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29. GESTIÓN DE REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS PARA ESTUDIOS EN ONCOLOGÍA………………………………………………………………………………… Rubén Alba-Ruiz

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30. RADIOTERAIPA EN EL MELANOMA CUTÁNEO………………………………….. Rosario Guerrero Tejada, Miguel Martínez Carrillo, José Expósito Hernández

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ESTUDIOS CLÍNICOS 31. ESTUDIO DE IRRADIACIÓN PARCIAL DE LA MAMA……………………………. Rosario Del Moral Ávila, Calos Alamán Sánchez, Clara Jover Pérez, Isabel Tovar Martín

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PRÓLOGO

La Oncología en la actualidad presenta retos que sólo pueden se abordados desde la perspectiva del tratamiento muldisciplinar del cáncer y desde la practica de una medicina basada en las mejores evidencias científicas disponibles.

La complejidad de la especialidad de Oncología Radioterápica con sus dos grandes vertientes la tecnológica y la clínica, hace necesario la formación continuada de todos los profesionales. Los aspectos técnicos de la especialidad se han desarrollado en la última década de una manera vertiginosa, paralelo al progreso y desarrollo informático y de las técnicas de imagen, con nuevos horizontes en la delimitación de volúmenes funcionales por PET-TAC, la radioterapia con intensidad modulada de dosis (IMRT) o la radioterapia guiada por imagen (IGRT). El progresivo desarrollo de técnicas cada vez más complejas de radioterapia esterotáxica tanto craneal como extracraneal nos da la posibilidad de ser más selectivos. Por otro lado en la vertiente asistencial del paciente oncológico se desarrollan nuevas dianas terapéuticas con tratamientos cada vez más personalizados, sin descuidar el manejo de síntomas, diagnóstico, seguimiento y todo el horizonte del tratamiento de apoyo y el manejo paliativo del paciente con cáncer.

La necesidad de la formación continuada con revisiones y actualizaciones de los distintos temas de mayor actualidad y en las diferentes situaciones clínicas de nuestros pacientes, resulta por tanto imperiosa y necesaria. Considero todo un acierto el formato multidisciplinar de estas revisiones. Con el esfuerzo e ilusión compartida por todos los profesionales se ha llegado a la cuarta edición de estas Revisiones en cáncer que surgieron no sólo para satisfacer la necesidad de revisión sistemática y controversias en los temas mas candentes y polémicos de la Oncología, sino para disponer de una herramienta que nos ayudara a completar tanto la formación de nuestros residentes como la de permitir al resto de los médicos especialistas formarse de manera continuada en los nuevos retos terapéuticos y tecnológicos; con gran satisfacción por mi parte puedo afirmar que todos estos retos se han conseguido.

Gracias al esfuerzo y colaboración desinteresada de los distintos profesionales implicados en el tratamiento del cáncer disponemos anualmente de este material didáctico de alta calidad en formato libro y editado por el Servicio de Oncología Radioterápica del Hospital Virgen de las Nieves; quiero expresar mi enorme gratitud y felicitación a estos profesionales que lo han hecho posible un año mas, en circunstancias tan difíciles como las actuales.

Dr. Miguel Martínez Carrillo

Presidente de la Sociedad Andaluza de Cancerología (SAC)

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CAPÍTULO 1 CONTROL DE CALIDAD EN RADIOTERAPIA CARLOS ALAMÁN SÁNCHEZ CLARA JOVER PÉREZ JAIME PÉREZ-ALIJA FERNÁNDEZ 1. DEFINICIÓN Conjunto de técnicas y actividades de carácter operativo destinadas a mantener o mejorar la calidad. Comprende la vigilancia, la evaluación y el mantenimiento en niveles óptimos de todas las magnitudes y características de funcionamiento que se pueden definir, medir y controlar. 2. MARCO HISTÓRICO EN ESPAÑA: ACCIDENTE EN EL HOSPITAL CLÍNICO DE ZARAGOZA. En diciembre de 1990 trece días después de una intervención del servicio de mantenimiento de la unidad de aceleración de electrones, el Consejo de Seguridad Nuclear procedió a efectuar su revisión anual, que llevaba 6 meses de retraso, descubrió una anomalía en la potencia de la unidad. No obstante, no ordenó detener la operación del aparato hasta un día después, debido a que se utilizó mensajería postal para la comunicación. El 20 de diciembre el aparato fue clausurado, ya habían pasado diez días desde que la maquina había vuelto a estar operativa. Los pacientes, que estaban siendo tratados padecieron inmediatamente quemaduras en la piel de la zona irradiada, así como inflamación de los órganos internos y de la médula ósea. El acelerador presentaba una avería en el sistema de desviación del haz de electrones. Se trató de restablecer la trayectoria, pero se equivocaron con la energía de los electrones aumentándola significativamente. Esto provocó que la maquina funcionara al máximo de su potencia. Así mismo una avería en el cuadro de mando del aparato mostraba la energía teórica, pero en la práctica, siempre irradiaba al máximo de energía. La mayoría de pacientes requerían 7 MeV, pero recibieron del orden de 40 MeV. En la figura 1 se puede observa el incremento de la distancia que deja dosis máxima en función de la energía de tratamiento.

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0

0,2

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1

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0 20 40 60 80 100 120 140

distancia (mm)

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18 MeV

15 MeV

12 MeV

9 MeV

6 MeV

El primer paciente falleció dos meses después de la irradiación. La cifra fue aumentando paulatinamente, hasta que el 25 de diciembre de 1991 falleció el último, de un total de 25 pacientes que no sobrevivieron a las heridas. El aparato continuó en funcionamiento hasta 1996, cuando fue desmantelado. Como consecuencia de este accidente se ve la necesidad de contar en todos los servicios de radioterapia que utilizan radiación de alta energía, con físicos especializados en el uso clínico de radiación ionizante. Su labor debía ser verificar que cada haz de radiación que se emitiera, fuese exactamente el necesario para el correcto tratamiento terapéutico prescrito por el médico, utilizando para ello todas las herramientas teórico-prácticas necesarias. Así, en 1997 se crea por decreto la especialidad sanitaria de radiofísica hospitalaria. 3. MARCO JURÍDICO: REAL DECRETO 1566/1998. Real Decreto 1566/1998 por el que se establecen los criterios de calidad en radioterapia. Entre los artículos que se citan en dicho decreto, el número 15 dice: “Los programas de control de calidad del sistema de planificación y cálculo y de los equipos generadores de radiaciones con fines terapéuticos se ajustarán a protocolos establecidos, aceptados y refrendados por sociedades científicas, organismos o instituciones, nacionales o internacionales, competentes y de reconocida solvencia.” Dichas pruebas, tolerancias y periodicidades podrán modificarse con criterios justificados, que tengan en cuenta los objetivos de los tratamientos y la tecnología disponible. El responsable de la unidad de radiofísica hospitalaria emitirá un informe escrito sobre el estado de los equipos de irradiación y de los sistemas de

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planificación y cálculo, y sobre los resultados del control de calidad, que remitirá al responsable de la unidad asistencial de radioterapia.

4. TOLERANCIAS Y NIVEL DE ACCIÓN. En un proceso terapéutico, en el que alguno de los elementos del tratamiento se define mediante el valor de una magnitud, la tolerancia es un intervalo de dicha magnitud, establecido mediante criterios objetivos, dentro del cual debe encontrarse el verdadero valor de la magnitud en cuestión para que el tratamiento sea aceptado como válido. El nivel de acción debe interpretarse como la medida o acción correctiva, de forma tal que si la medición del parámetro correspondiente excede el valor de referencia o la variación porcentual del parámetro excede un valor nominal fijado previamente. 5. ÁMBITO DE APLICACIÓN DEL CONTROL DE CALIDAD. No se debe centrar el proceso radioterápico en las máquinas de tratamiento, se ha de considerar como un proceso global, donde cada paso puede ser analizado para que los tratamientos se lleven a cabo de la mejor manera. Así pues, el ámbito de los controles abarca a los equipos de tratamiento, equipos informáticos y los procedimientos especiales. Para diseñar un protocolo de control de calidad debemos entender completamente los objetivos y todos los pasos de los procedimientos, requiere de un experto calificado que establecimiento de niveles de actuación. 5.1- PERIODICIDAD DE LAS PRUEBAS DEL CONTROL DE CALIDAD. Para decidir la frecuencia de las pruebas se tienen en cuenta diversos factores:

Posibilidad de fallo Consecuencias directas del mal funcionamiento Recursos humanos y materiales que se requieren

Según la clasificación las actividades del control de calidad se planificaran diariamente, semanalmente, mensualmente, anualmente… aunque las circunstancias particulares de cada centro, las requerirán siempre que sea necesario. El tiempo mínimo estimado para realizar dichos controles se corresponderá con su frecuencia y en ningún caso debería influir en los mismos.

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5.2- ACTIVIDADES DEL CONTROL DE CALIDAD EN RADIOTERAPIA. La situación óptima para determinar si el resultado de una prueba se considera aceptable o dentro de una tolerancia establecida, se produce cuando la incertidumbre que nace de la instrumentación y el método de medida empleados, es despreciable en comparación con la tolerancia establecida. Tres áreas generales:

1. Dosimetría física 2. Planificación del tratamiento 3. Tratamiento del paciente

6. RADIOTERAPIA EXTERNA. Las técnicas de tratamiento con radioterapia externa aplicadas en los Servicios de Radioterapia utilizan la combinación de varios campos con distintos giros de mesa, brazo y cabezal. Para la aplicación correcta de dichos tratamientos, resulta imprescindible que el isocentro (lugar o punto en el espacio donde se cortan los ejes de giro) de la unidad se encuentre dentro de la tolerancia establecida. El haz de radiación se emite desde una fuente que idealmente estará centrada respecto al eje de giro del cabezal, y sus dimensiones serán delimitadas por los colimadores convencionales o sistema de colimación multiláminas (MLC). Los aceleradores disponen de un haz luminoso cuya fuente coincide con la fuente de radiación, y que permitirá simular dentro de las tolerancias establecidas, el campo de radiación. El conjunto de pruebas y parámetros descritos a continuación, permiten evaluar tanto las características mecánicas de la unidad como el grado de coincidencia de éstas respecto al haz de radiación, estableciendo si se encuentran dentro de los niveles de tolerancia. 6.1- CONTROLES DE CALIDAD DIARIOS Y SEMANALES Las pruebas diarias de las unidades de tratamiento suponen el primer frente de batalla ante una avería más grave. Deben realizarse antes de la jornada laboral y por profesionales cualificados. Se suelen realizar con equipos de medida que no requieren un montaje técnico excesivo y su uso debe ser sencillo.

Seguridad de la puerta y otros enclavamientos Luces de advertencia de radiación Audiovisuales Monitor de radiaciones de área Comprobación de la constancia de la radiación

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De la misma forma, todas las semanas se revisan otros parámetros de funcionamiento, que debido a su naturaleza, son más estables o su uso no es habitual en los tratamientos “estándar”.

Movimientos de la camilla (lateral, vertical, longitudinal) Constancia de la energía para tratamientos con electrones Valores dosimétricos en cuñas dinámicas Verificaciones de tamaños de campos simétricos y asimétricos

6.2- CONTROL DE CALIDAD MENSUAL. Un control mensual requiere una caracterización mecánica de la unidad y de la mesa de tratamiento, así como una buena caracterización dosimétrica. 6.2.1- GIRO DEL BRAZO DE GANTRY, GIRO DEL COLIMADOR Y GIRO DE LA MESA. Las distintas angulaciones del brazo de Gantry, del colimador y de la mesa de tratamiento, afectan al grado de reproducibilidad en el tratamiento. Se debe evaluar la exactitud y reproducibilidad de todos los giros del brazo, de colimador y de mesa, mediante un sistema externo (nivel digital calibrado o similar, papel milimetrado). Idealmente, los ejes de rotación del cabezal y del brazo son perpendiculares, se cortarían en un punto del espacio, por el cual pasa a su vez el eje de giro de la mesa. Debido a holguras mecánicas propias del equipo, cada uno de estos ejes describe en el espacio una elipse. Al combinar los distintos giros posibles de la unidad, existe un elipsoide mínimo que englobe a estas desviaciones, al que se denomina isocentro mecánico. Tomando como referencia inicial la posición de la retícula para la configuración de ángulos de brazo y colimador a 0º, se estudia las desviaciones sobre la referencia. De la misma manera para las mismas condiciones iniciales, se evalúa el desplazamiento del centro de la retícula con el giro de la mesa. Para evaluar el desplazamiento de la posición de la retícula con el giro del brazo del Gantry se procede de manera distinta. A partir de la posición de referencia fijamos un puntero cilíndrico o esférico al extremo del tablero de la mesa que está más cerca del brazo del Gantry. Retiramos la mesa para hacer coincidir el extremo del puntero con la referencia a una distancia fuente superficie de 100 cm (medido sobre la punta con el telémetro). La proyección del puntero debido al campo de luz debe verse fácilmente, y para la referencia inicial el extremo del puntero debe proyectarse en el centro de la retícula del campo de luz.

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6.2.2- TAMAÑO DE CAMPO DE LUZ. El sistema de colimación delimita el tamaño de campo a un tamaño programable, referido al tamaño de la intersección del plano del isocentro (distancia de 100 cm) con el haz de luz o el haz de radiación, evaluamos los tamaños del campo de luz sobre un papel milimetrado. Tomando como referencia inicial la posición habitual de la retícula (ángulos de brazo de Gantry y colimador a 0º), se estudia las desviaciones sobre el tamaño programado y el tamaño visible para tres campos simétricos, anotando la posición de los valores de X e Y del centro de la retícula al borde donde el campo luminoso se estima al 50% de su intensidad. 6.2.3- PARADA DE LOS MOVIMIENTO DE COLIMADOR E INTERRUPCIÓN AUTOMÁTICA DE LOS MISMOS. Los mandos de control de los movimientos mecánicos permiten la preselección automática de la posición solicitada. Se verifica en un amplio rango de posiciones posibles, que el valor preseleccionado coincide exactamente con la posición actual alcanzada al final del recorrido. Para ello tomando en referencia inicial la posición de la retícula, se anota las posiciones de las mandíbulas. 6.2.4- VERIFICACIÓN DE LOS LÁSERES DE POSICIONAMIENTO. En la sala de tratamiento la localización espacial rápida y precisa del isocentro mecánico se realiza mediante un juego de planos láser que proyectan líneas muy finas perpendiculares entre sí, y que se cruzan en dicho isocentro. Para su verificación se coloca un paralelepípedo con plantillas de posicionamiento y puntos de control, en tres de sus caras (las dos laterales LI, LD y la superior AP) y se centra en la referencia inicial. 6.2.5- LINEALIDAD Y EXACTITUD DE LOS INDICADORES DE POSICIONAMIENTO DE LA MESA DE TRATAMIENTO. La mesa de tratamiento es el soporte del paciente en la unidad y consiste en un pedestal y un tablero, éste se desplaza linealmente sobre sus tres ejes principales del espacio: vertical, lateral y longitudinal. La mesa debe ser horizontal y sus movimientos ortogonales entre sí y paralelos a los ejes principales de la mesa. El origen del sistema de coordenadas de la mesa está situado sobre el eje vertical, a una distancia del suelo igual a la altura del isocentro respecto al suelo. En la posición cero del tablero del paciente corresponde al origen y debe coincidir con el isocentro. Están provistas de escalas mecánicas o digitales calibradas que indican su posición respecto al isocentro, en los tres movimientos de traslación que pueden realizar, longitudinal y transversal en el plano del tablero y desplazamiento vertical.

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Además, la indicación de las tres posiciones se refleja en los monitores de la sala de control y puesto de mando. Para comprobar su linealidad y exactitud se coloca la mesa en su posición inicial con un papel milimetrado. En dicho papel se marca la posición inicial y se desplaza en sentido positivo y negativo en cada eje en intervalos de 5 cm del sistema In Room Monitor. 6.2.6- CARACTERIZACIÓN DOSIMÉTRICA DE LA UNIDAD DE TRATAMIENTO. A. Repetibilidad del sistema monitor de dosis. Para cada modo y energía posible, se determina la desviación estándar de un grupo de medidas consecutivas para una unidad monitor fijas. Las medidas serán realizadas en unas condiciones de irradiación prefijadas para su posterior evaluación. Además de las variaciones a largo plazo, relacionadas con anomalías o deterioros progresivos en la cadena dosimétrica, la respuesta del sistema monitor presentará fluctuaciones estadísticas cuyo origen no debe asociarse necesariamente a anomalías. Generalmente estas fluctuaciones tendrán un carácter aleatorio, y los resultados obtenidos en medidas sucesivas y en condiciones idénticas presentarán una distribución normal. Se evaluará para cada energía de fotones disponible. B. Linealidad del sistema monitor de dosis. Definimos la linealidad del sistema monitor de dosis, para cada modo y energía, como la proporcionalidad entre el número de unidades de monitor impartidas y la dosis medida en unas condiciones de irradiación prefijadas. La hipótesis de respuesta lineal del monitor es esencial en la práctica diaria, ya que la mayoría de los sistemas de planificación comerciales asumen la exacta linealidad del sistema. C. Calidad del haz en haces de fotones. Una descripción rigurosa del haz de fotones requiere determinar su espectro de energía (intensidad de fotones en función de la energía). En dosimetría física se caracteriza la penetración del haz en un medio homogéneo irradiado, en función de los resultados producidos en los distintos procesos físicos de interacción de la radiación con la materia. Un paso fundamental en dicha caracterización es establecer la variación de la dosis con la profundidad a lo largo del eje central del haz. Esta variación depende de varios parámetros tales como: energía del haz, profundidad, tamaño de campo, distancia fuente superficie y sistema de colimación. Los principales parámetros descritos en la literatura como

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indicadores de la calidad del haz son la relación tejido maquiní a profundidad 20 cm y 10 cm (TPR20,10) y la relación de porcentaje de dosis a profundidad 20 cm y 10 cm (PDD20,10). El PDD20,10 se define como el cociente de la dosis medida a las profundidades de 20 cm y 10 cm en un maniquí de agua, manteniendo constante la distancia fuente-superficie del maniquí (DFS = 100 cm) y un tamaño de campo 10x10 cm2 en superficie. D. Homogeneidad y simetría para haces de fotones. La homogeneidad de la intensidad del haz a lo largo del campo de radiación, es un parámetro dosimétrico que permite evaluar el grado de planitud de los perfiles de dosis dentro de la región de interés delimitada por el área de homogeneidad. Se evalúa para cada modo y energía posible. La simetría de los perfiles de dosis medidos a lo largo del campo de radiación, es un parámetro dosimétrico que permite evaluar la equivalencia en la distribución de dosis en puntos simétricos a ambos lados de perfil respecto al eje del haz. Se evalúa para cada modo y energía posible.

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E. Calidad del haz en electrones Para las distintas energías nominales de electrones, el valor de referencia de la calidad del haz se establecerá a partir del alcance medio en agua, R50, que se obtendrá mediante la determinación de la curva completa dosis-profundidad y se define como la profundidad a la cual la dosis absorbida es el 50% del valor de la dosis absorbida máxima.

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F. Coincidencia entre campo luminoso y de radiación. El campo luminoso es la única referencia visual disponible para un observador de la fuente radiante, por lo que resulta indispensable evaluar de forma precisa que su grado de coincidencia con respecto al campo radiactivo de tratamiento. Existen varias alternativas como marcar sobre la película radiocrómica los límites de proyección del campo luminoso, y puntos externos que permitan reproducir la alineación de los ejes de la retícula. Tras ello se irradia esa película y se compara los límites marcados con el valor del límite del campo de radiación (valor del 50% de dosis respecto al eje central) a la altura de la marca de la proyección del campo de luz. Otra alternativa es la utilización de un equipo con un array de detectores suficientes, que tenga un tamaño de campo conocido marcado en el detector. Irradiamos dicho detector a ese tamaño de campo y evaluamos la coincidencia de la misma manera que con la película radiocrómica. G. Correspondencia entre campo luminoso y campo de radiación con MLC. Esta prueba es similar a la verificación de coincidencia luz-radiación tal y como se realiza en campos definidos por los colimadores convencionales pero considerando los campos definidos por las láminas. En consecuencia, el resultado de esta verificación debe mostrar explícitamente el valor para cada lámina, además tiene especial incidencia el giro de brazo debido al efecto de la gravedad. Para ello seguimos el siguiente método: Utilizar uno o varios campos diseñados mediante el modo habitual de definición de campos de multiláminas, simétricos y asimétricos, de tal forma que contemplen ampliamente las posibles posiciones de ambos bancos de láminas (X1 y X2). 6.3- CONTROL DE CALIDAD ANUAL. Algunas de las características o pruebas no requieren un seguimiento tan exhaustivo debido a su constancia, o requieren una mayor dedicación por parte del especialista (más tiempo para realizar dicho control). Una muestra de las diferentes pruebas que se realizan sería:

Comprobación de todos los enclavamientos mecánicos Coincidencia del isocentro mecánico y de radiación Constancia y reproducibilidad de la Dosis de Referencia Constancia de factores de campo Sc y Sp Constancia de factores fuera del eje del haz Constancia de los factores de transmisión de accesorios y cuñas

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Linealidad de respuesta de cámaras monitoras Dependencia de la Dosis de Referencia con la tasa de dosis Constancia de la Dosis de Referencia con la angulación del brazo Constancia de los factores fuera del eje del haz con la angulación del

brazo 7. CONTROL DE CALIDAD PARA FUENTES DE BRAQUITERAPIA. Como cualquier material radiactivo, a la recepción de las fuentes de braquiterapia se comprueba y documenta las siguientes características:

1. Estructura Físico-Química: La composición química del radionuclido y el material en que está contenido debe ser reportada por el fabricante. Esta información es importante ya que la atenuación en el material de la fuente puede alterar significativamente las distribuciones de dosis alrededor de la fuente. La posibilidad de cambios químicos o físicos y los efectos potenciales en el tratamiento del paciente durante la vida útil de la fuente no deben se ignorados.

2. Encapsulamiento: Puede influir en la calibración de la misma, en la distribución de dosis y en su integridad física. Esta información debe ser ofrecida por el fabricante.

3. Distribución y uniformidad del radionuclido: La carga radiactiva a lo largo de la fuente puede o no ser uniforme, ya sea por diseño o por otra causa. Las radiografías y auto-radiografías de las fuentes son exámenes relativamente sencillos y que permiten conocer a grosso modo las uniformidades de la distribución radiactiva dentro de la fuente.

7.2- CALIBRACIÓN. Fuentes de rayos gamma: La cantidad recomendada para la especificación de fuentes gamma es la tasa referencia de kerma en aire (TKRA), definida como la tasa de kerma a aire, en aire, a una distancia de referencia de un metro, corregida por atenuación y dispersión del aire. Debido a la distintos tipos de tratamientos, las técnicas de braquiterapia se clasifican en técnicas de implantes permanentes (semillas) o en técnicas de implantes temporales mediante carga diferida. De la misma manera según la tasa de radiación (dosis en unidad de tiempo) del elemento radiactivo se clasifican las fuentes en:

Braquiterapia de baja tasa (LDR): tasa menor de 2 Gy/h. Braquiterapia de media tasa (MDR): tasa de dosis entre 2 Gy/h y 12

Gy/h. Braquiterapia de alta tasa (HDR): tasa mayor a 12 Gy/h.

Para agujas, tubos y otras fuentes similarmente rígidas, la dirección desde el centro de la fuente al punto de referencia se hará en ángulo recto con

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el eje longitudinal de la fuente. La unidad SI de referencia de tasa de kerma en aire es Gy/s pero para propósitos de especificación de fuentes es más conveniente usar µGy/h para fuentes de braquiterapia de baja tasa (LDR), pasando a µGy/s y mGy/h para aplicaciones de alta tasa (HDR). Se ha observado que los límites de la incertidumbre estándar reportados por algunos fabricantes pueden alcanzar ±10% de diferencia con respecto al valor teórico. Para fuentes lineales tipo alambres o cadenas de semillas de 192Ir se suele emplear la magnitud Intensidad Lineal de Kerma en Aire, definida como la SK por unidad de longitud de la fuente. La verificación de la intensidad de fuentes de braquiterapia se emplea fundamentalmente cámaras tipo Farmer (fuentes de Alta Tasa de Dosis) como las usadas para la calibración de haces de fotones en teleterapia, o cámaras de pozo expresamente diseñadas para braquiterapia (fuentes de Baja o Alta Tasa). 7.2.1- CONTROL DE CALIDAD EN BRAQUITERAPIA DE CARGA DIFERIDA REMOTA Como en radioterapia externa, la verificación de las características mecánicas, de seguridad y dosimétricas de las unidades de tratamiento y de las fuentes. La periodicidad de las pruebas seria diaria para el control de:

Enclavamientos de seguridad de la habitación Luces, alarmas y Monitores de radiación Funciones de la consola Inspección visual de las guías de las fuentes Exactitud de la fuente y la carga de las fuentes simuladas

Y tras cada cambio de fuente y siempre que se estime oportuno:

Medida de tasa Funcionamiento del temporizador Exactitud de las guías de las fuentes y conectores Calculo de dosis en maniquí

Para las semillas de I-125, utilizadas en tratamientos permanentes, se procede de otra manera debido a que cada semilla es única y los tratamientos requieren una cantidad elevada de ellas. Si solo se tienen unas pocas, hay que realizar el control a todas, para un número largo, hay que realizarlo a una muestra significativa. Para cada tratamiento se debe revisar:

Forma de empaquetamiento del lote (radiografía) Media del lote y su desviación respecto al valor requerido en el

tratamiento.

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8. CONTROL DE CALIDAD DEL TAC DE SIMULACIÓN. Debido al mayor uso de los tomógrafos para realizar la simulación en radioterapia, con respecto a los simuladores clásicos, vamos a centrarnos en las pruebas que se deben realizar en dichos aparatos. Actualmente, la recomendación en España para realizar un control de calidad en equipos de Kilovoltaje, es el “Protocolo Español de Control de Calidad en Radiodiagnóstico”. Esta guía estable las pruebas necesarias para un completo análisis de un TAC, con uso en radiodiagnóstico. Sin embargo, los TACs de simulación no difieren en exceso, respecto a uno “estándar”. Con una periodicidad anual, las pruebas del protocolo deben complementarse con pruebas específicas como:

Utilización de procedimientos adecuados en Radioterapia Verificación de la relación densidad-nº hounsfield mediante maniquís Verificación de la geometría del TAC y su coincidencia respecto al

acelerador

9. CONTROL DE CALIDAD DEL PACS Y DEL PLANIFICADOR. Para una completa caracterización del proceso radioterápico, no se puede olvidar el control de la principal herramienta de cálculo informático que se utiliza, el planificador, así como el control del sistema de archivos y comunicación de imágenes “PACS” (Picture Archiving Communicating System). Para el planificador se realizan las siguientes pruebas:

Verificación teórica de calculo sencillo en maniquí Ajuste teórico de curvas de dosis en profundidad y perfiles Cálculo fuera de condiciones de referencia

Para el sistema PACS:

Calidad de la imagen tras envío de imagen Escalado y deformación tras envío de imagen Transferencia de datos y de pacientes Velocidad de transferencia de imágenes e información

10. CONCLUSIÓN FINAL El proceso de tratamiento de un paciente en radioterapia necesita de un programa de control de calidad global, el cual no debe centrarse únicamente en las unidades de tratamiento.

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BIBLIOGRAFÍA AAPM task group 40: Kutcher GJ, Coia L, Gillin M, y cols. Comprehensive GC for radiation oncology: report of AAPM therapy committee task group 40. Med Phys 1994;21:581-618. AAPM task group 53: Fraas, B. Y cols. Quality assurance for clinical radiotherapy treatment planning. Med. Phys. 25: 1773-1829; 1997. Protocolo nacional de control de calidad en radioterapia. Sociedad española de física medica SEFM Protocolo nacional de control de calidad en radiodiagnóstico, revisión 2011. Sociedad española de física medica SEFM y Sociedad española de protección radiológica SEPR. Identificación de fuentes y dispositivos radiactivos. Organismo Internacional de Energía Atómica OIEA. C.E. Granados, P.Andreo, A. Brosed y cols.“Incertidumbres y tolerancias de la dosimetría en radioterapia”. Hospital Central de asturias Centro Universitario.

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CAPÍTULO 2 IMRT, VMAT E INFORME NIVEL III (SEGÚN ICRU 83) ESCARLATA LÓPEZ RAMÍREZ GREGORIO ARREGUI CASTILLO 1. INTRODUCCIÓN 1.1- LA IMPORTANCIA DE INFORMAR El intercambio entre profesionales tanto de información clínica como del resultado de los tratamientos es esencial para el desarrollo y progreso en la oncología radioterápica. Este objetivo sólo puede alcanzarse mediante la armonización a la hora de comunicar los resultados obtenidos en los pacientes y las condiciones de sus tratamientos. La armonización requiere uniformidad y acuerdo sobre las dosis, la metodología al determinar las dosis y los puntos y volúmenes donde éstas son administradas (1). En la actualidad la International Commission on Radiation Units and Measurements o Comisión Internacional sobre Unidades de Radiación y Medidas (ICRU) identifica tres niveles de complejidad en la redacción de informes: - Recomendaciones Nivel 1 (normas mínimas para prescribir y hacer un informe): Implica la recogida de los datos mínimos requeridos para realizar el tratamiento con eficacia y seguridad. Es el estándar mínimo requerido en todos los centros. Implica que se conoce la dosis absorbida en el eje del haz y que las distribuciones bidimensionales (2D) de dosis-absorbidas están disponibles (2). - Recomendaciones Nivel 2 (prescripción e informe según las técnicas actuales del estado del arte): Debe incluir la información dada en el nivel 1 pero además, toda la información necesaria para realizar los tratamientos según las técnicas actuales, es decir, usando la dosimetría computerizada e imágenes 3D. El informe en el nivel 2 implica la disponibilidad de técnicas de imagen modernas, típicamente tomografía computarizada (TC) y resonancia magnética (RM) para delinear los volúmenes relevantes y órganos de riesgo. La Tomografía por Emisión de Positrones (PET) y el ultrasonido (ECO) puede proporcionar información adicional relevante en alguna situación. Las distribuciones de dosis absorbidas en 3D están disponibles e incluyen correcciones de heterogeneidad. También se asume que está disponible un programa completo de Control de Calidad (Quality Assurance -QA-) para asegurar que el tratamiento prescrito es administrado correctamente (2). - Recomendaciones Nivel 3 (informes opcionales de técnicas en investigación y en desarrollo): Por lo general, se aplica a tratamientos complejos y técnicas de irradiación avanzadas, nuevas y en desarrollo. El

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informe en el nivel 3 debe incluir la información dada en el nivel 1 y 2 y las definiciones de términos y de conceptos novedosos deben usarse siempre que sea posible. Ya que el nivel 3 se usa para técnicas complejas o en desarrollo, no hay aún ninguna exigencia formalmente establecida, pero toda la información del QA y verificación debería ser incluída y, por ejemplo, el empleo de conceptos tales como: la probabilidad de control tumoral (TCP), la probabilidad de complicación de tejido normal (NTCP) o la dosis equivalente uniforme (EUD) deberían ser también incluídos (2). 1.2- ICRU La ICRU fue concebida por los radiólogos en 1925, nació en 1928 y poco a poco ha ido ampliando su papel (3). Hoy día, en el contexto de la administración de radioterapia, la ICRU ha estado desarrollando guías para la prescripción, el registro y la comunicación de dosis en radioterapia (1978, 1993 y 1999) (4). Estos documentos recomiendan conceptos y procedimientos para la delineación del tumor, de estructuras de tejido normal y los márgenes para tener en cuenta la invasión potencial del tumor, el movimiento de órganos y el error sistemático. También proponen recomendaciones para informar sobre la dosis y, en menor medida, se extienden a la prescripción de la dosis y su registro (4). 1.2.1- IMAGE GUIDED RADIOTHERAPY (IGRT) ¿Cómo conseguir administrar la dosis correcta sin dañar los tejidos sanos de alrededor? Aumentando la exactitud y aumentando la precisión, los cuales no son conceptos sinónimos. La IGRT es el conjunto de técnicas de imagen llevadas a cabo para mejorar la exactitud de la radioterapia mediante la localización por imagen del blanco y de los tejidos sanos justo antes o durante el tratamiento y, si está indicado, utilizar esta información para adaptarla al tratamiento. El beneficio más importante de la IGRT es evitar infra y supradosificaciones. Permite disminuir los errores sistemáticos y aleatorios y permite disminuir los márgenes de tratamiento. 1.2.2- INTENSE MODULATED RADIOTHERAPY (IMRT) Durante la última parte del siglo pasado, las innovaciones en la tecnología de radioterapia, la imagen diagnóstica y la informática modificaron enormemente la práctica rutinaria de radioterapia, conduciendo a mejoras sustanciales de la administración del tratamiento y sus resultados (4,5). La terapia tridimendional conformada se convierte en IMRT cuando utilizamos haces de intensidad no uniforme o múltiples haces de intensidad uniforme pero de dimensiones diferentes que son administrados desde direcciones diferentes.

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El concepto de IMRT surgió porque los algoritmos de optimización de planificación de tratamiento de radioterapia predijeron que el modelo óptimo de radiación desde cualquier dirección era típicamente no uniforme (4,6,7,8). Se ha demostrado que puede diseñarse un juego colectivo de haces de intensidad modulada con múltiples direcciones para producir una homogeneidad de dosis similar a la de la radioterapia convencional (3DCRT) dentro del tumor, pero con conformación superior, sobre todo para volúmenes cóncavos u otros complejos, ahorrando daño en los tejidos cercanos normales (9). Además, la IMRT hace más fácil el crear distribuciones de dosis no uniformes necesarias para el tratamiento de un volumen dentro de otro volumen definido (también se ha llamado sobreimpresión concomitante o técnicas de boost integrado) (6,10,11). Más que usar distribuciones de intensidad uniformes o que varían constantemente a través de cada incidencia, la IMRT intenta alcanzar distribuciones de dosis más óptimas variando la intensidad del haz (fluencia), por lo general mediante la subdivision del haz en un número de segmentos más pequeños y modulando cada uno para alcanzar su contribución en fluencia. La modulación del haz se facilita enormemente mediante el empleo de colimadores multihoja o colimadores binarios combinados con una mesa móvil (4). 1.2.3- VOLUMETRIC INTENSITY MODULATED ARC THERAPY (VMAT)

La Volumetric Intensity Modulated Arc Therapy (VMAT) proporciona una protección de los órganos de riesgo comparable a la IMRT con mejor eficiencia del tratamiento. La VMAT mejora la eficiencia de administración con una equivalente calidad dosimétrica respecto a la IMRT y Helicoidal Therapy (HT) en cáncer de próstata en estadíos localizados y postoperatorios (12,13,14). En pacientes con cáncer de Cabeza y Cuello, la IMRT, VMAT y HT producen planes de excelente calidad y precisión dosimétrica donde la IMRT proporciona la mayor protección de los órganos de riesgo y la VMAT la opción más eficiente (15). Para la reirradiación de las metástasis de columna, la VMAT proporciona tratamientos de alta calidad con planes dosimétricos similates a la IMRT, tiempos de tratamiento más cortos y menos UM (16). En el cáncer anal la VMAT proporciona también tratamientos de la misma calidad que la step-and-shoot-IMRT (volumen de tratamiento cóncavo), con tiempos de tratamiento más cortos y menos UM (17) (Fig. 1).

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Fig. 1. Comparación IMRT------- y VMAT - - - - - - - 2. CONDICIONES DE IRRADIACIÓN

Las condiciones de irradiación (posición del paciente, sistemas de inmovilización, condiciones de llenado de vejiga, depresores linguales…), deben ser informadas lo más completamente posible, con alguna consideración respecto al propósito del informe ej: serie de pacientes en una publicación científica o informe individual (1). 3. DEFINICIÓN DE VOLUMEN BLANCO La selección y la delineación de los volúmenes es un paso obligatorio en el proceso de planificación, ya que la dosis no puede ser prescrita, registrada y comunicada sin la especificación de los volúmenes blanco y los volúmenes de tejido normal en riesgo (4). 3.1- GROSS TUMOR VOLUME (GTV) El gross tumor volume (GTV) es la extensión de masa demostrable y del crecimiento maligno. Esto consiste en el tumor primario (GTV-T), los ganglios linfáticos regionales (GTV-N) o la metástasis distante (GTV-M) según la situación clínica (1). El GTV puede ser delineado sobre imágenes anatómicas (p.ej. TC o RM) o funcionales (p.ej. PET con distintos trazadores); puede ser delineado antes de comenzar el tratamiento y durante el tratamiento para captar un cambio del volumen objetivo. Se puede especificar más de un GTV (4).

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3.2- CLINICAL TARGET VOLUME (CTV) El clinical target volume (CTV) es el volumen que contiene el tumor demostrable (GTV) y la enfermedad maligna subclínica que debe ser eliminada con cierto nivel de probabilidad. Durante años, se han recogido datos sobre la incidencia de tumor regional y la infiltración de ganglios respecto a varios tumores primarios; basándose en ello, se han propuesto recomendaciones para la definición de los CTVs (4,18,19,20). Tanto el GTV como el CTV son conceptos oncológicos y representan volúmenes que deben ser tratados para alcanzar el objetivo de la radioterapia radical. Antes de la aplicación de una técnica particular de radiación se deben considerar diferentes tipos de variaciones, incertidumbres o incluso errores, relacionados con factores geométricos. Ciertamente, los factores fisiológicos (p.ej. el cambio del llenado del órgano o la respiración) pueden introducir movimientos del CTV y el paciente podría ser colocado de manera diferente de una sesión a otra. Estos factores geométricos requieren la adición de un margen alrededor del CTV, compuesto de un margen interno (p. ej. Internal Target Volume (ITV) relacionado con el movimiento interno del CTV) y un margen de posicionamiento (p. ej. relativo a la variación en el posicionamiento del paciente). El ITV podría ser útil en situaciones clínicas en las cuales el movimiento interno del blanco domina las incertidumbres de posicionamiento (4). 3.3- PLANNING TARGET VOLUME (PTV) El planning target volume (PTV) se define como el volumen que incluye el CTV y el margen circundante. Se utiliza para seleccionar el tamaño adecuado del haz para asegurarnos de que la dosis prescrita se administra al CTV completo. Es un concepto geométrico. Representa la suma de posiciones distintas que el CTV puede adoptar a lo largo del tratamiento. Cada CTV debe tener su correspondiente PTV. Se han publicado recomendaciones sobre cómo calcular los márgenes para calcular los PTVs (4,21). La IMRT hace relativamente fácil la especificación de diferentes dosis a cada PTV (Fig. 2).

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Fig. 2. Representación gráfica de GTV, CTV y PTV

3.4- ÓRGANOS DE RIESGO (OAR) Los órganos de riesgo (OAR), o estructuras normales críticas, son tejidos que, si fueran irradiados, podrían sufrir una morbilidad significativa y, por lo tanto, pueden influir en la planificación del tratamiento y la prescripción de dosis. Los tejidos normales considerados como OAR dependen típicamente de la localización del CTV y de la dosis prescrita. La delimitación de los OAR es importante: por ejemplo, para órganos "tubulares" (como el recto), se delineará la pared y no el órgano completo incluyendo el contenido. Para tejidos normales definidos (por ejemplo, las parótidas, los pulmones), se tendrá que delinear el órgano completo para evaluar los efectos secundarios, ya que la toxicidad radioinducida en estos órganos (por ejemplo, dosis media en parótida, V20Gy o Volumen de pulmón que recibe 20 Gy en el pulmón) estará relacionada con el volumen completo. Se han publicado recomendaciones recientes en relación con la tolerancia de los tejidos normales (4,22). Deben considerarse las incertidumbres y variaciones en la posición de los OAR durante el tratamiento para evitar complicaciones graves. Por esta razón, los márgenes tienen que ser añadidos a los OAR para compensar estas incertidumbres y variaciones, utilizando principios similares a los de los PTV. Esto conduce al concepto de volumen de planificación de órgano de riesgo (PRV). Este concepto es más crítico para órganos como la médula espinal o los nervios, que se consideran órganos “en serie”. Para otros órganos “en paralelo” como la glándula parótida o los pulmones, en la práctica el margen de OAR a PRV podría fijarse en 0 mm (4).

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4. OBJETIVOS DE LA PLANIFICACIÓN Y OPTIMIZACIÓN DEL TRATAMIENTO El proceso consta de tres componentes principales: - La definición y descripción de los "objetivos de la planificación" - La optimización del plan de tratamiento - La modificación de los objetivos y la creación de los PTVs y estructuras a evitar (PRVs) Respecto al último componente las limitaciones son necesarias. Muchas restricciones se definen como la dosis media o la mediana, la dosis a un “x% de volumen” (por ejemplo, D2% o dosis casi máxima) o el volumen que recibe al menos una dosis absorbida D (por ejemplo, V20Gy). También en el proceso de optimización se especifica la prioridad de una restricción sobre otra y la prioridad de un volumen sobre otro. Todas estas limitaciones se definen en el protocolo de planificación (4). La prescripción es una descripción de los volúmenes de interés, la dosis o dosis-volumen requeridas para el PTV, el esquema de fraccionamiento, las limitaciones de los tejidos normales y las distribuciones de dosis que se han previsto. Este proceso final es responsabilidad del médico. La prescripción es entonces el conjunto de valores finalmente aceptado después de un proceso de optimización (4). 5. PRECRIPCIÓN DOSIS-VOLUMEN, REGISTRO E INFORMACIÓN 5.1- INFORME NIVEL 2 A) La prescripción debe seguir siendo responsabilidad del oncólogo a cargo del paciente (1). Los efectos biológicos y clínicos producidos por una exposición a radiación ionizante están directamente relacionados con el depósito local de energía. La dosis absorbida (en Gy) siempre debe ser informada. El volumen o volúmenes donde se deposita la dosis absorbida también se debe especificar (1). Otros factores además de la dosis absorbida que se sabe que influyen en los efectos clínicos son: - Fraccionamiento y otros factores dosis-tiempo - Calidad de la radiación - Condiciones en las que se administran los tratamientos de radiación (1). B) Registrar el tratamiento de radiación es necesario por varias razones: -Para garantizar una correcta atención y seguimiento de los pacientes

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-Para mantener las condiciones de tratamiento reproducibles, seguras y constantes -Para fomentar continuamente la experiencia clínica en el departamento y mejorar sistemáticamente las técnicas -Para ser capaz de intercambiar información sobre las condiciones de tratamiento con otros centros (ensayos clínicos, seguimiento de los pacientes...) -Para ser capaz de reconstruir las condiciones del tratamiento cuando sea necesario: la interpretación de los resultados del tratamiento(s), el cumplimiento de un programa de garantía de calidad o de un programa de investigación y desarrollo, etc (1). C) En los tratamientos modernos con radiación, la especificación de la dosis absorbida en los volúmenes anatómicos relevantes en lugar de en puntos individuales es crítica para la comunicación de la intención de tratamiento. La dosis absorbida registrada deberá ser descriptiva de la dosis absorbida en el volumen (2). La razón principal para utilizar los informes de dosis-volumen y registrar los tratamientos de IMRT/VMAT es que la cobertura del PTV por una dosis específica absorbida puede ser explícitamente determinada a partir de un histograma de dosis-volumen y se controla mejor mediante una planificación optimizada. El uso de informes dosis-volumen para informar y registrar en lugar de registrar e informar sobre la dosis absorbida en los puntos de referencia ICRU se basa en el uso de un adecuado sistema de cálculo de dosis (2,4). La ICRU previamente recomendaba que la dosis absorbida en el PTV sea confinada dentro de un 95% a 107% de la dosis prescrita absorbida (23). Con IMRT, estas limitaciones pueden ser innecesariamente restrictivas si la evitación de tejido normal es más importante que la homogeneidad de la dosis en el blanco. Los valores prescritos en la IMRT/VMAT deben basarse en especificaciones dosis-volumen estadísticamente significativas y no en la especificación de la dosis en un único punto. La especificación de la dosis a un punto de referencia ICRU no se recomienda para IMRT/VMAT. Tampoco lo es la dosis mínima para el PTV. Esto se debe a que la dosis mínima representa la dosis en un único punto probablemente en el límite del PTV y demasiado susceptible a errores en la delineación. No está prohibido referirse a un valor de prescripción específico de dosis-volumen, pero debe ser clínicamente relevante, estadísticamente significativo y que se describa con claridad. Por ejemplo, la D98%, también llamada dosis casi mínima, puede ser una opción aceptable, ya que representa la dosis que recibe al menos el 98% del PTV (4). La D95% también se puede informar, pero no debe sustituir a la notificación de la D98% (2). La D2% es un sustitutivo de la "dosis máxima absorbida", es fácil de obtener y se sumará para dar consistencia a la información (Fig 3).

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Fig 3. Histograma Dosis-Volumen y valores de D98%, D95%, D50% y D2%.

Cualquiera que sea el valor prescrito de la dosis-volumen se elige la dosis mediana representada por D50%, que también debe ser informado y registrado, ya que representa una dosis típica en el PTV y, por lo general, más cercano al valor de la dosis en el punto de referencia ICRU más tradicional (4). La Dmedian es la dosis absorbida por el 50% del volumen, por lo que es a menudo una buena opción para representar el valor de la dosis absorbida en el PTV a pesar de que no proporciona información sobre dónde en el volumen la mediana de la dosis absorbida puede ocurrir. La media de la dosis absorbida en el PTV es igual a la cantidad de energía impartida al PTV dividida por la masa del PTV por lo que la mediana (D50%) y la media de las dosis absorbida son casi idénticas (2). El DVH del CTV sería representativo de la dosis absorbida por el CTV si el CTV no cambiara de forma, no se moviera y el tratamiento fuera siempre perfectamente reproducido. El DVH del PTV sería representativo si el CTV se moviera uniformemente por todo el volumen que abarca el PTV (2). El PTV es una herramienta diseñada para asegurar que el CTV recibe una dosis absorbida adecuada. Los valores D50% y D2% para el CTV deben ser muy similares a estos valores para el PTV. Sin embargo, para valores cercanos a los del D98% los DVHs del CTV y PTV pueden divergir considerablemente (2). El oncólogo radioterápico no debe basarse únicamente en el histograma dosis-volumen para la evaluación del tratamiento, sino que también deben inspeccionar cuidadosamente las distribuciones de dosis absorbida en cada imagen o corte de TC (o en tres dimensiones) para asegurarse de que el PTV está adecuadamente irradiado y los tejidos sensibles son evitados de la mejor manera posible (4). A menudo, se debe hacer un compromiso entre el logro de una gran dosis absorbida en el PTV y la protección de las estructuras normales sensibles (2).

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La disposición funcional de los tejidos normales ha sido descrito como en paralelo o en serie (24). Para las estructuras en paralelo (pulmón o hígado), se recomienda utilizar más de una especificación dosis-volumen para registrar e informar. La dosis media absorbida en las estructuras en paralelo puede ser una medida útil de la dosis absorbida en los órganos en riesgo. Típicamente, debido a la no uniformidad en la distribución de dosis absorbida en los órganos en riesgo, la dosis media absorbida y la mediana de la dosis absorbida no son similares en valor, por lo que la mediana de la dosis absorbida no puede ser utilizado como un sustituto preciso para la media. Para los tejidos normales en paralelo, se debe especificar la dosis-volumen (VD), que es el volumen que recibe al menos la dosis absorbida (D) especificada en Grays, es un concepto que ha sido utilizado comúnmente y también se puede obtener fácilmente a partir de un histograma de dosis-volumen. El término D es la dosis absorbida que si se excede dentro de un cierto volumen tiene una alta probabilidad de causar una complicación grave (4). También se recomienda en los órganos en paralelo delinear el órgano entero. La dosis máxima absorbida cuando se especifica en un solo punto de cálculo (Dmax o D0%) a menudo ha sido usada en las estructuras en serie (por ejemplo, el esófago, el nervio óptico, la laringe o la médula espinal), pero esto se basa en un único punto y tiene gran incertidumbre en la delineación. Se recomienda que en su lugar se informe el D2%. Para obtener un verdadero valor del D2% todo el órgano debe ser delineado. Cuando no sea posible (por ejemplo, la médula espinal) la descripción anatómica de las regiones delineadas deberán describirse al informar el D2%. Se debe tener cuidado al cambiar de una dosis máxima absorbida, D0% al D2%, con las restricciones de dosis necesarias (4). Cuando los órganos no están claramente clasificados como una estructura en serie o en paralelo, por lo menos tres especificaciones dosis-volumen deben ser informados y registrados. Estos incluyen Dmean, D2% y una tercera especificación, VD, que se correlaciona bien con una dosis absorbida D, que si se excede dentro de un cierto volumen tiene una probabilidad conocida de causar una complicación grave (4). El volumen tratado es el volumen de tejido que (de acuerdo con el plan de tratamiento aprobado) recibe al menos la dosis absorbida seleccionada como la dosis mínima para el PTV y especificadas por el equipo de radioterapia como apropiada para lograr la erradicación del tumor o la mitigación, dentro del límite de complicaciones aceptables (4,23,25). El volumen de referencia ha sido introducido para comparar los tratamientos realizados en diferentes centros, con diferentes técnicas. Se define como el volumen abarcado por una isodosis de referencia seleccionada y especificada (1,26). Además de las pruebas específicas de la máquina es necesario un control de calidad específico para cada paciente.

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Se recomienda que, para regiones de un bajo gradiente (<20%/cm), la diferencia de dosis a la prescripción de dosis absorbida (por ejemplo, D50%), no debería ser mayor de un 3,5%. Esto significa que aproximadamente el 85% de los puntos deben estar dentro del 5% del valor deseado (normalizada a la dosis de prescripción absorbida). Para regiones de alto gradiente (> 20%/cm), la precisión de la distancia para coincidir con las líneas de isodosis debe estar dentro de 3,5 mm, lo que significa que el 85% de la medición de muestras de cálculo debe estar a una distancia de 5 mm (4). Se recomienda que todos los campos de tratamiento se administren todos los días, pero si esto no es posible, la naturaleza exacta de la administración del tratamiento debe ser claramente especificada. Es importante tener en cuenta la marca, el modelo y la versión del software del sistema de tratamiento de planificación utilizado. El informe también deberá incluir información sobre el software optimizador que se ha utilizado. Por lo general, es relevante dar información sobre el software de administración de tratamiento (2). 5.2 INFORME NIVEL 3 Para todos los conceptos antes detallados, se recomienda añadir los siguientes: La homogeneidad dosis y la conformidad dosis son especificaciones independientes de la calidad de la distribución de dosis absorbida. La homogeneidad de dosis caracteriza la uniformidad de la distribución de dosis absorbida en el volumen blanco. La conformidad de dosis caracteriza el grado en que la región de alta dosis se ajusta al volumen de destino, por lo general al PTV (2). La diferencia entre el nivel de conformidad alcanzable con 3DCRT y IMRT es más evidente para las regiones u objetivos cóncavos. Se han propuesto varias definiciones del índice de homogeneidad y se favorece una sobre otra dependiendo de la modalidad de radioterapia. Aquí se sugiere la siguiente definición de índice de homogeneidad (2): HI=D2%-D98% / D50%. Para el tumor, la dosis equivalente uniforme (EUD), es la dosis absorbida homogénea o uniforme que causaría la misma respuesta biológica o efecto clínico que la distribución de dosis absorbida realmente administrada. La EUD es la dosis media absorbida generalizada. Se recomienda que cantidades con base biológica sean exploradas como medidas de evaluación para proporcionar otras herramientas cuantitativas en oncología radioterápica. Esto es muy importante para determinar la probabilidad de control tumoral sin complicaciones. La radioterapia se indica normalmente sólo si la probabilidad de control del tumor (TCP) es mucho mayor que la probabilidad de complicaciones tejido normal (NTCP), por lo que la utilidad de estas variables es como límite para

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racionalizar valores que están en competencia de la TCP y el NTCP (2) (Fig. 4).

Fig. 4. Representación gráfica de TCP y NTCP

Intervalos de confianza D50% deben indicarse siempre que sea posible. El DVH del PTV tenderá a exagerar la heterogeneidad de dosis de la CTV. En los métodos de Monte Carlo, la incertidumbre en el muestreo aleatorio es relativamente fácil de determinar, sobre la base de la teoría del muestreo. Una vez que se dispone de información sobre la incertidumbre, los planificadores de tratamiento necesitan una interfaz gráfica de usuario de modo que la incertidumbre puede ser presentada junto a la información de dosis absorbida. 6. CONCLUSIONES El intercambio de información clínica entre profesionales es esencial para el desarrollo en la oncología radioterápica. Esto sólo puede alcanzarse mediante la armonización a la hora de comunicar los resultados. La Comisión Internacional sobre Unidades de Radiación y Medidas (ICRU) ha desarrollado guías para la prescripción, la grabación y la comunicación de dosis en radioterapia. Actualmente, la ICRU 83 distingue 3 niveles distintos de informes. La IGRT es el conjunto de técnicas de imagen llevadas a cabo para mejorar la exactitud de la radioterapia mediante la localización por imagen del blanco y de los tejidos sanos justo antes o durante el tratamiento y, si está indicado, utilizar esta información para adaptarla al tratamiento. La IMRT es un juego colectivo de haces de intensidad modulada con múltiples direcciones para producir una homogeneidad de dosis similar a la de la radioterapia convencional dentro del tumor, pero con conformación superior,

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sobre todo para volúmenes cóncavos u otros complejos, ahorrando daño en los tejidos cercanos normales. La VMAT proporciona una irradiación del tumor y una protección de los órganos de riesgo comparable a la IMRT con mejor eficiencia del tratamiento. La selección y la delineación de los volúmenes blanco es un paso obligatorio en el proceso de planificación, la dosis no puede ser prescrita, registrada y comunicada sin la especificación de los volúmenes blanco (GTV, CTV y PTV) y los volúmenes de tejido normal en riesgo (OAR). La prescripción es el conjunto de valores finalmente aceptado después de un proceso de optimización y es responsabilidad del médico. El Informe nivel 2 debe recoger: la dosis absorbida (en Gy), el volumen(nes) donde se deposita la dosis, el fraccionamiento y otros factores dosis-tiempo, la calidad de la radiación y las condiciones en las que se administran los tratamientos de radiación. Se debe obtener un histograma dosis-volumen que refleje la D50%, D2%, D98%, Dmean y VD. El Informe nivel 3 debe añadir a lo anterior: la homogeneidad de dosis, la conformidad de dosis, el índice de homogeneidad, la dosis equivalente uniforme (EUD), variables con base biológica (TCP y PNCT), los intervalos de confianza D50% y la incertidumbre.

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BIBLIOGRAFÍA 1. Grégoire V, Pötter R, Wambers A. General principles for prescribing, recording, and reporting a therapeutic irradiation. Radiother Oncol. 2004; 73(Suppl 2):S57-61. 2. Special considerations regarding absorbed-dose and dose-volume prescribing and reporting in IMRT. Journal of the ICRU, 2010; 10:27-40. 3. Wamberdie A. The role of the ICRU in quality assurance in radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1984;10(suppl 1): 81-86. 4. Grégoire V, Mackie TR. State of the art on dose prescription, reporting and recording in Intensity-Modulated Radiation Therapy (ICRU report No. 83). Cancer Radiother. 2011;15(6-7):555-9. 5. Bernier J, Hall EJ, Giaccia A. Radiation oncology: a century of achievements. Nat Rev Cancer 2004;4:737-47. 6. Brahme A, Agren AK. Optimal dose distribution for radiation of heterogenous tumors. Acta Oncol 1987;26:377-85. 7. Brahme A. Optimal setting of multileaf collimators in stationary beam radiation therapy. Strahlenther Onkol. 1988;164(6): 343-50. 8. Cormack AM, Cormack RA. A problem in rotation therapy with X-rays: dose distributions with an axis of symmetry. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1987;13(12):1921-5. 9. IMRTCWG. NCI IMRT collaborative working group: intensity modulated radiation therapy: current status and issues of interest. Int J RAdiat Oncol Biol Phys 2001;5(4):880-914. 10. Mackie TR, Holmes TW, Swerdloff S, Reckwerdt PJ, Deasy JO, Yang J, et al. Tomotherapy: a new concept in the delivery of dynamic conformal radiotherapy. Med Phys 1993;20:1709-19. 11. Weeks KJ, Arora VR, Leopold KA, Light KL, King SC, Ray SK, et al. Clinical use of a concomitant boost technique using a gypsum compensator. Int J Radiat Oncolo Biol Phys 1994;30:693-8. 12. Davidson MT, Blake SJ, Batchelar DL, y cols. Assessing the role of volumetric modulated arc therapy (VMAT) relative to IMRT and helical tomotherapy in the management of localized, locally advanced, and post-operative prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;80(5):1550-8. 13. Wolff D, Stieler F, Welzel G, y cols.Volumetric modulated arc therapy (VMAT) vs. serial tomotherapy, step-and-shoot IMRT and 3D-conformal RT for treatment of prostate cancer. Radiother Oncol. 2009;93(2):226-33. 14. Fogarty GB, Ng D, Liu G, y cols. Volumetric modulated arc therapy is superior to conventional intensity modulated radiotherapy - a comparison among prostate cancer patients treated in an Australian centre. Radiat Oncol. 2011 Sep 5; 6:108. 15. Stieler F, Wolff D, Schmid H, y cols. A comparison of several modulated radiotherapy techniques for head and neck cancer and dosimetric validation of VMAT. Radiother Oncol. 2011;101(3):388-93 16. Stieler F, Wolff D, Bauer L, y cols. Reirradiation of spinal column metastases: comparison of several treatment techniques and dosimetric validation for the use of VMAT. Strahlenther Onkol. 2011; 187(7):406-15. 17. Stieler F, Wolff D, Lohr F, Steil y cols. A fast radiotherapy paradigm for anal cancer with volumetric modulated arc therapy (VMAT). Radiat Oncol. 2009; 4:48. 18. Grégoire V, Coche E, cosnard G, y cols. Selection and delineation of lymph node target volumes in head and neck conformal radiotherapy. Propousal for standardizing terminology and procedure based on the surgical experience. Radiother Oncol 2000;56:135-50. 19. Roels S, Duthoy W, Haustermans K, y cols. Definition and delineation of the clinical target volume for rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;65:1129-42. 20. Boehmer D, Maingon P, Poortmans P, y cols. EORTC radiation oncology group. Guidelines for primary radiotherapy of patients with prostate cancer. Radother Oncol 2006;79:259-69. 21. VanHerk M. Errors and margins in radiotherapy. Semin Radiat Oncol 2004;14:52-64. 22. Bentzen SM, Constine LS, Deasy JO, y cols. Quantitative analyses of normal tissue effects in the clinic (QUANTEC): an introduction to the scientific issues. Int J Radiat Oncol Biol Phus 2010, 76: S3-9. 23. ICRU, International Commission on Radiation Units and Measurements, Prescribing, recording and reporting photon beam therapy (Supplement to ICRU report 50), ICRU Report 62, Bethesda, Maryland 20914-3095, USA, 1999. 24. Withers HR. Predicting late normal tissue responses. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1986;12:693-8.

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25. ICRU, International Commission on Radiation Units and Measurements, Prescribing, recording and reporting photon beam therapy, ICRU Report 71, Bethesda, Maryland 20914-3095, USA, 2004. 26. Pötter R, Van Limbergen E, Wambersie A. Reporting in brachytherapy: dose and volume specification. In Gerbaulet A, Pötter R, Mazeron J.J. Meertens H, van Limbergen E. (Eds), The GEC ESTRO Handbook of Brachytherapy, ESTRO, Mounierlaan 83/12, 1200 Brussels, Belgium, 153-215, 2002.

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CAPÍTULO 3

RETRATAMIENTO CON DOSIS ÚNICA EN EL MANEJO DE MALFORMACIONES ARTERIOVENOSAS (MAV) Mercedes Zurita Herrera José Enrique Saura Rojas El objetivo principal del tratamiento con radiocirugía de las malformaciones arterio-venosas (MAV) es la obtención de la obliteración de las mismas. En las series descritas en la literatura, el porcentaje de obliteración oscila entre el 62 y el 87% (1,2,3), con un riesgo de complicaciones radioinducidas inferior al 2%. Las causas del fracaso de obliteración más frecuentes tras la realización de radiocirugía según Pollock (4) y Gallina (5) son las siguientes: realización de una angiografía incompleta o no válida para delimitación del nido, fracaso para la reconstrucción del volumen tridimensional, recanalización tras previa embolización, reexpansión tras resolución del hematoma, dosis de cobertura inapropiada así como radiorresistencia del tejido. El sistema de valoración de Spetzler Martin (tabla 1) (6) nos permite graduar las distintas MAV y en función de la puntuación obtenida ofrecer distintos tratamientos que abarcan la observación, cirugía, microcirugía, radiocirugía o combinación de varias de estas técnicas.

Tabla 1. Sistema de valoración de Spetzler-Martin

CRITERIO PUNTUACIÓNTamaño Peq (<3cm) Mediano (3-6cm) Grande (>6cm)

1 2 3

Elocuencia de área cerebral Si No

0 1

Profundidad No Si

0 1

Puntuación total Grado MAV

Grado I y II: CIRUGÍA Grado III: Embolización+ Cirugía o radiocirugía Grado IV: Individualización

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la reirradiación. Al analizar ésta opción a lo largo de éste capítulo nos vamos a formular distintas preguntas a las que iremos dando respuesta en base a las publicaciones existentes al respecto. Las cuestiones más relevantes son las siguientes:

1. ¿Cuándo realizar el retratamiento? 2. ¿Qué dosis es la óptima? 3. ¿Qué tipo de lesiones se retratan con más frecuencia? 4. ¿Qué porcentaje de obliteración obtenemos? 5. ¿Hay mayor riesgo de sangrado y efectos radioinducidos?.

Realizamos un análisis en orden cronológico descendente de las publicaciones existentes en la actualidad en las que se publican distintas series de pacientes que han sido retratados con radiocirugía. La primera de ellas publicada en 2011 en Neurosurgery (7) analiza 72 pacientes retratados entre 1991 y 2007, con un intervalo medio entre el primer y segundo tratamiento de 44 meses y un seguimiento medio de 31 meses. El porcentaje de obliteración obtenido fue del 65,3%. En la tabla 2 se describen las características de los distintos tratamientos.

Tabla 2. Estudios sobre reirradiación de las MAVs 1er tratamiento 2º tratamiento 3er tratamiento

Volumen reducción (media-mediana)

14,3cc/12,7cc 6,5cc/4,0cc 2,7cc

Spetzler-Martin III-IV 76,4% 52,9% Dosis 15 Gy 17,50 Gy Complicaciones 1% 4,9% Hemorragia 4,9% 5,8%

Se produce una disminución de volumen entre el primer y el segundo tratamiento del 69%, en relación a la mediana del volumen del tratamiento inicial. Ésta marcada reducción de volumen se traduce también en una modificación de los grados de Spetzler-Martin. Los pacientes con pequeños volúmenes y alta dosis de tratamiento tienen mayor probabilidad de curación. También se encontraba correlación entre el sangrado previo y un bajo porcentaje de obliteración. Aquellos pacientes que fallaron tras un segundo tratamiento se proponían para un tercero. Fueron 11 de los cuales 6 curaron sin evidencia de hemorragia postratamiento ni complicaciones radioinducidas. En cuanto al incremento de toxicidad que se describe entre los que realizan un segundo tratamiento, el concepto de dosis acumulativa en tejido cerebral puede explicar la diferencia en ambas series, que no es estadísticamente significativa, debido al bajo número de complicaciones que observamos con éstos tratamientos. Flickinger (8) determina que la localización de la lesión y la dosis eran los factores predictores más importantes en cuanto al riesgo de toxicidad.

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En cuanto al riesgo de hemorragia Maruyama (9) publica los resultados de 500 pacientes tratados con radiocirugía, concluye que el riesgo de hemorragia decrece durante el periodo de latencia hasta la completa obliteración. Otros autores (4) en cambio están en discordancia, describiendo un riesgo similar a la historia natural de sangrado de MAV que no ha realizado ningún tratamiento. Se encuentra por lo tanto una relación significativa entre volumen, dosis prescrita y sangrado previo con el resultado de la obliteración. En el año 2010 Neurosurgery (1) publica una serie de 140 pacientes tratados entre 1989 y 2007, el intervalo entre el primer segundo tratamiento fue de 4,6 años. Al analizar los factores asociados a la obliteración del nido se observó que fueron la dosis prescrita superior a 20 Gy, el volumen inferior a 1,5cc, que no exista embolización previa y la presencia de drenaje superficial. En cuanto a los resultados de éste estudio se obtuvieron unos porcentajes de obliteración del 77% frente al 47% en función de si se habían utilizado dosis superiores o inferiores a 20 Gy. Al realizar la planificación del tratamiento se delimitó si el nido de retratamiento se encuentra dentro o fuera de campo (entendiendo éste como el volumen que se planificó en el primer tratamiento) pero en contra de lo esperable no encontraron diferencias en porcentajes de obliteración entre ambos grupos, y explican que esto puede estar justificado porque cuando el nido se somete a cambios por radiación, como resolución de trombosis, la restauración del flujo a través del nido reajusta la probabilidad de obliteración a los valores originales. Esta observación insiste sobre la necesidad de dosis altas a la hora de retratar. Se intenta así mismo explicar las causas del fracaso de la obliteración, en un 71,8% el retratamiento está en campo, en estos casos se encuentran aquellos pacientes tratados con dosis subóptimas o los que obtienen una obliteración subtotal. En el 28,2% la planificación estaba fuera de campo, son aquellas en las que el nido no fue definido de manera correcta de inicio o las que se recanalizan tras una previa embolización. Existe un subgrupo de pacientes en los que se observan venas de drenaje, aunque no se visualiza el nido, sin historia previa de sangrado y en las que se produce en un alto porcentaje una obliteración espontánea, habrá que individualizar en éste tipo de pacientes si la opción más adecuada es la observación o el tratamiento realizando balanza entre el riego/ beneficio. En cuanto a la toxicidad de ésta serie el 73% están libres de sangrado, el riesgo de hemorragia fue del 3% y las complicaciones permanentes del 3,6%. Karlson (11) en 2007 publicó otra serie de 89 pacientes de los que 42 realizaron un segundo tratamiento y dos un tercero (tabla 3).

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Tabla 3. Estudio de Karlson

1er tratamiento 2º tratamiento

Dosis media 16 Gy 18 Gy

Obliteración 28% 68%

Observamos resultados mucho mejores tras segundo tratamiento a pesar de existir mínima diferencia en cuanto a la dosis. El porcentaje global de obliteración es del 62%. No se observan diferencias en cuanto al riesgo de sangrado entre pacientes que habían o no sangrado previamente. En cuanto al riesgo de sangrado observamos tras el segundo tratamiento una incidencia anual del 7%, las MAV grandes conllevan un alto riesgo de sangrado. El riesgo de hemorragia postratamiento supone mayor riesgo que el que pueda suponer las complicaciones radioinducidas. Se describen un 7% de complicaciones con un 3% de déficits neurológicos. La diferencia entre porcentaje de obliteración entre primer y segundo, además de por diferencia de dosis puede ser debido a una mejor respuesta de MAV a lesiones más pequeñas y por efecto acumulativo del primer y segundo tratamiento. En la misma revista pero en el año 2003 Foote (12) analiza 52 pacientes retratados durante 10 años. El intervalo entre ambos tratamientos fue de 41 meses (tabla 4).

Tabla 4. Estudio de Foote.

Volumen MAV (cc)

Categoría Al 1er tratamiento

Al 2º tratamiento

< 1,0 A 2 8 1,0-3,9 B 4 23 4,0-9,9 C 12 16 ≥10 D 34 5

Grado de Spetzler-Martin I 0 6 II 11 25 III 23 18 IV 18 3

A pesar del fracaso en el tratamiento inicial en estos 52 pacientes, se produjo una importante reducción de volumen que permitió un incremento de dosis en el retratamiento. Solo un 3,8% no presentaron reducción de tamaño tras el tratamiento inicial. El porcentaje de curación global, si se analizan las lesiones <4cc el del 74%, con un 2% de complicaciones permanentes. Muy similares a series de tratamiento con una sola dosis.

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La selección de la dosis para retratar se basa en volumen y localización de la lesión. Se observa una importante reducción de volumen en la categoría D que pasa de 34cc a 5cc (tabla 4), a pesar de ser el grupo con más riesgo de fracaso y de hemorragia según lo recogido en la bibliografía. De la misma manera también se reduce el grado en la clasificación de Spetzler-Martin. En el mismo año Schlienger (13) publica los resultados de su serie (1986-2000). Describe los resultados de 32 pacientes tratados, de los cuales el 78% eran un GIII y IV de Spetzler-Martin. El volumen medio del nido del primer tratamiento es de 3,8 cc y del segundo de 6,2 cc. El tiempo entre el 1er y 2º tratamiento es de 52 meses, y el seguimiento medio tras el segundo tratamiento fue de 19,5 meses. Se utilizaron dosis similares en el 1er y 2º tratamiento, con un porcentaje de obliteración tras el segundo del 59%. En éste estudio se encuentran dos parámetros que afectan positivamente a la obliteración: sistemas venosos profundos y edad. Tras el 2º tratamiento se objetivaron un 9% complicaciones. Al analizar los datos vemos que el tipo de fracaso inicial, parcial o total, puede indicarnos la causa del fracaso y ayudarnos a corregirla para futuros tratamientos. El fracaso parcial está probablemente relacionado con la pérdida geográfica, en este caso el nido podría ser mejor definido en el 2º tratamiento y beneficiarse de éste. Por otro lado el fracaso global independientemente del área en el nido podría indicar una inadeacuada dosis o que la lesión es radioresistente y beneficiarse de otros tratamientos de rescate. Con anterioridad en el año 2000, Journal Neurosurgical publica los resultados de un estudio realizado en la Universidad de Pittsburgh con 41 pacientes retratados entre 1991-1996 (14).El intervalo de tiempo entre el 1er y 2º tratamiento fue de 39,5meses con un seguimiento medio de 34 meses. Las medianas de dosis marginal en el 1er y 2º tratamiento fueron retrospectivamente 18 Gy y 17 Gy. En ésta publicación se analizó al igual que posteriores publicaciones ya mencionadas el porcentaje de pacientes en los que el nido residual estaba en el campo previamente tratado, que fue en el 68% de los casos. La mediana de volumen de tratamiento así mismo también fue inferior en el segundo respecto al primero (5,4cc vs 2.1cc). En el 83% las lesiones eran inferiores a 4cc. Se obtuvieron cifras de obliteración completa del 70%, con un 5% de efectos secundarios. Al analizar que obliteraciones se produjeron en el campo de tratamiento frente a fuera del mismo se observaron diferencias (79% vs 54%) p<0,006. Al estudiar el efecto de la radiación en las MAV deberíamos tener en cuenta una serie de consideraciones radiobiológicas, la radiación produce un daño endotelial que conlleva un proceso de reparación con engrosamiento de la pared del vaso y su obstrucción, resultando en la obliteración de la malformación. Los cambios más frecuentes en los vasos de pequeño y mediano calibre ocurren en la íntima. Se manifiestan por edema y vacuolización de las células endoteliales, con una posterior proliferación de las mismas y depósito de lípidos lo que lleva finalmente a su trombosis (15). Distintas hipótesis podrían explicar por tanto el fallo tras reirradiación, como

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serían la resolución del trombo o la restitución flujo sanguíneo. La presencia de radioresistencia intrínseca del tejido a tratar, así como la posibilidad de que la irradiación previa conduzca a la deplececión de la población de células clonogénicas de la adventicia e íntima haciendo más dificultosa la obliteración. En penúltimo lugar en 1998 Karlsson (16) publica su experiencia en 101 pacientes retratados entre 1976-1994.El tiempo medio entre tratamientos fue de 3,9 años, con una dosis mínima de 20 Gy y con un volumen medio de retratamiento de 3,2 cc. Los resultados de obliteración en 101 pacientes fueron informadas con angiografías concluyentes observando un 62% de obliteración, similar a 65% de los no retratados. No se objetivaron sangrados en los curados o con disminución de volumen. La incidencia anual de sangrado fue del 1,8%. Se apreció un alto número de complicaciones (14%) que pueden ser explicadas por distintas causas, como que no existiera un buen índice de conformación dado lo precario de los sistemas en aquella época para la delimitación del nido, incluyendo más tejido sano del necesario. Otra posible causa es que las dosis periféricas eran muy altas, y el daño que se hace en los tejidos en el primer tratamiento persiste a la hora de retratar. Paree ser que la acumulación de dosis aumenta el riesgo de complicaciones pero no la probabilidad de obliteración, como ya hemos mencionado con anterioridad la radiación induce irregularidades en la pared vascular con proliferación de las células subendoteliales y el desarrollo de trombosis. Ese trombo puede con el tiempo organizarse o resolverse. Si el trombo no se organiza la restitución de la reinicialización del flujo hace que la probabilidad de obliteración se convierta como al inicio del tratamiento. Así mismo en la mayoría de las publicaciones sólo se hace referencia a aquellas toxicidades permanentes mientras que en éste estudio ése 14% incluyó tanto efectos agudos como crónicos. Finalmente en 1996 PollocK (17) describe lo observado en 45 pacientes retratados, con un tiempo medio entre el primer y segundo tratamiento de 39 meses, con un volumen mediano del 1er y 2º tratamiento respectivamente de 6 y 2,6ml. El 82% de las lesiones pertenecían al GIII-IV de Speztler-Martin. La dosis marginal del 1er tratamiento fue de 18 Gy y de 17 Gy el segundo. No se informaron los porcentajes de obliteración tras el segundo tratamiento. Si formulamos de nuevo las preguntas realizadas al inicio tras la exposición de los distintos artículos podemos dar respuesta a todas ellas.

1. ¿Cuándo realizarlo? El tiempo mínimo previo a retratamiento debe ser 36 meses.

2. ¿Dosis óptima? Son precisas dosis periféricas altas también en el segundo tratamiento para conseguir obliteración.

3. ¿Tipo de lesiones que se retratan más frecuentemente? Aquellas que han sangrado previamente, Grado III-IV de Spetler-Martin, que han sido embolizadas previamente, que se trataron con dosis periféricas bajas y

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fueron tratadas previamente con múltiples isocentros (grandes). Resulta fundamental realizar una individualización de tratamiento con valoración por equipo multidiscilinar. En las lesiones que han sangrado o han sido embolizadas con anterioridad resulta más compleja la delimitación adecuada del nido.

4. ¿Porcentaje de obliteración? Similar a las no retratadas.

5. ¿Mayor riesgo de sangrado? Similar a lo observado en pacientes que han realizado un único tratamiento. No existiendo protección del riesgo de sangrado hasta completa obliteración.

6. ¿Más toxicidad? Es preciso tener en cuenta el volumen que recibe >12 Gy (guarda relación con probabilidad de toxicidad) y localización (tálamo, ganglios basales, tronco).Las mejoras tecnológicas han disminuido el número de fracasos por mejor delimitación del nido. También ha disminuido la toxicidad por menor inclusión de tejido sano en el nido

Además tras lo visto en la literatura se hace imprescindible realizar una revisión de la dosimetría previa a la realización de nuevos tratamiento para ver cuál fue la causa más probable del fracaso del tratamiento. Y realizarnos distintas preguntas como: si el nuevo volumen está dentro o fuera del campo del tratamiento previo y ver que dosis recibieron los órganos de riesgo, ya que el daño de la radiación es acumulativo. Así mismo existe un subgrupo de pacientes con bajo riesgo de sangrado en los que persiste drenaje venoso pero no visualizamos nido, en los que habrá que realizar un balance de riesgo beneficio en cuanto a tratamiento versus observación.

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CAPÍTULO 4. EFECTOS SECUNDARIOS DEL TRATAMIENTO DE LAS MALFORMACIONES ARTERIO VENOSAS CON RADIOCIRUGÍA ¿CUÁL ES EL PRECIO A PAGAR? Mª Isabel Tovar Martín Rosario Del Moral Ávila José Expósito Hernández 1. INTRODUCCIÓN Las malformaciones arteriovenosas (MAV) son las malformaciones vasculares más peligrosas. Consisten en una “maraña vascular”, resultado de una conexión directa entre arterias y venas en ausencia de red capilar. Han llegado a ser el núcleo de muchos estudios que han conducido a avances tecnológicos gracias a los cuales estas lesiones pueden ser tratadas, en el contexto de un esquema multidisciplinar. Dentro de las diferentes modalidades de tratamiento podemos distinguir entre (1,2):

Cirugía Embolización Radioterapia estereotáctica/Radiocirugía en una única fracción Combinación de tratamientos previos Observación

La radiocirugía estereotáctica (SRS) es una técnica de tratamiento que focaliza, a través de un sistema de localización de estereotaxia, campos de alta energía de fotones y protones en un volumen definido que contiene el nido de la MAV. La radiación produce una trombosis progresiva a través de una hiperplasia fibro-intimal (1). El objetivo de la SRS es la obliteración del nido, disminuyendo el riesgo de sangrado y mejorando la severidad de las convulsiones, cefalea u otros déficits neurológicos (3). Por tanto, la SRS es una opción terapéutica eficaz para seleccionadas MAVs, alcanzando la obliteración completa en 60-90% de los casos con tasas de obliteración >90% en lesiones pequeñas (4) con relativa baja morbilidad (5). Las discusiones sobre la SRS en las MAVs se centran en tres factores (6):

Tasa de obliteración El riesgo de complicaciones relacionadas con la SRS Riesgo de hemorragia pos-SRS

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Existen varias complicaciones relacionadas con la SRS para el tratamiento de las MAVs, las más frecuentes son (1):

Lesiones parenquimatosas Daño cerebral radio-inducido (formación de quistes, tumores radio-

inducidos, hematoma, edema, radionecrosis…) Síntomas neurológicos (cefalea, convulsiones, déficits

neurológicos…) Riesgo de sangrado

Para las MAVs de pequeño tamaño (< 3 cm de diámetro) la tasa de morbilidad oscila entre 2-4% y la de mortalidad entre 0-1% (7). En el caso de las MAVs de mayor tamaño (>3 cm) la probabilidad de complicaciones a largo plazo oscila entre el 20-30% (8). De forma global, la tasa de complicaciones descrita en la literatura es del 9% (entre el 0.4% y el 20.6%) (9,10). Los efectos secundarios causados por la SRS pueden ser: Agudos: asociados con el procedimiento asociado al tratamiento (por

ejemplo, complicaciones de la angiografía). Dentro de los efectos agudos se encuentran los vaso-espasmos temporales o la cefalea. Normalmente se resuelven en unas pocas horas, como las crisis epilépticas (en las primeras 24 horas tras el tratamiento) pudiendo disminuir gracias a la administración de corticoides y anti-convulsivantes (11,12).

Subagudos: habitualmente causados por edema pos-radiación. Pueden

ocurrir transcurridos varios meses desde el tratamiento, normalmente entre los 6 y los 24 meses, son más frecuentes en el primer año pos-tratamiento (11). Crónicos: complicaciones que aparecen años tras la irradiación, como la

formación de quistes. Su incidencia es baja (11).

2. DAÑO CEREBRAL RADIOINDUCIDO 2.1- FORMACIÓN DE QUISTES SIMPLES Es la complicación tardía más frecuente (13,14,15). Los quistes ocurren típicamente varios años después del tratamiento (de 5 a 15 años después) y su significación clínica no está aún esclarecida (15,16). La incidencia de formaciones quísticas es del 1.6% entre todos los casos tratados, pero asciende a 3.6% entre los pacientes con un seguimiento mayor de 5 años tras SRS con Gamma Knife, sugiriendo un aumento de la formación de quistes a lo largo del tiempo (15). Su patogenia permanece desconocida, se habla de la alteración de la barrera hemato-encefálica (BHE), daño de los vasos del nido y fenómenos de coagulación como posibles causas (17).

Antecedentes de embolización y presencia de edema cerebral parecen ser los factores de riesgo de este efecto secundario (15), aunque la relación entre embolización y formación quística no está esclarecida. Sí que se ha visto una

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asociación con elevadas dosis máximas de radiación, gran tamaño de la MAV, obliteración completa del nido y localización lobar de la MAV (14).

Predecir el curso de la formación quística es difícil. Algunos llegan a tener

un gran tamaño, pero permanecen asintomáticos o decrecen de forma espontánea. Si se ve un aumento del tamaño o produce síntomas, el tratamiento indicado es la cirugía (13). 2.2- HEMATOMA

Puede entenderse como un tejido de granulación en el lugar de una MAV obliterada con hemorragia (13,18,19). En algunos casos se asocia con la formación de quistes, en cuyo caso su extirpación está recomendada. Tras su escisión, se puede observar un rápido descenso del edema perifocal y mejora de los síntomas neurológicos. La administración de corticoides para el edema cerebral severo asociado al hematoma es menos eficaz, por lo que el uso de dichos fármacos durante largos períodos de tiempo no está recomendado (13). 2.3 EDEMA CEREBRAL Se ha descrito en el 3-45% de los pacientes y puede causar déficits en el 2-5% (20,21). De nuevo, su patogenia no está debidamente esclarecida, como factores causantes se encuentran el edema vasogénico y la supresión metabólica (22,23,24). Su tratamiento incluye esteroides y, en los casos severos, descompresión quirúrgica u oxígeno hiperbárico (21). La edad y la dosis de irradiación se han relacionado con este efecto secundario (25).

En el estudio de Liscak y cols (11) se detectó edema en el 21.3% de los pacientes con una mediana de aparición dentro de los 12 meses (2-36) tras el tratamiento y el 78% en el primer año. El edema fue sintomático en una minoría, representando una tasa de comorbilidad del 7.7%. Tras tratamiento corticoideo, el edema se resolvió en el 73% en una mediana de 24 meses (5-50) y los síntomas se resolvieron en el 74% con una mediana de 18 meses tras el tratamiento.

En 2004, Levergrün y cols (26) estudiaron una variedad de planificaciones

de tratamiento y parámetros de distribución de dosis (dosis prescrita, tamaño absoluto del volumen blanco de la MAV, V8, V10, V12, dosis media a los 16cc y dosis media a los 20cc, excluyendo el volumen blanco de la MAV) y su asociación con los cambios cerebrales radio-inducidos. La dosis prescrita por sí sola no predijo ningún resultado. El tamaño del volumen blanco de la MAV se correlacionó significativamente con gran edema, así como edema y/o alteración de la BHE. El volumen irradiado mostró una mayor correlación con los cambios radio-inducidos en el tejido cerebral que la dosis prescrita. El índice K (definido como dosis prescrita por el volumen blanco1/3), parámetro que correlaciona la tasa de obliteración con la dosis de tal manera que la tasa de obliteración aumenta linealmente con el aumento de este índice, fue el mejor parámetro predictivo de resultado. Los parámetros de dosis-volumen V8-12, dosis mediana a los 20cc y 16cc tuvieron similar capacidad predictiva del daño radio-

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inducido. Por tanto, el valor V12 no puede ser interpretado como un umbral de dosis por debajo del cual no suceden complicaciones.

En el estudio de Liscak y cols (11) hubo mayor comorbilidad en los

pacientes con pequeñas MAVs y menores en pacientes sometidos a re-tratamiento. Los autores explican esta observación en el hecho de que para el tratamiento de las grandes MAVs y retratamiento se emplean dosis de irradiación menores. De forma significativa hubo una mayor incidencia de edema en los pacientes mayores de 50 años (p=0.035), ausencia de cirugía previa (p=0.043), ausencia de antecedente de embolización (p=0.002), no hemorragia previa (p=0.001), pacientes con volumen del nido de la MAV entre 5-10cc (p<0.001), y para pacientes en los que la dosis al margen del nido de la MAV fue menor de 23 Gy (p=0.003). 3. RIESGO DE SANGRADO La SRS para las MAV tienen como objetivo reducir el riesgo de sangrado, una vez que la lesión está completamente obliterada. Sin embargo, el riesgo de hemorragia es muy bajo (27,28), pero no igual a 0, especialmente en los casos de recanalización (4,29) o como consecuencia de un sangrado de una cicatriz gliótica vascularizada (25). Diferentes estudios han notado un riesgo de sangrado acumulativo a los 5 años tras la SRS que oscila entre 5-10.2% (30,31). El riesgo anual de sangrado oscila entre el 1.3 y el 4% por año, con un incremento de hasta el 6-7% en el primer año tras el sangrado previo. La morbilidad resultante puede ser tan alta como 53-81% (32). El riesgo anual de muerte debido a la hemorragia en los diferentes estudio es del 0.4-3.5% (4,30,33). El tiempo que transcurre entre el tratamiento y la obliteración del nido se denomina período de latencia y oscila entre el año y los 3 años tras el tratamiento (11). Aunque hay una gran evidencia que apoya una reducción de la tasa de sangrado durante el período de latencia (29), normalmente se acepta que el riesgo de hemorragia durante dicho período no es significativamente diferente del riesgo previo al tratamiento y que sólo la obliteración completa de la MAV podría disminuir el riesgo (3). La incidencia de hemorragia pos-SRS se ha descrito del 2.1-5% según las series (30,34). Liscak y cols (11) mostraron un riesgo de re-sangrado tras SRS del 2.1% hasta la obliteración de la MAV con un riesgo de mortalidad del 1%. Sun y cols (4) analizaron también el riesgo de re-sangrado en su estudio. Tras SRS, la incidencia de hemorragia fue del 9.4%. El riesgo anual de re-sangrado fue del 2.2% con dos muertes (0.4%). El riesgo anual de muerte debido al sangrado fue de 0.6-1.3% lo cual es consistente con la literatura (30,33). En un reciente estudio, Blamek y cols (35) analizaron su resultado en 62 pacientes, tratados con SRS-LINAC entre 2001 y 2005, la media y mediana de dosis fue de 16 Gy (rango 8-28 Gy), la mediana del volumen de tratamiento fue

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11.7cc (rango 0.14-63cc), la mediana de seguimiento fue de 28.4 meses, 33 pacientes fueron previamente tratados (5 quirúrgicamente y el resto mediante embolización). Este estudio tuvo varias limitaciones: corto período de seguimiento, heterogeneidad del grupo y moderada dosis de radiación con una mediana de 16 Gy como consecuencia del elevado volumen de tratamiento. Sin embargo, sus resultados en relación al riesgo de sangrado, fueron concordantes con la literatura. Sólo en 3 pacientes se observó sangrado tras la SRS. La tasa de sangrado anual fue de 3.4 y 1.1% en el primer y segundo año respectivamente. El riesgo de sangrado anual tras SRS descrito por Zabel-du Bois y cols (36) fue de 4.7, 3.4 y 2.7% durante el primer, segundo y tercer año respectivamente. La tendencia al descenso en la tasa de sangrado fue confirmada recientemente también por Zabel-du Bois y cols (37), el riesgo de sangrado anual fue 7.9% tras el primer año descendiendo al 2.2% tras el segundo año de seguimiento. En términos generales y en relación a otros autores, el riesgo de sangrado tras SRS se estima en torno a un rango de 0-3.6% 8,38,39) ó 1.6-9% (40,41). Los factores predictores implicados en esta complicación son: edad avanzada, gran volumen de tratamiento (aunque el tamaño de la MAV no es necesariamente predictivo de riesgo de hemorragia (4,42,43) cuanto mayor es el volumen del nido más tarda en obliterarse), localización en el tronco del encéfalo, nido subependimal, baja dosis mínima, cobertura incompleta, antecedente de hemorragia, aneurisma proximal, para o intracraneal, persistencia de realce en tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM), vena de drenaje única, MAV de morfología difusa (3,14,30,44,45). Algunos autores han encontrado diferencias significativas en el grado de Spetzler-Martin (46). Las MAVs tratadas con dosis homogéneas tienen un menor riesgo de hemorragia (47). Un menor índice de conformidad se ha asociado con mayor riesgo de sangrado, ya que la cobertura incompleta favorecería la obliteración parcial, modificando las presiones intranidales con la aparición de “shunts” en las zonas no obliteradas (48). Yen y cols (49), estudiaron los factores de riesgo pos-SRS en 112 pacientes con eventos hemorrágicos. En el análisis univariante los factores de riesgo más significativos fueron: MAV de localización profunda, gran tamaño del nido, baja dosis de prescripción. En el análisis multivariante, sólo la baja dosis de prescripción estuvo asociada con un alto riesgo de hemorragia. Existen controversias en cuanto al antecedente de hemorragia, ya que Friedman y cols (50,51), así como Yen y cols (49) no encontraron relación entre este factor y el riesgo de sangrado, mientras que otros autores sí (30,45). Se sabe que la embolización previa es un factor predictivo, algunos autores creen que la embolización parcial puede producir cambios hemodinámicos en el nido, a favor del sangrado (cambios en la presión). También, la embolización previa puede ser un factor de confusión, ya que las

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MAVs con embolización previa suelen ser de mayor tamaño las cuales están asociadas a peores resultados (48). 4. RADIONECROSIS Se desarrolla típicamente entre el años y los tres años tras el tratamiento. Los síntomas derivados de esta complicación dependen de la localización e incluyen: déficits neurológicos o síntomas más generalizados o por aumento de la presión intracraneal (52). Esta complicación está causada por un daño en el endotelio vascular, resultando en una necrosis fibrinoide de pequeños vasos arteriales (53). Existe evidencia a favor del papel del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) en la patogénesis de la radionecrosis, por lo que tratamientos con bevacizumab, un anticuerpo monoclonal que se una al VEGF, podría revertir las alteraciones en la imagen (54). La incidencia de radionecrosis oscila entre 1.7 y 7.6% tras Gamma Knife para MAVs (14,47,55). Los factores implicados en la predicción de esta complicación incluyen: el tamaño del nido, la dosis de radiación (56,57) y la re-irradiación en el mismo área de tratamiento previo (58,59). Su tratamiento incluye: esteroides (60), hipotermia (61), anticoagulación (62) y barbitúricos (63). Sin embargo, en casos severos, la descompresión quirúrgica con o sin resección de la MAV, es una de las principales opciones de tratamiento (64). El Oxígeno hiperbárico puede tratar el edema cerebral y proporcionar una alternativa para el tratamiento de la inflamación asociada a la SRS en MAVs (21). Como se ha mencionado anteriormente, existen algunas publicaciones y ensayos randomizados que indican que el bevacizumab puede ser útil en casos seleccionados (54). 5. SÍNTOMAS NEUROLÓGICOS Y ESTADO FUNCIONAL Pocos estudios han examinado el efecto de la SRS en los síntomas neurológicos asociados a las MAVs y el estado funcional de los pacientes tras este tratamiento. Flickinger en 1999 (65) describió una serie multi-institucional con 102 pacientes con complicaciones derivadas del tratamiento radioquirúrgico. Los autores describieron una mejora de las puntuaciones en el estado funcional de los pacientes tras el tratamiento comparadas con las basales (pre-tratamiento) en el 13%, estabilización en el 51%, un descenso de 10 puntos en el 18%, un descenso en 20 puntos en el 12% y un deterioro de 30 puntos o más en la puntuación de la escala de “Karsnofky” en el 8%. Liscak y cols (11), estudiaron 330 pacientes tratados entre 1992 y 2000. La mediana de seguimiento fue de 38 meses (1-118), Estos autores mostraron un riesgo acumulativo de morbilidad del 3.4%. En el 44.6% de los pacientes el déficit neurológico presente antes del tratamiento mejoró en una mediana de 8

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meses (6-41) tras la irradiación. Dichos déficits empeoraron tras la primera SRS en el 8% en una mediana de 13.5 meses (6-57). La causa de la morbilidad fueron edemas y re-sangrados. No obstante, los déficits neurológicos se resolvieron de forma tardía en el 66% de los pacientes en una mediana de 23.5 meses (12-63), lo cual representa un 2.7% de riesgo de morbilidad permanente. La puntuación en el Performance Status (PS) antes del tratamiento osciló entre el 30 y el 100% (mediana de 90%). Tras el tratamiento, dicha puntuación descendió en 17 pacientes a 10% y en 4 pacientes al 40% en 54 meses (mediana de 12 meses) después de la irradiación. Las alteraciones en el PS se resolvieron en 9 pacientes y se mantuvieron bajas en 8 pacientes (mediana del descenso en la puntuación del 20%). Las puntuaciones en el PS mejoraron tras el tratamiento en 109 pacientes en un 10%-40% (mediana, 10%), en un intervalo de 4 a 60 meses (mediana, 12 meses). En relación a las crisis epilépticas, mejoraron o se resolvieron en el 41.9% con una mediana de tiempo de 12 meses (1-60). Se detectó un empeoramiento de las crisis en el 4% de los pacientes en una mediana de 12 meses (rango 5-26). Esta alteración se resolvió en el 83% en 20.5 meses (rango 12-36). Hubo dos pacientes con crisis persistentes, lo cual representa un riesgo de 0.7%. Recientemente, Sun y cols (4), estudiaron 127 pacientes tratados entre 1990 y 2008. La mediana de seguimiento fue de 42 meses (rango de 6-209 meses). El 11% de los pacientes presentaron nuevos o empeoramiento de los déficits neurológicos tras el tratamiento, mientras que el 31.1% de los pacientes con déficits previos al tratamiento obtuvieron una mejora o resolvieron los síntomas tras la irradiación. La cefalea asociada a la MAV fue el único síntoma neurológico que mejoró de forma estadísticamente significativas tras la SRS (p=0.0001). Así, la radiocirugía es eficaz en el alivio sintomático de la cefalea pero del resto de déficits neurológicas, en relación a este estudio. También analizaron el PS de los pacientes utilizando la escala modificada de Rankin. El 16% de los pacientes aumentaron su puntuación durante el seguimiento, indicando un empeoramiento del PS, mientras el 28% obtuvieron una mejoría. El cambio en esta puntuación no fue significativo. No obstante, otros estudios (66) han descrito mejoras en esta puntuación con SRS. 6. FACTORES DE RIESGO Y FACTORES PREDICTORES DE LOS EFECTOS ADVERSOS SECUNDARIOS AL TRATAMIENTO CON SRS La capacidad de predecir el resultado antes del tratamiento es crucial para poder sopesar las ventajas e inconvenientes de las diferentes opciones terapéuticas e individualizar los tratamientos, así como para optimizar la planificación y dosis de la radiocirugía. Para ello es necesario conocer el porcentaje de obliteración y de complicaciones radio-inducidas (26). Tras el tratamiento de las MAVs mediante SRS, es frecuente observar nuevas áreas de señal en la secuencia T2 de la RM, como consecuencia de los efectos de la radiación en el tejido normal que rodea la lesión. El mecanismo que conduce a dichos cambios radio-inducidos no es bien conocido. Esos cambios en las pruebas de imagen (30-60%) ocurren con más frecuencia en esta patología que en otras (31% frene a 8% p<0.0001), lo cual indica la

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importancia que la respuesta del tejido dentro del volumen blanco (hemodinámicos o de otra naturaleza) tiene en el daño cerebral (67,68). Aunque los cambios en la materia blanca del cerebro son frecuentemente observados en las pruebas de imagen, sólo una proporción de ellos desarrollará complicaciones clínicas después del tratamiento y algunas de ellas se solventarán (68,11). La razón de esta discrepancia es desconocida. El principal efecto adverso, tras el tratamiento radioterápico cerebral, es la radionecrosis. Actualmente, la necrosis cerebral es una rara complicación tras la SRS con una incidencia muy baja, dado la experiencia clínica en la relación dosis-respuesta que actualmente sirve de guía en la prescripción del médico. Es necesario evaluar el efecto del volumen para complicaciones menos severas pero más frecuentes (26). Los efectos tardíos de la SRS son difíciles de estudiar, ya que se necesita de tiempo para su desarrollo, distinguir entre daño temporal y permanente con un seguimiento adicional y analizar la variabilidad producida por localizaciones distintas, volúmenes de tratamiento y distribución de dosis (69). Sin embargo, sabemos que el daño radio-inducido es una función de la dosis y del volumen (70). La existencia de un efecto volumen en SRS fue por primera vez descrito en 1979 por Kjellberg (71). La línea isoefectiva dosis-volumen del 1% y la curva isoefectiva dosis-volumen del 3% de Kjellberg, derivadas de la fórmula logística integrada de Flickinger y cols (72,73), para predecir la radionecrosis cerebral, permitió la primera estimación del riesgo tras la SRS. Aunque datos clínicos adicionales indican que la línea isoefectiva del 1% debe ser revisada, ya que infraestima el riesgo (74,75), estas estimaciones han sido ampliamente utilizadas en guías de prescripción de dosis en la SRS. Estudios previos has propuesto un modelo de daño radio-inducido sintomático basado en el volumen V12 (definido como el volumen total de tejido que recibe una dosis igual o mayor de 12 Gy) y la localización del nido (69,76). Flickinger y cols (76) estudiaron diferentes parámetros y su relación con el desarrollo de complicaciones por SRS en el tratamiento de MAVs. En el análisis multivariante, la única variable significativa e independiente fue V12 (también se analizaron el V8 y V10), la odds radio (OR) fue de 1.15 (por cc de V12) con un intervalo de confianza de 1.08 a 1.22. La localización también fue estadísticamente significativa en relación con los cambios en la imagen pos-SRS radio-inducidos (p=0.0066), la localización en tronco cerebral estuvo asociado con un riesgo tres veces mayor de desarrollar un cambio por imagen sintomático que otras localizaciones (OR ~ 3.24, IC95%=1.38-7.61). Este estudio encontró una función logística de V12 (la cual incluye el volumen de tratamiento del nido) que predecía las complicaciones mejor que el antiguo modelo de volumen marginal (el cual excluye el volumen del nido). En 1998 Flickinger y cols (5) añadieron otros parámetros a su estudio previo: antecedente de déficit neurológico y hemorragia, localización cerebral, dosis máxima de cobertura de 20cc…. Construyeron una puntuación de la expresión del daño pos-SRS (PIE) (tabla 1). En el análisis multivariante sólo

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hubo dos variables independientes asociadas con las secuelas sintomáticas pos-SRS: la puntuación PIE (p=0.007) (OR=3.08 por unidad de puntuación, IC95% = 1.62-5.88) y el V12 (p=0.008) (OR= 1.08 por cc que recibe 12 Gy, IC95% = 1.02-1.14). La puntuación PIE predice de forma significativa la necrosis sintomática, de tal modo que el riesgo aumenta con una media de 3.4 por unidad de puntuación PIE. Sin embargo, la necrosis sintomática no se correlacionó con el V12. También observaron que una mayor proporción de los síntomas se resolvieron en pacientes con una dosis mínima <20 Gy frente a ≥ 20 Gy, de forma significativa. No obstante, en un análisis multivariante realizado en un estudio posterior (65), con un mayor tamaño muestral, la resolución de los síntomas no se correlacionó con varios parámetros de dosis y volumen.

Localización Puntuación PIE Lóbulo frontal 1

Cerebelo 2 Lóbulo temporal 2 Lóbulo parietal 2 Lóbulo occipital 3

Ganglios basales 3 Médula 4 Tálamo 4

Intraventricular 4 Protuberancia 4

Cuerpo Calloso 4 Este modelo para predecir los efectos adversos tiene varias limitaciones:

Ausencia de diferenciación entre secuelas temporales y/o menores en relación a efectos permanentes y más graves.

Datos limitados: el análisis del efecto de la localización no valora de

forma simultánea todas las localizaciones distintas en un análisis multivariante.

En 1999, Flickinger y cols (65) analizaron 102 de 1255 pacientes que desarrollaron secuelas neurológicas tras SRS, el objetivo de este estudio era comprender las complicaciones radio-inducidas del tratamiento y factores que influyen en su resolución. Los pacientes fueron obtenidos de 10 instituciones que participaron en el estudio. La mediana de seguimiento fue de 34 meses (rango de 9-140). Los pacientes fueron tratados entre 1985 y 1996 con Gamma Knife. La mediana de la dosis mínima fue 19Gy (10-35) y la mediana de la dosis máxima fue 36Gy (20-60). La mediana del volumen blanco fue de 5.7cc (0.26-143). Las complicaciones fueron clasificadas en función del tipo de daño radio-inducido. Los síntomas se resolvieron completamente en 42 pacientes (41%). La tasa de resolución a los 3 años fue de 54 ± 7%, similar el 85 ± 11% descrito en la serie de la Universidad de Pittsburg (5). Los factores que se

Tabla 1. Clasificación PIE

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correlacionaron estadísticamente con la resolución de los síntomas fueron: baja puntuación PIE, efectos secundarios mínimos tras la radiocirugía (únicamente cefalea y/o problemas de crisis convulsivas), no antecedente de hemorragia e historia de déficit neurológico en el momento del tratamiento. En el análisis multivariante de estos 4 factores encontraron relación entre la mejoría sintomática y no antecedente de hemorragia y cefalea o convulsiones como únicas secuelas del tratamiento. En el análisis de la universidad de Pittsburgh no se encontró asociación entre la historia de hemorragia previa y el riesgo de desarrollar cambios en las pruebas de imagen pos-SRS o secuelas neurológicas (5,76). Un análisis de las complicaciones de la experiencia de Karolinska asoció un menor riesgo de complicaciones en las MAVs periféricas con antecedente de hemorragia previa (77). La resolución de los síntomas no fue correlacionada con varios de los parámetros de dosis y volumen que se analizaron en este estudio. Los autores no pudieron mostrar ningún descenso significativo de la resolución de las complicaciones con el aumento de la homogeneidad del volumen de tratamiento o con la adición de tomografía computarizada estereotáctica o RM volumétrica en la planificación. Finalmente, Flickinger y cols (69) desarrollaron un modelo para predecir el daño sintomático permanente pos-SRS. Para ello añadieron más pacientes con complicaciones y compararon con un grupo control de pacientes sin secuelas radio-inducidas. La localización fue clasificada en 11 categorías. Basado en el análisis de regresión logística multivariante, construyeron una expresión significativa del daño radio-inducido (SPIE) a partir del coeficiente de regresión para cada localización. En este estudio se encontró que las secuelas permanentes radio-inducidas se correlacionaban de forma significativa con la localización y el V12. Se vio que varias localizaciones tenías un riesgo relativo diferente en la puntuación SPIE en relación a la puntuación PIE previa (tabla 2). Estas diferencias pueden ser explicadas por el uso de cualquier daño sintomático radio-inducido, el objetivo de daño radio-inducido sintomático permanente, la inclusión de más datos… El antecedente de hemorragia disminuyó de forma significativa la capacidad de recuperación del daño cerebral. Una ligera tendencia a tener menos complicaciones sintomáticas fue observada entre los pacientes con historia previa de sangrado. Una explicación a estas tendencias opuestas es que la historia de sangrado podría ocultar el efecto del daño radio-inducido moderado, pero no el más severo (con menos probabilidad de recuperación). Este modelo presenta varias limitaciones y ha sido criticado por un tamaño muestral pequeño y múltiples categorías (85 pacientes y 11 categorías) (3).

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En 2003, Friedman y cols (50) publicaron su serie con 269 pacientes tratados entre 1989 y 1999. De ellos 228 pacientes no mostraron complicaciones, 3,7% tuvieron toxicidad radio-inducida transitoria y sólo el 1% presentó toxicidad radio-inducida permanente, mientras el 10% tuvo hemorragia pos-tratamiento. El único parámetro detectado como predictor de toxicidad fue el valor de V12. La incidencia de complicaciones transitorias se correlacionó con localización de la lesión en áreas elocuentes cerebrales y con V12. De forma similar, un bajo índice de conformidad se correlacionó con complicaciones transitorias. En 2005, Izawa y cols (14) mostraron sus resultados en 396 pacientes tratados entre 1991 y 2002. Observaron complicaciones tardías en el 9,3% de los pacientes, la incidencia media anual de complicaciones tardías fue 1,4%. La frecuencia de dichas complicaciones se asoció con elevado volumen del nido (p=0,001) y localización lobar de la malformación (p=0,001). La tasa de mortalidad relacionada con la enfermedad durante un seguimiento superior a 2 años fue 1,3%. En el estudio de Liscak y cols (11) la morbilidad fue significativamente mayor entre los pacientes sin embolización previa (p=0,011) y aquellos cuyo volumen del nido fue mayor de 10cc (p=0,035). Recientemente Hayhurts y cols (70) han estudiado la influencia de las características de la malformación y variables dosimétricas. Las variables dosimétricas estudiadas incluyeron: volumen blanco, V12, dosis máxima, V100 y el índice de conformidad de la RTOG (Radiation Therapy Oncology Group, siglas en inglés). Las variables clínicas fueron: hemorragia previa, tratamiento previo, grado de Spetzer Martin, presencia de drenaje venosos profundo y arteria perforante profunda. Durante el seguimiento se realizaron controles por imagen para observar cambios en la secuencia T2 tras el tratamiento. Los efectos clínicos adversos radio-inducidos fueron definidos como: cefalea que precisa de tratamiento corticoideo, convulsiones de nueva aparición o empeoramiento de las previas y nuevo déficit focal. Dichos eventos fueron clasificados como transitorios o permanentes. En el análisis univariante,

Variable SPIE PIEFrontal 0.00 1

Temporal 1.89 2 Intraventricular 3.72 4

Parietal 4.83 2 Cerebeloso 4.87 2

Cuerpo Calloso 5.99 4 Occipital 6.04 3 Médula 6.96 4 Tálamo 7.71 4

Ganglios basales 8.01 3 Protuberancia/Mesencéfalo 10.00 4

Tabla 2. Clasificación SPIE comparada con la clasificación PIE

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ausencia de hemorragia previa, volumen blanco, V12, número de isocentros y el grado de Spetzler Martin fueron parámetros significativamente relacionados con la toxicidad radio-inducida. La localización de la malformación, clasificada con la puntuación SPIE o como variable independiente no fue un predictor significativo. Hubo un umbral significativo de 4cc. En el análisis multivariante (excluyendo el V12 ya que éste parámetro sólo puede ser obtenido en el momento del tratamiento y dada su correlación con el volumen de tratamiento) sólo el volumen de tratamiento superior a 4 cc y la ausencia de hemorragia previa fueron significativos (p<0,001 OR 9,14[2,90-28,79] y p=0,036 OR 3,43 [1,09-10,85] respectivamente). Este efecto volumen parece ser independiente de la localización elocuente. En relación a los niños, uno de ellos tuvo efectos adversos permanentes. Así, existe un valor umbral del volumen blanco como predictor de toxicidad tras radiocirugía de las MAVs, independientemente de la localización, en pacientes sin historia de hemorragia previa. No obstante, como ya se ha mencionado, otros estudios han demostrado una fuerte influencia de la localización de la lesión en el desarrollo de síntomas clínicos (5,69,77). En relación a la embolización, un estudio encontró la ausencia de embolización previa como predictor de déficit neurológico (11), mientras otros han refutado estos resultados (78,79). Muchos de estos hallados fueron obtenidos a partir de estudios retrospectivos y requieren de una validación a través de series prospectivas. En 2002, Pollock y cols (78), construyeron una ecuación para predecir el resultado tras la radiocirugía y las complicaciones: Puntuación MAV = (0,1) (volumen de MAV en cc) + (0.02) (edad en años) + (0,3 localización de la lesión: frontal o temporal = 0; parietal, occipital, intraventricular, cuerpo calloso, cerebeloso = 1; o ganglios basales, talámica o tronco cerebral = 2). El resultado tras radiocirugía:

Excelente: obliteración completa del nido sin desarrollo de déficit neurológico.

Bueno: obliteración de MAV pero con algún déficit menor, que no interfiere en la actividad de la vida diaria del paciente, asociado.

Suficiente: obliteración del MAV pero con el desarrollo de un déficit neurológico mayor que interfiere en la vida del paciente.

Estabilidad: persistencia de la MAV pero sin nuevos déficit neurológicos

Pobre: paciente que desarrolla un nuevo déficit neurológico con obliteración incompleta del nido.

Todos los pacientes con puntuación MAV ≤ 1 tuvieron resultados excelentes en comparación con sólo el 39% de los pacientes con una puntuación mayor de 2. El aumento en la puntuación fue significativamente asociado con efectos adversos radio-inducidos en un pequeño grupo de MAVs localizadas en el tronco cerebral (80).

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En un reciente análisis, Wegner y cols (81) modificaron esta escala de graduación más simple, al categorizar la localización de la MAV en dos grupos (profundo -ganglios basales, tálamo, tronco cerebral- y otros). La puntuación obtenida fue correlacionada con los resultados en pacientes pediátricos (69,82), pacientes con MAVs profundas (83,84) y pacientes cuyas MAVs fueron tratadas en un acelerador linear de electrones (ALE) (36,82,83,85,86). Por tanto, esta modificación no afectó a la precisión de la ecuación.

Así pues, todo apunta a que los parámetros de dosis-volumen y la

localización, importantes en la predicción del resultado, son también los principales predictores de toxicidad.

En 2010, SkjØth-Rasmussen y cols (16) estudiaron 50 pacientes

consecutivos tratados entre 1996 y 2006 con un seguimiento mínimo de 24 meses (24-51 meses) con técnicas de ALE. Uno de los objetivos de este estudio fue analizar los efectos adversos en pacientes con pequeñas MAVs (<10cc). Excluyendo las MAVs de mayor tamaño, los autores quisieron evitar la influencia del parámetro dosis-volumen en las complicaciones tras radiocirugía y analizar otros factores de riesgo. Sin embargo, no encontraron otros factores. 7. CONSIDERACIONES ESPECIALES 7.1- MAVS EN PACIENTES PEDIÁTRICOS Y FUNCIÓN COGNITIVA Existe una preocupación general en relación al uso de radiaciones ionizantes en el cerebro en desarrollo, junto con un temor de las posibles complicaciones a largo plazo como son los tumores radio-inducidos. No obstante, autores de un número reciente de estudios han documentado la eficacia y seguridad de la radiocirugía en el tratamiento de las MAVs en niños (43,87,88,89,90). Nicolato y cols (89) trataron 63 niños menores de 17 años, entre 1993 y 2004. Ningún paciente mostró sangrado tras la radiocirugía y la tasa de complicaciones radio-inducidas fue del 2%. Otros autores han confirmado estos resultados, informando de una tasa de morbilidad relacionada con la radiación que va desde el 0 al 2,5% (43,87,88). El riesgo de hemorragia en el intervalo de tiempo entre el tratamiento y la obliteración completa fue menor que en los adultos, aunque la diferencia no fue significativa (91). En el estudio de Hayhurst C (70) incluyó 19 niños, pero no mostró ninguna diferencia entre adultos y niños. 36,8% desarrolló nuevos cambios de señal en T2 y 4 desarrollaron efectos adversos transitorios, sin embargo, ningún niño tuvo efectos adversos permanentes. No hubo diferencias significativas en la tasa de cambios de señal en T2 entre adultos y niños. Cohen-Gadol y cols (92) mostraron los resultados de su serie en 2006, con 38 niños tratados entre 1990 y 2001. Un paciente tuvo una hemorragia intraventricular 26 meses después de la radiocirugía, pero se recuperó sin ningún déficit neurológico. Ningún paciente sometido únicamente a tratamiento

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radioquirúrgico tuvo complicaciones radio-inducidas. Un paciente desarrolló parestesia temporal de la mano 6 meses después de una re-irradiación. Al final del seguimiento, 68% de los pacientes mostraron un resultado excelente (obliteración completa sin déficit) y 32% permaneció estable (obliteración incompleta sin déficit). Buis y cols (93), en 2008, analizaron 22 niños tratados entre 1992 y 2005. La mediana de seguimiento fue 29 meses. La tasa de hemorragia pos-radiocirugía fue 1,3%/año. Se detectaron cambios radio-inducidos en la resonancia magnética en el 36% y neurológico tardío persistente en el 4,5%. Se observaron complicaciones clínicas en el 9%. Cambios radiológicos asintomáticos fueron observados en el 32%. Aquellos pacientes con una puntuación MAV ≤ 1 tuvieron un resultado excelente en mayor frecuencia, lo cual apoya esta fórmula de Pollock en niños. Reyns y cols (94), estudiaron 100 pacientes pediátricos con un seguimiento ≥ 6 meses, mostraron una tasa de déficit neurológico permanente del 5%. Yeon y cols (95), publicaron sus resultados en 2011. Trataron 39 niños entre 2002 y 2008. Analizaron el rendimiento escolar a través de una encuesta telefónica respondida por los padres de los pacientes. Ningún niño tuvo una evaluación pre-tratamiento, así que se midió la percepción de los padres en relación a otros niños de la misma clase. Se detectó re-sangrado en el 8%. Hubo cambios de señal en T2 en el 31%. La tasa anual de sangrado tras el tratamiento fue del 2,7% y la tasa de complicaciones global del 8%. Detectaron una caída del rendimiento escolar en el 44%, todos ellos con alteraciones de la función de la memoria y con dificultades en matemáticas, lo cual está altamente relacionado con la memoria. En un análisis multivariante, para determinar los factores predictores del rendimiento escolar, el volumen de la MAV y puntuación MAV modificada estuvieron asociados con dicho rendimiento (p = 0,017 y 0,015 respectivamente). Este estudio tuvo varias limitaciones, una de ellas fue la ausencia de seguimiento longitudinal. Además, el rendimiento escolar podría estar afectado por otras variables (tiempo de estancia en el hospital, re-sangrado u otras complicaciones, medicación anti-epiléptica, estado socio-económico…) Pocos estudios han analizado los posibles efectos tardíos de la radiocirugía en la función neuro-psicosocial. En 1997, Riva y cols (96) evaluaron una muestra formada por 8 niños con MAVs presentadas con hemorragias. Tests para inteligencia general, inteligencia no verbal, memoria y atención fueron realizados con una media de 6 años (rango 4-8 años) tras el tratamiento y fueron comparados con hermanos o primos hermanos emparejados por edad. Los resultados no mostraron ningún déficit en relación a este “grupo control”. Steinvorth y cols (97), en 2002, publicaron un estudio con 95 pacientes tratados entre 1995 y 1998. Analizaron la función cognitiva de forma prospectiva, incluyendo test de inteligencia, atención y memoria. Todos los pacientes fueron evaluados antes y después de la radiocirugía. Los test se

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realizaron de forma periódica durante el seguimiento que fue de 2 años. Antes del tratamiento ya se detectó algún déficit en relación a la población normal. No se detectó ningún deterioro cognitivo durante el seguimiento. En lugar de ello, se vieron mejoras estadísticamente significativas en la inteligencia general y en la función de la memoria. Este posible efecto beneficioso de la radiación puede ser el resultado de la mejora/normalización de la hemodinámica cerebral, consecuencia de la mejora del aporte sanguíneo al tejido cerebral circundante. En otros estudios se han descrito mejoría de la función cognitiva tras extirpación quirúrgica, embolización o radiocirugía de las MAVs cerebrales (97). La mejoría de la función cognitiva en la fase aguda puede ser consecuencia de este mejor aporte sanguíneo por un engrosamiento agudo de las paredes vasculares dentro del nido de la malformación, conduciendo a una reducción aguda el “efecto robo”. Por tanto la mejoría hemodinámica puede ocurrir tras una oclusión incompleta de la malformación, lo cual podría explicar por qué no se ha mostrado diferencias entre aquellos con MAvs con oclusión completa o sin ella. Otros estudios han llegado a la misma conclusión: la radiocirugía en el tratamiento de las MAVs no supuso un detrimento en la función neurológica (98). Los tumores radio-inducidos en este tipo de tratamientos parece ser una complicación muy poco frecuente, aunque preocupante (93). El riesgo a largo plazo de tumores radio-inducidos requiere un período de observación entre 5-30 años. Este riesgo se ha estimado en menos de 1 por 1000. Debe comentarse con cada paciente y ser balanceado con el riesgo quirúrgico de un tumor benigno (mortalidad perioperatoria del 1%) o con el riesgo de hemorragia de una MAV no tratada (1% al año) (99). Así, la actual práctica estándar en la radiocirugía no debería ser modificada por este riesgo tan bajo (93,100). 7.2- RADIOTERAPIA ESTEREOTÁCTICA CONFORMADA HIPOFRACCIONADA En los últimos años ha emergido como una alternativa a la radiocirugía en fraccionamiento único (101,102). La elección de la dosis por fracción, número de fracciones y dosis total difiere entre las publicaciones. Una mayor dosis por fracción parece mejorar el resultado, pero a costa de un incremento de radionecrosis sintomática (103). Sin embargo, un estudio ha mostrado una incidencia menor de efectos tardíos en relación a la radiocirugía (104) y varios estudios hablan de mayores tasas de obliteración y menor tasa de complicaciones (101,102,105,106). El tejido de repuesta lenta con un bajo valor de α/β sufriría un daño más gradual y por tanto sería más fácil de reparar (107). 7.3- RADIOCIRUGÍA DE VOLUMEN FRACCIONADO En el caso de las grandes MAVs la relación dosis-volumen es desfavorable y resulta en un alta tasa de complicaciones que es inaceptable (107). La estrategia de dividir la MAV en sesiones independientes separadas por 4-6 meses, parece un tratamiento eficaz y seguro. A pesar de la exposición

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repetida a la radiación, los pacientes toleran bien esta técnica de tratamiento. La tasa de complicaciones asociada a este esquema es comparable con la incidencia tras la primera radiocirugía, aunque se sabe que los pacientes incurren en un riesgo acumulativo tras este tipo de estrategia (107). 7.4- RE-IRRADIACIÓN Liscak y cols (11) describieron un riesgo de morbilidad del 2,9% en caso de re-irradiación. Se detectó edema en el 2.9% en un período de 12 a 48 meses tras el re-tratamiento. El edema fue sintomático sólo en un paciente (1/68 pacientes), y no fue necesario la administración de corticoides. Yen y cols (108) vio en su serie una morbilidad cercana el 12,5% en las MAVs residuales con un tamaño inferior a 3 cc, este riesgo puede ser aceptable cuando se sopesa con microcirugía o embolización endovascular. 8. CONCLUSIÓN El tratamiento de las MAVs con radiocirugía es seguro, con bajo riesgo de mortalidad y morbilidad. La probabilidad de complicaciones relacionadas con la radiación está relacionada con algunos parámetros, siendo los más relevantes el V12 y la localización de la MAV. A pesar de todos los estudios, sigue siendo difícil incorporar los numerosos predictores de complicaciones y resultados en un modelo que debería (¡Error! Marcador no definido.):

1) Ser simple y fácil de usar en la clínica 2) Tener en cuenta el riesgo de hemorragia 3) Predecir los resultados y complicaciones a largo plazo 4) Incorporar el estado funcional y calidad de vida tras la radiocirugía 5) Útil tanto para tratamiento único como re-irradiación 6) Aplicable a diferentes tipos de radiocirugía como LINAC, Gamma

Knife y Cyberknife 7) Tener capacidad clínica de comparar los resultados esperados en

tratamiento microquirúrgico, endovascular y radioquirúrgico de forma individual.

Así pues, se necesitan futuros estudios con un amplio número de pacientes para lograr un mejor entendimiento de las complejas interrelaciones entre los parámetros dosis-volumen, localización y desarrollo de efectos sintomáticos/asintomáticos, agudos y tardíos (26). Es importante mantener el seguimiento de los pacientes a fin de detectar las complicaciones tardías.

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CAPÍTULO 5. PAPEL DE LA RADIOTERAPIA EN LOS GLIOMAS DE BAJO GRADO Miguel Ángel Gentil Jiménez Mercedes Zurita Herrera Rosario Guerrero Tejada

1. INTRODUCCIÓN

Los gliomas son tumores del sistema nervioso central (SNC) que se originan en las células gliales, especialmente los astrocitos. Pueden asentar sobre centros nerviosos y retina. Se pueden subdividir según su malignidad en gliomas de alto y bajo grado.

Los Gliomas de Bajo Grado (GBG) constituyen un grupo heterogéneo que incluye tanto tumores curables quirúrgicamente (astrocitoma pilocítico) como tumores de lenta progresión pero habitualmente fatales (astrocitoma fibrilar, oligodendroglioma y oligoastrocitoma) (1). A pesar de su carácter inicialmente indolente, pueden causar una considerable morbilidad y conducir a la muerte. (2)

El manejo de los pacientes con GBG es controvertido desde hace

muchos años. Aún no se ha podido llegar a un consenso que se fundamente en evidencia de óptima calidad (3). Históricamente ha habido una actitud expectante, pero la creciente evidencia actual va en favor de una gestión más activa, pudiendo utilizar alternativas de tratamiento como la resección quirúrgica, radioterapia, quimioterapia y caracterización molecular e histopatológica.

Hoy día se dispone de modernas técnicas de imagen para realizar el

diagnóstico precoz, seguimiento y pronóstico.

2. EPIDEMIOLOGÍA

Los Tumores del SNC son una de las diez primeras causas de muerte por cáncer. La American Cancer Society prevee para 2012 una incidencia de 22.900 nuevos casos en USA (2). Por otro lado, el Central Brain Tumor Registry of USA calculó en 2008 una incidencia de Tumores cerebrales benignos de 6,8/100.000 habitantes/año.(4)

Si nos centramos en los GBG, vemos que representan entre el 5 y el 15 % de los tumores cerebrales en el adulto. (1)

Las dos estirpes más frecuentes son (5):

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*El astrocitoma difuso, que supone aproximadamente el 10 % de todos los tumores del SNC, con un pico de incidencia a los 30-40 años.

*El oligodendroglioma, que según la serie su frecuencia puede variar entre el 5 y el 20 % de los tumores del SNC. Su mayor pico de incidencia se sitúa en el intervalo de 25-49 años.

El 60 % de los casos se da en varones, y 2/3 partes en personas menores de 40 años (5). En cuanto a la etiología de esta enfermedad, disponemos de pocos datos concluyentes, siendo la mayoría contradictorios. Se les otorga, en todo caso, un bajo riesgo atribuible (6).

Como factores de riesgo que pudiesen precipitar la aparición de los GBG, tenemos:

*Síndromes hereditarios: explican un mínimo porcentaje de casos. Se han descrito casos asociados al síndrome de Gorlin, Turcot, Li-Fraumeni y a la neurofibromatosis 1 y 2, entre otros. *Exposición previa a Radiaciones Ionizantes (se han relacionado con la aparición de astrocitoma en niños) (7). *Otros factores endo/exógenos: fármacos, hormonas sexuales, dieta, nitrosaminas, gases anestésicos, exposiciones laborales etc. 3. CLASIFICACIÓN

Actualmente la clasificación de los Tumores del SNC más usada es la 4ª Edición de la OMS (2007), que se basa en criterios anatomo-patológicos (8).

Los GBG comprenden los grados 1 y 2 de la OMS (tumores bien diferenciados). La Tabla 1 recoge el apéndice donde se encuentran clasificados los GBG dentro de todo el “mapa” de los tumores del SNC.

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Tabla 1. Clasificación de los GBG dentro de los tumores del SNC

TUMORES NEUROEPITELIALES

1- TUMORES ASTROCITARIOS

-Astrocitoma Pilocítico (OMS Grado 1)

-Astrocitoma subependimario de células gigantes (OMS Grado 1).

-Xantoastrocitoma pleomorfo (OMS Grado II).

-Astrocitoma Difuso (OMS Grado II).

2-TUMORES OLIGODENDROGLIALES

-Oligodendroglioma (OMS Grado II).

3-TUMORES OLIGOASTROCITARIOS

-Oligoastrocitoma (OMS Grado II).

4. CLÍNICA

De forma general, los síntomas y signos en los tumores cerebrales primarios están originados por diversas causas. Las más frecuentes son (9,10):

A- Factores que aumentan el volumen local, creando un efecto masa: infiltración neoplásica del tejido nervioso, edema, necrosis y hemorragia intratumoral. B- Hipertensión Intracraneal (HIC) y herniaciones del encéfalo. C- Sindrome Meníngeo: en el caso de que se formen hemorragias tumorales que se abren a los ventrículos o al espacio subaracnoideo, con frecuencia se desencadena una irritación del tejido cerebral. D- Alteraciones genéticas que cursan con el tumor: la enfermedad neoplásica va acompañada del resto de patologías que se puedan expresar debido a dicho fallo. Es el caso de la neurofibromatosis 1 y 2 y el síndrome de Gorlin, entre otros. E- Complicaciones del tratamiento antitumoral: la cirugía, radioterapia o quimioterapia comprenden la parte iatrogénica de la clínica cerebral.

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A continuación se describen los síntomas más frecuentes (11,12,13): A- El 50 % de los astrocitomas presentan como síntoma inicial una convulsión generalizada o focal. Entre el 60 y el 75% de los pacientes tienen convulsiones recurrentes en el curso de su enfermedad. B- Gliomas del lóbulo temporal: los síntomas mentales preceden a las convulsiones. Suponen una elevada dificultad diagnóstica (ligeros cambios de carácter y personalidad, pseudoneurosis, episodios sugestivos de esquizofrenia). C- Gliomas del lóbulo frontal: es frecuente el desarrollo de una hemiparesia de lenta evolución (mano torpe, aumento discreto de los reflejos osteo-tendinosos). Las dificultades del lenguaje y los cambios sensitivos son ligeros y sutiles. D- Las cefaleas y los síntomas de incremento de la presión intracraneal (PIC) son relativamente tardíos, por lo que no suponen el hallazgo más “diagnóstico” en este tipo de enfermedades. E- Disminución generalizada de la función cerebral: labilidad emocional, lentitud de comprensión, apatía, disminución de memoria, somnolencia. F- Tríada de la HIC: cefalea, vómitos y edema papilar. Muy característica, aunque en pocos casos aparece completa. La cefalea asociada a tumores, que aparece en el transcurso de la enfermedad hasta en un 70% de los casos, es más frecuente por la mañana (puede despertar al enfermo), empeora con maniobras de valsalva, tos y esfuerzos, además de tener una intensidad creciente desde que aparece. Por su parte, los vómitos suelen ser repentinos y no precedidos de náuseas (en escopetazo). 5. DIAGNÓSTICO

En el diagnóstico de los tumores cerebrales, como en el de tantas otras patologías, es necesario realizar una anamnesis detallada y una exploración (sobretodo neurológica) completa, en la que podremos observar que la información puede ser muy diferente según zona donde asiente la enfermedad.

Respecto a las técnicas de imagen, más que ofrecer un diagnóstico de

precisión, se persigue la consecución de unos objetivos primordiales en el estudio de los tumores cerebrales (14):

1- Determinar localización, extensión, tipo y malignidad tumoral. 2- Planificar el tratamiento: dirección de biopsias, establecimiento de los límites de resección quirúrgicos y delimitación de volúmenes en radioterapia. 3- Controlar la respuesta al tratamiento y/o presencia de enfermedad residual.

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4- Diferenciar recidivas de cambios secundarios a tratamiento. Las 2 pruebas de imagen más importantes en el diagnóstico de los tumores cerebrales (y por tanto también de los GBG) son la Tomografía Axial Computerizada (TAC) y la Resonancia Nuclear Magnética (RM). Describimos brevemente su rol en esta patología: 5.1- TAC: (16) Hasta la introducción de la RM, era el método de elección para el diagnóstico de los procesos proliferativos intracraneales. En GBG se observa que tras inyección de contraste intravenoso la densitometría tumoral apenas se modifica; sin embargo, si se trata de gliomas indiferenciados, aumenta la densidad tumoral por la disfunción de la barrera hemato-encefálica. *Ventajas de la TAC: -Rapidez (equipos multicorte). -Muy alta disponibilidad en centros hospitalarios. -Elevada coste-efectividad. -Muy buena capacidad de valoración estructural cerebral. -Muy sensible en casos de sangrado reciente y calcificaciones. -Técnica indicada para el diagnóstico de complicaciones post-quirúrgicas precoces. -TAC-perfusión: visualiza vasos tumorales y su permeabilidad (indicador de angiogénesis y grado tumoral en gliomas), cuando la RM no está disponible (15). *Limitaciones de la TAC: -Discreta capacidad: De diferenciación entre márgenes tumorales/edema peritumoral. De mostrar la respuesta a los tratamientos. De establecer recaídas precoces o áreas de persistencia tumoral. De discernir entre reactivación tumoral/ efectos post-Radioterapia. 5.2- RM: (14) Hoy día es el método diagnóstico de elección en el estudio de los tumores cerebrales (entre otras cosas, por su excelente contraste de los tejidos blandos). Su eficacia en la gradación de los gliomas varía del 55 al 83% según las series. Los GBG se suelen mostrar como lesiones homogéneas bien definidas, con ausencia de edema en la sustancia blanca, que producen escaso efecto masa y que no realzan tras administrar contraste intravenoso.

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Por su parte, los gliomas de alto grado y las metástasis se caracterizan por, en un alto porcentaje de casos, dar imágenes heterogéneas, con evidente edema y realce periférico, y presencia de necrosis central.

Para terminar, enumeramos las aplicaciones clínicas actuales de la perfusión por RM (secuencias potenciadas en T2) y la espectroscopia por RM (17,18):

1- Diferencia neoplasias de lesiones no neoplásicas. 2- Caracterización de neoplasias (tumores primarios, metástasis, linfomas primarios cerebrales o meningiomas). 3- Planificación de tratamientos: Guía de biopsias (zona de mayor realce), planificación de radioterapia o radiocirugía, estudiar márgenes tumorales pre-cirugía. 4- Monitorización de respuesta y diferenciación recidiva/necrosis pos-tratamiento.

En los últimos años están surgiendo otros pilares diagnósticos para los gliomas cerebrales de bajo grado, como son la inmunohistoquímica, la citogenética y la biología molecular: *Inmunohistoquímica: podemos identificar el inmunofenotipo de los astrocitos neoplásicos, que como parámetros principales expresa proteína gliofibrilar ácida (GFAP), vimentina y proteína S-100. *Citogenética y biología molecular: cada vez se van conociendo más alteraciones genéticas que se relacionan con el desarrollo de los GBG. En la Tabla 2 se recogen las mejor estudiadas (19).

Tabla 2. Alteraciones genéticas de los GBG. SUBTIPO GBG ALTERACIÓN GENÉTICA Astrocitoma Pilocítico Posible implicación del gen NF1.

Pérdida de heterocigosidad del 17q. Astrocitoma subependimario de células gigantes

Dentro del cuadro Esclerosis Tuberosa (Autosómico dominante) Alteraciones cromosómicas: 9q34, 16p13.

Astrocitoma difuso Trisomía o polisomía del cromosoma 7q y 10p. Pérdida genes supresores: TP53,RB, INK, PTEN

Xantoastrocitoma pleomorfo Pérdida de material en cromosoma 22. Gen NF2.

Oligodendroglioma y mixtos Pérdidas alélicas en 1p y 19q (genes supresores).

6. TRATAMIENTO. PAPEL DE LA RADIOTERAPIA

Existe incertidumbre en el manejo terapéutico de los GBG, debido a su carácter indolente. En la actualidad, el tratamiento se apoya en 3 pilares: cirugía, radioterapia y quimioterapia.

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*Objetivos del tratamiento de los GBG: 1- Aumento de la supervivencia global y libre de progresión. 2- Elección del tratamiento y técnica óptima según: *Subtipo histológico. *Subgrupo de riesgo. 3- Minimizar los efectos secundarios de los tratamientos. 4- Prevenir el crecimiento tumoral y la evolución a gliomas de alto grado. 6.1- CIRUGÍA EN LOS GBG (20) Las mayores series muestran beneficio en la supervivencia con la cirugía radical (SG y SLE), aunque falta un ensayo clínico definitivo. En el caso del astrocitoma pilocítico (OMS Grado 1), el pronóstico es muy bueno, con una excelente supervivencia (> del 90 % de curaciones con la cirugía radical). Actualmente se recomienda la resección más extensa posible como parte inicial del tratamiento en los GBG (21). La histología se erige como un importante factor pronóstico post-quirúrgico, ya que algunas series muestran mejores resultados en oligodendrogliomas que en otras estirpes gliales. Aún queda por definir el impacto de la cirugía teniendo en cuenta otros factores pronósticos (alteraciones genéticas 1p/19q, estados enzimáticos MGMT). 6.2- RADIOTERAPIA EN LOS GBG

Los GBG representan una de las áreas de mayor controversia dentro de la oncología neurológica. No existe consenso sobre la estrategia de tratamiento, ni tampoco un algoritmo general.

La radioterapia adyuvante en GBG es ampliamente usada en el tratamiento de restos tumorales pos-quirúrgicos; la neurotoxicidad pos-radioterapia es un factor importante debido a las largas expectativas de vida de estos pacientes, aunque debido a los avances tecnológicos de irradiación actualmente está en descenso (22). 6.2.1- TÉCNICAS DE RADIOTERAPIA APLICABLES A LOS GBG: A. Radioterapia conformada tridimensional (RTC3D)

Sigue siendo la técnica habitual. El objetivo es conseguir una dosis homogénea en un volumen tumoral definido según los criterios de la ICRU (International Comission of Radiation Units) (32).

Para la planificación se usan las pruebas de imagen disponibles (TAC, PET, RM, SPECT), de forma aislada o mediante fusión de dos de ellas, por

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ejemplo TAC y RM. Con ello tratamos de obtener el mayor gradiente dosimétrico tumor/tejidos sanos. B. Radioterapia Esterotáxica:

B.1 Radioterapia esterotáxica de intensidad modulada (IMRT): muy útil para tumores próximos a estructuras con alta radiosensibilidad (33). B.2 Radioterapia esterotáxica fraccionada (RTEF): en el tratamiento de los GBG no presenta ventajas al compararla con la RTC3D. La mayor experiencia se centra en tratamiento de recurrencias, donde se muestra como una alternativa efectiva y sin complicaciones severas (aunque no existen ensayos clínicos aleatorizados) (34). B.3 Braquiterapia esterotáxica: se basa en hacer un implante intratumoral de semillas de I-125. Se usa en GBG recurrentes o que progresan, tras cirugía. Aún sin el aval de estudios de alta calidad, se ha observado que aumenta la supervivencia libre de progresión y que puede retrasar la necesidad de administrar quimioterapia o radioterapia convencional (35).

6.2.2- PAPEL DE LA RT EN EL TRATAMIENTO DE LOS ASTROCITOMAS GRADO I (PILOCÍTICO Y SUBEPENDIMARIO DE CÉLULAS GRANDES):

Son tumores poco frecuentes en adultos, por lo que suelen estudiarse agrupados con otros gliomas de bajo grado.

Existe un único trabajo que evalúa exclusivamente los Astrocitomas

grado I tratatos con radioterapia, realizado por Kidd y cols en 2005 (43), en el que se administra radioterapia convencional con intención curativa en 20 pacientes en los que la cirugía ha sido parcial. Se evalúa el “timing” de radioterapia (pos-quirúrgica o tras signos de progresión) y la localización tumoral. Se obtienen los siguientes resultados: supervivencia global (SG) a los 5 años: 100%. Supervivencia libre de progresión (SLP) a los 5 años: 77% con radioterapia pos-quirúrgica inmediata; 55% con radioterapia tras progresión tumoral. P=.013.

Respecto a la SLP a los 5 años según la localización tumoral, se observa un 80 % en el caso de lesiones infratentoriales y un 59% para tumores supratentoriales. P=.0076 6.2.3- PAPEL DE LA RADIOTERAPIA EN EL TRATAMIENTO DE LOS GLIOMAS GRADO II:

Hay 2 puntos de controversia: el momento óptimo de aplicar la RT y a qué dosis hacerlo. Para ayudar a esclarecer estas dudas, contamos con 3 estudios fase III, que son la mejor evidencia hasta ahora.

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Por un lado, tenemos el estudio EORTC 22845 (23), en el que se compara la observación (dando radioterapia en caso de progresión) versus administración de radioterapia (54 Gy en 30 fracciones), en 314 pacientes (157 en cada brazo) diagnosticados de glioma grados II.

Se analiza la SG a los 5 años, que es del 66 y 68 % respectivamente, no encontrándose diferencias significativas (p= .872); también se mide la mediana de la SLP, siendo de 3,4 años en el grupo de la observación y 5,3 años en el de la radioterapia. En este caso sí encontramos significación (p < .0001). La transformación a Glioma de Alto Grado (GAG) ocurrió en el 65 y 72% de los pacientes (sin diferencias entre grupos). El estudio concluye que la radioterapia enlentece la progresión de los GBG, ya que aumenta la SLP, pero no previene de su posible evolución a GAG. De manera secundaria también se observa que la radioterapia tras cirugía parcial aporta beneficio en el control de las convulsiones. Por otra parte, disponemos de otros dos estudios fase III que comparan diferentes esquemas de radioterapia entre sí (26,27). Son 2 ensayos clínicos multicéntricos que enfrentan esquemas de dosis de radioterapia pos-operatoria. Para establecer sus criterios de inclusión de pacientes, usan factores pronósticos para seleccionar a GBG de Alto Riesgo (Tabla 3) (24,25). La Tabla 4 muestra de forma esquemática dichos ensayos.

Tabla 3. Factores pronósticos de los GBG

GBG. FACTORES DE ALTO RIESGO. Histología Astrocítica. Sintomatología neurológica persistente. Recidiva o progresión tumoral. Edad > 40 años. Tamaño tumoral > 6 cm. Tumor que sobrepasa la línea media.

Tabla 4. Ensayos clínicos sobre GBG

ESTUDIO BRAZOS

TRATAMIENTO N SG 5

años SLP (mediana)

EORTC 22844

45 Gy (25 frac) 59,4 Gy (33 frac)

171 172

58 % 59 %

No significativo

NCCTG 50,4 Gy (28 frac) 64,8 Gy (36 frac)

101 102

72 % 64 %

No significativo

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Se concluye que no hay beneficio en la supervivencia con la escalada de dosis de radioterapia, pero sí mayores índices de radionecrosis, que era una varible secundaria del estudio.

El rango de dosis recomendado va desde 45 a 54 Gy, con un fraccionamiento de 1,8 Gy/fracción. La T del TNM y la edad son los factores pronósticos más importantes (p< .0001). Se ha evidenciado, al estratificar por edad y estirpe tumoral, mayor SG en pacientes < 40 años con oligodendroglioma. 6.2.4- RADIOTERAPIA Y QUIMIOTERAPIA ADYUVANTES: A. Estudio RTOG 98-02 (Ensayo Clínico fase III) (44): GBG de nuevo diagnóstico ó recidivados pos-cirugía (resección parcial). Tamaño muestral: 251. Se compara radioterapia (54 Gy en 30 fracciones) + PVC (procarbacina, ciclofosfamida y vincristina) vs radioterapia sola (54 Gy en 30 fracciones). Se observó que la quimioterapia no aportó mejoras en SG ni SLP. Las cifras de toxicidad aguda (grado 3 o 4) fueron del 67 % en el grupo de la radio-quimioterapia, mientras que con la radioterapia sola no subieron del 9%. B. Temozolomida (TMZ): Ha demostrado actividad en ensayos fase II de GBG de nuevo diagnóstico y recidivados (28,29). Diversos estudios con temozolomida como tratamiento pos-quirúrgico (inicial o a la progresión) dan respuestas del 31-61 %. Aún no hay resultados de estudios fase III que comparen temozolomida con otras terapias (30), aunque hay dos en marcha (31): B.1 Estudio EORTC: GBG con factores de alto riesgo. Estratificación según presencia/ausencia de alteración del alelo 1p. Radioterapia externa (50,4 Gy en 28 fracciones) vs TMZ (75 mg/m2 días 1-21/28). Objetivo primario: SLP. Secundarios: SG y calidad de vida.

B.2 Estudio ECOG/NCCTG: GBG con factores de alto riesgo. Estratificación estatus 1p/19q. Radioterapia externa (50,4 Gy en 28 fracciones) vs radioterapia externa (50,5 Gy en 28 fracciones) + TMZ concomitante (75 mg/m2) + TMZ estándar posterior. Objetivo primario: SLP y SG. Secundarios: calidad de vida.

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6.3- Recomendaciones guía NCCN: A continuación se muestran las recomendaciones en el tratamiento de los GBG de la guía clínica americana NCCN (National Comprehensive Cancer Network) en su versión de 2012 (36). Tablas 5 y 6.

Tabla 5. Recomendaciones NCCN

CIRUGÍA RIESGO TRATAMIENTO ADYUVANTE

SEGUIMIENTO

Resección total

Alto Observación RM cada 3-6 m los 5 primeros años. Luego RM anual. Bajo RT ó QT (2B)*

* Nivel de evidencia 2B.

Tabla 6. Recomendaciones NCCN (II)

CIRUGÍA SÍNTOMAS TRATAMIENTO ADYUVANTE

SEGUIMIENTO

Resección subtotal/ Biopsia

No controlados o progresivos

RT o QT (2B)* RM cada 3-6 m los 5 primeros años. Luego RM anual. Controlados o

estables -RT o QT. -Observación (2B)*

* Nivel de evidencia 2B. 6.3.1- TRATAMIENTO DE LA RECIDIVA Y PROGRESIÓN TUMORAL (SEGÚN NCCN): La reintervención quirúrgica se debe plantear como primera opción. La reirradiación es factible hoy en día en pacientes seleccionados, debido a las mejoras en la delimitación de volúmenes blanco. Se recomienda especialmente si: *Progresión libre de enfermedad desde la radioterapia anterior > 2 años. *Recidiva pequeña y geométricamente favorable. *La nueva lesión está fuera del área irradiada previamente. De la quimioterapia tenemos datos limitados. Se prefiere Temozolomida a PCV, por ser de administración oral y tener mejor tolerancia (37,38). Se recomienda en: *Oligodendrogliomas (en ellos se basan la mayoría de estudios). *Delección 1p ó Codelección 1p19q.

Como algoritmo de tratamiento de la recidiva/progresión tumoral, de forma muy general, podemos concluir lo siguiente: A. Si de administró RT previamente: Si la lesión es resecable, valorar en principio la cirugía. Si la enfermedad no se estabiliza, elegir la quimioterapia. Si aún así la enfermedad progresa,

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valorar reirradiación, especialmente si se cumplen las condiciones anteriormente descritas. Si la lesión es irresecable, usar la quimioterapia. Si tras quimioterapia existe progresión, valorar reirradiación. B. Si no se administró RT previamente: Si la recidiva o progresión tumoral es resecable, cirugía. Si la cirugía no es eficaz, se puede dar radioterapia o quimioterapia (tener en cuenta recomendaciones previas). Enfermedad irresecable, radioterapia o quimioterapia, valorando aquí también que el paciente sea “candidato” a dicha alternativa de tratamiento. 7. TOXICIDAD DEBIDA A RADIOTERAPIA La Tabla 7 recoge los factores del tratamiento con radioterapia que más pueden aumentar la toxicidad en el paciente (39).

Tabla 7. Factores asociados a toxicidad

PARÁMETRO AUMENTO DE TOXICIDAD SI… Edad < 5-7 años (no radioterapia en <

3 años). > 90 años.

Volumen irradiado Radioterapia holocraneal Radioterapia cráneo-espinal

Dosis/fracción (Gy) > 1.8-2 Gy Modificación del fraccionamiento < 6 horas entre fracciones

Dosis total/volumen/ órgano (Gy)

> 50-60 Gy

Técnica de irradiación

Planificación bidimensional No histogramas de órganos de riesgo

Tratamiento radioterápico combinado con:

Cirugía Qimioterapia sistémica/intratumoral

La evidencia actual nos dice que es el tumor por sí mismo el que más

altera la función cognitiva (en mayor medida si se administran antiepilépticos) (40).

Con las dosis y volúmenes que se usan actualmente, las alteraciones

cognitivas causadas por RT son esporádicas y muy limitadas (41,42).

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Cuando en el estudio de la NCTTG (27) se analizó la función cognitiva tras radioterapia (50,4 Gy vs 64,8 Gy), se evidenció estabilidad cognitiva tras 3 años de seguimiento en ambos regímenes. En el ensayo clínico de Intergroup (26), se estudió la radionecrosis Grado 3 ó mayor producida por la radioterapia, cuya incidencia a los 2 años fue del 2,5 % en el brazo 50,4 Gy y del 5 % en el brazo de la escalada de dosis (64,8 Gy). 8. CONCLUSIONES

Los GBG son tumores indolentes, pero pueden causar elevada morbilidad e incluso la muerte. Hay muy pocos datos sobre su etiología, aunque están relacionados a numerosos factores de riesgo.

El síntoma inicial de debut más frecuente es la convulsión focal o generalizada. Respecto a las técnicas de imagen, el método diagnóstico de elección es la RM, por el mejor contraste de tejidos blandos.

El tratamiento de los GBG se apoya en 3 pilares: Cirugía, radioterapia y quimioterapia. La cirugía suele ser la primera opción. -La cirugía radical ha mostrado beneficio en la supervivencia (SG y SLE), aunque falta un ensayo clínico definitivo. -Con la radioterapia hay controversia sobre el momento de aplicación y la dosis óptima (no existe acuerdo en la estrategia de tratamiento). -La temozolomida tiene beneficios en SLP en ensayos fase II; aún no hay resultados de estudios fase III que la comparen con otras terapias. Los ensayos clínicos que tenemos en este momento concluyen que:

- La radioterapia aumenta la SLP y el control de convulsiones, pero no previene la evolución a glioma de alto grado.

-La escalada de dosis no muestra beneficio pero sí más toxicidad. -Se recomiendan 45-54 Gy a 1,8 Gy/fracción.

-Los factores pronósticos más importantes son la edad y el tamaño tumoral. La radioterapia convencional en 3D sigue siendo la técnica más usada;

la RT esterotáxica fraccionada no es superior en los GBG. La braquiterapia esterotáxica sobre lesiones recurrentes o que progresan aumenta la SLP.

En caso de recidiva/progresión tumoral, la reintervención es la primera

opción. La reirradiación es factible y segura con las nuevas técnicas de radioterapia.

El propio tumor origina la mayoría de casos de alteraciones cognitivas.

La toxicidad causada por la radioterapia es esporádica y muy limitada, evidenciando un aumento discreto de la radionecrosis con la escalada de dosis.

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CAPÍTULO 6. ALTERACIONES EN LA EVALUACIÓN RADIOLÓGICA DE GLIOMAS TRATADOS CON TRATAMIENTO COMBINADO DE RADIOTERAPIA Y QUIMIOTERAPIA Jesús Soberino García Raquel Luque Caro Lucía Castillo Portellano 1. INTRODUCCIÓN Los gliomas de alto grado suponen en nuestro medio los principales tumores primarios del sistema nervioso central (SNC) del adulto. Son tumores de alta morbi-mortalidad, siendo la supervivencia media estimada para los glioblastomas multiformes (GBM) de 12-15 meses y para los astrocitomas anaplásicos de 2-5 años, desde la introducción de los nuevos tratamientos a principios de la década de los 2000. En algunas series su incidencia parece estar aumentando, en relación sobre todo a la mejora de las técnicas diagnósticas que se van produciendo en el campo de la neurorradiología. En nuestro medio los tumores cerebrales suponen la 16ª causa de cáncer en el adulto con una incidencia de 5.7% de todos los tumores y una mortalidad de aproximadamente el 5% de todos los tumores (1). Desde el punto de vista histopatológico (2) podemos clasificar los gliomas como detallamos a continuación:

Clasificación OMS de astrocitomas (grados pronósticos): – Grado I (Astrocitoma pilocítico) – Grado II (Astrocitoma difuso) – Grado III (Astrocitoma anaplásico) – Grado IV (GBM):

Gliosarcoma GBM de células grandes GBM de células pequeñas (asociado a amplificación de

EGFR) GBM con signos oligrodendrogliales.

Oligodendrogliomas: – Bien diferenciados (Grado II) – Anaplásicos (Grado III)

Desde el punto de vista de la patología molecular podemos clasificar los GBM en primario, cuando aparecen “de novo” y secundario, cuando se desarrollan a partir de un glioma de bajo grado. Ambos presentan características histopatológicas similares pero se diferencian en las alteraciones genéticas que van a presentar. Son varias las vías moleculares implicadas en la génesis de estos (PI3K-AKT-mTOR, EGFR, VEGF-VEGFR, etc.), sobre las que se están llevando diversos estudios para la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas.

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El diagnóstico de estos tumores se realiza en función a una sospecha clínica, siendo los síntomas guía al inicio de la enfermedad, cefalea, síntomas de hipertensión intracraneal, déficits neurológicos o alteraciones psiquiátricas. Las técnicas de imagen (3) son el principal método de diagnóstico y seguimiento. En épocas anteriores la tomografía computarizada (TC) fue el principal medio de diagnóstico, en la actualidad relegada a la primera técnica que suele realizarse ante sospecha. La resonancia magnética (RM), es la prueba de elección para el diagnóstico y seguimiento de estos tumores, característicamente se observa una imagen tumoral con realce a la administración de contraste intravenoso y un área de edema peritumoral. Las técnicas que se han ido incorporando en los últimos tiempos tales con la resonancia de difusión, las imágenes de perfusión o la espectroscopía, que suele mostrar un aumento en los picos de colina y disminución de N-acetil-aspartato, son útiles en el diagnóstico y seguimiento de estos tumores. Las técnicas de medicina nuclear (PET/TAC) (4) en la actualidad no tienen un valor definido en diagnóstico o seguimiento, el radiofármaco más utilizado es la 18-FDG, aunque los nuevos radiofármacos como la 11C-metionina y otros se están imponiendo como útiles en el proceso de valoración. La SPECT (Tomografía Computerizada por Emisión de Fotón Único) permite la obtención de imágenes funcionales cerebrales. Utilizando trazadores marcadores de viabilidad tumoral, se ha descrito la posibilidad de diferenciar el grado de malignidad de un tumor y diferenciar entre radionecrosis y recidiva tumoral, situaciones de importante implicación en el manejo clínico y/o terapéutico de estos pacientes en que la RM no es definitiva. Para finalizar esta introducción dedicaremos unas palabras al tratamiento de estos tumores, que debe realizarse desde un punto de vista multidisciplinar. La primera intervención debe ser la cirugía, que ha de intentar ser lo más amplia posible. Posteriormente y tras la publicación del estudio de Stupp y cols en 2005 (5) se ha impuesto el tratamiento con radioterapia externa mas temozolamida concomitante y posteriormente temozolamida adyuvante durante al menos 6 ciclos. En las recaidas se pueden intentar diversas aproximaciones como la reintervención, la radioterapia estereotácica fraccionada (RTEF) o radiocirugía y los tratamientos sistémicos de 2ª línea. 2. VALORACIÓN RADIOLÓGICA DE RESPUESTA Clásicamente se han utilizado los criterios descritos por Mac Donald (6) en la década de los 1990 que establecían 4 categorías de respuesta, que resumimos en la tabla 1.

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Tabla 1. Categorías de respuesta Realce contrastado Dosis de

esteroides Clínica Criterios

requeridos Resp. completa

Desaparición de todas la lesiones al menos 4 semanas sin aparición de nuevas lesiones

Sin toma de esteroides

Estabilidad o mejoría

Todos los anteriores

Resp parcial

Disminución igual o mayor al 50% de todas las lesiones al menos 4 semanas sin aparición de nuevas lesiones

Dosis de esteroides estable o en descenso

Estabilidad o mejoría


Enfer Estable

Todo lo que no se pueda incluir en otra respuesta

Idem Idem Todos los anteriores

Progr tumoral

Aumento de al menos el 25% en las lesiones previas o aparición de nuevas lesiones

Aumento de esteroides

Deterioro clínico

Cualquiera de los anteriores

La principal limitación de los criterios de Mac Donald es que fueron realizados en base a pruebas de TC y se basan principalmente en el realce contrastado, además presentan importantes limitaciones a la hora de: la medición de tumores irregulares, la interpretación de los componentes sin realce contrastado, las cavidades quísticas, los tumores multifocales, y los fenómenos recientemente descritos de pseudoprogresión (PsPD) y pseudorespuesta (7). La pseuprogresión fue inicialmente descrita por Hoffman y Cols. Se define como una falsa progresión clínica o radiológica, reversible con tratamiento antiinflamatorio/antiedema y que ocurre de 1-3 meses tras el tratamiento concomitante (Brandsma y cols., 2008). Se produce por un aumento de la permeabilidad vascular que se traduce en un aumento transitorio del realce contrastado de la lesión. Su incidencia varía según los distintos estudios entre un 20-30% hasta un 40% y es importante tenerla en cuenta porque puede conllevar un cambio de tratamiento activo de forma precoz. La pseudorrespuesta o pseudorregresión es la aparente mejoría radiológica de las lesiones (por disminución del componente de realce contrastado), y que tiene que ver con la introducción de los antiangiogénicos (antiVEGF y antiVEGFR) en el tratamiento de estos tumores. Para intentar en la medida de lo posible minimizar estos hallazgos se introdujeron en 2009 los criterios del grupo RANO (7) (Response Assesment in Neurooncology) que tienen en cuenta aquellas características del tumor que no

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tenían los criterios de Mac Donald, como son los componentes sin realce contrastado o las zonas no medibles. Los sistematizaremos en la tabla 2.

Tabla 2. Criterios del grupo RANO Realce

Contraste Nuevas Lesiones

T2 (lesiones sin captarcontraste)

Esteriodes Clínica Criterios requeridos

RC Desaparic completa lesiones medibles y no medibles

No Estables o en mejoría

Síntoma de esteriodes (o dosis de reemplazo fisiológicas)

Mejor o estable


RP Descenso ≥ 50% de lesiones medibles y no medibles

No Estables o en mejoría

Estables o descenso

Mejor o estable


EE No RC ni RP ni progresión

No No RC ni RP ni progresión

Estables o descenso

Mejor o estable


PT Aumento de al menos 25% de todas las lesiones medibles y no medibles

Sí Aumento en relación a las presentes en la RM previa

Aumento de la dosis

Deterioro clínico

Cualquiera de los anteriores

Hasta ahora el único factor descrito para la aparición de pseudoprogresión es la intensificación de los tratamientos con la adicción de temozolamida concomitante a la radioterapia o las nuevas técnicas de irradiación. En un estudio publicado en 2008, se estudió la posible relación entre el status de metilación del promotor del gen de la MGMT (metil-guanil metil transferasa) y la posibilidad de pseudoprogresión y la respuesta al tratamiento. Este estudio valoró a 103 pacientes tratados según el régimen de Stupp. Sus resultados fueron los siguientes (8):

Tras la primera RMN: – 50 ptes progresión:

64% con Pseudoprogresión. – 66% con promotor MGMT metilado.

36% con Progresión. – 11% con promotor MGMT metilado.

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– 53 ptes no progresión. Diferencia significativa en el status de metilación entre pacientes sin

progresión y pseudoprogresión, pero no entre verdaderas progresiones y pseudoprogresiones.

El estado del promotor de MGMT predijo pseudoprogresión en 91.3% de metilados pero verdadera progresión en 59% de no metilados. El estado de MGMT influyó significativamente en el tiempo hasta progresión (TTP) con una mediana global de 11.7 meses:

– 21.9 meses para ptes con promotor metilado. – 9.2 meses para no metilados.

En el subgrupo con Pseudopregresión: tiempo a verdadera progresión fue 16.2 meses:

– 21m en metilados. – 15.3m en no metilados.

3. CONCLUSIONES En la actualidad no disponemos de ningún estudio validado que distinga entre pseuoprogresión y verdadera progresión, por lo que en los pacientes en los que la primera RM tras finalizar el tratamiento con radioterapia exista sospecha de progresión deben de mantener el tratamiento con temozolamida adyuvante al menos durante tres ciclos (3 meses) para evitar retirar un tratamiento efectivo en estos pacientes. Una vez pasados los tres meses la RM es más fiable al haber desaparecido los posibles efectos subagudos de la radioterapia.

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CAPÍTULO 7 TRATAMIENTO EN SITUACIÓN CLÍNICA DE METÁSTASIS CEREBRALES. GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA. REVISIÓN DE LA LITERATURA Rosario Del Moral Ávila Mercedes Zurita Herrera 1. INTRODUCCIÓN Las metástasis cerebrales son los tumores intracraneales más frecuentes en el adulto, siendo 10 veces más frecuentes que los tumores primarios del SNC. En líneas generales el 20-40% de los pacientes con cáncer desarrollaran metástasis cerebrales en la evolución de su enfermedad. Su incidencia se estima en unos 170.000 casos al año en USA (1). Series clínicas, radiológicas y en autopsia señalan que en el 50% de los casos de metástasis cerebrales, éstas son únicas (2). El cáncer de pulmón es la neoplasia que más frecuentemente ocasiona metástasis cerebrales siendo responsable del 50% de todas ellas. Le siguen en frecuencia cáncer de mama, melanoma, carcinoma de células renales, cáncer colorrectal y carcinoma de origen desconocido. En el 20% de los casos de metástasis cerebrales su aparición es previa o simultánea al diagnóstico del tumor primario. El 80% de las lesiones aparecen situados en los hemisferios cerebrales, un 15% en cerebelo y el 5% restante en el tronco de encéfalo. Las metástasis cerebrales pueden aparecer como lesión única, en situación de oligometástasis cuando son 2-4 los focos tumorales en el cerebro o como múltiples metástasis cerebrales. La mayoría de los pacientes presentan lesiones múltiples frente a únicas en el momento del diagnóstico (3). En la década de los 90 la proporción de pacientes con metástasis cerebral única se situaba en el 50%, proporción que se redujo al 25-35% en la década siguiente debido al avance en el diagnóstico gracias a la resonancia magnética (4). La situación clínica de metástasis cerebrales ocasionan una significativa mortalidad y morbilidad incluida un significativo déficit neurocongnitivo en el momento del diagnóstico (5,6). El tratamiento de los pacientes con metástasis cerebrales debe ser multidisciplinar y ser realizado por un equipo en el que intervengan conjuntamente en su decisión y ejecución: neurocirujanos, oncólogos radioterápicos, neurorradiólogos y radiofísicos. En él se utilizan como opciones terapéuticas la cirugía, la irradiación holocraneal, la radiocirugía de sesión única o una combinación de todas ellas. La estrategia terapéutica más útil en cada paciente no está claramente definida de ahí que el establecimiento de un índice pronóstico tenga utilidad en la administración del tratamiento más efectivo en cada situación clínica. El pronóstico de los pacientes con metástasis cerebrales es en general infausto. La supervivencia mediana varía, según las series, entre 4 y 6 meses tras tratamiento con radioterapia holocraneal. La situación clínica de metástasis cerebrales suele coexistir con tumor primario o enfermedad metastásica

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sistémica y la causa de muerte en estos pacientes suele ser la progresión cerebral en el 50% de los casos con un rango del 26-70% (2,7). Existen varios sistemas de evaluación pronóstica en esta situación clínica, el más frecuentemente usado es el RTOG-RPA –Radiation Therapy Oncology Group, Recursive Partitioning Analysis- (8) que se determinó tras el análisis de 1200 pacientes que habían participado en 3 ensayos clínicos aleatorizados de irradiación holocraneal desarrollados por el Grupo de Oncología Radioterápica americano (RTOG) y que estratifica a los pacientes en tres categorías pronósticas, de 1 a 3, siendo esta última la de peor pronóstico, en función de los siguientes factores: edad, presencia o ausencia de metástasis extracraneales, estado general medido como índice de Karnofsky (Performance Status o PS) y la situación del tumor primario –controlado o no- (Tabla 1). En base a este análisis la supervivencia mediana de los pacientes con metástasis cerebrales varía de 2.3 a 7.1 meses. Otro sistema de evaluación pronóstica, publicado más recientemente, es el RTOG GPA - Radiation Therapy Oncology Group, Graded Prognostic Assessment- (9) que establece un índice pronóstico, de 0 a 4, con los índices más elevados indicativos de mejor supervivencia, en función de edad, índice de Karnofsky, número de metástasis y presencia o ausencia de metástasis extracraneales. Este último índice pronóstico desarrollado sobre 1960 pacientes incluidos en 5 ensayos aleatorizados del mismo grupo RTOG se ha demostrado menos subjetivo y más fácil de medir, además incorpora el número de metástasis como factor pronóstico que puede determinar el tratamiento. La supervivencia mediana obtenida con este índice pronóstico oscila entre 2.6 meses en pacientes con GPA 0-1; 3.8 meses en GPA 1.5-2.5; 6.9 meses en GPA 3; y 11 meses para pacientes con GPA 3.5-4 (Tablas 2 y 3). Para los pacientes tratados con radiocirugía se ha desarrollado un índice pronóstico específico denominado SIR por sus siglas en inglés (Scores Index for Radiosurgery) que tiene en cuenta factores usados en el índice RPA tales como tamaño, localización y número de lesiones y si se administró o no irradiación holocraneal (10). La histopatología del tumor primario no se ha tenido en cuenta en las escalas pronósticas descritas previamente, sin embargo en 2010 se publicó un nuevo índice pronóstico que recoge el análisis retrospectivo y multicéntrico de 4259 pacientes con metástasis cerebrales que permitió el desarrollo de la escala pronóstica DS-GPA (Disease Specific Graded Prognostic Index, por sus siglas en inglés) que tiene en cuenta además de la edad, el estado general, la enfermedad extracraneal y el número de metástasis, la naturaleza del tumor primario. (11). Este índice puede tener mayor precisión pero no se ha aplicado en los ensayos clínicas (Tabla 4). El objetivo de esta revisión es, en primer lugar, recoger la evidencia clínica de las estrategias de tratamiento en pacientes con metástasis cerebrales, de los resultados en cuanto a su secuencia y en cuanto a su análisis por la categoría científica de los estudios. En segundo lugar,

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pretendemos establecer una mínima guía de tratamiento basada en la evidencia clínica. 2. TRATAMIENTO DE PACIENTES CON METÁSTASIS CEREBRALES. En el tratamiento de esta situación clínica habitualmente se combinan varias alternativas terapéuticas, a saber, cirugía (NC), irradiación holocraneal (RTHC) y radiocirugía (RC). La opción terapéutica óptima depende de la situación clínica del paciente: de su estado general –PS>70% o no-, de la situación del tumor primario –controlado o no-; y del número de metástasis: grupo de metástasis múltiples frente a grupo de 1-3 localizaciones. IRRADIACIÓN HOLOCRANEAL: NC + RTHC vs RTHC. Tradicionalmente la irradiación holocraneal (RTHC) ha sido la opción terapéutica principal en los pacientes con metástasis cerebrales y en casos de metástasis múltiples suele ser la única alternativa terapéutica capaz de producir una paliación rápida y efectiva. Combinada con la resección quirúrgica se mejora la supervivencia y la calidad de vida. Tres son los ensayos aleatorizados que han investigado la eficacia de la radioterapia holocraneal (RTHC) con o sin cirugía (NC) en pacientes con metástasis cerebral única. El ensayo inicial de Patchell publicado en 1990 comparó cirugía seguida de irradiación holocraneal (n=25) con irradiación exclusiva (n=23). El estudio demostró que la cirugía seguida de irradiación holocraneal prolongó la supervivencia global (40 vs 15 semanas, p<0.01) y la dependencia funcional (38 vs 8 semanas, p<0.005) y redujo la recaída (20% vs 52%, p<0.02) comparado con irradiación exclusiva (12). Estos resultados se confirmaron para supervivencia global y dependencia funcional en otro ensayo fase III que incluyó 63 pacientes con metástasis cerebral única y en el que la supervivencia global fue de 10 meses en el grupo de tratamiento combinado y de 6 meses en el grupo de irradiación holocraneal exclusiva (13). Un tercer estudio (14) no demostró ventaja en supervivencia para el brazo de tratamiento combinado si bien la selección de pacientes no fue la más adecuada al incluir un número considerable de pacientes con mal estado general y enfermedad sistémica no controlada. OPCIÓN QUIRÚRGICA: NC ± RTHC. Varios estudios han demostrado el beneficio de añadir irradiación holocraneal a la resección quirúrgica en pacientes con metástasis cerebral única. En esta situación de metástasis única resecable sólo se ha desarrollado un ensayo randomizado (15), que incluyó pacientes con PS>70% y metástasis cerebral única accesible quirúrgicamente y demostró que la exéresis completa de la lesión seguida de irradiación holocraneal comparada con la cirugía exclusiva reducía significativamente el índice de recaída local (10% vs 46%), de recaída en cualquier localización cerebral (18% vs 70%, p<0.001) y la probabilidad de muerte neurológica (14% vs 44%, p=0.003). El tiempo hasta la recaída bien en la localización original o a distancia en el cerebro fue más largo en el brazo de tratamiento combinado. En cambio, la supervivencia global y la duración de la independencia funcional (definida como tiempo que el paciente permanece con PS > 70%) fueron

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similares en ambos brazos de tratamiento. El estudio no fue diseñado para detectar diferencias en supervivencia y además presentó una alta proporción de tratamiento cruzado a irradiación holocraneal (61% de los casos de recaída en el grupo de cirugía exlusiva). El ensayo randomizado de la EORTC 22952-26001 ha investigado el papel de la RTHC frente a observación tras tratamiento local, sea resección o radiocirugía, en 340 pacientes con 1-3 metástasis cerebrales. Los resultados preliminares han demostrado mejor control intracraneal a 6 y 24 meses en el grupo que recibió irradiación holocraneal (15.2% y 31.4%) frente a observación (39.7% y 54%). La supervivencia global mediana fue similar en ambos brazos (10.9 meses). La evidencia actual sugiere que el tratamiento combinado de cirugía e irradiación holocraneal proporciona un mayor control local y regional que la resección exclusiva (16). RC vs NC + RTHC: Un ensayo aleatorizado (17) y dos estudios retrospectivos (18,19) han comparado estas opciones de tratamiento. El ensayo aleatorizado alemán comparó cirugía e irradiación holocraneal con radiocirugía exclusiva en 64 pacientes con PS>70% y metástasis cerebral única operable y el resultado fue que la radiocirugía exclusiva presentó índices de control local y supervivencia similares al tratamiento combinado. La supervivencia fue de 10.3 meses en el grupo de radiocirugía frente a 9.5 meses en el grupo de resección e irradiación holocraneal. En cambio, este último grupo mostró una supervivencia libre de progresión de metástasis a distancia en el cerebro superior a la observada en el grupo de radiocirugía. La comparación directa en un ensayo clínico de NC y RC resulta difícil y probablemente no pueda realizarse por los diferentes perfiles de riesgo que presentan los pacientes candidatos a estas alternativas terapéuticas. La evidencia científica actual muestra que ambas opciones proporcionan resultados equivalentes en supervivencia y funcionalidad pero que el riesgo de recaída cerebral a distancia es mayor con radiocirugía exclusiva. OPCIÓN RADIOQUIRÚRGICA: RTHC vs RC + RTHC. La radiocirugía tiene la ventaja de ser una alternativa no invasiva que se realiza de modo ambulatorio y que permite el tratamiento en la misma sesión de múltiples lesiones pequeñas, profundas y situadas en áreas elocuentes. Dos ensayos randomizados han evaluado la asociación de RC a la irradiación holocraneal. Un ensayo multicéntrico estadounidense (RTOG 9508) aleatorizó 333 pacientes con 1-3 metástasis cerebrales de hasta 4 cm para recibir o no radiocirugía tras RTHC (Dosis de 37.5 Gy en 15 fracciones). El ensayo fue analizado por intención de tratar pero mostró un índice de tratamiento cruzado de casi el 20% en cada brazo (en el grupo de tratamiento combinado el 19% de los pacientes no recibieron RC y en el grupo de RTHC el 17% de los casos recibieron RC). Con estas limitaciones el ensayo demostró beneficio para el tratamiento combinado solo en el grupo de pacientes con metástasis cerebral única tanto en control local (82% vs 71%, p=0.01) como en supervivencia (6.5 vs 4.9 meses, p=0.04) (20). Otro pequeño ensayo de la Universidad de Pittsburg que incluyó sólo 27 pacientes con 2-4 lesiones cerebrales de tamaño inferior a 2.5 cm no encontró beneficio en supervivencia para el tratamiento

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combinado aunque sí observó un aumento de tiempo a progresión/recaída local (6 vs 36 meses) para los pacientes tratados con RC + RTHC. El estudio no pudo demostrar diferencias estadísticamente significativas en supervivencia aunque sí se observó una tendencia en mejor supervivencia para el tratamiento combinado (11 meses vs 7.5 meses). (21). RC + RTHC vs RC. Un estudio multicéntrico, randomizado japonés (22) comparó radiocirugía con y sin irradiación holocraneal en pacientes con 1-4 metástasis cerebrales de menos de 3 cm, y puso de manifiesto una tasa de recaída a 1 año que fue inferior en el brazo de tratamiento combinado frente a radiocirugía exclusiva (47% vs 76%, p<0.001), aunque la supervivencia mediana fue similar en ambos grupos (7.5 vs 8 meses). La elevada proporción de tratamiento cruzado entre ambos grupos pudo influir en la falta de diferencia estadísticamente significativa en supervivencia. Un ensayo randomizado publicado recientemente (23) y cerrado prematuramente, incluyó 58 pacientes con hasta 3 metástasis cerebrales que fueron aleatorizados para radiocirugía o este tratamiento mas irradiación holocraneal. Los resultados mostraron un peor control local (67% vs 100%) y peor control cerebral a distancia (45% vs 73%) para el grupo de pacientes tratados con RC exclusiva comparado con el tratamiento combinado. Sin embargo la supervivencia global mediana fue mejor en el grupo de RC (15.2 meses vs 5.7 meses) comparado con el de RC y RTHC. En el grupo de RC exclusiva un 33% de los pacientes requirieron cirugía de rescate e irradiación holocraneal debido a fallo local comparado con el 6% que requirieron RC en el grupo de tratamiento combinado. Un hallazgo importante del estudio fue el reconocimiento de que el déficit neurocognitivo a los 4 meses del tratamiento, medido como test de memoria verbal, fue significativamente menor en el grupo de pacientes tratados con radiocirugía exclusiva. NC + RTHC vs RC + RTHC. Si consideramos conjuntamente NC o RC asociados a RTHC los resultados son mejores que los obtenidos con RTHC exclusiva fundamentalmente en pacientes con buen estado general y lesión única. No existen estudios aleatorizados que comparen estas dos estrategias terapéuticas. La información al respecto proviene de estudios retrospectivos que proporcionan resultados contradictorios. Así dos de estos estudios recogen una supervivencia mayor en el grupo de pacientes que fueron tratados con cirugía seguida de irradiación holocraneal (24,25) aunque la diferencia fue estadísticamente significativa en sólo uno (16.4 meses en el grupo de NC+RTHC vs 7.5 meses en RC+RTHC) (24). Los otros dos estudios mostraron una tendencia a supervivencia mejor en los pacientes tratados con RC y RTHC (26,27). Un estudio retrospectivo que ha comparado radiocirugía y cirugía seguida de irradiación holocraneal ha demostrado supervivencias similares en los grupos de tratamiento (28) NC + RTHC vs NC + RC. La evidencia clínica de esta estrategia comparativa proviene de un estudio de cohortes retrospectivo realizado en pacientes con cáncer de pulmón microcítico y metástasis cerebrales múltiples. Treinta y cuatro pacientes se trataron con NC y RTHC y 62 pacientes con NC y

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RC. La supervivencia fue significativamente mejor en este último grupo (12.5 vs 6.6 meses). La radiocirugía se aplica en este caso a la cavidad quirúrgica posoperatoria (29). RC vs RTHC. Estas opciones terapéuticas no han sido comparadas en ensayos aleatorizados. No obstante, se ha obtenido información al respecto de un ensayo aleatorizado que incluyó 60 pacientes con metástasis cerebral única de hasta 4.5 cm de cáncer de pulmón y que comparó RTHC, RC y RC+RTHC. Los resultados mostraron una supervivencia mediana significativamente superior en el grupo de radiocirugía (9.3 meses) frente al de irradiación holocraneal (5.7 meses). Además el tiempo a la progresión fue estadísiticamente mejor en el grupo de pacientes tratados con radiocirugía exclusiva (30). 3. TRATAMIENTO EN PACIENTES CON 1-3 METÁSTASIS. La decisión terapéutica ha de ser tomada en comité multidisciplinar en el que estén presentes todos los especialistas que intervienen en el tratamiento, a saber, neurocirujanos, oncólogos radioterápicos, radiofísicos y neurorradiólogos. El estado general y funcional, la histología y la situación clínica del tumor primario son factores a considerar en la decisión terapéutica. Los pacientes que se benefician de una opción terapéutica local más agresiva con cirugía o radiocirugía son aquellos con buen estado funcional, buen estado general y tumor primario extracraneal controlado. También la histopatología del tumor primario debe ser considerada así la mediana de supervivencia fue de 11.93 meses para el cáncer de mama frente a 6.74 meses para el melanoma (31). Además de los resultados provenientes de los ensayos comentados previamente existen algunas consideraciones que debemos mencionar, en cuanto a la evidencia proveniente de estudios retrospectivos que sugiere que la cirugía es la opción más eficaz en caso de metástasis cerebrales voluminosas (>3 cm de diámetro) o que producen un significativo efecto masa (>1 cm de desplazamiento de la línea media). En caso de metástasis múltiples el papel de la cirugía está limitado a la obtención del diagnóstico histológico por biopsia o la resolución del efecto masa y edema. Estudios retrospectivos han demostrado beneficio de la cirugía en cuanto a supervivencia en pacientes seleccionados con buen estado general y hasta 3 localizaciones metastásicas (31). En pacientes con enfermedad extracraneal limitada o con posibilidades terapéuticas sistémicas, con buen estado general (Performance Status, PS >70%), y 1-3 lesiones cerebrales la evidencia clínica señala que existe ventaja terapéutica para tratamiento combinado con radiocirugía o neurocirugía e irradiación holocraneal especialmente en pacientes con una única metástasis

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cerebral –nivel I de evidencia-. La elección de cirugía o radiocirugía depende del tamaño y localización de las lesiones metastásicas siendo la RC la opción más eficaz en lesiones pequeñas y profundas, en tanto que la cirugía se reservaría para lesiones más superficiales y voluminosas. La radiocirugía aislada o tras resección también puede ser una opción válida. En pacientes con enfermedad extracraneal agresiva y con supervivencia esperada inferior a tres meses (PS < 70%) la opción terapéutica más idónea es la irradiación holocraneal con una dosis de 20 Gy en 1 semana. 4. TRATAMIENTO DE PACIENTES CON METÁSTASIS MÚLTIPLES Todos los pacientes con diagnóstico de metástasis cerebrales en número superior a 3 deben ser tratados con RTHC como primera opción terapéutica. Un metanálisis sobre 9 ensayos aleatorizados no mostró impacto en supervivencia de los diferentes esquemas de irradiación utilizados en RTHC (32). 5. DOSIS DE IRRADIACIÓN RECOMENDADAS Y ESQUEMAS DE TRATAMIENTO. La dosis que se debe administrar con radiocirugía, desde la publicación del ensayo RTOG 9005, varía en función del volumen de la lesión metastásica: 24 Gy para lesión ≤ 20 mm; 18 Gy en lesión 21-30 mm y 15 Gy para lesión de 31-40 mm. En irradiación holocraneal, la dosis puede variar en función del estado general del paciente: 1) Dosis de 20 Gy en 5 fracciones de 4 Gy en 1 semana se reservan para pacientes con metástasis múltiples con mal estado general o con una esperanza de vida inferior a 3 meses. 2) En pacientes con buen estado general y un número limitado de lesiones se puede administrar bien una dosis de 30 Gy en 10 fracciones de 3 Gy en 2 semanas, que es el tratamiento considerado estándar en la actualidad; o dosis de 35.5 Gy en 15 fracciones de 2.5 Gy, en 3 semanas. Si la esperanza de vida se considera superior a 12 meses se puede prescribir una dosis de 40 Gy en 20 fracciones de 2 Gy, en 4 semanas, con la finalidad de reducir el daño neurocognitivo tardío que puede aparecer con dosis fracción ≥ 3 Gy. 6. GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA. RECOMENDACIONES TERAPÉUTICAS. 6.1- RC Y RTHC FRENTE A RTHC EXCLUSIVA. (33)

RECOMENDACIÓN DE NIVEL I para RC y RTHC frente a RTHC por obtener mayor supervivencia comparada con la radioterapia holocraneal exclusiva en pacientes con metástasis cerebral única y PS > 70%.

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RECOMENDACIÓN DE NIVEL II para RC y RTHC comparada con RTHC en cuanto a control local y mantenimiento del estado funcional en pacientes con hasta 4 lesiones metastásicas y PS > 70%. 6.2- RC Y RTHC FRENTE A RC EXCLUSIVA (33)

RECOMENDACIÓN DE NIVEL II para RC frente a RC y RTHC dado que presenta supervivencias equivalentes en ambas alternativas terapéuticas. Existen datos de evidencia conflictiva en cuanto a la recaída cerebral local o a distancia cuando se emplea la RC exclusiva, ya que se ha demostrado un menor riesgo de recaída a distancia cuando se emplea la irradiación holocraneal. Si se administra RC exclusiva es necesario realizar un seguimiento estrecho con RM cerebrales cada 3 meses con la finalidad de detectar la recaída lo más precozmente posible. 6.3- NC Y RTHC FRENTE A RC Y RTHC (33)

RECOMENDACIÓN NIVEL II Evidencia derivada de 4 estudios de cohortes retrospectivos demuestran que ambas estrategias resultan en tasas de supervivencia similares. 6.4- RC EXCLUSIVA FRENTE A RTHC AISLADA (33)

RECOMENDACIÓN NIVEL III Los cuatro estudios retrospectivos publicados hasta la fecha demuestran una ventaja en supervivencia para RC exclusiva frente a RTHC aislada en pacientes con metástasis cerebrales única o múltiples y clases RPA I y II. Dada la escasez y debilidad de los datos sólo se puede hacer una recomendación de clase 3 en esta comparación. 6.5- NC Y RTHC FRENTE A NC (34)

RECOMENDACIÓN NIVEL I Un ensayo aleatorizado demostró la superioridad de la cirugía seguida de irradiación holocraneal, en términos de control local cerebral en localización original y a distancia, en pacientes con buen estado general (PS > 70%) y metástasis cerebral única accesible quirúrgicamente cuando se compara con resección quirúrgica exclusiva. 6.6- NC Y RTHC FRENTE A RC (34)

RECOMENDACIÓN NIVEL III Un ensayo aleatorizado con pequeño tamaño muestral y sin potencia adecuada sugiere que en pacientes con metástasis cerebral única y buen estado general la radiocirugía exclusiva proporciona resultados equivalentes a cirugía e irradiación holocraneal en términos de supervivencia y situación funcional. 6.7- NC Y RTHC FRENTE A RTHC (35)

RECOMENDACIÓN NIVEL I De los tres ensayos aleatorizados que han comparado cirugía e irradiación holocraneal con irradiación exclusiva en

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pacientes con metástasis cerebral única dos han demostrado ventaja en supervivencia y estado funcional para el tratamiento combinado. 7. DAÑO NEUROCOGNITIVO E IRRADIACIÓN HOLOCRANEAL La irradiación holocraneal puede desarrollar efectos adversos severos que pueden ser progresivos e irreversibles. Estos efectos adversos tardíos son debidos al síndrome de leucoencefalopatía que es una alteración estructural de la sustancia blanca que implica daño en la mielina y que se manifiesta 6-24 meses tras la irradiación cerebral. Desde un punto de vista clínico el síndrome oscila desde estado confusional, falta de atención, pérdida de memoria o disfunción emocional en los casos más leves a situaciones de demencia, abulia, estupor o coma en los casos más graves. La función neurocognitiva se ha investigado en dos ensayos aleatorizados. En el primero, de Aoyama et al. (36) se analiza la neurocognición de un modo indirecto y no completo en todos los pacientes incluidos utilizando el test MMSE (Mini-Mental Status Examination) que no es muy sensible para detectar deterioro neurocognitivo. En cambio, el estudio aleatorizado de Chang et al (37) sí investiga específicamente el efecto del tratamiento con RC exclusiva o asociada a RTHC en la función neurocognitiva de los pacientes con metástasis cerebrales. La hipótesis del trabajo es que la RTHC puede mermar la función de aprendizaje y memoria y para demostrar este hecho se aplica el test de aprendizaje verbal de Hopkins (Hopkins Verbal Learning Test) a pacientes con hasta 4 metástasis cerebrales tratadas con RC vs RC y RTHC. El ensayo se cerró prematuramente tras la inclusión de 58 pacientes dado que quedó demostrada significativamente una reducción en el índice del test verbal a los 4 meses para el grupo de pacientes a los que se había aplicado el tratamiento combinado de RC y RTHC (52% vs 24%) frente a los tratados con RC. La supervivencia fue comparable en ambos grupos pero la recaída local y la necesidad de tratamiento de rescate fue mayor en el grupo de RC exclusiva. La positividad del estudio ha de ser analizada con cautela porque si bien la RTHC puede dañar la neurocognición del paciente también la progresión del tumor puede mermarla. Además el tamaño muestral del estudio es pequeño. Finalmente el paciente es el que debe valorar con precaución si prefiere preservar sus funciones intelectuales a expensas de un seguimiento intensivo o prevenir la recaída cerebral que se ha demostrado es mayor sin RTHC. Los resultados del ensayo de Chang sugieren que la RC exclusiva es una opción terapéutica viable y efectiva muy atractiva para pacientes en situación de clase RPA I y II para los que memoria y aprendizaje son aspectos importantes de la calidad de vida. La valoración de la función neurocognitiva se ha introducido como aspecto a estudiar en todos los ensayos clínicos que se encuentran en marcha.

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Tabla 1. RTOG-RPA (Radiation Therapy Oncology Group, Recursive Partitioning Analysis)

Clase I Edad < 65 años,

Karnofsky ≥ 70, Tumor primario controlado, No metastasis extracraneales.

Clase II Pacientes no incluídos en clase I ni clase II. Clase III Karnofsky < 70.

Tabla 2. RTOG-GPA (Radiation Therapy Oncology Group, Graded Prognostic

Assessment)

Valor Índice 0 0.5 1 Edad >60 años 50-59

años <50 años

I. Karnofsky (PS)

<70 70-80 90-100

Nº metastasis >3 2-3 1 Metástasis extracraneales

Presencia

--- Ausencia

Tabla 3. RTOG DS-GPA (Radiation Therapy Oncology Group, Diagnosis-

specific Graded Prognostic Assessment, Sperduto 2010)

F. Pronóstico ÍNDICE GPA Valor Índice 0

0.5 1

CPNCP/ CPCP

Edad >60 50-59 <50

Karnofsky PS <70

70-80 90-100

Nº metástasis >3

2-3 1

E.E.C. Si --- No

Melanoma/ C. Renal

Karnofsky PS <70 70-80 90-100

Nº metástasis >3 2-3 1

C. Mama/ C. GI

Valor Índice

Karnofsky PS

0 <70

1 70

2 80

3 90

4 100

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Tabla 4. RTOG DS-GPA. Detereminación de supervivencia mediana. (Radiation Therapy Oncology Group, Diagnosis-specific Graded Prognostic

Assessment, Sperduto 2010)

ÍNDICE DS-GPA

Superv. Mediana

(meses) 0-1 1.5-2.5 3 3.5-4

CPNCP 7 3.02 6.53 11.33 14.78

CPCP 4.90 2.79 5.30 9.63 17.05

Melanoma 6.74 3.38 4.70 8.77 13.23

C. Renal 9.63 3.27 7.29 11.27 14.77

C. Mama 11.93 6.11 9.37 16.89 18.74

C. Colorrectal 5.36 3.13 4.40 6.87 13.54

Total 7.23 3.43 6.40 11.56 14.77

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TEMA 8 ABORDAJE TERAPÉUTICO DE LAS METÁSTASIS CEREBRALES SINCRÓNICAS Escarlata López “Dudar de todo o creérselo todo son dos soluciones igualmente cómodas que nos eximen de reflexionar”. Henri Poincaré, La ciencia y la hipótesis. Un punto importante para tratar esta situación clínica es el consenso de un equipo multidisciplinar compuesto de neurocirujanos, neurorradiólogos, oncólogos radioterápicos y oncólogos médicos (en este caso también cirujanos torácicos), que aportan sus conocimientos y ponen los tratamientos al servicio del paciente y además coordinan el proceso en estos casos en los que el tiempo es fundamental.

1. CONTEXTUALIZACIÓN Las metástasis cerebrales superan en incidencia a cualquier otro tumor primario intracraneal en una proporción 10:1 (1, 2, 3, 4, 5). Entre un 10-40% de los pacientes con cáncer desarrollan metástasis cerebrales que serán sintomáticas durante la vida en un 60-75% (3, 6, 7, 8). Los más frecuentes (incidencias estimadas) son pulmón (16.3-19.9%), riñón (6.9-7.4%), melanoma (6.9-7.4%), mama (5-5.1%) y colorectal (1.2-1.8%) (9). En la medida en la que las técnicas para tratar los tumores sistémicos mejora y la supervivencia se prolonga, la incidencia de metástasis cerebrales va aumentando (6, 7). Los pacientes con metástasis cerebrales se curan raramente. La supervivencia media es de sólo un mes sin tratamiento, de 1-2 meses con tratamiento médico sintomático (corticoides) y de 4-6 meses con Radioterapia holocraneal (WBRT) (7, 10, 11, 12). Un tratamiento apropiado puede mejorar tanto la calidad como la duración de la vida. El tratamiento debe dirigirse no sólo al tratamiento de la metástasis y del tumor primario (tratamiento definitivo), sino también a la multitud de síntomas que se presentan en un paciente con metástasis cerebrales (tratamiento paliativo) (6). Hay comunicaciones científicas que describen que, en contra del dogma, hay casos de supervivencias extendidas en pacientes seleccionados cuidadosamente con enfermedad metastásica solitaria (oligometastásica) y que han recibido tratamiento radical tanto en la metástasis cerebral como en la enfermedad locorregional primaria (13, 14, 15, 16, 17).

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2. TERMINOLOGÍA

Las metástasis pueden clasificarse según su localización y su temporalidad en: 2.1- LOCALIZACIÓN:

a) Oligometástasis/Solitaria = Afectación metastásica de un sólo órgano/localización basada en tomografía computarizada (TC) +/- tomografía por emisión de positrones (PET) (1). En el caso de esta revisión de la literatura, nos centraremos en que sólo el cerebro se afecte como órgano metastásico.

– Única = Una sóla lesión metastásica cerebral – Múltiple = Varias lesiones metastásicas cerebrales

b) Polimetástasis = Afectación metastásica de varios órganos.

2.2- TEMPORALIDAD:

a) Sincrónica = debuta o se detecta antes del diagnóstico del primario o en un plazo inferior a 2-3 meses del diagnóstico histológico (1,18).

c) Metacrónica = se presenta en el curso evolutivo del primario (> 3 meses

del diagnóstico histológico). Respecto a la supervivencia del paciente, el término Larga Supervivencia = Toda aquella que supere la expectativa de vida media del paciente con metástasis cerebrales (1 año). En algunas series de pulmón ha llegado a ser del 21% a los 5 años (18). A partir de ahora nos referiremos a la metástasis cerebral solitaria sincrónica o SSBM = Synchronous Solitary Brain Metastasis (única o múltiple). 3. INCIDENCIA Alrededor de un tercio de los pacientes que se presentan con metástasis cerebrales no tienen un diagnóstico previo de cáncer (19). En ese momento hay que realizar estudio de imagen del tórax ya que la mayoría de los tumores con metástasis cerebrales son pulmonares. Los pacientes con metástasis cerebrales resecadas de origen pulmonar alcanzan supervivencias a los 5 años entre el 11-30% (20). De la patología que tenemos más datos es del cáncer de pulmón no célula pequeña (NSCLC), ya que aproximadamente el 50% de todas las metástasis cerebrales se deben a esta patología (18). Aproximadamente un 30-50% de los pacientes con NSCLC presentarán metástasis cerebrales en el

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transcurso de su enfermedad (1, 21, 22, 23). De estos casos el 25% son susceptibles de cirugía y se alcanza un control local del 70% cuando se asocia a radioterapia holocraneal (WBRT) (23, 24, 25, 26, 27, 28). Los pacientes con SSBM de un cáncer de pulmón no célula pequeña (NSCLC) representan una población especial (entre un 7.4-10%) (18), la cual tiene posibilidades de una larga supervivencia. Algunos estudios han obtenido supervivencias a los 5 años de un 11-21% en pacientes tratados con resección torácica y resección cerebral (16, 17, 29, 30). En cáncer de mama un 3.2 % de pacientes pueden tener SSBM y pueden beneficiarse de tratamiento radical cerebral y locorregional en la mama en forma de cirugía o radioterapia (31). Es lógico que el tratamiento local agresivo de la metástasis cerebral ya sea con cirugía o radiocirugía (SRS) produzca un período libre de progresión por lo que se debe intentar también el tratamiento agresivo sobre el tumor primario (18). Existen 22 series retrospectivas publicadas en los últimos 25 años que apoyan el tratamiento radical (la mayoría con cirugía) de la metástasis y del primario pulmonar (1, 16, 17, 18, 29, 30, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49) (Tabla 1). Se sabe poco de los resultados de las SSBM de NSCLC tratadas con radiocirugía. Aunque no hay ningún ensayo clínico que compare cirugía con SRS, la comparación de resultados en pacientes tratados de modo paliativo sugiere que la supervivencia, el control local, la morbilidad y la mortalidad son similares (32, 33). En un primer trabajo retrospectivo de Kong D-S y cols con 35 pacientes tratados con Gammaknife (GK), la supervivencia media fue de 12 meses con supervivencias al año y a los dos años del 47.7% y el 32.5%. La causa de muerte fue progresión extracraneal en el 57.2% de los casos y progresión neurológica en el 33.3% (18). En un trabajo de Flannery y cols, tratando la SSBM con radiocirugía, la supervivencia a los 1-2 y 5 años fue del 71,3%, 34,1% y 21%. La supervivencia media fue de 18 meses. Sólo hubo un 0.024% de radionecrosis (1/42 casos). La progresión neurológica fue la causa de muerte sólo en un 20% de los pacientes (1). Pese a estos buenos resultados de supervivencia, muchos pacientes son tratados exclusivamente con quimioterapia o radioterapia de una manera paliativa (1)

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Tabla 1. Series de SSBM de NSCLC n Tto Cerebral Tto

Torácico Sv Media

Sv a los 5 años

Magilligan (1986) (16)

41 Cirugía Cirugía 28 m 21% (15% a los 10 años)

Rossi (1986) (34)

40 Cirugía Cirugía -- 12.5%

Torre (1988) (35)

21 Cirugía Cirugía 30 m aprox

35% aprox

Burt (1992) (36)

65 Cirugía Cirugía -- 13% (7% a los 10 años)

Mussi (1996) (37)

15 Cirugía Cirugía 18 m 6.6%

Chidel (1999) (38)

33 Cirugía/ SRS

Cirugía 6.9 m --

Granone (2001) (17)

20 Cirugía Cirugía 27.8 m --

Bonnette (2001) (29)

99* Cirugía Cirugía -- 11%

Billing (2001) (30)

28 Cirugía Cirugía 24 m 21%

Penel (2001) (39)

249 Cirugía/ WBRT/QT

-- 3.4 m --

Rodrigus (2001) (40)

250 WBRT -- 3.1 m 21%

Getman (2004) (41)

16 Cirugía/ SRS

Cirugía 12.7 m 18.8%

Daniels (2005) (42)

170 Cirugía Cirugía -- 60%

Hu (2006) (43)

84** Cirugía /SRS No quirúrgico 9.5-25.6 m

8%

I (2006) (44)

12 Cirugía /SRS Cirugía -- (70% al año)

Kong (2006) (18)

35 SRS Cirugía 12 m 32.5% a los 2 años

Flannery (2008) (1)

42 SRS Cirugía y/o QTRT

18 m 21%

Louie (2009) (45)

35 Cirugía Cirugía 78 m --

Lind (2010) (46)

167 Cirugía/ SRS

Cirugía/ RT

28.4 m 22% a los 2 años

Lo (2010) (47)

17 Cirugía Cirugía 52 27%

Uchikov (2010) (48)

6 Cirugía Cirugía 16 m 20%

Mordant (2012) (49)

57 Cirugía (algunos)

Cirugía 13 m 16%

*La cohorte total eran 103 pacientes pero 4 tenían más de 1 lesión **Sólo 44 pacientes recibieron tratamiento para la enfermedad torácica

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4. APROXIMACIÓN DIAGNÓSTICA Debe ser agresiva en el sentido de solicitar resonancia magnética (RM) cerebral y PET/CT para determinar apropiadamente la extensión de la enfermedad intracraneal y extracraneal. El concepto debe ser “Evaluar antes de operar o tratar” (24). La PET puede diagnosticar metástasis en un 25% de los pacientes en los que se pensaba que existía sólo enfermedad torácica (50, 51). Además, los pacientes candidatos a cirugía torácica deben tener una estadificación quirúrgica del mediastino (1) según varios autores. 5. FACTORES PRONÓSTICOS PARA LA SUPERVIVENCIA - Recursive partitioning análisis (RPA) class (7, 52). - Volumen total de lesiones intracraneales (7, 53). - Metástasis única frente a metástasis múltiples cerebrales (44, 54). - Posibilidad de tratamiento radical del primario. - Intervención precoz sobre el primario (< 8 semanas). - Poca afectación locorregional. - KPS > 70%-80% - Histología (en pulmón adenocarcinoma). - Quimioterapia (QT) tras la SRS (18, 55). Los factores pronósticos más importantes fueron el tratamiento definitivo a nivel torácico y el KPS (>90%). La supervivencia fue mejor en pacientes N0-N1 frente a N2-N3 (1). La WBRT se asocia con un inérvalo libre de enfermedad (ILE) cerebral más largo y la QT de inducción a una supervivencia media más larga pero no influyen significativamente en la supervivencia global. Se asocia con una respuesta a la QT de inducción la edad < de 60 años (24). 6. ESCENARIOS La metástasis cerebral puede causar los síntomas iniciales antes de que el tumor primario sea identificado (6). En un 15% de los casos puede no localizarse el tumor primario por lo que se recomienda una biopsia o resección de la lesión metastásica para establecer la estrategia terapéutica posterior (9). Una vez que el tumor primario está localizado, nos podemos encontrar las siguientes situaciones de metástasis cerebrales:

a) Lesión Única - Resecable - No resecable

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b) Lesiones Múltiples - + de 3 - 1-3 pequeñas - 1-3 pero una de ellas grande Los pacientes deben ser seleccionados para tratamiento torácico y cerebral definitivo en función de la extensión intracraneal y torácica de la enfermedad, la presencia de ganglios linfáticos y el KPS (1). 7. POSIBILIDADES TERAPÉUTICAS Los pacientes con buen KPS (>90%) y SSBM deben ser tratados de modo radical en la metástasis y en el primario. Se sabe muy poco del algoritmo terapéutico óptimo (especialmente del papel de la QT en el manejo de las SSBM) (24). Lo ideal es adaptar los tratamientos al paciente y no el paciente a los tratamientos. Tratamiento de la metástasis:

1) Cirugía +/- Gliadel o Gliasite +/- RT holocraneal +/- Temozolamida +/- SRS o RTEF del lecho

2) Radiocirugía +/- RT holocraneal +/- Temozolamida 3) RT holocraneal +/- Temozolamida

Tratamiento del primario:

1) Cirugía +/- RT +/- QT (puede ser también previa a la cirugía) (24) +/- Nuevas dianas terapéuticas

2) RT +/- QT +/- cirugía 3) QT

La resección quirúrgica se ofrece a pacientes con una única lesión metastásica en localizaciones no elocuentes y accesibles. En pacientes con SCLC, tumores germinales y linfomas suele ofrecerse RT o QT ya que responden muy bien a estos tratamientos (9). Si son lesiones múltiples sólo se hace cirugía en pacientes en los que peligre su vida, no tengamos diagnóstico o casos muy seleccionados (9). Hay tres ensayos clínicos randomizados que valoran la WBRT tras la cirugía (56, 57, 58). Con ella se reduce la recurrencia cerebral de un 70% (en todo el cerebro) y de un 46% (local) a un 18% aunque no mejora la supervivencia. La QT puede mejorar la supervivencia bien por un sesgo de selección de los pacientes (mejores condiciones generales), o porque actúe tanto en la enfermedad sistémica como en la cerebral (18). Ante la actividad de la QT en el glioma, es interesante conocer si este efecto sinérgico existe también en las metástasis cerebrales de tumores

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sólidos. Hay un estudio fase III con temozolamida (59). Los estudios estudio fase II de Verger et al (60) y Kouvaris et al (61), parecen indicar que sí es eficaz el tratamiento combinado en control neurológico pero no en supervivencia. La SRS es segura en pacientes previamente tratados con WBRT (62). Los ensayos clínicos prospectivos demuestran que el control local al año con SRS es del 73%, que aumenta al 82-89% con WBRT asociada (63, 64). 8. VENTAJAS Y LIMITACIONES DE LA SRS 8.1- VENTAJAS Recientemente, los datos de un ensayo clínico randomizado han demostrado efectos beneficiosos de la radiocirugía (SRS) asociada a la WBRT en supervivencia y calidad de vida en pacientes con 1-3 lesiones metastásicas (Clase pronóstica I de la RPA) (2, 7, 65). También se ha publicado que la SRS exclusiva en pacientes con 1-4 lesiones (pocas lesiones y con primario controlado) es comparable a la SRS + WBRT respecto a la supervivencia (64). Aunque no hay evidencia científica, se ha sugerido un beneficio al utilizar SRS en pacientes con 4 o más lesiones por estudios retrospectivos (7, 52, 53, 66, 67). La supervivencia de los pacientes con 1-3 lesiones es mayor que la de los pacientes con más de 4 lesiones, no obstante en ambos grupos es mejor que con WBRT exclusiva (18, 22, 68). La calidad de vida es tan importante como la supervivencia y sólo un estudio randomizado recoge los resultados en el KPS de la WBRT frente a la WBRT + SRS (63). La SRS parece ser efectiva en términos de control tumoral en la cavidad de resección tras la cirugía de la metástasis cerebral, por lo que puede ser utilizada para prevenir la recaída (69). 8.2- LIMITACIONES Si los pacientes se tratan con SRS sobre la base diagnóstica de una RM sin biopsia, es posible que la lesión cerebral sea otra causa distinta de la metástasis (meningioma, abceso…). Patchell et al encontraron un 11% de procesos distintos a la metástasis con imagen radiológica sospechosa. La frecuencia de los falsos positivos con la RM actual es posiblemente menor actualmente (56).

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9. SECUENCIA TERAPÉUTICA Depende de distintos factores (1).

a) Paciente con buen estado general: El paciente puede recibir SRS o cirugía (dependiendo de la localización de la lesión, el número y las comorbilidades). No existe todavía evidencia de que la SRS sea mejor que la cirugía en pacientes con SSBM de NSCLC (13, 70).

– Si la lesión/es cerebral/es es/son pequeña y asintomática se realiza la

SRS, seguida del tratamiento quirúrgico o RTQT del primario y si el paciente responde bien se procede a valorar la WBRT. Si el paciente se va a demorar 2-3 semanas para su resección se puede administrar la WBRT antes del tratamiento torácico por cuestiones logísticas e incluso QT.

– Si el paciente tiene síntomas neurológicos o una metástasis cerebral grande se recomienda la SRS y la WBRT antes del tratamiento torácico. La WBRT se puede administrar antes en lesiones de 3-4 cm (posibilidad de reducir la lesión y poder dar más dosis con la SRS) o después (mejor delimitación del borde de la lesión y por lo tanto de la dosis de cobertura de la SRS).

Los pacientes que tienen tratamiento del primario en menos de 8 semanas de su tratamiento cerebral inicial tienen mejores supervivencias (13).

b) Paciente con mal estado general: El paciente puede recibir WBRT 10. PREGUNTAS FRECUENTES

1) ¿Hay que administrar necesariamente WBRT tras SRS o cirugía?

El mejor tratamiento para los pacientes con 1-3 metástasis aún no está claro. Que todo el cerebro esté plagado de micrometástasis es algo que ahora se cuestiona. La WBRT mejora la supervivencia desde 1-2 meses a 3-6 meses. El riesgo es la demencia que puede producirse a los 6-12 meses. Los pacientes con buen estado general pueden vivir más y presentan más riesgo de esta complicación. Tanto el estudio de Aoyama como en el de Patchell, como en el de Muacevic, no se aumenta la supervivencia con la adición de WBRT a la SRS o cirugía respectivamente pero sí se mejora el control local e intracraneal (28, 64, 71). Esto es importante para algunos autores y por ello defienden la SRS + WBRT en los pacientes con 1-3 sobre todo en clase RPA I. Para otros esto no es así. Chang et al (7), han publicado un estudio randomizado para examinar la función neurocognitiva en los pacientes con metástasis cerebrales que reciben SRS con o sin WBRT. Este estudio tiene críticas metodológicas ya que podría sesgar el resultado contra la WBRT.

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Estudios previos muestran que la RT tiene efectos transitorios sobre la memoria (nadir a los 4 meses) con una recuperación al año. Los pacientes que van a fallecer presentan un deterioro neurocognitivo un mes antes. Una alternativa puede ser tratar primero sólo con SRS dejando la WBRT para la recaída. Si el paciente se vigila estrechamente (RM cada 3 meses) y recae intracranealmente se puede rescatar con SRS, cirugía o WBRT (la mayoría son asintomáticas) (7). La SRS sin WBRT produce una necesidad de WBRT de rescate en sólo un 26% de los pacientes por lo que se le puede evitar la pérdida de tiempo, dinero y riesgo de demencia al 74% (72). Hay otros que opinan que el daño de la enfermedad es peor que el de la WBRT. Se puede hablar con el paciente y acordar una actitud terapéutica.

2) ¿Cuándo administrar la WBRT antes o después de la SRS?

Particularmente prefiero administrar la WBRT después. Prefiero administrar antes la SRS para ver mejor la superficie de la metástasis y delimitarla mejor con la dosis de cobertura. Además, se puede así valorar si reservar la WBRT.

3) ¿Qué intervalo de tiempo dejar entre ambas?

Se recomienda que No superior a 2 semanas antes o después de la SRS (18).

4) ¿Qué fraccionamiento usar en la WBRT?

El más utilizado es 30 Gy en 10 sesiones de 3 Gy.

5) Si hay que operar una de las metástasis ¿se hace antes o después de la SRS de las demás?

Personalmente, aconsejo que se intervenga después de hacer la SRS para que el trepano no se hunda al colocar el marco estereotáxico.

6) ¿Se puede hacer SRS sin marco? Es posible su realización.

7) ¿En qué situaciones hay que usar necesariamente marco?

Niños, edéntulos, si no hay IGRT.

8) ¿Qué hacer con metástasis extracraneales (SSBM) como en la glándula suprarrenal?

Con adrenalectomía la supervivencia a los 5 años es del 26% (20) pero también se pueden tratar con RT radical bajo IGRT (73).

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CAPÍTULO 9 TOXICIDAD RADIOINDUCIDA EN EL TRATAMIENTO DE METÁSTASIS CEREBRALES CON RADIOCIRUGÍA: FUNCIÓN NEURO-COGNITIVA Mª Isabel Tovar Martín Rosario Del Moral Ávila Mercedes Zurita Herrera

“LA LIMITACIÓN DE LA RT EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER NO DERIVA DE SU INCAPACIDAD PARA ERRADICAR EL TUMOR, SINO DE HACERLO SIN UN

DAÑO EXCESIVO PARA EL PACIENTE” (1)

1. INTRODUCCIÓN Las metástasis cerebrales constituyen la patología neurológica por cáncer más frecuente, siendo la causa más frecuente de morbilidad en los pacientes adultos con cáncer (2,3,4). Su pronóstico es sombrío (2,3,4): - 1-2 meses sin tratamiento. - 2-3 meses con tratamiento corticoideo. - 3-6 meses con tratamiento con irradación holocraneal (WBRT). - 8-16 meses con cirugía o radiocirugía. Dada la corta supervivencia de estos pacientes, la preservación de la función cognitiva y de la calidad de vida son consideraciones importantes en el tratamiento (2,3,4). 2. EFECTOS ADVERSOS RADIOINDUCIDOS Las complicaciones derivadas únicamente del tratamiento radioquirúrgico no están claramente estudiadas, pues la mayoría de los estudios incluyen tratamiento con WBRT. Se estima la tasa de complicación (sólo por SRS) puede oscilar entre el 6-47%, siendo probablemente infradiagnosticadas. La causa radica en que la mayoría de los estudios presentan un período de seguimiento corto, lesiones heterogéneas (benignas, tumores cerebrales primarios) y una mala estratificación en relación a áreas elocuentes (5). 2.1- PATOGENIA Los mecanismos implicados en las diferentes lesiones radio-inducidas no están claramente identificados. Aunque sí parece tratarse de un proceso continuo, dinámico e interactivo motivado por una interrelación compleja entre

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diferentes procesos que incluyen un daño endotelial vascular con sobre-expresión de sustancias reactivas del oxígeno (ROS: iones de oxígeno, radicales libres, peróxidos inorgánicos y orgánicos) y mediadores inflamatorios (1). El desarrollo de toxicidad va a depender tanto del tiempo como de la dosis recibida y volumen de irradiación. El daño cerebral radioinducido se produce a dos niveles (1):

- Parénquima - Vascular

A nivel celular destacan las células del endotelio vascular (la pérdida de

células endoteliales juega un papel importante en la patogénesis del daño cerebral radioinducido), los oligodendrocitos (que parece ser la célula glial más radiosensible) y “stem cells” (identificadas como las posibles dianas celulares primarias de la radiación e implicadas en la neurotoxicidad), aunque el daño radio-inducido no puede ser atribuible al daño a una sóla célula. Es más, el mecanismo de interacción entre la célula dañada y la matriz extraceular implica una serie de sustancias como las metaloproteinasas, factor de necrosis tumoral y otras sustancia citotóxicas, ocasionando procesos de inflamación y afectando a otras estructuras como la barrera hemato-encefálica (BHE) (1). Algunos cambios descritos a nivel cerebral por la radiación son (1,6): 1. En las primeras 24 horas. Aumento de la permeabilidad de la BHE con apoptosis de células endoteliales y células oligoprogenitoras. Toxicidad Aguda. 2. En el primer mes (1-30 días). Restauración de la permeabilidad de la BHE con cambio en la diferenciación neuronal. Este proceso está asociado con un aumento de la proliferación de las células endoteliales, Las células neuronales precursoras se diferencia principalmente a células gliales, con detrimento de los precursores neuronales, con desmielinización. Toxicidad subaguda. 3. En el primer trimestre (1-3 meses). Segunda alteración de la BHE por aumento del factor de necrosis tumoral alfa (FNTα) por células de la glía y astrocitos. Edema vasogénico que conduce a la hipoxia y liberación de sustancias reactivas (al oxígeno). Toxicidad subaguda-tardía. 4. Tras 4 meses. Sobre-expresión de VEGF asociado con disfunción de la BHE e hipoxia. Esta sobre-expresión ocurre en áreas próximas a necrosis. Toxicidad Tardía. Por tanto, los cambios histopatológicos más destacables son (1):

1. Pérdida de células a nivel del parénquima lo que implica un proceso de desmielinización de la sustancia blanca, encefalomalacia, gliosis y pérdida neuronal.

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2. Daño del endotelio vascular con alteración de la permeabilidad de la BHE en las fases aguda y subaguda y teleangiectasias, hialinosis junto con depósitos de fibrina en la pared vascular en la fase tardía.

Con todo esto se producen una serie de lesiones estructurales (7): 1. Leucoencefalopatía subaguda: el daño directo celular por mecanismo de apoptosis de oligodendrocitos maduros responsable de la alteración de fibras nerviosas (sustancia blanca) y desmienilización de las mismas. 2. Microangiopatía diesmilinizante: degeneración de pared de pequeños vasos, responsable de cambios permanentes en tejido cerebral con distinta traducción clínica. 3. Atrofia cortical: afectación de células nerviosas (sustancia gris) que se traduce en pérdida neuronal. Estudios experimentales sugieren que la radiación empeora la neurogénesis en el hipocampo, disminuyendo el número de neuronas maduras y su repercusión clínica en el aspecto neurocognitivo (memoria) (8). 4. La combinación del efecto citotóxico directo y el daño vascular pueden ser la causa definitiva de la radionecrosis. Así como un cambio en la composición celular con un incremento del número de astrocitos reactivos (gliosis) y microglía en la zona de radionecrosis. Estas células producen una serie de sustancias reactivas del oxígeno (por los leucocitos, macrófagos, neuronas, consecuencia del la hipoxia celular motivada por el daño vascular), citoquinas pro-inflamatorias y factores de crecimiento que ocasionan una interacción célula-célula y un proceso inflamatorio progresivo. La sobre-expresión de ROS está implicada en el desarrollo de efectos tardíos (1).

El daño radioinducido más importante es el daño vascular, pudiendo ocasionar esclerosis con obliteración que conduciría a la isquemia.

Estudios experimentales han sugerido determinadas sustancias como

radio-protectoras (6): - Indometacina. Restaura el daño de la neurogénesis. - Litio. Reduce la apoptosis. - Pioglitazona como agente anti-inflamatorio. - Factor de crecimiento de los fibrobalstos. Reduce la apoptosis de las

células endoteliales - … Sus efectos clínicos no han sido demostrados.

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2.2- CLASIFICACIÓN Desde un punto de vista temporal, distinguimos entre (6): - Agudo: durante la radiación y algunos días/semanas postratamiento. Resultado de la alteración de BHE. - Subagudo: hasta 3-6 meses postratamiento. En parte atribuibles a una desmielinización transitoria. - Tardía: desde los 3-6 meses de la irradiación hasta varios años después. Son la causa de efectos severos e irreversibles. Por persistencia de edema vasogénico consecuencia de la alteración de la BHE. 2.3- EFECTOS AGUDOS 2.3.1- ENCEFALOPATÍA AGUDA (6,9) Afecta hasta un 50% de los pacientes tras altas dosis de irradiación. Dosis ≤ 3 Gy han reducido el riesgo. En pacientes tratados con radiocirugía (SRS) la tasa de incidencia es del 5% a los pocos días de finalizado el tratamiento. Ligado a una alteración de la BHE e incremento del edema. Tiende a ser más frecuente y severa entre los pacientes con hipertensión intracraneal (HTIC). Los síntomas abarcan: cefalea, somnolencia, fiebre, vómitos y empeoramiento de los déficits neurológicos preexistentes. Tratamiento: corticoides pueden ayudar a disminuir su severidad, pudiendo ser preventivo si se administra 48-72 h después de la irradiación. 2.3.2- EDEMA CEREBRAL (10) Responsable de empeoramiento transitorio de síntomas neurológicos previos y cefalea leve, que se recupera sin secuela. En ocasiones es responsable de incremento de presión intracraneal, con clínica de cefalea occipital que empeora por la mañana, náuseas y vómitos, movimientos oculares anormales, empeoramiento del nivel de conciencia y papiledema. Debido a alteración de BHE, y parece estar en relación con la producción local de factores que incrementan la permeabilidad vascular tales como el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Tratamiento: corticoides (CTC). Cirugía si fracasa el tratamiento corticoideo.

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2.4- EFECTOS SUBAGUDOS 2.4.1- SÍNDROME DE SOMNOLENCIA (6,9) Principalmente en niños tras WBRT, más severo en aquellos con menos de 3 años, entre 3-8 semanas después del tratamiento, pudiendo afectar a adultos en los primeroS dos meses tras la radioterapia (RT). No incrementa el riesgo de otros efectos tardíos. Síntomas: somnolencia, náuseas, irritabilidad y anorexia. Tratamiento: habitualmente se resuelve en 1-3 meses. Los CTC aceleran el proceso de remisión y puede prevenir el síndrome si se administran durante la RT. 2.4.2- PSEUDOPROGRESIÓN (4,9) Ocurre a las 6 semanas-3 meses tras el tratamiento, en aproximadamente el 25% de los pacientes con glioblastomas (RT a 60 Gy + temozolamida concomitante). Entre los pacientes tratados con SRS su incidencia es del 5-25%, ocasionando un empeoramiento radiológico sintomático o asintomático. Mimetiza una recaída tumoral, tanto a nivel clínico como de imagen (resonancia magnética). Algunos piensan que este fenómeno se podría corresponder con una radio/quimionecrosis precoz y podría solaparse con un proceso de inflamación subaguda posradioterapia. Tratamiento: mejora algunas semanas/meses después con tratamiento de soporte y/o CTC, algunos pacientes desarrollan radionecrosis. 2.4.3- ALTERACIÓN COGNITIVA TRANSITORIA (4,6) Afecta sobre todo a la memoria a corto plazo (memoria verbal) y a la atención, aunque en algunos estudios la memoria visual y la atención no se vieron afectadas. No es predictor de alteraciones cognitivas tardías. Tratamiento: se han sugerido los CTC como tratamiento preventivo. Al igual del síndrome de somnolencia, se resuelve en 1-3 meses 2.4.3- DEFICITS NEUROLÓGICOS TRANSITORIOS (7) Empeoramiento de síntomas previos, generalmente focales que en ocasiones se acompañan de signos radiológicos en resonancia magnética (RM) craneal, y se confunden con progresión tumoral. Se considera relacionado con la desmielinización o edema peritumoral radioinducido, y no es predictivo de secuela tardía.

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2.5- EFECTOS TARDÍOS 2.5.1- CEFALEA (9) Pueden ocurrir síndromes parecidos a la migraña con cefalea unilateral y déficit focales reversibles, hasta 1-20 años después de RT. 2.5.2- FORMACIÓN QUÍSTICA (11) Su patogenia no está establecida, aunque se piensa que puede ser debido a un incremento de la permeabilidad por daño parcial del endotelio vascular en el tejido degenerado. Como tratamiento destacan: resección quirúrgica (sobre todo si es sintomático o asintomático son expansión continua) o drenaje con reservorio o sin él. En caso de tratamiento con drenaje estaría indicada la biopsia de la pared para descartar tumor viable. 2.5.3- NEUROPATÍAS (9) Alteración de pares craneales como el nervio óptico y quiasma en pacientes tratados de tumores de la órbita, senos paranasales, nasofaringe, adenomas de hipófisis o craneofaringiomas, más infrecuentes en el tratamiento con WBRT. La neuropatía óptica puede ocurrir tras la SRS para tratamiento de adenomas o meningiomas. Con un período de latencia de 12-18 meses de la RT como dolor subagudo monocular o pérdida binocular de agudeza visual y/o déficits del campo de visión. Puede mejorar parcialmente con CTC, warfarina, oxígeno hiperbárico, aunque la mayoría de los pacientes no responden a ningún tratamiento. Se remienda una dosis máxima de 8-12 Gy en el tratamiento con SRS. Pares craneales III-VII se pueden dañar por SRS o tratamiento con protones para el schwannoma vestibular, meningioma de la base de cráneo o adenoma hipofisario. 2.5.4- RADIONECROSIS (6,4,9,12,13) Afecta principalmente a la sustancia blanca, con afectación moderada de estructuras internas de la sustancia gris y córtex cerebral. Neuropatológicamene se define como necrosis fibrinoide con lesión vascular severa (engrosamiento de la pared vascular, oclusión trombótica y formación de teleangiectasias) e inflamación persistente (infiltrado perivascular difuso de células mononucleares), desmielinización variable, pérdida de oligodendrocitos, pérdida axonal, calcificaciones focales y gliosis fibrilar. Aparece a los seis meses con pico máximo al año-tres años de la finalización del tratamiento, aunque el período de latencia hasta la aparición de estas lesiones puede ser tan corto como 3 meses.

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Se manifiesta por déficits neurológicos focales relacionados con la localización cerebral irradiada con o sin síntomas por hipertensión intracraneal. No son específicos y pueden mimetizar una recurrencia tumoral, de ahí la necesidad de realizar un diagnóstico diferencial. Este tipo de lesiones ha llegado a ser cada vez menos frecuente en relación a hace 20 años, gracias a la mejora de los protocolos de irradiación (el límite superior para una dosis de irradiación es de 55-60 Gy en un área de tratamiento lo más circunscrita posible a 1.8-2 Gy por fracción), llegando a ser más relevantes otras complicaciones como el deterioro neurocognitivo (leuco encefalopatía radio-inducida). No obstante, el desarrollo de esquemas de tratamiento más agresivas (que actualmente se están ensayando en estudios fase I y II) pueden conducir a una elevación inusual de la tasa de radioterapia o su aparición precoz. La radiocirugía conduce a una necrosis focal adyacente a la lesión irradiada en un 5-20% de los casos o 2-32% (dependiendo de las series), dependiendo de la localización y el volumen de irradiación, siendo sintomática en un 2-5%. Para dosis de 16-22 Gy en el tratamiento de las metástasis cerebrales con SRS se ha descrito radionecrosis hasta en un 50% de las lesiones tratadas, con dosis, volumen tumoral y localización del tumor como variables predictivas más importantes. Estudios clínicos con SRS (dosis única) han observado que el riesgo de radionecrosis sintomática se correlaciona con el volumen que recibe 12 Gy. Tratamiento: resección quirúrgica (que permite la realización de un diagnóstico diferencial de certeza), aunque algunos pacientes pueden continuar deteriorándose tras la escisión quirúrgica por necrosis progresiva del tejido adyacente. Los CTC también son útiles aunque el posible desarrollo de una dependencia corticoidea (principalmente cuando la cirugía no es posible) y los efectos adversos que esto conlleva ha aumentado el interés por alternativas terapéuticas entre las que se encuentran el oxígeno hiperbárico, vitamina E (α-tocoferol) y pentoxifilina. Ensayos clínicos están investigando el uso de anticuagulantes como la warfarina y factores contra el crecimiento del endotelio vascular (VEGF) como el bevacizumab que actúa disminuyendo la permeabilidad vascular y normalizando la BHE. 2.5.5- LEUCOENCEFALOPATÍA (6) Radiológicamente implica alteraciones de la sustancia blanca, con dilatación ventricular y atrofia cortical. Es una alteración inespecífica que en casos severos puede ser causa de hidrocefalia normotensiva y atrofia cerebral en largos supervivientes.

La aparición de la clínica puede ser progresiva y manifestarse con somnolencia, crisis comiciales, disartria y en casos severos ataxia, confusión, pérdida de memoria y demencia existiendo una correlación entre la incidencia e importancia de la afectación clínica y los cambios radiológicos observados.

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La leucoencefalopatía está ligada al deterioro cognitivo. Con una correlación entre la severidad de los hallazgos radiológicos y los déficits neurológicos clínicos. 2.5.6- DETERIORO COGNITIVO Y CAMBIOS DEL COMPORTAMIENTO Resulta de una compleja interacción entre factores relacionados con el tumor, ya sea de forma directa (déficit neurológico o convulsiones) como indirecta (síndromes paraneoplásicos), tratamientos inespecíficos (esteroides, fármacos psicotrópicos, anticonvulsivantes), comorbilidades y tratamiento específicos (cirugía, radioterapia o quimioterapia) (1,4,6,9,14,15,16). Los pacientes con metástasis cerebrales pueden tener un deterioro cognitivo previo al tratamiento con irradiación, en torno al 70% (dependiendo de la serie y test evaluado). La gravedad del daño neurocognitivo suele estar en relación con el tamaño del tumor más que con el número de metástasis (17). Incluso en pacientes sin enfermedad cerebral, puede existir un deterioro de la función cognitiva (18).

Su patogenia no es claramente conocida. Se ha sugerido que el daño en la neurogénesis dentro de la zona subgranular (SGZ) del giro dentado podría estar implicado. Así mismo, el efecto directo de la radiación en la plasticidad sináptica del hipocampo u otras estructuras límbicas o paralímbicas tendrían su papel en el deterioro neurocognitivo radioinducido. Varios trabajos han sugerido que el sistema límbico, en particular el hipocampo, funciona como un circuito paralelo entre los hemisferios y que se necesitaría una irradiación bilateral de dichas estructuras para producir un daño cognitivo. La pérdida de densidad vascular se ha asociado con el deterioro de la función cognitiva, dado que la neurogénesis está coordinada por señales derivadas tanto desde el parénquima cerebral como desde la circulación sangre-plasma. Por ello se ha sugerido la reducción de la inflamación asociada a la alteración vascular puede ser una buena estrategia de tratamiento (1). Ocurre en un porcentaje significativo de los pacientes, estimándose que el 10% pueden desarrollar demencia progresiva y el 50-90% déficits objetivados en test neurocognitivos, se han descrito déficits de varias funciones hasta en el 65% de los pacientes. El pico de incidencia ocurre a los 2 años (1,4,6,9,14,15,16). Factores que aumentan el riesgo de alteración cognitiva (aumentan el riesgo de encefalopatía) son: la edad avanzada, factores de riesgo vascular como la diabetes, HTA, tratamiento combinado de radioquimioterapia (RTQT)… (1,4,6,9,14,15,16). Clínicamente el deterioro cognitivo moderado/leve es más frecuente que la demencia severa. Las funciones afectadas con más frecuencia son la memoria a corto plazo y alteraciones de la función frontal (tales como la atención). En general se caracteriza por fatiga, disminución de la atención y capacidad de la concentración, imposibilidad de realizar operaciones

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complejas, dificultad en la expresión del lenguaje, así como en el aprendizaje y funciones de ejecución, alteración del carácter y del comportamiento (depresión y apatía), falta de coordinación motora y pérdida de destreza manual, incidiendo en su calidad de vida (1,4,6,9,14,15,16). Los test neuropsicológicos pueden diferenciar las disfunciones inducidas por el tratamiento, identificado como demencia subcortical de la demencia tipo Alzheimer, típicamente presentado como demencia cortical. Aunque la administración de medidas objetivas es relativamente simple, la selección e interpretación de un test adecuado requiere de gran conocimiento y destreza. El test mini Mental Statu Examination parece una herramienta con pobre sensibilidad. La mayoría utilizan una batería de test para valorar diferentes funciones cognitivas (19,17). Registrar las alteraciones de la función cognitiva tiene valor pronóstico, en paciente con tumor primario y metástasis cerebrales parenquimatosas. Incluso puede ser un predictor del tiempo a la recaída tumoral más sensible que la RM (19). Su curso es impredecible, la mayoría presentan una estabilización, algunos un deterioro progresivo lento y algunos una demencia severa y raramente fallecen por esta complicación (1,4,6,9,14,15,16). Si hablamos de deterioro cognitivo y radiación, muchos autores coinciden al afirmar que los tumores cerebrales y su progresión al tratamiento son una de las causas principales del deterioro cognitivo. Correa et al (20) analizaron 25 pacientes con gliomas de bajo grado, encontraron que el daño cognitivo radio-inducido es dinámico y coincidente con la discapacidad inducida por el tumor. Algunos han descrito que el empeoramiento de determinadas funciones tras la RT se pueden recuperar al año, este déficit transitorio se cree que es debido a la desmielinización seguida por remielinización, sin embargo algunas funciones cognitivas no se deterioran hasta años después del tratamiento como la memoria visual, hipotizando que el hipocampo es altamente sensible a los efectos tardíos (14). Otros autores describen una mejoría de la función cognitiva en aquellos pacientes con respuesta tumoral tras el tratamiento radioterápico, por efecto anti-tumor (21,22), aunque en uno de estos estudios (¡Error! Marcador no definido.) no se mostró mejoría en los test de memoria, especulando que las funciones mediadas por el hipocampo pueden ser particularmente vulnerables a la RT. Regine et al (23) mostraron que el control tumoral tuvo un impacto significativo en la función cognitiva. Estudios prospectivos en pacientes con gliomas de alto grado, identifican el tumor como la causa dominante del deterioro de las funciones superiores (24,25), y el análisis publicado por Brown y cols (27) sugieren que el deterioro cognitivo precede a la progresión radiológica. En el caso de los linfomas el déficit cognitivo es muy alto entre los largos supervivientes, factores influyentes son el carácter infiltrativo del tumor que ocasiona alteración de la BHE, el uso de quimioterapia (14). Chang et al (18) realizaron un estudio con análisis de la función cognitiva de pacientes tratados con SRS de metástasis cerebrales (1-3). El estudio incluyó 15 pacientes con dosis administradas según el protocolo de la RTOG 90-05 (dosis en función del volumen), se pasaron

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varios test. Con una media de seguimiento de 6.5 meses, el 67% de los pacientes presentaron un o más déficits neurocognitivos previo al tratamiento, los pacientes con un volumen tumoral (suma de los tamaños de las metástasis) > 3 cm3 tuvieron mayor déficit de la atención. Al mes, hubo una disminución de la función cognitiva, siendo la memoria y el aprendizaje las funciones más aceptadas, algunos déficit estuvieron balanceados con un mejoría en un mismo porcentaje de pacientes. Tras 6 meses de seguimiento el aprendizaje y la memoria permanecieron estable o con mejoría en el 80% de los pacientes, la función ejecutiva estable-mejoría en el 60%, destreza motora estable-mejora en el 60%. En largos supervivientes hubo un estabilización, salvo en uno de ellos con edema cerebral. Los datos confusos entre déficit neurológico por RT, tumor cerebral o ambos puede ser atribuido a la heterogeneidad de los esquemas de irradiación, seguimiento incompleto de pacientes y cortos períodos de estudio (1,4,6,9,14,15,16). Situaciones específicas: Se ha estudiado el efecto neurocognitivo de la irradiación craneal profiláctica (ICP), parece existir una reducción de la función cognitiva en relación al grupo control en largos supervivientes, pero no todos los estudios encuentran diferencias estadísticamente significativas, aunque algunos de ellos no recogieron una evaluación cognitiva basal. En general, la incidencia global y severidad de los déficits neurológicos no excede a aquellos pacientes que nunca recibieron RT, lo cual puede estar motivado porque un sustancial número de pacientes presentaron un deterioro neurocognitivo basal (que no se modificó tras la ICP). La quimioterapia o la encefalopatía paraneoplásica podrían justificar el deterioro cognitivo previo a la ICP (14). No parece que el daño cerebral ocasionado sea permanente, algunos estudios describen cierto grado de recuperación con el tiempo y por tanto, no parece justificado no realizar una irradiación craneal profiláctica por miedo a los efectos neurocognitivos de dicho tratamiento (26). Se está hablando mucho del uso de la WBRT asociada o no a la SRS. Un estudio randomizado a WBRT + SRS vs SRS (27), evaluó la función cognitiva con el test minimental, no demostraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos, aunque entre los paciente sometidos a WBRT parece existir un deterioro continuo no observado en el grupo de SRS. La media de tiempo hasta el deterioro de la función cognitiva fue de 16.5 m WBRT + SRS frente SRS con 7.6 m, diferencia estadísticamente significativa y atribuible a la mayor tasa de recaídas en el grupo de SRS, demostrando que el control tumoral es el factor más importante en la estabilización de la función cognitiva. En otro estudio la asociación de SRS y WBRT parece aumentar el deterioro cognitivo en relación al uso de SRS exclusivo (28), con un descenso de la puntuación mayor a 5 puntos en el Hopkins Verbal Learning Test a los 4 meses de la RT (pacientes con 1-3 metástasis cerebrales) (se cree que el período de latencia de la WBRT es de 4 meses antes de que las “stem cell” necesarias para la neurogénesis se hallan repoblado), otros parámetros de la función cognitiva parece que también se vieron mayormente afectados en el

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grupo de WBRT pero dado que el análisis se cerró de forma prematura no se alcanzó suficiente poder estadístico, el deterioro cognitivo parece afectar más precozmente a la atención y a la memoria (en este artículo se describe una mayor supervivencia en el grupo de SRS sóla, en ese grupo los pacientes recibieron unos 2 ciclos más de quimioterapia y la iniciaron un mes antes que en el grupo de WBRT, además en el grupo de WBRT los pacientes presentaron más carga tumoral al reclutamiento), los autores concluyen que para tumores radio-resistentes como melanoma, carcinoma células renales y sarcomas puede estar justificado la omisión de la WBRT para 1-3 metástasis. Por el contrario hubo un estudio japonés (29) donde se mostró un mayor descenso de la puntuación del mini-mental en el brazo sin WBRT. La función cognitiva es una de las variables estudiadas en los ensayos que comparan SRS frente a SRS+WBRT. Los detractores del uso de WBRT argumentan que el uso de WBRT puede afectar de forma negativa a la función cognitiva, mientras que la SRS posee un excelente control local (1-3 metástasis). Mientras los que abogan por la administración de ambas modalidades refieren que el aumento de la carga tumoral y el fallo locorregional contribuyen en el deterioro de la función cognitiva y que el aumento de la necesidad de tratamiento de rescate podría afectar a la calidad de vida. Niños. En un registro de Finlandia con 300 niños con tumores cerebrales tratados con RT, comparando el rendimiento escolar a los 16 años respecto a grupo control, finalizan su educación a su edad correspondiente, pero con resultados significativamente inferiores en grupo de RT (21). La severidad de la déficit neurocognitivo radioinducido en niños viene definida por la dosis y la edad a la que se administra la RT, siendo especialmente sensibles los niño son una edad inferior a los 3 años. Pueden presentar, problemas del comportamiento, dificultad en el aprendizaje, alteración de la coordinación motora fina, necesidad de educación especial, retraso escolar. El efecto es mayor en pacientes que reciben WBRT frente a una irradiación parcial, alteración de la función intelectual puede ocurrir tras una irradiación parcial a nivel de hemisferios cerebrales, diencéfalo o fosa posterior (1,4,6,9,14,15,16). No existe un tratamiento específico, se han sugerido fármacos como metilfenidato (en las alteraciones de la atención y espontaneidad y ha mejorado los problemas de atención en niños con tumores cerebrales o leucemia), modafinilo (psicoestimulante). Anticolinesterasas (donezepilo). Derivación ventrículo-peritoneal cuando hay una hidrocefalia normotensiva (1,4,6,9,14,15,16). 2.5.7- DAÑO VASCULAR INTRACRANEAL (6,5,9) Se produce un fenómeno de aterosclerosis acelerada. Se cree que las primeras alteraciones ocurren a nivel endotelial. Puede conducir a un accidente cerebro-vascular a los 5-10 años después de la RT, aunque también se han descrito alteraciones más precoces.

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La vasculopatía radio-inducida puede ocasionar una forma de síndrome Moya-Moya. Normalmente ocurre a los 5 años o menos. Las manifestaciones clínicas incluyen, múltiples accidentes cerebro vasculares, accidentes isquémicos transitorios recurrentes, cefalea, crisis convulsivas, deterioro cognitivo progresivo. Los pacientes pueden beneficiarse de un procedimiento de revascularización quirúrgica. También se han descrito casos de hemorragia posSRS, siento más frecuente en las metástasis por melanoma. Las tasas de hemorragia por metástasis de melanoma se estiman en torno al 3-11%. 2.5.8- TUMORES RADIOINDUCIDOS (6,9) Los pacientes irradiados, en general, presentan un incremento 7 veces superior al de la población general de desarrollar un tumor radioinducido, dentro del campo de irradiación o en el margen de irradiación. Son más frecuentes en niño con meduloblastomas y otros tumores cerebrales o leucemia. Se han relacionado tres tipos de tumores: - Meningioma (70%) con un incremento del riesgo 10 veces mayor, con un período de latencia de al menos 15 años en 2/3 de los casos. Son principalmente múltiples, con histología de anaplasia, con una recaída tras la cirugía comparable a los meningiomas “esporádicos”. - Glioma (20%) con incremento del riesgo 7 veces mayor, suelen ocurrir dentro de los 5 años después de la RT. El 50% de los gliomas radioinducidos son glioblastomas y el otro 25% astrocitomas anaplásicos. Hasta un 10% de los gliomas son multifocales. - Sarcoma en menos del 10% de los casos. Incluyen osteosarcoma, fibrosarcoma o fibrohistiocitoma maligno. 2.5.9- ALTERACIONES NEUROENDOCRINAS (6) Con alteraciones como el síndrome de Cushing. 2.6- FACTORES DE RIESGO DE EFECTOS ADVERSOS RADIOINDUCIDOS Dentro de las variables asociadas con complicaciones neurológicas tardías se encuentran (5,9,15,11,13,30,31): Dependientes del tumor: - Grado funcional tumoral (localización del tumor en áreas elocuentes, próximo a áreas elocuentes o áreas no elocuentes) (32). Con un mayor riesgo de toxicidad cuando la lesión se sitúa en áreas elocuentes como: tronco cerebral o área motora, sensorial, visual o del habla. - Tumor con efecto masa. - Carcinoma primario renal. - Progresión del tumor primario.

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-Volumen tumoral. En un estudio (11), hubo una diferencia estadísticamente significativa entre los tumores ≤ 10cc vs < 10cc, con un HR de 4.343. Dependientes del paciente: - Puntuación en la escala KPS previa al tratamiento < 80. - Paciente joven. Dependiente de la técnica de irradiación: - Dosis total. En los estudios comparativos de series se ha descrito que los pacientes con mayor tasa de complicaciones fueron aquellos que recibieron mayor dosis. Cuidado con la dosis marginal. La tolerancia del tejido normal cuando realizamos una irradiación parcial es de 120 DBE2 (72 Gy) para una incidencia de radionecrosis del 5% y 150 DBE2 para una incidencia de radionecrosis del 10% (90 Gy). La reirradiación es realizada con frecuencia a nivel cerebral. En un metanálisis de reirradiación cerebral (intervalo entre los tratamientos 3-55 meses) no se encontraron radionecrosis cuando la dosis total era inferior a 100 Gy (normalizado a 2 Gy /fracción) con alfa beta de 2 (33). - Índice de conformidad bajo. Inhomogeneidad de la dosis. - Dosis por fracción. En el caso del deterioro cognitivo se ha visto que dosis < 3 Gy con WBRT reduce enormemente el riesgo de neurotoxicidad. En un estudio la administración de 40 Gy a fracciones de 2 Gy no afectó a la función cognitiva con un seguimiento medio de 11 meses (14). Por todo ello, en la actualidad, la dosis por fracción para WBRT se ha limitado a 3 Gy para pacientes con buen pronóstico. - Uso de WBRT asociada a SRS, parece que existe un mayor deterioro cognitivo con la asociación. Algunos autores han mostrado un 63% de pacientes con efectos adversos cuando se administra el tratamiento combinado frente a sólo el 34% en aquellos que reciben SRS sin RTH (32). - Volumen de tratamiento. En algunos estudios es el único factor asociado a las complicaciones en el análisis multivariante. Muchas series han demostrado una correlación entre el riesgo de toxicidad y el volumen que recibe ≥ 12 Gy. Se han descrito que tumores ≤ 2 cc la incidencia de complicaciones a los 1-5 años es del 2,3% ± 1,6% y 3,7% ± 2,1% respectivamente. Para tumores > 2 cm la incidencia a los 1-5 años fue de 3,4% ±1,9% y 16% ± 6,1% respectivamente. En relación a la SRS y riesgo de radionecrosis, los factores más predictivos fueron V10 Gy y V12 Gy con riesgo de radionecrosis del 47% para valores > 12,6 cc y > 10,9 cc, respectivamente. Lesiones con V12 >8,5 cc tienen un riesgo de radionecrosis > 10%, por lo que este valor debería ser considerado en la RT estereotáctica hipofraccionada (en lugar de SRS) principalmente en metástasis localizadas en o cerca de áreas elocuentes con el objetivo de reducir complicaciones relacionadas con el tratamiento (13). Otros autores consideran también el V10 y toman como

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referencia los valores de V10 Gy >10.5 cc o V12 Gy >7.9 cc para indicar tratamiento no radioquirúrgico (34). Shaw et al (31) analizaron la dosis máxima tolerable en función del tamaño tumoral. - 24 Gy para tumores < 20 mm - 18 Gy para tumores 21-30 mm - 15 Gy para tumores 31-40 mm 5.7- ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS COMUNES (1) La conformación es fundamental, evitando la irradiación de grandes volúmenes de tejido. Existen varios fármacos que se están barajando como tratamiento para disminuir el daño radioinducido:

- Inhibidores de la encima convertidora de angiotensina (ECA): ECA convierta la A-I en A-II, mediador pro-inflamatorio y pro-fibrogénico. Parece ser que también podría estar implicado en la inducción del estrés oxidativo. El ramipril se ha utilizado en algunos estudios, demostrando capacidad neuroprotectora, incluso cuando es administrada semanas después de la RT. El ramipril reduce la inhibición de la neurogénesis tras la RTH en ratas.

- Estatinas: no sólo limitan la biosíntesis del colesterol, también actúan como inhibidores de la proliferación celular, restauradores de la actividad endotelial, inhibidores de la reactividad plaquetaria con potencial anti-oxidante. Tiene importantes propiedades anti-inflamatorias, reduciendo la generación de ROS. En ratas induce a la angiogénesis, neurogénesis y sinaptogénesis. Así mismo han demostrado un efecto protector contra el efecto inhibitorio de la radiación en la neurogénesis del hipocampo tras WBRT en ratas.

- Fármacos con actividad mimética de la superóxido dismutasa (SOD):

la SOD es une de los sistemas anti-oxidantes celulares. Ha demostrado efecto neuroprotector en el daño isquémico cerebral.

- Inhibidores de la VEGF: la VEGF es un factor de crecimiento del

endotelio vascular sobre-expresado (resultado de su síntesis por los astrocitos consecuencia del daño vascular) en la patogénesis asociada con los efectos tardíos. Está íntimamente relacionada con el desarrollo de patología vascular (edema vasogénico con hipoxia y alteración de la BHE) y necrosis de la sustancia blanca. El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal que se une al VEGF inhibiéndolo. De esta forma reduce la isquemia y reperfusión relacionadas con el daño cerebral. Puede normalizas la llegada de oxígeno y la función de la BHE. Varios estudios has mostrado

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resultados prometedores en la prevención y mejora de la radionecrosis.

Existen varios marcadores que podrían investigarse como herramienta pronóstica o diana de tratamiento (17).

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CAPÍTULO 10 ATLAS DE CONTORNEO DE ÓRGANOS CRÍTICOS EN CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO María Rosario Guerrere Tejada Miguel Martínez Carrillo Isabel Tovar Martín 1. INTRODUCCION En el cáncer de cabeza y cuello (CCC) la cirugía y la Radioterapia (RT) son las dos principales herramientas terapéuticas, aunque tratamiento sistémico se incorpora como parte integral de un tratamiento multidisciplinar (1-4). La radioterapia (RT), por tanto, tiene un importante papel en el tratamiento de estos tumores. El tratamiento del CCC es altamente complejo no solo por la variedad de sublocalizaciones tumorales sino también por la anatomía del área de cabeza y cuello donde existen complicadas relaciones anatómicas entre el tumor y los tejidos normales y, es importante la preservación de los órganos de riesgo (OR) con el tratamiento con RT, para reducir el riesgo de complicaciones radioinducidas y mejorar la calidad de vida de los pacientes.

La intensificación de la RT en CCC avanzado, especialmente la radio-quimioterapia (RT-QT) concomitante ha supuesto un incremento significativo en el control locorregional y en la supervivencia en comparación con la RT convencional. No obstante esta mejoría, en el control y supervivencia, se acompañan de un incremento en la toxicidad tanto en los efectos agudos como tardíos (5-7). La utilización de las técnicas de RT conformada en 3D y RT intensidad modulada (IMRT) han supuesto una considerable mejoría respecto a las técnicas convencionales de RT en 2D. Con el sistema de planificación en 3D se contornean, en las imágenes de TAC de simulación, tanto los OR como el volumen blanco, y se pueden ver las relaciones entre ambos en 3D. Empleando IMRT es posible optimizar el tratamiento con RT y administrar una dosis de radiación altamente conformada al volumen blanco con reducción de la dosis que reciben los OR adyacentes al tumor, y, por ello, es importante una precisa delimitación tanto del los volúmenes blanco como de los OR. La IMRT es una técnica especialmente útil en CCC. Diversos estudios demuestran una mejoría significativa de la calidad de vida en los pacientes con carcinoma nasofaringeo tratados con IMRT (8). Existen publicadas guías de recomendación para la determinación de los volúmenes blanco en CCC, tanto del primario como de las áreas ganglionares (9, 10). La definición adecuada de los OR y sus límites de dosis es crucial, especialmente cuando se utilizan técnicas de IMRT. La mayoría de los datos acerca de la dosis de tolerancia de los tejidos normales se basan en estudios retrospectivos o en opiniones de expertos (11, 12) y en ellos se utilizan diferentes términos, para definir una complicación, y distintas poblaciones de

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pacientes. Debido a estos inconvenientes el análisis de esas publicaciones no permite obtener conclusiones definitivas. Se plantea además la preocupación de que una excesiva protección de los OR pueda conllevar un incremento de las recurrencias marginales al tumor (13, 14).

Los órganos de riesgo, en el tratamiento con RT en CCC, incluyen: el tronco cerebral, la médula espinal, nervios ópticos, quiasma, glándulas salivares, estructuras de la deglución, oído interno, mandíbula y lóbulos temporales. Si se sobrepasan las dosis de tolerancia de esas estructuras se pueden producir serias complicaciones tardías. La xerostomía y la disfagia son las complicaciones predominantes agudas y tardías, que afectan a la calidad de vida de los pacientes, durante y después, del tratamiento con RT en CCC. Otras complicaciones son la necrosis cerebral, neuropatías radioinducidas, pérdida de audición y la osteoradionecrosis que son complicaciones tardías que pueden tener un importante impacto en la calidad de vida de los largos supervivientes.

Por tanto para conseguir una adecuada protección de OR con la RT es

necesaria una adecuada selección y precisa delimitación de las principales estructuras de riesgo.

2. ÓRGANOS CRÍTICOS RELACIONADOS CON XEROSTOMÍA

La xerostomía es la complicación más frecuente después de RT en CCC. Se produce por el daño radioinducido sobre las glándulas salivales con alteración del volumen, la consistencia y el PH de la saliva producida. Los pacientes presentan una saliva espesa y con un incremento en la acidez. Refieren malestar o dolor, dificultad para hablar, masticar y tragar, presentando un mayor riesgo de caries dental y de infecciones orales. Por último puede ocasionar una disminución en la ingesta nutricional y pérdida de peso. La xerostomía radioinducida no solo reduce considerablemente la calidad de vida, de los pacientes potencialmente curados, si no que además plantea un problema de salud para ellos (15, 16).

La intensidad del daño de las glándulas salivales depende de la dosis

total de radiación y del volumen del tejido irradiado, por ello los estudios más pineros, en protección de OR en RT, se han centrado en la protección de las glándulas salivales de una dosis de radiación innecesaria.

2.1- GLÁNDULA PARÓTIDA

La parótida es una glándula de tipo seroso está rodeada por la fascia

parotidea y formada por un lóbulo superficial y otro profundo (separados por la rama extracraneal del nervio facial que atraviesa la glándula). En la Tabla 1 se recogen las estructuras anatómicas relevantes usadas para la delimitación de la glándula parótida en las imágenes de TAC (27).

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Tabla 1. Guía para la delimitación órganos de riesgo involucrados en disfunción salivar y xerostomía tras RT

Límites anatómicos Órgano Riesgo

Craneal Caudal Anterior Posterior Lateral Medial

Glándula parótida

Canal auditivo externo, apófisis mastoides

Zona post. E. submandibular

M. masetero, borde post. de mandíbula, med. y lat. al M. pterigoideo,

Ant. al M. ECM, lateral a cara Post. del M. digástrico (Post.Med.)

Grasa subcutánea, M. platisma

Post al M. digástrico, apófisis estiloides, E. parafaringeo

Glándula submaxilar

M. pterigoideo medial, M. milohiodeo

Tejido graso Superficie Lat. M. milohioideo, M. hipogloso

Espacio parafaringeo, M. ECM

Superficie Med. del M. pterigoiddeo medio, superficie del H. mandibular, M. platisma

Superficie Lat. M. milohioideo, M. hipogloso, M. constrictor faríngeo medio y sup. vientre ant. del M. digástrico,

Glándula sublingual

(membrana mucosa que cubre el suelo de la boca), cruzando el tabique lingual- musculatura intrínseca de la lengua

Porción ant del M. milohioideo, M. genihioideo

Porción ant. de la superficie del H. Mandibular, M. milohioideo

M. hipogloso Ant. a la porción med. de la superficie del H. mandibular, M. milohioideo

M. geniogloso

Paladar blando

Paladar duro, E. mucosa NF/aire

Base lengua, amígdala palatina, E. mucosa OF/aire

Paladar duro, lengua/base lengua, aire en cavidad oral o luz faríngea

M.contrictor faríngeo sup., E. Mucosa faríngea/aire

Apofisis ptetigoides, lámina pterigoidea med., M.constrictor faríngeo sup.,M. pterigoideo med., E.parafaringeo, amígdala palatina, luz faríngea

Superficie interna labio inferior 1

Borde superior del labio inferior

Borde inferior de los incisivos, borde craneal del cuerpo mandibular

M. orbicular, tejido subcutáneo /grasa piel

Cuerpo mandibular, incisivos, lengua, aire (si hay)

M.depresor del ángulo de la boca, M. bucinador

Superficie interna labio superior 1

Paladar duro (lateral), espina nasal anterior (a la línea media)

Borde inferior del labio superior.

M. orbicular de la boca, tejido subcutáneo /grasa piel

Incisivos, H.maxilar, paladar duro, lengua

M. depresor del ángulo de la boca, M.bucinador, M. elevador del ángulo de la boca, M. risorius.

Superficie interna de mejillas 1

Transición entre seno maxilar y proceso alveolar del maxilar

Apófisis alveolar de la mandíbula

M. orbicularde la boca

Borde Post. H. Mandibular, borde Post. maxilar

M. bucinador, tejido graso

Cuerpo mandibular, incisivos, lengua

141


La parótida se extiende anteriormente sobre la superficie del músculo

masetero próximo al ducto parotideo. En dirección anterior el lóbulo profundo de la glándula se extiende junto al borde medial de la mandíbula y el borde posteriomedial del músculo pterigoideo medio. Medialmente está delimitada por el espacio parafaringeo, caracterizado en TAC como una región hipotensa lo cual en algunos casos dificulta la distinción de la propia glándula parótida. En dirección lateral la parótida está delimitada por un área hipotensa correspondiente a la grasa subcutánea y más caudalmente por el músculo platisma (músculo cutáneo del cuello). La zona superior de la parótida está relacionada con el canal auditivo externo y el proceso mastoideo. Caudalmente la glándula protuye dentro del espacio submandibular, posterior inferior al ángulo de la mandíbula. La arteria carótida externa, la vena retromandibular y el nervio facial extracraneal están incluidos en la glándula parótida. En empleo de contraste IV en las imágenes de TAC mejora la discriminación entre los vasos y el tejido glandular.

En la glándula parótida el principal factor que reduce la severidad de la xerostomía es la limitación del volumen que recibe una alta dosis de radiación. Con las técnicas de RT conformada en 3D o IMRT es posible proteger, al menos, una glándula parótida en pacientes seleccionados. Sólo una pequeña parte de la parótida, la porción más cercana al volumen blanco, recibe una alta dosis de radiación, mientras que el resto de la glándula recibe baja dosis o ninguna dosis de radiación, de esta forma, la función salivar queda parcialmente preservada con una vía compensatoria de respuesta de la porción de la glándula que recibe una baja dosis (17). En la última década se ha publicado diversos estudios que demuestran que, con RT conformada en 3D y con IMRT, se puede conseguir una distribución de dosis que permita una protección parcial de la función parotidea, evaluando el flujo de saliva y mediante escintigrafía de glándulas salivares. Diversos ensayos clínicos prospectivos han demostrado que la protección parotidea con técnicas de IMRT es suficiente para reducir la xerostomía a largo plazo sin comprometer el control locorregional, en carcinoma nasofaríngeo, comparado con técnicas de RT convencional (18). En carcinoma orofaríngeo también se han publicado estudios prospectivos que demuestran que la IMRT preserva el flujo salivar (19).

Teniendo en consideración los datos publicados de fallos

locorregionales, tras tratamiento con RT conformada en 3D o IMRT en CCC, se puede establecer la guía de práctica clínica para la protección parotidea con IMRT (16). Cuando los ganglios linfáticos son negativos en pacientes con CCC se pueden proteger con seguridad las parótidas (al menos una de las glándulas), dependiendo de la localización del tumor primario. En los pacientes con afectación ganglionar unilateral la protección de la parótida contralateral no conlleva un incremento de fallos marginales. En pacientes con afectación de nivel ganglionar II, la protección de la parótida homolateral no debe ser una

Abreviaturas: M: (músculo); H. (hueso); E. (espacio); Sup.(superior); Med. (medial); Post. (posterior); Ant. (anterior). ECM (esternocleidomastoideo). NF (nasofaringe), OF (orofaringe) 1. Estas estructuras tienen un espesor constante de 4 mm

142


prioridad del tratamiento. En pacientes con extensa afectación ganglionar bilateral nunca se debe considerar la preservación de la función parotidea si conlleva una infradosificación del volumen blanco, ya que la peor complicación en estos casos es el fallo locorregional. Además se valorado la posición del borde craneal del nivel II, ya que, tiene clara repercusión en la posibilidad de protección (20): en pacientes sin afectación ganglionar el límite superior del nivel II debe situarse en el borde caudal de la apófisis lateral de la primera vértebra cervical. En pacientes con enfermedad ganglionar, el nivel II del lado del cuello afecto se extenderá a la base del cráneo e incluye el espacio retroestiloideo.

La definición de la relación dosis-respuesta para la glándula parótida ha sido bien establecida con los datos que correlacionan la función residual salivar y la dosis de radiación. Existe una relación exponencial clara entre la pérdida de la función salivar y la dosis media que recibe cada glándula parótida. La xerostomía puede reducirse considerablemente cuando la dosis media de la parótida es igual o inferior 26-30 Gy en la planificación de tratamiento. Cuando se reduce la dosis media de la parótida en al menos una de las glándulas la función salivar puede preservarse parcialmente y mejorar gradualmente con el paso del tiempo (21), a partir de los 3-6 meses y hasta los 12 meses tras RT, paralelamente con el incremento del flujo salivar de la glándula protegida. Aunque la mejoría objetiva en la función parotidea, medida como el flujo salivar no siempre se acompaña de una mejoría subjetiva en los síntomas que refiere el paciente (22). Por ello en la evaluación de la xerostomía hay que considerar no solo la función objetiva de las glándulas parótidas sino también el grado subjetivo de síntomas que refiere el paciente. La xerostomía es un problema importante en la calidad de vida y los síntomas referidos por el paciente es el factor más indicativo de su verdadera intensidad y debería utilizarse, preferiblemente, para evaluar la eficacia de las medidas de prevención.

2.2- GLÁNDULAS SUBMANDIBULARES

La glándula submandibular es una de las glándulas salivales mayores y

es mixta: de tipo mucinoso y seroso (aunque es predominante serosa). Está formada por un gran lóbulo superficial y otro más pequeño profundo. El lóbulo superficial está localizado en el espacio submandibular, cranealmente delimitado por el músculo milohioideo, y el lóbulo profundo se proyecta hacia la zona posterior del espacio sublingual que tienen una conexión abierta con el espacio submandibular. La glándula submandibular es con frecuencia, no siempre, hipodensa en TAC y se puede distinguir con relativa facilidad del resto de estructuras de su entorno (27).

Aproximadamente entre el 60-65 % de la saliva estimulada se produce

por las glándulas parótidas, el 20-30 % por las glándulas submandibulares y el 2-5 % por las glándulas sublinguales. Pero las glándulas submandibulares son responsables de la mayoría de la saliva no estimulada. Las glándulas parótidas son serosas y su secrección es acuosa. La saliva producida por las glándulas submandibulares contiene mucinas que contribuyen principalmente a la sensación que tiene el paciente de humedad. Esto podría explicar las

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discrepancias que existen en la medida objetiva de la función salivar y los síntomas que refiere el paciente (15).

La patogenia de la xerostomía es compleja y no depende solo de la

función parotidea sino que además interviene el daño de las glándulas submandibulares. Recientemente un estudio prospectivo (23) establece la relación dosis-respuesta para las glándulas submandibulares, basándose en los datos de medidas del flujo salivar, selectivamente desde los conductos de Wharton, antes y después de la RT. La preservación de la función de las glándulas submandibulares depende de la dosis media de radiación que debe mantenerse por debajo de 39 Gy. Pero la reducción de la dosis de radiación de las glándulas submandibulares puede ser peligroso debido a su proximidad a la base de la lengua, amígdalas y nivel ganglionar IIa. Por ello, cuando se protegen las glándulas submandibulares hay que considerar el potencial riesgo de disminución del control local. En el momento actual, la evidencia clínica disponible de la eficacia y seguridad de la protección del las glándulas submandibulares en muy limitada (15).

2.3- GLÁNDULA SUBLINGUAL

Las glándulas sublinguales son las más pequeñas de las glándulas

salivales mayores y se distinguen con más dificultad de los tejidos circundantes en TAC. Son glándulas predominantemente de tipo mucoso y se localizan en la parte anterior de la cavidad oral, en el espacio sublingual (27).

2.4- PALADAR BLANDO

La mucosa del paladar blando contiene muchas glándulas salivales

menores. En la mayoría de los casos el paladar blando se puede distinguir bien de la lengua, en dirección anterior, por una línea hipodensa en TAC o por aire presente en la cavidad oral. La luz faríngea representa el borde posterior del paladar blando. La visualización del paladar blando y la delimitación de sus estructuras se pueden mejorar con el empleo también de un plano sagital (27).

2.5- GLÁNDULAS SALIVALES MENORES DE LA SUPERFICIE INTERNA DE LOS LABIOS Y DE LAS MEJILLAS

Las glándulas salivales menores en los labios se localizan entre la

membrana mucosa de la cavidad oral y la capa muscular y están rodeadas por tejido conectivo, aunque algunas de las glándulas se localizan dentro de la capa muscular. El máximo espesor de la capa de glándulas en el labio superior e inferior es de unos 4 mm (el espesor del área del labio inferior es significativamente mayor que la zona del labio superior). En la delimitación de volúmenes se usa un espesor similar para todas las regiones que contienen glándulas salivares menores, en los labios y en la mucosa oral, por razones prácticas. En consecuencia tanto la superficie interna de los labios y la superficie interna de las mejillas se considera un espesor constante de 4 mm (27).

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Para la delimitación de las glándulas salivares menores de la superficie interna de los labios y de las mejillas se deben utilizar los límites anatómicos especificados en la Tabla 1.

Las glándulas salivales menores dispersas por la cavidad oral producen un 70% del total de mucinas secretadas por las glándulas salivales. Por ello limitando la dosis media de radiación que recibe la cavidad oral se puede contribuir a reducir la xerostomía. Además la protección de la cavidad oral de radiación innecesaria puede también tener un beneficio adicional en la prevención de mucositis y de la pérdida del gusto. La cavidad oral no afecta por tumor debería contornearse como órgano de riesgo y considerar un límite de dosis cuando se realiza tratamiento con IMRT Actualmente la dosis media, en cavidad oral no afecta, debe ser igual o inferior a 30 Gy (24).

3. ÓRGANOS CRÍTICOS RELACIONADOS CON DISFAGIA

La disfunción en la deglución, tras tratamiento con RT, está relacionada con una alteración en la calidad de vida del paciente asociada a complicaciones importantes como las neumonías aspirativas. El riesgo de disfagia radioinducida se asocia al empleo de esquemas de fraccionamiento acelerados y, especialmente, con el uso de QT concomitante a la RT, por ello su incidencia se ha incrementado considerablemente en los últimos años (25). La QT concomitante se asocia a una mayor incidencia de problemas en la deglución tanto precoces como tardíos. Y estos efectos parecen en su mayoría independientes del citostático prescrito (cisplatino u otros) o del régimen (infusión intravenosa, en bolus intravenoso, intraarterial). El empleo de cetuximab concomitante con RT, supuestamente, no incrementa el riesgo toxicidad asociado a RT, incluida la disfagia, no teniendo efecto negativo sobre la calidad de vida comparando con RT exclusiva.

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Tabla 2. Guía para la delimitación de las estructuras de la deglución como órganos de riesgo.

Borde superior Borde

inferior Borde anterior Borde

posterior Músculo constrictor faríngeo superior

Extremo caudal de la lámina pterigoidea

Borde superior del hueso hioides

Todo el diámetro de rinofaringe, base de lengua, hueso hioides y laringe

Vertebra cervical o musculatura prevertebral

Músculo constrictor faríngeo medio


Borde inferior del hueso hioides

Músculo constrictor faríngeo inferior

Borde inferior del hueso hioides

Borde inferior del cartílago cricoides

Base de lengua

Debajo del paladar blando (úvula)


Tercio posterior de la lengua

Laringe supraglótica

Porción superior de seno piriforme y repliegue ariepiglótico

Borde superior del cartílago cricoides

Extremo anterior de cartílago tiroides

Cuerno del cartílago tiroides

Laringe glótica

Al nivel de cartílago cricoides

Esfínter esofágico superior icluyendo músculo cricofaríngeo

Borde inferior del cartílago cricoides

Borde superior de traquea

Laringe subglótica Vértebra cervical

Esófago Borde superior de traquea

Primeros 2 cm

Traquea Vértebra cervical

Actualmente la disfagia tardía es un efecto sobre la calidad de vida tan

importante como la xerostomía. Además la xerostomía puede evitarse en un subgrupo considerable de pacientes con las nuevas técnicas de RT, mientras que no se han producido avances comparables para prevenir la disfagia. Este hecho hace que se haya desviado el foco de atención hacia la prevención de los problemas de deglución. Parece que la disfagia tardía, más que la xerostomía, es la toxicidad limitante de dosis de la RT-QT concomitante y además la disfagia tardía constituye el principal obstáculo de posibles intensificaciones de tratamiento. La limitación de la dosis de radiación, de las estructuras principales relacionadas con la deglución, debe conllevar una disminución de la incidencia y gravedad de la disfagia.

La deglución eficaz es un proceso muy complejo que consiste en un

conjunto de acciones coordinadas con la implicación de más de 30 pares de músculos y seis nervios craneales (26). Basándose en la anatomía y la fisiología de la deglución normal se pueden identificar los órganos de riesgo para prevenir la disfagia (Tabla 2). La correlación entre la dosis de esas estructuras con la aparición de disfagia tardía permite definir las curvas dosis-

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respuesta. Aunque no está claro como definir bien la disfagia. Se puede realizar una evaluación objetiva, mediante técnicas invasivas como la videofluoroscopia con bario y mediante una endoscopia (con fibroscopio óptico) evaluando la deglución. Hay varios cuestionarios validados para evaluar de forma subjetiva la disfagia, como el de la EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) QLQ-H&N35 subescala de deglución (HNSW), y que consiste en 4 preguntas que valoran la disfagia en la deglución de líquidos, de comidas trituradas (purés), alimentos sólidos y la aparición de aspiraciones con la deglución. Teniendo en cuenta la experiencia previa en la evaluación de la xerostomía es preferible, en la evaluación de la disfunción en la deglución, considerar los síntomas que refiere el paciente (15).

Se han publicado diversos estudios en los que se establecen cuales son

las estructuras esenciales que debemos considerar para prevenir las complicaciones de la deglución en el tratamiento con RT (Tabla 3) (16).

Tanto la Dosis media de los músculos constrictores faríngeos y de la laringe, así como el volumen de esas estructuras que recibe 50-60 Gy se relacionan de forma significativa con la aparición de disfagia tardía. Aunque no se pueden establecer de forma clara un valor límite para el volumen o dosis, lo que se recomienda es que esas estructuras de riesgo reciban la dosis más baja posible sin infradosificar las zonas del volumen blanco próximas.

La delimitación selectiva de las estaciones ganglionares a irradiar

también puede ayuda a proteger las estructuras de deglución, sobre todo la delimitación de los ganglios linfáticos retrofaríngeos localizados entre el músculo constrictor faríngeo y la fascia prevertebral, desde la base del cráneo hasta el borde inferior de C2. Los ganglios retrofaríngeos medios, localizados próximos a la línea media y anterior a la musculatura prevertebral, y que con muy poca frecuencia son asiento de metástasis ganglionares, su exclusión del volumen blanco de tratamiento podría contribuir considerablemente a proteger los músculos constrictores faríngeos.

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Tabla 3. Estudios que valoran las estructuras esenciales en la deglución

Pacientes Localización Evaluación de la disfagia

Factores dosimétricos relacionados con la disfagia

Feng (2007)

36 OF/NF videofluoroscopia Músculos constrictores faríngeos (dosis media, V50, V60, V65) y laringe (dosis media, V50)

Levendag (2007)

56 OF HNSW Músculos constrictores faríngeos superior y medio (dosis media)

Jensen (2007)

25 Faringe HNSW Laringe supraglótica (dosis media, V60, V65)

Teguh (2008)

81 OF/NF HNSW Músculos constrictores faríngeos superior y medio (dosis media)

Teguh (2008)

20 OF FE Músculos constrictores faríngeos superiores (dosis media)

Caglar (2008)

96 Todas videofluoroscopia Músculos constrictores faríngeos inferiores (dosis media, V50, D60) y laringe (dosis media)

Caudell (2009)

83 Todas videofluoroscopia Músculos constrictores faríngeos inferiores (dosis media, V50, V65) y laringe (dosis media, V55, V60 )

Dirix (2009)

53 Todas HNSW Músculos constrictores faríngeos medios (dosis media, V50) y laringe supraglótica (dosis media)

OF= orofaringe. NF= nasofaringe. V50= volumen de la estructura que recibe ≥50 Gy. V60= volumen de la estructura que recibe ≥60 Gy. V65= volumen de la estructura que recibe ≥65Gy. HNSW=European Organisation for Research and Treatment of Cancer ,QLQ-H&N35. FE= endoscopia con fibroscopio óptico. D60= dosis que recibe el 60% de la estructura. V70= volumen de la estructura que recibe ≥70 Gy.

4. ÓRGANOS CRÍTICOS RELACIONADOS CON NEUROPATÍA

Habitualmente se considera que los nervios craneales son relativamente resistentes a la radiación y que la incidencia de neuropatía radioinducida es poco frecuente. Dependiendo de la dosis por fracción, dosis total y del tiempo de seguimiento, la incidencia de neuropatía radioinducida es del 0-5% (16). Recientemente se ha publicado una serie de 317 pacientes con mediana de seguimiento de 11.4 años y un 30.9 % de los pacientes presentaron parálisis de algún nervio craneal radioinducida. La mediana de tiempo del desarrollo de la parálisis es de 7.6 años y el promedio de tasa anual fue del 2.2 % en largos supervivientes (28).

Aunque podría afectarse, por la radiación, cualquier nervio craneal nos

vamos a centrar en la neuropatía óptica y en la plexopatía braquial radioinducida.

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4.1- NEUROPATÍA ÓPTICA RADIOINDUCIDA La neuropatía óptica radioinducida (NORI) consiste en una rápida e

irreversible pérdida visual por afectación de los nervios ópticos o del quiasma. Su incidencia tras RT externa no ha sido bien estudiada. Se piensa que existe correlación entre la dosis de radiación y el período de latencia de inicio de los síntomas, con acortamiento el período de latencia con una mayor dosis de RT. En general se acepta que una dosis máxima de RT de 50 Gy, liberada de forma fraccionada, se asocia con un riesgo muy bajo de (NORI) y este riesgo se incrementa con dosis por encima de 50 Gy. Hay un estudio retrospectivo de 219 pacientes que reciben RT por tumores localizados en senos paranasales y cavidad nasal, y no se presenta ningún caso de NORI con dosis inferiores a 50 Gy, en quiasma y nervios ópticos, aunque a 10 años el riesgo de NORI cuando se administran dosis entre 50-60 Gy fue del 5 % (29).

Con la utilización del la IMRT se puede realizar una protección, en su

mayor parte, de las estructuras ópticas, en comparación con la RT convencional. De esta forma se puede reducir la aparición de NORI sin comprometer el control tumoral local. Hasta la fecha no se ha publicado en la literatura ninguna NORI en pacientes con carcinoma nasofaríngeo o de senos paranasales tratados con IMRT (30).

En el momento actual se establece un límite de dosis máxima para los

nervios ópticos y el quiasma de 54 Gy.

4.2- PLEXOPATÍA BRAQUIAL RADIOINDUCIDA La plexopatía braquial es un potencial efecto tardío asociado al

tratamiento con RT de varios tumores malignos. El desarrollo de este síndrome es debilitante con un serio impacto en la calidad de vida de los pacientes. La mayoría de las publicaciones están documentadas en pacientes tratadas por cáncer de mama y también se ha publicado en pacientes sometidos a RT por tumores pulmonares localizados en a nivel apical y, mas recientemente, en pacientes tratados con RT por CCC.

El plexo braquial es una estructura nerviosa localizada en la base del

cuello y hueco axilar que se origina por la comunicación entre las ramas anteriores de los nervios espinales desde C5 hasta D1. Es responsable de inervación muscular y cutánea del miembro superior, excepto el músculo trapecio. El plexo braquial es una estructura anatómica compleja y que en CCC se sitúa adyacente al volumen ganglionar nodal electivo y al volumen de enfermedad ganglionar y debe se identificado y contorneado en las imágenes de TAC para evitar su irradiación, con la técnicas de IMRT o RT conformada en 3D y de esta forma reducir su toxicidad a largo plazo. El contorneo del plexo braquial se puede realizar con TAC solo o con fusión de imágenes de TAC y RM, es necesario el conocimiento de la anatomía del plexo braquial en TAC y RM. La fusión de imágenes de TAC-RM puede mejorar la visualización y el contorneo del plexo braquial en la mayoría e los pacientes con CCC. Pero no siempre es posible disponer de imágenes de RM y en la mayoría de los casos se utiliza, para su delimitación, solo las imágenes de TAC. Para ayudar al

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contorneo preciso del plexo braquial se proponen cinco pasos basados en el conocimiento de la anatomía (31).

1. Identificar el agujero intervertebral de C4-5 y D1-2, en el plano sagital

para delimitar los límites superior e inferior del plexo braquial. 2. Contornear la rama anterior de los nervios espinales de C5-D1 como su

salida a través del agujero intervertebral en los cortes axiales. 3. Contornear el tronco el plexo braquial entre los músculos escalenos

anterior y medio. 4. Seguir la inserción de los músculos escalenos en la primera costilla. 5. Contornear las divisiones del plexo braquial

cordón medular, y nervios terminales siguiendo la arteria subclavia hacia la axila.

La plexopatía braquial ha sido bien descrita en la literatura en RT de

cáncer de mama. Habitualmente ocurre con dosis entre 45-54 Gy con una prevalencia de aproximadamente 1-6% a los 5 años. En CCC se emplean mayores dosis (60-70 Gy) de radiación de forma bilateral sin embargo la plexopatía braquial se ha descrito en un subgrupo pequeño de casos. Las razones potenciales para esta discrepancia podrían ser por una parte la elevada prevalencia de cáncer de mama respecto a CCC y el empleo de la RT de forma habitual (incluidos estadios precoces de la enfermedad), la irradiación de una mayor longitud de nervios y la combinación de campos que se utilizan en la técnica de irradiación en el cáncer de mama. La mayor prevalencia de plexopatía braquial en cáncer de mama también puede estar influenciada por la disección de ganglios axilares, alta dosis de quimioterapia y una mayor supervivencia y tiempo de seguimiento de las pacientes respecto a los pacientes con CCC.

Los factores que contribuyen a plexopatía braquial radioinducida son: la técnica de tratamiento, la dosis total, dosis por fracción, volumen o longitud del plexo braquial incluido en el campo de radiación y la asociación con quimioterapia o cirugía. Debido a las ventajas dosimétricas de la IMRT la dosis total, la dosis por fracción y el volumen de plexo braquial irradiado se pueden reducir, disminuyendo la probabilidad de plexopatía braquial tardía en largos supervivientes. Hasta la fecha no se ha publicado en la literatura ningún caso de plexopatía braquial en pacientes con CCC tratados con IMRT, aunque no se definiera una dosis límite al plexo braquial como órgano de riesgo. Con el incremento en el conocimiento del efecto debilitante de la plexopatía braquial, sobre la calidad de vida de los pacientes se han propuesto guías para el contorneo del plexo braquial, en cortes axiales de TAC o RM, para la planificación de RT (32).

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Recientemente se ha propuesto un atlas para la delimitación del plexo braquial en las imágenes de TAC, validado por la RTOG. Las recomendaciones que proporciona el atlas para el contorneo del plexo braquial son (32):

1. Identificar y contornear C5, D1 y D2 2. Identificar y contornear el haz neurovascular de la subclavia y axilar. 3. Identificar y contornear los músculos escalenos anterior y medio desde

C5 hasta la inserción en la primera costilla. 4. Para contornear el plexo braquial como órgano de riesgo utilizar la

herramienta de contorneo con un diámetro de 5 mm. 5. Empezar en el agujero intervertebral desde C5 a D1; debe extenderse

desde la zona lateral del canal espinal al pequeño espacio entre los músculos escalenos anterior y medio.

6. En imágenes de TAC, donde no está presente el agujero intervertebral contornear solo el espacio entre los músculos escalenos anterior y medio.

7. Continuar contorneando el espacio entre los músculos escalenos anterior y medio; finalmente el escaleno medio termina en la región del haz neurovascular de la subclavia.

8. Contornear el plexo braquial en la zona posterior del haz neurovascular, inferior y lateralmente, de uno o dos cortes de TAC debajo de la cabeza de la clavícula.

9. La primera y segunda costillas sirven como límite medial en el contorneo del órgano de riesgo. Según las recomendaciones de Emami (12) se establece una dosis de

tolerancia, para el desarrollo de un 5% de plexopatía braquial radioinducida a 5 años, de 62, 61 y 60 Gy para 1/3, 2/3 y todo el órgano respectivamente. Se necesitan nuevos estudios para clarificar los efectos dosis-volumen y la tasa de desarrollo de plexopatía braquial.

En el momento actual, la dosis de tolerancia del plexo braquial se limita

a un máximo de 60 Gy aunque la verdadera tolerancia a la radiación en pacientes con CCC no está aún bien descrita en la literatura.

5. ÓRGANOS CRÍTICOS RELACIONADOS CON OSTEORADIONECROSIS

La osteoradionecrosis de la mandíbula está bien documentada en la literatura como complicación tardía tras RT en CCC. En general los huesos se consideran como unas estructuras radioresistentes. Diversos factores de riesgo se asocian al desarrollo de osteoradionecrosis incluyendo la edad, el estado general, el estado dental, la higiene oral, la proximidad del tumor a la mandíbula o su invasión, el tipo de tratamiento, la dosis total de radiación, traumas asociados, como una extracción dentaria, antes o después de RT (34).

A pesar del incremento de la intensidad de los tratamientos en CCC, en

lo últimos años, se observa una disminución en la incidencia de osteoradionecrosis: de un 11.8 %, antes de 1968, a un 5.4 % de 1968 a 1992 y con un descenso, a partir de 1997, a un 3% aproximadamente (35).

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Dos factores han contribuido a la disminución de la tasa de osteradionecrosis: en primer lugar, la planificación de RT con una dosis conformada, permite proteger parte de la mandíbula de recibir una mayor dosis de radiación, y en segundo lugar, una mejor profilaxis y cuidado dental de los pacientes.

En el momento actual el límite de dosis recomendado para la mandíbula, en la mayoría de los ensayos publicados, es de un máximo de 70 Gy (16).

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CAPÍTULO 11 DELIMITACIÓN DE VOLÚMENES GANGLIONARES CERVICALES EN RADIOTERAPIA DE CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO Miguel Martínez Carrillo María Rosadio Guerrero Tejada Isabel Tovar Martín 1. CONTORNEO DE REGIONES GANGLIONARES 1.1- INTRODUCCIÓN La radioterapia conformada actual exige al Oncólogo radioterápico copiar el método seguido por un cirujano de cabeza y cuello para planificar sus intervenciones, pero cambiando el campo operatorio por las imágenes TAC/RMN y el bisturí por el ratón del ordenador. Este cambio de mentalidad en la planificación de radioterapia (RT), exige un conocimiento exhaustivo y preciso de la anatomía radiológica TAC/RMN, la extensión microscópica de los tumores, su drenaje linfático y la relación de los ganglios linfáticos con la grasa, fascias aponeuróticas y músculos o nervios y vasos sanguíneos. La afectación ganglionar constituye el factor pronóstico más importante en los pacientes con cáncer de cabeza y cuello. La migración de las células tumorales a través de los ganglios cervicales es progresiva y sigue un patrón predecible, al menos en un cuello previamente no tratado con cirugía o radioterapia. El conocimiento detallado de la red linfática y del drenaje de cada región resulta esencial para definir y delimitar de manera precisa el volumen blanco óptimo a tratar mediante RT conformada.

El drenaje linfático en cabeza y cuello sigue diferentes patrones en función de la sublocalización (Figura 1) (1): - Drenaje linfático principal: Se inicia en los ganglios submentonianos (Ia) siguiendo a los submandibulares (Ib) y al grupo de los ganglios yugulodigástricos anteriores (IIa); desde la porción superior de la cadena yugular interna, los linfáticos descienden a la porción media (III) y a la inferior (IV) para finalmente alcanzar el tronco yugular. Proximalmente drenan los ganglios parotideos y bucales, En estos básicamente drenan las áreas superficiales de la cara y los segmentos anteriores de las cavidades oral y nasal. - Drenaje posterior accesorio: Se origina en la porción posterior de los ganglios yugulo-digástricos (IIb) atravesando hasta la porción media de los ganglios cervicales posteriores profundos (Va) y inferiores (Vb). En vecindad sucesivamente junto al nervio accesorio y los vasos transversos cervicales, este patrón linfático ofrece el drenaje a las zonas internas y más posteriores, incluyendo la nasofaringe, orofaringe, paladar y base lingual.

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- Drenaje linfático anterior: Recoge el drenaje del labio inferior, suelo de boca anterior y ápex lingual. Directamente drena desde los ganglios submentonianos (Ia) a los yugulares medios (III) o mas raramente a los inferiores (IV). Este patrón alternativo de diseminación explica el hallazgo en la clínica de las skip metástasis observadas en los tumores anteriores de la cavidad oral. - Drenaje lateral superficial: Se asocia con la cadena yugular externa. Tras conectar los ganglios occipitales y mastoideos, termina en el patrón linfático principal. Recoge el drenaje linfático de la porción posterior del cuero cabelludo y área retroaricular. En esta compleja red linfática constituida por numerosos vasos y ganglios, cada tumor puede presentar un patrón de diseminación preferente hacia el drenaje linfático principal, invadiendo inicialmente el primer grupo ganglionar dependiendo de donde se halla localizado el tumor (2). El Memorial Sloan-Kettering Cancer Center estableció el patrón de infiltración metastasica linfática cervical en 1081 pacientes previamente no tratados y sometidos a 1119 disecciones cervicales, con tumores de cavidad oral, orofaringe, hipofaringe y laringe (3,4,5,6). La distribución patológica de las metástasis linfáticas depende de la localización del tumor primario. En pacientes N0 clínicos, las metástasis linfáticas se observan en niveles I-III para tumores de cavidad oral y en niveles II-IV para tumores de orofaringe, hopofaringe y laringe, con una frecuencia de infiltración descendente desde los niveles mas craneales, siendo las metástasis en nivel V extremadamente raras (2%), no detectándose en ningún paciente sin afectación ganglionar en otros niveles. La incidencia de afectación linfática contralateral subclínica es relativamente baja, con una mayor incidencia en localizaciones mediales (suelo boca, paladar, pared faringea, base de lengua, supraglotis), tumores que cruzan la linea media, avanzado estadio T o con afectación ganglionar homolateral multiple. Es de gran interés el hecho de que el patrón de distribución ganglionar es similar en el cuello contralateral que en el homolateral.

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Figura 1. Esquema del drenaje linfático cervical.

Los ganglios retrofaríngeos presentan como característica especial, que generalmente no son clínicamente detectables. La incidencia de afectación de los ganglios retrofaringeos puede estimarse sólo mediante series que empleen de forma rutinaria el TC/RM como parte del estudio de extensión en estos tumores. La afectación de los ganglios retrofaríngeos ocurre en tumores primarios localizados o con invasión de nasofaringe, pared faríngea y paladar blando. La incidencia de afectación es alta sólo en pacientes con afectación ganglionar en otros niveles ganglionares. Sin embargo, en pacientes N0, con tumores con afectación de pared faríngea posterior o nasofaringe, la incidencia de ganglios retrofaríngea sigue siendo relativamente alta. 1.2- NIVELES GANGLIONARES EN RADIOTERAPIA ELECTIVA CERVICAL (N0 CLÍNICO). En RT electiva (cuello clínicamente negativo) se irradia áreas ganglionares sin alteración patológica radiológica. La misma necesidad que experimentan actualmente los Oncólogos radioterápicos para estandarizar los procedimientos de planificación de volúmenes, la experimentaron previamente los cirujanos para estandarizar sus procedimientos de disección cervical; Robbins (7), popularizó una serie de recomendaciones para clasificar el cuello en 6 niveles, estableciendo unos límites para cada nivel ganglionar fácilmente identificables por el cirujano al diseccionar el cuello: grandes vasos, músculos, nervios, huesos y cartílagos. Trasladar la delimitación quirúrgica por niveles para el contorneo y selección de volúmenes en radioterapia no esta libre de incertidumbres. La tarea para el oncólogo radioterápico consistirá en definir unos límites para cada nivel ganglionar fácilmente identificables en imágenes de TC/RM. El proceso para estandarizar los límites de estos volúmenes no ha sido fácil; una de los escollos fundamentales consiste en que las referencias

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anatomo-quirúrgicas ya aceptadas como estándares, no siempre son identificables en TC/RM. Los primeros intentos de definir estos volúmenes se han llevado a cabo utilizando las propuestas de Bruselas (8) y de Rotterdam (9) que trasladaron los limites propuestos por Robbins a cortes seriados de TC, incluyendo además otros grupos ganglionares no contemplados por Robbins, como los ganglios retrofaringeos. Entre ambas propuestas existen considerables diferencias en la definición del borde craneal del nivel II, el borde posterior de los niveles II,III,IV y V, el borde craneal del nivel V y el caudal del nivel VI. Progresivamente en la década de los 90, han sido publicadas diferentes guías para la definición radiológica de los niveles ganglionares del cuello, con referencias frecuentemente no coincidentes, añadiendo confusión al respecto (10,11,12,13,14).

En 2003 se ha publicado la guía-consenso para la delimitación de los niveles ganglionares cervicales en pacientes N0, guía en la que han participado los grupos cooperativos más significativos a nivel europeo y norteamericano (15), con la finalidad de trasladar de forma lo mas fiel posible, los límites quirúrgicos a límites radiológicos en cortes axiales de TC, minimizando la diferente interpretación de estos límites y definiendo de forma precisa las indicaciones mas ambiguas que previamente habían sido establecidas por otras guías (Tabla 1. Figura 2).

Los límites radiológicos recomendados por la guía-consenso son:

- Ganglios submentonianos (Nivel Ia): Estos linfáticos se localizan en una región triangular limitada anteriormente por el músculo platisma y la sínfisis mentoniana, posteriormente por el cuerpo del hueso hioides, cranealmente por el músculo geniohioideo o un plano tangente al borde basilar de la mandíbula, caudalmente por el hueso hioides, y lateralmente por el borde medial del vientre anterior del músculo digástrico. El límite medial es virtual, continuándose medialmente con el nivel Ia contralateral. - Ganglios submaxilares (Nivel Ib): Se encuentran limitados anteriormente por el músculo platisma y la sínfisis menti, por detrás, el limite posterior de la glándula submaxilar, medialmente por le borde lateral del vientre anterior del músculo digástrico, y lateralmente por el reborde basilar y la cara interna de la mandíbula, el platisma y la piel. Cranealmente esta limitado por el músculo milohioideo y el borde craneal de la glándula submaxilar, y caudalmente por un plano que cruza la porción central del hueso hioides. - Ganglios yugulares internos superiores (Nivel II): Comprende los ganglios linfáticos localizados alrededor del 1/3 superior de la Vena yugular interna y Nervio espinal accesorio. Se extiende desde la base de cráneo hasta la bifurcación carotidea (referencia quirúrgica) o hasta el borde caudal del hueso hioides (referencia clínico-radiológica). El nivel II está limitado anteriormente por el borde posterior de la glándula submaxilar, la cara anterior de la arteria carótida y del vientre posterior del músculo digástrico, por detrás el borde posterior del músculo esternocleidomastoideo (ECM), medialmente por el borde medial de la carótida y los músculos paraespinales (músculo elevador de

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la escápula y esplenios) y lateralmente por el borde medial del músculo ECM y del platisma.

Tabla 1. Limites radiológicos de niveles ganglionares en cuello N0 clínico.

Superior Inferior Anterior Posterior Lateral Medial

I a M.genio-

hioideo, plano tangencial a

borde basal de mandíbula

Plano tangencial al

cuerpo de hioides

Sinfisis menti, M. platisma

Cuerpo de Hueso hioides

Borde medial del vientre anterior

del M. digástrico

I b

M. Milo-hioideo, borde

craneal de glándula

submaxilar

Plano a través de plano

central del hioides

Sinfisis menti, M platisma

Borde posterior de

glandula submaxilar

Borde basal/ interno

mandibular, Platisma, piel.

Borde lateral del vientre anterior

del M. digástrico

II a

Borde caudal de apófisis

transversa de C1

Borde caudal del cuerpo del

hioides

Borde posterior de glándula

submaxilar; borde ant. de carótida int. Borde post. del vientre post.

digástrico

Borde posterior de la V. yugular

interna.

Borde medial del M. ECM

Borde medial del A. carótida

interna, Paraespinal (M.

levator scapulae)

II b

Borde caudal de apófisis

transversa de C1


hioides

Borde posterior de V. yugular interna

Borde posterior del

M. ECM


Borde medial de carótida int.

Paraespinal (M. levator

scapulae)

III Borde caudal del cuerpo del

hioides

Borde caudal del cartílago

cricoides

Borde postero-lateral del M.

esterno-hioideo; borde ant. del M.

ECM

Borde posterior del

M. ECM


Borde int. de carótida,

paraespinal (M. escalenius)

IV

Borde caudal del cartílago

cricoides

2 cm craneal a art. esterno-

clavicular

Borde antero-medial del M.

ECM

Borde posterior del

M. ECM


Borde int. de la carótida,

paraespinal (M. escalenius)

V

Borde craneal del cuerpo del

hioides

Nivel TC que abarca vasos

cervicales transversos

Borde post. del M. ECM

Borde antero-lateral del M.

trapezio

M. platisma, piel. Paraespinal (M. Levator

scapulae, splenius capitis)

VI


cartílago tiroides

Manubrio esternal

M. Platisma, piel. Separación entre traquea

y esófago

Borde medial de tiroides, piel y bordeantero-medial del M.

ECM

-

RF

Base de cráneo

Borde craneal del cuerpo del

Hioides

Fascia bajo la mucosa faringea

M. Pre-vertebral (longus

colli,longus capitis)

Borde medial de A. carótida

interna

Línea media

Cranealmente, el consenso propone como límite craneal, el borde caudal de la apófisis transversa de la primera vértebra, que resulta una referencia más fácil de localizar, que la inserción del vientre posterior del músculo digástrico en la mastoides (referencia quirúrgica).

159


Para tumores primarios retrofaríngeos, el limite craneal del nivel II debe de extenderse para incluir la fosa yugular. Caudalmente está limitado por el cuerpo del hioides.

El nivel II, ha sido subdividido en dos compartimentos. Los linfáticos

localizados anteriormente a un plano vertical definido por el tercio superior del nervio espinal accesorio (referencia quirúrgica), se incluyen en el nivel IIa, mientras que los linfáticos localizados posteriormente al nervio espinal, se incluyen en el nivel IIb. Desde un punto de vista radiológico, el borde posterior de la vena yugular interna se considera como el limite entre los niveles IIa y IIb.

- Ganglios yugulares internos medios: (Nivel III): Contiene los ganglios localizados alrededor del 1/3 medio de la vena yugular interna, constituyendo la extensión caudal del nivel II. Está limitado cranealmente por el borde caudal del hueso hioides, y caudalmente por el borde caudal del cartílago cricoides. El límite anterior es el borde postero-lateral del músculo esternohioideo y el borde anterior del músculo ECM, y por detrás el borde posterior del músculo ECM. Lateralmente, el nivel III, está limitado por el borde medial del músculo ECM y los músculos paraespinales (escalenos). - Ganglios yugulares internos inferiores (Nivel IV): Incluye los ganglios localizados alrededor del tercio inferior de la vena yugular interna. De acuerdo con Robbins, se extiende desde el límite caudal del nivel III hasta la clavícula. Sin embargo, si se realiza una revisión crítica de los procedimientos quirúrgicos, la disección del nivel IV, casi nunca se extiende caudalmente hasta la clavícula, y definitivamente nunca alcanza la porción medial de la clavícula a nivel de la unión esternoclavicular. En consecuencia, el consenso estableció el límite caudal del nivel IV, 2 cm. craneal al borde craneal de la unión esterno-clavicular. El límite craneal es el borde caudal del cartílago cricoides. El límite anterior y posterior son los mismos que para el nivel III (borde anteromedial y posterior del músculo ECM, respectivamente). Lateralmente está limitado por el borde medial del músculo ECM y medialmente por el borde medial de la arteria carótida interna y los músculos paraespinales (escalenos). - Ganglios espinales (Nivel V): Incluye los ganglios del triangulo posterior; agrupa los ganglios localizados alrededor de la porción inferior del nervio espinal accesorio y de los vasos cervicales transversos. De acuerdo con Robbins, el nivel V está limitado cranealmente por la convergencia del músculo ECM y del trapecio, y caudalmente por la clavícula; sin embargo la porción más superior del nivel V no presenta un grupo constante de ganglios linfáticos. En algunas circunstancias unos cuantos ganglios pueden encontrarse alrededor del tercio superior del nervio espinal accesorio, aunque estos en la actualidad sean incluidos en el nivel IIb. Desde el punto de vista radiológico, se acepta como referencia del límite craneal, un plano horizontal que cruce el borde craneal del cuerpo del hueso hioides. Para establecer el límite caudal, al realizar un estudio critico de los distintos procedimientos de disección cervical, encontramos que los cirujanos nunca diseccionan el cuello por debajo de los vasos transversos cervicales. En

160


el consenso, se asume que el límite caudal del nivel V, a nivel de los cortes de TC, englobe los vasos cervicales transversos. El nivel V está limitado lateralmente por el músculo platisma y la piel y medialmente por los músculos esplenio capitis, el elevador de la escápula y los escalenos (anterior, medial y posterior). Anteriormente está limitado por el borde posterior del músculo ECM, y posteriormente por el borde antero-lateral del músculo trapecio. Esta última referencia implica que el nivel V no se extiende posteriormente, a lo largo de todo el borde anterior del trapecio. En la práctica puede utilizarse para delimitar el borde posterior del nivel V, una línea que una ambos bordes antero-laterales de los músculos trapecios. - Ganglios cervicales anteriores (Nivel VI): También llamado compartimiento anterior del cuello, contiene los ganglios linfáticos localizados en el espacio visceral: los ganglios pre y paratraqueales (incluyendo el precricoideo o delfiano) y los ganglios peri-tiroideos incluyendo los ganglios linfáticos localizados alrededor del nervio laríngeo recurrente. Está limitado cranealmente por el borde caudal del cuerpo del cartílago tiroides, caudalmente por el borde craneal del manubrio esternal, anteriormente por el platisma y la piel y posteriormente por la separación entre la tráquea y el esófago. El límite lateral es el borde medial del la glándula tiroides, la piel y el borde antero-medial del músculo ECM. Para los ganglios paratraqueales y recurrentes, el límite craneal es el borde caudal del cartílago cricoides. Para los ganglios pretraqueales, el límite posterior es la traquea y el borde anterior del cartílago cricoides. - Ganglios retrofaríngeos: Se localizan en el espacio retrofaríngeo, el cual se extiende cranealmente hasta la base de cráneo y caudalmente al borde craneal del hueso hioides. Este espacio está limitado anteriormente por el músculo constrictor de la faringe, y posteriormente por la fascia prevertebral. Por razones de simplicidad y consistencia, el consenso propone utilizar como límite anterior la fascia submucosa faríngea y posterior los músculos prevertebrales (longus colli y longus capitis). Lateralmente, los ganglios retrofaríngeos están limitados por el borde medial de la arteria carótida interna. Típicamente los ganglios retrofaríngeos se dividen en mediales y laterales. El grupo medial es un grupo inconsistente, formado por uno o dos intercalados en o cerca de la línea media. El grupo lateral se localiza medial a la arteria carótida. El ganglio más superior de este grupo es conocido como ganglio de Rouviére.

A pesar de que la aparición de la guía-consenso ha supuesto uno de los mayores hitos en el intento de sistematizar la delimitación radiológica de volúmenes ganglionares, evitando así la variabilidad existente, han surgido opiniones que evidencian las limitaciones que en determinados supuestos, puede presentar esta guía. Así, Palazzi (16) ha publicado sus discrepancias en cuanto al límite superior del nivel II, más craneal hasta base de cráneo, sobretodo en tumores de cavum, pared faríngea posterior o paladar blando; y el límite caudal del nivel IV al considerar el borde superior del esternón, para no excluir los ganglios yugulares mas inferiores en tumores de hipofaringe o subglotis. Som y cols. (8) han publicado diferencias con la guía–consenso, e igualmente sitúan el límite superior del nivel II en base de cráneo; el nivel IV

161


con límite inferior en la clavícula y límite posterior en una línea oblicua que une borde posterior del músculo E.C.M y borde postero-lateral del escaleno anterior; el nivel V con límite superior en base de cráneo e inferior en clavícula, con la subdivisión en nivel Va y Vb.

Levendag (17), ha intentado validar intraoperatoriamente, la subdivisión

radiológica en imagen TC, del nivel II en subniveles IIa y IIb, evidenciando que el límite de separación entre ambos, utilizando criterios quirúrgicos en disección selectiva, se sitúa en el nervio espinal, y al utilizar criterios radiológicos, y no identificarse la estructura nerviosa, se sitúa en pared posterior de vena yugular interna; esta disparidad de límites, y en consecuencia de volúmenes, podría tener consecuencias al elegir el tratamiento electivo cervical; así si realizamos disección, algunos autores en caso de N0, propugnan solo la disección del subnivel IIa, preservando el IIb y evitando la morbilidad asociada con la disección del nervio supraespinal accesorio, sin embargo si optamos por radioterapia electiva se aconseja irradiar ambos subniveles, careciendo de sentido en estos términos la subdivisión radiológica del nivel II . 1.3- NIVELES GANGLIONARES EN RADIOTERAPIA POSTOPERATORIA CERVICAL (N+ POSCIRUGIA). En el contexto de Radioterapia postoperatoria, son muy escasas las recomendaciones publicadas para la delimitación de los niveles ganglionares. En el año 2006, Grégoire y cols. (18) han sugerido algunas modificaciones en las indicaciones de la guía consenso, que debieran tenerse en cuenta, para la delimitación de volúmenes en cuello postoperatorio. Se recomienda que la totalidad del lecho operatorio quede incluido, especialmente en el caso de afectación extracapsular ganglionar, por el riesgo de siembra de células neoplásicas durante la cirugía. Los cirujanos generalmente no suelen dejar clips quirúrgicos en el lecho operatorio, por lo que este puede ser estimado de forma indirecta en el TC de simulación por la disrupción y edema tisular. En el caso de afectación patológica del nivel II, con independencia de número y tamaño de los ganglios infiltrados, se recomienda la extensión del borde superior hasta base de cráneo para incluir el espacio retroestiloideo, que generalmente no suele ser diseccionado (Figura 3). Del mismo modo en el caso de afectación ganglionar del nivel IV o Vb, se recomienda la inclusión de la fosa supraclavicular en el CTV (Figura 4) (Tabla 2)

Tabla 2. Limites radiológicos de espacio retroestiloideo y supraclavicular. Superior Inferior Anterior Posterior Lateral Medial

Espacio retroestiloideo

Base cráneo

(agujero yugular)

Limite de nivel II

Espacio parafaríngeo

Cuerpo vertebral.

Base cráneo

Espacio parotídeo

Lateral a retro-

faringeos

Fosa supraclavicular

Nivel inferior

IV/V

Unión esterno-clavicular

ECM. Piel. Clavícula

Margen anterior de escaleno posterior

Margen lateral de escaleno posterior

Tiroides. Tráquea

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Figura 5. Delimitación de nivel IB-II postoperatorio en caso de extensión ganglionar extracapsular (derecha de la imagen). Delimitación en caso de RT

electiva sin disección previa (izquierda de la imagen).

Si se detecta infiltración ganglionar de la musculatura adyacente (por ejemplo del músculo paraespinal, subhioideo) que no suele ser extirpada de manera rutinaria, incluso en vaciamientos radicales o modificados, se recomienda la inclusión de la totalidad del músculo infiltrado, al menos en el nivel invadido. Cuando el ganglio infiltrado se localiza en la intersección con otro nivel no diseccionado, se recomienda incluir el nivel adyacente. En tumores faríngeos con afectación patológica ganglionar a nivel cervical, los ganglios retrofaríngeos se delimitan según los parámetros de la guía-consenso, para ser incluidos en el CTV. Considerando que la afectación de los ganglios retrofaríngeos mediales es muy rara, parece razonable delimitar sólo los ganglios retrofaríngeos laterales (medial a la arteria carótida) (19). Como consecuencia se logra una exclusión parcial de los músculos constrictores faríngeos, ya que su disfunción tras un tratamiento de quimio-radioterapia radical, constituye la principal causa de disfagia tardía (20). 1.4- NIVELES GANGLIONARES EN RADIOTERAPIA EXCLUSIVA CERVICAL (N+ CLÍNICO). Las siguientes recomendaciones se establecen para pacientes que presentan ganglios por TC/RM con criterios de malignidad por diámetro mayor de 1 cm o por presentar necrosis central. En caso de afectación del nivel II, se recomienda extender el limite craneal del nivel II para incluir el espacio retroestiloideo, del mismo modo en caso de afectación del nivel V se recomienda extender el limite caudal para incluir la fosa supraclavicular en el CTV. En el caso de encontrase un ganglio infiltrado en contacto o con signos radiológicos sugerentes de infiltración muscular (ej. Músculo ECM o paraespinal) se recomienda la inclusión de dicho músculo, al menos en la totalidad del nivel afecto y al menos con 1 cm de margen en todas las direcciones (figura 5). Cuando un ganglio patológico se localiza en la vecindad de otro nivel ganglionar que no estaba previsto ser incluido, se recomienda extender el CTV para incluir este nivel adyacente.

163


Figura 2. Delineación de niveles ganglionares en cuello N0 clínico (A-N).

RFVI

VIV

IIIII

IBIA

RFVI

VIV

IIIII

IBIA

a b

RFVI

VIV

IIIII

IBIA

RFVI

VIV

IIIII

IBIA

c d

RFVI

VIV

IIIII

IBIA

RFVI

VIV

IIIII

IBIA

e f

RFVI

VIV

IIIII

IBIA

RFVI

VIV

IIIII

IBIA

g h

164


RFVI

VIV

IIIII

IBIA

RFVI

VIV

IIIII

IBIA

i j

RFVI

VIV

IIIII

IBIA

RFVI

VIV

IIIII

IBIA

k l

RFVI

VIV

IIIII

IBIA

RFVI

VIV

IIIII

IBIA

m n

Figura 3. Delineación de espacio retroestiloideo (RE) y ganglios retrofaringeos

(RF).

RF RE

165


Figura 4. Delineación de fosa supraclavicular (SC).

IV VI SC

166


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167


168


CAPÍTULO 12 CETUXIMAB EN EL CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO Joaquina Martínez-Galán Julia Ruiz Vozmediano Lucía Castillo Portollano 1. INTRODUCCIÓN

Los carcinomas escamosos de cabeza y cuello (CCC) representan el 5% de todos los tumores diagnosticados en la población adulta. Desde el punto de vista pronóstico son neoplasias potencialmente curables cuando se diagnostican en etapas precoces de la enfermedad con cirugía y/o radioterapia (RT) (1). Sin embargo, en 2/3 de los casos llegan al diagnóstico en una fase locorregional avanzada fundamentalmente en estadios IV (M0) lo que ensombrece significativamente el pronóstico de estos pacientes (2).

Hasta finales de los 80, el tratamiento estándar del carcinoma escamoso de

laringe en estadios III ó IV (M0) era la laringectomía total o bien una combinación de laringectomía y radioterapia postoperatoria, con lo que los pacientes alcanzaban una tasa de supervivencia global a cinco años que oscilaba entre el 0-50%. Sin embargo, aunque la laringectomía total puede proporcionar un buen control de la enfermedad en pacientes con cáncer de laringe localmente avanzado, no está exento de un impacto negativo en la calidad de vida de los pacientes. La extirpación completa de la laringe obliga a la pérdida de un órgano que está implicado en múltiples funciones como la fonación, respiración y deglución, lo que añade un deterioro importante de la calidad de vida de estos pacientes. Fue a partir de la década de los 90 cuando se empiezan a desarrollar estudios que analizan estrategias terapéuticas con intención preservadora funcional de laringe como alternativa a la cirugía radical, con RT exclusiva, y combinación de RT+QT concomitante (3, 4). El resultado que se obtuvo de estos estudios fue que la combinación de RT+QT concomitante consigue un buen control de la enfermedad preservando la funcionalidad laringea sin detrimento de la supervivencia global frente a cirugía radical. También en el escenario de enfermedad localmente avanzada irresecable, la adicción de QT a la RT fue ampliamente estudiada. Estos resultados fueron corroborados por el metaanálisis de Pignon con 87 estudios randomizados en el que al comparar el tratamiento locoregional con o sin QT observa que la adicción de QT al tratamiento locoregional se asocia con una ventaja en supervivencia global del 4.5% a 5 años (5). Sin embargo la asociación de RT y QT conlleva un aumento de la toxicidad frente a RT exclusiva (6) lo que ha dado lugar a la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas que consigan disminuir la toxicidad derivada de la combinación de QT+RT. Concretamente fue en 1998 cuando basándose en estudios preclínicos y

169


estudios fase I y fase II se diseñan los primeros trabajos fase III para analizar la combinación de RT y una nueva diana molecular, Cetuximab en el tratamiento del CCC irresecable. A partir de aquí un amplio número de estudios han permitido alcanzar la indicación de Cetuximab en combinación con RT en el CCC localmente avanzado así como en combinación con QT en 1ª línea del CCC metastásico.

En este capítulo revisaremos los estudios más relevantes realizados con Cetuximab en el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado y metastásico, que en la actualidad representa el anticuerpo monoclonal más desarrollado en clínica y el único aprobado para esta indicación.

2. CETUXIMAB (IMC-225 o Erbitux) y CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO Cetuximab es un anticuerpo quimérico monoclonal anti IgG clase 1 que

actúa directamente uniéndose con alta afinidad al dominio extracelular del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) situado en la superficie celular. Concretamente Cetuximab tiene una afinidad que es del orden de 5 a 10 veces superior a la que presentan los ligandos endógenos del EGFR. Resultado de esa unión se produce un bloqueo de la unión del receptor a sus ligandos naturales y con ello la inhibición de la cascada de transducción de señales implicadas en proliferación y supervivencia celular. El receptor del factor de crecimiento derivado del epitelio (EGFR) es una proteína de membrana de la familia de receptores tirosín kinasa Erb, que se encuentra anormalmente activada y sobreexpresada en tumores de origen epitelial como el cáncer de cabeza y cuello. Esta sobreexpresión se asocia con factores de mal pronóstico y resistencia a RT en las células tumorales (7, 8). En modelos preclínicos de líneas celulares de cáncer de cabeza y cuello su inhibición se ha relacionado con un aumento de la radiosensibilidad (9) con un efecto sinérgico con la RT al disminuir más la proliferación celular al asociar ambos tratamientos.

3. CETUXIMAB EN ENFERMEDAD LOCALMENTE AVANZADA

3.1- CETUXIMAB Y RT

La cirugía y/o la RT clásicamente han sido las 2 armas principales utilizadas en el tratamiento de la enfermedad localmente avanzada en el cáncer de cabeza y cuello. Sin embargo, una proporción considerable pacientes recaen de la enfermedad, bien local o a distancia después de utilizar estos tratamientos (6, 10). Sabemos que con la combinación de cirugía y RT convencional los resultados a largo plazo son pobres con un control

170


locoregional aproximadamente del 30%, una supervivencia global a 5 años del 15%-25% y una mediana de supervivencia de aproximadamente 12 meses (11).

Distintos estudios y metaanálisis han demostrado la superioridad tanto en SG

como en SLE del tratamiento con QT con agente único (CDDP) concomitante con RT frente a RT exclusiva en el CCC localmente avanzado (reducción del 12% de muerte a los 5 años p< 0.0001) (12). Uno de los estudios más destacados es el estudio fase III de Adelstein y col. (6) que compara 3 brazos de tratamiento; RT estándar sóla (70 Gy, 2Gy/día) frente a RT estándar asociada a CDDP en bolo D1, 22 y 43 y RT en Split (30 Gy en el primer ciclo y de 30-40 Gy con el tercer ciclo) con 3 ciclos de 5FU en infusión continua y CDDP en 295 pts con CCC irresecable. Los resultados de este estudio demuestran la superioridad de CDDP como agente único concomitante con RT estándar frente a RT sola con una SG a 3 años del 37% frente al 23% respectivamente (p=0.014) aunque asociada a un incremento significativo de la toxicidad. Sin embargo, el uso de RT en Split combinada con QT se asoció con una similar SG que la RT sóla (27%) pero con un incremento de la toxicidad grado 3.

Por lo tanto, y aunque mejoran los resultados globales en supervivencia con

la combinación de QT+RT, hay una necesidad importante de optimizar el tratamiento concomitante con la puesta en marcha de nuevos fraccionamientos de RT por un lado así como del desarrollo de nuevos protocolos que integrasen nuevos agentes terapéuticos capaces de ejercer efectos sinérgicos con la radioterapia sin aumentar la toxicidad.

La actividad de Cetuximab en combinación con RT en el CCC localmente

avanzado fue puesta de manifiesto en un estudio inicial fase I realizado a principios de la década del 2000 (8). En él 16 pacientes fueron tratados con Cetuximab concomitante con RT observándose que esta combinación era bien tolerada y conseguía una importante tasa de respuestas en el 100% de los pacientes incluídos. Concretamente en los 16 pacientes (pts) incluídos obtuvo una regresión tumoral en forma de respuesta parcial en 13 pts y una respuesta completa en los 3 pts restantes (8). Unos años más tarde a estos resultados se les unen los encontrados en estudios fase II que se desarrollaron en enfermedad metastásica con Cetuximab en combinación con QT en 1ª línea de tratamiento, en donde se observó que Cetuximab tanto como agente único como en combinación con CDDP se asociaba a importantes respuestas incluso en pacientes refractarios a platino en los que la asociación de Cetuximab con CDDP conseguía las mismas tasas de respuesta que Cetuximab en monoterapia (13, 14). Estos resultados impulsaron la puesta en marcha de un estudio randomizado fase III para determinar el papel de Cetuximab en

171


combinación con RT en el escenario del CCC localmente avanzado irresecable. Tabla 1.

Tabla 1. Actividad de cetuximab en combinación con RT Y CDDP en

enfermedad metastásica y refractaria a platino en CCC

Autores Tratamiento N

pts

Tasa Respuestas

(%)

Mediana de SG

(meses) Estudios Actividad de Cetuximab en combinación con RT Robert y col. Cetuximab + RT 16 100 -

Bonner y col.

Cetuximab +/- RT 424 - 49 m

Estudios de Cetuximab en combinación con esquemas de QT basados en platino Baselga y col.

Cetuximab + CDDP/Carboplatino

96 10 6.1 m

Vermorken y col.

Cetuximab + CDDP 103 13 4.1 m

Herbst y col. Cetuximab + CDDP 130 13 7.4 m El principal estudio realizado en este sentido y que dio la aprobación de

Cetuximab en el CCC localmente avanzado en combinación con RT, fue el trabajo de Bonner y col. (15). En él se randomizan a 424 pacientes (pts) con carcinoma escamoso de cabeza y cuello estadios III o IV no metastásicos de orofaringe, hipofaringe y laringe a dos brazos de tratamiento. Un brazo realizó RT exclusiva y otro realizó RT concomitante con Cetuximab administrado de forma semanal con una dosis inicial de 400 mg/m2 una semana antes de iniciar la RT seguido de una dosis semanal de 250 mg/m2 durante la administración de RT y hasta la progresión. La técnica de RT empleada se randomizó con 3 tipos distintos de fraccionamiento: una sesión al día, 2 sesiones al día separadas por 4-6 horas o RT con boots concomitante. Los resultados obtenidos mostraron que la adición de Cetuximab a la RT mejoraba de forma estadísticamente significativa el ILP (14.9 meses vs 24.4 meses respectivamente, P=0.005). Así mismo los pacientes que recibieron Cetuximab concomitante con RT también obtuvieron una reducción estadísticamente significativa del riesgo de muerte del 26% comparada con el brazo sin Cetuximab (HR: 0.74 P=0.03). En cuanto a la mediana de supervivencia global, igualmente fue superior en el brazo de Cetuximab con 49 meses frente a 29.3 meses en el brazo de RT sola. Por último, un aspecto importante en este estudio fue que el beneficio obtenido con la adicción de Cetuximab al tratamiento con RT, fue un factor independiente respecto del estadio tumoral, la localización del tumor primario, y el tipo de radiación (parece que existe un mayor beneficio en el subgrupo de pacientes con cáncer de orofaringe y RT

172


con boots concomitante, si bien los autores concluyen que dado que el estudio no fue diseñado para este tipo de análisis por subgrupos, estos datos deberían ser interpretados con cautela) sin derivarse de ello un incremento estadísticamente significativo de la toxicidad. Sólo destacó una mayor frecuencia de reacciones infusionales y toxicidad cutánea tipo rash acneiforme ≥grado 3 en el brazo con Certuximab (reacciones infusionales 3% vs 0%, P=0.01 y rash acneiforme 17% vs 1%, P<0.001), si bien esta última toxicidad se relacionó al igual que se describió en otros estudios posteriores, como un factor predictivo favorable de respuesta tanto en SG, SLE e ILP (13, 14, 16). Este beneficio en supervivencia global se ha mantenido tras una actualización de los resultados a 5 años de seguimiento con una supervivencia de 45,6% y 36,4% respectivamente (HR 0,73; IC 95% 0,56-0,95; p = 0,018) (17).

Estos resultados permitieron la aprobación de Cetuximab en combinación con RT como alternativa al tratamiento estándar de QT+RT en los pacientes diagnosticados de cáncer de cabeza y cuello localmente avanzados. Sin embargo actualmente no existe un estudio randomizado que compare el tratamiento estándar con CDDP+RT frente a Cetuximab+RT.

No obstante, si realizamos un análisis indirecto de los resultados en término de supervivencia que podemos extraer de los estudios realizados en donde aplican QT+RT estándar y aquellos que utilizan Cetuximab+RT, muestran que la ventaja en supervivencia sobre la radioterapia sola, de la obtenida al añadir Cetuximab a la radioterapia es similar al beneficio alcanzado cuando se utiliza QT+RT (20 meses y hasta 18 meses, respectivamente) (15, 18, 19). Tabla 2.

173


Tabla 2. Resultados de estudios randomizados que comparan la eficacia de RT sóla o en combinación con QT frente a RT con cetuximab

CLR: Control locoregional. SG: Supervivencia Global

Tratamiento N 3 años % LCR S

Mediana SG

(meses) RT Convencional: RT 70 Gy: 2 Gy/día x 5 días/sem CRT: ídem RT + carboplatino 70 mg/m2/día + 5-FU 600 mg/m2/día en días 1–4, 22–25, 43–46

113109

42 66

31 51

7

RT Hiperfraccionada: RT 74.4 Gy (72–76.8 Gy): 1.2 Gy 2 veces al día durante 7 semanas CRT: ídem RT + CDDP 20 mg/m2/día x 5días sem 1+5

112112

40 56

50 60

18

RT Acelerada con Boots Concomitante: RT 69.9 Gy (38 días): 1.3 Gy/día sem 1-3, 1.8 + 1.5 Gy/día sem 4-5. CRT: ídem RT + Carboplatino 70 mg/m2/día + 5FU 600 mg/m2/día en días 1–5, 29–33 RT 77.6 Gy (40 días): 1.4 Gy/2 veces al día CRT: RT 70.6 Gy (40 días)+ Mitomicina 10 mg/m2 días 5 y 36 + 5FU 600 mg/m3/día en días 1–5.

127

113

194190

38

50

39.251.8

30

40

28.6 37.5

7

7

RT Acelerada (with breaks): RT 70.2 Gy (51 días): 1.8 Gy 2 veces al día en tres cursos (23.4Gy/ curso) CRT: ídem RT + CDDP 60 mg/m2/día 2,22 44 y 5FU 350 mg/m2/día + Ac Folínico 50 mg/ m2 días 2-5, 22-25, 44-47en días 1–5, 29–33

140

130

17

35

24

49

14

Cetuximab + radioterapia RT: 6–7 sem: una vez al día (70 Gy, 35 fracciones), 2 veces al día (72–76.8 Gy, 60–64 fracciones), o con boots concomitante (72 Gy, 42 fracciones) RT +Cetuximab: ídem RT + cetuximab (dosis carga 400 mg/m2, posteriormente dosis seminal de 250 mg/m2)

213

211

34

47

45

55

19.7

174


En esta comparación los resultados para el brazo de RT del estudio de Bonner fueron en líneas generales superiores a los observados en el brazo de RT en combinación con QT. En todos estos estudios con QT-RT la mediana de SG fue superior que en los grupos con RT exclusiva. En los estudios que utilizaron Cetuximab +RT la mediana de supervivencia en el caso del estudio de Bonner fue de 49 meses frente a 20-47 meses que se observó en el grupo de QT+RT sin incrementar significativamente la toxicidad. También se observó un mayor beneficio en cuanto al aumento de la mediana de supervivencia para el grupo con Cetuximab de 20 meses frente a 7-18 meses para el grupo de QT. No obstante no es posible realizar con los resultados mostrados una comparación directa en términos absolutos de la supervivencia obtenida para ambos esquemas de tratamiento (20).

Actualmente sólo hay 2 trabajos publicados que comparan CDDP+RT vs

Cetuximab+RT de forma indirecta. Se trata del estudio retrospectivo realizado por Koutcher y col. (21) en el que comparan un total de 174 pacientes con cáncer localmente avanzado de CCC tratados; 125 de ellos con CDDP/RT y 45 pacientes tratados con Cetuximab+RT entre 2006-2008. Los pacientes tratados con Cetuximab+RT fueron de mayor edad y presentaban cifras bajas de aclaramiento de creatinina. Tras una mediana de seguimiento de 22.5 meses, el porcentaje de fallo locoregional fue del 5.7% frente al 39.9% a los 2 años para el grupo de CDDP/RT y Cetuximab/RT respectivamente (p <0.0001). También se obtuvo superioridad para el grupo de CDDP+RT en intervalo libre de progresión y supervivencia global 2 años que fueron respectivamente del 87.4% frente al 44.5% (p <0.0001) y del 92.8% frente al 66.6% (p <0.003) respectivamente. Esta ventaja se mantenía al aplicar el modelo de regresión multivariante de Cox, es decir se observó que el grupo de pacientes tratados con CDDP+RT predecía una ventaja significativa tanto en control local, ILP y SG. Por último en cuanto a toxicidad, la toxicidad tardía grado 3/4 tras 9 meses de finalizada la RT fue del 21% para el grupo de pacientes tratado con CDDP/RT y del 24% para el grupo tratado con Cetuximab/RT aunque estas diferencias no fueron significativas (p= 0.66). El segundo estudio fue el realizado por Levy y col. (22) que incluyó 4 estudios originales y un metaanálisis con importantes limitaciones dada la heterogeneidad de las poblaciones estudiadas y variedad de esquemas de QT. Aún así los autores al aplicar el método estadístico de comparaciones indirectas no encuentran diferencias estadísticas entre CDDP+RT frente a Cetuximab+RT concluyendo que ambos esquemas de tratamiento son de similar eficacia.

A pesar de estos resultados los datos han de analizarse con cautela ya que

proceden de un estudio retrospectivo y al realizar estudios indirectos comparando ambas estrategias de tratamiento concluyen que han de ser considerados equivalentes a falta de estudios directos (23).

175


Actualmente sí existe un estudio que compara CDDP+RT frente a Cetuximab+RT pero sólo en el subgrupo que más se beneficiaba de esta última combinación de acuerdo al estudio de Bonner. Es decir en pacientes con carcinoma de orofaringe utilizando RT acelerada e incorporando en este estudio la expresión de p16+. De momento el estudio está abierto por lo que no hay resultados (24).

3.2- CETUXIMAB ASOCIADO A CDDP+RT

En la actualidad el tratamiento estándar en el CCC localmente avanzado

sigue siendo la combinación de CDDP+RT de forma concomitante (25, 26). No obstante y dados los resultados obtenidos con el trabajo de Bonner en el escenario de enfermedad localmente avanzada al comparar RT frente a RT+Cetuximab se inició una corriente de estudios para analizar el papel de Cetuximab como radiosensibilizador asociado a QT y RT en enfermedad localmente avanzada con distintos fraccionamientos de radioterapia y analizar si mejoraban los resultados de los obtenidos con QT+RT. Entre estos estudios destacan los estudios fase II de Pfister y col.(27) y el estudio de Langer y col. (28) con resultados alentadores en términos de supervivencia a 3 años de seguimiento aunque con un importante incremento de la toxicidad grado 3 y 5 (toxicidades graves, 2 de ellas mortales).

El estudio fase II de Pfister del Hospital Memorial Sloan Ketteting Cancer

Center, utilizó en 22 pacientes la asociación de radioterapia (1.8 Gy/día, semanas 1-6; boots concomitante: 1.6 Gy 4-6 h semanas posteriores 5-6; dosis total: 70 Gy) con CPPD (100 mg/m2 iv, semanas 1 y 4) y Cetuximab (400mg/m2 iv, semana 1, seguido de 250 mg/m2 iv, semanas 2-10). Entre los resultados obtenidos encontraron una supervivencia a 3 años del 76 % con esta combinación aunque con un incremento de la toxicidad describiéndose dos muertes, dos toxicidades cardiológicas grado 4 y un bacteriemia. Los autores concluyen que no están relacionadas con la adicción de Cetuximab por lo que se continuó analizando esta triple asociación.

El otro estudio fue el realizado por el grupo ECOG 3303 (Langer y col.) que

analizó el papel de la radioterapia convencional (70Gy) concomitante con CDDP (75mg/m2, tres dosis) y Cetuximab en pacientes con cáncer de cabeza y cuello irresecable, encontrándose que el tratamiento era factible en pacientes aptos, incluso a pesar de que el 97% de los pacientes experimentaron toxicidades grado ≤3: 54 % mucositis y el 26 % neutropenia.

Más recientemente Kuhnt y col. (29) realizan un estudio fase I en donde

establecen la seguridad de CDDP a 40 mg/m2 semanal concomitante con Cetuximab y RT alterada (hiperfraccionada), lo que ha dado lugar a la puesta

176


en marcha de estudios fase III para analizar el beneficio de la adicción de fármacos anti-EGFR al tratamiento estándar de QT+RT.

Entre ellos destaca el estudio fase III de la RTOG (0522-NCT00265941) que

utiliza el régimen de QT y RT descrito por Pfister (RT acelerada: dosis total de 70 Gy administrados con boost concomitante de 1.8 Gy al día/ semanas 1-6; boost 1.6 Gy cada 4-6 horas en las últimas 5ª y 6ª semana + CDDP a 100 mg/m2 semanas 1-4 y Cetuximab a 400 mg/m2 semana 1, seguida de 250 mg/m2 semanas 2-10). En él 940 pacientes con CCC localmente avanzado estadios III y IV fueron incluídos entre Noviembre de 2005 a Marzo de 2009 de los que finalmente se evaluaron a 895. Los pacientes se randomizaron en 2 brazos de tratamiento; 447 pacientes en el brazo A experimental (consistió en 1 dosis de carga seguida de dosis semanales de Cetuximab concomitante con CDDP cada 3 semanas y RT 70-72 Gy), y 448 en el brazo B control (CDDP + RT). Más del 90 % de los pacientes recibieron 2 ciclos CDDP en ambos brazos y el 74% de casos recibieron la dosis de carga más 6 o más dosis de Cetuximab en el Brazo A. El estudio resultó negativo al no encontrarse diferencias estadísticamente significativas con la adicción de Cetuximab al tratamiento con QT+RT. Estos resultados fueron comunicados en ASCO 2011 tras alcanzar una mediana de supervivencia de 2.4 años (30). No hubo diferencias significativas en supervivencia libre de progresión (HR A vs B:1.05, 0.84-1.29; P=0.66 y a dos años 63% vs 64% respectivamente), ni en supervivencia global (HR a vs B; 0.87, 0.66-1.15; P=0.17; porcentaje a 2 años: 83% vs 80%). Tampoco se describieron diferencias significativas en acontecimientos adversos grado 3-5 (el 92 % vs 90 %, p=0.30), aunque en el brazo experimental se describió mayor porcentaje de mucositis grado 3-4 (45% vs 35% p=0.003) y toxicidad cutánea (40 % vs 17 %, p <0.0001). No obstante y aunque el estudio no observó diferencias parece que la co-infección del VPH en el tumor podría afectar la eficacia de esta combinación por lo que actualmente se están desarrollando estudios para analizar esta cuestión.

4. CETUXIMAB EN ADYUVANCIA ASOCIADA A CDDP+RT (pacientes de alto riesgo)

Basándonos en el resultados de dos estudios aleatorizados fase III, la

combinación de RT+QT basada en platino sigue siendo el tratamiento estándar para los pacientes diagnosticados de CCC que tras cirugía tienen alto riesgo de recaída locoregional y/o a distancia (25, 26). Esta conclusión se obtuvo a partir del estudio de la EORTC 22931 (25), donde la adición de CDDP a RT se asoció con un aumento significativo en la SG a 5 años del 13% y del estudio de la RTOG 9501 (26), donde la SG a 2 años aumentó del 57 al 64% para el grupo de pacientes de alto riesgo tratados con CDDP+RT adyuvante.

177


A partir de aquí la RTOG (31) inició un estudio fase II (RTOG 0234) aleatorizado en pacientes con alto riesgo de recaída comparando la combinación de RT (60 Gy) + Cetuximab + CDDP 30 mg/m2 frente RT (60 Gy) + Cetuximab + docetaxel 15 mg/ m2 semanal. El trabajo fue presentado en forma de abstrac en ASTRO 2009 con resultados finales de; SG a 2 años fue del 69 % (IC 95 %: 60-79) frente al 79 % (IC 95 %: 71-87) para el brazo A y B respectivamente y un ILE del 57 % (IC 95%: 47-67) y el 66 % (IC 95 %: 56-75), respectivamente. No obstante y dado es un estudio fase II en el que no se aleatoriza un brazo con el tratamiento estándar de CDDP (100 mg/m2 /21 días ) +RT asociado o no a Cetuximab, en la actualidad no hay evidencia para incorporar a la práctica clínica habitual Cetuximab a CDDP+RT en pacientes que tras cirugía tienen factores de alto riesgo de recaída.

6. CETUXIMAB COMO TRATAMIENTO DE “MANTENIMIENTO”

Distintos estudios preclínicos realizados en modelos animales han observado que el beneficio de añadir Cetuximab a RT es mayor si tras finalizar dicho tratamiento, se realiza Cetuximab como tratamiento de mantenimiento. Sin embargo pocos estudios han analizado esta hipótesis en estudios clínicos randomizados. Un estudio prospectivo fase II multicéntrico randomizado analizó la eficacia y seguridad de Cetuximab como tratamiento de mantenimiento durante 12 semanas tras fin de RT+Cetuximab en pacientes diagnosticados de cáncer de orofaringe estadio III/IV (32). Entre los resultados y tras 1 año de seguimiento se obtuvo mayor beneficio tanto en control locoregional (60.5 vs. 58.6%) como en supervivencia global (87 vs. 75.6%) para el brazo con mantenimiento respectivamente. No obstante habrá que esperar los resultados de los estudios fase III en marcha para validar estos resultados. 7. CETUXIMAB EN COMBINACIÓN CON QT “INDUCCIÓN”

7.1- EN ENFERMEDAD LOCALMENTE AVANZADA

El papel de la QT de inducción en el tratamiento del CCC localmente

avanzado irresecable sigue siendo motivo de controversia por lo que continúa en estudio (33). Lo que sí está ampliamente aceptado es que la combinación de CDDP, docetaxel y 5-FU (TPF) se considera el régimen de elección siempre que la quimioterapia de inducción esté indicada (34, 35). En este sentido se han realizado estudios fase I que han analizado la posibilidad de combinar Cetuximab a TPF (C-TPF), para conocer la dosis máxima de tolerabilidad al combinar Cetuximab con TPF. Entre estos estudios destacan el realizado por Haddad y col. (36) y Mesia y col.(37). En el primer caso los resultados

178


obtenidos mostraron unas interesantes tasas de respuestas en torno al 70% aunque a consta de una elevada toxicidad fundamentalmente digestiva. Resultados similares fueron encontrados en un estudio fase II de la EORTC que cerró prematuramente por la toxicidad encontrada. En el estudio español de Mesia y col. 2009, se incluyeron 50 pacientes que fueron tratados con 4 ciclos del régimen europeo de TPF (T: 75mg/m² día 1, P: 75mg/m² día 1, F: 750mg/m2 días 1-5) asociado al empleo de profilaxis antibiótica y soporte de factores estimulantes de granulocitos junto con Cetuximab, seguido posteriormente de RT acelerada con boots concomitante (69. 9 Gy) y Cetuximab semanal. El objetivo principal del estudio era evaluar la tasa de respuestas. De los pacientes incluídos 47 recibieron al menos dos ciclos de TPF y los otros 3 pacientes no recibieron más de 3 ciclos de QT inducción. La tasa de respuesta fue: RC 12, (24%); RP 27 (54%); EE 3 (6%); PD 3 (6%); NE 5. En cuanto a toxicidad el 24% de los pacientes tuvieron neutropenia GIV, (20% fiebre neutropénica), el 12% diarrea GIII-IV y hubo 2 muertes tóxicas. Los autores concluyeron que añadir Cetuximab a TPF de inducción en pacientes con CCC no resecable, conduce a una alta tasa de respuestas, particularmente respuestas completas, que pudieran traducirse en aumento de la supervivencia. Sin embargo y teniendo en cuenta la toxicidad este esquema debe reservarse a pacientes con buen estado general tratados en centros especializados.

Algo más reciente y con resultados superponibles fueron los trabajos

realizados por Argiris y col (2010) (38) y por el Grupo ECOG (2010) (39) con Cetuximab en combinación con QT de inducción y resultados a 2 años en control local en el 83%, ILP del 66% y SG del 82%.

Otro grupo de estudios están evaluando el papel de Cetuximab en

combinación con RT tras QT de inducción en CCC irresecable. Concretamente el grupo español de cabeza y cuello TTCC, está analizando en un estudio fase III tras TPF x 3 ciclos de inducción; CDDP+RT frente a Cetuximab+RT. Actualmente el estudio está abierto por lo que no hay resultados.

7.2- EN EL TRATAMIENTO ÓRGANO-PRESERVADOR

Es en la década de los 90 cuando se empiezan a desarrollar estudios que

analizan estrategias terapéuticas con intención preservadora funcional de laringe como alternativa a la cirugía radical, siendo estas inicialmente con estudios de quimioterapia de inducción (3). Fue el estudio fase III de los Veteranos “Veterans Affairs Laryngeal Cancer Study Group” quien puso de manifiesto que el tratamiento con QT de inducción seguida de QT+RT frente a Cirugía radical seguida de RT, eran equivalentes es términos de SG (68% en ambos brazos) con la ventaja para el brazo tratado de forma conservadora que

179


alcanzaba una tasa de preservación funcional de laringe a 2 años del 64%. Desde entonces hasta la actualidad diferentes estudios han intentado analizar cuál es la secuencia y combinación más adecuada de QT y RT para mejorar los resultados obtenidos sin incremento de la toxicidad.

En la década del 2000 y tras los resultados obtenidos en enfermedad

localmente avanzada con el empleo de Cetuximab y RT así como años después el papel demostrado de Cetuximab en combinación con QT en 1ª línea de tratamiento en enfermedad metastásica, dieron lugar al desarrollo de una nueva corriente de estudios que analizaran el papel de Cetuximab en combinación con QT de inducción.

El primer estudio realizado en este sentido fue el llevado a cabo por Merckel

y col.(40). Se trataba de un estudio con 90 pacientes con CCC estadios III/ IV irresecable a los que trató con 2 ciclos de TPF seguida de RT (68 Gy/ 4.5 semanas) en combinación con Cetuximab. A aquellos pacientes con tumores en orofaringe además administró braquiterapia de 8-15 Gy. La toxicidad fue aceptable. Entre los resultados se encontró que tras un seguimiento medio de 1 año la tasa de control locoregional y a distancia fue del 85% y el 98 %, respectivamente.

En este sentido el estudio más importante realizado hasta la fecha es el

estudio TREMPLIN (41). Se trata de un estudio fase II cuyos resultados fueron comunicados en forma de abstrac en ASCO 2011. El estudio tenía como objetivo primario analizar el intervalo libre de laringuectomía tras 2 años de seguimiento en pacientes con CCC de laringe o hipofaringe. Se incluyeron 153 pts que se trataron inicialmente con 3 ciclos de TPF. Aquellos pacientes que respondieran se aleatorizaban a radioterapia (70 Gy) más CDDP 100 mg/m ² cada 3 semanas o radioterapia más Cetuximab. En el brazo de CDDP+RT, el 57 % de los pacientes no completaron el tratamiento a diferencia del 29% en el brazo de Cetuximab+RT. Sin embargo no consiguió el objetivo 1º al no observar diferencias estadísticamente significativas en cuanto a tasa de preservación de laringe. Tampoco se encontraron diferencias en SG. Sí se describieron más recaídas locales en el brazo tratado con Cetuximab+RT frente al brazo tratado con CDDP+RT, pero el rescate quirúrgico fue más factible en el primer brazo por lo que las curvas de preservación se igualaron y no se observaron diferencias significativas entre los 2 brazos de tratamiento (42).

Actualmente el grupo español de cabeza y cuello TTCC está evaluando en un estudio fase II el papel de Cetuximab en combinación con RT tras QT de inducción en CCC con intención órgano-preservadora. El objetivo principal del estudio es evaluar la supervivencia específica libre de laringuectomía total en pacientes afectos de carcinoma escamoso de laringe localmente avanzado resecable en respuesta tras tratamiento con QT inducción con esquema TPF.

180


El estudio está cerrado por lo que se espera que pronto se obtengan resultados.

8. CETUXIMAB EN ENFERMEDAD “METASTÁSICA”

En cuanto al papel de Cetuximab en el CCC recurrente y/o metastásico,

también se ha evaluado en numerosos estudios. Inicialmente fue el estudio Kies y col. (43) en 2001 quien presentó los primeros resultados en términos de eficacia y seguridad observando respuestas en un 18% de pacientes refractarios a platino. A partir de aquí se pusieron en marcha estudios fase I/II, entre ellos el realizado por Bourhis y col. (44) quien evaluó el papel de Cetuximab en combinación con CDDP o Carboplatino (CBDA) y 5-FU en 1ª línea de tratamiento en 53 pacientes con CCC recurrente y/o metastásico. Entre sus resultados destacó una tasa de RC de 7.5%, RP del 60% y EE de 71%, con tiempo a la progresión de 5 meses y SG de 9.8 meses. Posteriormente se realizó otro estudio fase II por Hitt y col. (45) donde analizó Cetuximab en combinación con Taxol semanal en 1ª línea de QT en pacientes con CCC recurrente y/o metastásico con tasas de respuestas globales del 88% (24% RC, 36% RP y 29%EE).

Los resultados obtenidos a partir de los estudios fase II mostraron que la

combinación de Cetuximab a QT era segura lo que dio paso al desarrollo de estudios fase III. El primero de ellos fue el realizado por Burtness y col. (16) en 2005 que comparó CDDP+Cetuximab vs CDDP+Placebo con ventajas a favor de la combinación en cuanto a tasa de respuestas pero sin diferencias estadísticamente significativas en SG e ILP probablemente debido al bajo poder estadístico del estudio. No obstante 2 años más tarde Vermorken y col. (46) pusieron en marcha el estudio fase III “EXTREME” en el que sí obtuvo resultados estadísticamente significativos. Este fue el primer estudio randomizado en 1ª línea de tratamiento en enfermedad metastásica y/o recurrente que obtuvo un beneficio en SG a favor de la combinación de un fármaco anti-EGFR (Cetuximab) a la QT estándar basada en la combinación de CDDP+5FU (10.1 vs 7.4 meses respectivamente). Es importante resaltar que en el brazo de Cetuximab este fármaco se utiliza tanto añadido a la quimioterapia durante 6 ciclos como en mantenimiento hasta la progresión, frente a ningún tratamiento de mantenimiento en el brazo de QT sola, por lo que el beneficio obtenido no sabemos si es derivado de la inducción junto a QT, al mantenimiento, o a ambos. Este trabajo permitió la aprobación de Cetuximab en combinación con CDDP+5FU (PF) en primera línea de tratamiento en pacientes con CCC recurrentes y/o metastásicos.

Otro escenario importante a analizar es lo que sucede al utilizar Cetuximab

en combinación con QT o como agente único, en 2ª línea de tratamiento en

181


pacientes que progresan a una 1ª línea de QT basada en platino (pacientes refractarios a platino), dado el mal pronóstico que presentan estos pacientes con ILP en torno a 3 meses (13, 47). Actualmente el régimen estándar en 1ª línea en casos recurrentes o metastásicos son los esquemas basados en platinos (CDDP o CABD) solos o en combinación con 5FU o taxanos, con una tasa de respuestas situada en torno al 30% y una SG e ILP de 6-9 meses y de 3-4 meses respectivamente (47). Sin embargo en pacientes que progresan a estos esquemas basados en platino, las opciones terapéuticas son muy limitadas. En este sentido se han realizado varios estudios fase II que han analizado el empleo de Cetuximab tanto en monoterapia como en combinación a QT en 2ª línea de tratamiento.

En cuanto a los estudios realizados en combinación con QT, destacan el

estudio fase II realizado por Herbst y col (14) y el estudio fase II de Baselga y col. (13) publicados en el 2005. En ambos se analizaba la combinación de Cetuximab con quimioterapia basada en platino en 2ª línea de tratamiento en pacientes diagnosticados de cáncer de cabeza y cuello recurrente y/o metastásico que han progresado a una 1ª línea de QT con platino. Los resultados obtenidos en ambos estudios con muy similares; tasa de respuestas entre el 11 y 18% respectivamente, estabilización de la enfermedad entre el 53 y 64% de los casos y una supervivencia media de 6 meses.

Respecto a su papel como agente único en términos generales, los

resultados obtenidos son pobres con una tasa de respuestas que se sitúa en torno al 10% no quedando claro si es debido a una reversibilidad de la resistencia al platino al asociar Cetuximab, o es debida a la actividad propia del Cetuximab ya que los resultados son similares a los obtenidos cuando Cetuximab es administrado en combinación con platino en 2ª línea. En este sentido destaca el estudio el fase II realizado por Trigo y col. (48) publicado en 2004 en el que 103 pacientes con CCC metastásicos y/o refractarios a platino fueron tratados con Cetuximab como agente único en 2ª línea de tratamiento. Los resultados mostraron una tasa de respuestas similar a la obtenida en los estudios en donde utilizaban Cetuximab en combinación con platino; tasa de respuestas del 16%, con EE del 38% y RC del 5%, mediana de tiempo hasta la progresión de 3 meses y SG de 5.9 meses. Estos resultados fueron superponibles a los obtenidos en el estudio prospectivo fase II de Vermorken y col. (49) publicado en 2007. En él 103 pacientes que habían progresado a regímenes de QT basados en platino, se les administró Cetuximab en monoterapia. Los resultados obtenidos los comparó con los obtenidos de 151 pacientes procedentes de estudios retrospectivos que igualmente habían sido tratados con distintos tratamientos de QT, RT y mejor tratamiento de soporte. Los resultados mostraron un incremento de 2.5 meses en supervivencia para los pacientes tratados con Cetuximab (SG de 5.9 meses) frente a los 3.4 meses de la supervivencia media alcanzada en los controles históricos (40).

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Sin embargo cuando se analizaron en términos de SG los pacientes que habían recibido Cetuximab+platino frente a Cetuximab en monoterapia no se observaron diferencias estadísticamente significativas en SG (50). Estudios previos, obtuvieron resultados muy similares; tasa de respuestas del 13% con estabilización de la enfermedad en el 33% y tiempo a la progresión de 2.3 meses y SG de 6 meses. Este estudio sentó las bases para la aprobación en EEUU de Cetuximab en monoterapia tras progresión a esquemas basados en platino, si bien actualmente se carece de estudios que comparen prospectivamente Cetuximab en monoquimioterapia frente a Cetuximab asociada a QT en este grupo de población.

A continuación se muestran los estudios más importantes realizadas con

Cetuximab en enfermedad localmente avanzada y en enfermedad metastásica y/o recurrente. Tabla 3, 4 y 5.

Tabla 3. Estudios con cetuximab en enfermedad localmente avanzada

Localmente avanzado

Tipo estudio

Esquema N SG (meses) p

Bonner 2006

Fase III

RT+ Cetuximab

vs RT

211vs

213

49 vs

29.3

0.03

Kuhnt 2010

Fase I

RT alterada +

Cetuximab 18

No result. (87% Respuestas Objetivas)

-

Tabla 4. Cetuximab en enfermedad metastásica y/o recurrente en 1ª línea

Estudios Tipo estudio Esquema N SG (m)

SLP (m)

p

Bourhis 2006

Fase I/II 1ª LÍNEA

Cetuximab+ CDDP ó

CBDP+ 5FU 53 - - -

Hitt 2007 Fase II 1ª

LÍNEA Taxol+ Cetuxi

semanal 46 - - -

Burtness 2005

Fase III 1ª LÍNEA

CDDP+Cetuxi vs

CDDP+Placebo

1179.2 vs 8

4.2 vs 2.7

ns

Vermorken 2008 (EXTREME)

Fase III 1ª LÍNEA

CDDP+5FU+Cetuxi vs

CDDP+5FU

222

220

10.1 vs 7.4

5.6 vs 3.3

<0.001

M=meses

183


Tabla 5. Cetuximab en enfermedad metastásica y/o recurrente en 2ª línea

Estudios Tipo

estudio Esquema N

SG (m)

SLP (m)

Herbst 2005

Combinación CDDP+Cetuximab 112 6 m 4 m

Baselga 2005

Combinación CDDP+Cetuximab 96 6.1 m 183 días

Vermorken 2007

Monoterapia Cetuximab 103178 días

70 días

Trigo 2004 Monoterapia Cetuximab 103 5.9 m

3 m

M=meses

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CAPÍTULO 13 PAPEL ACTUAL DE LA QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIÓN EN CARCINOMA EPIDERMOIDE DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO Jesús Soberino García Joaquina Martínez-Galán Cynthia González-Rivas

Los tumores de cabeza y cuello suponen la 6ª causa de cáncer en nuestro medio, diagnosticándose aproximadamente más de 50.000 casos anuales en EEUU con aproximadamente 12000 muertes año (1). El subtipo histológico más frecuente es el carcinoma epidermoide de cabeza y cuello (CECYC) con más de un 90% de los casos. A pesar del tratamiento multimodal la supervivencia global a los 5 años continúa siendo pobre para los pacientes con enfermedad locorregionalmente avanzada (2– 4).

En cuanto a los factores de riesgo para el desarrollo de estas neoplasias

a día de hoy, el hábito tabáquico sigue siendo el principal factor de riesgo asociado. No obstante en los últimos años se han descrito otros factores de riesgo entre ellos la coinfección por virus del papiloma humano (HPV) que ha ocasionado un cambio en el perfil epidemiológico de los pacientes que habitualmente padecen esta enfermedad (5) (Tabla 1).

Tabla 1. Características diferenciales entre tumores HPV+ y HPV- CARACTERÍSTICA HPV- HPV+ Edad >50 años <50 años Sexo Varones Mujeres Relación habito tabáquico

Si No

Localización Hipofaringe-Laringe

Orofaringe

Pronóstico Mal pronóstico Buen pronóstico

Cuando nos enfrentamos a un paciente con CECYC locorregionalmente

avanzado debemos plantearnos una serie de cuestiones para decidir el tratamiento a seguir. La primera es si el paciente presenta un tumor potencialmente resecable. En este caso se podría plantear tratamiento con cirugía o con esquemas de organopreservación (para tumores de hipofaringe y laringe cuyo tratamiento radical implique laringuectomía). Por el contrario si se trata de un tumor irresecable sin enfermedad metastásica a distancia se planteará una opción radical no quirúrgica con radioterapia concomitante con quimioterapia o terapia biológica en función de las características del paciente y localización del tumor.

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1. PAPEL DE LA QUIMIOTERAPIA EN TUMORES DE CABEZA Y CUELLO Numerosos fármacos citostáticos se han utilizado en el tratamiento de

tumores de cabeza y cuello (6), entre ellos podemos encontrar agentes alquilantes como los derivados del platino (principalmente cisplatino), antimetabolitos (5fluoruracilo, metotrexato), agentes antimicrotúbulo como los taxanos o los alcaloides de la vinca. Desde hace años la combinación de cisplatino y 5fluoruracilo se considera el tratamiento estándar en enfermedad metastásica. En el contexto del tratamiento adyuvante, la quimioterapia como único tratamiento sólo tiene papel establecido en el carcinoma nasofaríngeo tras un tratamiento con radioterapia (RT) y cisplatino concomitantes o bien concomitante con RT en pacientes operados de forma radical que presentan algún factor de riesgo de recaída como es la rotura capsular o margen positivo.

En el contexto de enfermedad locorregionalmente avanzada la utilización de quimioterapia se ha ensayado en los dos escenarios que hemos descrito anteriormente (tumores potencialmente resecables y tumores irresecables) con diversas modalidades (quimioterapia de inducción, RT/QT concomitantes, biorradioterapia) que iremos describiendo a lo largo del presente capítulo.

2. PACIENTES CON TUMOR POTENCIALMENTE RESECABLE: ORGANOPRESERVACIÓN

En pacientes con carcinoma escamoso (CE) de laringe, en los que el

tratamiento radical exigiría una laringuectomía total, se puede plantear un tratamiento de preservación de órgano con radioterapia o radio-quimioterapia concomitante según el estadio TNM. Existe otra modalidad terapéutica como es la QT de inducción, que actualmente está bajo evaluación dentro de ensayos clínicos fase III por lo que aún no se debe considerar un tratamiento estándar (7-10). La órgano-preservación es un procedimiento encaminado a mantener una buena función laríngea sin comprometer la supervivencia a largo plazo, por lo que no se debe considerar esta modalidad de tratamiento en pacientes en los que no es esperable un adecuado funcionamiento laríngeo tras el tratamiento órgano-preservador. También se debería conseguir un adecuado control de factores de riesgo, corrigiendo el hábito tabáquico, enólico o cualquier otro que presente el paciente. En la actualidad el tratamiento estándar en órgano-preservación se basa en el uso de radio-quimioterapia concomitantes tras los resultados derivados del estudio llevado a cabo por la RTOG (RTOG 91.11) (2) que comparó un esquema de quimioterapia de inducción seguida de RT, con un esquema de radio-quimioterapia concomitantes con cisplatino a altas dosis frente a RT exclusiva (2). Este ensayo demostró ventaja en control locorregional y órgano-preservación a favor del brazo de concomitancia aunque sin diferencias significativas en supervivencia global entre inducción y concomitancia (hubo una tendencia a mayor SG para la inducción pero no resultó significativa), por lo que fue adoptado con estándar en la mayoría de los centros. De hecho en el metaanálisis llevado a cabo por Pignon (11) y colaboradores en el 2000, se observa un claro beneficio de la adicción de quimioterapia a tratamiento

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locorregional (RT), en cualquiera de las modalidades QT; inducción seguida de RT o RT/QT concomitante, pero el beneficio es mayor en el caso del esquema concomitante. Si nos centramos en el uso de quimioterapia de inducción (ICT) el primer estudio que mostró beneficio en preservación laríngea fue el llevado a cabo por el Veteran’s Department (12). Se trata de un estudio fase III en el que 332 pacientes con carcinoma de laringe estadio III-IV se aleatorizaron a quimioterapia con esquema cisplatino-5fluoruracilo (PF) seguido de cirugía o de RT (66-76 Gy). Se realizaba cirugía de rescate para aquellos pacientes que no respondían a la quimioterapia de inducción (ICT). En los resultados se observó un beneficio de 2/3 de órgano-preservación con el uso de ICT seguida de RT para pacientes con buena respuesta a la ICT. Lo más importante fue encontrar una supervivencia global a 2 años similar entre los dos brazos de tratamiento. Dentro de los tumores de hipofaringe otro ensayo analizó el papel de la QT de inducción; fue el ensayo llevado a cabo por la EORTC (Lefebre y col.), aleatorizó a 194 pacientes a QT de inducción seguida de RT frente a cirugía seguida de RT. Hubo una menor proporción de fallo a distancia en el brazo de QT de inducción frente al brazo de cirugía seguida de RT (25% vs 36%, respectivamente; P = .041). La mediana de supervivencia fue de 25 meses en el grupo de cirugía y de 44 meses en el brazo de QT inducción y dado que la hazard ratio fue de 0.86 (log rank test, P=0.006), que era significativamente menor que 1.43, los dos tratamientos fueron considerados equivalentes. La estimación de preservación funcional de faringe a 3 y 5 años con QT de inducción fue de 42% (95% IC= 31%-53%) y del 35% (95% IC= 22%-48%), respectivamente. Recientemente se han publicado los resultados tras 10 años de seguimiento que corroboran los resultados obtenidos previamente; la QT de inducción seguida de RT no obtiene peor SG ni peor control de la enfermedad que la cirugía con la ventaja de que pueden preservar la faringe. La QT con intención órgano-preservadora también fue evaluada en el metanálisis MAC-HNC. Concretamente 602 pacientes con una tasa de órgano-preservación a los 5 años del 67%, sin diferencias significativas en la supervivencia global (39% vs 45% a favor de la cirugía) ni en la supervivencia libre de progresión (34 vs 40% a favor de la cirugía). Si se observa una mayor tasa de recaídas locorregionales con ICT (25% vs 12%) pero menos tasa de diseminación metastásica (38% vs 54%). A modo de resumen presentamos la siguiente tabla (Tabla 2)

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Tabla 2. Resumen de estudios de órgano-preservación en tumores de hipofaringe

ESTUDIO BRAZOS SG PRESERVACIÓN LARÍNGEA

TOXICIDAD

VA laryngeal cáncer study (n=332) EIII-IV

ICT con 3 ciclos de PF seguido de RT (66-76Gy)

68% (2 años)

66% (2 años) 1 muerte tóxica en brazo de ICT. Toxicidad a RT similar en ambos brazos

Laringuectomía estándar seguida de RT (50-73 Gy)

69% (2 años)

42% (2 años) NAD

GETTEC (n=68) EIII-IV

ICT 3 ciclos de PF seguido de RT (65-70Gy)

84% (2 años) P=0.006

-

Laringuectomía total seguida de RT (50-70 Gy)

EORTC hypophar. trial (n=202) EIII-IV

ICT 3 ciclos de PF seguido de RT (70 Gy)

57% (3 años) 30% (5 años)

42% (3 años) 35% (5 años)

1 muerte tóxica por ICT.

Laringuectomía total con faringuectomía parcial seguida de RT (50-64 Gy)

43% (3 años) 35% (5 años)

1.1- INCLUSIÓN DE ESQUEMAS DE QUIMIOTERAPIA BASADOS EN TAXANOS

La quimioterapia de inducción basada en taxanos se empieza a analizar con los estudios, TAX 323 y TAX 324 (3,4). Se trata de dos estudios fase III en los que se observa un mayor beneficio tanto en tasa de respuesta, como en intervalo libre de enfermedad (ILE) como en supervivencia global (SG) a favor de la quimioterapia de inducción basada en la combinación con docetaxel-cisplatino-5fluoruracilo (TPF) frente a PF (cisplatino-5fluoruracilo) seguido en el primero de los casos de RT exclusiva (TAX323) o de RT con carboplatino concomitante (TAX324) en el segundo estudio, en pacientes con CECYC localmente avanzado. Se describió un beneficio en supervivencia global del 30% para la rama de TPF. Sin embargo estos dos ensayos no se diseñaron teniendo como objetivo la organopreservación y su toxicidad fue elevada (84% de neutropenia G3-4 y 12% de fiebre neutropénica con TPF). Un tercer estudio perteneciente al grupo francés GORTEC 2000-01 (The French Groupe Oncologie Radiothérapie Tête et Cou) sí comparó TPF frente a PF como ICT en este caso teniendo como objetivo primario la preservación laríngea a 3 años (15,16). Los pacientes afectos de carcinoma laríngeo o de hipofaringe, que requerían laringuectomía total eran aleatorizados a recibir quimioterapia de inducción con TPF o PF. Posteriormente aquellos pacientes respondedores recibían RT mientras que los pacientes no respondedores eran sometidos a laringuectomía total seguida de RT. Entre los resultados se observó una mayor tasa de respuestas completas (42% vs 29% p<0.034), un mayor mantenimiento en la intensidad de dosis de quimioterapia (63% vs 32% p<0.001) y una mayor preservación laríngea a tres años (63% vs 41.4%

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p<0.036), con TPF frente a PF. En cuanto a toxicidad se observó mayor incidencia de neutropenia grado 4 (32% frente al 18%) y neutropenia febril (11% frente al 6%) en el grupo tratado con TPF mientras que hubo una mayor incidencia de mucositis grado 3-4 (8% versus 5%) y trombopenia grado 3-4 (8% versus 2%) para el brazo de PF. Estos estudios muestran que TPF puede ser una quimioterapia de inducción válida para preservación laríngea y que es superior a PF. Sin embargo y centrándonos en el escenario órgano-preservador hay limitaciones importantes para establecer la QT de inducción basada en taxanos como un nuevo estándar, entre ellos la ausencia de brazo comparativo con RT+CDDP concomitante o que en los grupos tratados con inducción se utilizase RT exclusiva en respondedores y no RT+CDDP. Por todo lo comentado estos resultados no pueden compararse directamente con radio-quimioterapia concomitante (CCRT), que en la actualidad sigue siendo el tratamiento estándar en órgano-preservación. 1.2- QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIÓN SEGUIDA DE RT O DE RADIO-QUIMIOTERAPIA CONCOMITANTE

Hasta la actualidad sólo un estudio de la EORTC (EORTC24954) (17) ha evaluado la quimioterapia de inducción seguida de RT frente a quimioterapia de inducción seguida de radio-quimioterapia concomitante. No se observaron diferencias en el objetivo primario del estudio (supervivencia con laringe funcional). Las tasas de preservación laríngea, supervivencia global y toxicidad fueron similares en ambos brazos de tratamiento. 1.3- QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIÓN SEGUIDA DE RADIO-QUIMIOTERAPIA CONCOMITANTE FRENTE A RADIO-QUIMIOTERAPIA CONCOMITANTE

En la actualidad no disponemos de ningún ensayo aleatorizado con este diseño en el contexto de organopreservación, existe un ensayo español fase III con este diseño realizado en población irresecable que comentaremos más adelante. 1.4- INCLUSIÓN DE NUEVAS DIANAS TERAPÉUTICAS

El uso de nuevas dianas terapéuticas en CECYC está a día de hoy prácticamente restringido a Cetuximab un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor del EGF (EGFR). En el contexto de organopreservación su uso no se ha comenzado a investigar hasta hace relativamente poco. Recientemente se han comunicado los resultados del estudio TREMPLIN que investiga el uso de RT-Cetuximab frente a CCRT estándar tras ICT con TPF (20). Se aleatorizaron 116 pacientes a 3 ciclos de TPF seguidos de CCRT o RT-Cetuximab. No hubo diferencias significativas en preservación de laringe a los 3 meses (objetivo primario), ni en preservación de función laríngea ni en supervivencia global a los 18 meses. Como conclusión la biorradioterapia con Cetuximab podría ser una alternativa válida a CCRT tras ICT en preservación laríngea.

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1.5- CONCLUSIONES ACERCA DEL PAPEL DE LA ORGANOPRESERVACIÓN EN CÁNCER DE LARINGE

A día de hoy podemos concluir que el tratamiento de preservación laríngea debe de basarse en el uso de RT junto con cisplatino concomitante a altas dosis. Aunque la ICT seguida de RT o CCRT ha demostrado buenas tasas de preservación laríngea con una adecuada tolerancias a día de hoy debemos de considerar esta aproximación aún como experimental dado que no ha sido comparada con el tratamiento estándar. En el caso de los tumores de hipofaringe y teniendo en cuenta los datos con los que contamos el tratamiento estándar si puede considerarse como ICT seguido de tratamiento local, aunque la CCRT puede considerarse como una alternativa válida (21). Por tanto el uso de ICT debe de restringirse a pacientes con adecuado estado funcional, y siempre dentro del contexto de ensayos clínicos. Lo que si queda claro tras el análisis de los estudios presentados es que el esquema de elección con QT de inducción debe ser con TPF dada su mayor tasa de respuestas e impacto en SLP y SG comparado con el clásico PF.

3. PACIENTES CON TUMORES IRRESECABLES El principal problema que presentamos a la hora del estudio de los tumores de cabeza y cuello es la heterogeneidad de los pacientes incluidos en ellos, ya que podemos encontrar pacientes en con tumores resecables junto a pacientes con tumores claramente irresecables. Esto hace que los resultados en numerosas ocasiones sean difíciles de extrapolar a la práctica clínica diaria. De nuevo basándonos en el metanálisis MAC-HNC sería de elección el uso de radio-quimioterapia de forma concomitante demostrándose un beneficio en supervivencia a los 5 años de un 5.6% (resultado estadísticamente significativo) (11). El uso de ICT en este mismo análisis también tuvo un discreto impacto en supervivencia (2.4%), aunque en este caso no resultó estadísticamente significativo. Es por ello que se intentaron buscar estrategias de tratamiento que permitieran aumentar la tasa de respuestas sin comprometer la supervivencia de los pacientes y que tuviesen una mejor tolerancia. A continuación desglosaremos estos intentos de mejora. 3.1- INCORPORACIÓN DE TERAPIA BIÓLOGICA (ANTI-EGFR) El estudio de Bonner y cols (22) testó la adicción de Cetuximab a RT, frente a RT exclusiva en pacientes con CECYC irresecable, obteniendo ventaja a 5 años tanto en control locoregional 24.4 vs 14.9 (p=0.005), como en supervivencia global 49 vs 29.9 (p=0.018). 3.2- MEJORA DE LA QUIMIOTERPIA DE INDUCCIÓN (ICT) Como hemos comentado al hablar de órgano-preservación los taxanos añadidos al clásico esquema de PF obtienen un aumento en tasa de respuestas. Los dos estudios llevados a cabo en este sentido TAX 323 y TAX

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324 intentaron responder a la pregunta del papel de docetaxel en la inducción. El estudio fase III de Vermorken y col. “TAX 323” (3) fue un estudio diseñado en pacientes irresecables en el que comparó ICT con PF x 4 ciclos versus TPF x 4 ciclos seguida de RT. Con una mediana de seguimiento de 32.5 meses el intervalo libre de progresión (ILP) fue superior en el brazo con TPF (11 meses vs 8.2 meses p: 0.007), con una supervivencia global (SG) también superior para el brazo con TPF (18.8 meses vs 14.5 meses p:0.02). La toxicidad hematológica fue superior en el grupo de TPF. Las recaídas a distancia eran ligeramente inferiores en el grupo de TPF (12.3% PF vs 10.3% TPF), con una mejor calidad de vida para los pacientes del brazo de TPF. El estudio de Posner y col. TAX 324 (4) incluyó una población más heterogénea con estadios III o IV sin metástasis a distancia tanto irresecables como pacientes candidatos a órgano-preservación. En el estudio aleatorizó a 501 pacientes a ICT con PF versus TPF seguida de RT concomitante con carboplatino. A los dos años de seguimiento la mediana de SG fue superior en el brazo de TPF (71 meses vs 30 meses). También se obtuvo mejor control locorregional en el brazo de TPF (p: 0.04), sin diferencias en la tasa de recaídas (p: 0.14) 3.3- ICT SEGUIDA DE CCRT FRENTE A CCRT Como se comentó anteriormente el único ensayo fase III diseñado para responder a esta pregunta fue llevado a cabo por R. Hitt y col del Grupo español TTCC (23). En él aleatorizó a 382 pacientes con CECyC estadios III o IV de cavidad oral, orofaringe, hipofaringe y laringe resecable o irresecables a tratamiento con CCRT, PF seguido de CCRT frente a TPF seguido de CCRT (todos los brazos de concomitancia se hicieron con cisplatino a dosis de 100mg/m2). El objetivo primario fue el tiempo hasta el fallo del tratamiento. Los resultados preliminares presentados en la reunión de la ASCO 2009 parecen favorecer al grupo de ICT seguido de CCRT, pero algunas críticas metodológicas han hecho que aún esté pendiente de publicación. Otros intentos de ICT seguida de CCRT se han realizado con otros esquemas. El estudio fase II de Paccagnella (24) y cols. comparó TPF seguido de CCRT basada en dosis bajas de cisplatino y 5fluoruracilo frente a CCRT exclusiva. La tasa de respuestas completas, mediana de ILP y SG fueron de 50%, 30.4 meses y 39.6 meses para el brazo de ICT y de 21.2%, 19.7 meses y 33.3 meses para el brazo de CCRT exclusiva. Las toxicidades fueron similares en ambos brazos. Los últimos ensayos presentados en ASCO 2012 (DeCide y Paradigm) (18,19) estaban diseñados para evaluar también el papel de la ICT como tratamiento previo a CCRT en CE localmente avanzado. En el caso del estudio DeCide (18) un estudio fase III randomizado, aleatorizó a 280 pacientes a un brazo de ICT con TPF x2 ciclos seguido de CCRT (con un esquema basado en docetaxel, 5FU e hidroxiurea) frente a CCRT con el mismo esquema. La SG (objetivo primario del estudio) fue de 75% en el brazo de ICT frente a 73% en el brazo de CCRT exclusiva (p: 0.92). Tampoco se observaron diferencias significativas en los objetivos secindarios

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de SLP y supervivencia libre de recaída a distancia. Como era previsible se observó una mayor incidencia de leucopenia y neutropenia en el brazo de ICT. Las principales críticas que podemos hacer a este estudio es un bajo reclutamiento (inferior al previsto inicialmente) y el uso de un esquema de CCRT basado en hidroxiurea sin platino que no representa un estándar en cuanto a QT de inducción. El estudio Paradigm recientemente publicado aleatorizó a 162 pacientes a ICT con 3 ciclos de TPF seguidos de CCRT con docetaxel o carboplatino, frente a CCRT definitiva con 2 ciclos de CDDP. La SG a 3 años fue de un 73% en el brazo de ICT frente a 78% en el brazo de CCRT (p: 0.77). Si existieron diferencias significativas en la tasa de neutropenia febril a favor del brazo de ICT. Por lo tanto y en base a los resultados de este estudio no se puede afirmar que una estrategia terapéutica con ICT seguida de CCRT sea superior a CCRT. Sin embargo y al igual que en el estudio anterior como crítica importante, podemos resaltar el bajo reclutamiento que llevó a un cierre temprano del estudio y el hecho de que se utilizase un esquema de concomitancia basado en taxanos, que como hemos comentado anteriormente no es el estándar en nuestro medio (19). 4. CONCLUSIONES A pesar de los esperanzadores datos obtenidos con los diversos estudios clínicos realizados con quimioterapia de inducción en el manejo del CECYC, a día de hoy el tratamiento estándar continúa siendo la combinación de RT y tratamiento sistémico administrado de forma secuencial bien con cisplatino en el caso de intención preservadora de laringe y enfermedad resecable, bien con Cetuximab en el caso de tumores irresecables. A día de hoy el uso de quimioterapia de inducción debe realizarse de forma individualizada y siempre en el seno de un equipo multidisciplinar. En el caso que se considere el tratamiento con esta modalidad terapéutica el esquema ha de ser siempre TPF dado que ha demostrado una mayor actividad tanto en tasa de respuestas, como en ILP y SG y un perfil de efectos secundarios, que aunque es mayor que otros esquemas, es manejable y evitable en gran medida con el uso de la profilaxis adecuada. Por todo ello proponemos el siguiente esquema de tratamiento para el manejo de estos pacientes

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CAPÍTULO 14 METÁSTASIS GANGLIONARES CERVICALES DE ORIGEN DESCONOCIDO Miguel Martínez Carrillo Mª Isabel Tovar Martín Rosa Guerrero Tejada 1. INTRODUCCIÓN El “tumor de origen desconocido” (TOD) representa una entidad heterogénea, caracterizada por metástasis linfáticas y/o hematógenas sin identificación del tumor primario. Cuenta con aproximadamente un 3% de todas las neoplasias y constituye el 3-5% de los tumores sólidos. En el caso de las metástasis ganglionares cervicales de origen desconocido (MGCOD) la incidencia oscila entre 1.5% a 9% de todos los tumores malignos del área de cabeza y cuello (CyC). El carcinoma de células escamosas (CCE) es la histología más fecuente (53-77%), salvo en las metástasis de los niveles ganglionares más bajos donde es más frecuente el adenocarcinoma (1,2). Desde una perspectiva pronóstica los TOD se han clasificado en 2 grupos: pronóstico favorable y pronóstico desfavorable (tabla 1) (3).

Tabla 1. Clasificación pronóstica de los TOD TOD de pronóstico favorable

Células germinales extragonadales. Adenocarcinoma con metástasis en ganglios axilares (mujeres). Carcinoma de células escamosas con metástasis en ganglios cervicales.

TOD de pronóstico desfavorable

Adenocarcinoma con metástasis al hueso, cerebro, a nivel visceral.

Existen varias teorías que tratan de explicar cómo el tumor primario permanece indetectable: escaso tamaño tumoral, localizado en áreas complejas (como la cripta amigdalina), tasa de crecimiento lenta, involución espontánea… En ≤ 20%-30% de los casos se ha detectado la localización del primario, tras la metástasis cervical (1). 2. DIAGNÓSTICO Las características clínicas del paciente con MGCOD son: varón, 55-65 años, fumador y/o bebedor crónico. El principal síntoma es una masa a nivel cervical. Otros síntomas son: edema, dolor, disfagia, etc (1).

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Un buen diagnóstico puede desvelar el tumor primario en más del 50% (1,2):

1) Historia clínica: el consumo de tabaco y alcohol orienta a un origen fuera de la nasofaringe, historia de varias parejas sexuales y contacto oro-genital nos lleva a un posible tumor de orofaringe (asociado al virus del papiloma humano o VPH) y los antecedentes de tumores cutáneos nos hablan de posible metástasis cervical de melanoma o CCE de piel. También orientan los episodios de ronquera (cuerdas vocales), disfagia (orofaringe, hipofaringe y supraglotis), o crisis de dolor referido.

2) Examen físico: la localización de la adenopatía en los diferentes niveles

ganglionares del cuello orienta a la ubicación del primario. En función de la localización del primario los niveles ganglionares más frecuentemente afectos son: tumores de labio y cavidad oral, niveles I a III; tumores de orofaringe, hipofaringe, laringe y tiroides, niveles II a IV o nivel VI si son centrales; tumores localizados por debajo de las clavículas, niveles IV o fosa supraclavicular; tumores de nasofaringe y cutáneos, nivel V (también II-IV en nasofaringe); mientras una adenopatía en la glándula parotídea debe orientar a un origen cutáneo. La detección de ganglios bilaterales debe orientar a nasofaringe, base de lengua, hipofaringe y estructuras de la línea media. La existencia de adenopatías en áreas ganglionares no cervicales, orientan a primarios fuera del área de CyC (mama, pulmón, linfoma…).

3) Laboratorio: un análisis básico (hemograma y bioquímica), así como

determinación de CA 15.3, CA125 y tiroglobulina. 4) Estudio de imagen: para completar la extensión de las metástasis

cervicales e identificar el primario o metástasis a distancia. La prueba de elección es la tomografía computarizada (TC) con contraste desde la base de cráneo a las clavículas. Dicha prueba puede ser complementada con una resonancia magnética (RM) que ofrece una mejor evaluación del tejido blando (nasofaringe y orofaringe). Cada vez está más extendido el uso de la tomografía por emisión de positrones (PET, siglas en inglés) y combinación de PET/TC con alta sensibilidad y especificidad, aunque la localización de orofaringe y pulmón es la causa más frecuente de falsos positivos (4), puede detectar el tumor primario entre el 25-57% de los casos, según las series. Para la detección de metástasis a distancia, está indicado la realización de PET/TC o TC de tórax, abdomen y pelvis. La realización de una u otra prueba de imagen dependerá de las características del paciente, sospecha del primario por historia clínica y examen físico y recursos del hospital.

5) Endoscopia con biopsia: panendoscopia (faringoscopia incluyendo

nasofaringe, laringoscopia y esofagoscopia) bajo anestesia general y biopsia dirigida a áreas de sospecha clínica o radiológica. La biopsia amigadalar/tonsilectomía sin sospecha clínica ni radiológica está en discusión, aunque puede localizar el tumor primario hasta en un 25%, siendo recomendada en algunas revisiones, principalmente la tonsilectomía ipsilateral en paciente joven y con suficiente tejido linfoide. Mientras, el muestreo al azar de la mucosa nasofaríngea y seno piriforme podría no estar justificado. En caso

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de afectación de niveles IV-V una esofagoscopia puede estar indicada. La broncoscopia sólo estaría justificada en caso de alteración a nivel pulmonar por imagen.

6) Diagnóstico histológico: el procedimiento inicial debe ser la punción

aspiración con aguja fina (PAAF) que podrá realizarse guiada por ecografía. En caso de PAAF negativa, el siguiente paso sería la realización de una biopsia con aguja gruesa (BAG). La biopsia excisional se reserva para los casos donde a pesar de las pruebas anteriores no se ha llegado a un diagnóstico (hasta dos PAAF negativas) o ante una masa cervical con alta sospecha de linfoma.

7) Pruebas de inmunohistoquímica: el uso de anticuerpos dirigidos a

componentes específicos del tumor pueden orientar a su origen. 8) Estudio molecular: en relación al VPH y el virus de Epstein-Barr (VEB).

El primero es más característico de tumores de orofaringe y el segundo de nasofaringe. 3. CLASIFICACIÓN TNM La estadificación ganglionar está reflejada en la tabla 2 (5). El estadio del primario sería Tx: no demostrable. M0 en ausencia de metástasis a distancia y M1 si las hubiera.

Tabla 2. Estadificación cervical. A. Ganglionar no nasofaringe Nx No demostrable N0 No hay N1 Único, ipsilateral, 3 cm N2 A: único ipsilat 3-6 cm

B: múltiple ipsilat 6 cm C: bilat o vslat 6 cm

N3 Tamaño > 6 cm

4. TRATAMIENTO No existen consenso ni ensayos clínicos prospectivos randomizados en relación a esta entidad. El único ensayo randomizado promovido por la Sociedad Europea de Oncología Radioterápica (EORTC, siglas en inglés), se cerró de forma prematura por falta de reclutamiento. Dada la escasa literatura, nos ceñiremos a algunos artículos prospectivos y de revisión. El objetivo es prevenir la recaída ganglionar y aparición del tumor primario. La elección del esquema de tratamiento dependerá de la extensión cervical y posible localización de primario. Disección cervical (DC): proporciona datos histopatológicos de interés como son la existencia o no de extensión extracapsular (EEC) que puede

B. Ganglionar nasofaringe Nx No demostrable N0 No hay N1 Únilateral, sobre fosa supracalvicular, 6 cm N2 Bilateral, sobre fosa supracalvicular, 6 cm N3 > 6 cm y/o en fosa supraclavicular

A: sin extensión a fosa supraclavicular B: con extensión a fosa supraclavicular

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condicionar el tratamiento adyuvante. Es preferible una disección selectiva a una disección radical (6), la cual estaría indicada en el caso de signos radiológicos o intraoperatorios de EEC englobando la vena yugular o el músculo esternocleidomastoideo (2). Radioterapia (RT): puede ser una alternativa al tratamiento quirúrgico en estadios iniciales, sobre todo en pacientes inoperables. La RT de intensidad modulada (IMRT) no ofrece ventajas frente a la RT 3D en cuanto a eficacia. La aportación de la IMRT deriva de una mejor preservación de tejido sano (como las parótidas), con mejor calidad de vida para el paciente. Hay dos estrategias de tratamiento de RT: 1. Irradiación ganglionar bilateral más eje faríngeo y laringe y 2. Irradiación cervical unilateral. Varios estudios han evaluado la extensión de la radioterapia, ninguno de ellos encontró diferencias en supervivencia, aunque algunos han mostrado una reducción de la recaída ganglionar y aparición del primario con la irradiación extendida (2). Irradiación de mucosa: la base de la lengua y la amígdala palatina son las localizaciones más frecuentes del primario. Se ha descrito que la tasa de aparición del tumor primario tras irradiación unilateral cervical es similar a la aparición de un segundo tumor primario metacrónico (6). Wallace et al (7) incluyó sólo la orofaringe y la nasofaringe en el campo de tratamiento, únicamente en el caso de afectación del nivel III ganglionar incluyó la laringe e hipofaringe, con un control del 92% a los 5 años. La zona de la mucosa a irradiar en función de la afectación ganglionar sería: orofaringe y nasofaringe para niveles II o parte superior del V, hipofaringe y laringe para niveles III y cavidad oral y orofaringe para nivel I, teniendo en cuenta la posibilidad de skip metástasis (2). Muchos autores hablan de la irradiación del anillo de Waldeyer. Dada su implicación en la deglución y que la mayoría de los tumores primarios se localizan en orofaringe, es importante preservar de la laringe, siempre que sea posible (2,6). Irradiación bilateral frente unilateral: la mayoría de los estudios no mostraron ninguna ventaja derivada de una irradiación extensa frente a una irradiación electiva, aunque también hay estudios que avalan lo contrario. Grau et al (8) no mostró diferencias estadísticamente significativas en aparición del tumor primario, fallo ganglionar, supervivencia causa-específica o supervivencia global, sin embargo, al analizar todas las recaída por encima de las clavículas se detectó un riesgo relativo de 1.9 (p=0.05) en el grupo de pacientes que recibió RT unilateral respecto a la RT bilateral. En general, parece que hay un mejor control loco-regional con una menor aparición del tumor primario entre los pacientes con irradiación extensa, pero no se ha visto mejoría en la supervivencia (2,6). En la práctica clínica, la RT bilateral se reserva a pacientes con sospecha de primario en línea media (base de lengua en HPV+ tras amigdalectomía negativa, nasofaringe en VEB+, o imágenes sugerentes con biopsia negativa), extensión ganglionar con riesgo de afectación del cuello contralateral (≥ N2b) o afectación ganglionar bilateral (6). Debemos valorar la extensión de la irradiación con su toxicidad asociada, frente a vigilancia estrecha y rescate quirúrgico o con RT (6).

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Tratamiento sistémico: no hay un claro beneficio de la adición de la QT. La tasa de metástasis a distancia oscila entre al 11-38% y se correlaciona con estadios avanzados y EEC. Su uso estaría indicado de forma adyuvante y concomitante a la radioterapia en los casos de EEC (9) o de inicio y concomitante a la radioterapia en caso de grandes volúmenes ganglionares irresecables (10). El agente más utilizado es el cisplatino. Tratamiento combinado: es el más recomendado en el caso de estadios avanzados (≥N2b). Walace et al (7) mostró un mejor control cervical a los 5 años en paciente con RT y DC, frente a RT sin DC (93% RT pre-, 82% RT pos-, 73% sólo RT), mientras que Alsani et al (11) no demostró diferencias en control regional ni en supervivencia al comparar RT frente a RT más DC. Además, no está claro cuál es la combinación más efectiva: DC con RT posoperatoria o RT-QT concomitante de inicio seguido de disección cervical en caso de no respuesta clínica o metabólica, pues no hay estudios comparativos al respecto. Estadios N1 ± N2a sin extensión extracapsular (EEC): tanto la RT como la DC exclusivas consiguen un buen control regional, siendo los datos más claros para estadios N1 (6). La DC proporciona información histopatológica. Nivel de evidencia 3. Estadios cervicales avanzados (≥N2b ± N2a) o EEC: el tratamiento multimodal es el más recomendado. El uso de RT-QT concomitantes tras DC en caso de EEC o de inicio en caso de enfermedad irresecable tiene un grado de evidencia 1. El resto de combinaciones e indicaciones tienen un grado de evidencia 3. 5. TÉCNICAS DE IRRADIACIÓN Sistemas de inmovilización y recomendaciones para la TC: uso de máscara termoplástica, reposacabezas, y sistema de retracción de hombros y reposapiernas. El TC debe hacerse con el paciente en decúbito supino, desnudo de cintura para arriba, la nuca debe estar apoyada en el cabezal. La TC debe incluir desde la calota hasta el apéndice xifoides con cortes de 0,5-0,2 mm y con contraste, para una mejor delimitación de las estructuras que limitan los niveles ganglionares. Volúmenes de tratamiento: no existe consenso, lo expuesto aquí es una sugerencia tras la revisión de la literatura. Valorar la extensión de la irradiación según el estado general y edad del paciente y posibles efectos secundarios del tratamiento. Para afectación cervical unilateral: GTV, adenopatía/s macroscópicamente visible/s; CTV1, GTV + 0.5 cm o lecho quirúrgico; CTV2, niveles ganglionares adyacentes al CTV1 y mucosa altamente sospechosa; CTV3, resto del cuello ipsilateral ± contralateral (niveles I-V) ± mucosa sospechosa (orofaringe, nasofaringe, ganglios retrofaríngeos, preservar laringe si es posible); PTV1,2,3, CTV1,2,3 + 0.5-0.8 cm. Para afectación cervical bilateral los volúmenes son los mismos, englobando ambos lados del cuello. No hay distinción de volumen por estadios (2,6).

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Dosis: se recomienda una dosis de 66-70 Gy a fraccionamiento estándar para enfermedad macroscópica (PTV1) y una dosis de 50-56 Gy para áreas ganglionares no afectas y mucosa (PTV3). En caso de área mucosa altamente sospechosa y áreas de alto riesgo, podemos utilizar dosis de 60-66 Gy (PTV2). Si se trata de una RT posoperatoria, la dosis mínima al lecho quirúrgico (PTV1) es de 54-60 Gy, mientras que dosis de 64-66 Gy son las recomendadas en caso de EEC. Estas dosis son para fraccionamiento estándar (1.8-2 Gy) (2). Para tratamientos con IMRT donde la dosis por fracción puede ser modulada, las dosis recomendadas podrían ser: 56 Gy a 1.75 Gy por fracción para irradiación electiva ganglionar no afecta, 69 Gy a 2.16 Gy por fracción para áreas ganglionares afectas y 66 Gy a 2.06 Gy por fracción para mucosa (2). 6. COMPLICACIONES Y TRATAMIENTO Dependerán de la agresividad y volumen del tratamiento. Previo al tratamiento con RT se debe valorar el estado nutricional y dentario del paciente. Los efectos secundarios más frecuentes pueden catalogarse en agudos o crónicos. La toxicidad aguda más frecuente es la mucositis, otras son: esofagitis (odinodisfagia) y radiodermitis. Las dos primeras influyen en la nutrición del paciente. Su tratamiento es importante ya que una intensidad severa de los síntomas puede llevar a la interrupción del tratamiento con potencial compromiso del control tumoral. Mucositis: analgesia con antiinflamatorios ± opioides o fármacos coadyuvantes, según la intensidad del dolor, antifúngicos para prevenir la sobreinfección por hongos, tratamientos tópicos como el ácido hialurónico en gel, gel anestésico, colutorios sin alcohol. Se han descrito tratamientos preventivos como la glutamina. Radiodermitis: lavados con agua tibia y jabón neutro, tratamiento tópico con geles emolientes o reparadores, dependiendo del estado de la piel, analgesia si dolor con antiinflamatorios. Evitar uso de cuchillas, exposición al sol, roces, rascado, sustancias irritantes. Todas las cremas deben retirarse antes de la irradiación. Esofagitis: protector gástrico, analgesia con antiinflamatorios ± opioides o fármacos coadyuvantes, según intensidad del dolor, antifúngicos para prevenir la sobreinfección por hongos, anestésicos tópicos como la lidocaína, sucralfato. Se han descrito tratamientos preventivos como la glutamina. Soporte nutricional: se prefiere la vía oral, en caso de intolerancia se recomienda el uso de sonda nasogástrica o gastrotomía percutánea si la duración prevista de la nutrición enteral supera los 30 días. La principal complicación es la xerostomía con implicaciones en la calidad de vida, gusto, deglución y complicaciones dentales, que puede

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evitarse o reducirse con el uso de IMRT. También se han descrito casos de disfagia/estenosis faríngea. Xerostomía: una vez instaurada el tratamiento es difícil, se puede intentar tratamiento con pilocarpina, saliva artificial, enjuagues frecuentes con agua, chupar caramelos sin azúcar o chicles, colutorios para higiene bucal. Como tratamiento preventivo se puede utilizar la amifostina, la mejor prevención es la preservación de las glándulas salivares con técnicas de RT como la IMRT. Estenosis esofágica: dilatación esofágica, rara vez hay que recurrir a la cirugía reparadora o endopróstesis. 7. SEGUIMIENTO El principal objetivo es mejorar la supervivencia, mediante la detección precoz y tratamiento de recaída ganglionar o aparición del primario. La tasa de aparición del tumor primario oscila entre 10-15%, siendo más frecuentes la aparición de metástasis a distancia (11-38%) y la recaída ganglionar (30-40%) (2,6). El patrón de recaída dominante son la recaída ganglionar y las metástasis a distancia, ya que su probabilidad es al menos el doble que la probabilidad de aparición del tumor primario. En general se recomienda una evaluación con historia clínica de síntomas sugerentes de recaída o persistencia y examen físico cada 2-3 meses el primer año, cada 2-4 meses durante el segundo año, cada 4-6 meses hasta los 5 años y después cada 6-12 meses. La realización de TC o RM debe hacerse no antes de las 6-8 semanas del tratamiento y dentro de los 6 primeros meses. El PET/TC puede ser útil para valoración de respuesta, pero se recomienda dejar un período de 12 semanas tras el tratamiento, así mismo, puede utilizarse en caso de discordancia o duda en el examen físico o TC. Las pruebas de imagen no se recomiendan de rutina en el seguimiento, quedando supeditadas a los hallazgos en el examen físico y síntomas del paciente. La endoscopia es una parte esencial del seguimiento en estos tumores. Sí se recomienda la realización de hormona tiroidea cada 6 meses (2).

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CAPÍTULO 15 TUMORES DE GLÁNDULAS SALIVARES DE HISTOLOGÍA INFRECUENTE: CARCINOMA ADENOIDE QUÍSTICO Y CARCINOMA ONCOCÍTICO Mª Isabel Tovar Martín Miguel Martínez Carrillo José Expósito Hernández Los tumores de glándulas salivares (benignos y malignos) constituyen aproximadamente el 3-5% de todos los tumores del área de cabeza y cuello (1,2). Pueden desarrollarse a partir de glándulas salivares mayores (parótida, submaxilar y sublingual) como de glándulas salivares menores (localizadas a lo largo de la submucosa oral y zona aero-digestiva superior, incluyendo la cavidad oral, senos paranasales, laringe y faringe). El patrón histológico y comportamiento de esta entidad es variada. La glándula parótida es la localización más frecuente dentro de los tumores de glándulas salivares (80-85%) (3). Aproximadamente el 25% de los tumores de glándula parótida son malignos, comparado con el 40-45% de los tumores de glándula submaxilar, 70-90% de los tumores de glándula sublingual y 50-75% de los tumores de glándula salivar menor (4). No hay ningún factor conocido asociado con el desarrollo de cáncer de glándula salivar, pero algunos factores implicados son:

- Exposición a radiación (5,6) - Infección viral como el virus de la inmunodeficiencia humana o el virus de Epstein-Barr (7,8).

- Factores ambientales e industriales como la exposición a factores como compuestos del níquel (3,9). La presentación clínica más frecuente es la aparición de una masa indolora. Sin embargo, los síntomas dependen de la localización en la que el tumor se desarrolla (ulceración mucosa, obstrucción nasal, disfagia, trismus…). Signos o síntomas neurológicos indican afectación del nervio facial y es indicativo de malignidad más que de benignidad. En relación al drenaje linfático, varía en función de la localización de la glándula salivar afecta. Las metástasis a distancia se localizan con mayor frecuencia en el pulmón, seguido del hueso y el hígado (10). El carcinoma adenoide quístico está asociado con un alto riesgo de metástasis a distancia que puede ocurrir de forma tardía, hasta 10-20 años después del diagnóstico y tratamiento.

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La valoración inicial incluye (4): 1. Historia clínica: crecimiento de una masa, dolor, asimetría de la movilidad facial, historia previa de cáncer de piel en el cuero cabelludo o zona facial… 2. Examen físico: características de la masa, limitación de la apertura mandibular, dolor, lesiones cutáneas, exploración del nervio facial… 3. Estudios de imagen: tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) y/o ultrasonidos (US) y/o tomografía por emisión de positrones con TC (PET/TC). La precisión diagnóstica se realiza con un diagnóstico histológico. La estadificación se realiza conforme a American Joint Committee on Cancer (AJCC) y International Union for Cancer Control (UICC) tumor node metastases (TNM) system (11). La extirpación quirúrgica es la piedra angular del diagnóstico y tratamiento. El uso de radioterapia adyuvante es controvertido para algunas histologías, pero, en general, se recomienda en pacientes con carcinomas de alto grado, márgenes positivos, tumores localmente avanzados (T3-4), invasión de piel y/o nervios, carcinoma adenoide quístico, ganglios linfáticos regionales positivos, extensión extracapsular… Es objetivo de este capítulo es la revisión del carcinoma adenoide quístico y carcinoma oncocítico. 1. CARCINOMA ADENOIDE QUÍSTICO DE GLÁNDULA SALIVAL: REVISIÓN DE LA LITERATURA 1.1- INTRODUCCIÓN El carcinoma adenoide quístico (CAQ) fue descrito por primera vez por tres franceses (Robin, Lorain, y Laboulbene) en dos artículos publicados en 1853 y 1854 (12). Spies (13), en 1930, acuñó el término adenoide quístico en una discusión sobre tumores cutáneos y no cutáneos, de la variedad células basales. Las características de este tumor son su curso indolente y prolongado y la invasión perineural. Un alto porcentaje de pacientes con esta enfermedad (hasta un 62%) desarrollará recaída local y metástasis a distancia (pulmón, hueso e hígado). Sin embargo, la diseminación linfática a los ganglios regionales es poco frecuente y normalmente tienen una gran supervivencia (14,15). El CAQ es una patología extremadamente difícil de tratar. Fue descrito por Conley y Dingman (16) como “uno de los tumores de cabeza y cuello biológicamente más destructivos e impredecibles”.

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1.2- EPIDEMIOLOGÍA El CAQ constituye aproximadamente el 1% de todas las neoplasias malignas del área de cabeza y cuello y casi el 10-22% de todas las neoplasias de glándula salivar (2,17). Representa el 15-30% de los tumores de glándula submandibular, 30% de glándula salivar menor y 2-15% de los de parótida (18). El lugar más frecuente es la glándula parótida (25%) según Bradley y cols (19), sin embargo, Spiro (2) mostró una distribución diferente donde la glándula salivar menor es la más frecuentemente afectada (hasta un 65%). De hecho, en relación a la glándula salivar menor, el CAQ es la histología más frecuente (hasta un 45,2% (20)), y su localización más frecuente es el paladar duro. Este tumor puede desarrollarse en otras localizaciones como la glándula submandibular, glándula lacrimal, glándulas del canal auditivo externo, nariz, senos paranasales, nasofaringe o laringe. Fuera del área de cabeza y cuello puede desarrollarse en el cérvix uterino, glándulas de Cowper, glándulas de Bartholin, vulva, esófago, mama y tráquea (21). Ellington y cols (22) observaron un descenso de la incidencia de CAQ en el área de cabeza y cuello entre 1973 y 2007. Este tumor afecta predominantemente a mujeres y normalmente ocurre entre la 5ª y 6ª década de la vida, siendo muy infrecuente en jóvenes de 20 años (18,23). 1.3- COMPORTAMIENTO CLÍNICO Los síntomas y signos no son específicos. La presentación clínica más frecuente es una masa asintomática (21). El crecimiento del tumor es lento y su curso clínico constante y progresivo (2,24). Dado que el crecimiento del tumor tiene predilección por la infiltración perineural (IPN), otros síntomas como parestesias o dolor están presentes en aproximadamente un tercio de los pacientes (19,21), de hecho, en los tumores de parótida, estas neoplasias pueden causar parálisis del nervio facial (18). IPN se agrupa en dos categorías (25): 1. Incidental: incluye pacientes asintomáticos con IPN microscópica detectable sólo mediante biopsia. 2. Clínica: pacientes con evidencia de neuropatía craneal en el examen físico y/o evidencia radiológica de tumor con invasión a lo largo del tracto nervioso. La IPN está algunas veces asociada con diseminación en “skip” a lo largo del nervio, lo cual aumenta de forma estadísticamente significativa el riesgo de recaída tras resección incluso con margen negativo (25). Así, aunque la cirugía es normalmente factible, las recaídas locales son frecuentes. Debido a una mayor probabilidad de enfermedad microscópica residual en el límite o

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más allá del margen de resección, comparado con otros tumores del área de cabeza y cuello, el CAQ es más difícil de extirpar de forma completa y con frecuencia los márgenes de resección son positivos (19,21,26). Las metástasis a nivel de los ganglios linfáticos son infrecuentes. Sin embargo, el CAQ tiene una alta probabilidad de diseminación hematógena, por lo que debería realizarse una TC de tórax en todos los pacientes. De hecho, las metástasis a distancia pueden ser la causa más frecuente de fracaso terapéutico y mortalidad relacionada con el cáncer. Dichas metástasis pueden aparecer en aproximadamente la mitas de los pacientes, principalmente en el pulmón, aunque el hueso, hígado y el cerebro también pueden verse afectados (19,21). Los pacientes con una metástasis pulmonar única tienen mejor pronóstico que aquellos con metástasis en hueso u otro órgano. Aunque los pacientes con metástasis a distancia no pueden ser curados, pueden tener años de supervivencia (17). La tasa de supervivencia a los 5 años es elevada, pero la tasa de supervivencia a los 10-20 años es baja (27). Estos pacientes requieren de largos seguimientos tras el tratamiento, con examen radiológico rutinario, especialmente RM, pudiendo detectar enfermedad recurrente meses o incluso años antes de que haya evidencia clínica (22). 1.4- CARACTERÍSITCAS HISTOPATOLÓGICAS El CAQ presenta tres patrones histológicos: cribiforme, tubular y sólido. En la mayoría de los estudios, un patrón de crecimiento sólido se asocia a un peor pronóstico, causado por un estadio avanzado y desarrollo de metástasis a distancia (27,28). La variante cribiforme es la variante más clásica y la más conocida (18), y es la que ha demostrado peor pronóstico en términos de tasa de recaída local. En pacientes tratados con modalidades similares, las variantes tubular y cribiforme del CAQ no demostraron diferencias en cuanto a la tasa de metástasis a distancia o supervivencia global (19). El tumor es clasificado por grados en función del estudio de Szanto y cols (29), cribiforme o tubular (grado I), cribiforme puro o mixto con menos del 30% del componente sólido (grado II) o más del 30% de componente sólido (grado III). Diferentes series has observado varios factores pronósticos desfavorables (30,31,32): - Grado histológico III (p=0,0001) - DNA aneuploide (asociado con citoarquitectura sólida, metástasis ganglionares y estadio avanzado) - Fase S ≥ 6% (p=0,0044) - MIB1 (su positividad está asociada con el grado tumoral)

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1.5- FACTORES PRONÓSTICOS Los factores pronóstico asociados al CAQ son (18,19,22,25,33,34): - Sexo: mejor pronóstico en las mujeres. Quizás debido a la influencia hormonal que podría influir en esta patología. - Subtipos histológicos: grados histológicos más altos se asocian con peor supervivencia libre de recaída local y metástasis a distancia. - Margen quirúrgico: peor control local cuando existen márgenes quirúrgicos positivos. Cuando el margen es positivo hasta un 88% de los CAQ presentan IPN (35). - IPN: peor control loco-regional, supervivencia libre de metástasis a distancia y supervivencia global cuando hay IPN o cuando la IPN es clínica y afecta a un nervio mayor (Garden y cols (26) indicó que la IPN era un factor pronóstico sólo cuando un nervio mayor estaba afecto). Así, los nervios craneales afectados deberían ser incluidos en el tratamiento de radioterapia en su recorrido hacia la base de cráneo. - Sitio anatómico: peor para los tumores primarios localizados en áreas con rico drenaje linfático, como la base de la lengua o la nasofaringe, de hecho, la irradiación ganglionar electiva parece mejorar el control loco-regional en estas localizaciones. La invasión de la base de cráneo también se asocia a peor pronóstico. - Metástasis - Estadio T: peor control loco-regional, supervivencia libre de metástasis a distancia y supervivencia global en tumores avanzados. - Presencia de metástasis linfática cervical en el momento del diagnóstico: correlacionado con el control loco-regional, supervivencia libre de enfermedad y supervivencia libre de metástasis a distancia. - Radioterapia adyuvante: peor control loco-regional cuando los pacientes son tratados con cirugía sola. Entre los pacientes tratados con radioterapia adyuvante los predictores de recaída local incluye la administración de dosis inferior a 60 Gy. Ninguno de estos parámetros ha probado ser un predictor unívoco de la actividad de esta enfermedad. De hecho, Sur (36) notó que aunque la extensión de la resección quirúrgica tiene un impacto significativo en el control local y supervivencia libre de enfermedad, no lo tuvo en la supervivencia debido al lento crecimiento que caracteriza estos tumores. 1.6- TRATAMIENTO La cirugía es la piedra angular del tratamiento.

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El papel de la radioterapia adyuvante es controvertido, pero parece incrementar el control local. En relación al uso de radioterapia exclusiva, se reserva a pacientes no candidatos a tratamiento quirúrgico, ya sea por inoperabilidad o irresecabilidad. La radioterapia exclusiva puede ser administrada a pacientes con tumores de glándula salival en áreas anatómicas donde la resección implicaría un déficit funcional y/o mal resultado estético. Algunos autores (26,37) han sugerido que existe una relación dosis-respuesta. En la radioterapia posoperatoria, la dosis recomendada para CAQ de cabeza y cuello es de 60 Gy o más, incluso 70 Gy al cuello afecto si existe extensión extracapsular. El papel de la quimioterapia es desconocido, y está normalmente confinado a estadios avanzados con la administración de mono o poliquimioterapia. 1.6.1- CIRUGÍA FRENTE A CIRUGÍA MÁS RADIOTERAPIA ADYUVANTE El tratamiento combinado de cirugía más radioterapia adyuvante, ha mostrado mejores resultados que la cirugía sola en pacientes con tumores de glándula salivar y factores adversos desfavorables (estadio T3-4, margen próximo o positivo, invasión ósea o IPN) (38). Algunos autores han mostrado los resultados con cirugía frente a cirugía más radioterapia en CAQ de cabeza y cuello. En general, se ha visto que el tratamiento combinado (cirugía más radioterapia) es mejor que la cirugía sola. La tabla 1 muestra algunos de los estudios al respecto.

Tabla 1. Resultado de estudios sobre cirugía (CGÍA) frente a cirugía más radioterapia (RT) en el tratamiento del CAQ.

Autores Características del estudio

Resultados

Shen (39) 101 pacientes (1996-2007)

38 pacientes Cgía 63 pacientes Cgía +

RT

Control loco-regional a los 5 años: 53.4% Cgía vs 81% Cgía + RT (p=0,0003)

Sv libre de enfermedad, 5 años: 50% Cgía vs 71.3% Cgía + RT (P=0,005)

Chen (33) 140 pacientes (1960-2004)

90 pacientes Cgía 50 pacientes Cgía +

RT

La exclusion de la radioterapia posoperatoria es un factor predictor independiente de recaída local

(p=0,007)

Matsuba (40)

76 patients (1963-1980)

Tasa de control local a los 10 años: 83% Cgía + RT vs 25% Cgía

Miglianico (24)

102 pacientes (1951-1980)

38 pacientes Cgía 21 pacientes RT

43 pacientes Cgía + RT

Tasa de control loco-regional, 5 años: 44% Cgía vs 78% Cgía + RT (p<0,01)

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A pesas de esto, Silverman y cols (41) no encontró beneficio de la administración de la radioterapia para tumores en con estadios T iniciales y margen quirúrgico negativo. Así, los autores recomiendan el uso de radioterapia principalmente para estadios T avanzados y margen microscópico positivo. En general, actualmente, el tratamiento combinado de cirugía con radioterapia adyuvante ofrece la mejor posibilidad de curación. De hecho, la mayorías de las guías (38,42,43) recomiendan la radioterapia adyuvante en todos los casos de CAQ de glándula salivar. 1.6.2- RADIOTERAPIA SOLA La comparación de la eficacia de la radioterapia administrada de forma exclusiva con la cirugía y radioterapia se ve influencia por un sesgo de selección, ya que los tumores que son tratados con radioterapia exclusiva son normalmente más avanzados e irresecables. Estudios que muestran sus resultados con radioterapia exclusiva frente a radioterapia más cirugía son resumidos en la tabla 2. Tabla 2. Resultado de estudios sobre radioterapia (RT) frente a cirugía (Cgía)

más radioterapia en el tratamiento del CAQ.

Autores Características del estudio Resultados Balamucki

(25)

120 pacientes (1966-2008) 71 pacientes Cgía + RT

46 pacientes RT (tumores irresecables o asociados a déficit

funcional en caso de Cgía)

Tasa de control local a los 5 y 10 años: 55% y 36% RT vs 89% y 84% Cgía +

RT (p<0,0001) Control loco-regional a los 5 años:

55% RT vs 85% Cgía + RT (p<0,0001) Mendenhall

(44) 101 pacientes (1966-2001)

Control local a los 5 y 10 años:

56% y 43% RT vs 94% y 91% Cgía + RT (p=0,0008)

Cowie (23)

82 pacientes 41 pacientes RT

41 pacientes Cgía (subtotal) + RT

Tasa de control local a los 5 años: 37% RT vs 86% Cgía (subtotal) + RT

(p<0,0001) Matsuba

(45) 76 pacientes (1963-1980) 36 pacientes Cgía + RT

11 pacientes RT

Tasa de control local a los 10 años: 45% RT vs 86% Cgía + RT

Miglianico (24)

102 pacientes (1951-1980) 38 pacientes Cgía 21 pacientes RT

43 pacientes Cgía + RT

Control loco-regional a los 5 años: 66% RT vs 78% Cgía + RT

Supervivencia libre de enfermedad: 47% RT vs 54% Cgía + RT No efectos adversos en la

supervivencia 5 años

La radioterapia sola no es el tratamiento de referencia en pacientes con CAQ donde la cirugía es factible (46).

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1.6.3- RADIOTERAPIA CON NEUTRONES La radioterapia con neutrones puede estar asociada con una mejora de la probabilidad del control loco-regional debido a una menor dependencia de la oxigenación, mejor reparación del daño subletal y menor variación de la radiosensibilidad a través del ciclo celular (25). Los neutrones pueden ser preferibles para el tratamiento de grandes tumores con crecimiento lento y componente de hipoxia importante, tal como los CAQ avanzados. Sin embargo, los estudios que han utilizado la radioterapia con neutrones no han demostrado beneficio frente a los fotones (47,48). 1.6.4- RADIOTERAPIA ELECTIVA GANGLIONAR Como se ha mencionado antes, la incidencia de ganglios cervicales positivos al diagnóstico es relativamente baja. El estudio de Balamucki (25) sugiere que la irradiación electiva ganglionar podría ser beneficiosa en pacientes con tumores primarios localizados en áreas con rico drenaje linfático como la base de la lengua o la nasofaringe. En este estudio con 120 pacientes, 64 pacientes recibieron irradiación ganglionar electiva en la primera estación ganglionar. El análisis multivariante sobre control cervical mostró que la irradiación electiva mejoró estadísticamente este parámetro (p=0,0469). Terhaard y cols (38) desarrollaron un modelo predictivo para calcular el riesgo de afectación ganglionar oculta en el momento del diagnóstico. Conforme a ese estudio, en tumores T3-4 el tratamiento electivo (quirúrgico o radioterápico) a los niveles I-III es necesario. La elección entre disección electiva o irradiación electiva es controvertida. 1.6.5- QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE La radio-quimioterapia es el estándar de tratamiento en pacientes con carcinoma de cabeza y cuello epidermoide en estadios avanzados, sin embargo, la experiencia con quimioterapia adyuvante en pacientes con CAQ es limitada. Un reciente estudio (37) analizó el papel de la quimioterapia concomitante en paciente con tumores de glándula salival. El tipo histológico más frecuente fue CAQ (43%). Schoenfeld y cols observaron un excelente control local con la administración de la radio-quimioterapia con buena tolerancia. Sin embargo, el subgrupo de pacientes que recibió quimio-radioterapia tuvo más factores adversos (margen positivo, grado 3, estadio T…) que los pacientes tratados con radioterapia adyuvante sola. Así, no podemos comparar los resultados. Un pequeño estudio retrospectivo analizó el uso de la quimio-radioterapia adyuvante en pacientes con carcinoma de glándula salival mayor y sugirió un beneficio potencial en la supervivencia global a los 3 años en

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relación a los controles, sin embargo, no se encontraron diferencias en el control loco-regional (49). En general, no hay evidencia convincente de que la quimioterapia adyuvante sea beneficiosa para paciente con esta entidad (50). Además, los esquemas más eficaces y criterios de selección de pacientes deben ser aún esclarecidos. 1.6.6- TUMORES IRRESECABLES Los pacientes con tumores irresecables pueden ser tratados con radioterapia exclusiva. La adición de quimioterapia es controvertida. Los datos sobre esta entidad son limitados, y no hay estudios que comparen radio-quimioterapia frente a radioterapia sola para CAQ irresecables. Varios estudios (51,52,53) con pocos pacientes con tumores de glándula salival han observado buenos resultados con la administración de radio-quimioterapia. 1.6.7-TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD SISTÉMICA Los datos son limitados y los estudios tienen un número de pacientes muy limitado. Debido a que muchos pacientes sobrevivirán con enfermedad metastásica estable con mínimo crecimiento durante años, la quimioterapia se utiliza sólo en pacientes con sintomatología presente o enfermedad rápidamente progresiva. Dodd y Slevin (54) observaron una tasa de respuesta objetiva baja a la quimioterapia, sin embargo, le respuesta sintomática es generalmente mejor. Conforme a unos pocos estudios, los mejores resultado se han obtenido con cisplatino en monoterapia con una respuesta objetiva de hasta el 70% (55), aunque hubo un estudio que no demostró ninguna respuesta (56). Datos recientes indican que hay una proporción de CAQ que se tiñe positivamente con el receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y podría responder a agentes inhibidores de dicho receptor (57). Sin embargo, los datos son contradictorios. Estudios fase II con gefintinib, lapatinib y cetuximab han observado estabilización de la enfermedad, pero no respuesta objetiva (21). Uno de las más importantes enzimas en el CAQ es la proteína c-kit, o CD 117, una proteína de transmembrana tirosín-kinasa codificada en el proto-oncogen KIT. Varios estudios (58,59) han visto una expresión de c-kit en el 90-80% de estos tumores. Sin embargo, imatinib no tuvo mejor efecto clínico en el CAQ avanzado (21).

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En conjunto, el efecto de la terapia dirigida en el CAQ es la estabilización de la enfermedad. Actualmente, basado en la evidencia clínica, no existe un esquema de quimioterapia estándar que pudiera ser recomendado, y las terapias dirigidas están bajo investigación. 1.7- TOXICIDAD Y CALIDAD DE VIDA En general, el tratamiento es seguro. Varios estudios (25,34) han descrito hematomas postoperatorios, necrosis lingual, dependencia de gastrostomías, quilotórax, abscesos submentonianos, necrosis ósea, fístula cutánea, estenosis traqueal, meningitis, pérdida visual, pérdida auditiva, xerostomía… Pero la incidencia es muy baja y depende de la localización del tumor primario y tipo de tratamiento (tratamiento inicial o tratamiento de rescate). La toxicidad es grado ≤ 3 en la mayoría de los casos. Al-mamgani y cols (34) evaluaron la calidad de vida de 80 pacientes con CAQ de parótida tratada con cirugía y radioterapia posoperatoria. Usaron los cuestionarios de EORTC QLQ-C30 y EORTC-QLQ-H&N35. La puntuación de la calidad de vida disminuyó durante el tratamiento, pero 2-4 semanas después, la puntuación empezó a mejorar hasta la basal a las 6 semanas-3 meses después del tratamiento, con excepción del cuestionario EORTC QLQ-H&N35 en la variable del gusto (que regresó a su puntuación basal a los 12 meses), densidad de la saliva y boca seca. 1.8- CONCLUSIÓN El CAQ es una entidad infrecuente, y no hay muchos datos en relación a esta enfermedad. Se sabe que el CAQ es un tumor de crecimiento lento con predilección por IPN. Por este motivo la probabilidad de recaída local es alta. La incidencia de enfermedad ganglionar positiva en baja, pero la diseminación hematógena es alta. El tratamiento óptimo es aún desconocido, con la cirugía y radioterapia posoperatorias como la mejor modalidad de tratamiento para el control local. Dado la prolongada supervivencia de muchos pacientes con metástasis a distancia, el tratamiento del tumor primario para conseguir un control local está justificado. A pesar de esto, los resultados permanecen sub-óptimos y muchos pacientes desarrollan metástasis a distancia, lo cual sugiere el desarrollo de agentes para el tratamiento sistémico como clave para maximizar el beneficio del tratamiento local. Sin embargo, el papel de la quimioterapia es aún motivo de discusión y no existe un régimen de quimioterapia estándar recomendado.

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La tasa de supervivencia los 5 años es alta, no así la tasa de supervivencia a los 10 y 20 años. Nuestros pacientes han de ser sometidos a un seguimiento durante años con exámenes clínicos y radiológicos. 2. CARCINOMA ONCOCÍTICO 2.1- INTRODUCCIÓN No hay muchas publicaciones sobre esta entidad. Desde el primer caso descrito por Bauer y Bauer en 1953 (60), menos de 65 casos has sido publicados en la literatura de lengua inglesa, la mayoría de las publicaciones son a propósito de un caso. Las lesiones oncocíticas de las glándulas salivares son normalmente benignas, incluyendo los tumores oncocíticos y oncocitosis. Los oncocitos normales se localizan en las glándulas salivares de pacientes con edad avanzada y son considerados una metaplasia o proceso degenerativo asociado a la edad (61). El carcinoma oncocítico (CO) es una proliferación poco frecuente de oncocitomas malignos citomorfológicamente y fenotipo adenocarcinomatoso en el tejido glandular (62). El CO puede desarrollarse de nuevo y también puede estar asociado a un oncocitoma pre-existente (63). Los términos de carcinoma concocítico, adenocarcinoma oncocítico, oncocitoma maligno y adenoma oxifílico maligno son sinónimos (64). 1.2- EPIDEMIOLOGÍA Este tumor constituye aproximadamente el 0,5% de todos los tumores malignos epiteliales de glándula salival y el 0,18% de todos los tumores epiteliales de glándula salival (64,65). El CO puede desarrollarse en la glándula salival, incluyendo las cavidades nasal y torácica, ovario, riñón, tiroides, mama y paratiroides (64). En la mayoría de los casos se localizan en la glándula parótida (66). Hay un predominio masculino (2/3 de los casos) y la media de edad de los pacientes es aproximadamente 60 años (62,67). Esta entidad es infrecuente antes de la 5ª década de la vida. 1.3- COMPORTAMIENTO CLÍNICO El CO es un tumor maligno de alto grado y sus principales características son: recaída local, metástasis a distancia a ganglios cervicales, riñones, pulmones y mediastino (62). Aproximadamente un tercio de los pacientes desarrollan una masa friable, dolorosa, pobremente delimitada o parálisis del nervio facial (cuando el

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CO crece en la glándula parótida). La piel próxima a la glándula está normalmente decolorada o arrugada (62). Algunos estudios has descrito recaídas múltiples de este tumor, así como metástasis regionales o a distancia (62,68). Las metástasis ganglionares pueden verse afectadas como en cualquier tumor maligno de glándula parótida. Las recaídas de este tumor oscilan entre el 25-52% de los casos (69). El intervalo de tiempo desde la cirugía hasta la recaída oscila entre los 10 meses y los 10 años (70). Un seguimiento clínico estrecho y a largo plazo tras el tratamiento es mandatorio. 1.4- CARACTERÍSTICAS HISTOPATOLÓGICAS El CO de glándula salival es un tumor de alto grado (64,71). Su patogenia es desconocida. Como se ha dicho antes, se considera que representa una metaplasia relacionada con la edad o proceso degenerativo y se ha visto que la sustitución de epitelio ductal y células acinares por oncocitos es un proceso que se desarrolla con la edad. Dicho proceso se considera un resultado del metabolismo anormal de la mitocondria (72). La tinción inmunohistoquímica mostró reactividad positiva para CK 5/6, 7, 8/18 y 19 y EMA, pero negatividad para S-100 o SMA y CK 14, lo cual sugirió su origen a partir de células ductales (66,71). La clasificación histológica de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de tumores de glándulas salivares divide las neoplasias oncocíticas en 3 categorías (73): 1. Hiperplasia oncocítica nodular u oncocitosis: proliferación benigna que en raras circunstancias puede re-emplazar a la glándula parótida (74). 2. Oncocitoma: es la morfología más común de la neoplasia oncocítica. Son tumores bien circunscritos. Lo normal es que tengan un curso benigno, pero la revisión de la literatura habla de hasta un 20% de tasa de recaída como consecuencia de un escisión incompleta o multifocalidad (75). 3. Carcinoma oncocítico: es la neoplasia oncocítica de morfología más infrecuente (76). Los criterios para distinguir entre formas benignas y neoplasias malignas oncocíticas son problemáticos. El diagnóstico de malignidad debe estar basado en la combinación de características clínicas e histopatológicas (77): - Ausencia de cápsula. - Mitosis frecuente y pleomorfismo celular. - IPN, invasión intravascular o invasión linfática - Metástasis regionales o a distancia

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Conforme a la clasificación histológica de los tumores de glándula salival de la OMS de 2005 (63), son necesarios 2 criterios para establecer el diagnóstico de CO: 1. Las células tumorales deben ser identificadas como oncocitos. 2. El diagnóstico de malignidad debe estar basado no sólo en el pleomorfismo celular y nuclear, sino también en la infiltración local y metástasis. 1.5- FACTORES PRONÓSTICOS Los factores pronósticos no son bien conocidos dada la baja incidencia de esta entidad. Sin embargo, se considera un tumor de alto grado. Las metástasis a distancia parecen el factor pronóstico más importante (67). La media de supervivencia se ha estimado en 3,8 años en enfermedad metastásica (78). El tamaño tumoral parece que también constituye un factor pronóstico. Así, Goode y cols (¡Error! Marcador no definido.) (68) informaron que los tumores más pequeño de 2 cm de diámetro parecen tener un mejor pronóstico que aquellos de mayor tamaño. 1.6- TRATAMIENTO La cirugía agresiva está indicada. La disección cervical profiláctica debe considerarse individualmente dada la ausencia de consenso en la literatura. Sin embargo, si el tumor es mayor de 2 cm de diámetro, la disección profiláctica está indicada (68,71). La eficacia de la radioterapia no es bien conocida. No obstante, la radioterapia adyuvante también se ha utilizado para el tratamiento del CO (71). Ardekian y cols compararon pacientes tratados quirúrgicamente con aquellos tratados con cirugía y radioterapia. Los autores describieron una correlación significativa entre el método de tratamiento y la recaída local. Los pacientes tratados con combinación de cirugía y radioterapia tuvieron mejor pronóstico (79). Sin embargo, algunos autores han observado que cuando la radioterapia se utilizaba en combinación con cirugía conservadora, se desarrollaba una diseminación metastásica rápida (77,80) y el pronóstico no mejoró con la adición de la radioterapia (81). 1.7- CONCLUSIÓN El CO es una rara entidad, con pocos casos publicados en la literatura. Se considera un tumor de alto grado con recaída local y metástasis a distancia a los ganglios cervicales, pulmones riñones y mediastino. En general, el pronóstico de los pacientes parece ser pobre. La escisión quirúrgica completa es el tratamiento de elección. Para tumores extensos, la resección quirúrgica combinada con disección electiva del

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cuello puede ser el primer tratamiento de elección, mientras el papel de la radioterapia o quimioterapia permanece controvertido. BIBLIOGRAFÍA 1. Evenson JW, Cawson RA. Salivary gland tumours. A review of 2410 cases with particular reference to histological types, site, age and sex distribution. J Pathol 1985;146:51-8. 2. Spiro RH. Salivary neoplasms: overview of a 35-year experience with 2807 patioents. Head Neck Surg 1986;8:177-84. 3. Guzzo M, Locati LD, Prott FJ, y cols. Major and minor salivary gland tumors. Crit Rev Oncol Hematol 2010;74:134 4. Laurie Scott. Salivary gland tumors: Epidemiology, diagnosis, avaluation, and staging. In uptodate [http://www.uptodate.com/contents/salivary-gland-tumors-epidemiology-diagnosis-evaluation-and-staging?source=search_result&search=salivary+gland+tumors&selectedTitle=1%7E22]. 5. Saku T, Hayashi Y, Takahara O, y cols. Salivary gland tumors among atomic bomb survivors, 1950-1987. Cancer 1997;79:1465. 6. Boukheris H, Ron E, Dores GM, y cols. Risk of radiation-related salivary gland carcinomas among survivors of Hodgkin lymphoma: a population-based analysis. Cancer 2008;113:3153 7. Serraino D, Boschini A, Carrieri P, y cols. Cancer risk among men with, or at risk of, HIV infection in southern Europe. AIDS 2000;14:553 8. Tumours of the salivary glands. In: Pathology and genetics of head and neck tumours, Barnes L, Evensos JW, Reichart P, Sidransky D. (Eds), World health Organization, Lyon 2005, p.209 9. Swanson GM, Burns PB. Cancers of the salivary gland: workplace risks among women and men. Ann Epidemiol 1997;7:369. 10. Licitra L, Grandi C, Prott FJ, y cols. Major and minor salivary glands tumours. Crit Rev Oncol Hematol 2003;45:215 11. American Joint Committee on Cancer Staging Manual, 7th, Edge SB, Byrd DR, Compton CC, y cols (Eds), Springer, New York 2010. 12. Robin C, Laboulbe´ne A. Me´moire sur trois productions morbides non decrites. C R Soc Biol 1853;5:185–96. 13. Spies JW: Adenoid cystic carcinoma. Arch Surg 1930;21:365–404 14. Spiro RH. Distant metastasis in adenoid cystic carcinoma of salivary origin. Am J Surg 1997;174:495–98. 15. Huang MX, Ma D, Sun K, y cols. Factors influencing survival rate in adenoid cystic carcinoma of the salivary glands. Int J Oral Maxillofac Surg 1997;26:435–9. 16.Conley J, Dingman DL: Adenoid cystic carcinoma in the head and neck (cylindroma). Arch Otolaryngol 1974;100:81–90. 17. Spiro RH, Huvos AG, Strong EW. Adenoid cystic carcinoma of salivary origin: a clinicopathologic study of 242 cases. Am J Surg 1974;128:512–20. 18. Gondivkar SM, Gadbail AR, Chole R, y cols. Adenoid cystic carcinoma: a rare clinical entity and literature review. Oral Oncol. 2011;47(4):231-6 19. Bradley PJ. Adenoid cystic carcinoma of the head and neck: a review. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2004;12:127–32. 20. Vaidya AD, Pantvaidya GH, Metgudmath R, y cols. Minor salivary gland tumors of the oral cavity: a case series with review of literature. J Cancer Res Ther. 2012;8(Suppl):S111-5. 21. Papaspyrou G, Hoch S, Rinaldo A, y cols. Chemotherapy and targeted therapy in adenoid cystic carcinoma of the head and neck: a review. Head Neck. 2011;33(6):905-11. 22. Ellington CL, Goodman M, Kono SA, y cols. Adenoid cystic carcinoma of the head and neck: Incidence and survival trends based on 1973-2007 Surveillance, Epidemiology, and End Results data. Cancer. 2012. doi: 10.1002/cncr.27408. [Epub ahead of print] 23. Cowie VJ, Pointon RCS. Adenoid cystic carcinoma of the salivary glands. Clin Radiol 1984;35:331-3. 24. Miglianico L, Eschwege F, Marandas P, y cols. Cervico-facial adenoid cystic carcinoma: study of 102 cases. Influence of radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1987;13:673-8. 25. Balamucki CJ, Amdur RJ, Werning JW, y cols. Adenoid cystic carcinoma of the head and neck. Am J Otolaryngol. 2012 Jan 4. [Epub ahead of print] 26. Garden AS, Weber RS, Morrison WH, y cols. The influence of positive margins and nerve invasion in adenoid cystic carcinoma of the head and neck treated with surgery and radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys.1995;32(3):619-26

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CAPÍTULO 16 TUMORES DE LA CAVIDAD NASAL Y SENOS PARANASALES. CARCINOMA NASOSINUSAL Mª Pilar Vargas Arrabal Miguel Ángel Gentil Jiménez Isabel Linares Galiana 1. ANATOMÍA

1.1- CAVIDAD NASAL Y SENOS ETMOIDALES

La cavidad nasal está comprendida entre el limen nasi y las coanas, por

donde se comunica directamente con la nasofaringe y se extiende desde el paladar duro inferiormente hasta la base del cráneo superiormente, formando sus paredes laterales las paredes mediales de los senos maxilares. El tabique nasal divide la cavidad en dos fosas, cada una de las cuales presenta tres pliegues o cornetes dispuestos en dirección cráneo-caudal. Los nervios olfatorios entran en la cavidad nasal a través de la lámina cribiforme y se distribuyen e inervan la raíz de la cavidad nasal, cornete nasal superior y tercio superior del septum. Esta porción de la cavidad nasal es la región olfatoria. La parte restante de la cavidad, la región respiratoria, contiene orificios que conectan la cavidad nasal con los senos paranasales. Los senos etmoidales están compuestos por varias pequeñas cavidades o celdillas etmoidales que se localizan debajo de la fosa craneal anterior, entre la cavidad nasal y las órbitas, de las que están separados por la lámina papirácea. Los senos etmoidales se dividen en tres porciones: anterior, media e inferior. Las celdas medias drenan directamente al meato medio por el infundíbulo y las celdas posteriores al meato superior (1).

Las neoplasias originadas en la región respiratoria de la cavidad nasal y

celdas etmoidales son carcinomas escamosos y carcinomas adenoide quísticos, pudiendo asentar estos sobre papilomas invertidos.

Los patrones de diseminación local varían con la localización de la lesión

primaria. Los tumores localizados en la cavidad nasal superior y senos etmoidales se extienden a la órbita a través de la lámina papirácea y a la fosa craneal anterior a través de la lámina cribiforme, o a través del hueso nasal al tejido subcutáneo y a la piel. Los tumores primarios de la pared invaden el antro maxilar, celdas etmoidales, órbita, fosa pteriogopalatina y nasofaringe. Los tumores del suelo y septum interior pueden invadir el paladar y antro maxilar. La diseminación puede ocurrir también a través de los espacios perineurales lo cual es típico de los carcinomas adenoide quísticos.

La diseminación linfática y hematógena de los tumores originados en esta localización es poco común (2), aunque pueden extenderse a los ganglios retrofaríngeos y cervicales (2-5%). Como excepción, los estesioneuroblastomas de esta región presentan afectación ganglionar y metástasis al diagnóstico del 14 y 1% respectivamente.

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1.2- SENOS MAXILARES

Los senos maxilares son los senos paranasales de mayor tamaño y están localizados en el maxilar y comprendidos entre la cavidad nasal medialmente, la órbita superiormente y los procesos alveolares en su límite interior. Se dividen en dos partes por un plano teórico (la línea de Ohngren), definida por la unión del canto medio y el ángulo mandibular. Al igual que los demás senos, drenan en la cavidad nasal a través del meato medio.

Los tipos histológicos más frecuentes en esta localización son los carcinomas escamosos, seguidos por el adenoide quístico. Otros tipos menos frecuentes son los adenocarcinomas, mucoepidermoides, indiferenciados, y ocasionalmente, melanomas malignos. Se cree que presentan un escaso drenaje linfático, siendo los ganglios subdigástricos y submandibulares ipsilaterales los más frecuentemente afectados. Así, se ha descrito una incidencia de metástasis ganglionares al diagnóstico < 10%. No obstante, esta afectación parece depender del tipo histológico, siendo la incidencia en tumores epidermoides pobremente diferenciados de hasta un 17% al diagnóstico, produciéndose hasta un 38% de recidiva ganglionar en pacientes que no reciben tratamiento cervical electivo; para las otras histologías la incidencia es de un 4 y 8% respectivamente.

2. INTRODUCCIÓN

Los diversos tipos de adenocarcinomas constituyen del 10% al 20% de todas las neoplasias malignas primarias de los senos paranasales y cavidad nasal. Existe un consenso general para el óptimo tratamiento del adenocarcinoma mediante cirugía y radioterapia postoperatoria.

El propósito de esta revisión es revisar los resultados de este tratamiento

combinado, así como otras estrategias de tratamiento y sus resultados. La mayoría de los datos de series de resultados actuales de un grupo heterogéneo de pacientes, con una amplia variedad de subtipos de tumores que acuden en estadios diferentes, recibieron una variedad de estrategias de tratamiento. La escisión quirúrgica sigue siendo el tratamiento de elección. La elección del enfoque está determinada por la técnica que permita la extirpación completa de la enfermedad. Las técnicas endoscópicas, si es factible para la eliminación completa del tumor, ofrecen resultados comparables a los de resecciones abiertas con una menor morbilidad. Aunque es difícil obtener una clara evidencia del uso de radioterapia adyuvante en adenocarcinoma sinonasal, las tasas de control local en las estrategias de tratamiento combinado para estadios avanzados son comparables a los estadios menos avanzados con cirugía sola, lo que sugiere un papel positivo para la radioterapia postoperatoria. Sin embargo, hay que hacer hincapié en la importancia de la resección quirúrgica completa.

3. EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO

Los cánceres de la cavidad nasal y senos paranasales suponen menos del 1% de todas las neoplasias malignas. Aproximadamente la mitad se localizan

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en los senos maxilares (53%) y los restantes se dividen a partes iguales entre la cavidad nasal (23%) y los senos etmoidales (20%). Los tumores primarios del seno esfenoidal y los senos frontales son muy poco frecuentes. Los tumores del vestíbulo nasal se consideran una entidad independiente de los tumores de la cavidad nasal, porque estos, generalmente, son cánceres de piel con una historia natural diferente. Por el contrario, los tumores de la cavidad nasal y senos paranasales se consideran en conjunto, debido a que las lesiones al diagnóstico suelen ser avanzadas y no siempre es posible determinar con certeza el lugar de origen. La Organización Mundial de la Salud clasifica los adenocarcinomas de glándulas no salivales de tipo nasal y paranasal en las categorías: adenocarcinomas de grado alto y bajo de tipo no gastrointestinales y adenocarcinoma tipo intestinal (ITAC) de los subtipos de colon y mucinoso (3).

Los cánceres de la cavidad nasal y senos paranasales son tumores relativamente raros, con una incidencia anual estimada de aproximadamente 0,75 casos por 100000 habitantes, incidencia que ha ido aumentando en las últimas décadas de manera discreta y más acentuada en hombres que en mujeres. Son dos veces más frecuentes en hombres que en mujeres y se diagnostican con mayor frecuencia en Japón y Sudáfrica. En general aparecen después de los 40 años excepto para los tumores originados de las glándulas salivales y los estesioneuroblastomas, los cuales pueden aparecer antes de los 20 años de edad.

Los factores etiológicos no están claramente establecidos. Los adenocarcinomas de la cavidad nasal y senos etmoidales se han asociado con la exposición ocupacional al polvo de la madera en la industria del mueble, aserraderos y carpinteros (4). Ambientes de trabajo cargados de polvo como el de los trabajadores del calzado, de los hornos y los molineros también han sido implicados como causa de adenocarcinomas. Ya que el polvo de madera no tiene propiedades mutagénicas, puede ser la hipótesis de la exposición prolongada y la irritación provocada por las partículas del polvo de madera estimula la renovación celular por las vías inflamatorias. Recientemente, Holmila et al (5) mostraron que los adenocarcinomas nasales relacionados con el polvo de madera han elevado los niveles de COX 2 en oposición a los carcinomas de células escamosas relacionados con el tabaquismo, lo que sugiere un papel de la inflamación crónica en la tumorogénesis de ITAC.

Otros factores etiológicos incluyen la exposición a formaldehído, niquel, o cromo y los trabajadores del cuero. Usualmente se considera patología ocupacional, aunque ocurren casos espontáneos (6,7). Los carcinomas escamosos de la cavidad nasal han sido diagnosticados más a menudo en los trabajadores del níquel. Los carcinomas de los senos maxilares se han asociado con un contraste, el Thorotrast que contiene un metal radioactivo, el dióxido de thorio, utilizado en los estudios radiográficos de los senos maxilares. La exposición ocupacional en la producción de cromo, gas mostaza, alcohol isopropilo, y radium incrementan el riesgo de carcinomas nasosinusales.

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4. PRESENTACIÓN CLÍNICA

Los síntomas y signos iniciales de los tumores de la cavidad nasal son similares a los asociados con pólipos nasales, como son secreción nasal unilateral, úlcera, obstrucción, cefalea anterior y sangrado nasal intermitente. Esta similitud a menudo conduce al retraso en el diagnóstico. Al igual que con otros tumores malignos nasosinusales la presencia de síntomas unilaterales, obstrucción típicamente, rinorrea y epistaxis, debe servir como una señal de advertencia para el clínico. Aproximadamente el 40% de los casos en una serie tuvieron síntomas durante > 6 meses (7). Los varones se ven afectados más frecuentemente que las mujeres de 2 a 6 veces, lo que refleja factores ocupacionales, esta desigualdad es más marcada en el grupo de ITAC (6,8). Rangos de edad de 9 a 90 años, aunque la edad media de presentación es entre 50 y 60 años.

Otros síntomas y signos incluyen úlcera nasal, sensibilidad, hinchazón facial o dolor. La invasión de la cavidad orbitaria puede producir una masa orbitaria palpable, proptosis y diplopia; la obstrucción del conducto nasolacrimal causa epífora. Si hay invasión de la región olfatoria se puede producir anosmia y expansión del puente nasal. La extensión a través de la lámina cribiforme puede provocar cefalea frontal.

Los síntomas y signos relacionados con los tumores de los senos etmoidales son dolor en los senos y dolor referido a la región nasal o retrobulbar, nódulos subcutáneos en el canto interno, obstrucción y secreción nasal, diplopia y proptosis. Por último, las neoplasias de los senos maxilares suelen ser silentes mientras están localizadas dentro del seno y producen síntomas tardíamente, cuando atraviesan las paredes del seno. Los síntomas relacionados con la extensión premaxilar (hinchazón facial, dolor o parestesia de la mejilla), a la cavidad oral (masa alveolar o paladar, pérdida de dientes o falta de cicatrización tras una extracción dentaria), o a la órbita (proptosis, diplopia, pérdida de visión o dolor).

La muerte relacionada con la enfermedad se suele atribuir a la recurrencia

local, que se produce en aproximadamente la mitad de los casos (9,10). Las metástasis son relativamente poco comunes en los adenocarcinomas nasosinusales y se cotiza generalmente como algo que ocurre en el 20% de los casos (9,11). La diseminación ganglionar se produce en aproximadamente el 10% de los casos (9). Este comportamiento subyace el objetivo del tratamiento para prevenir la recurrencia locorregional. 5. ESTUDIO DE EXTENSIÓN

La evaluación del paciente debería incluir el examen de la cavidad nasal y nasofaringe con fibroscopio después de la descongestión de la mucosa y anestesia tópica, palpación de la mejilla, evaluación de los pares craneales (especialmente el II, IV, V y VI) y palpación del puente nasal, mejilla y cavidad orbitaria medial. La realización de un TC y/o RM es esencial para determinar la extensión de la enfermedad y la invasión a estructuras adyacentes como la

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cavidad orbitaria, infratemporal, la fosa craneal anterior y pterigopalatina (12,13).

6. CLASIFICACIÓN ANATOMOPATOLÓGICA

La mayoría de los tumores del vestíbulo nasal son carcinomas escamosos (14). El resto son carcinomas de células basales o de glándulas anexiales. También son carcinomas escamosos la mayoría de los tumores de la cavidad nasal y de los senos paranasales. No obstante, un 10-15% de los tumores en dichas localizaciones corresponden a neoplasias de las glándulas salivares menores (adenocarcinoma, carcinoma adenoide quístico, y carcinoma mucoepidermoide). Por otra parte, el melanoma supone 5-10% de todos los tumores de la cavidad nasal pero es muy raro en los senos paranasales (15). Los carcinomas neuroendocrinos de la región nasosinusal (incluyendo el carcinoma de células pequeñas, estesioneuroblastoma y carcinoma indiferenciado), linfomas (16), sarcomas (17) y plasmocitomas (18) son aún más infrecuentes. 7. ESTADIFICACIÓN

Aunque no existe una clasificación universalmente aceptada de los estadios, la más difundida y utilizada es la TNM de la American Joint Committee on Cancer (6th ed.) de los senos maxilares, etmoidales y cavidad nasal que se ve resumida en la tabla 1 (19):

Tabla 1 Clasificación TNM de la American Join Committee on Cancer (6th ed.) de los senos

maxilares, etmoidales y cavidad nasal

TUMOR PRIMARIO (T) Vestíbulo nasal El sistema de estadio es el utilizado en el cáncer de piel

Seno maxilar

Tx Tumor primario que no puede ser valorado

T0 Sin evidencia de tumor primario

Tis Carcinoma in situ

T1 Tumor limitado a la mucosa del seno maxilar sin erosión o destrucción del hueso

T2 Tumor que produce erosión o destrucción del hueso incluyendo extensión al paladar duro y/o meato nasal medio

T3 Tumor que invade alguna de las áreas siguientes: hueso de la pared posterior del seno maxilar, tejido subcutáneo, suelo o pared medial de la órbita, fosa pterigoidea, senos etmoidales

T4a Tumor que invade el contenido orbital anterior, piel de la mejilla, fosa pterigoidea, fosa infratemporal, lámina cribiforme, senos esfenoidal o frontal

T4b Tumor que invade alguna de las áreas siguientes: ápex orbital, duramadre, cerebro, fosa craneal media, nervios craneales diferentes de la división maxilar del nervio trigémino (V2), nasofaringe o clivus

231


Cavidad nasal y senos etmoidales

Tx Tumor primario que no puede ser valorado

T0 Sin evidencia de tumor primario

Tis Carcinoma in situ

T1 Tumor restringido a una sublocalización, con o sin invasión ósea

T2 Tumor que invade dos sublocalizaciones en una única región o extendiéndose a regiones adyacentes dentro del complejo nasoetmoidal, con o sin invasión ósea

T3 Tumor que se extiende a la pared medial o suelo de la órbita, senos maxilares, paladar o lámina cribiforme

T4a Tumor que invade algunas de las siguientes áreas: contenido anterior orbital, piel de la nariz o mejilla, mínima extensión a la fosa craneal anterior, lámina pterigoide, senos esfenoidal o frntal

T4b Tumor que invade alguna de las áreas siguientes: ápex orbital, duramadre, cerebro, fosa craneal media, nervios craneales diferentes de la división maxilar del nervio trigémino (V2), nasofaringe o clivus

GANGLIOS LINFÁTICOS REGIONALES (n)

Nx Los ganglios linfáticos regionales no pueden ser valorados

N0 Sin evidencia de metástasis ganglionares regionales

N1 Metástasis a un único ganglio linfático ipsilateral, ≤ 3 cm en su mayor dimensión

N2 Metástasis a un único ganglio linfático ipsilateral, > 3 cm pero ≤ 6 cm en su mayor dimensión o múltiples ganglios ipsilaterales ≤ 6 cm en su mayor dimensión, o ganglios bilaterales o contralaterales, ≤ 6 cm en su mayor dimensión

N2a Metástasis a un único ganglio linfático ipsilateral, > 3 cm pero ≤ 6 cm en su mayor dimensión

N2b Metástasis en múltiples ganglios ipsilaterales, ≤ 6 cm en su mayor dimensión

N2c Metástasis en ganglios bilaterales o contralaterales, ≤ 6 cm en su mayor dimensión

N3 Metástasis en ganglio linfático mayor de 6 cm en su mayor dimensión

METÁSTASIS A DISTANCIA (m)

Mx Metástasis a distancia no pueden ser valoradas

M0 Sin evidencia de metástasis a distancia

M1 Metástasis a distancia

ESTADIOS AJCC Estadio 0

TisN0M0

Estadio I

T1N0M0

Estadio II

T2N0M0

Estadio III

T3N0M0 o T1-3N1M0

Estadio IVA

T4aN0M0 o T1-4aN2M0

Estadio IVB

T4b algún NM0 o algún TN3M0

Estadio IVC

Algún T, algún NM1

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8. ESTRATEGIA TERAPÉUTICA

Los tumores de cavidad nasal y senos paranasales engloban un amplio espectro de tejidos de origen, tipos histológicos y localizaciones anatómicas, lo que unido a su baja incidencia, y a que la mayoría de las series publicadas incluyen un número limitado de pacientes con distintas histologías, estadificación y diferentes pautas de tratamiento a lo largo de muchos años hace difícil sistematizar su manejo terapéutico (20-25). En general, el tratamiento inicial suele ser quirúrgico aunque la mayoría de los casos se presentan con enfermedad avanzada de inicio y necesitan tratamiento combinado con radioterapia (RT) postoperatoria. En efecto, por la localización anatómica –proximidad a la órbita, aparato visual, nervios craneales y cerebro- la cirugía no puede conseguir márgenes amplios de resección y frecuentemente conlleva importante morbilidad. Por el mismo motivo, no siempre es posible con radioterapia administrar dosis óptimas debido a los severos efectos secundarios relacionados con la misma. El pronóstico global de estos pacientes ha mejorado en los últimos años gracias a los avances en las técnicas de resección y reconstrucción quirúrgica y a los modernos sistemas irradiación (IMRT, IGRT). En pacientes con tumores no resecables se están realizando pautas de tratamiento que incluyen quimioterapia (QT) tanto con intención neoadyuvante como de forma concurrente con radioterapia (26).

El tratamiento inicial debe ser la resección quirúrgica completa siempre que sea posible, con o sin adición de tratamiento postoperatorio en función de la estadificación y características del tumor (27).

Los tumores T1 o T2, N0 de senos paranasales pueden curarse sólo con cirugía. En caso de márgenes afectos se debe considerar re-excisión y si no es posible, radioterapia postoperatoria. Esta última también está indicada cuando hay márgenes cercanos y/o presencia de invasión perineural. Algunos autores cercanos recomiendan radioquimioterapia postoperatoria en casos con márgenes afectos y/o invasión perineural. En el carcinoma adenoide quístico después de la resección quirúrgica completa está siempre indicada la radioterapia.

En pacientes con enfermedad avanzada (T3-T4) el tratamiento estándar es cirugía seguida de radioterapia. Los resultados de las técnicas quirúrgicas radicales –resección craneofacial, maxilectomía total, exenteración orbitaria, o etmoidectomía según la localización. – han mejorado respecto a décadas pasadas, fundamentalmente por el desarrollo de técnicas reconstructivas. No obstante, los resultados son pobres. Con tratamiento combinado de cirugía y radioterapia se consiguen tasas de control local a 5 años entre 53 y 78% con una supervivencia entre 34 y 64% en las diferentes series, siendo evidente la mejora de resultados con técnicas quirúrgicas y radioterápicas modernas, en comparación con las de hace 2-3 décadas. Dulguerov y cols. en 2001 publican los datos de una serie propia de 220 pacientes y realizan una revisión sistemática de 154 artículos publicados, incluyendo un total de 16396 pacientes tratados entre 1960 y 1998, realizando un análisis por década de tratamiento en el que observan que la supervivencia global mostraba un incremento progresivo desde 28±13% en la década de los 60 años hasta 51±14% en los

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90. En el análisis multivariante los factores pronósticos fueron: tipo histológico, extensión a fosa pterigopalatina e invasión de la duramadre (28).

En los tumores de la cavidad nasal la radioterapia y la resección quirúrgica son igualmente efectivas en el estadio I (T1N0). La elección del tratamiento depende del tamaño y localización del tumor y del resultado cosmético. En general, las lesiones de septum nasal posterior se tratan con cirugía y, sin embargo, para los tumores pequeños (≤ 1,5 cm) localizados en la zona anteroinferior el tratamiento más adecuado es la braquiterapia intersticial con implante de Ir-192. En los tumores de la pared lateral con extensión al ala nasal la radioterapia externa es el tratamiento preferido por el mejor resultado estético conseguido.

En los tumores II y III operables, el tratamiento inicial debe ser la resección quirúrgica con irradiación postoperatoria. 9. TRATAMIENTO RADIOTERÁPICO 9.1- TUMORES DE LOS SENOS MAXILAR Y ETMOIDAL

Los volúmenes de irradiación y dosis de tratamiento recomendados se definen tanto para el tratamiento con intención radical como para el postoperatorio.

Radioterapia radical:

- GTV: incluye el tumor primario visible y los ganglios afectos (pueden definirse un GTV para el primario y otro para los ganglios).

- CTV: para carcinoma epidermoide o indiferenciado del seno maxilar sin afectación ganglionar (T2 a T4,N0), el CTV1 debería incluir los tejidos de alrededor del tumor primario en riesgo de extensión subclínica (el seno maxilar entero, paladar, cresta alveolar, cavidad nasal, órbita medial, nasofaringe y fosa pterigopalatina y temporal; cuando el tumor se extiende superiormente hay que incluir también además el seno esfenoidal y agujero redondo, para cubrir adecuadamente el nervio maxilar y si se constata diseminación perineural clínica o radiográfica incluir también el seno cavernoso) y los niveles ganglionares Ib y II ipsilaterales. En caso de tumores con afectación ganglionar al diagnóstico se deben incluir además los niveles ganglionares Ib, II, III y IV bilaterales (pueden distinguirse un CTV para el primario y otro para los ganglios). En los tumores del seno esfenoidal, el CTV1 debería incluir la cavidad nasal, senos etmoidales bilaterales, órbita medial, nasofaringe, fosa pterigopalatina y temporal. Cuando el tumor se extiende superiormente hay que incluir además el seno esfenoidal y el agujero redondo, para cubrir adecuadamente el nervio maxilar; si se constata diseminación perineural clínica o radiográfica incluir también el ganglio del trigémino. Para lesiones que invaden senos etmoidales y región olfatoria, el CTV1 debería incluir la lámina cribiforme y el borde

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del seno frontal. En los raros casos de afectación ganglionar al diagnóstico en el CTV1 hay que incluir los ganglios retrofaríngeos y cervicales (pueden distinguirse un CTV para el primario y otro para los ganglios). El volumen de sobreimpresión CTV2, incluye el tumor primario y ganglios afectos con 1-2 cm de margen.

- PTV: se define añadiendo un margen de 3-5 mm al CTV (pueden distinguirse un PTV para el primario y otro para los ganglios).

Dosis

- PTV1: ≥ 50 Gy en 25 fracciones. - PTV2: 16 a 20 Gy en 8 a 10 fracciones.

Radioterapia postoperatoria: No hay GTV y el CTV1 incluye el lecho

quirúrgico entero y las estructuras anteriormente mencionadas y los niveles ganglionares Ib y II ipsilaterales. En caso de tumores con afectación ganglionar al diagnóstico se deben incluir además los niveles ganglionares Ib, II, III y IV bilaterales.

Dosis: - PTV1: ≥ 50 Gy en 25 fracciones - PTV2: 10 Gy en 5 fracciones cuando los márgenes son negativos y

16 Gy en 8 fracciones cuando los márgenes son positivos. 9.2- TUMORES DE LA CAVIDAD NASAL

La radioterapia y la resección quirúrgica son igualmente efectivas en el estadio (T1N0). La elección del tratamiento depende del tamaño y localización del tumor y del resultado cosmético. En general las lesiones de septum nasal posterior se tratan con cirugía y, sin embargo, para los tumores pequeños (≤ 1,5 cm) localizados en la zona anteroinferior el tratamiento más adecuado es la braquiterapia intersticial con implante Ir-192. En los tumores de la pared lateral con extensión al ala nasal la radioterapia externa es el tratamiento preferido por el mejor resultado estético conseguido.

En los tumores en estadios II y III operables, el tratamiento inicial debe ser la resección quirúrgica con irradiación postoperatoria.

Beneficios potenciales de IMRT: En los últimos años se han publicado varios trabajos acerca de los beneficios potenciales de la utilización de radioterapia de intensidad modulada (IMRT) en los tumores de cavidad nasal y senos paranasales (29-35).

Para administrar con radioterapia conformada (RT-3D) dosis adecuadas al volumen de tratamiento, es necesario prescribir dosis por encima de la tolerancia del aparato lacrimal y la vía óptica. Con IMRT y mediante planificación inversa, se optimiza la distribución de dosis intentando disminuir la dosis en tejidos sanos y si es posible aumentarla en el tumor. Se realiza con múltiples haces modulados en intensidad con el sistema de múltiláminas. El objetivo primordial es limitar la dosis en ojo (≤ 50 Gy), aparato lacrimal (≤ 30-40 Gy) y quiasma y nervio óptico (≤ 54 Gy) para reducir la incidencia de retinopatía, síndrome de ojo seco y neuropatía óptica, pudiendo mantener dosis > de 60 Gy en el volumen blanco. En la figura 8.3.6-2 pueden observarse las

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diferencias encontradas en un mismo paciente según la planificación 3D e IMRT.

Hay varios trabajos que desarrollan las características técnicas y los resultados clínicos del tratamiento con IMRT en tumores de cavidad nasal y senos paranasales (35). Duthoy (36) comparó los resultados con un grupo histórico de características similares tratados con RT-3D concluyendo que las tasas de control local y supervivencia son similares, pero la toxicidad aguda y crónica ocular era mucho menor en el grupo de IMRT en el que no se producía ninguna ceguera radioinducida. Combs tampoco observó en su serie (n=46) ninguna toxicidad ocular severa con una tasa de control local de 81% a 2 años y 49% a 3 años y una supervivencia global del 80% a 3 años, en el grupo global (65% T4, 24% T3). Incluye 6 pacientes en los que se realiza re-irradiación, tras recidiva de un primer tratamiento con radioterapia, con 50% control local y 63% supervivencia a 1 año.

Definición de volúmenes de irradiación: No hay recomendaciones generales para la definición de volúmenes de tratamiento en los tumores de senos paranasales. En pacientes no operados, el GTV (tumor macroscópico) se define por la imagen de resonancia magnética. El CTV se define en función de las zonas adyacentes al GTV:

- Si el GTV está rodeado por hueso intacto o por nervios craneales no

se añade margen. - Si el GTV invade compartimentos cerrados por hueso como otro seno

paranasal, este se debe incluir entero. - Si el GTV invade espacios radiológicamente definidos que se sabe

que se infiltran fácilmente como el espacio masticador o parafaríngeo o invade la órbita, se puede incluir el espacio completo o añadir un margen de 0,5-1 cm. Si la invasión de la órbita es mínima se puede incluir la parte medial, incluyendo el músculo recto interno.

- Cuando el GTV se extiende intracranealmente se puede añadir 0,5-1 cm, aunque también se recomienda incluir todas las estructuras meníngeas de los lóbulos frontales, por el elevado riesgo de recidiva a ese nivel.

En tratamiento postoperatorio el CTV se define aplicando los criterios

anteriores sobre la cavidad postquirúrgica. No se recomienda tratamiento electivo ganglionar, sin embargo, es discutible la irradiación de los niveles I y II en los carcinomas de células escamosas T3 y T4 de seno maxilar así como en carcinoma nasosinusal indiferenciado.

El PTV se define con una expansión de 3 mm al CTV. Respecto al contorneo de órganos de riesgo deben definirse retinas, glándulas lacrimales mayores, tronco cerebral, cerebro, mandíbula, ambas parótidas, nervios ópticos, quiasma óptico e hipófisis (estos tres definidos por imagen RM). Al quiasma, nervios ópticos y retinas se da un margen de 2 mm y al tronco cererbral de 3 mm para formar PRV. El PRV de los demás órganos de riesgo se constituye por los órganos de expansión.

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10. CUIDADOS ESPECÍFICOS DEL TRATAMIENTO DE RADIOTERAPIA

Dependiendo de los volúmenes y de las dosis de irradiación utilizadas, la probabilidad de efectos secunadarios tanto agudos como crónicos también variará. En general podemos decir que los efectos secundarios más importantes de la radioterapia tanto radical como como postoperatoria son lo déficits visuales derivados de la necesidad, en muchos casos, de sobrepasar las dosis de tolerancia del ojo y nervio y quiasma ópticos para conseguir administrar dosis adecuada al volumen blanco. Entre ellos se encuentran la retinopatía – rara con dosis menores de 45 Gy - , la neuropatía óptica – sobre el 5% de incidencia con dosis inferiores a 60 Gy - , xeroftalmia si se han irradiado las glándulas lacrimales y cataratas. Complicaciones orales relativamente frecuentes son las mucositis, xerostomía, disgeusia y menos frecuente el trismos. Otras secuelas infrecuentes actualmente son las neurológica, fundamentalmente deterioro cognitivo, neuropatía y necrosis cerebral. A nivel de la piel y tejido conectivo pueden verse necrosis de partes blandas, linfedema, fibrosis, sequedad y estenosis nasal, disfunción deglutoria e incluso necrosis. También han sido descritas afecciones del área acústica, especialmente disfunción vestibular, otitis, trismus y pérdida de audición (37).

La inmensa mayoría de estas complicaciones carecen de tratamiento eficaz, por lo que el mayor esfuerzo deberá ponerse en la prevención de las mismas. La planificación 3D y especialmente IMRT han permitido una mejor dosimetría de los órganos a riesgo con la consiguiente reducción de su incidencia. 11. REESTADIFICACIÓN Y SEGUIMIENTO

La mayoría de los oncólogos recomiendan una valoración basal a los 3

meses de finalizar el tratamiento que incluya un examen físico completo y un TC o RM. Generalemente estas revisiones se harán cada 3-4 meses durante los 3 primeros años, cada 6 meses hasta cumplir el quinto año, y luego anualmente. La cadencia de las exploraciones radiológicas no está definida, aunque se acepta cada 6-12 meses y ante cualquier sospecha de recidiva, especialmente si esta pudiera ser susceptible de tratamiento de rescate. 12. RESULTADOS. NIVELES DE INCIDENCIA.

Con tratamiento combinado de cirugía y radioterapia se consiguen tasas de

control local a 5 años entre 53 y 78% con una supervivencia entre 34 y 64% en las diferentes series, siendo evidente la mejora de resultados con técnicas quirúrgicas y radioterápicas modernas, en comparación con las de hace 2-3 décadas. Dulguerov y cols. en 2001 publican los datos de una serie propia de 220 pacientes y realizan una revisión sistemática de 154 artículos publicados, incluyendo un total de 16396 pacientes tratados entre 1960 y 1998, realizando un análisis por década de tratamiento en el que observan que la supervivencia global mostraba un incremento progresivo desde 28 ± 13% en la década de los 60 hasta 51 ± 14% en los 90.

En el análisis univariante la histología, la localización tumoral, la extensión tumoral y la modalidad de tratamiento fueron factores pronósticos.

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Considerando sólo los pacientes tratados en la década de los 90 (n=3416), la supervivencia global fue:

- En función de tipo histológico: 60 ± 24% carcinoma adnoide quístico, 50 ± 14% adenocarcinoma, 50 ± 19% carcinoma células escamosas y 28 ± 21% carcinoma indiferenciado.

- En relación con la localización: 66 ± 15% para tumores de cavidad nasal, 51 ± 15% para senos etmoidales y 45 ± 11% para tumores localizados en seno maxilar.

- Según estadio: 90 ± 19% T1, 70 ± 30% T2, 44 ± 29% T3, 28 ± 18% T4.

- En relación con el tratamiento realizado: 70 ± 20% si cirugía sola, 56 ± 13% si cirugía y radioterapia, 33 ± 18% con radioterapia exclusiva y 42 ± 18% en tratamientos que incluían radio y quimioterapia.

Hay que tener en cuenta que estos últimos datos están en gran medida

sesgados por la selección de pacientes con lesiones pequeñas en estadio precoz para manejo con cirugía sola, mientras que pacientes con tumores irresecables o tratados con intención paliativa son los habituales en grupos de tratamiento con radioterapia o quimioterapia. Por el momento no hay ningún estudio aleatorizado que permita conocer cuál de las opciones de tratamiento es la mejor.

Se realizó una búsqueda bibliográfica a través de PubMed 3 de octubre 2010. Se utilizaron los siguientes criterios de búsqueda en el título o en el resumen: adenocarcinoma, senos nasales, senos nasales, senos paranasales, nasal, paranasal, etmoides y maxilar superior.

La búsqueda inicial en PubMed halló 803 publicaciones. En 31 de estas figuran los datos de resultados relacionados específicamente con adenocarcinoma nasosinusal. La gran mayoría de los estudios excluidos y series se combinaron con los datos de todos los tipos de cáncer en el tracto nasosinusal o adenocarcinomas de cabeza y cuello más comunes. Todas las series presentadas fueron retrospectivas. La mayoría de las series presentan datos de un grupo heterogéneo de pacientes, con una gran variedad de de subtipos de tumor presentando diferentes estadios, que recibieron una variedad de estrategias de tratamiento durante un período de tiempo relativamente largo. Esto excluye un sentido meta-análisis.

Desafortunadamente, la falta de datos prospectivos aleatorios hace difícil obtener conclusiones estadísticamente sólidas. Esto siempre será un problema con tumores de senos paranasales, a pesar de los intentos por contribuir a bases de datos internacionales para poder de alguna manera mejorar la situación. La larga historia natural de la mayoría de los tumores malignos nasosinusales, incluyendo adenocarcinoma, también oscurece el resultado porque muchos pacientes mueren de enfermedades intercurrentes, y puede ser apropiado combinar los tumores de origen ocupacional y no ocupacional.

A pesar de estas observaciones, la extirpación quirúrgica sigue siendo el

tratamiento de elección. La elección del método está determinada por lo que

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permitiría mejor la extirpación completa de la enfermedad, y por lo tanto varía de resección craneofacial a las técnicas endoscópicas. Mientras la extirpación completa del tumor es el objetivo primario, las técnicas endoscópicas ofrecen resultados comparables con una menor morbilidad. La resección craneofacial endoscópica puede ser considerada como una opción alternativa para el tratamiento de tumores seleccionados con invasión de base craneal inferior porque este enfoque ofrece las ventajas de evitar incisiones faciales y una menor morbilidad comparables con los resultados oncológicos (38). Cualquiera que sea la técnica quirúrgica, abierta o endoscópica, en la resección bilateral del etmoides es de suma importancia minimizar la posibilidad de la aparición de tumores primarios posteriores. En adenocarcinomas, hay evidencia histológica de la existencia de nidos tumorales en la mucosa sana de zonas alejadas al tumor (39).

Aunque se dice a menudo que el adenocarcinoma de los senos es moderadamente sensible a la radiación. La radioterapia, exclusiva o en combinación con cirugía, no carece de limitaciones y complicaciones potenciales debido a la estrecha proximidad de las estructuras vitales en la base del cráneo y de la órbita (40).

Puede haber debate sobre la cantidad de evidencia sobre la eficacia de la radioterapia en estos tumores. Series agrupadas de casos no suelen tener en cuenta los diversos subtipos que pueden tener biología de radiación diferente. Hay información muy limitada sobre el haz de neutrones, gamma knife, braquiterapia o IMRT para hacer cualquier recomendación firme. Sin embargo, la radioterapia primaria ha de obtener una tasa de 50% de control local, y no es improbable que con IMRT (dosis más altas posibles), fotones, partículas pesadas, puedan obtener mejores resultados (41). Sin embargo, la cirugía debe ser el objetivo principal para los tumores resecables al intentar salvar a las estructuras críticas, seguida de radioterapia postoperatoria en pacientes con márgenes de resección cercanos o resección incompleta, apuntando a una dosis de 70 Gy, utilizando técnicas modernas como la IMRT, haz de protones, y el fraccionamiento alterado.

Esta revisión discute el papel de la radioterapia en el adenocarcinoma

nasosinusal. Se carece de pruebas de alto nivel para la elección del tratamiento, pero es poco probable que estos datos siempre estén disponibles debido a la escasez del tumor en este lugar, lo que impide posibles ensayos controlados aleatorios. La recurrencia local general se informa en un 30% de las series revisadas (6). La recurrencia puede ocurrir 10 años o más después del tratamiento del tumor original. Con esta escala de tiempo cualquier ensayo prospectivo tendría que abarcar más de una década. Esto no quiere decir que la radioterapia no tiene cabida en el manejo de los adenocarcinomas nasosinusales pero pone de relieve la importancia de la resección quirúrgica completa. Futuras series de casos de carcinomas nasosinusales deberán informar sobre distintos tipos histológicos más que simplemente la puesta en común de datos sobre patologías variadas, lo que ha sido el caso en la gran mayoría de los informes identificados. Sin embargo, una vez más debido a la baja incidencia, el número de casos será más diluida de este modo, lo que dificulta la posibilidad de sacar conclusiones firmes. La fusión de grandes bases de datos sería una posibilidad para sortear este problema.

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Con la falta de apoyo definitivo de los distintos ensayos, una política sensata sería irradiar todos los adenocarcinomas de alto grado después de la cirugía, independientemente de los márgenes y los adenocarcinomas de bajo grado sólo si los márgenes son positivos o dudosos. Además, el tratamiento electivo de ganglios regionales deberían reservarse para aquellos con adenocarcinomas de alto grado. 13. TRATAMIENTO DE LAS RECURRENCIAS

La recurrencia de estos tumores tras la terapia inicial supone un grave evento de muy difícil tratamiento y con importante repercusión en el pronóstico y calidad de vida de los pacientes. No obstante, una minoría puede aún ser controlada con cirugía, radioterapia, o ambas.

En concreto, los tumores del vestíbulo nasal recidivados tras radioterapia, la cirugía puede ser una opción curativa; en la recidiva tras cirugía, aunque más improbable que la anterior, la radioterapia puede también controlar la enfermedad. Las recidivas ganglionares pueden ser rescatadas quirúrgicamente, generalmente seguidas por radioterapia según los hallazgos patológicos. En los casos de recurrencia local tras quimiorradioterapia radical, el rescate quirúrgico es raramente posible al tratarse de tumores irresecables de inicio o con recurrencia masiva. Sólo en los inusuales casos de recidiva local con poca carga tumoral y tras un largo periodo sin enfermedad, es posible intentar la re-irradiación del tumor con o sin quimioterapia concomitante. En este caso es fundamental la selección del paciente y de la mejor técnica de radioterapia para evitar sobrepasar las dosis limitantes de los órganos de riesgo, especialmente la vía óptica y la base craneal.

Los datos agrupados por Barnes (42) de 213 casos de adenocarcinomas nasales indican que el 53% de los pacientes presentaron recidivas locales después de la terapia, el 8% de los pacientes (rango de 0% a 22%) han desarrollado ganglios linfáticos cervicales, el 13% de los pacientes (rango 0% a 29%) metástasis a distancia, y el 60% de los pacientes han muerto de la enfermedad.

Los informes sobre tumores malignos nasosinusales y su manejo son a menudo como serie de casos retrospectivos de grupos heterogéneos de histologías, estadios, y las intervenciones de las instituciones individuales agrupadas (43,44). 14. TRATAMIENTO DE LAS SECUELAS

Como hemos comentado, la mayoría de las secuelas son permanentes y

carecen de tratamiento eficaz, por lo que la mejor estrategia se basa en la prevención de las mismas mediante una minuciosa planificación con protección de adecuada de los órganos a riesgo. La IMRT permite cumplir estos objetivos con una buena cobertura del CTV, aunque se desconoce los efectos a largo plazo de la irradiación a dosis bajas de un volumen sensiblemente mayor que el conseguido con la RT-3D.

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15. FACTORES PRONÓSTICOS

Varias series han demostrado que un tumor de mayor clasificación “”T”” se asocia con un peor resultado, (44,45) siendo significativamente peor T4b que las estadios inferiores. El volumen del tumor en sí es inversamente proporcional a la supervivencia (46). El estado ganglionar positivo y la invasión del cerebro, dura, fosa esfenoidal, infratemporal, órbita o todo confiere un pronóstico peor estadísticamente significativo (6). Sin embargo, tal vez sorprendentemente, incluso en la serie más grande de la GETTEC, las metástasis no demostraron que los resultados influyeran en la supervivencia (6). La radioterapia se ha sugerido para evitar la influencia negativa en el pronóstico de la implicación orbital en algunas pero no todas las series. Sorprendentemente, a pesar de la muerte generalmente atribuible a la enfermedad localmente avanzada, la recurrencia local no estaba demostrada que influyera en la supervivencia en algunas series. Esto es probablemente atribuible a que la serie es demasiado pequeña y algunos autores han observado que mientras haya un manejo activo, la recurrencia no puede conferir un pronóstico peor que el comparable con adenocarcinoma de novo (46). Sin embargo, el análisis multivariable y el análisis de regresión de Cox han identificado recurrencia después del tratamiento primario como un factor de riesgo que afecta significativamente la supervivencia de los pacientes (47). Un resultado más predecible ha sido que los márgenes quirúrgicos positivos se asociaron con un peor control local y la supervivencia (48). El tipo histopatológico está relacionado con un resultado peor en los subtipos pobremente diferenciados (49). La exposición al polvo de madera como un factor etiológico confiere un pronóstico mejor en la mayor de las series, pero no en todas (6). La edad y el sexo también pueden predecir el resultado. En algunas series la edad de 65 años o más le confiere un peor resultado con un 33% de supervivencia a 5 los años en comparación con el 60% en el grupo de edad de 55 a 64 años (6). En pacientes ancianos, con edad ≥ 70 años, la resección craneofacial en tumores malignos de la base de cráneo, se informó que se asoció con el incremento de la mortalidad, complicaciones y resultados más pobres en comparación con los pacientes de edad < 70 años (50). Otros mostraron que las mujeres eran más propensas a la recurrencia (51).

16. INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO

Al tratarse de tumores poco frecuentes, no existen apenas estudios o ensayos clínicos prospectivos referidos exclusivamente al tratamiento de los tumores de los senos paranasales. No obstante, muchos de los estudios en tumores de cabeza y cuello incluyen a estos pacientes entre su población diana.

Con el propósito de determinar la eficacia de la radioterapia preoperatorio con cisplatino concurrente en los tumores de senos paranasales localmente avanzados – T3 y T4 – acaba de iniciarse un estudio fase II en la Universidad de Tennessee, Memphis, en colaboración con la North American Skull Base Society. La investigación básica está focalizada preferentemente al estudio de los cambios moleculares que favorecen la carcinomagénesis de estos tumores

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(52). Nuevos enfoques terapéuticos tales como la terapia con anticuerpos monoclonales dirigidos contra el receptor del factor de crecimiento epidemial (EGFR) podrían, en el futuro, ser útiles en el enfoque terapéutico de estas lesiones. 17. CONCLUSIONES

Aunque el nivel de evidencia 1 para el tratamiento de adenocarcinomas

nasosinusales está aún por determinar, los datos obtenidos a partir de esta revisión indican que la resección quirúrgica completa, ya sea a través de un circuito abierto o un enfoque endoscópico, es el tratamiento de elección. Existe una falta de evidencia del uso beneficioso de la radioterapia postoperatoria en casos completamente resecados, y su uso debe ser restringido a los casos con márgenes afectados, pero también podría ser beneficioso en alto grado adenocarcinomas independientemente de los márgenes. El uso de otras opciones de tratamiento debe considerarse en el contexto de un ensayo clínico.

Las conclusiones sobre las recomendaciones de tratamiento son por lo

tanto difíciles de elaborar. Existe un consenso general en la literatura que el adenocarcinoma y el carcinoma de células escamosas son mejor tratados con la cirugía asociada a radioterapia postoperatoria cuando la lesión es localmente avanzada, cuando los márgenes quirúrgicos cercanos o comprometidos están presentes, o el espécimen patológico muestra rasgos de agresividad intrínseca (es decir, propagación perineural, embolia vascular) (45).

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BIBLIOGRAFÍA

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CAPÍTULO 17 PAPEL DE LA RADIOTERAPIA EN LOS LINFOMAS CUTÁNEOS Miguel Ángel Gentil Jiménez Rosario Guerrero Tejada Isabel Linares Galiana 1. INTRODUCCIÓN Y CONCEPTO La dermis contiene un número considerable de linfocitos, los cuales pueden originar procesos linfoproliferativos malignos primarios de células T, B ó NK (natural killers). Los linfomas cutáneos primarios son un grupo heterogéneo de linfomas no-Hodgkin (LNH), que cuentan con una gran diversidad clínica, histológica, inmunofenotípica y en cuanto a pronóstico. Diversos estudios han demostrado que los linfomas cutáneos primarios y los linfomas ganglionares son idénticos desde el punto de vista morfológico, pero diferentes desde el punto de vista clínico y biológico. (1) Debido a estas diferencias, desde 1997 se vienen creando clasificaciones aparte. La más aceptada mundialmente en la actualidad es la propuesta por la OMS-EORTC publicada en 2005 (2). Como primera manifestación clínica en los linfomas cutáneos destaca la presencia de lesiones cutáneas sin existir enfermedad fuera de la piel en el momento del diagnóstico (1). No obstante, se puede observar afectación ganglionar o visceral en el curso de la enfermedad. El diagnóstico del linfoma cutáneo precisa de la integración de la información clínica, histológica, inmuno-histoquímica y genética. Sin embargo, a pesar de la aplicación de técnicas de biología molecular, existe un porcentaje de casos que no llega a diagnosticarse y clasificarse correctamente. Debido al buen pronóstico del linfoma cutáneo que se diagnostica en estadios precoces y a la ausencia de tratamiento curativo han sido propuestos múltiples regímenes para el manejo de estos pacientes. Dentro del amplio abanico terapéutico que se puede emplear contra estas enfermedades, destaca el uso de corticoides tópicos, emolientes, mostazas nitrogenadas, carmustina, fototerapia, radioterapia (localizada o mediante irradiación corporal total), agentes modificadores biológicos (interferón, bexaroteno) y quimioterápicos (gemcitabina, pentostatina, etc). La elección de la modalidad más adecuada en cada caso debe tener en cuenta el tipo de linfoma y sobre todo el estadio clínico del mismo, además del perfil de seguridad y las tasas de respuestas conseguidas con cada uno de los agentes según el conocimiento actual.

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2. EPIDEMIOLOGÍA Los linfomas cutáneos representan, por orden de frecuencia, la segunda localización de los linfomas extraganglionares, tras los de tipo digestivo (3). La incidencia anual a nivel mundial oscila entre 0,5 y 1 por 100.000 habitantes. El intervalo de edad que concentra la mayor incidencia de casos es el que va de los 40 a los 60 años. Este grupo de enfermedades es 2,2 veces más frecuente en varones. Respecto al total de casos diagnosticados, aproximadamente el 65 % son linfomas T, el 25 % son linfomas B, y en el 10 % restante están implicadas las NK y precursores hematopoyéticos (4). Las dos presentaciones clínicas más comunes son: en primer lugar y con mucha diferencia la Mycosis Fungoides (MF), seguida a considerable distancia por el Síndrome de Sézary (SS). - Existen algunas diferencias importantes entre los linfomas cutáneos y sus homólogos ganglionares, que debemos tener en consideración. Respecto a los primeros: (5) 1) En la piel el 65% de los linfomas son T y sólo el 25% son B. 2) Los linfomas cutáneos T se desarrollan en un proceso de múltiples pasos. 3) El linfoma cutáneo más frecuente, la MF, es exclusivo de la piel. 4) A pesar de su similitud morfológica, algunos linfomas cutáneos de células grandes tienen un pronóstico muy distinto al de sus equivalentes ganglionares. 3. CLASIFICACIÓN (WHO-EORTC 2005) Las siguientes tablas 1 y 2, recogen la clasificación general de los linfomas cutáneos, divididos según la estirpe celular desde la que se generan.

Tabla1. Clasificación de los linfomas cutáneos T y NK

LINFOMAS CUTÁNEOS T Y NK (6) a- MYCOSIS FUNGOIDES (MF) b- MF, variantes

MF foliculotrópica. Reticulosis pagetoide. Granulomatosa slack skin.

c- SÍNDROME DE SÉZARY. d-LEUCEMIA/LINFOMA DE CÉLULAS T DEL ADULTO. e-LINFOMA EXTRANODAL NK/T TIPO NASAL. f- LINFOMA T SUBCUTÁNEO PANICULITIS-LIKE.

g- LINFOMA CUTÁNEO PRIMARIO DE CÉLULAS T, PERIFÉRICO.

• Linfoma de c.T citotóxico CD8+ epidermotrópico agresivo.

• Linfoma de células T cutáneo gamma/delta.

• Linfoma de células T pequeño/ mediano pleomórfico.

• CD4+ cutáneo primario.

h- DESÓRDENES CUTÁNEOS LINFOPROLIFERATIVOS PRIMARIOS CD30+

• Linfoma cutáneo primario anaplásico de células grandes.

• Papulosis linfomatoide.

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Tabla 2. Clasificación de los linfomas cutáneos B y neoplasias precursoras hematológicas

LINFOMAS CUTÁNEOS B (6) NEOPLASIAS PRECURSORAS

HEMATOLÓGICAS (6) a- Linfoma de células B de zona marginal cutáneo primario. b-Linfoma centrofolicular cutáneo primario. c- Linfoma de células B grande difuso cutáneo primario, tipo de las piernas. d- Linfoma de células B grande difuso cutáneo primario (otros). e- Linfoma de células B grande, intravascular.

a- Neoplasia hematodérmica CD4+/CD56+ (linfoma de células NK blástico).

4. MYCOSIS FUNGOIDES 4.1-CONCEPTO: Se define como la proliferación cutánea de linfocitos T pequeños y medianos de núcleo cerebriforme, que queda confinada a la piel durante años. En fases avanzadas puede llegar a afectar a ganglios linfáticos u órganos internos (7-8). 4.2- EPIDEMIOLOGÍA: (9,10) La MF es, con diferencia, el tipo más común de linfomas cutáneos de células T, suponiendo más del 50% de todos los linfomas cutáneos. Dentro de los linfomas en general, representa el 2,2 % de todos. Predomina en la quinta década de la vida, siendo 2,2 veces más frecuente en varones. Se han descrito múltiples factores de riesgo que, aislados o en combinación, pueden desencadenar la aparición o desarrollo de la enfermedad: factores genéticos, virales (VHS,VEB), estimulación antigénica crónica y persistente, exposición ambiental u ocupacional a productos químicos, metales, herbicidas o pesticidas (este último grupo aún esta puesto en duda).

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4.3- CLÍNICA Existe una forma de presentación clásica (que también corresponde a la que se da con más frecuencia) y múltiples variantes inusuales. La historia natural de la enfermedad se subdivide en tres estadíos evolutivos: (10,11) a-Estadío Maculoso: Máculas circulares u ovales, eritematoescamosas, no infiltradas y de contornos bien definidos, que suelen ocupar tronco y raíz de miembros. Su curso es indolente (años de duración). El síntoma más descrito en esta primera fase es el prurito. b-Estadío en placas: Infiltración paulatina de la piel, en la que se van describiendo figuras anulares de centro rosado y escamoso, con borde rojo intenso. Predominio en áreas no fotoexpuestas. El prurito es más constante. c-Estadio tumoral: Podemos evidenciar tumores hemisféricos o en forma de hongo, que aparecen sobre piel sana o que asientan sobre lesiones del estadio anterior (placas). Las lesiones son de consistencia dura y elástica, con una superficie lisa y de color rojo intenso. En esta fase es posible la extensión a ganglios linfáticos y órganos internos. La ulceración es frecuente, y conlleva mal pronóstico. 4.4- CLASIFICACIÓN TNM DE LA MYCOSIS FUNGOIDE. (12,13) A continuación se muestra la clasificación de la Mycosis Fungoide según el sistema TNM, basada en la actualización de 2005 de la OMS-EORTC (la de uso más generalizado internacionalmente): Tumor Primario (T) T1…Parches eccematosos, pápulas o placas limitadas, que cubren < 10 % de la superficie de la piel T2…Parches eritematosos, pápulas o placas generalizadas que cubren el 10% o más de la superficie de la piel. T3…Tumores (uno o más). T4…Eritrodermia generalizada. Ganglios (N) N0…No hay ganglio linfático periférico con anomalía clínica. Patología negativa para linfoma cutáneo de células T (CTCL). N1…Ganglios linfáticos periféricos con anomalía clínica. Patología negativa para CTCL.

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N2…Ningún ganglio linfático periférico con anomalía clínica. Patología positiva para CTCL. N3…Ganglios linfáticos periféricos con anomalía clínica. Patología positiva para CTCL. Metástasis a distancia (M) M0…no hay afectación de órganos viscerales. M1…Complicación visceral (debe tener confirmación de patología; se debe especificar el órgano afecto). *Complicación sanguínea (B) B0…< 5 % de Linfocitos Atípicos. B1… 5 % o más de Linfocitos Atípicos. Estadíos Estadío IA: T1N0M0 Estadío IB: T2N0M0 Estadío IIA: T1-T2 N1 M0 Estadío IIB: T3 N0-N1 M0 Estadío III: T4 N0-N1 M0 Estadío IVA: T1-T4 N2-N3 M0 Estadío IVB: T1-T4 N0-N3 M1. 4.5- DIAGNÓSTICO a- En primer lugar nos basamos en la clínica y una detallada exploración cutánea. b- Desde el punto de vista histológico, podemos acotar en qué fase se encuentra la enfermedad mediante una serie de hallazgos: -Lesiones en parche tempranas: infiltrado perivascular de linfocitos que se alinean en la membrana basal e invaden la epidermis (epidermotropismo). Algunas células atípicas (núcleo cerebriforme) (15). -Lesiones en Placas: infiltrado más denso y de tipo liquenoide. Epidermotropismo más intenso. Colecciones intraepidérmicas de células atípicas (microabscesos de Pautrier) (14). -Lesiones tumorales: infiltrado dérmico difuso. El epidermotropismo se va perdiendo. Células de mayor número y tamaño (Linfoma de Células grandes: pobre Pronóstico).

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c- Inmunohistoquímica (18): -Fenotipo de células T ayudadoras maduras: CD3+, CD 4+, CD45RO+, CD8-. -Pérdida de antígenos PAN-T como CD2, CD3, CD 5 y CD7. d- Biología molecular (18): Se evidencia un rearreglo clonal del receptor de las células T en la mayoría de los casos. 4.6- PRONÓSTICO La MF suele cursar con una evolución lenta la mayoría de las veces, con una historia natural de años o incluso décadas. Afectación exclusivamente cutánea: sólo un pequeño porcentaje de sujetos desarrollará afectación extracutánea y su causa de fallecimiento será la MF (12-14). Supervivencia global estimada a 5 años: 87% Variables más influyentes: tipo de lesión, extensión cutánea, compromiso ganglionar y extracutáneo (en ellas se basa la clasificación TNM). La tabla 3 muestra la supervivencia total media desde el diagnóstico según la fase de la enfermedad en el que éste se haga:

Tabla 3. Supervivencia según fase de la enfermedad TNM/ESTADÍO SUPERVIVENCIA MEDIA

(años desde diagnóstico) Enfermedad Limitada (T1, Estadío IA) Similar a población normal Superficie corporal afecta > 10 % (T2) 11 años Estadío Tumoral (T3) 4-6 años Eritrodermia asociada (T4) 3 años Afectación extracutánea (Estadío IV) < 2 años

4.7- TRATAMIENTO Debido a la ausencia de estudios que demuestren mayor supervivencia asociada a una terapéutica en particular, no existe un protocolo de tratamiento estandarizado, por lo que individualizar cada caso se convierte en la norma. La recomendación internacional es el tratamiento secuencial por estadíos. La MF tiene una naturaleza recurrente, siendo las respuestas de corta duración y las recaídas frecuentes en estadios avanzados. Tampoco hay establecido un protocolo de seguimiento del paciente después del tratamiento, por lo que se hará de manera indefinida.

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Las opciones terapéuticas se pueden dividir en tres grupos: (19,20) 1- tratamientos locales. 2- tratamientos sistémicos. 3- terapias experimentales. Los tratamientos locales suelen usarse en estadios tempranos de la enfermedad (estadios I-II), aunque hay excepciones como la fotoforesis extracorpórea. Los tratamientos sistémicos tienen su papel principalmente en fases más avanzadas (estadíos III-IV). Las terapias experimentales se reservan sobre todo para casos muy avanzados o refractarios, aunque también se está observando que alguna de ellas tiene cabida en fases mucho más precoces, como los retinoides. En las tablas 4, 5 y 6 indicamos los principales tratamientos usados en la Mycosis Fungoide.

Tabla 4. Tratamientos locales

(*) Terapia con Psoraleno y Radiación Ultravioleta A.

TRATAMIENTO LOCAL

INDICACIONES EFECTOS SECUNDARIOS

Corticoides Tópicos Estadíos IA-IIB Propios Mostaza nitrogenada tópica

Estadíos I-III Dermatitis por contacto. Prurito.

Carmustina tópica Estadíos IA-IIA Supresión médula ósea. Telangiectasias.

PUVA-terapia (*) Estadíos IA-IIA Quemaduras, eritemas, cefalea, fotofobia, gastrointestinales. Ca de piel no melanoma.

LASER excímer 308 nm

Estadío IA Eritema.

Fotoforesis extracorpórea

Estadíos III-IV -

Radioterapia Estadíos IA-IIB Eritema, edema, alopecia, caída uñas, hiperpigmentación.

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Tabla 5. Tratamientos sistémicos

(*) CHOP= ciclofosfamida + doxorrubicina + vincristina + prednisolona. EPOCH=etopósido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina.

Tabla 6. Tratamiento experimental

5. RADIOTERAPIA EN LINFOMAS CUTÁNEOS Aún no disponemos de ensayos clínicos que comparen la radioterapia frente a otros tratamientos. La mayoría de artículos publicados se basan en estudios con bajo nivel de evidencia (series de casos y estudios retrospectivos). Hay dos alternativas de irradiación para este tipo de enfermedades: 1-Radioterapia local. 2-Baño de electrones corporal total (TBEB). Tampoco hay evidencia de calidad que aclare qué esquema de irradiación es más eficaz. 5.1- RADIOTERAPIA LOCAL: (21,22,23) Hay muy pocos artículos publicados, donde se concluye que la indicación principal para la administración e RT local en los Linfomas Cutáneos es la Mycosis Fungoide unilesional, que es una forma de presentación muy rara de esta enfermedad. Aún así, se trata de un tratamiento potencialmente curativo (21). Fundamentalmente contamos con 3 estudios descriptivos, de muy bajo número de pacientes, que aquí repasamos brevemente:

TRATAMIENTO SISTÉMICO INDICACIONES EFECTOS ADVERSOS PUVA-terapia + Interferón alfa

Estadío III Fiebre, letargia, leucopenia, disfunción tiroidea, escalofríos.

Monoquimioterapia (Clorambucil o Metotrexate)

Estadío III Neurotoxicidad. Inmunosupresión.

Poliquimioterapia (CHOP, EPOCH) (*)

Estadío IV. Resistencias.

Neurotoxicidad. Inmunosupresión.

TRATAMIENTO EXPERIMENTAL INDICACIONES EFECTOS ADVERSOS Retinoides 3ª generación (Bexaroteno)

Estadío IA-IIB Refractarios

Hiperlipidemia. Hipotiroidismo.

Alemtuzumab Estadío IV Refractarios

Cardiotoxicidad

Denileukin Diftitox En estudio En estudio

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*Piccino (2009): Recoge 15 pacientes diagnosticados de MF estadío IA, entre 1992 y 2007, que fueron tratados con RT local. La dosis media (Dm) fue de 22 Gy, y el fraccionamiento (Fx) de 2 Gy/sesión. Se midió la respuesta en el primer mes tras el tratamiento: Respuesta completa (RC): 94,5%. Respuesta parcial: 4,5%. También se recoge la supervivencia libre de enfermedad (SLE) a los 5 años: 93,7 %. *Micaily (1998): Recluta a 18 pacientes entre 1976 y 1992 diagnosticados de MF unilesional. Dm de 30.6 Gy (22-40) y un Fx de 1,8-2 Gy/sesión. El seguimiento medio fue de 43 meses. Se recogen diferentes parámetros: RC por biopsia a los 2 meses: 100%. SLE a 10 años: 86,2 %. Supervivencia total a 10 años: 100%. En ningún caso hubo evidencia de toxicidad crónica. *Wilson (1998): Se administra RT local en 21 pacientes con MF Estadio IA con un máximo de 3 lesiones, entre los años 1956-1996. La Dm es de 20 Gy (6-40) y el número de sesiones varía de 5 a 10. El seguimiento medio fue de 3 años. Los resultados del estudio evidencian una RC= 97%, una SLE a los 5 años: 75%; la SLE a los 10 años: 64% (91% en los casos en que se administraron más de 20 Gy). Hubo 3 recaídas locales y 2 a distancia (en piel); como toxicidad crónica, destacar radiodermitis en 2 pacientes. 5.2- BAÑO DE ELECTRONES CORPORAL TOTAL (TSEBT): Existe una ventaja de los electrones sobre los fotones: seleccionando la energía de radiación se puede controlar su penetración (24,25). Respecto al uso de Bolus para los linfomas cutáneos, materiales de 0,5-1 cm están indicados para administrar el máximo de dosis en la superficie de la piel (26).

• Lesiones en placas ó parcheadas: 6-9 MeV con bolus de 1 cm. • Lesiones tumorales/exofíticas: 9-12 MeV. • Márgenes recomendables: Hasta 2 cm (según proximidad a tejidos

sensibles) (27). En linfomas cutáneos en estadios avanzados (ejemplo: MF E.IIB-IV), el baño de electrones paliativo (25 Gy, 1Gy/sesión) es eficaz y bien tolerado (efectos adversos agudos grado 1-2) (26). La repetición del baño de electrones es eficaz y segura de forma paliativa en pacientes seleccionados para control local (25,27). Los 2 estudios más actuales que han puesto en liza la utilidad del baño de electrones en el tratamiento de este subtipo de linfomas son éstos: *Harrison (2011): El objetivo era identificar la menor dosis eficaz para esta técnica radioterápica. Se analizan 102 pacientes con MF tratados con TSEBT entre 1958-1995. La dosis administrada varía entre 5-30 Gy. Se incluyen pacientes T2, T3 y T4, quedando excluídos los M1.

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Los resultados obtenidos son: RC 5-10 Gy: 90 %. RC 10-20 Gy: 98 %. RC 20-30 Gy: 97 %. SLE: sin diferencias entre subgrupos. *Universidad de Stanford (2011): Se compara el TSEBT a 30 Gy en monoterapia versus TSEBT a la misma dosis asociado a HN2 (mostaza nitrogenada). El análisis consta de 180 pacientes T2 o T3 con MF desde el 1970 a 2007. Se excluyen los metastásicos. No se encontraron diferencias significativas en cuanto a supervivencia global, libre de enfermedad y libre de progresión. 6. CONCLUSIONES 1- Los Linfomas Cutáneos son enfermedades raras, de baja incidencia. Curso indolente, años de evolución y buen pronóstico en general (enfermedad limitada a piel en casi todos los casos). 2- El diagnóstico histológico de confirmación en la MF se basa en la presencia de atipias celulares (nucleos cerebriformes) y arquitecturales de la piel (microabcesos de Pautrier). 3- Se desconoce la forma óptima de integrar la RT con otros tratamientos (locales o QT): tendencia a individualizar. Hay múltiples opciones de tratamiento tanto local como sistémico. No existen ensayos clínicos que demuestren la superioridad de unos sobre otros, ni ventajas de ningún esquema de RT en concreto. Las alternativas de uso más extendido son RT +/- PUVA +/- mostazas nitrogenadas o carotenoides. La quimioterapia se limita a enfermedad diseminada o resistencias. 4- En revisiones y series de casos publicadas se observa que la RT local superficial y el baño de electrones corporal total son un tratamiento eficaz contra la MF, logrando cifras elevadas de RC y SLE a 5 y 10 años en estadíos tempranos, con muy buena tolerancia. En estadíos avanzados tratados con RT, los períodos de remisión son más cortos y la tasa de recaídas se eleva significativamente. 5- RT local en Mycosis Fungoide: MF precoz (Estadío IA) puede ser tratada con RT exclusiva, con buenos resultados. La dosis mínima debe ser al menos de 20 Gy. Las recidivas son infrecuentes y se producen años después de la RT. Los efectos adversos descritos, tanto agudos como crónicos, son leves y se dan en un muy bajo porcentaje de pacientes. 6- Baño de electrones corporal total: Es muy eficaz en el tratamiento de la MF T2 y T3. Elevada tasa de RC y RP. No hay evidencias clínicas de mejoría en supervivencia ni en control local si se añade HN2 adyuvante.

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La administración de 10-20 Gy tienen similar eficacia que dosis mayores, y ventajas respecto a la tolerancia. En linfomas cutáneos en estadios avanzados, el baño de electrones paliativo es eficaz y bien tolerado (efectos adversos agudos grado 1-2). Su repetición es eficaz y segura de forma paliativa en pacientes seleccionados para control local.

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CAPÍTULO 18 BRAQUITERAPIA DE PRÓSTATA EN MONOTERAPIA. EXPERIENCIA EN NUESTRO CENTRO Miguel Ángel Gentil Jiménez Miguel Martínez Carrillo María Pilar Vargas Arrabal 1. INTRODUCCIÓN

El cáncer de próstata es el tumor maligno de mayor prevalencia (exceptuando el cáncer de piel no melanoma) y la tercera causa de muerte en Europa. La incidencia aumenta de forma significativa a partir de los 55 años.

Aunque la introducción del antígeno prostático específico (PSA, siglas en inglés) como screening ha supuesto un aumento de los casos diagnosticados en estadíos precoces de la enfermedad, aún no se ha evidenciado que disminuya la mortalidad total (1). La elección del tratamiento del cada vez más numeroso grupo de pacientes con cáncer de próstata localizado está inmersa en la controversia, pudiendo, según el caso, escoger entre estrategias tan dispares como la observación, la castración bioquímica (hormonoterapia), la cirugía y la radioterapia en alguna de sus modalidades (externa o braquiterapia). En los últimos años, la braquiterapia (BQ) exclusiva como tratamiento de pacientes de bajo riesgo y de riesgo intermedio seleccionados está erigiéndose como una gran alternativa debido a sus muy buenos resultados de control tumoral y de toxicidad. En este capítulo revisamos algunos puntos de interés que nos pueden hacer decantarnos por ella en nuestra práctica clínica, y exponemos la experiencia de nuestro centro en el uso de esta técnica. 2. ELECCIÓN DEL TRATAMIENTO CON BQ PROSTÁTICA EN MONOTERAPIA 2.1- ESTRATEGIA MÁS USADA EN LA ACTUALIDAD:

2.1.1- TRAS EL DIAGNÓSTICO DE CÁNCER DE PRÓSTATA (MEDIANTE CIFRAS DE PSA, TACTO RECTAL Y CONFIRMACIÓN MEDIANTE BIOPSIA):

A- Confirmar que no hay extensión extracapsular: Para ello nos valemos del informe anátomo-patológico y de la Ecografía transrectal).

B- Confirmar que se trata de un cáncer localizado: Nos basamos en el estudio de extensión (EE) mediante tomografía axial computarizada (TAC), resonancia magnética (RM) y gammagrafía ósea (GGO). (1,2)

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La elección de realizar EE, e incluso de qué prueba/s hacer, viene determinada por la expectativa de vida del paciente y la presencia o no de sintomatología prostática en ese momento:

- Espectativa de vida <5 años y asintomático:

No es necesario EE excepto en alto riesgo (mantendríamos una actitud expectante hasta la aparición de síntomas).

- Espectativa de vida >5 años o sintomático: ver Tabla 1.

Tabla 1. Indicaciones de realización del estudio de extensión en cáncer de próstata

Gammagrafía Ósea (GGO) -Si T1-T2 + PSA > 20 ng/ml o Gleason 8 ó >. -Si hay sintomatología ósea.

Resonancia Magnética (RM) ó Tomografía Axial Computerizada (TAC) Abdómino-Pélvica

-Si T1-T2 con riesgo de afectación ganglionar > 20 % (nomogramas/ Tablas de Partin) (3). -Si T3-T4, para aclarar imágenes sospechosas de afectación ósea.

2.1.2- SITUAR AL PACIENTE EN UNO DE LOS 3 GRUPOS DE RIESGO: (4) (Tabla 2)

Se apoyan en 3 reconocidos factores pronósticos: el PSA, el GLEASON y el ESTADÍO T, cuyas dos ventajas fundamentales son la buena correlación con el pronóstico de la enfermedad y la facilidad para recordarlos. Esto hace que sean de gran utilidad para guiar las decisiones terapéuticas.

Tabla 2. Clasificación del cáncer de próstata localizado y localmente avanzado en grupos de riesgo.

D´Amico 1998 GRUPO DE RIESGO PSA (ng/ml) GLEASON ESTADÍO T BAJO RIESGO < 10 2-6 T1-T2a RIESGO INTERMEDIO 10-20 7 T2b ALTO RIESGO > 20 8-10 T2c-T4

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2.1.3- CONFIRMAR QUE EL PACIENTE ES CANDIDATO A BQ:

La condición fundamental que se tiene que cumplir para considerar a un paciente candidato a BQ de próstata es que tenga una enfermedad localizada con la que haya una intención curativa. Además, debe pertenecer a uno de estos grupos de riesgo:

A. Bajo riesgo (Gleason 2-6, PSA<10 ng/ml, T1-T2a). B. Riesgo intermedio de características favorables: - Éste subgrupo es controvertido a día de hoy, ya que los criterios de selección varían de un centro a otro. - Estamos a la espera de los resultados de varios ensayos clínicos en marcha que comparan la BQ exclusiva de baja tasa (LDR) vs radioterapia externa (RTE) + BQ-LDR. Mientras tanto, nos basamos en la mejor evidencia disponible: Consenso de opinión de expertos (5). (Tabla 3)

Tabla 3. Criterios de bq exclusiva en riesgo intermedio

Consenso de opinión BQ 2007 100 % de expertos cT1c, < 30% cilindros +, Gleason 7 (3+4),

PSA =10-20 ng/ml. Sin invasión perineural. (90 % expertos si la hay).

90 % de expertos cT2a, <30% cilindros +, Gleason 7 (3+4), PSA= 10-20 ng/ml. Sin invasión perineural.

80 % de expertos cT1c, <30% cilindros +, Gleason 7 (4+3). Sin invasión perineural.

2.1.4- INFORMAR AL PACIENTE SOBRE LAS OPCIONES DE TRATAMIENTO, EXPLICANDO LOS PROS Y CONTRAS DE CADA UNO:

- Cirugía. - RTE. - BQ. Si opta por esta última, es preciso descartar contraindicaciones para este tratamiento. (6), (7). (Tablas 4 y 5).

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Tabla 4. Indicaciones para implantes prostáticos permanentes

ESTRO/EUA/EORTC/ABS INDICACIÓN OPCIONAL PSA (ng/ml) < 10 10-20 Gleason 2-6 7 Estadío T T1c-T2a T2b-T2c IPSS (escala de síntomas prostáticos) 0-8 9-19 Volumen prostático (cc) 20-50 50-60 Residuo post-miccional No Bajo Flujo urinario máximo (Qmax ml/seg) > 15 10-15

Tabla 5. Contraindicaciones absolutas para implantes prostáticos permanentes

IMPLANTES PROSTÁTICOS PERMANENTES -Paciente con expectativas de vida < a 5 años. -Enfermedad metastásica. -No posibilidad de sedación (comorbilidades del paciente). -Características anatómicas próstata/pelvis que dificulten el proceso.

Se ha observado en diferentes estudios que numerosas circunstancias, dependientes tanto del paciente como de la propia enfermedad, que antes se tenían como contraindicaciones para la BQ prostática, no lo son. He aquí las principales:

A. Resección transuretral (RTU) previa (14): No supone una contraindicación siempre que haya quedado suficiente tejido para colocar los implantes. Intervalo RTU-BQ: 2-3 meses (damos tiempo para una correcta cicatrización). Importante realizar implante periférico puro. Se recomienda hacer planificación en tiempo real y limitar zona de RTU a isodosis del 110%.

B. Volumen Prostático > 60 cc (15): Se puede optar por la BQ si la próstata, aunque voluminosa, no origina síndrome obstructivo severo ni disminuye el flujo urinario máximo (Qmax) a menos de 10 ml/seg. Usar planificación en tiempo real en posición de litotomía forzada. Se puede hacer hormonoterapia (HT) neoadyuvante para disminuir el volumen prostático y facilitar el tratamiento.

C. Irradiación pélvica y BQ previas (8,9): Se recomiendan 3 meses de HT antes del reimplante. En próstatas ya irradiadas que ahora se someten a BQ, se ha obtenido un control bioquímico en torno al 90%, siendo la cifra de complicaciones gastrointestinales/genito-urinarias del 5%.

D. Factores patológicos desfavorables (invasión perineural, elevada carga tumoral, afectación capsular) (16,17): Siempre que no se rebase la

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cápsula prostática, es factible la realización de implantes en próstata con un buen control de la enfermedad. Prescribir dosis que englobe 5 mm periprostáticos, que es el área donde con más frecuencia la enfermedad podría “recaer”. Cubrir base, ápex o vesículas seminales si fuese necesario.

E. Obesidad (10,11): No tiene impacto en la supervivencia global (SG), la supervivencia libre de progresión bioquímica (SLP-BQ) ni la calidad de vida (CdV). Tampoco se evidencia hasta la fecha diferencias en la dosimetría.

F. Enfermedad Inflamatoria Intestinal (12): Pacientes con esta patología que fueron tratados con BQ prostática presentaron un mínimo porcentaje de toxicidad rectal grave (Grado 3-4).

G. Edad (13): La BQ se está erigiendo como una alternativa altamente recomendable en pacientes jóvenes, donde es primordial la conservación de la función sexual como una de las esferas de las que más depende su calidad de vida (CdV). 3. VENTAJAS E INCONVENIENTES DE LA BQ TRANSPERINEAL.

3.1- VENTAJAS:

3.1.1- DOSIMÉTRICAS: (18) - Las dosis altas de radiación se limitan a la próstata, mientras que se minimiza la dosis que llega a estructuras adyacentes (elevado gradiente de caída de dosis). - Posibilidad de asociar a RTE (dosis biológica equivalente > 100 Gy). 3.1.2- TÉCNICAS: (18) - Se evitan imprecisiones por movimientos mediante la colocación de arpones de fijación. - Se trata de una modalidad de radioterapia guiada por imagen: la colocación de las semillas se hace bajo control ecográfico. 3.1.3- RADIOBIOLÓGICA: (18) - El cociente alfa/beta de las células prostáticas es muy bajo, por lo que un tratamiento no fraccionado consigue un mayor control tumoral y menor tasa de complicaciones. 3.1.4- CONTROL TUMORAL /COMPLICACIONES: (18,19) - La BQ prostática consigue similares tasas de control oncológico que la RTE y la prostatectomía radical (PR), con menores índices de disfunción eréctil que éstas, y menores cifras de incontinencia urinaria que la cirugía.

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3.1.5- ECONÓMICAS: (20,21) - El tratamiento se reduce a un único acto quirúrgico, lo que supone disminuir el número de visitas del enfermo al hospital. - Opción más económica que la PR. - Dentro de la radioterapia, es la alternativa de radiación más costo-efectiva. 3.2- INCONVENIENTES: (18,19) - No indicada en alto riesgo ni en riesgo intermedio que no cumpla criterios. - Alta dependencia de la experiencia y habilidad del profesional (22). - Mayores índices de obstrucción urinaria que RTE y PR. - Mayor tasa de toxicidad rectal que la cirugía (y similar a RTE). - Necesidad de anestesia (no todos los pacientes son aptos para ello). - El efecto rebote del PSA (bounce) es más frecuente en BQ que en RTE (mayor porcentaje de casos en BQ de alta tasa de dosis (BQ-HDR) (23). 4. TIPOS DE IMPLANTES PROSTÁTICOS

4.1- IMPLANTES PERMANENTES

-TASA DE DOSIS: LDR

-ISÓTOPOS RADIACTIVOS USADOS: I-125, Pd-103, Cs-131. El I-125 tiene menos actividad por semilla que el Pd-103, siendo necesario un mayor número de éstas en el implante. Esto se traduce en una menor dependencia dosimétrica de cada una de las semillas. En la práctica no hay evidencia clínica de ventajas de uno sobre otro (24).

Las características de los dos isótopos principales en la BQ prostática permanente (I-125 y Pd-103) se recogen en la Tabla 6:

Tabla 6. Características de los principales isótopos radioactivos

ISÓTOPO ENERGÍA (KeV)

VIDA MEDIA (días)

TASA DOSIS (cGy/H)

DOSIS (Gy)

I-125 28 59,4 7 145 Pd-103 21 17 18-20 115-125

-TÉCNICA: El material radiactivo se deposita dentro de la glándula indefinidamente (de por vida), aunque su acción es limitada en el tiempo debido al decaimiento de la actividad.

-TIPOS DE SEMILLAS: Sueltas y enlazadas (stranded seeds). No existe evidencia de diferencias entre ellas en cuanto a tasas de fracaso bioquímico

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(25), aunque sí se ha observado que con las enlazadas hay una menor tasa de migraciones de semillas.

-TIPOS DE PLANIFICACIÓN EN BQ CON IMPLANTES PERMANENTES: (26)

A. Preplanificación o en 2 tiempos: Se hace un plan provisional mediante volumetría por ecografía y se reproduce la misma posición del paciente al tratar.

B. Intraoperatoria: Se planifica en el quirófano justo antes de implantar. C. Interactiva: Con un sistema de navegación se calcula la posición relativa de las agujas y se actualiza el cálculo dosimétrico. 4.2- IMPLANTES TEMPORALES (28) -TASA DE DOSIS: HDR.

-ISÓTOPOS RADIACTIVOS USADOS: Ir-192.

-TÉCNICA: Se coloca un implante temporal que de forma estándar suministra la dosis en 4 fracciones, separadas entre ellas pocos días. Tubos flexibles transperineales se conectan al microselectrón para albergar las fuentes sólo durante el tratamiento.

4.3- COMPARATIVA ENTRE AMBAS MODALIDADES:

4.3.1- BQ-LDR SUPERA A BQ-HDR EN: (27)

- Menor carga de trabajo que la HDR, que es fraccionada. - Se completa el tratamiento en un único acto (alta en pocas horas). - Seguridad y experiencia: más años de seguimiento de los pacientes tratados. Muy buenos resultados en control de la enfermedad y toxicidad. La BQ-HDR se ha usado más en combinación con RTE que en monoterapia. 4.3.2- BQ-HDR SUPERA A LA BQ-LDR EN: (28,29)

- No hay riesgo de pérdida de semillas. - Después del tratamiento no hay que tomar precauciones de protección radiológica (contacto con la radiación sólo durante el mismo). - No se manipulan fuentes radiactivas en el acto quirúrgico (mucho menor riesgo de irradiación del personal sanitario). - Tasa de complicaciones urológicas algo menor que con BQ-LDR. - Mejor cobertura extraprostática y de las vesículas seminales. - El edema post-tratamiento es mínimo.

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5. SEGUIMIENTO Y COMPLICACIONES

5.1- SEGUIMIENTO

5.1.1- CONTROL BIOQUÍMICO:

Según el criterio del Consenso de ASTRO/Phoenix 2005: Se produce fallo bioquímico tras la radioterapia cuando la cifra de PSA supera al nadir post-radioterapia en > de 2 ng/ml.

Las principales series de seguimiento de pacientes tratados con BQ prostática exclusiva se muestran en la Tabla 7:

Tabla 7. Supervivencia libre de recaída bioquímica (SLRB)

PACIENTES TRATADOS CON BQ–LDR COMO MONOTERAPIA REFERENCIA N SEGUIMIENTO (m) SLRB (%) Batterman 351 50 72 Potters 1449 82 81 Prada 275 31 99 Martin 396 60 90,5 Zelefsky 2693 63 D90 < 130 Gy: 76

D90=> 130 Gy: 93 Cosset 809 43 97 Morris 1006 54 A 5 años: 95,6

A 7 años: 94

A. Rebotes del PSA (PSA Bounce): (30,31)

- Concepto: elevaciones transitorias del PSA tras la BQ prostática, sin significación patológica y que vuelven espontáneamente a su nivel previo (o incluso inferior). - Prevalencia: 30-40 % en implantes permanentes. - Incidencia: Se ha observado que se da más en pacientes: < 65 años, T2, volumen prostático elevado, uso de I-125, dosis > 160 Gy. - Etiología: Desconocida. Múltiples teorías (prostatitis bacteriana post-implante, alteraciones en las membranas celulares prostáticas tras la irradiación, microinfartos prostáticos por fibrosis…). - Etapa de > frecuencia: Entre 12 y 30 meses post-implante. - Cifra umbral para considerar “rebote”: No está clara. Mientras que unos autores consideran elevaciones de PSA de 0,1 a 0,5 ng/ml, otros la definen como elevaciones > del 15-20 % de la cifra basal de PSA. - Predictor más importante: D90 en la uretra. (Tanaka 2012)

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- Importancia: Desconocida (hay pocos estudios, donde se observa mayor SLRB cuando se da este fenómeno) (32). *Impacto del sobrepeso/obesidad:

En pacientes tratados con BQ, un índice de masa corporal > 25 no influye en la supervivencia global, ni causa-específica, ni libre de progresión bioquímica. (33)

*Impacto de la edad:

En mayores de 65 años, no se han evidenciado diferencias significativas en términos de seguridad y efectividad. (34) 5.2- COMPLICACIONES

Hay tres esferas en el enfermo que se pueden ver afectadas con la administración de BQ prostática, y de las que deriva la sintomatología y complicaciones que podemos originar: esfera urinaria, intestinal y sexual (tabla 8).

Tabla 8. Clasificación las complicaciones según el tiempo de aparición tras el tratamiento

COMPLICACIONES DE LA BQ PROSTÁTICA AGUDAS -Retención urinaria. Síntomas urinarios: nicturia, disuria,

aumento de frecuencia miccional. SUBAGUDAS -Erección dolorosa.

-Estranguria. -Urgencia miccional.

CRÓNICAS -Incontinencia urinaria. -Fístula recto-uretral (> frecuencia en BQ tras RTU). -Úlcera/sangrado rectal. -Disminución del volumen eyaculado.

5.2.1- TOXICIDAD URINARIA

A. Retención urinaria aguda:

Esta complicación tiene una incidencia en torno al 10% a los 5 años en las series publicadas (35). Más heterogéneo es el porcentaje de casos que necesita cateterización para resolverla, ya que varía del 5 al 22 % (31). Hay algunos estudios que relacionan su aparición en parte con la dosis de radiación recibida por la uretra (36).

B. Incontinencia urinaria:

En numerosas series se viene observando que la incidencia de incontinencia urinaria aumenta cuando al paciente se le hace RTU pre o post-

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implante. Sin embargo, la distribución de casos con esta patología en los diferentes estudios dista mucho de ser homogénea, con porcentajes tan dispares como el 0 y el 17 %, algunas veces contradiciendo la aseveración anterior sobre la influencia de la RTU (Tabla 9).

Tabla 9. Incontinencia urinaria RESULTADOS EN DIFERENTES SERIES AUTOR N PROCEDIMIENTO INCONTINENCIA (%) Benoit 2124 Implante 6,6 Gelblum 693 Implante 0,7 Beyer 499 Implante 1 Stone 301 Implante 0 Storey 206 Implante 10 Radge 48 RTU + Implante 12,5 Stone 43 RTU + Implante 0 Gelblum 28 Implante + RTU 17 Terk 6 Implante + RTU 0

5.2.2- TOXICIDAD INTESTINAL (37, 38) - Los estudios publicados muestran un porcentaje de rectitis rádica de un 2-3%. - La fístula próstato-rectal es una rara complicación hoy en día y son pocos los casos descritos en artículos sobre BQ prostática en monoterapia. La mayoría de ellos asocian la necesidad de colostomía, y hablan de una incidencia que fluctúa entre el 0 y el 3,3%. 5.2.3- TOXICIDAD SEXUAL - La preservación de la potencia sexual motiva “per sé” la elección de la BQ frente a otros tratamientos, debido al menor riesgo de desarrollar una disfunción eréctil. - La mayoría de los pacientes que tienen esta patología tras el tratamiento, ya tenían problemas de potencia sexual antes del mismo. Entre el 79 y el 94 % de los pacientes que tienen erecciones normales antes de la BQ, las conservarán después. (39, 40) - En la Encuesta Medicare, realizada con 2124 pacientes (37), el 8,4% sufrió disfunción eréctil post-BQ (la mayoría respondedora a sildenafilo o similares) y sólo el 0,7% necesitó prótesis de pene. 6. RECIDIVA BIOQUÍMICA TRAS BQ PROSTÁTICA 6.1- DIAGNÓSTICO DE RECIDIVA - Hay una especial cinética del PSA tras las BQ, que no es comparable a la que se da tras administrar RTE, mucho más estudiada (41).

270


Aunque aún hay poca evidencia científica, podemos decir que generalmente el descenso del PSA es mayor que en RTE el primer año después del tratamiento. Entre los 12 y los 24 meses post-BQ, la disminución es menos marcada. - El 70% de los pacientes que presentan recidiva bioquímica, tienen enfermedad localizada en la próstata. (42) - Nuestros medios para re-estadiar al paciente y discernir entre enfermedad local o sistémica aún son insuficientes. El protocolo estándar consistiría en hacer una biopsia transrectal guiada por ecografía (41), un tacto rectal de reevaluación y un estudio de extensión con RM pélvica y GGO. - La biopsia transrectal es obligatoria ante sospecha de recidiva. Es recomendable que pasen más de 24 meses post-radioterapia antes de hacerla, para que los cambios anatomopatológicos prostáticos secundarios a la radiación sean menores y artefactúen menos la imagen: Si la biopsia sale (-) y el paciente es joven y tributario de rescate: Se repite. En en caso de biopsia (-) y paciente mayor de 70-75 años: Se puede optar por monitorizar el PSA y si el tiempo de doblaje del PSA es corto, plantear HT.

Por último, como nuevas técnicas de imagen para diagnosticar recidivas de cáncer prostático, tenemos la RM + espectroscopia, el PET/TAC con colina, y la RM con nanopartículas. La ventaja de estas pruebas, es su mayor sensibilidad y especificidad para evaluar la extensión de la enfermedad. 6.2- TRATAMIENTO DE RECIDIVA (41) Disponemos de muy escasa evidencia sobre cómo enfocarlo (es necesario individualizar cada caso). Alternativas de rescate disponibles: - Prostatectomía Radical. - Crioterapia. - BQ con implante temporal (HDR). 7. EXPERIENCIA EN NUESTRO CENTRO Recogemos nuestra experiencia clínica en la práctica de la BQ prostática LDR como monoterapia.

271


7.1- DATOS DOSIMÉTRICOS OBTENIDOS (Tabla 10):

Tabla 10. Características dosimétricas del tratamiento Dosimetría Semillas Nº medio (por implante): 67,51

(54-92) Actividad media: 0,5317 cGy/cm2/h

Parámetros dosimétricos D90: 118,23% (94,68-128,67) V100: 97,5% (87,42-122,55) V150: 69,4 % (49,64-82,67)

Órganos de riesgo Uretra V150: 0 Recto D2cc: 63,31 % (44,47-127,76)

Cambio de dosimetría a los 30 días Post-BQ

D90: 112,5% V100: 94,5% V150:65,5%

7.2- PARÁMETROS TÉCNICOS:

Usamos implantes permanentes de LDR,mediante semillas de I-125.

La planificación es intraoperatoria. 7.3- PARÁMETROS CLÍNICOS:

En el momento de realizar la revisión disponíamos de 64 pacientes que recibieron el tratamiento.

Aunque en nuestro centro contamos ya con 3-4 años de experiencia en

BQ prostática, los datos siguientes responden al tiempo de seguimiento medio de todos los sujetos, que es de 12 meses.

El método de recogida de los síntomas ha sido el test QLQ-PR 25 antes

del tratamiento y en los meses 1, 3, 6 y 12. Se evalúa la esfera urinaria, intestinal y sexual, mediante una batería de preguntas con 4 respuestas posibles, de menor a mayor intensidad sintomatológica: “nada, un poco, bastante y mucho”. La puntuación por pregunta varía de 1,2,3 y 4 puntos respectivamente.

La supervivencia libre de fracaso bioquímico al año fue del 98,2%, evidenciándose sólo un paciente con recidiva bioquímica, que en este caso fue debido a la aparición de metástasis óseas evidenciadas en el PET.

Respecto a la toxicidad urinaria, la puntuación en el test subjetivo de

evaluación QLQ-PR25 puede oscilar entre los 8 y los 32 puntos. A los 12 meses del tratamiento observamos que la media se sitúa en torno a 11/32 puntos, reflejando que en general el tratamiento es bien tolerado en este aspecto (sólo el 8,9 % de los pacientes empeoraron de sus síntomas urinarios respecto a antes del tratamiento). Sin embargo, los casos de cistitis aguda en los primeros 3 meses son bastante frecuentes, llegando al 41% (Gráfico 1).

272


Gráfico 1. Evolución de la toxicidad urinaria en el primer año POST-BQ.

La toxicidad intestinal al año, con un intervalo de puntuación en el QLQ

-PR25 de 4 a 16 puntos, es mínima, ya que la media prácticamente queda en los 4 puntos que marca el límite inferior (Gráfica 2). Sólo el 5,3% de pacientes empeoraron de su sintomatología intestinal comparada con su etapa pre-tratamiento. La rectitis aguda en los primeros 3 meses se situó en el 9%.

Gráfica 2. Toxicidad intestinal Por último, decir que la función sexual empeoró en el control anual respecto a antes del tratamiento en el 18 % de los pacientes. En el seguimiento de dicho parámetro, hacemos una subdivisión que nos acerque con más exactitud a la sintomatología y esfera psicológica del paciente, diferenciando entre actividad sexual y funcionalidad sexual: Actividad sexual media (QLQ-PR25 de 2 a 8): 4 puntos al primer año tras la BQ (siendo la puntuación pre-implante de 3,83) nos hablan de una excelente tolerancia. Funcionalidad sexual media (QLQ-PR25 de 4 a 16): 6,1 puntos al primer año, siendo antes del implante de 4,8, evidencia muy buena tolerancia.

8

12

16

20

24

28

32

pre‐implante primer mes tercer mes sexto mes anual

Toxicidad Urinaria (QLQ‐PR 25)

4

8

12

16

pre‐implante mes 1 mes 3 mes 6 mes 12

Toxicidad Intestinal (QLQ‐PR 25)

273


8. CONCLUSIONES

La BQ prostática exclusiva está indicada en carcinoma de próstata de bajo riesgo; en riesgo intermedio es controvertida (estamos a la espera de los resultados de los ensayos clínicos en marcha, donde se compara la BQ frente a la RTE). Diferentes estudios muestran que muchos factores dependientes del paciente que se creían contraindicaciones, no lo son (enfermedad inflamatoria intestinal, obesidad, determinadas resecciones transuretrales previas, etc). Como ventajas a destacar de BQ exclusiva, destacan la disminución de irradiación de tejidos adyacentes, similar control tumoral que con RTE y PR, y las mayores tasas de conservación de la función eréctil. Los inconvenientes más importantes de esta técnica son el mayor índice de obstrucción urinaria al compararla con la RTE y PR, y que origina mayor toxicidad rectal que la cirugía. LDR y HDR: resultados superponibles en control de la enfermedad y toxicidad, aunque las series con HDR tienen menor tiempo de seguimiento. Concepto de PSA bounce: es una elevación transitoria del PSA de etiología aún desconocida y que parece no tener importancia en la evolución de la enfermedad (incluso podría indicar una mayor SLRB). Control bioquímico en las mayores series: más del 80% a los 5 años de seguimiento. Toxicidad urinaria: está en relación con la dosis recibida en uretra y con la asociación de RTU a la BQ. -Retención urinaria aguda: 10-12% a los 5 años. -Incontinencia Urinaria: más variable según la serie: 0-17% a los 5 años. Toxicidad Intestinal: cifras medias de rectitis del 2% a los 5 años de seguimiento en las series con más pacientes. Toxicidad Sexual: tiene una buena respuesta a los vasodilatadores. La disfunción eréctil gira en torno al 8% a los 5 años. Diagnóstico de recidiva post-BQ: complicado por especial cinética del PSA (hay poca evidencia). El 70% de las recidivas son órgano-confinadas. Es obligatoria la biopsia transrectal eco-guiada ante la sospecha. Experiencia en nuestro centro: muy buenas cifras de control bioquímico (próximas al 100%), con un porcentaje mínimo de toxicidad intestinal y resultados muy aceptables en cuanto a toxicidad urinaria y disfunción eréctil.

274


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276


CAPÍTULO 19 HIPOFRACCIONAMIENTO EN EL TRATAMIENTO CONSERVADOR DEL CÁNCER DE MAMA. EXPERIENCIA EN NUESTRO CENTRO Isabel Linares Galiana Rosario Del Moral Ávila José Expósito Hernández 1- INTRODUCCIÓN

Tradicionalmente para el tratamiento de la mama tras cirugía conservadora, se ha utilizado el esquema propuesto por el NSABP y otros grupos cooperativos (RTOG, EORTC) en sus ensayos, consistente en 50 Gy en 25 fracciones de 2 Gy/día, 5 días por semana durante 35 días. Sin embargo, otros esquemas han demostrado, al menos, el mismo grado de eficacia tras cirugía conservadora.

Actualmente, el empleo de radioterapia (RT) como parte del tratamiento

del cáncer de mama representa entre el 25-30% de la carga anual de trabajo de un servicio de Oncología Radioterápica, lo que ha llevado a numerosos centros, especialmente, de Canadá, Reino Unido y otras partes de Europa a desarrollar esquemas acortados hipofraccionados de RT a fin de optimizar los recursos disponibles.

Un tratamiento hipofraccionado implica un acortamiento del tiempo de

irradiación de las 7-8 semanas del esquema clásico y estándar a 3-4 semanas, por lo que las ventajas de su aplicación serían la reducción de demora en el inicio del tratamiento, la disminución del coste total del tratamiento al utilizar menor número de fracciones y la ventaja para las pacientes que habrán de desplazarse un menor número de veces al centro radioterápico.

Desde el punto de vista radiobiológico, la relación entre la dosis total

administrada, la dosis por fracción y el control tumoral locorregional en el cáncer de mama ha sido estudiada desde mediados del pasado siglo. En la década de los 90, este interés radiobiológico fue actualizado a la luz del modelo lineal cuadrático. Estudios recientes han demostrado que el coeficiente α/β en cáncer de mama se sitúa entorno a 4 y que el coeficiente α/β para tejido mamario normal es 3.4 (1,2). Este hecho, junto con la hipótesis, planteada por otros autores acerca del potencial beneficio del hipofraccionamiento en tumores con coeficiente α/β bajo, como melanomas, liposarcomas y quizás adenocarcinoma de próstata, ha favorecido el desarrollo de esquemas acelerados en el tratamiento del cáncer de mama (3).

Existe, por tanto, una evidencia tanto clínica como teórica de que un

pequeño aumento de la dosis fracción asociado a un descenso de la dosis total de irradiación administrada resultan efectivos en el tratamiento con radiación

277


del cáncer de mama si se comparan con el esquema tradicional que utiliza fracciones de 2 Gy.

El objetivo de este trabajo es la revisión de la evidencia científica sobre

esquemas de irradiación hipofraccionada en pacientes con cáncer de mama en cuanto a control local y efectos secundarios en comparación con el tratamiento estándar de RT. 1.1- RESULTADOS DE ESTUDIOS PROSPECTIVOS Y ENSAYOS ALEATORIZADOS Diferentes estudios prospectivos y serie de casos han demostrado la eficacia de los esquemas de RT hipofraccionada tras cirugía conservadora en cáncer de mama en cuanto a control local, resultado estético y escasa morbilidad radioinducida (4-8). La tabla 1 recoge los datos agrupados de estos estudios.

El grupo Yorkshire de cáncer de mama realizó un estudio que incluyó 334 pacientes con este diagnóstico que fueron tratadas con cirugía conservadora y radioterapia, 40 Gy en 3 semanas. Tras un seguimiento de 7 años el índice de recaída local fue de 13.8% y el resultado estético bueno-excelente valorado por las propias mujeres fue del 81% (4).

En 1996, Olivotto publicó los resultados de un estudio que incluyó 186 mujeres con cáncer de mama y ganglios axilares negativos que fueron tratadas con tumorectomía y RT postoperatoria, 44 Gy en 16 fracciones (2.75 Gy/fracción) sobreimpresión de 5 Gy si los márgenes eran menores de 2 mm y la incidencia de recidiva local del 6% a 5 años. El 89% de las pacientes presentaron un resultado estético bueno-excelente en la serie (5). El ensayo realizado por el Ontario Clinical Oncology Group (OCOG) realizado en 416 mujeres con tumores menores de 4 cm sin afectación ganglionar que recibieron 40 Gy en 16 fracciones y sobreimpresión del lecho de 12.5 Gy en 5 fracciones apreció un control local del 89% con seguimiento medio de 7.6 años (6).

El grupo de Yamada realizó un análisis por pares en 118 mujeres con

cáncer de mama en estadios I/II tratadas con 40 Gy en 16 fracciones comparándolas con otro grupo de similares características tratadas con 50 Gy en 25 fracciones. La tasa actuarial de control local a 5 años fue del 88% en el grupo analizado frente al 93% en el grupo control si bien estas diferencias no fueron significativas (7). Shelley et al, estudiaron a 294 mujeres con cáncer de mama estadios I/II tratadas con 40 Gy en 16 fracciones con o sin tratamiento sistémico concurrente (CMT/TAM) en función de la afectación ganglionar y del estado hormonal. La incidencia de recidiva local a 5 años fue del 3.5% y la supervivencia global fue del 77%. El 79% de las pacientes refirieron un resultado estético bueno o excelente (8).

278


Tabla 1: Estudios prospectivos y serie de casos que utilizan esquema hipofraccionado en cáncer de mama.

NR= No publicado en el estudio Los sugerentes resultados obtenidos con estos estudios propiciaron la

realización de ensayos clínicos aleatorizados. La tabla 2 recoge los resultados de los 4 ensayos publicados hasta la fecha. Uno de los primeros ensayos clínicos con esquema de radiación hipofraccionada fue realizado por el Grupo Oncológico de Ontario en Canadá, (OCOG) (9). El ensayo incluyó 1234 pacientes con cáncer de mama sin afectación axilar ganglionar tratadas con cirugía conservadora y disección axilar que fueron randomizadas para recibir dos esquemas de radioterapia postoperatoria sobre la glándula mamaria. Un esquema estándar de 50 Gy en 25 fracciones de 2 Gy durante 35 días y otro hipofraccionado de 42.5 Gy en 16 fracciones de 2.7 Gy durante 22 días. Las pacientes fueron estratificadas por edad, tamaño tumoral, tratamiento sistémico y centro. Los resultados, comunicados por primera vez en 2002 con un seguimiento medio de 5.8 años, mostraron índices de recaída local a los 5 años de 3.2% y 2.8% respectivamente. La morbilidad radioinducida moderada o severa fue muy infrecuente. Una toxicidad cutánea de grado 2-3 se evidenció en el 3% de las pacientes en cada uno de los grupos. El índice de fibrosis fue respectivamente de 5% y 7% y el resultado estético fue similar en ambos grupos, 77% a los 5 años. Los resultados de este ensayo a los 10 años confirman los hallazgos previos. El riesgo de recaída local a 10 años fue de 6.7% en el grupo de radioterapia estándar y de 6.2% en el grupo de tratamiento hipofraccionado.

El resultado estético fue bueno-excelente en 71.3% y 69.8% de las

pacientes respectivamente. La conclusión de los autores señaló que el esquema de radioterapia hipofraccionada en cáncer de mama con axila negativa y márgenes quirúrgicos libres no era inferior al esquema de irradiación estándar (10). En 2005 se publicaron los resultados de otro ensayo realizado en el Reino Unido por el Royal Marsden Hospital y el Glouscestershire Oncology Center (GOC) que distribuyó aleatoriamente a 1410 pacientes con cáncer de

N Esquema De RT D.Total/D. Fracción

Seguimient (años)

Recaída Local (%)

Resultado estético 5a. Excelente-bueno (%)

Ash, 1995 (4)

334

40Gy/15 fr./ 3 semanas

7

13.8

81

Olivotto 1996 (5)

186

44 Gy/ 16 fr./ 3 semanas

5

6

89

Clark, 1999 (6)

416


7.6

11

NR

Yamada 1999 (7)

183


5

12

NR

Shelley 2000 (8)

294


5

3.5

79

279


mama T1-3 N0-1 tratadas con cirugía conservadora y márgenes libres a uno de tres esquemas de radioterapia postoperatoria: 50 Gy en 25 fracciones de 2 Gy, 39 Gy en 13 fracciones de 3 Gy y 42.9 Gy en 13 fracciones de 3.3Gy, todos ellos administrados en 5 semanas. Una sobredosificación en el lecho tumoral de 14 Gy en 7 fracciones se administró en el 75% de los casos y el 21% de los mismos recibieron irradiación axilo-supraclavicular (11,12). El riesgo de recaída local a 10 años fue 12.1% para 50 Gy, 14.8% para 39 Gy y 9.6% para 42.9 Gy (12). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre esquemas estándar e hipofraccionados. El resultado estético se valoró como cambio en la apariencia de la mama tratada respecto a la contralateral y los resultados a 5 años fueron 60.4% para esquema de 50 Gy, 69.7% para el esquema de 39 Gy y 54.3% para el de 42.9 Gy. Los resultados estéticos bueno-excelente a 10 años fueron respectivamente 46.6%, 43.9% y 42% (11). Basado en estos hallazgos se diseñaron en el Reino Unido los ensayos START (Standardisation of Radiotherapy Trial). El ensayo START A, iniciado en 1999 comparó el esquema de radioterapia estándar de 50 Gy en 25 fracciones y 5 semanas con otros dos esquemas hipofraccionados con dosis totales de 41.6 Gy y 39 Gy en 13 fracciones de, respectivamente, 3.3 Gy y 3 Gy/fracción, ambos durante 3 semanas (13). El ensayo START B comparó el esquema estándar con otro de 40 Gy en 15 fracciones durante 3 semanas con la intención de testar el régimen ensayado en el estudio canadiense (14).

En el ensayo START A se incluyeron, entre 1998 y 2002, 2236 mujeres

diagnosticadas de cáncer de mama en etapas T1-3 N0-1, tratadas con cirugía conservadora con márgenes quirúrgicos libres o mastectomía. El tratamiento sistémico con quimioterapia y hormonoterapia se permitió. Fueron opcionales la sobredosificación del lecho tumoral que se aplicó al 60.6% de la población o la irradiación de la áreas ganglionares en el 14.2%. Con un seguimiento medio de 5 años el índice global de recaída locorregional fue de 4.2%, no se observaron diferencias entre los tres grupos de tratamiento. En cuanto al resultado estético, medido como cambio en la apariencia de la mama tratada con respecto de la opuesta, no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento de 50 Gy y 41.6 Gy. Si se evidenció menos cambio en la apariencia mamaria en el grupo de 39 Gy aunque no con significación estadística (13,15). El ensayo START B reclutó, entre 1999 y 2001, 2215 mujeres con diagnóstico de cáncer de mama con los mismos criterios de inclusión del estudio START A. El 42.6% de los casos tuvieron sobreimpresión del lecho tumoral y una irradiación ganglionar se administró al 7.3%. Con un seguimiento medio de 6 años el índice de recaída locorregional a 5 años fue de 2.9% sin observarse diferencias significativas entre los grupos. Además se observó un menor cambio en la apariencia de la mama tratada en el brazo hipofraccionado.

Los resultados de los 4 ensayos randomizados con esquemas de irradiación hipofraccionada demuestran su equivalencia con el esquema estándar en cuanto a control local y resultado estético. Una conclusión similar se ha obtenido en la revisión Cochrane (16).

280


Tabla 2. Estudios randomizados de esquema hipofraccionado en cáncer de mama.

Nº Ptes

Esquema Tratamiento D.Total/ D.Fracción

Sgto (años) Recaída Local (%)

Resultado estético 5 años E-B (%)

Whelan, 2002 (9) 1234

50 Gy/25 fr./ 5 sem 42.5Gy/16fr./3sem

5.8

3,2 2.8

77 ** 77 **

Yarnold, 2005 Owen, 2006 (11,12)

1410

50 Gy/25 fr./ 5 sem 42.9Gy/13fr./5sem 39 Gy/13 fr./ 5 sem

10

12.1 9.6 14.8

60 * 54 * 70 *

START A, 2008 (13)

2236

50 Gy/25 fr./ 5 sem 41.6Gy/13fr./5sem 39 Gy/13 fr./ 5 sem

5

3.6 3.5 5.2

59 * 59 * 70 *

START B, 2008 (14)

2215

50 Gy/25 fr./ 5 sem 40 Gy/15 fr./ 3 sem

6

3.3 2.2

57 * 64 *

(*) No cambio apariencia mama tratada. (**) Resultado estético Bueno-Excelente. Sgto = seguimiento 1.2 TOXICIDAD Y RESULTADO ESTÉTICO

Considerando globalmente los resultados de los 4 ensayos

randomizados se observa, en cuanto a toxicidad aguda, que el 25-40% de las pacientes presentan efectos radioinducidos leves con un 10% de casos que experimentan una toxicidad grado 2-3 en un período de seguimiento intermedio (17). Cuando se tienen en cuenta los resultados estéticos no existe evidencia de la supremacía del tratamiento convencional frente a los esquemas alterados, al contrario los esquemas hipofraccionados han mostrado menores efectos adversos que el esquema de radiación tradicional y en los ensayos START A y B se observaron menor cambio en la apariencia mamaria para el esquema que utilizó 39 Gy en 13 fracciones durante 5 semanas, o el que utilizó 40 Gy en 15 fracciones en 3 semanas. Un argumento en contra del empleo de radioterapia hipofraccionada es el escaso seguimiento de los ensayos y la preocupación existente en la comunidad científica porque con un seguimiento más largo la toxicidad tardía sea mayor o el resultado estético resulte peor. En este sentido los resultados de los ensayos publicados con seguimiento medio de 10 años -- ensayo canadiense (OCOG) e inglés (RMH/GOC) -- no han podido demostrar la superioridad del esquema estándar (10,11). Tampoco se ha puesto de manifiesto una mayor toxicidad o un peor resultado estético entre las pacientes tratadas con hipofraccionamiento (10). El ensayo canadiense puso de manifiesto que el resultado estético fue bueno o excelente en el 71,3% de las 612 mujeres asignadas al grupo de radioterapia estándar y en 69,8% de las 622 que fueron tratadas con hipofraccionamiento, con 10 años de seguimiento (10). No hubo toxicidad cutánea en el 70.5% del grupo control ni

281


en el 66.8% del grupo hipofraccionado. En cuanto a toxicidad subcutánea no fue observada en el 45.3% del grupo control ni en el 48.1% de las pacientes tratadas con esquema hipofraccionado. Sólo el 4% de las pacientes presentaron una toxicidad cutánea grado 3 a los 10 años. También la toxicidad cardiaca tuvo una magnitud similar en ambos grupos de tratamiento y fue muy escasa con un seguimiento medio de 12 años (10). En general, se ha observado una extremadamente rara toxicidad tardía en órganos que no sean la glándula mamaria (corazón, pulmón o plexo braquial). La causa que los ensayos clínicos no han utilizado mayoritariamente la irradiación ganglionar. 1.3 CONCLUSIONES

Los datos provenientes de ensayos clínicos que han investigado

esquemas de irradiación hipofraccionada comparados con el tratamiento estándar demuestran la equivalencia en cuanto a control local, toxicidad aguda y tardía, así como el resultado estético de ambos. Los resultados apoyan el empleo de esquemas acelerados con dosis por fracción ligeramente aumentada, una dosis total reducida y un tiempo de tratamiento acortado con el consiguiente beneficio que este esquema puede proporcionar a mujeres con cáncer de mama en etapas iniciales tratadas con cirugía conservadora de la glándula mamaria. Los prometedores resultados obtenidos han llevado a continuar la investigación con esquemas hipofraccionados en el Reino Unido como el ensayo FAST que investiga el tratamiento estándar con esquemas de 30Gy o 28.5Gy en 5 fracciones durante 5 semanas (18). 2- EXPERIENCIA EN NUESTRO CENTRO 2.1 INTRODUCCIÓN

Como se ha dicho en la revisión anterior, en la actualidad el tratamiento conservador del cáncer de mama es la opción terapéutica estándar en pacientes con cáncer de mama en estadios iniciales dada su equivalencia en supervivencia con la mastectomía, y que este tratamiento conservador implica una cirugía conservadora seguida de radioterapia, cuya administración tras cirugía se ha demostrado imprescindible en la prevención de recaídas. El importante papel de la radioterapia en el tratamiento ha llevado a un aumento de la carga de pacientes a tratar, por lo que diversos centros han desarrollado esquemas acortados de hipofraccionamiento con el fin de optimizar los recursos. Nosotros nos basamos en el ensayo realizado por el Grupo Oncológico de Ontario en Canadá (OCOG) que ha demostrado no ser inferior al fraccionamiento estándar en cuanto al control local, toxicidad aguda y resultado estético. 2.2 OBJETIVO Y ESQUEMA DE TRATAMIENTO

Nuestro objetivo es analizar las pacientes tratadas con hipofraccionamiento en nuestro servicio, a fin de comprobar nuestros resultados en supervivencia, toxicidad observada y resultado estético. Para ello realizamos un estudio descriptivo de carácter retrospectivo de nuestros

282


casos mediante un análisis de frecuencias, empleando el programa estadístico SPSS.

El esquema utilizado en la mayoría de nuestras pacientes está basado

en el ensayo canadiense: - Cirugía conservadora de la mama más tratamiento adyuvante con

radioterapia conformada 3D a dosis de 42,4 Gy con un fraccionamiento de 2,65 Gy por sesión, 1 fracción al día, 5 días a la semana, en un total de 16 sesiones, acompañado de una sobreimpresión (SI) simultánea en el lecho tumoral a dosis de 7,7 Gy con un fraccionamiento de 0,48 Gy por sesión.

2.3 RESULTADOS Desde el año 2006 a 2011 hemos tratado a 143 pacientes con una mediana de edad de 73 años (49-86) de las cuales el 97,9% eran posmenopáusicas y las restantes (3 pacientes) premenopáusicas.

El 83,9% de las pacientes no presentaban en el momento del

diagnóstico antecedentes personales oncológicos, y el 4,9% (7 pacientes) tuvieron un carcinoma de mama contralateral previo. Durante el seguimiento, el 90,2% no desarrollaron segundos tumores, sí el 4.2%.

Fig.1 TAC de simulación

con las curvas de isodosis

del 95% de la dosis prescrita

en mama (azul) y lecho

tumoral (naranja).

Fig.2 Histograma dosis‐

volumen para pulmón

ipsilateral (verde) y

sobreimpresión en lecho

Fig.1

Fig.3

Fig.2

283


La mama más afectada fue la izquierda pero con un porcentaje ligeramente superior (57,3%) frente a la mama derecha (42,7%), siendo la localización tumoral más frecuente el CSE (34%) seguido de la UUCCSS (14.2%) y CII (12.1%). (Fig.4)

Las diferentes técnicas quirúrgicas a las que se sometieron nuestras

pacientes quedan recogidas en las figuras 5 y 6.

De todas las pacientes que se sometieron a la cirugía conservadora,

sólo el 15,4% presentaron infiltración de los bordes quirúrgico. La mayoría de

Fig. 4

Fig. 6

Fig.5

284


las pacientes que fueron tratadas fueron clasificadas en el Estadio I (57,3%) según la AJJC. (Fig.7)

El resultado histológico de la piezas analizadas evidenciaron que el

subtipo más frecuente fue el CDI (62,2%), seguido del CLB (18,2%), el Mixto -lobulillar y ductal- (7%) y el CDIS (4,9%). (Fig.8) En cuanto al grado de diferenciación el 29,5% no estuvieron especificados en la anatomía patológica, siendo el grado II el más frecuente. (Fig. 9)

El porcentaje de pacientes analizadas que presentaron receptores de

estrógenos positivos fue del 67,8%, y de receptores de progesterona del 67,8%. Aquellas con un resultado de Ki 67≥ 15% fueron del 39.9% y el p53 resultó negativo en el 56,6% de las pacientes. El gen Her2 no se realizó en 2

Fig. 7

Fig. 8

Fig. 9

285


pacientes, el mayor porcentaje de casos (83,6%) fueron negativos, frente al 7.1% de los casos donde fueron positivo, y con análisis de resultado dudoso en el 7,9%, presentando en un 50% de estas pacientes un Fish positivo. La mayoría de las pacientes tratadas recibieron una dosis en la glándula mamaria de 42,4 Gy a fracciones de 2,65 Gy por sesión (107 pacientes). Esquema de 40 Gy a 2, 65 Gy por sesión fue utilizado en 33 pacientes. Se utilizó una dosis de 53 Gy a 2,65 Gy por sesión en una paciente de alto riesgo por la presencia de metástasis, la cual posteriormente tras el tratamiento presentó una recaída local y a distancia pero que tras finalizar el estudio continuó viva con enfermedad. Otro esquema de dosis a 55,6 Gy a 2, 65 Gy por sesión fue empleado en otra paciente de alto riesgo por afectación ganglionar (10/19ganglios), y por último una dosis de 48,5 Gy a 2, 65 Gy fue administrada en una paciente metastásica de inicio realizando posteriormente una recaída ósea, pero continuando viva con enfermedad al final del estudio.

Las pacientes que además de irradiación sobre glándula mamaria

recibieron sobreimpresión quedan reflejadas en la figura 10: El tipo de sobreimpresión realizada en nuestras pacientes fue la

siguiente: - 22 pacientes no recibieron SI con fotones. - 1 paciente realizó BQ a dosis de 7,5 Gy.

- 9 pacientes recibieron una dosis de 12 Gy a 0,75 Gy/fracción.

- 10 pacientes recibieron una dosis de 10 Gy a 2 Gy/fracción.

- 13 pacientes recibieron una dosis de 16 Gy a 2Gy/fracción.

- 84 pacientes recibieron una dosis de 7,7 Gy a 0,48 Gy/fracción,

aplicándose en todas las pacientes de este grupo de forma simultánea.

De todas nuestras pacientes analizadas en el estudio, algunas recibieron

terapia adyuvante bien con Quimioterapia, hormonoterapia, trastuzumab, o

Fig. 10

286


combinación de las anteriores. El porcentaje en cada caso queda recogido en la figura 11.

Sólo el 4,26% de todas las mujeres analizadas recibieron tratamiento

con Trastuzumab.

En cuanto a la respuesta al tratamiento, exceptuando el 5,6% de los resultados perdidos, no se han obtenidos datos de recidiva local en el 100% de las pacientes. El 97,8% de los resultados analizados puso de manifiesto la ausencia de recaída ganglionar, sólo en el 2,2% de las pacientes se detectó la recaída, 2 pacientes a nivel mediastínico y 1 paciente a nivel supraclavicular y mediastino, resultados obtenidos al excluir el 5,6% de los resultados perdidos. Sólo una paciente desarrolló un cáncer de mama contralateral y el 7,4% presentaron metástasis a distancia una vez excluidos el 5,6% de los resultados perdidos. La localización de las metástasis queda recogida en la figura 12.

Respecto al volumen mamario, no se recogieron datos en el 32,8% de

nuestras pacientes, el 30,8% presentaban unas mamas normotróficas, el 26,6% mamas hipertróficas y el 9,8 mamas hipotróficas.

La toxicidad más destacada en nuestras pacientes fue la radiodermitis.

Del 6, 3% de las pacientes analizadas se perdieron los resultados o no fueron recogidos, y de las que si se recogieron datos el 28,4% de las pacientes no presentaron cambio alguno en la piel, el 61,1% tuvieron radiodermitis grado I, el

Fig.12

Fig. 11

287


7,5% presentaron un grado II, y sólo un 3% tuvieron una afectación más severa grado III. (Figura 13)

Otra toxicidad en nuestras pacientes fue la esofagitis. El 10,5% de los

datos no se recogieron, pero de los recogidos sólo presentaron toxicidad el 0,8%, el 99,2% de las pacientes no sufrieron afectación esofágica. Resultados equivalentes se observaron en la neumonitis, sólo el 0,8% de las pacientes tuvo afectación pulmonar.

La toxicidad tardía recogida, descartando el 11,1% de los casos que no se recogieron, fue de ausencia de toxicidad en el 65,6% de nuestras pacientes, siendo la fibrosis grado 1 y 2 y el linfedema grado 1 y 2 según la escala LENT-SOMA19, los efectos secundarios tardíos más destacados. (Figura 14).

Uno de los principales factores a analizar es el resultado estético de la

mama tratada. En el 30,8% no disponemos de los datos, pero de los resultados recogidos casi el 90% de nuestras pacientes tuvieron un resultado bueno-excelente. Estos datos quedan recogidos en la figura 15. En la Figura 16 se muestra el resultado estético de una de nuestras pacientes tratada con esquema hipofraccionado.

Fig. 14

Fig. 13

288


Uno de los principales factores a analizar es el resultado estético de la mama tratada. En el 30,8% no disponemos de los datos, pero de los resultados recogidos casi el 90% de nuestras pacientes tuvieron un resultado bueno-excelente. Estos datos quedan recogidos en la figura 15. En la Figura 16 se muestra el resultado estético de una de nuestras pacientes tratada con esquema hipofraccionado.

La mediana de supervivencia libre de enfermedad (SLE) fue de 29

meses (0-60) y la mediana de supervivencia global (SG) fue de 30 meses (4-60). (Figura 17 y 18)

Fig. 16

Fig. 17 Fig. 18

Fig. 15

289


Al final del estudio 9 pacientes se perdieron del seguimiento,el 88,1% permanecieron vivas sin enfermedad (VSE), el 5,2% vivas con enfermedad (VCE), el 3% fueron éxitus debidos al tumor (ExT) y y el 3,7% fueron éxitus por otra causa distinta al tumor (ExNT). (Figura 19)

A los 36 meses del seguimiento, el 92,1% de las pacientes

permanecieron libres de enfermedad y en el mismo período el 94,9% de éstas permanecen vivas.

2.4 CONCLUSIÓN El esquema hipofraccionado en el cáncer de mama en este caso basado en el desarrollado por el Grupo Oncológico de Ontario de Canadá (OCOG), produce un buen control de la enfermedad, sin generar excesiva toxicidad y aportando buenos resultados estéticos, pudiendo beneficiar sobre todo a personas de edad avanzada, con estadios iniciales de la enfermedad y dificultad de recibir tratamientos más largos. No obstante es necesario realizar más estudios que aporten un mayor seguimiento con el fin de detectar posibles complicaciones y toxicidades tardías.

Fig. 19

290


BIBLIOGRAFÍA 1. Whelan TJ, Kim DH, Sussman J. Clinical experience using hypofractionated radiation schedules in breast cancer. Semin Radiat Oncol. 2008; 18(4):257-64. 2. Whelan T, MacKenzie R, Julian J, y cols. Randomized trial of breast irradiation schedules after lumpectomy for women with lymph node-negative breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2002; 94(15):1143-50. 3. Bentzen SM, Baumann M. The linear-quadratic model in clinical practice. En: Steel GG “Basic Clinical Radiobiology” 3ª edicion, Londres, Ed. Arnold 2002; 134-146. 4. Ash DV, Benson EA, Sainsbury JR, et al: Seven-year follow-up on 334 patients treated by breast conserving surgery and short course radical postoperative radiotherapy: A report of the Yorkshire breast cancer group. Clin Oncol 1995;7:93-6. 5. Olivotto IA, Weir LM, Kim-Sing C, y cols. Late cosmetic results of shortfractionation for breast conservation. Radiother Oncol 1996;41:7-13. 6. Clark RM, Whelan T, Levine M, et al: Randomized clinical trial of breast irradiation following lumpectomy and axillary dissection for node-negative breast cancer: An update. Ontario Clinical Oncology Group. J Natl Cancer Inst 1996;88:1659-64. 7. Yamada Y, Ackerman I, Franssen E, y cols. Does the dose fractionation schedule influence local control of adjuvant radiotherapy for early stage breast cancer? Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;44: 99-104. 8. Shelley W, Brundage M, Hayter C, y cols. A shorter fractionation schedule for postlumpectomy breast cancer patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;47:1219-28. 9. Whelan T, Mackenzie R, Julian J, et al: Randomized trial of breast irradiation shedules after lumpectomy for women with lymph node negative breast cancer. J Natl Cancer Inst 2002;94:1143-50. 10. Whelan TJ, Pignol JP, Levine MN, y cols. Long-term results of hypofractionated radiationtherapy for breast cancer. N Engl J Med 2010;362:513-20. 11. Yarnold J, Ashton A, Bliss J, y cols. Fractionation sensitivity and dose response of late adverse effects in the breast after radiotherapy for early breast cancer: Long-term results of a randomised trial. Radiother Oncol 2005;75: 9-17. 12. Owen JR, Ashton A, Bliss JM, y cols. Effect of radiotherapy fraction size of tumour control in patients with early-stage breast cancer after local tumour excision: Long-term results of randomised trial. Lancet 2006;7:467-71. 13. The START Trialist´ Group: The UK Standardisation of breast Radiotherapy (START) Trial A of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: a randomized trial. Lancet Oncol 2008;9:331-41. 14. The START Trialist´ Group: The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) Trial B of radiotherapy hypofractionation for the treatment of early breast cancer: a randomized trial. Lancet 2008; 371: 1098-1107. 15. Hopwood P, Haviland JS, Sumo G, y cols. Comparison of patient-reported breast, arm, and shoulder symptoms and body image after radiotherapy for early breast cancer: 5-year follow-up in the randomised Standardisation of Breast Radiotherapy ( START) trials. Lancet Oncol; 2010;11: 231-40. 16. James ML, Lehman M, Hider PN, y cols. Fraction size in radiation treatment for breast conservation in early breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2008;3(3):CD003860. 17. Holloway CL, Panet-Raymond V and Olivotto I. Hypofractionation should be the new standard for radiotherapy after breast conserving surgery. Breast 2010;19:163-7. 18. Yarnold J, Bloomfield D, Le Vay J, y cols. Prospective randomized trial testing 5.7 Gy and 6.0 Gy fractions of whole breast radiotherapy in women with early breast cancer (FAST) trial. Clin Oncol Biol Phys 2007;68:347-53. 19. Fehlauer F, Tribius S, Höller U, y cols. Long-term radiation sequelae after breast-conserving therapy in women with early-stage breast cancer: an observational study using the LENT-SOMA scoring system. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003; 5(3):651–8.

291


292


CAPÍTULO 20 SOBREIMPRESIÓN CONCOMITANTE EN CÁNCER DE MAMA ESTADIO INICIAL Mª Isabel Tovar Martín Rosario Del Moral Ávila Mercedes Zurita Herrera 1. INTRODUCCIÓN A nivel mundial, el cáncer de mama es la neoplasia maligna más frecuente y la principal causa de muerte por cáncer en mujeres (1). Más de 1,2 millones de casos son diagnosticados cada año, afectando al 10-12% de la población femenina, con 500.000 muertes al año a nivel mundial (2). La mortalidad ha descendido en muchos países industrializados, desde la década de los 90 (3,4). Esta caída de la mortalidad se ha atribuido a la introducción de los programas de cribado y a la generalización del uso de tratamientos adyuvantes sistémicos como el tamoxifeno (5). La edad y el sexo femenino son los principales factores de riesgo para el cáncer de mama. Otros son: dieta (aumento de peso, poca ingesta de frutas y verduras…), factores hormonales y reproductivos (menarquia a edad joven, ausencia de lactancia materna, nuliparidad…), historia familiar de cáncer de mama, enfermedad mamaria benigna… (2). La edad al diagnóstico permanece como el factor pronóstico más importante, en cuanto a control local a largo plazo y supervivencia. Otros factores pronósticos son: el margen quirúrgico, grado histológico, receptores hormonales, invasión linfo-vascular, número de ganglios afectos por el tumor, dosis total de radioterapia… (6). Mientras que algunas pacientes pueden ser curadas sólo con tratamientos locorregionales, otras requerirán de terapias sistémicas adyuvantes como quimioterapia u hormonoterapia para tratamiento de la enfermedad micrometastásica indetectable (2). 2. TRATAMIENTO CONSERVADOR Es considerado el tratamiento estándar para el cáncer de mama estadio inicial (estadio I y II) con tasas de supervivencia equivalentes a las observadas tras mastectomía (7,8,9,10,11). En 1990, el Instituto Nacional del Cáncer (NCI, siglas en inglés) recomendó esta estrategia de tratamiento para esta neoplasia en estadio inicial en base a los resultados de un número de ensayos prospectivos (12).

293


El tratamiento convencional de radioterapia, tras cirugía conservadora de la mama, implica la irradiación de toda la mama a dosis de 45-50 Gy seguido de una sobreimpresión (SI) del lecho tumoral de 10-20 Gy (6). Un meta-análisis llevado a cabo por “Early Breast Cancer Trialists´ Collaborative Group” (EBCTCG) mostró la necesidad de realizar un tratamiento radioterápico tras una tumorectomía, demostrando que la irradiación de la mama reduce la tasa de recaída local a los 5 años del 26% al 7%. Este meta-análisis también concluyó que las diferencias en el tratamiento local, que afecta sustancialmente a la tasa de recaídas, podría (en ausencia hipotética de otras causas de muerte) evitar una muerte por cáncer de mama a los 15 años por cada 4 recaídas locales evitadas, por lo que reduciría la mortalidad global a los 15 años (13). En una reciente actualización (14), los autores consolidaron estos resultados. Dicho meta-análisis incluyó más años de seguimiento para los ensayos analizados previamente y añadió los datos de otros 7 ensayos, 6 de los cuales fueron realizados en mujeres de bajo riesgo. De esta forma aumentó el número total de pacientes analizados en aproximadamente el 50%. El riesgo a los 10 años de la primera recaída (ya sea local o a distancia) fue de 19,3% en mujeres tratadas con radioterapia frente al 35% de aquellas mujeres que fueron tratadas sólo con cirugía conservadora, lo que supone una reducción del riesgo absoluto del 15,7% (95% IC 13,7-17,7, p<0,00001). La radioterapia también reduce la muerte por cáncer de mama: la reducción del riesgo absoluto a los 15 años fue del 3,8% (95% IC 1,6-6, p=0,00005). Por tanto, la radioterapia tras cirugía conservadora no sólo reduce sustancialmente el riesgo de recaída, sino que también reduce moderadamente la mortalidad. Tras la cirugía conservadora, la zona de recaída local más frecuente en la mama afecta (o la axila, si ésta no ha sido tratada eficazmente) (13). Todo esto y la incertidumbre de la dosis de radioterapia óptima conducen al diseño de ensayos randomizados que investigan la ventaja de dar altas dosis de radiación al lecho tumoral (15). 3. SOBREIMPRESIÓN EN CÁNCER DE MAMA 3.1-RAZONAMIENTO PARA LA SOBREIMPRESIÓN CON RADIOTERAPIA El concepto de SI sobre el lecho tumoral tiene su origen en la observación de que la mayoría de las recaídas ocurren dentro de la vecindad de la cavidad tumoral, incluso después de la irradiación total de la mama. De hecho, la recaída tumoral en la mama ipsilateral en el lecho tumoral y sus márgenes se ha descrito tan elevada como el 50-60% de todas la recaídas locales en varios estudios (16,17,18,19,20,21,22,23). Desde un punto de vista histopatológico, la localización de algún foco tumoral residual tras la cirugía se localiza sobre 1-2 cm alrededor del lecho tumoral en el 20-25% de las pacientes/muestras histológicas (24,25). La mayoría de los patólogos creen que la recaídas locales se deben

294


principalmente a las propiedades biológicas inherentes al cáncer de mama, más que a una diseminación de depósitos tumorales microscópicos (24,26,27). Por ello, una mayor dosis de radioterapia (SI) en el área afecta se ha sugerido como modo de alcanzar un mejor control local y una mayor supervivencia (6). En un ensayo (NSABP-06), con un seguimiento de 25 años, la incidencia acumulada de recaída en la mama ipsilateral fue de 39,3% en el brazo de tumorectomía sólo frente al 14,2% de las pacientes que sí recibieron radioterapia posoperatoria (7). 95% de estas pacientes desarrollaron recaída local dentro o en la proximidad del mismo cuadrante (16). Varios estudios han investigado la influencia en la tasas de recaída de la SI con radioterapia de pacientes con cáncer de mama estadio inicial tratadas con radioterapia. En un ensayo llevado a cavo por European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) (28), en pacientes con cáncer de mama estadios I y II, los autores identificaron dos limitaciones principales en la técnica de SI: 1. Una significativa proporción de pacientes desarrollaron fibrosis severa que resultó en un peor resultado estético (29). 2. Grandes diferencias en el control local entre los tratamientos de diferentes institutos que no podían ser explicados por la selección del paciente (30). En 2001, Bartelink y cols (15) administraron una menor dosis de SI que en ensayo previo de la EORTC (16 Gy en lugar de 25 Gy). Incluyeron pacientes con estadios iniciales tratadas con tumorectomía y disección axilar. Se administró una dosis de 50 Gy a toda la glándula mamaria a 2 Gy por fracción. Las pacientes con escisión microscópica completa fueron randomizadas a recibir SI de 16 Gy (2661 pacientes) versus no más tratamiento local (2657 pacientes). El análisis preliminar mostró una reducción de la recaída local en un 41% en pacientes quienes recibían la SI. Además, los autores constataron que el beneficio de la SI era mayor en pacientes con edad inferior a los 40 años. No se encontraron diferencias ni en la tasa de metástasis ni en la supervivencia global. En 2007 se publicaron los resultados de un estudio (EORTC 22881-10882) sobre el beneficio de la SI (31) (figura 1). Los autores investigaron el impacto a largo plazo de la SI en el control local, fibrosis y supervivencia global en pacientes con cáncer de mama estadios I y II tratados con cirugía conservadora (dosis sobre el lecho tumoral de 16 Gy). La recaída local se correlacionó con la edad de la paciente. A los 10 años, la incidencia acumulativa de la recaída local fue de 10,2% (95% IC, 8,7% a 11,8%) sin SI y 6,2% (95% IC, 0,46 a 0,76) tras SI. De forma global, 47% de las recaídas locales ocurrieron en lecho tumoral, 10% en la cicatriz, 29% fuera del área tumoral y el 13% fueron difusas. La reducción del riesgo relativo fue significativa en todos los grupos de edad, mientras que la reducción del riesgo absoluto a los 10 años fue mayor entre las pacientes más jóvenes. La administración de SI se relacionó también con un peor grado de fibrosis, la

295


incidencia acumulada de fibrosis severa a los 10 años fue del 4,4% (99% IC, 3,5% a 5,7%) con SI frente 1,6 % (99% IC, 1% a 2,3%) sin SI (p = 0,0001). El aumento del control local en el brazo de pacientes que recibieron SI no influyó en la supervivencia, riesgo de metástasis o segundos primarios en la mama contralateral.

Este ensayo demostró que la SI con 16 Gy al lecho tumoral reduce significativamente la tasa de recaída local tras tratamiento conservador de la mama con escisión quirúrgica completa y una dosis de radioterapia de 50 Gy a la totalidad de la glándula mamaria. Las pacientes más jóvenes fueron las que más se beneficiaron. Sin embargo, la mejora del control local resultante de la administración de una mayor dosis de irradiación debe ser sopesada con el aumento de los efectos adversos como la fibrosis. La siguiente tabla muestra algunos ensayos randomizados en lo que se demuestra el papel de la SI del lecho tumoral con radioterapia en el cáncer de mama (6).

Figura 1. Esquema del estudio eortc 22881-10882, SI frente a no SI (31).

Pacientes 5569 estadio I y II (1989-1996) (T1-2,N0-1,M0)

Tto: cgía (1 cm margen macros) y linfadenectomía

R0 R1 251 ptes Boost 16 Gy vs 26 Gy

5318 ptes

Mama: 50Gy/2Gy fx

BOOST 2661 ptes NO BOOST 2657 ptes

2643 ptes 2637 ptes

BT 225 ptes (10%)

RTE 2418 ptes (Co60, fot, e-) (90%)

Dosis media 15 Gy Dosis media 16 Gy

Seguimiento medio 10.8 años

296


RL = RECAÍDA LOCAL. SGTO = SEGUIMIENTO 3.2- DELIMITACIÓN DEL LECHO TUMORAL/VOLUMEN DE LA SI Se cree que las diferencias en las tasas de recaída local, de la irradiación completa de la glándula mamaria frente a la irradiación de la glándula más SI, entre los ensayos de Lyon (4.5% frente 3.6%) (32), EORTC (10.2% frente 6.2%) (15,31) y Budapest (15.5% frente 6.7%) (34,35), pueden ser debidos a las diferentes técnicas de delimitación del lecho tumoral ya que las diferencias entre las dosis de irradiación administradas en dichos ensayos no fueron estadísticamente significativos. Por tanto, la precisión en la delimitación del lecho tumoral es vital. Se cree que la absorción del hematoma y del seroma de la cavidad de la tumorectomía, puede dificultar la visualización del lecho tumoral. Lo cual se ve motivado por los protocolos de tratamiento donde se requiere de quimioterapia posoperatoria, retrasando la administración de la radioterapia. Tradicionalmente, el lecho tumoral se ha delimitado conforme a técnicas clínicas. Sin embargo, la imprecisión de la cicatriz quirúrgica y de la palpación de la induración, así como la importancia del uso de clips quirúrgicos y la tomografía axial computarizada (TAC) han sido descritas hace más de 15 años (37,38). La distorsión anatómica hace que las técnicas clínica puedan conducir a un error en la localización del lecho tumoral. Así mismo, la posición mamográfica del tumor puede no correlacionarse directamente con su posición en la piel (6). El volumen de la SI, definido por la descripción clínica se ha descrito como inadecuado en el 88% de los casos (39).

ENSAYO Nº Ptes

RTE (Dosis/fracc)

BOOST (Dosis/fracción)

RL Mediana sgto (años)

Bartelink y cols (31)

2657 46-50 Gy / 25 f - 10.2 10

2661 50 Gy / 25 f 16 Gy / 8 f 6.2 Romestaing y cols (32)

503 47-50 Gy / 20 f - 4.5 3.3

521 50 Gy / 20 f 10 Gy / 4 f 3.6 Teissier y cols (33)

327 48-50 Gy / 25 f - 6.8 6.1

337 50 Gy / 25 f 10 Gy / 5 f 4.3 Polgar y

cols (34,35) 103 49-50 Gy /25 f - 15.5

5.3 104 50 Gy / 25 f 12-16 Gy / 3-8 f 6.7

Nagykalnai y cols (36)

55 50 Gy / 25 f - 10.7 3.8 56 50 Gy / 25 f 10 Gy HDR-20 Gy

LDR 5.4

Tabla 1. Resultado de ensayos randomizados que analizan el papel de la SI con radioterapia sobre el lecho tumoral en el cáncer de mama, tras cirugía

conservadora.

297


La delimitación del lecho tumoral únicamente mediante la cicatriz puede conducir a la imprecisión de su localización, principalmente con el advenimiento de las técnicas quirúrgicas cosméticas con mínimas incisiones. Así mismo, esta forma de delimitación puede conducir a la inclusión de tejido sano, causando peores resultados estéticos (39). El uso de los ultrasonidos para la delimitación del lecho tumoral también se ha analizado (40,41). En un estudio de Rabinovitch y cols (40), los ultrasonidos tendieron a infraestimar el volumen del lecho tumoral. Los clips quirúrgicos se sitúan habitualmente en los límites de la tumorectomía en el momento de la escisión tumoral. Estos clips pueden ser delineados en el TAC de planificación para definir el volumen del lecho tumoral. Sin embargo, con el aumento del intervalo de tiempo entre la cirugía y la radioterapia, como consecuencia de la administración de la quimioterapia adyuvante, dichos clips pueden desplazarse y ver modificada su posición dentro del lecho quirúrgico (6). Weed y cols encontraron que podía haber un desplazamiento medio de los clips de 3 mm en todas direcciones, lo cual podría ser compensado dando con un margen de 5 mm a la zona de delimitación con clips, creando un volumen tumoral clínico (CTV) más acertado (42). Deniaud-Alexandre y cols (43) mostraron que el TAC era significativamente más preciso que los ultrasonidos para definir el lecho tumoral, siendo también útil en la delimitación de la mama (44). Sin embargo, se dice que el uso del TAC para basar el volumen del lecho lleva a un aumento del volumen de sobreimpresión (45,46). Estos volúmenes ampliados podrían conducir a un incremento innecesario del riesgo de efectos secundarios (31,47,48). Por todo ello, Al Uwimi y colaboradores condujeron un estudio donde analizaron el efecto de la delimitación y planificación del lecho tumoral basada en el TAC. Para ello utilizaron los datos de 2 estudios prospectivos fase III: - EORTC 22881-10882: seleccionaron pacientes son estadio I y II, ≤ 50 años y con información sobre el V50%. El CTV fue definido como el tejido que rodea el área de escisión quirúrgica. El lecho tumoral fue definido usando la información procedente del examen físico, mamografía, informes quirúrgicos, cicatriz de tumorectomía y clips quirúrgicos si estaban disponibles. Los márgenes fueron de 1,5 cm alrededor de lecho tumoral si la escisión quirúrgica era completa y de 3 cm si existía un componente intraductal. - Young Boost Trial (YBT): se seleccionaron pacientes con estadios T1-2N0-2aM0, ≤ 50 años y con información sobre el V95%. El CTV fue definido como el tejido que había alrededor del tumor más 1,5 cm. Para la correcta delimitación del lecho emplearon toda la información disponible igual al estudio anterior. Se adicionaron 0,5 cm al margen para crear el volumen tumoral planificado (PTV). Los autores recalcularon el V50%-95% para poder comparar los grupos de estudio de ambos ensayos. En el ensayo del YBT hubo una mayor proporción de SI con fotones (p=0,0004), mayor tamaño de la pieza de la biopsia

298


(p=0,0002), escisiones completas de carcinoma insitu (p=0,02), seroma mamario (p=0,0006) y menor margen libre de tumor en los cánceres invasivos (p=0,0001). La mediana de V95% fue de 99cc (rango 9-628) para los fotones y 98cc (rango 13-615) para los electrones, en los pacientes con simulación convencional. Mientras en los pacientes con planificación mediante TAC, estas cifras fueron de 178cc (rango 37-2699) y 150cc (rango 43-1272), respectivamente. El análisis multivariante mostró una asociación del volumen de SI irradiado con el tamaño del tumor (p<0,0067), tamaño de la tumorectomía (p<0,0002) y técnica de SI (p<0,0004), la influencia de la TAC en el volumen de SI permaneció significativa (p<0,0001). Los autores concluyeron que la delimitación basada en la TAC resultó en un aumento significativo del volumen de SI, independientemente de la técnica del SI. Los límites de este estudio son: carácter retrospectivo, diferencias en cómo fue obtenido el volumen del SI (V50% vs 95%), así como las diferencias entre los dos grupos en relación al tamaño de la biopsia, seroma, técnica de la SI,… Así pues, las conclusiones deberían ser tomadas con precaución. Sin embargo, estos resultados son consistentes con los datos publicados por Hanbeukerset y colaboradores (45) y Van der Laan y colaboradores (46). Hepel y colaboradores (49) evaluaron la precisión en la delimitación del lecho quirúrgico de tres técnicas: - Planificación basada en la cicatriz: consistente en la cicatriz con 3 cm de margen circunferencial. - Planificación basada en la clínica-palpación: mediante lecho tumoral clínico y cicatriz con 2 cm de margen (lecho tumoral definido por la palpación del seroma, historia de cambios posoperatorios, hallazgos preoperatorios en los estudios de imagen e informes quirúrgicos). - Planificación basada en TAC: lecho tumoral (incluyendo la visualización del seroma y clips quirúrgicos en TAC) y cicatriz más 2 cm de margen circunferencial. La cicatriz fue marcada con un metal radio-opaco. La cobertura del lecho tumoral fue significativamente diferente entre las tres técnicas. La técnica basada en la cicatriz resultó en una peor cobertura comparada con la técnica de la TAC (p<0,001). En relación a la técnica basada en la clínica-palpación frente a la planificación en TAC, se vio una tendencia no estadísticamente significativa a una peor cobertura del lecho tumoral con la primera técnica. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre las 3 técnicas de delimitación en términos de volumen de tejido normal irradiado. El análisis univariante no mostró ningún efecto de la localización del lecho tumoral, centricidad de la cicatriz, volumen mamario, peso de la paciente o intervalo entre la cirugía y la radioterapia en la precisión de la delimitación basada con la clínica-palpación. También analizaron la visualización de la cavidad del seroma. En un análisis univariante el aumento del peso del paciente y del tamaño de la pieza

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quirúrgica se correlacionó con un lecho tumoral bien definido. La densidad de la mama definida por mamografía se correlacionó con una peor definición del lecho tumoral. Una importante limitación en la delimitación por TAC es la dificultad de definir el lecho tumoral de forma consistente y precisa. En los casos de una mala visualización de la cavidad quirúrgica en el TAC sin clips quirúrgicos, el método de delimitación por clínica-palpación pude ayudar en la delimitación y es superior a los métodos clásicos basados en la cicatriz. Se comparó la TAC inicial de la irradiación de la glándula mamaria con la TAC de la SI (tras la irradiación de la glándula mamaria) y se observó un descenso del tamaño del seroma en el 77% de los casos. La media de disminución del volumen fue del 52%. El análisis univariante mostró que un tamaño del lecho tumoral mayor se correlacionó con un mayor descenso del volumen del lecho. Mientras, un aumento del intervalo entre la cirugía y la radioterapia se correlacionó con menos cambios del tamaño del lecho tumoral durante el tratamiento de la irradiación de la glándula mamaria. Oh y colaboradores (50) también demostraron una reducción significativa en el volumen de la cavidad de escisión durante la irradiación de la glándula mamaria. Hurkmans y colaboradores (51) lo confirmaron en su estudio con un descenso del volumen de la SI, visible en TAC durante la radioterapia, de 40-48cc, 27 y 25cc, tras 3, 5 y 7 semanas desde el inicio del tratamiento, respectivamente. Aunque el uso de la TAC puede mejorar la precisión de la delimitación del volumen blanco (45,50), varios autores han mostrado que, incluso con el uso de esta técnica, existen diferencias inter-observador de hasta 3 cm (desviación estándar: 4,4-8,9) en todas direcciones (52). Landis y cols (53) analizaron la variabilidad inter-observador en la delimitación de la tumorectomía entre 4 oncólogos radioterápicos sub-especializados en mama quienes delimitaron 34 tumorectomías. En el análisis de regresión múltiple el diámetro de la pieza de tumorectomía >4 cm se correlacionó de forma estadísticamente significativa con una mejor visualización del lecho. La variabilidad fue menor en aquellos de casos de mejor visualización, tumorectomías > 4-5 cm, inérvalo hasta la planificación <36 días y pacientes mayores. Las ventajas de utilizar la TAC en la delimitación del lecho quirúrgico incluyen: mejor visualización, principalmente cuando no trascurre mucho tiempo desde la cirugía, con una mejor exclusión del tejido sano (38,54). Sus desventajas con la dificultad de distinguir tejido glandular mamario de la anatomía que lo rodea. Así mismo, la visualización y márgenes de la cavidad quirúrgica pueden variar con el cambio de ventana. Por ello el soporte de los clips quirúrgicos es importante (6). Un estudio mostró que el control local fue mejor en aquellas pacientes con delimitación basada en clips y Tac que en parámetros clínicos (97% frente a 88%) con una dosis de radioterapia similar en ambos grupos (55). La resonancia magnética (RM) una buena definición del tejido mamario con una buena precisión en la delimitación del volumen blanco y órganos de riesgo, pero su uso es limitado en relación a la dificultad de obtener las

300


imágenes en la posición de tratamiento así como la distorsión durante el co-registro con los sistemas de planificación (6,56). La siguiente tabla muestra varias técnicas de delimitación de la SI con sus ventajas y desventajas (tabla 2) (6).

Tabla 2. Diferentes técnicas para la delimitación del lecho tumoral con sus ventajas y desventajas.

TÉCNICA Ventajas Desventajas

Cicatriz quirúrgica

Factible Sin coste adicional No invasivo

Depende de localiz de cicatriz

Muy subjetivo Clips y

fluoroscopia Factible Económico

Movilidad clips en la cavid qca

Variabilidad posic y nº Ultrasonidos Uso Intra- pos-

operatorio Compatible planificac RT Relativamente

económino No invasivo Imagen reproducible Visualización directa del

lecho

Ineficaz en la identificac lecho

Definic dificultada x proc curación

Pobre definic 6-8 s dp cgía

Clips y TAC Misma precis q clips y fluorosc

Pd hacerse en posición de tto

Tej gland no bien definido

Clips nece para la definic

Variac según tipo ventana

RM Localizac precisa del lecho

Localizac precisa del órgano de Ri

Costosa, recursos limitados

Difícil obtención en posic de tto

3.3- DOSIS DE IRRADIACIÓN PARA LA SI La dosis de irradiación a la mama y a la SI se ha discutido e investigado con detalle. Van Limbergen y cols demostraron la dosis-dependencia del control local, sugiriendo un descenso en la tasa de fallo local por un factor de 2 por cada incremento de 15 Gy en la dosis (57). Las dosis más allá de los 65 Gy han mostrado una mejoría de las tasas de control local pero también se han correlacionado con una mayor tasa de complicaciones (6). Durante años, la asociación entre margen de resección positivo y recaída local tras el tratamiento del cáncer de mama ha sido controvertida, aunque, en general, se considera como un importante factor de riesgo para desarrollar recaída local (57,31). Poortmans y cols (58) randomizaron, en el

301


ensayo de la EORTC 22881-10882, pacientes con resección microscópica incompleta a recibir una dosis de SI de 10 Gy (teóricamente asociada a un mejor resultado estético) o una dosis de 26 Gy (asociada a un mejor control clínico con mayor riesgo de fibrosis y peor resultado estético, en teoría). El objetivo del ensayo fue analizar el impacto en el control local. Como objetivo secundario el desarrollo de fibrosis (figura 2). Figura 2. Esquema del estudio EORTC 22881-10882, 10 Gy frente a 26 Gy de

SI.

A los 10 años, la incidencia acumulada de recaídas locales fue de 17,5% (IC 95%: 10,4-24,6%) y 10,8% (IC 95%: 5,2-26,4%) (HR=0,83, IC95%: 0,43-1,57). La supervivencia a los 10 años fue similar en ambos grupos: 76,7% in el grupo de baja dosis (IC95%: 68-83,3%) y 77,8% en el brazo de alta dosis (IC95%: 69-84,3%) (HR=0,97, IC95%: 0,59-1,58). La SI a alta dosis resultó en un mayor grado de fibrosis tanto en la glándula mamaria como en el área de SI, de forma estadísticamente significativa. A destacar que el tamaño muestral calculado fue de 660 pacientes, pero sólo se reclutaron 251, por lo que la sensibilidad y el poder estadístico para detectar diferencias entre los grupos fue casi nula. En conclusión: el ensayo no demostró diferencias significativas en relación al control local con la administración de una mayor dosis de irradiación tras una tumorectomía microscópicamente incompleta y una irradiación de la glándula mamaria a 50 Gy frente a 10 Gy de SI. No obstante, la administración

Pacientes 5569 estadio I y II (1989-1996) (T1-2,N0-1,M0)

Tto: cgía (1 cm margen macros) y linfadenectomía

R0 R1 251 ptes

Boost vs No boost

Seguimiento medio 11.3 años

126 ptes Boost 10 Gy

125 ptes Boost 26 Gy

e-

Tangenciales

BT ATD 10% 28%

¿?

¿?

¿?

¿?

302


de alta dosis se asoció significativamente a un mayor riesgo de fibrosis a los 10 años. 3.3.1- TOXICIDAD El tratamiento conservador de la mama también influye positivamente en la imagen del cuerpo de la mujer tratada de cáncer de mama (59,60). Sin embargo, las pacientes con varios años de supervivencia pueden desarrollar secuelas tardías, como consecuencia de la administración de la radioterapia, influyendo en la calidad de vida e imagen corporal. Para mujeres mayores de 50 años con cáncer de mama en estadio inicial, donde la reducción del riesgo de recaída a los 10 años con la SI es relativamente modesta, el resultado estético puede ser particularmente importante. Aunque, conforme al estudio de Vrieling y colaboradores (47), la SI no fue el único factor determinante del resultado estético. Son varios los factores que influyen en el resultado estético. La técnica de la cirugía, la presencia de complicaciones posoperatorias, la técnica de irradiación así como el volumen y la dosis, la administración de tratamiento sistémico y factores determinantes del tumor y de la paciente. Todos ellos se han asociado con el resultado estético (61). Collette y cols (62) publicaron un estudio basado en el ensayo de la EORTC 22881-10882, sobre predictores del riesgo de fibrosis a los 10 años tras tratamiento conservador de la mama en pacientes con estadios iniciales. Se estudiaron los siguientes factores: características de la paciente, características del tumor, histopatología, estado posoperatorio, irradiación de la glándula mamaria y SI al lecho tumoral. El riesgo de fibrosis moderada o severa no se vio influenciado por la edad de la paciente. Los factores predictores del riesgo de fibrosis fueron diferentes entre los dos brazos de tratamiento y por tanto deben ser estudiados de forma separada: - En ambos brazos: el riesgo de fibrosis moderada a severa aumentó de forma significativa con el incremento de la dosis máxima a la glándula mamaria. Así mismo, hubo un aumento relacionado con la dosis extra en la SI y uso de quimioterapia concomitante. - Factores pronóstico en el brazo de la SI fueron: tratamiento con tamoxifeno adyuvante, complicaciones en la glándula mamaria tras la cirugía (hematoma, edema) y calidad de la irradiación global de la mama (el riesgo de fibrosis descendió de forma significativa con el aumento de la energía de los fotones). Algunos parámetros técnicos fueron también pronósticos: la técnica de la SI y la energía de la SI con campo de electrones (la tasa de fibrosis fue menor con baja energía de electrones y mayor con cobalto-60 o SI intersticial). Durante la validación interna del modelo pronóstico, el tratamiento con tamoxifeno, la técnica de SI y la energía del haz de la SI no fueron confirmadas como factores pronósticos. Estas tres variables pueden no ser muy relevantes en la predicción del desarrollo de fibrosis.

303


Uno de los límites de este estudio fue que el poder estadístico en la validación permaneció limitada por el relativo bajo número de eventos, principalmente en factores con una prevalencia relativamente baja como el edema posquirúrgico. Algunos estudios tampoco encontraron diferencias en el resultado estético entre las dos técnicas de tratamiento, especialmente si se seguían guías específicas (63,64,65). Sin embargo, mientras que algunos autores describen mejores resultados con electrones o fotones (66,67), otros lo hacen con los implantes (68). Vass y Bairati (61) compararon el resultado estético de 15 Gy de la SI mediante un implante con iridio frente a la misma dosis administrada con electrones y fotones (figura 3). Como objetivo secundario se evaluó la influencia de otros tratamientos y variables dependientes del paciente en el resultado estético desfavorable: - No hubo diferencias significativas en el resultado estético global entre los dos brazos de tratamiento. Sin embargo, hubo más teleangiectasias en el grupo de braquiterapia. -No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos en relación a la autoevaluación de las pacientes. - Tras tener en cuenta factores como: retracción mamaria basal, edad, quimioterapia concomitante y volumen de la SI, hubo diferencias estadísticamente significativas entre ambos brazos con una mayor retracción mamaria en el grupo del implante. - En el análisis multivariante un peor resultado estético se asoció de forma estadísticamente significativa con: el uso de quimioterapia concomitante, la cual estaba asociada a un aumento de la asimetría mamaria, en la evaluación por el personal médico y con localización del tumor en los cuadrantes inferiores, presencia de hematoma posoperatorio y quimioterapia concomitante, en la autoevaluación del paciente

304


Figura 3. Esquema del estudio de Vass y Bairati (23)

3.4- SI CONCOMITANTE El esquema y técnica óptimos de tratamiento son motivo de controversia y de interés. El método estándar consiste en usar campos tangenciales opuestos para un tratamiento de 5-6 semanas. La disminución del tiempo total del tratamiento y, como consecuencia, el coste y los inconvenientes para el paciente y servicios de radioterapia es particularmente atractiva. Los esquemas de tratamiento más cortos disminuyen el uso de los recursos limitados y aumenta la accesibilidad de los pacientes con dificultades logísticas. Además, la reducción del tiempo total de tratamiento con el aumento de la dosis por fracción al lecho tumoral, proporcionado por la SI concomitante, también puede, teóricamente, conducir a la mejora del control local. Hay varias formas de acortar el tiempo total de tratamiento: - SI concomitante o simultánea (SIc): administrando una pequeña dosis extra al lecho tumoral concomitante a la irradiación completa de la glándula mamaria. Disminuye el tiempo total de tratamiento en 1,5 semanas (69). - Dar la SI al lecho en el fin de semana, administrando 1 fracción por semana (70).

Pacientes 147 (1996-1998) Ca mama E. I-II

RTE-15 Gy BQT-15 Gy

75 ptes 72 RTE 50Gy/2Gyf 68 QT 57 Qtc

91 TMXc No DES (salvo edad, vol)

Ir 192 2s dp RTE Téc Paris

Evaluación Antes RTE 1m dp RT Cada 6 m

Última 36 m dp RT

Médico

Paciente

Subjetiva

Objetiva: retracc

73 ptes 70

e-/f (6MV) 15Gy/3f

Lecho: clips, palpac, TC

305


- Utilizando una mayor dosis por fracción (71). Así pues, con el método de SIc el PTV que incluye toda la glándula mamaria y el PTV de la SI están integrados en un único plan de tratamiento. Ello conduce a la administración de una mayor dosis por fracción al lecho tumoral y reducción de las fracciones de tratamiento. El aumento de la dosis por fracción podría conducir al incremento de efectos secundarios, influyendo en un peor resultado estético, por tanto, la elección del correcto esquema de irradiación es muy importante. La SIc con radioterapia tridimensional (RT3D), comparada con la técnica de SI secuencial, ha demostrado una mejora de la conformación del lecho tumoral, así como un descenso de la dosis al corazón y pulmón (72). La SIc, en combinación con la radioterapia de intensidad modulada (IMRT), también ha demostrado una mejoría de la conformación del lecho (73,74) y descenso de la dosis al tejido sano (74,75), cuando se compara con la RT3D con SI secuencial. 3.4.1- TÉCNICAS En 2007, van der Laan y colaboradores (72) publicaron un estudio comparando la cobertura del volumen blanco y la dosis al tejido normal con la técnica de SIc frente a la técnica de SI secuencial. Evaluaron la incidencia de toxicidad cutánea aguda. Se reclutaron 30 pacientes consecutivos de cáncer de mama izquierda (estadio T1-2N0-1aM0) tras cirugía conservadora. El CTV mamario incluyó la glándula mamaria afecta y el PTV se creó añadiendo 5mm al CTV salvo en la dirección craneal y caudal en la que se utilizó un margen de 10 mm. El CTV de la SI se constituyó al añadir un margen de 10 mm alrededor de la cavidad de tumorectomía y el PTV fue generado a partir del CTV, añadiendo un margen adicional de 5 mm. El histograma dosis-volumen (DVH) de los PTVs y órganos de riesgo en la técnica de SIc fue comparado con la técnica de la SI simultánea. Al menos el 95% de la dosis prescrita cubrió el 99% de los PTVs de la mama y del lecho, tanto en la SIc como en SI secuencial. Sin embargo, el volumen absoluto irradiado fue siempre menor en la SIc. Aunque sólo se observó una mínima diferencia en relación al volumen medio que recibió ≥ 95% de la dosis prescrita a la mama, la media de volumen que recibió ≥ 107% de la dosis prescrita a la mama fue 20% menor en la técnica de SIc. En las planificaciones de SI secuencial, la media de volumen fuera del PTV del lecho que recibió ≥ 95% de la dosis prescrita aumentó a 129 cm3, mientras en las planificaciones con SIc descendió significativamente a 59 cm3. Aunque las diferencias absolutas en relación al volumen de corazón que recibió ≥ 30 Gy y el volumen relativo total de ambos pulmones que recibieron ≥ 20% fueron mínimos, la media de dosis al corazón y la media de dosis a los pulmones fue reducida en aproximadamente un 10%. La administración de una mayor dosis por fracción al lecho no se tradujo en una mayor dosis al corazón ni a los pulmones. No se encontraron diferencias en relación a la mama contralateral. La toxicidad aguda grado 0,1, 2, y 3 fue del 7,8%, 60%, 31,1% y 1,1% den las 90 planificaciones realizadas, respectivamente.

306


Recientemente estos autores han publicado sus resultados en relación al control local y a la supervivencia (76). Esta publicación incluye 752 pacientes tratados entre 2005 y 2008, con el mismo esquema de fraccionamiento previamente descrito. La mediana de seguimiento fue de 58.4 meses (rango 3-65). El control local a los 3 años fue de 99,6% (IC95%, 99,5-99,6) y la supervivencia global fue de 97,1% (IC95%, 97-97,1). Las toxicidades tardías fueron fibrosis grado 2 o mayor en el 9,1%, teleangiectasia grado ≥ 2 en el 3,2%, edema en el 10,7%, dolor en la pared torácica en el 7,1%, fractura costal en el 0,4%, neumonitis grado 1 en el 0,5%, una paciente desarrolló infarto de miocardio y otra fue diagnosticada de arritmia, pero ninguna de las toxicidades cardíacas fueron mortales. En relación a la toxicidad tardía, algunos autores han demostrado que el impacto de la dosis por fracción en la fibrosis tardía fue principalmente debido a grandes dosis por fracción (≥ 3Gy) administradas a la totalidad de la glándula mamaria (77). Algunos autores han sugerido que la sensibilidad del cáncer de mama al tamaño de la fracción puede ser tan bajo como 4 Gy, casi similar a la sensibilidad del tejido sano (78). Por tanto, el uso de la técnica de SIc en combinación con un esquema de fraccionamiento más corto podría aumentas la probabilidad del control tumoral. Otros han propuesto el uso de la SIc con combinación con IMRT (73,74), para mejorar el resultado estético y minimizar los efectos secundarios. Sin embargo, la técnica de SIc mediante RT3D ha resultado se equivalente a la empleada en la IMRT y no todos los centros disponen de esta modalidad de tratamiento. Horton y colaboradores compararon la técnica de SIc para estadio inicial en 19 pacientes con una edad media de 40-77 años. Estudiaron tres técnicas de irradiación: 1. Campos tangenciales opuestos usando una cuña física lateral para homogeneizar la dosis más un campo de electrones para la SI. 2. Tangenciales con IMRT más campo de electrones para la SI. 3. Combinación de campos tangenciales con IMRT con fotones para la SI. Cada técnica fue diseñada para administrar una dosis de 2 Gy a la mama, concomitante con 0,61 Gy al lecho tumoral, en 23 fracciones, con una dosis total de 46 Gy a la mama y 60 Gy al lecho tumoral. La dosis uniforme equivalente (EUD) fue el modelo utilizado para comparar la dosis al volumen de la mama y al lecho tumoral. También se analizó la cobertura al volumen mamario y la magnitud de los puntos calientes, así como el volumen de tejido mamario que recibía 110% y el 115% de la dosis prescrita. Cuando se evaluó la administración de la irradiación con los campos tangenciales opuestos sin SIc en relación a la IMRT, se observó una sutil mejora de la homogeneidad de la dosis a favor de la IMRT. Hubo una mejoría

307


estadísticamente significativa con el uso de la IMRT en la reducción del volumen del tejido mamario que recibió ≥ 110% de la dosis prescrita. La evaluación de la cobertura del lecho tumoral, usando sólo los campos del lecho, mostraron una EUD más uniforme con el uso de fotones. Al comparar las diferentes técnicas de SIc se observaron pequeñas mejorías en la homogeneidad de la dosis del CTV con el uso de IMRT en relación a los tangenciales convencionales con cuña. Con IMRT hubo menos sobredosificación del tejido, aunque en la técnica de SIc con fotones se pudo observar un mayor volumen de tejido que recibió la dosis de la SI. La dosis al corazón y pulmones fueron superponibles. La modulación de la intensidad mejora la homogeneidad de la dosis, reduciendo la sobredosificación del tejido compensado por un pequeño aumento del volumen de tejido infradosificado y un aumento del tejido irradiado fuera del volumen de la SI con al uso de fotones para dicha SI. Aunque varios estudios dosimétricos has demostrado un descenso de la dosis del tejido normal (79,80,81,82) o mejora de la homogeneidad de la dosis con IMRT (83,84,85,) el esquema clínico óptimo de la SIc no está aún claramente establecida. Otra cuestión es si esa pequeña ganancia en homogeneidad que se consigue con la IMRT puede o no ser importante en la clínica. Pocos estudios hay que correlacionen el grado de homogeneidad de la dosis con los resultados estéticos a largo plazo. Ya que el lecho tumoral y la mayor dosis por fracción de la SIc contribuyen a un resultado estético sub-óptimo (68), mejorar la homogeneidad, aunque sea discretamente, podría ser relevante (86). Van der Laan y colaboradores (87), compararon la técnica de SIc con RT3D frente a IMRT, el objetivo era ver si el uso de la IMRT tenía beneficios que justificaran al coste adicional y evaluar dicho beneficio potencial en relación a las características de las pacientes. Trataron 30 pacientes con cáncer de mama izquierdo estadio inicial. Todas las planificaciones tuvieron una adecuada cobertura del PTV. La SIc con IMRT redujo los niveles de dosis al corazón, pulmón y tejido normal en relación a la RT3D. Sin embargo, para muchos pacientes se obtuvieron resultados comparables con ambas técnicas de tratamiento, mientras pacientes con una superposición entre el PTV de la mama y el corazón > 1,4 cm y un volumen de PTV de SI relativamente grande (>125cc) obtuvieron más beneficio del uso de IMRT. Así, el actual beneficio del uso de IMRT fue diferente para subgrupos específicos de pacientes. En conclusión, dos estudios randomizados han demostrado un buen resultado estético con la SIc administrada de forma convencional (71,88). Además, el tratamiento convencional consigue una baja tasa de complicaciones pulmonares y cardíacas (89,90). Estos dos factores, junto con la ausencia de evidencia que correlacione la pequeña ganancia en la homogeneidad de la dosis con un mejor resultado estético y el coste de la IMRT, hacen que el uso de técnicas convencionales sea una buena opción de tratamiento para la SIc. Cuando una homogeneidad de dosis de ± 10% puede ser obtenida con las técnicas convencionales con una excelente cobertura y

308


mínima dosis al tejido sano, ésta se convierte en una alternativa de tratamiento de mayor disponibilidad y menor coste. La tomoterapia helicoidal (TH) se ha introducido también en el tratamiento del cáncer de mama (91,92). Los datos en relación al uso de la TH en este tumor has sido controvertidos: mientras algunos estudios han informado de una cobertura y una homogeneidad adecuadas (91,92) o superiores (93,94), otros han mostrado peores dosimetrías (95,96). De forma similar, la exposición del corazón y los pulmones ha sido variable (91,92,93,94,95). En este contexto, Hijal y colaboradores (97) condujeron un estudio donde evaluaron la dosimetría de la TH y RT3D en el cáncer de mama sometido a irradiación de la glándula mamaria con SIc al lecho tumoral. 20 pacientes con cáncer de mama estadio inicial fueron evaluadas. Antes de la cirugía, las pacientes fueron valoradas por el oncólogo radioterápico en relación al tamaño y localización del tumor. Todas las pacientes se sometieron a tumorectomía, durante la cual el cirujano colocó al menos 1 clip en el lecho tumoral. La periferia del tejido mamario palpable y la cicatriz quirúrgica fueron delimitadas con marcas radio-opacas. El volumen del lecho tumoral fue definido usando la TAC de planificación así como los informes preoperatorios. Se incluyeron los clips quirúrgicos así como el hematoma, seroma u otros cambios inducidos por la cirugía considerados parte de la cavidad de tumorectomía. El objetivo del tratamiento fue administrar una dosis de 50,68Gy en 28 fracciones a la mama y 64,4Gy en 28 fracciones al lecho. El tamaño de la mama varió desde 108cc a 755cc, con una media de 483cc y una mediana de 517cc. De forma similar, el volumen del lecho tumoral varió de 9cc a 84cc, con una media y una mediana de 37cc y 42cc, respectivamente. La cobertura del lecho tumoral fue adecuada en todas las pacientes, para ambos TH y RT3D. Sin embargo, la cobertura fue significativamente menos con la TH. La cobertura de la glándula mamaria fue adecuada en todas las planificaciones con TH y sólo en 12 de los 13 planeamientos de RT3D. La media de volumen de glándula mamaria que recibió más del 107% de la dosis prescrita fue significativamente menor en TH frente a RT3D. TH proporcionó un descenso estadísticamente significativo de la dosis media al pulmón ipsilateral. TH proporcionó descensos significativos en la media de la dosis al corazón y V30Gy, pero no en V5Gy. Las dosis al pulmón y mama contralateral fueron muy bajas con ambas técnicas de tratamiento. El V5Gy y la dosis máxima a la mama contralateral fueron significativamente menor con RT3D, mientras la dosis media fue significativamente mayor. Mayores volúmenes de tejido normal fueron significativamente irradiados a baja dosis con TH en relación a la RT3D, mientras menores volúmenes de tejido normal fueron irradiados con grandes dosis en TH. El tiempo total de tratamiento fue 30 minutos para TH y 20 minutos para RT3D. El que la TH proporcionara una reducción del 60% en el exceso de irradiación de la glándula mamaria excluyendo el lecho tumoral, puede tener implicaciones clínicas importantes, ya que una dosis alta de radiación a la mama se correlaciona con un aumento de la fibrosis y peores resultados estéticos (18,24).

309


La TH reduce la irradiación del tejido normal a alta dosis, pero aumenta la irradiación a dosis bajas. Este hecho concierne a los tumores radio-inducidos. Además, aunque la dosis a la mama contralateral son muy bajas en ambas técnicas, el aumento de la dosis máxima y V5Gy con TH puede se deletéreo en términos de segundo tumores en la mama, especialmente en mujeres jóvenes (98). 4. CONCLUSIONES A través de diferentes ensayos ha quedado demostrado:

• Papel de tratamiento conservador

• La ventaja de una SI al lecho, en todas las edades La administración de SI simultánea:

• Factible con técnicas en 3D (individualizar)

• Mayor cumplimiento

• Ventaja radiobiológica

• Toxicidad aguda bien tolerada

• Necesidad de estudios a largo plazo (toxicidad tardía)

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CAPÍTULO 21 NEOPLASIA VULVAR Mercedes Zurita Herrera María Pilar Vargas Arrabal José Expósito Hernández 1. INTRODUCCIÓN

En éste capítulo realizaremos una revisión de la anatomía, diagnóstico, estadificación y tratamiento de ésta patología. 2. ANATOMÍA La vulva es una masa ovoidea limitada por delante por la pared anterior del abdomen, hacia detrás por el periné y lateralmente por la cara interna de los muslos. En ella se abren la uretra y vagina quedando limitada en su plano más profundo por el aparato musculo-membranoso del periné anterior. La integran el monte de venus, los labios, el vestibulo con el meato urinario y la desembocadura de las glándulas parauretrales y el conducto de Gartner, el clítoris y los cuerpos bulbosos, el himen, o sus restos rodeando la desembocadura en la vulva de la vagina la desembocadura de las glándulas de bartholino que se abren a ambos lados de la vagina (1).

La diseminación de la enfermedad se produce por tres vías, la más frecuante es la linfática, la vía hematógena es mucho menos frecuente y por afectación de órganos vecinos. La primera vía de drenaje son los inguinales superficiales y de allí a los profundos y a la pelvis. Los linfáticos del clítoris pueden “baypassear” a los inguinales superficiales y drenar en pelvis directamente. Es preciso saber que los linfáticos de la región anterior de los labios menores drenan en los linfáticos contralaterales por lo que deberá tenerse en cuenta a la hora de la realización de la linfadenetomía (homo vs bilateral) en aquellas lesiones que se localicen en dicha zona (2). 3. EPIDEMIOLOGÍA

Los cánceres de vulva suponen del 2-5% de las neoplasias femeninas. Con una incidencia de 0,5-2c/100.000 habitantes. La edad media de presentación es de los 65-75ª (3).

En los últimos años se ha producido un incremento de las lesiones intraepiteliales (45-50ª), han doblado su incidencia del 1,1 a 2,1 x 100.000 mujeres al año (4).

Tienen también una mayor incidencia de segundos tumores en el área anogenital, en especial los de cérvix, y se han visto asociados a infección de papiloma herpes virus (HPV), del 30-50% de los invasivos presentan evidencia de esta infección. Se ha descrito que aquellas que presentan VPH positivo son

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pacientes más jóvenes (35-55ª), fumadoras, con antecedentes de neoplasia vulvar in situ (VIN), suelen ser lesiones con peor pronóstico, multifocales y formadores de menos queratina. En cambio aquellas que no presentan VPH se dan en pacientes mayores (55-85a), unifocales, formadores de más queratina, con antecedentes de inflamación vulvar o liquen y bien diferenciadas (5). Otros factores que se ha visto relacionados con el desarrollo de ésta enfermed son la inmunosupresión, la leucoplasia, el cancer genitourinario, y un bajo nivel socioeconómico.

La localización más frecuente son en el 71% los labios mayores y menores, en un 14% en el clítoris, 5% en periné y horquilla posterior, 5% prepucio, glándulas de bartholino y uretra, y en un 5% la localización es extensa. 4. CLÍNICA

La presentación más frecuente es con prurito en genitales o por la presencia de una masa vulvar, aunque el 50% de las VIN son asintomáticas. Cuando las lesiones son más avanzadas pueden sangrar y producir dolor, del mismo modo que si infiltran aparato vesical o rectal pueden presentar clínica de disuria o defecación dificultosa.

Es posible que al diagnóstico ya se palpe una adenopatía inguinal. Pueden crecer de manera local o afectando a ano, uretra, vagina e incluso pelvis ósea (6). La frecuencia de afectación inguinal en pacientes intervenidas oscila del 5 al 50%. En ganglios clínicamente palpables la afectación patológica oscila entre el 62 y 75% disminuyendo al 11-43% cuando no hay ganglios palpables. Cuando existe una afectación inguinal patológica existe afectación pélvica en aproximadamente un 30%. 5. FACTORES PRONÓSTICOS

Tabla 1. Incidencia de afectación inguinal en función del tamaño profundidad de la lesión (7).

Tamaño y profundidad

Nº de pacientes

Nº de pacientes con afectación inguinal

PROFUNDIDAD <1mm 120 0 1,1-2mm 121 8(6,6%) 2,1-3 97 8(8,2%) 3,1-4 50 11(22%) 4,1-5 40 10(25%) TAMAÑO >5mm 32 12(37,5%) >2cm 68 77(45,8%) Extensión fuera de vulva

70 38(54,2%)

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Las metástasis linfáticas son el principal factor pronóstico del carcinoma vulvar. La afectación inguinal disminuye la supervivencia hasta el 50%. Otros factores pronósticos son el espesor tumoral, grado histológico, afectación linfovascular, tamaño tumoral y márgenes quirúrgicos (4) 6. CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA

El 90% de los canceres vulvares son epidermoides, otras histologías incluyen el melanoma, el adenocarcinoma de las glándulas de bartholino, el sarcoma, enfermedad de Paget o carcinoma de células basales.

El melanoma es la segunda histología más frecuente y oscila entre el 5-10% de las lesiones vulvares. Normalmente es una lesión pigmentada, pero a veces son amelanóticas (8).

Los carcinomas de células basales suponen el 2%. Normalmente afectan a mujeres postmenopaúsicas Caucásicas y pueden ser localmente invasivas, aunque normalmente no metastatizan. La mayoría son asintomáticas aunque pueden presentar prurito, sangrado o dolor.

Los sarcomas constituyen el 1-2%. El pronóstico suele ser malo. Son lesiones grandes, con márgenes infiltrados, con alto índice mitótico y altamente recurrentes. 7. DIAGNÓSTICO

Debe realizarse en primer lugar una exploración física con toma de biopsia de la lesión, descartando la multifocalidad o multicentricidad de la lesión, así como de la región inguinal ya que si existen adenopatías palpables puede realizarse también biopsia de las mismas que clarifique la estadificación. Habrá que realizar una tomografía computarizada (TC) que clarifique si existe afectación ganglionar o no, así como resonancia magnética (RM) que clarifique si existe afectación vesical y rectal.

En cuanto a la biopsia del ganglio centinela (BSGC) está aún bajo investigación como una alternativa a la linfadenectomía inguinofemoral (9). Está opción podría disminuir la morbilidad sin comprometer la detección de metástasis y sin incrementar el riesgo de una recurrencia ganglionar (10).

No hay ensayos randomizados que comparen la BSGC con la linfadenectomía tradicional, pero muchas series de casos han sido publicadas. Los esfuerzos en estas publicaciones van dirigidos en aumentar la precisión de la técnica así como mejorar la detección de micrometástasis (11). 8. ESTADIFICACIÓN

Se usa en la actualidad un sistema mixto clínico, quirúrgico y anatomopatológico basado en las clasificaciones de la FIGO y la AJCC (Tabla 2). El estadio quirúrgico es preferible porque el estado ganglionar es el principal factor pronóstico. La palpación inguinal es inadecuada, se ha visto que

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en pacientes con palpación normal del 16-24% tuvieron metástasis, y del 24 al 41% que la palpación era sospechosa fueron negativos histológicamente (12).

Tabla 2. Estadificación. FIGO 2008

9. ESTRATEGIA TERAPEÚTICA

En función de los distintos estadios que abarquemos el tratamiento se basará en sólo cirugía o radioterapia (RT) o quimioterapia (QT) o combinación de las distintas opciones. A lo largo de todo el capítulo vamos a referirnos siempre al tratamiento de la patología maligna vulvar más frecuente que es el cáncer epidermoide.

9.1- CARCINOMA IN SITU

El tratamiento de elección es la vulvectomía simple ya que normalmente son lesiones multicéntricas, si se trata de una lesión muy localizada una alternativa válida sería la QT tópica (5 fluoracilo) con tasas de respuesta entre el 50-60% o realización de una tumorectomía simple. Si la lesión a pesar de estar muy localizada se encuentra en áreas pilosas no es una opción el tratamiento tópico ya que pueden estar afectados los aparatos pilosebáceos y requerirán un tratamiento más profundo.

IA Lesión de 2cm o menos, confinada a vulva o perineo,

invasión estromal<1mm

IB > 2cm, o cualquier tamaño con invasión estromal >1mm

II Extensión a estructuras perineales ( 1/3 distal de uretra,

vagina o afectación anal

IIIA 1 Ó 2 Nódulos metastásicos regionales

IIIB 2 o más nódulos regionales >5mm

IIIC Nódulos con ruptura capsular

IVA Afectación 2/3 proximales de uretra, vagina , mucosa

vesical, mucosa rectal o fijación a pelvis ósea.

IVB Metástasis a distancia (incluido metástasis pélvicas)

320


9.2- ESTADIOS INICIALES T1-2 N0 M0 (FIGURA 1)

Figura 1. Algoritmo terapéutico de carcinoma invasor estadio inicial

En el pasado se consideraban incluso los estadios iniciales enfermedad difusa y el tratamiento de elección era la vulvectomía radical obteniendo una supervivencia del 90% pero con notables secuelas.

En actualidad las lesiones de < 2 cm y < 5 mm de profundidad se aconseja una excisión amplia con un margen de al menos 8 mm ya que márgenes inferiores tienen recaídas del 23%. La recomendación de los distintos autores es de al menos 2 cm (13).

Con estas técnicas conservadoras la recaída local es del 6-7%.

Se realizará linfadenectomía homolateral en pacientes con estadíos IB que cumplan las siguientes premisas: lesiones unifocales, lateralizadas, no localizadas en la parte anterior de los labios menores y en las que no se palpen adenopatías inguinales, en los restantes casos habrá que realizar linfadenectomía bilateral (9). La BSGC se realizará siempre dentro de ensayo clínico como ya hemos visto anteriormente.

En pacientes clínicamente N0 la irradiación profiláctica homolateral podría sustituir a la linfadenectomía si ésta no puede realizarse por razones médicas (14). La irradiación inguinal es comparada con la disección en una revisión de la Cochrane del 2011, a pesar de que sólo tres estudios cumplian los criterios de inclusión concluyen que aunque la irradiación es asociada con una menor morbilidad que la disección, hay más recurrencias que con la cirugía (aunque la dosis en esos estudios ha sido criticada y seguramente con dosis y técnica adecuada los resultdos serían equiparables).

Estadios iniciales

<2cm, <5mm profundidad

Resto de tumores

Escisión amplia + linfadenectomía o BSGC

Escisión amplia + linfadenectomía homolateral

Bordes o pN- Bordes o pN+ Bordes > 1 cm y pN- Bordes o pN+

Observación Observación? Re-excisión o RT Re-excisión o RT

321


Si hay contraindicación quirúrgica, la RT radical o combinada con QT puede obtener buenos resultados de control local y supervivencia a largo plazo (15).

Puede obviarse el tratamiento de la ingle contralateral en casos de buen pronóstico: localización lateral, no afectación vascular, < 2 cm y márgenes mayores de 1cm (el riesgo afectación contralateral, cuando la linfadenectomía homolateral es negativa, es inferior a 1%).

El Gynecologic Oncology Group (GOG) ha completado un estudio prospectivo para evaluar el papel de RT adyuvante en pacientes con alto riesgo por el tamaño del tumor primario, mayor de 4,1cm de diametro, márgenes positivos, o invasión linfovascular, con N-. Mientras salen los resultados finales parece razonable considerar RT en estos casos (9).

9.3- ESTADÍOS AVANZADOS (FIGURA 2)

Figura 1. Algoritmo terapéutico de carcinoma invasor estadio avanzado

Suponen aproximadamente el 40% de los canceres de vulva. Hasta un 45% recidivaran y su supervivencia media libre de enfermedad es de 35 meses. La afectación ganglionar es el mayor factor pronóstico. La probabilidad de supervivencia tras recidiva ganglionar es inferior al 10%.

El tratamiento de elección es la cirugía con vulvectomía más linfadenectomía bilateral o incluso exanteración, dada la agresividad de ésta técnica y a que posteriormente deben asociarse otros tratamientos, la tendencia actual sería RT-QT seguida de cirugía menos radical.

9.4- RADIOTERAPIA EN CANCER VULVAR

En estadios iniciales se realizará como hemos visto anteriormente si no es posible linfadenectomía o si existen márgenes positivos. Habrá que considerar siempre la reexcisión antes de opción radioterápica para evitar mayor toxicidad. En estadios avanzados el volumen incluye la vulva, ambas

322


ingles y los linfáticos pélvicos inferiores. Es preciso realizar una planificación tridimensionalmente (TC) para la localización de la enfermedad ganglionar. Cuando existe afectación inguinal en el 28% de los casos existirá afectación pélvica (por lo que es preciso incluir el área pélvica en el volumen de tratamiento). En cuanto a la hora de realizar la simulación la paciente deberá colocarse en decúbito supino (Posición de rana).

El volumen será distinto en función del estadio y la intención de tratamiento, así como el que nos permitan abordar los órganos de riesgo.

9.4.1- INDICACIÓN DE RADIOTERAIA ADYUVANTE EN GANGLIOS POSITIVOS

No siempre que en una linfadenectomía se hallan ganglios positivos hay que realizar un tratamiento posterior con radioterapia, en aquellas situaciones en las que sea sólo un ganglio afecto, sin ruptura capsular se haya realizado una linfadenectomía adecuada no habrá que añadir tratamiento radioterápico. Estará recomendada en cambio la realización de un tratamiento adyuvante cuando sean dos o más los ganglios afectos, o uno sólo con macrometástasis o con ruptura capsular, o la linfadenectomía no haya sido satisfactoria (16,17,18).

En el año 2009 se publica un ensayo (19) en el que se compara la linfadenectomía pélvica con la radioterapia pélvica, 114 pacientes con ganglios positivos tras la realización de vulvéctomía radical y linfadenectomía bilateral. No encuentran beneficio en la realización de RT pélvica frente a disección en cuanto a supervivencia o control local. En cambio obtienen beneficio en supervivencia en el brazo de RT en el subgrupo de pacientes con dos o más ganglios positivos o uno ulcerado o con ruptura capsular. Este beneficio no era a costa de un incremento en la toxicidad (linfedema o descamación). Estos resultados apoyan la no realización de linfadenectomía pélvica así como la indicación de RT en aquellos pacientes con afectación ganglionar de alto riesgo.

9.4.2- DELIMITACIÓN DE VOLÚMENES EN RADIOTERAPIA

1. RT Preoperatoria: La indicación fundamental es cuando no hay seguridad de obtener bordes libres o cuando la resección será demasiado amplia para mantener las funciones de los órganos de alrededor. Deberá comprobarse por biopsia previamente la afectación ganglionar ya que tras la radioterapia puede negativizarse y sin embargo precisaría de dosis más altas que las administradas sólo con intención preoperatoria. Deberá incluir el tumor macroscópico, los ganglios afectos y los que no lo están y todo ese volumen recibirá una dosis de 45-50 Gy a fracciones de 1,8-2 Gy.

2. RT exclusiva o radical: Puede administrarse con QT concomitante y estaría indicada en pacientes con enfermedad locorregional avanzada cuando no pueda realizarse cirugía por problemas médicos o porque el paciente la rechace. Tambien se utilizará en enfermedad recurrente tras cirugía. O en aquellos pacientes con enfermedad inicial pero que envuelve estructuras de la línea media. La braquiterapia (BQT) podrá usarse como sobreimpresión en el área vulvar, aumentando la dosis en el tumor sin aumentarla en órganos de riesgo. Deberá incluir el tumor macroscópico, los ganglios afectos y aquellos

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que no lo están y todo ese volumen recibirá una dosis de 45-50Gy a fracciones de 1,8-2Gy, posteriormente habrá que sobreimpresionar hasta 60-66Gy tanto la zona del tumor como la de los ganglios afectos.

3. Adyuvante: Debe realizarse cuando se lleva a cabo cirugía conservadora y haya factores desfavorables de recidiva local como márgenes próximos <8mm, afectación vasculolinfática y profundidad mayor de 5mm. En caso de margen próximo puede intentarse reexcisión siempre que la lesión no esté próxima a uretra, clítoris o ano. Si no es posible reexcisión será suficiente con dosis de 50 Gy, si el margen estuviera afecto habría que llegar a los 60-66Gy.

Cuando haya afectación ganglionar homolateral debe incluirse ambas ingles e iliacos externos (pelvis baja). La dosis de los ganglios que no están afectos es de 45-50 Gy, llegando a 60-66 G si éstos son positivos.

Si existe afectación más allá del ligamento inguinal deben incluirse todos los ganglios pélvicos. Debe incluirse toda el área de manipulación quirúrgica (9).

9.5- TRATAMIENTO CON QT-RT

Se han publicado varios ensayos respecto al tratamiento combinado que se recogen los más significativos a continuación:

En 1998 (20) se publica un ensayo fase II por el grupo de ginecolgía oncológica en el que se tratan pacientes con cáncer vulvar localmente avanzado irresecables, con 5-FU y cisplatino concomitante con 47,6 Gy de radioterapia en Split. Se realizará resección de enfermedad residual o biopsia si hay respuesta completa a las 4-8 semanas tras QT-RT. Se obtienen como resultados un 48% de respuesta clínica completa (RCC) y de ellos un 70% de respuesta patológica completa.

Con posterioridad el mismo autor publica los resultados del mismo ensayo pero produciendo una escalada de dosis 57,6 Gy y realizándola de manera estándar y no en split, ya que lo más criticado del estudio anterior había sido las bajas dosis de radioterapia aplicada y la forma de realizarla que no era la estándar. Los resultados internos publicados en abstrac en el año 2011fueron RCC y respuesta parcial (RP) de 64 y 78% respectivamente.

En el año 2000 el grupo oncológico ginecológico publica los resultados de 46 pacientes N2/N3 que recibieron RT en split en primario y zona inguinal concurrente con cisplatino/5FU seguido de cirugía. El 95% fueron resecables tras QT-RT. Se obtuvieron resultados de control local en el tumor primario y ganglionar del 76 y 97% respectivamente (21).

Con posterioridad Landrum en el año 2008 publica los resultados de 63 pacientes, con EIII y EIV a los que les ofertaban cirugía o QT-RT. El grupo de QT-RT eran jóvenes (61vs72), con pocas metástasis ganglionares (54 vs 83%) y eran grandes (6 vs 3,5cm). No se encontraron diferencias en supervivencia global, supervivencia libre de progresión o recurrencias.

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En el año 2011 la Cochrane (22) realiza una revisión para evaluar la efectividad y seguridad de tratamiento neoadyuvante y tratamiento radical de QT-RT comparado con cirugía en pacientes con cáncer vulvar localmente avanzado. Está basada en el análisis multivariante de 141 pacientes de tres estudios publicados previamente (2 retrospectivos y 1 randomizado). Los resultados obtenidos muestran que la neoadyuvancia no obtiene mayor supervivencia que la cirugía. No se observaron diferencias en cuanto a supervivencia o toxicidad en ambos grupos. Por lo tanto la QT-RT si la cirugía supone una colostomía o urostomía o es una enfermedad con afectación ósea.

10. EFECTOS SECUNDARIOS 10.1- CIRUGÍA

Los seromas son la complicación más frecuente. Las infecciones urinarias, celulitis, tromboflefitis, y disestesias por afectación de nervios femorales son otras complicaciones que se pueden producir. En cuanto a las complicaciones crónicas, el linfedema (47%) es la más frecuente, e incrementa cuando los ganglios son profundos y además han sido irradiados. Los prolapsos, la incontinencia urinaria, la estenosis del introito, la osteomielitis pubis, las hernias femorales, y las fistulas rectoperineales y rectovaginales son otras complicaciones crónicas descritas.

10.2- RADIOTERAPIA

La complicación aguda más frecuente es la vulvovaginitis y la dermatitis inguinal (sobre todo en tratamientos radicales que son concomitantes con QT)

En cuanto a las crónicas son frecuentes las telangiectasias, la atrofia cutáneo mucosa y la estenosis del introito. Se puede producir también necrosis avascular de las cabezas femorales. Estan también descritas como complicaciones las prostitis hemorrágicas, las fístulas y las cistitis hemorrágicas. Esta toxicidad se incrementa en fumadoras, pacientes con diabetes, hipertensas, y varía también en función del tamaño tumoral, la localización, la dosis de RT y la concomitancia con QT (23).

11. CONCLUSIONES A la finalización de éste capítulo deben quedar claros por lo tanto los siguientes conceptos: - Es muy importante la estadificación clínico patológica, ya que principal factor pronóstico es la afectación inguinal. - La estadificación y tratamiento inicial se realizan con cirugía y linfadenectomía. - Las mujeres con estadio 1a y sin palpación ganglionar no precisan linfadenectomía. - Las mujeres con estadio 1b unilateral sin afectación de la parte anterior de los labios menores pueden realizar linfadenectomía unilateral.

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- La cirugía de elección es una tumorectomía con margen 1-2 cm frente a tradicional vulvectomía radical. - En estadios I-II con márgenes inferiores 1cm la re-excisión es preferible a la RT. - La RT posoperatoria está indicada en cáncer vulvar en estadios avanzados. - Está indicada la realización de RT en pelvis incluyendo región inguinal cuando hay 2 o más ganglios positivos. - La QT-RT es mejor que la vulvectomía para pacientes que requerirían una ostomía o con afectación ósea. - La realización de BSGC sólo se realizará en ensayo clínico.

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CAPÍTULO 22 BRAQUITERAPIA EXCLUSIVA EN CÁNCER DE ENDOMETRIO María Pilar Vargas Arrabal Isabel Tovar Martín Rosario Del Moral Ávila 1. INTRODUCCIÓN El cáncer de endometrio es el tumor ginecológico más frecuente y es la cuarta causa de muerte por cáncer en la mujer. La histología más frecuente es el adenocarcinoma endometrioide.

En su desarrollo tiene un papel importante la estimulación del epitelio glandular por los estrógenos y debe sospecharse ante toda metrorragia posmenopáusica o intermenstrual.

En su diagnóstico y tratamiento se requiere un equipo multidisciplinario

que incluya ginecólogos, patólogos, radiólogos, oncólogos radioterápicos y oncólogos médicos, siendo el pilar fundamental del tratamiento la cirugía. 2. ANATOMÍA 2.1- LOCALIZACIÓN El útero es el órgano de la gestación y el mayor de los órganos del aparato reproductor femenino. Es un órgano muscular, hueco, extraperitoneal, situado en la pelvis mayor de la mujer, que se apoya sobre la vejiga uterina por delante, estando el recto por detrás. Se encuentra situado entre la vagina y las trompas de Falopio. El útero consta de (1): Cuerpo, Base o fondo y Cuello o cérvix. La pared del útero presenta a la sección tres capas de células que son, de fuera a dentro: Serosa o Perimetrio, Miometrio y Endometrio. 2.2- GANGLIONS LINFÁTICOS REGIONALES

Deben examinarse cuidadosamente (2). Los ganglios regionales son los

siguientes: Obturador, Ilíaco interno (hipogastrio), Ilíaco externo, Ilíaco común, Para-aórtico, Presacro y Parametrial. 2.3- METÁSTASIS

La vagina y el pulmón son comúnmente lugares metastásicos. Las

metástasis intraabdominales en superficie peritoneal o epiplon se ven especialmente en los tumores de células serosas y claras.

329


3. EPIDEMIOLOGÍA El cáncer de útero es el más frecuente de los tumores ginecológicos y es

la cuarta causa de muerte por cáncer en la mujer. La incidencia en la Unión Europea es de 16 casos/100.000 mujeres/año, con una mortalidad de 4-5/100.000/año. En un 90-95% de los casos se origina en las glándulas del endometrio. El 70% de los casos afecta a mujeres posmenopáusicas (media de edad al diagnóstico 60 años). En la mayoría de los casos el diagnóstico se realiza en estadios precoces, cuando sólo afecta al útero, debido a la precoz aparición de los síntomas, y de ahí su baja mortalidad (3).

Las mujeres tienen un 2,5% de riesgo de por vida de desarrollar cáncer

endometrial, lo que representa el 6% de todos los tumores de la mujer. Afortunadamente, la mayoría de los casos son diagnosticados en estadios tempranos en los que la cirugía exclusiva puede ser adecuada para la curación. La tasa de supervivencia a 5 años para enfermedad localizada, regional y metastásica son 96, 67, y 17%, respectivamente (3).

Las tasas de incidencia son más altas en raza blanca que negra, sin

embargo, la mortalidad es casi dos veces mayor en la segunda que en la primera (7,1 versus 3,9 por 100000 mujeres) (4).

Las diferencias en epidemiología y pronóstico sugieren que existen dos

formas de cáncer endometrial: aquellas relacionadas y no relacionadas con estimulación estrogénica (5).

- Carcinoma endometrial tipo I: Relacionado con estrógenos. Se presenta como histología endometrioide de bajo grado, y se asocia con hiperplasia endometrial atípica. Tienden a tener factores de riesgo como obesidad, nuliparidad, exceso de estrógenos, diabetes mellitus, o hipertensión.

- Carcinoma endometrial tipo II: Parece no relacionado con estimulación estrogénica o hiperplasia endometrial, y tiende a presentarse como tumores de alto riesgo o pobre pronóstico, tales como tumores serosos papilares o de células claras. Son a menudo multíparas, y no tienen una mayor prevalencia de obesidad, diabetes, o hipertensión (6).

4. ETIOLOGÍA

El epitelio glandular endometrial es un tejido sensible a la acción hormonal de estrógenos y progesterona. Estas hormonas regulan la proliferación y maduración del endometrio durante el ciclo menstrual. En el exceso de estrógenos se ha situado el origen del proceso oncogénico, ya que la mayor parte de los factores etiológicos relacionados con el cáncer de endometrio cursan con exceso de estrógenos circulantes, tanto de fuentes exógenas como endógenas, en ausencia de adecuada exposición a progesterona (7–9).

A continuación analizaremos los principales factores etiológicos.

330


4.1- EXPOSICIÓN DE ESTRÓGENOS A LARGO PLAZO - ESTRÓGENOS EXÓGENOS: El tratamiento con estrógenos exclusivos incrementa el riesgo de hiperplasia endometrial y carcinoma. Estudios prospectivos de múltiples casos y controles han demostrado un incremento en la incidencia de carcinoma endometrial, con un rango de riesgo relativo de 3,1 a 15 (10–16). El riesgo excesivo de hiperplasia endometrial y carcinoma se puede reducir significativamente con la administración concomitante de progesterona (16–18).

- ESTRÓGENOS ENDÓGENOS: Varios estudios han demostrado que el

riesgo en mujeres posmenopáusicas de desarrollar cáncer endometrial está correlacionado con altos niveles circulantes de estrógenos y andrógenos, en comparación con controles no afectos (19–23).

- ANOVULACIÓN CRÓNICA: Las mujeres con anovulación crónica,

tienen una cantidad adecuada de estrógenos biológicamente activos; sin embargo, sus ciclos anovulatorios carecen de secreción de progesterona normalmente presente en la fase lútea. Las mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos (SOP) tienen estimulación estrogénica constante del endometrio que lleva a hiperplasia endometrial y, en algunos casos, cáncer de endometrio (24).

4.2- USO DE TAMOXIFENO El tamoxifeno es un estrógeno débil. El uso de tamoxifeno ha sido relacionado con el desarrollo de patología endometrial, tanto benigna como maligna (25). 4.3- OBESIDAD La incidencia de cáncer endometrial es mayor en mujeres obesas. En un metaanálisis de 19 estudios prospectivos que incluía tres millones de mujeres, cada incremento en índice de masa corporal (IMC) de 5 Kg/m² incurre en un riesgo significativamente incrementado de desarrollar cáncer endometrial (RR 1,59, 95% CI 1,50-1,68). Una explicación para estos hallazgos es que las mujeres obesas tienen altos niveles de estrógenos endógenos debido a la conversión de androstendiona a estrona y la aromatización de andrógenos a estradiol, ambos de los cuales se producen en el tejido adiposo periférico (26–38). 4.4- DIABETES E HIPERTENSIÓN Factores de comorbilidad, como obesidad, son responsables de gran parte de este riesgo (30,39), pero algunos estudios han encontrado efectos independientes (7,40–48). El riesgo de desarrollar cáncer endometrial es más alto en diabéticas tipo 2 que tipo 1 (49–51).

4.5- EDAD

331


El cáncer endometrial usualmente se presenta en mujeres posmenopáusicas. El 25% de casos se diagnostican en mujeres premenopáusicas, y 5-10% de estos en mujeres menores de 40 años (52–56).

4.6- PREDISPOSICIÓN GENÉTICA Y FAMILIAR Se ha sugerido una tendencia familiar hacia el cáncer de endometrio aislado para familiares de primer grado (57,58), aunque los genes candidatos no se han identificado consistentemente. Otras asociaciones con cáncer endometrial incluyen:

- SÍNDROME DE LYNCH: En mujeres con síndrome de Lynch (cáncer colorectal hereditario sin poliposis), el riesgo de por vida de cáncer endometrial es 27-71% comparado con 3% en la población general.

4.7- CÁNCER DE MAMA PREVIO Una historia de cáncer de mama es un factor de riesgo para desarrollar cáncer endometrial, en parte porque ambas enfermedades comparten algunos factores de riesgo (por ejemplo, obesidad, nuliparidad). En un estudio, mujeres con una historia de cáncer de mama que desarrollaron cáncer endometrial tuvo una proporción significativamente alta de tumores serosos que mujeres que no tenían historia de cáncer de mama, 13/43 (24%) versus 120/1112 (11%) (59).

- BRCA: No está claro si el cáncer de mama de susceptibilidad genética BRCA juega un papel en el desarrollo de cáncer endometrial (60–62).

4.8- NULIPARIDAD En estudios epidemiológicos, el riesgo de cáncer endometrial es inversamente proporcional a la paridad (63–66); la asociación se encuentra en relación con ciclos anovulatorios en mujeres infértiles.

4.9- DIETA No hay pruebas suficientes de cualquier recomendación para reducir el riesgo de cáncer endometrial (67–76). 4.10- CONSUMO DE ALCOHOL, CAFÉ Y TÉ El consumo de alcohol se asocia con elevados niveles de estrógenos. Estudios epidemiológicos generalmente no han encontrado una significativa asociación entre el consumo de alcohol y el cáncer endometrial (77–78), aunque uno de estos estudios sugiere que las mujeres posmenopáusicas que consumen dos o más bebidas alcohólicas al día tienen un riesgo incrementado de cáncer endometrial (79, 80).

Un metaanálisis encontró una disminución del riesgo de cáncer endometrial proporcional a la cantidad de café consumido (81).

332


Un metaanálisis de siete estudios comparativos informó un descenso del riesgo de cáncer endometrial proporcional a la cantidad de té consumido (82).

4.11- MENARQUIA PRECOZ Y MENOPAUSIA TARDÍA La edad temprana a la menarquia es un factor de riesgo cáncer endometrial en algunos estudios; la menopausia tardía es menos asociado de manera consistente con el incremento del riesgo de la enfermedad (7,64,83). 4.12- OTROS FACTORES Los datos son inconsistentes con respecto a si la medicación para la infertilidad se asocia con un riesgo incrementado de cáncer endometrial (84–86).

Tabla 1: Riesgo estimado de carcinoma de endometrio, de acuerdo a factores

de riesgo seleccionados. (Fuente: The New England Journal of Medicine).

Factor de riesgo Riesgo relativo

Sobrepeso 9-23 Kg > 23 Kg

3.0 10.0

Nuliparidad (vs 1 hijo) 2.0

Nuliparidad (vs 5 hijos) 5.0

Menopausia tardía (edad ≥52 años vs <49 años) 2.4

Diabetes Mellitus 2.7

Terapia estrogénica 6.0

Tratamiento con Tamoxifeno 2.2

Uso de anticonceptivos orales secuenciales 7.0

Uso de anticonceptivos orales combinados 0.5

5. HISTOLOGÍA

Histológicamente distinguimos entre: - EXAMEN MACROSCÓPICO: Evalúa la profundidad de la invasión

miometrial, constituyendo un componente importante de la estadificación. El cáncer endometrial puede ser visible macroscópicamente como una lesión única dentro de la cavidad uterina o como un difuso remplazamiento del endometrio sólo detectable por histología (87).

- EXAMEN MICROSCÓPICO: Obteniendo el subtipo histológico tumoral (tabla 2)

333


Tabla 2: Subtipos histológicos de carcinoma endometrial. Fuente: Fattaneh A, Devilee T & P. Tumours of the breast and female genital organs, WHO/IAR

classification of tumours, IARCPRESS-WHO, France 2003.

Adenocarcinoma endometrial (75-80%) Variante con diferenciación escamosa Variante villoglandular Variante secretora Variante células ciliadas Adenocarcinoma seroso Carcinoma células claras Adenocarcinoma mixto Adenocarcinoma mucinoso Carcinoma células escamosas Carcinoma células transicionales Carcinoma células pequeñas Carcinoma indiferenciado Sarcomas

6. PRESENTACIÓN CLÍNICA E HISTORIA NATURAL: 6.1- PRECURSORES Y FORMAS INICIALES DE CÁNCER DE ENDOMETRIO

En algunos casos, el carcinoma endometrial se desarrolla de una hiperplasia atípica. La probabilidad se correlaciona con el grado de hiperplasia (tabla 3), de acuerdo con la clasificación de la OMS (87):

Tabla 3: Tipos de hiperplasia endometrial y porcentaje de progresión a cáncer.

Tipo de hiperplasia Progresión a carcinoma (%) Sin atipia, simple 1

Sin atipia, compleja 3 Con atipia, simple 8

Con atipia, compleja 29 La hiperplasia endometrial se considera como un estadio precursor del carcinoma endometrioide. En cambio, los carcinomas serosos y de células claras, están frecuentemente asociados a un endometrio atrófico. - HIPERPLASIA SIMPLE: Las glándulas se alargan y se ramifican. El epitelio glandular muestra signos de proliferación, las células aumentan en número y se disponen en forma pseudoestratificada. Las mitosis son frecuentes, pero no muestran características de atipia.

- HIPERPLASIA COMPLEJA O ADENOMATOSA: Las glándulas muestran una actividad proliferativa importante.

334


- HIPERPLASIA ATÍPICA: Glándulas irregulares con crecimiento papilar hacia la luz, mostrando importantes atipias celulares. Las células presentan núcleos múltiples, macronucleolos, y pueden observarse mitosis atípicas y pérdida de la polaridad. No es raro observar la hiperplasia atípica asociada a carcinoma de endometrio.

6.2- EXTENSIÓN TUMORAL

A. En superficie: invasión planimétrica. B. En profundidad: penetración en el miometrio.

6.3- EXTENSIÓN LINFÁTICA

A. Pedículo linfático superior B. Pedículo linfático inferior C. Pedículo del ligamento redondo

6.4- EXTENSIÓN HEMÁTICA: Poco frecuente, y ocurre por lo general en estadios avanzados, a través de la vena cava hacia pulmón. 6.5- IMPLANTACIÓN Desprendimiento de partículas tumorales y posterior desarrollo de éstas en otros sectores del aparato genital o fuera de él.

6.6- PRESENTACIÓN CLÍNICA:

- METRORRAGIA: Es la manifestación clínica más importante y la que habitualmente conduce al diagnóstico ya que ocurre en el 95% de las pacientes (88), siendo más significativo cuando aparece en la posmenopausia. En la premenopausia suele ser intermenstrual. En toda metrorragia de la posmenopausia se debe descartar carcinoma de endometrio, ya que un tercio de éstas son portadoras del mismo. La probabilidad de que el cáncer endometrial sea la causa del sangrado de la posmenopausia depende de la edad de la mujer, siendo del 9% a los 50 años, 16% a los 60, 28% a los 70, y 60% a los 80 (89).

- FLUJO: Es el segundo síntoma en frecuencia. Es una secreción

purulenta por genitales externos, reflejo del drenaje de una piómetra. - DOLOR: Generalmente se produce en etapas avanzadas de la

enfermedad, por propagación de la neoplasia a vísceras vecinas (dolores intensos lancinantes), o por contracciones uterinas enérgicas al detectar al tumor como un cuerpo extraño (dolor tipo cólico, expulsivo).

- OTROS SÍNTOMAS: Anemia, síndrome tóxico, edema vulvar y de miembros inferiores, insomnio, caquexia.

335


La mayoría de los cánceres endometriales son diagnosticados en estadios precoces de enfermedad. La distribución de la etapa diagnóstica con respecto a una base de datos nacional del cáncer en Estados Unidos es: estadio I (72%); estadio II (12%); estadio III (13%), y estadío IV (3%) (88). 7. DIAGNÓSTICO Algunas mujeres asintomáticas ocasionalmente acuden al médico por anormalidades evidenciadas durante el screening de cáncer endometrial. La presencia de células endometriales en citología cervical se observa si la mujer es > 40 años de edad. Sin embargo, la citología cervical no es una prueba sensible para el diagnóstico de cáncer endometrial (90,91).

- ANAMNESIS: Se debe interrogar acerca de las características del

trastorno menstrual y los cambios respecto al hábito previo. - EXPLORACIÓN CLÍNICA: No deben excluirse la toma de presión

arterial, la valoración de signos de anemia, índice de masa corporal, y signos de hiperandrogenismo.

- EXPLORACIÓN GINECOLÓGICA: La inspección con espéculo y la

colposcopía son de gran utilidad para establecer el diagnóstico diferencial con un cáncer cervical, un pólipo intracervical, o un proceso vaginal hemorrágico. El examen rectal puede brindarnos información acerca de los parametrios.

- CITOLOGÍA VAGINAL: La precisión de este procedimiento, en el

diagnóstico del adenocarcinoma endometrial, es escasa, y en menos de la mitad de los casos pueden verse las típicas células malignas en forma de anillo de sello (92,93).

- CITOLOGÍA ENDOMETRIAL: Puede realizarse por varios métodos

como lavado, aspirado o cepillado. La precisión global de este procedimiento oscila entre el 60-80%, y debe ser siempre complementado con una muestra para estudio histológico.

Tanto la citología vaginal como la endometrial están actualmente en

desuso en el protocolo diagnóstico de este tipo de procesos, habiendo sido superadas por otros procedimientos.

- ECOGRAFÍA GINECOLÓGICA: El diagnóstico de cáncer de endometrio debe realizarse siempre por ecografía transvaginal. El primer signo de sospecha de patología endometrial, sobre todo en una mujer menopáusica, es el aumento de grosor del endometrio. El límite de la normalidad se establece entre 2,5 y 5 mm para las mujeres posmenopáusicas sin terapia hormonal sustitutiva (THS) ni tamoxifeno, y entre 5 y 8 mm para las premenopáusicas o con THS. Con estos criterios la eficacia diagnóstica de la ecografía es alta. Hablamos de patología endometrial incluyendo en ella los pólipos, las hiperplasias y el cáncer endometrial (94). No obstante, hay que tener siempre presente que la ecografía, por muy esclarecedora que sea, nunca puede dar el diagnóstico de certeza; éste debe hacerse mediante biopsia.

336


- TOMOGRAFÍA COMPUTERIZADA (TC) PÉLVICA: Sin utilizar contraste, muestra solamente la extensión de la lesión en la superficie de la cavidad; es decir, si es focal o difusa. Cuando se emplea contraste puede verse mejor el límite con el miometrio. En el estudio de las recurrencias puede ser también de gran utilidad. El inconveniente de la TC es la dificultad de discernir entre invasión, inflamación, fibrosis posquirúrgica o posradiación. - RESONANCIA MAGNÉTICA (RM) PÉLVICA: Facilita la identificación de la invasión miometrial, pero en muchas mujeres posmenopáusicas la zona de unión endometrio-miometrio puede no ser visible, lo que impide conocer la profundidad de la invasión miometrial. La RM con contraste intravenoso acentúa los límites entre el tumor y el miometrio, facilitando el diagnóstico de tumoraciones pequeñas y de la invasión miometrial en la estadificación del cáncer de endometrio. La RM no desplaza a la TC para la estadistificación porque es menos sensible para detectar metástasis extrauterinas, requiere más tiempo, la paciente la admite peor y es más cara.

- MICROLEGRADO: Consiste en la toma de una muestra de endometrio

mediante una legra muy fina; se han utilizado con este fin la legra de Agüero o la de Novak. El procedimiento tiene la ventaja de que se puede realizar sin anestesia y en la consulta. Pero tiene un alto porcentaje de falsos negativos.

- LEGRADO TOTAL: Se hace bajo anestesia, situación que se

aprovecha para realizar una exploración ginecológica. Previa histerometría y dilatación del cuello se legra la totalidad de la cavidad uterina.

- LEGRADO FRACCIONADO: Este procedimiento se efectúa bajo

anestesia e incluye el legrado del canal cervical lo más completo posible. Si bien hoy en día puede quedar desplazado o sustituido por la histeroscopia, sigue siendo un método válido, aceptado y que permite establecer tanto el diagnóstico anatomopatológico como el estadio prequirúrgico, al confirmar la existencia o no de invasión cervical.

- HISTEROSCOPIA: Es un método que permite la visualización del canal

endocervical y de la cavidad uterina; además, los modernos histeroscopios tienen una vaina para el paso de una pequeña pinza de biopsia que permite realizar una biopsia dirigida (95).

La exploración histeroscópica ha de ser completa, observándose toda la cavidad, los conductos tubáricos, el istmo y el canal cervical. Debe hacerse una biopsia dirigida de todas las zonas sospechosas.

En la actualidad se considera el procedimiento mejor para el diagnóstico del cáncer de endometrio, siempre y cuando se utilice junto con la biopsia dirigida. La sensibilidad del método en manos expertas es prácticamente del 100%. A pesar de ser un procedimiento invasivo, la histeroscopia diagnóstica se realiza en la consulta en más del 80% de las mujeres perimenopáusicas, porcentaje que puede aumentar a casi el 95% si la noche anterior se coloca un comprimido de misoprostol en la vagina.

Cuando el cérvix no permita el paso del histeroscopio hay que recurrir a la anestesia, que puede ser paracervical.

337


8. ESTADIFICACIÓN

- EXTENSIÓN CLÍNICA DE LA ENFERMEDAD: No tiene la exactitud de la estadificación quirúrgica, pero sirve para realizar un planteamiento terapéutico.

- CLASIFICACIÓN DEL CARCINOMA DE ENDOMETRIO SEGÚN LA FIGO: Hasta 1988, la estadificación del adenocarcinoma endometrial establecida por la FIGO se basa en la extensión del proceso, y en caso de que el tumor estuviera limitado al útero se valoraba el tamaño del mismo y el grado de diferenciación histológica. Es la denominada clasificación clínica.

En 1988, la FIGO estableció una nueva clasificación en la que se valora el grado de afectación miometrial y la invasión ganglionar. Es la denominada clasificación quirúrgica. En 1993 recomienda también la clasificación clínica cuando la quirúrgica no es posible.

Después de 1988 se ha investigado mucho en estos últimos 20 años

acerca de las variables pronósticas de la enfermedad prestándose a algunos cambios en el Comité de la FIGO 2009, incluyendo dos únicos subestadios: IA (tumor limitado a endometrio o invade < ½ de miometrio) y IB (tumor invade ≥ ½ de miometrio). En el sistema de estadiaje previo para cáncer endometrial, el estadio I tenía tres subestadios: IA (tumor limitado al endometrio); IB (tumor invade < ½ del miometrio); o IC (tumor invade ≥ ½ de miometrio). Al parecer, el sistema de estadiaje de 2009 tiene mayor capacidad para predecir el pronóstico que el anterior sistema (96). Cuando se habla de estudios publicados antes de 2010, se utiliza el antiguo sistema de estadificación quirúrgica.

ESTADIO I*: el cáncer está confinado al cuerpo uterino.

- IA*: no hay invasión o invasión menor del 50% del miometrio.

- 1B*: la invasión del miometrio es igual o superior al 50%. ESTADIO II*: el cáncer invade el estroma cervical. No se extiende más allá del útero**. Nota: Hay que tener en cuenta que en la invasión in situ de endocérvix sin invasión de estroma no es una lesión en estadio II. ESTADIO III*: enfermedad fuera del útero, limitada a la pelvis o retroperitoneo.

- IIIA*: el cáncer invade hasta la serosa y/o anexos #. - IIIB*: el cáncer invade la vagina y/o parametrio. El cáncer invade el peritoneo pélvico #. - IIIC*: afectación de los ganglios retroperitoneales #.

IIIC 1: afectación de los ganglios pélvicos. IIIC 2: afectación de los ganglios para-aórticos.

ESTADIO IV*: enfermedad fuera del útero.

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- IVA: invasión a órganos adyacentes, es decir, la invasión de intestino o vejiga. - IVB: metástasis a distancia.

* Ya sea G1, G2, o G3. ** La invasión glandular endocervical solamente debe ser considerada en el estadio I y no como estadio II. # La citología positiva tiene que ser informada por separado sin provocar cambios en el estadio.

El carcinoma de endometrio puede agruparse de acuerdo al grado de diferenciación histopatológica, según tabla 4. La clasifiación TNM, FIGO y agrupación por estadios se detalla en la tabla 5.

Tabla 4. Fuente: Chicago, Illinois. The original source for this material is the AJCC cancer staging manual, 7TH Edition (2010) Publisher BY Springer, New

Cork.

Grados de diferenciación de adenocarcinoma

G1 5% o < de un patrón de crecimiento sólido no escamoso o no morular

G2 Del 6-50% de un patrón de crecimiento sólido no escamoso o no morular

G3 > 50% de un patrón de crecimiento sólido no escamoso o no morular

- ESTADIAJE UTERINO DE CARCINOMA (TNM Y FEDERACIÓN INTERNACIONAL DE GINECOLOGÍA Y OBSTETRICIA (FIGO) (14,15): queda detallado en la tabla 5.

Tabla 5. Fuente: American Joint Committee on cancer (AJCC), Chicago, Illinois. The original source for this material is the ajcc cancer staging manual,

seventh edition (2010) published by Springer New York, INC

Tumor primario (T) (Hallazgos quirúrgico-patológicos)

Categorías TNM

Estadíos FIGO

Definición

TX El tumor primario no puede evaluarse T0 No evidencia de tumor primario Tis* Carcinoma in situ (carcinoma preinvasivo) T1 I Tumor confinado al cuerpo uterino

T1a IA Tumor limitado al endometrio o invade menos de la mitad del miometrio

T1b IB Tumor invade la mitad o más del miometrio

T2 II Tumor invade el tejido conectivo estromal del cervix pero no se extiende más allá del útero

T3a IIIA Tumor invade la serosa y/o anejos (extensión directa o metástasis)

T3b IIIB Invasión vaginal (extensión directa o metástasis) o invasión de parametrios

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T4 IVA Tumor invade mucosa vesical y/o mucosa intestinal (el edema ampollar no es suficiente para clasificar el tumor como T4)

Ganglios linfáticos regionales (N)

Categorías TNM

Estadíos FIGO

Definición

NX Los ganglios linfáticos regionales no pueden ser evaluados

N0 No metástasis ganglionares regionales N1 IIIC1 Metástasis ganglionares regionales a ganglios

pélvicos

N2 IIIC2 Metástasis ganglionares regionales a ganglios paraaórticos, con o sin ganglios pélvicos positivos Metástasis a distancia (M)

Categorías TNM

Estadios FIGO

Definición

M0 No metástasis a distancia

M1 IVB

Metástasis a distancia (incluye metástasis a los ganglios linfáticos inguinales enfermedad intraperitoneal, o pulmón, hígado, o hueso. Se excluyen las metástasis a los ganglios linfáticos para-aórticos, la vagina, pelvis serosa o anejos)

9. FACTORES PRONÓSTICOS

El pronóstico depende de los hallazgos quirúrgicos, patológicos y moleculares. Si bien el estadio es el más significativo de los factores pronósticos existen otros factores que pueden ser identificados (87):

ESTADIO: La supervivencia a 5 años es del 88% para el estadío I, 75%

para el II, 50% para el III, y 20% para el IV. EDAD: La edad avanzada es un factor de mal pronóstico. TIPO HISTOLÓGICO: 10% de las pacientes presenta mal pronóstico.

Estadio anatómico/grupos pronósticos

Estadío 0* Tis N0 M0Estadío I T1 N0 M0Estadío IA T1a N0 M0Estadío IB T1b N0 M0Estadío II T2 N0 M0Estadío III T3 N0 M0Estadío IIIA T3a N0 M0Estadío IIIB T3b N0 M0Estadío IIIC1 T1-T3 N1 M0Estadío IIIC2 T1-T3 N2 M0Estadío IVA T4 Cualquier N M0Estadío IVB Cualquier T Cualquier N M1

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GRADO HISTOLÓGICO: Recurrencia 8% en G1, 12% G2, y 38% G3 (97).

INVASIÓN MIOMETRIAL: Aumenta la presencia de metástasis ganglionares.

CITOLOGÍA PERITONEAL: Se relaciona con aumento de la recurrencia y disminución de la supervivencia (98).

METÁSTASIS LINFÁTICAS: 40-60% de probabilidades de recurrencia. RECEPTORES HORMONALES: Se correlacionan con mayor

diferenciación tumoral, menor invasión miometrial, y baja incidencia de metástasis ganglionares.

MARCADORES BIOLÓGICOS: El aneuploidismo y el aumento de la fase S se asocia con mal pronóstico. La sobreexpresión del Her2/neu, se encuentra en el 27% de las pacientes con metástasis, y sólo en el 4% de los limitados al útero. La elevación del CA 125 es predictor de mayor estadio que el determinado clínicamente (99).

10. CLASIFICACIÓN DE GRUPOS TUMORALES DE RIESGO En el carcinoma de endometrio se propone clasificar a las pacientes en grupos de riesgo clínico, antes de la histerectomía, y grupos de riesgo patológico, una vez conocida la anatomía patológica (AP) de la pieza y la estadificación quirúrgica: 10.1- GRUPOS DE RIESGO CLÍNICO: BAJO RIESGO: - No requiere estudio de extensión amplio. - Puede ser innecesaria la linfadenectomía completa. Estadio I en eco vaginal o estudio de imagen. Adenocarcinoma tipo I en el legrado o biopsia. Grado histológico 1-2. Marcador Ca125 negativo <35.

ALTO RIESGO: - Requiere estudio extensión amplio previo a cirugía. - Cirugía reglada con linfadenectomía. Afectación cervical macroscópica (Estadio II). Afectación ovárica (sospecha de estadio IIIA). Afectación ganglionar pélvica por imagen (sospecha de estadío IIIC). Grado histológico G3 o indiferenciado. Carcinoma seroso-papilar. Carcinoma de células claras. ENFERMEDAD EXTENDIDA: - No quirúrgicos de entrada. - Requiere nuevos enfoques terapéuticos y tratamiento sistémico o radioterápico.

341


Afectación vaginal (Estadio IIIB). Afectación ganglionar linfática para-aórtica (estadio IIIC) confirmada por PAAF. Estadio IV.

10.2- GRUPOS DE RIESGO PATOLÓGICO. Criterios GOG 99. BAJO RIESGO: - No requiere radioterapia (RT) pélvica posoperatoria. Estadio IA G1-2 Estadio IB G1-2

RIESGO INTERMEDIO: - Riesgo significativo de recaída pélvica y vaginal sin RT. La braquiterapia (BQ) sola podría ser suficiente, con menor morbilidad. Estadio IA G3 Estadio IB G3 Estadio IC G1-2 Estadio II (oculto) G1-2 Edad ≥ 60 años ALTO RIESGO: - Requiere tratamiento postoperatorio con RT. Estadio IC G3 Estadio II G3 Estadio III Carcinoma Seroso-papilar Carcinoma de células claras Afectación ganglionar Embolización vásculo-linfática

10.3- LA EDAD COMO FACTOR DE RIESGO: En función de la edad la GOG-99 identificó un grupo de pacientes de riesgo intermedio-alto para metástasis ganglionar según tres variables: (a) Invasión ⅓ externo de miometrio, (b) G2-3, (c) Invasión vásculo-linfática. 11. TRATAMIENTO

La evaluación de laboratorio o estudios de imagen deberían ser seleccionados como apropiados para la planificación del tratamiento (por ejemplo, cirugía mayor, quimioterapia, radiación), las comorbilidades del tratamiento, y la sospecha de metástasis (100).

EVALUACIÓN DE LOS SÍNDROMES DE CÁNCER HEREDITARIO: El

síndrome de Lynch (cáncer de colon hereditario sin poliposis) se asocia con un riesgo considerablemente incrementado de cáncer de endometrio.

342


MARCADORES TUMORALES: La medición en suero del marcador tumoral CA 125 es un test clínicamente útil para la predicción de diseminación extrauterina del cáncer endometrial (101–106).

ESTUDIOS DE IMAGEN: Las pruebas de imagen pélvicas o abdominales para evaluar invasión miometrial o cervical son innecesarias si el estadiaje quirúrgico está previsto. En la situación infrecuente en que un paciente es estadiado clínicamente, la RM mejorada con contraste puede ser la mejor modalidad para detectar invasión miometrial o participación cervical cuando se compara con la RM no mejorada, ecografía o TC (107). La RM es también la mejor modalidad de imagen, comparada con el TC o tomografía por emisión de positrones (PET) con o sin TC, para detectar metástasis ganglionares (108–111).

En el tratamiento del carcinoma que se origina en el cuerpo uterino hay

que hacer distinción entre 3 entidades anatomo-patológicas (112,113): 11.1- CARCINOMA DE ENDOMETRIO:

El sistema de clasificación de la FIGO vigente desde 1988, es patológico, es

decir, está basado en los hallazgos anatomo-patológicos obtenidos en el acto quirúrgico. Desde entonces, todas las pacientes deben por tanto ser estudiadas quirúrgicamente.

11.1.1- CIRUGÍA Difiere si el tumor invade o no el área del cérvix uterino:

- Si el tumor no infiltra el cérvix, la cirugía consistiría en: Histerectomía abdominal total con doble anexectomía, linfadenectomía pélvica y para-aórtica y lavado peritoneal. - Si el cérvix está infiltrado la cirugía será radical (Whertheim-Meigs), como en el cáncer de cérvix, linfadenectomía pélvico-para-aórtica con lavado peritoneal.

11.1.2- TRATAMIENTO COMPLEMENTARIO A LA CIRUGÍA Se realiza en función de ciertos factores pronósticos: Grado histológico, Invasión de la pared miometrial, Afectación endocervical del tumor, Invasión ganglionar pélvica o para-aórtica, Edad > 60 años, Tamaño tumoral extenso e Invasión linfovascular.

A. Estadio IA (tumor invade < ½ miometrio). No indicación de tratamiento adyuvante con RT, excepto en pacientes con tumores G3 y otros factores de mal pronóstico.

G1 y G2: nada. G3: BQ de alta tasa exclusiva (3 fracciones de 7 Gy).

343


B. Estadio IB (Tumor invade ≥ ½ miometrio).

G1 y G2: BQ exclusiva. G3: RT externa (RTE 45-50,4 Gy) + BQ (2 fracciones de 5 Gy).

C. Estadio II G1, 2 y 3. Combinación de RTE pélvica (45-50,4 Gy en fracciones de 2 Gy) y BQ de alta tasa (dos fracciones de 5 Gy en 1 semana)

D. Estadio IIIA (Tumor invade serosa, anejos o lavado peritoneal positivo); IIIB (Invasión tumoral en vagina); IIIC (Metástasis en ganglios pélvicos y para-aórticos) G1, 2 y G3. Combinación de RTE pélvica (45-50,4 Gy en fracciones de 2 Gy), BQ de alta tasa (dos fracciones de 5 Gy en 1 semana) y quimioterapia dependiendo tipo histológico.

E. Estadio IVA (Tumor invade mucosa de intestino o vejiga). Quimioterapia, RTE ± BQ con intención paliativa.

En pacientes médicamente inoperables el tratamiento será la combinación

de RTE sobre pelvis (Dosis de 50,4 Gy en fracciones de 2 Gy/día) y de BQ de alta tasa (4 fracciones de 5 Gy, realizada en 2 semanas). 11.2- CARCINOMA SEROSO-PAPILAR Y DE CÉLULAS CLARAS: Son entidades anatomo-patológicas más agresivas, con propensión a la invasión tumoral extrauterina desde el momento del diagnóstico. Comportamiento biológico parecido a carcinoma ovárico.

11.2.1- CIRUGÍA Similar a la realizada en el cáncer de ovario con inspección detallada de toda la cavidad abdominal, toma de biopsia de cualquier masa sospechosa y máxima reducción de las masas tumorales en el acto quirúrgico con la finalidad de conseguir al máximo enfermedad subclínica.

11.2.2- TRATAMIENTO ADYUVANTE Debe ser: quimioterapia y combinación de RTE pélvica (50,4 Gy) con BQ.

11.3- SARCOMAS UTERINOS:

Dentro de este epígrafe se incluyen 3 tipos histológicos:

Leiomiosarcoma. Carcinosarcomas o Tumores Müllerianos mixtos malignos. Sarcomas del estroma endomerial:

- Sarcoma del estroma endometrial de bajo grado. - Sarcoma indiferenciado de lato grado.

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11.3.1- CIRUGÍA Similar a la realizada en el carcinoma de endometrio: histerectomía abdominal total con doble anexectomía y linfadenectomía, e inspección de la cavidad abdominal para comprobar la extensión tumoral.

11.3.2- TRATAMIENTO COMPLEMENTARIO Se debe administrar una combinación de RTE (45-50,4 Gy en fracciones de 2 Gy/día) y BQ alta tasa (2 fracciones de 5 Gy en 1 semana), en los estadíos iniciales I y II. Además, debe ser valorada la administración de quimioterapia. En los estadios más avanzados III-IV es prioritaria la quimioterapia y la RT debe ser adaptada al volumen tumoral. 11.4- OPCIONES DE TRATAMIENTO EN CÁNCER ENDOMETRIAL PARA MUJERES QUE QUIEREN TENER HIJOS

Desafortunadamente, no es posible quedarse embarazada después de extraer el útero y los ovarios. Sin embargo, los avances en los tratamientos de infertilidad pueden ofrecer una forma de tener un hijo biológico después de este tipo de tratamientos (114). Las mujeres premenopáusicas con cáncer endometrial de bajo riesgo (estadio I GI), a veces es posible posponer la histerectomía hasta después de tener su hijo.

Después de tener el bebé, la mayoría de los expertos recomiendan

cirugía radical para extirpar el útero, cérvix, trompas de falopio y ovarios. De otra manera, hay un riego significativo de que el cáncer aparezca más tarde. 12. TRATAMIENTO ADYUVANTE 12.1- RADIOTERAPIA EXTERNA TRIDIMENSIONAL CONFORMADA

La radioterapia de haz externo (EBRT) se libera con una fuente de fotones, electrones o protones que se encuentra fuera del cuerpo. Los fotones son la modalidad de radiación elegida para el tratamiento de tumores pélvicos debido a la óptima penetración en el tejido y sus características de distribución de dosis. Un dispositivo de radiación llamado acelerador linear (LINAC) se usa para el tratamiento de canceres ginecológicos con fotones. Con el desarrollo de la tomografía computerizada (TC), la radioterapia externa conformada tridimensional (3DCRT) se ha convertido en el método más utilizado para la planificación y administración de radiación. La simulación con TC permite la delineación de la natural estructura del tumor en tres dimensiones. Además, 3DCRT se libera a través de un número variable de haces, cada uno de los cuales se puede conformar a fin de ajustarse mejor a la forma del tumor.

La planificación del proceso de tratamiento comienza con un TC del paciente en posición de tratamiento para crear una simulación diaria de tratamiento virtual tridimensional. Además los estudios de imagen, TC,

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resonancia magnética (RM), o tomografía por emisión de positrones (PET), se pueden fusionar con la planificación del tratamiento para delimitar mejor el tumor y los tejidos sanos. Con la ayuda de una estación de computadora de planificación sofisticada y un software, el médico selecciona los haces de acuerdo con una geometría que genera la dosis óptima de distribución con el objetivo de conformar la liberación de radiación al tumor o región de riesgo, mientras se minimiza la dosis a tejidos sanos.

La dosis de radiación requerida para tratar tumores sólidos con

radioterapia externa radical está en rangos 60-80 gray (Gy) y para tratamiento adyuvante, 45 a 60 Gy. Precisamente el tratamiento conformado permite más alta dosis de radiación administrada al tumor con dosis reducida, y como resultado, reducción de toxicidad, en los tejidos sanos circundantes.

La dosis total es por lo general fraccionada o fraccionada en el tiempo.

La radioterapia se administra en fracciones diarias, normalmente 1,8 a 2 Gy, cinco días a la semana, durante un periodo de semanas. El fraccionamiento disminuye la cantidad de toxicidad a los tejidos sanos mediante la explotación de su capacidad innata para la reparación de daños subletales y repoblación en comparación con los tejidos malignos (115).

12.2- BRAQUITERAPIA Braquiterapia, o aplicación local de radiación, representa un componente integral del tratamiento para carcinoma cervical, endometrial, y vaginal. Puede ser usada como monoterapia o en conjunción con irradiación externa, dependiendo de la situación.

Debido a la duración corta y rápida del tratamiento, que se rige por la ley del cuadrado inverso, la braquiterapia permite administrar precisa y alta dosis de radiación al tejido diana y la preservación del tejido sano circundante, sobre todo intestino delgado, recto y vejiga. Puede a menudo ser administrada en un tiempo más corto y de una manera más segura que la irradiación externa. La braquiterapia es muy adecuada para los pequeños tumores con límites bien definidos o dosis de sobreimpresión de radiación del tumor primario después de irradiación externa.

La braquiterapia se realiza mediante la colocación de una fuente radioactiva en la proximidad del tumor o tejidos de riesgo que albergan enfermedad oculta. Requiere inserción de la fuente o instrumentos mediante los cuales se aplica la fuente radioactiva. La colocación de los aplicadores y liberación de braquiterapia se puede realizar bajo sedación o anestesia para minimizar las molestias para la paciente. La braquiterapia moderna utiliza carga diferida. A. BRAQUITERAPIA INTRACAVITARIA DE BAJA Y ALTA TASA DE DOSIS: La braquiterapia puede ser liberada ya sea con sistema de baja tasa de dosis (LDR) o alta tasa de dosis (HDR). La Comisión Internacional de Unidades y Medidas Radiológicas (ICRU) define LDR como 0,4 a 2 Gy por hora, mientras HDR se libera a > 12 Gy por hora. La fuente más común de LDR usada en

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tratamiento de tumores ginecológicos malignos es Cesio-137 e Iridio-192, y la fuentes más común de HDR es Iridio-192. Braquiterapia LDR se administra típicamente en un período de 48 a 72 horas durante la hospitalización de un paciente en un cuarto blindado. Debido al disconfort asociado al procedimiento, los instrumentos son colocados dentro del útero y la vagina con la paciente bajo sedación, que pueden ir desde la sedación consciente a la anestesia general (116). La braquiterapia HDR ha entrado en favor del desarrollo de la tecnología de carga diferida remota. Una carga diferida remota almacena una única fuente radioactiva de HDR, normalmente Iridio 192, y a través de una computadora se controla el mecanismo, se requieren avances en los diferentes puestos de permanencia para el tratamiento. Esto se traduce en menos exposición a la radiación para los trabajadores expuestos (117, 118).

Además de menos exposición de radiación para los trabajadores, HDR ofrece otras varias ventajas, en gran parte como consecuencia de los tiempos de tratamiento reducidos significativamente. El tratamiento ambulatorio es conveniente para los pacientes y proporciona un ahorro potencial de costes (119). La inmovilización prolongada requerida para LDR puede conducir a complicaciones perioperatorias, tales como eventos trombo-embólicos (120). Además, la capacidad de variar los tiempos de permanencia y las posiciones de la fuente de HDR permite la optimización dosimétrica mejorada (121).

Braquiterapia HDR y LDR parece tener una similar eficacia y

complicaciones tardías en el manejo del carcinoma cervical, como sugerió un único informe retrospectivo, un ensayo randomizado, y un metaanálisis (122). B, IMPLANTES INTERSTICIALES: Con la braquiterapia intracavitaria, los aplicadores que se cargan con la fuente radiactiva se colocan dentro de una cavidad del cuerpo, tal como la vagina o el útero. Con la braquiterapia intersticial, las agujas se colocan en los tejidos de riesgo, tales como parametrios o tejidos paravaginales. Las fuentes de radiación son luego insertadas en las agujas. La braquiterapia intersticial puede ser temporal, tal como para cánceres cervicales avanzados, o permanentes, como es el caso de implantes de semillas para cáncer de estómago. 12.3- QUIMIOTERAPIA

La quimioterapia es un tratamiento farmacológico que se administra para enlentecer o parar el crecimiento de las células cancerosas. Aún después de que el cáncer haya sido extraído completamente con cirugía las células cancerosas pueden aún permanecer en el organismo, incrementando la probabilidad de que el cáncer se reproduzca. La quimioterapia puede eliminar estas células cancerosas e incrementar las posibilidades de curación.

El tratamiento usualmente incluye una combinación de dos o tres

fármacos quimioterápicos. La quimioterapia no es administrada a diario pero en su lugar se administra en ciclos. La quimioterapia adyuvante para cáncer

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endometrial es usualmente administrada en seis a ocho ciclos cada 21 días (el tratamiento es administrado una vez cada 21 días con un total de seis a ocho ciclos). El esquema a administrar es Taxol + Carboplatino. 13. TOXICIDAD RELACIONADA CON EL TRATAMIENTO

La intensidad y severidad de los efectos secundarios de la radioterapia relacionados con la localización y el volumen de los tejidos expuestos; la dosis, tipo de radiación, la duración; y los factores modificantes tales como cirugía previa, quimioterapia concomitante, y condición del paciente. Los efectos secundarios agudos y subagudos que ocurren durante y los seis primeros meses después del tratamiento incluyen lesiones en la superficie de piel y mucosas, fatiga, edema, y secuelas de los implantes tales como fiebre, tromboembolismo, perforación uterina, y laceración vaginal. Los efectos tardíos, ocurren después de los seis meses, incluyendo fibrosis, constricción, fístula, tumores malignos secundarios (123), enteritis rádica, malabsorción intestinal, hematuria e incontinencia urinaria (124).

El tejido sano del cervix y cuerpo uterino puede tolerar altas dosis de

radiación y pueden recuperarse muy bien de las lesiones por radiación (125). Por el contrario, el intestino grueso y la vejiga son bastante susceptibles a las lesiones de radiación, y porciones de estos órganos no deben exponerse a dosis superiores a 70 y 75 Gy, respectivamente.

Aunque el movimiento del intestino delgado ayuda a reducir la

exposición a la radiación pélvica, puede ser un riesgo para la toxicidad tardía (diarrea, malabsorción, obstrucción intestino delgado) si la radiación es excesiva. El riesgo de toxicidad para intestino delgado está en función de la dosis total y el volumen irradiado. Como parte de un reciente proyecto Análisis Cuantitativo de Efectos sobre Tejido Sano en la Clínica (QUANTEC), limitando el volumen recibido > 45 Gy a < 195 cc redujo sustancialmente el riesgo de toxicidad aguda GI grado > 3. Esta dosis/volumen es probable que reduzca la toxicidad tardía, aunque la correlación aún no se ha establecido bien (126).

Como resultado de la irradiación de íleo distal, se puede desarrollar

malabsorción y conducir a deficiencia de vitamina B12. La deficiencia de vitamina B12 después de la irradiación en cáncer cervical ocurre en 12 a 20%, y generalmente se desarrolla en un periodo de varios años (127). 14. SEGUIMIENTO DESPUÉS DEL TRATAMIENTO

VIGILANCIA DEL TUMOR: Los expertos recomiendan realizar seguimiento después de la finalización del tratamiento (128). Este incluye usualmente una citología anual durante varios años y analítica con marcadores tumorales. Otras pruebas, como pruebas de imagen pueden ser recomendadas en algunos casos. Si se desarrollan síntomas tales como sangrado vaginal, dolor abdominal o pélvico, tos que no cesa o pérdida de peso injustificable, la paciente deberá consultar con su médico, podrían ser signos de recidiva.

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TRATAMIENTO DE LOS SÍNTOMAS SECUNDARIOS: Si la paciente es premenopáusica y se le han extraído los ovarios como parte del tratamiento, probablemente tendrá síntomas de menopausia. Estos pueden incluir sofocos, sudores nocturnos, y sequedad vaginal. Los cambios vaginales son comunes después del tratamiento del cáncer endometrial. Estos cambios pueden afectar a las relaciones sexuales, especialmente la coitalgia. 15. EXPERIENCIA EN NUESTRO CENTRO 15.1- OBJETIVO Se trata de una revisión de pacientes diagnosticadas de Carcinoma de Endometrio en estadios precoces en los que no se ha realizado tratamiento adyuvante con RTE y que han sido tratados exclusivamente con Braquiterapia endocavitaria de alta tasa, en el Servicio de Oncología Radioterápica de Hospital Virgen de las Nieves (Granada).

El objetivo fundamental es evidenciar los resultados obtenidos en pacientes diagnosticadas de carcinoma de endometrio en estadio precoz (IA-IIA) que se trataron con Histerectomía Total + Doble Anexectomía y recibieron Braquiterapia de alta tasa exclusiva adyuvante. 15.2- MÉTODOS Se trata de una revisión retrospectiva en la que se han estudiado 56 pacientes que fueron diagnosticadas de carcinoma de endometrio en estadios precoces desde IA a IIA (IA, IB, IC, IIA) durante los años 2006 a 2009, tratadas con Cirugía y Braquiterapia endocavitaria exclusiva. Hasta 1988 la estadificación de las pacientes con Carcinoma de Endometrio era clínica. A partir de 1988 y con la publicación de FIGO 1988, la estadificación de este tipo de pacientes se realizó de manera quirúrgica que contemplaba 3 subestadíos dentro del estadio I. 20 años después tras la publicación de la FIGO 2009, se establece una nueva de estadificación quirúrgica más efectiva y que favorece un mejor pronóstico.

La clasificación quirúrgica utilizada en ellas es la de la FIGO 1988,

teniendo en cuenta que son pacientes diagnosticadas desde 2006 a 2009, año en el que se establece la nueva estadificación quirúrgica de la FIGO 2009, donde se prescinde del estadío IC, quedando 2 únicos subtipos dentro del estadio I: estadío IA: invasión < ½ miometrio y estadío IC: invasión > ½ miometrio (tabla 6).

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Tabla 6. Revisión de la estadificación figo del carcinoma de endometrio

ESTADIFICACIÓN 1988 ESTADIFICACIÓN 2009

FIGO 0: carcinoma in situ FIGO 0: carcinoma in situ

FIGO I: limitado a cuerpo uterino FIGO I: limitado a cuerpo uterino. Afectación glandular endocervical

IA: limitado al endometrio IA: invasión < ½ miometrio

IB: tumor que invade < ½ miometrio IB: invasión > ½ miometrio

IC: tumor que invade > ½ miometrio

FIGO II: extensión a cérvix FIGO II: extensión a cérvix

IIA: afectación glándula endocervical

IIB: invasión de estroma cervical

FIGO III: extensión local y/o regional FIGO III: extensión local y/o regional

IIIA: serosa, anejos, citología periton + IIIA: serosa, anejos, citología periton +

IIIB: afectación vagina IIIB: afectación vagina

IIIC: ganglios regionales afectos IIIC: ganglios regionales afectos

IIIC1: ganglios pélvicos +

IIIC2: ganglios paraAo +, +/- los ant

FIGO IV: FIGO IV:

IVA: mucosa vesical y/o intestinal IVA: mucosa vesical y/o intestinal

IVB: metástasis a distancia IVB: metástasis a distancia

Criterios de inclusión: - Pacientes diagnosticadas mediante biopsia de Carcinoma de

Endometrio. - Pacientes que tras el diagnóstico se han sometido a tratamiento

con Histerectomía + Doble Anexectomía. - Pacientes que se han sometido tanto a lavado peritoneal como

muestreo ganglionar. - Pacientes que tras cirugía son estatificadas quirúrgicamente

como IA, IB, IC y IIA de la FIGO 1988.

Criterios de exclusión: - Pacientes diagnosticadas de Carcinoma de Endometrio tipo

histológico seroso papilar o células claras. - Pacientes estadiadas quirúrgicamente a partir de estadío IIB de la

FIGO 1988. - Pacientes que necesiten tratamiento complementario con

radioterapia adyuvante.

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Características de las pacientes incluidas en el estudio: - Edad media de las pacientes estudiadas: 62 años. - El 61,4% de estas pacientes se trataron previamente con

Histerectomía total + Doble anexectomía + Lavado peritoneal. - El otro 38,6% de las pacientes se trataron previamente con

Histerectomía total + Doble anexectomía + Muestreo ganglionar. - El 77,2% de las pacientes presentaron un estadio IB de la FIGO

(1988) en la biopsia con un grado histológico II en el 52,6% de éstas.

15.3- PROCEDIMIENTO Y TRATAMIENTO • En todas las pacientes se realizó Braquiterapia endocavitaria de alta

tasa con una dosis total de 21 Gy en 3 fracciones de 7 Gy cada una. • En la mayoría de las pacientes (50,9%) se utilizaron cilindros vaginales

de 3 cm de diámetro. • En el 96,4% de las pacientes se utilizó una longitud de cilindro de 3 cm. • La dosis recibida por éstas fue a una distancia de 0,5 cm de la mucosa.

15.4- RESULTADOS • En el momento del análisis:

- 51 pacientes (89,5%) viven sin enfermedad. - 4 pacientes (7,2%) con recaída: * 2 viven con enfermedad (3,5%). * 2 muertos por el tumor (3,5%).

- 2 pacientes (3,5%) muertos por otras causas. • Media de seguimiento 16 meses. • Supervivencia libre de enfermedad a los 2 años en el 90,2% de los

pacientes. • En el 52,6% de los pacientes no se presentó toxicidad alguna. • De entre las toxicidades, la más frecuente fue la cistitis en el 12,3% de

los pacientes que presentaron toxicidad.

15.5- CONCLUSIÓN La Braquiterapia endocavitoria exclusiva es eficaz en la aseguración del control vaginal, con pocos efectos tóxicos. Tanto, que debería ser el tratamiento adyuvante de elección para pacientes con carcinoma de endometrio en estadio precoz.

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CAPÍTULO 23 ¿TIENE LA CIRUGÍA ALGÚN LUGAR EN EL CÁNCER DE CÉRVIX AVANZADO? REVISIÓN DEL TRATAMIENTO Rosario Del Moral Ávila Rosario Guerrero Tejada 1. INTRODUCCIÓN El cáncer de cérvix es la segunda neoplasia en frecuencia en la mujer a nivel mundial. En USA cada año se diagnostican 12.200 mujeres de cáncer de cérvix y se producen 4200 muertes (1). En este país al igual que en Occidente la incidencia está disminuyendo. Sin embargo se mantiene alta en las poblaciones hispano-latina, negra y asiática (2). A nivel mundial continúa siendo un importante problema sanitario ya que representa el 10% de todos los cánceres. Para una mujer de 65 años el riesgo de desarrollar cáncer de cuello uterino oscila entre el 0.8% de los países desarrollados al 1.5% de los países en vías de desarrollo. El riesgo de muerte también es diferente en estas dos situaciones oscilando entre 0.2% y 0.8% (3). En 2002 la incidencia mundial de cáncer de cérvix fue de 493.200 casos con una mortalidad de 273.500 (en el mundo occidental sólo 40.000 muertes) y una prevalencia de 1.4 millones de casos, el 80% de los cuales se diagnostican en países en vías de desarrollo. Supone el 8% de toda la carga neoplásica a nivel mundial a pesar de ser una neoplasia prevenible (3). La incidencia y mortalidad ha descendido drásticamente en el mundo occidental (Europa, USA, Canadá, Australia y Nueva Zelanda) gracias a la implantación de los programas de cribado en la década de los cincuenta y sesenta. Existen grandes diferencias en supervivencia entre los países desarrollados y los subdesarrollados (del 60-75% a menos del 25%) fundamentalmente debido al diagnóstico en etapas avanzadas de la enfermedad y la escasez de recursos para tratamiento. La infección persistente en el epitelio cervical causada por uno o más tipos oncogénicos del virus humano del papiloma (HPV de sus siglas en inglés) implica la aparición de lesiones precancerosas que en el plazo de 10-20 años pueden convertirse en cancerosas. Se ha demostrado la carcinogenicidad de los subtipos: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 y 66. El tipo histológico más frecuente es el carcinoma escamoso que supone el 85-90% de los casos. Adenocarcinomas y carcinomas adenoescamosos representan el 10-15% restante (3). España La historia natural del carcinoma de cuello uterino implica la extensión local ordenada desde el cérvix a los parametrios, vagina y pared pélvica. El drenaje linfático también sigue una invasión reglada de los ganglios:

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parametriales, ilíacos internos –obturadores, hipogástricos- ilíacos externos, presacros, ilíacos comunes y finalmente paraórticos cuya invasión por el tumor ya se considera metástasis. Se estima que existe metástasis ganglionar pélvica en el 15% de los pacientes en estadio I, 30% en etapa II y 45% en estadio III (4). Las localizaciones metastásicas más frecuentes incluyen los ganglios paraórticos, mediastínicos, pulmón y esqueleto. El estadiaje de la enfermedad es clínico exclusivamente y ha sido actualizado en 2009, en su octava revisión (5). La Tabla 1 lo recoge. La etapa clínica en la que se encuentra el tumor en el momento del diagnóstico es el factor predictor más importante de la supervivencia a largo plazo. Así los índices de supervivencia a 5 años disminuyen a medida que aumenta el estadio clínico oscilando desde 90-95% del estadio IA, 80-85% IB, 50-65% IIA, 25-35% III y < 5% para el estadio IV (6). 2. ESTADIAJE

Alcanzado el diagnóstico histológico de cáncer de cérvix el siguiente paso implica la realización de estudio de extensión para situar a la paciente en la adecuada etapa en función del grado de extensión que el tumor presenta. El estadiaje de una enfermedad neoplásica es un aspecto muy importante por varias razones: determina el pronóstico, permite la aplicación del tratamiento más adecuado e implica un lenguaje común para la comunicación de resultados entre los investigadores clínicos. El sistema TNM es habitualmente el más utilizado pero en las neoplasias ginecológicas se utiliza el sistema FIGO (Federation International of Gynecology and Obstetricts) que tradicionalmente ha sido clínico convirtiéndose durante la evolución en patológico para todos los cánceres ginecológicos excepto el cáncer de cuello uterino. En el estudio de extensión del carcinoma de cérvix uterino los exámenes clínicos tradicionalmente permitidos por la FIGO son: exploración clínica, colposcopia, curetaje endocervical, histeroscopia, examen pélvico bajo anestesia, cistoscopia, rectoscopia y urografía intravenosa.

2.1- ESTADIAJE RADIOLÓGICO

En la actualidad, en países desarrollados, el estadiaje clínico se complementa con pruebas radiológicas como la TAC, RM (T2 weighted y T1 con contraste) y PET-TAC que ofrecen una mayor sensibilidad en la determinación de la extensión de la enfermedad. TAC y RM se usan en la detección de metástasis ganglionares y presentan similar precisión. Para la TAC la precisión oscila entre 83% y 90% y para la RM entre 86% y 90%. La PET-TAC se está convirtiendo en la prueba no invasiva con mayor precisión en la evaluación de la afectación ganglionar tanto a nivel pélvico como paraórtico. Las cifras de sensibilidad y especificidad fueron respectivamente 100% y 99% (4).

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La RM es la mejor prueba radiológica en la evaluación del cáncer de cérvix, especialmente en la detección de enfermedad en parametrios. La precisión de la RM en el estadiaje del cáncer de cérvix oscila entre 80-90% comparado con la obtenida por TAC del 60-90% (7). La RM abdómino-pélvica también parece superior a la TAC en el diagnóstico de enfermedad ganglionar pélvica con una sensibilidad global de 0.72 (95% CI, 0.53 a 0.87) y una especificidad global de 0.96 (95% CI, 0.92 a 0.98) (8). El papel de la PET-TAC en el diagnóstico y tratamiento del cáncer de cuello uterino se va consolidando. En una revisión de 15 estudios que investigan el papel del PET-TAC en el cáncer de cuello uterino se establecen la sensibilidad y especificidad de esta prueba para detectar ganglios paraórticos: en 0.84 (95% CI, 0.68 a 0.94) y 0.95 (95% CI, 0.89 a 0.98) respectivamente, y para ganglios pélvicos: 0.79 (95% CI, 0.65 a 0.90) y 0.99 (95% CI, 0.96 a 0.99) respectivamente (9). Wong demostró en su serie de casos de cáncer de cuello uterino estudiados con PET-TAC que en el 100% de los mismos la prueba diagnóstica detectó el tumor primario y que igualmente fue capaz de discriminar la enfermedad metastásica (10). En un metanálisis sobre 41 estudios realizados en pacientes de cáncer de cérvix y estadiados clínicamente se puso de manifiesto que PET y PET-TAC mostraron la mayor sensibilidad (82%) y especificidad (95%) frente a RM que presentó cifras de sensibilidad y especificidad de 56% y 91% respectivamente y TAC de 50% y 92% (11).

En pacientes con cáncer de cérvix localmente avanzado (CCLA) la afectación ganglionar pélvica o paraórtica es el principal factor determinante del pronóstico.

2.2- ESTADIAJE QUIRÚRGICO PARAÓRTICO

Un método diagnóstico que puede aumentar la precisión en la detección de infiltración ganglionar por el tumor, aunque su uso no está generalizado, es el estadiaje quirúrgico paraórtico, que presenta dos ventajas teóricas sobre el estadiaje radiológico: mayor precisión en la detección de la extensión tumoral ganglionar y la consecución de la citorreducción tumoral que puede conseguir el procedimiento. El abordaje de la estadificación quirúrgica puede ser transperitoneal o retroperitoneal, mediante laparotomía o laparoscopia. El procedimiento de laparotomía transperitoneal es el que ha ofrecido una mayor toxicidad sobre todo en combinación con radioterapia, observándose hasta un 30% de casos de oclusión intestinal que requirieron cirugía (12). En algunos centros se realiza una evaluación laparoscópica pretratamiento en pacientes con CCLA, la cual permite una planificación individualizada del tratamiento con una morbilidad mínima y una resección de los ganglios positivos (13). Un estudio retrospectivo de los ensayos GOG (Gynecologic Oncology Group) (nº 85, 120 y 165), en los que se había realizado estadiaje quirúrgico y radiológico de los ganglios paraórticos, puso de manifiesto que la supervivencia libre de progresión y global fue significativamente mejor en el grupo de

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pacientes estadificados quirúrgicamente (14). En cambio, estudios retrospectivos previos habían señalado que el estadiaje quirúrgico transperitoneal con resección de ganglios paraórticos, en CCLA, aumentaba significativamente la morbilidad (15,16). El único ensayo clínico aleatorizado que ha comparado en CCLA el estadiaje quirúrgico, vía extraperitoneal o por laparoscopia, y radiológico, previo al tratamiento combinado de radioterapia y quimioterapia (RTQT) fue promovido por el GOG, incluyó sólo 61 pacientes y puso de manifiesto una peor supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG) en el grupo de pacientes estadiados quirúrgicamente, motivo que provocó el cierre prematuro del ensayo. No hubo diferencias estadísticamente significativas en morbilidad entre los brazos de tratamiento ni en las dos opciones quirúrgicas –abordaje extraperitoneal o por laparoscopia (17). Lai, en una revisión reciente sobre estadiaje quirúrgico o radiológico con TAC y RM, señala que el estadiaje en cáncer de cuello de útero no debe ser quirúrgico y que es necesario la realización de ensayos clínicos aleatorizados que validen el papel del estadiaje quirúrgico (18). Una revisión Cochrane sobre estadificación clínica o quirúrgica de la afectación para-aórtica en pacientes con CCLA ratifica los resultados del ensayo aleatorizado del GOG que investigó este hecho, evidenciándose un mayor riesgo de muerte (HR=1.50, 95% CI: 1.04 a 2.17 ) y mayor riesgo de recaída o progresión de la enfermedad (HR=1.71, 95% CI: 1.17 a 2.49) en el grupo de pacientes estadificados quirúrgicamente. No hubo diferencias en toxicidad entre los grupos clínico o quirúrgico, tampoco entre los dos métodos de estadificación quirúrgica –laparoscópica o extraperitoneal- (19). El ensayo tenía déficits metodológicos porque los brazos de tratamiento no estaban balanceados y los factores de peor pronóstico se concentraban en el grupo quirúrgico (estadio III, 53% vs 38%; tumor > 6 cm, 25% vs 18%; mayor intervalo de tiempo en el inicio de radioterapia, 20 días vs 11 días; radioquimioterapia: 47% en grupo quirúrgico y 65% en el clínico). Los autores concluyen que no hay evidencia suficiente para la eficacia de la valoración prequirúrgica del estado ganglionar paraórtico, muy al contrario se ha observado una reducción en la supervivencia para estas pacientes. Esta afirmación se basa en los resultados de un único y pequeño ensayo aleatorizado y no se pueden hacer recomendaciones para la práctica clínica. Una actualización reciente de esta revisión Cohchrane confirma los hallazagos previos (44). Existe, pues, controversia en cuanto a la aplicación rutinaria del estadiaje quirúrgico paraórtico y además no puede realizarse de modo sistemático en los países en vías de desarrollo en donde se diagnostican el 80% de los casos, de ahí que la FIGO mantenga el estadiaje clínico como mejor opción en el cáncer de cuello uterino (5). 3. TRATAMIENTO

Desde el punto de vista terapéutico el cáncer de cérvix se divide en dos categorías:

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3.1- ETAPA TEMPRANA –Early invasive cervical cancer en inglés- que incluye todos aquellos

pequeños tumores confinados al cuello uterino hasta los 4 cm de diámetro, que se corresponde con los estadios IA-IB1 cuyo tratamiento básico es la cirugía seguida de radioterapia o radio-quimioterapia en función de los factores pronósticos identificados en el espécimen quirúrgico. En esta situación la radioterapia combinada con braquiterapia endocavitaria ha demostrado equivalencia a cirugía en un ensayo aleatorizado (Landoni, 1997)

3.2- ENFERMEDAD LOCALMENTE AVANZADA (CCLA) Incluye todos los tumores en etapas IB2-IVA, que es la que nos ocupa en el día de hoy y en la que las posibilidades terapéuticas son variadas (4). Tradicionalmente los estadios IB2-IIA (> 4 cm) no se incluían en esta categoría dado que pueden ser tratados eficazmente con quimioterapia neoadyuvante (QT NEO) seguida de cirugía radical (CIR) o RTQT definitiva o histerectomía con linfadenectomía pélvica y paraórtica seguida de tratamiento postoperatorio en función de los factores de riesgo. Sin embargo la observación clínica del aumento de riesgo de recaída en este grupo de pacientes ha llevado al Grupo de Ginecología Oncológica americano (Gynecologic Oncology Group, GOG) a la inclusión de estos pacientes en la categoría de CCLA. En la actualidad no existe una estrategia terapéutica óptima y única del cáncer de cuello uterino que supera los 4 cm en diámetro. Su tratamiento es controvertido y a menudo multimodal. Tres son las posibilidades terapéuticas en CCLA en etapas IB2-IVA:

Radioquimioterapia primaria. Quimioterapia neoadyuvante seguida de cirugía radical y

radioquimioterapia posterior en función de los hallazgos patológicos. Cirugía radical incluída linfadenectomía seguida de radioterapia con

quimioterapia simultánea, esta opción de inicio restringida a los tumores IB2-IIA.

Cirugía en el CCLA.

En la evolución histórica del tratamiento de CCLA la radioterapia externa combinada con braquiterapia endocavitaria ha sido el tratamiento fundamental del CCLA durante los últimos 100 años. La cifras de supervivencia libre de enfermedad obtenidas con este método terapéutico, por estadios, fueron: estadio I, 80-90%; estadio II 65% y 40% para estadio III (4). A posteriori a la irradiación externa se asoció cirugía en un intento de aumentar el control locorregional pero los resultados no mejoraron y sí aumentó significativamente la morbilidad tal y como se confirma en una serie del M D Anderson (20). 3.2.1- RADIOQUIMIOTERAPIA PRIMARIA. En1999 se publicaron los resultados de 5 ensayos aleatorizados en CCLA (heterogéneos en cuanto a tratamientos y población investigada) que compararon la estrategia de radioquimioterapia simultánea con radioterapia exclusiva (21-25) y demostraron una mejor supervivencia global y

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supervivencia libre de enfermedad para las pacientes que recibieron tratamiento combinado. La consecuencia de estos resultados fue la publicación por parte del Instituto Nacional del Cancer de EEUU (National Cancer Institute, NCI) de una alerta en la que se indicaba que el tratamiento de radioquimioterapia debía ser considerado, en vez de la irradiación exclusiva, en todas las pacientes con cáncer de cérvix avanzado. El tratamiento del CCLA quedó modificado a partir de este momento convirtiéndose la radioquimioterapia en el tratamiento estándar (Tabla 2). Estudios posteriores y varios metanálisis ratificaron la ventaja en tasas de recaída tanto local como a distancia y en supervivencia global y libre de enfermedad obtenidas con esta opción terapéutica (26, 27). Una revisión Cochrane, realizada en 2010 sobre 18 ensayos aleatorizados que comparan radioquimioterapia con radioterapia utilizando datos individuales de pacientes, demostró un beneficio absoluto en supervivencia a 5 años del 6% a favor de radioquimioterapia (HR = 0.81, p<0.001) –datos provenientes de 13 estudios aleatorizados-. Un beneficio mayor se observó en los dos últimos ensayos en los que el programa de radioquimioterapia fue seguido de más quimioterapia adyuvante. El beneficio significativo se obtuvo tanto para regímenes que contenían platino (HR = 0.83, p=0.017) como aquellos otros sin platino (HR = 0.77, p=0.009). El programa de tratamiento combinado reduce la recaída local y a distancia y mejora la supervivencia libre de enfermedad y libre de progresión. La toxicidad hematológica y gastrointestinal también fue mayor con radioquimioterapia (28,29). En cuanto al empleo de hidroxiurea en el programa de radioquimioterapia hay que decir que dos revisiones sistemáticas de la Cochrane no encontraron evidencia alguna que apoyara el uso de esta droga combinada con radioterapia en pacientes con cáncer de cuello uterino (30). El tiempo en el que debe completarse la irradiación es esencial para conseguir un buen resultado final tal y como señaló Perez en su serie de 1224 mujeres con cáncer de cuello uterino en etapas IB-III tratadas con radioterapia definitiva. Las pacientes que cumplieron su tratamiento en 9 semanas presentaron mayor índice de recaída pélvica y peor supervivencia específica de la enfermedad a 10 años que aquellas otras en las que el tratamiento se completó en menor número de semanas (31). En cuanto a la toxicidad generada por el tratamiento combinado ésta es mayor que la observada en pacientes con CCLA tratadas con irradiación exclusiva. Un audit realizado en el Reino Unido recogió información sobre 1245 casos de cáncer de cuello uterino tratadas con radioterapia en el periodo 2001-2002, de ellas 471 habían sido tratadas con radioquimioterapia. La supervivencia a 5 años fue mejor con RTQT (HR=0.75). Se observó un aumento de la toxicidad tardía asociada a radioquimioterapia con un 10% de toxicidad G3 y G4 y 6 muertes relacionadas con el tratamiento. 3.2.1- QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE A CIRUGÍA

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Las ventajas teóricas del empleo de quimioterapia neoaduvante (QTN) previa a cirugía son la reducción del volumen tumoral con la consiguiente mejor resecabilidad, el control de las micrometástasis y la posibilidad de un tratamiento postoperatorio a medida en función de los factores de riesgo indicados en el informe de anatomía patológica. La neoadyuvancia con QT puede ser una alternativa terapéutica útil en aquellos centros en los que los recursos radioterápicos sean escasos, sobre todo en países no desarrollados. Los resultados de una revisión Cochrane que investiga el papel de la QTN seguida de cirugía frente a cirugía exclusiva se han publicado en 2010 (32). En el metanálisis se incluyeron 6 ensayos aleatorizados, con 1072 pacientes de cáncer de cuello uterino en etapas IB-IIIB, que fueron tratadas con esquemas de cisplatino (CDDP) antes de la cirugía radical –histerectomía radical tipo III de Piver con linfadenectomía pélvica en todos los ensayos y paraórtica en sólo dos-. La dosis de CDDP osciló entre 140 mg/m2 y 300 mg/m2 en 2 a 4 ciclos con intervalo de 10 a 21 días. En los dos ensayos con tumores inoperables se administró radioterapia radical y la RT postoperatoria –con o sin braquiterapia- fue administrada en todos los ensayos. Aquellas pacientes que progresaron durante el esquema de QTN fueron tratadas con programa de radioquimioterapia simultánea. Tres ensayos fueron cerrados: uno por poco reclutamiento, otro porque en el análisis intermedio se demostró inferioridad en SG para el brazo de tratamiento con QTN y el tercero porque en el análisis intermedio se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los brazos de tratamiento. En el metanálisis se investigaron supervivencia global (SG), supervivencia libre de progresión (SLP), proporción de recaída local y a distancia, tasas de resección y análisis de respuesta patológica. En el análisis, la QTN sí aportaba beneficio significativo en la de SLP (HR = 0.76, p=0.01). No hubo diferencias estadísticamente significativas en SG (HR = 0.85, p=0.17), recaída local (OR = 0.76, p=0.21), recaída a distancia (OR = 0.68, p=0.13), aunque en estas últimas situaciones se observó una tendencia a favor de QTN. El análisis de respuesta patológica puso de manifiesto que QTN produce un descenso significativo en factores patológicos adversos como la afectación ganglionar (OR = 0.54, p<0.0001), y parametrial (OR = 0.58, p<0.002) (32). Como conclusión los autores señalan que a pesar de la tendencia beneficiosa observada en algunos de los parámetros investigados para la quimioterapia previa a cirugía no está demostrado que esta alternativa terapéutica ofrezca un beneficio sobre la cirugía exclusiva en mujeres con cáncer de cérvix en etapas de la enfermedad inicial o localmente avanzada. La aplicación de la terapia trimodal –quimioterapia, cirugía y radioterapia- a una amplia proporción de mujeres implica un aumento de los efectos secundarios y de la morbilidad y un descenso en la posibilidad de rescate para aquellas pacientes con recaída pélvica. Un estudio fase II investigó QTN con triplete TIP –paclitaxel, ifosfamida y cisplatino-, 3 ciclos cada 21 días, seguida de cirugía y sugirió que era equivalente al programa de radioquimioterapia. La tasa de respuesta patológica

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completa (RCp) fue muy elevada con TIP pero también lo fue la toxicidad hematológica grado 3-4 el 78% (33). En la actualidad se encuentran abiertos dos ensayos aleatorizados fase III (EORTC 55994 y NCT00193739) que comparan quimioterapia previa a cirugía con radioquimioterapia simultánea exclusiva.

3.2.3- PAPEL DE LA CIRUGÍA EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE CUELLO UTERINO, ETAPA IB-IIA El tratamiento del cáncer de cuello uterino viene determinado por la etapa en la que se encuentra la enfermedad en el momento del diagnóstico. De este modo, el cáncer de cérvix en etapas IA, IB y IIA es una situación curable en la que se pretende utilizar el menor número de alternativas terapéuticas para evitar efectos secundarios y toxicidad que aumentan al usar más de una estrategia.

El cáncer de cérvix microinvasivo (FIGO IA) tiene un mínimo riesgo de extensión fuera del cuello uterino y se cura habitualmente con procedimientos quirúrgicos no radicales como conización, traquelectomía o histerectomía simple.

El cáncer de cérvix en etapas IB-IIA no tiene un tratamiento estándar, en

algunos centros se utiliza la cirugía radical seguida de radioterapia combinada o no con quimioterapia, en otros se utiliza la radioquimioterapia primaria o la quimioterapia neoadyuvante seguida de cirugía radical.

Tras cirugía radical se han identificado una serie de factores de riesgo de recaída cuya presencia en el examen anatomo-patológico hace necesaria la administración de tratamiento adyuvante, que habitualmente es radioterapia con quimioterapia. Estos factores de riesgo son: ganglios pélvicos positivos, invasión del segmento uterino inferior, invasión del espacio linfovascular, invasión profunda del estroma cervical, invasión parametrial, invasión margen vaginal, histología no escamosa, grado histológico indiferenciado y tamaño tumoral >4 cm (34). La presencia de 1 o más de estos factores rebaja la supervivencia a 5 años entre 50% y 70% y hace necesaria la aplicación de un tratamiento complementario a la cirugía, habitualmente RTQT (34). La toxicidad de tratamientos combinados es superior, así en el ensayo GOG Peters observó un 17% de toxicidad grado 4 con el esquema de RTQT complementaria a cirugía frente a 4% observado con sólo RT (34). Una revisión Cochrane sobre tratamiento adyuvante a cirugía en cáncer de cérvix en etapas iniciales incluyó 2 ensayos aleatorizados, con 397 mujeres, -GOG 92: Sedlis 1999 y Rotman 2006, y Bilek 1982- en los que se había comparado la radioterapia postoperatoria tras cirugía radical frente a no tratamiento complementario. Los resultados para SG no mostraron diferencias estadísticamente significativas (RR =0.8, 95% CI: 0.3-2.4). Sin embargo el grupo de mujeres irradiadas presentó una mejor SLP (RR =0.6, 95% CI: 0.4-0.9). La irradiación pélvica reduce el índice de recaída en un 40% respecto de la no irradiación. Aunque los efectos adversos –hematológicos, gastro-

364


intestinales, rectales o genitourinarios- fueron mayores en el grupo de RT respecto al de no RT, las diferencias no fueron estadísticamente significativas (35). En un análisis por subgrupos, se observó una mejora en SG debido a radioterapia postoperatoria en las mujeres con invasión profunda del estroma, con tumores > 4 cm y con invasión del espacio vascular; estas mujeres tuvieron un menor riesgo de muerte si recibían irradiación complementaria a la cirugía (35, 37). 3.2.4- PAPEL DE LA CIRUGÍA EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE CUELLO UTERINO AVANZADO El tratamiento del CCLA continúa siendo muy problemático, a pesar de que la radioquimioterapia primaria se considera el tratamiento estándar los resultados obtenidos con esta alternativa son mejorables, especialmente en las etapas más avanzadas de la enfermedad (IB2-IVA). La inclusión de cirugía en este grupo de pacientes no está generalizada y es más bien defendida por unos pocos centros, fundamentalmente europeos, que han demostrado en sus series retrospectivas que tiene un papel importante, al reducir la tasa de recaída loco-regional aunque su impacto en supervivencia no ha podido ser demostrado. La cirugía en CCLA puede tener un aspecto diagnóstico con la estadificación quirúrgica previa al programa de radioquimioterapia que permitirá un tratamiento a medida de la irradiación, con la posibilidad de incluir el volumen paraórtico como parte del tratamiento radioterápico si la estadificación resulta positiva a este nivel. Una revisión Cochrane sobre estadificación clínica o quirúrgica de la afectación paraórtica en pacientes con CCLA, que incluyó el único ensayo aleatorizado publicado sobre este aspecto, evidenció un mayor riesgo de muerte (HR=1.50, 95% CI: 1.04 a 2.17 ) y de recaída o progresión de la enfermedad (HR=1.71, 95% CI: 1.17 a 2.49) en el grupo de pacientes estadificados quirúrgicamente (17). No hubo diferencias en toxicidad entre los grupos clínico o quirúrgico, tampoco entre los dos métodos de estadificación quirúrgica –laparoscópica o extraperitoneal-. El ensayo incluyó 61 pacientes que fueron aleatorizadas para estadificación quirúrgica o clínica con TAC y RM de pelvis y abdomen para determinar el estado ganglionar pélvico y paraórtico. La conclusión de los autores de la revisión Cochrane fue: “no existe evidencia suficiente de que la estadificación paraórtica quirúrgica en CCLA sea beneficiosa pudiendo tener en realidad un efecto adverso en la supervivencia” (19). La cirugía en CCLA puede tener también un papel terapéutico al conseguir una reducción tumoral ganglionar –debulking, en inglés-. La afectación ganglionar en cáncer de cuello uterino es uno de los factores más importantes que condiciona el resultado final en las pacientes con cáncer, por tanto una opción terapéutica razonable sería la exéresis de los ganglios pélvicos o paraórticos con enfermedad macroscópica, con carácter previo al tratamiento radioquimioterápico definitivo. Los datos publicados en la literatura sobre este aspecto se limitan a estudios retrospectivos en los que la SLE y SG

365


fueron similares en las pacientes con ganglios pélvicos o paraórticos resecados –enfermedad macroscópica, micrometastásica- y en aquellas otras con enfermedad ganglionar microscópica (38-40). Un estudio teórico, realizado por Kupets en 2002, investiga el papel de la exéresis ganglionar pélvica citorreductora en CCLA y teniendo como base una revisión de la literatura realiza estimaciones sobre el porcentaje de pacientes que podrían beneficiarse de la cirugía reductiva, encontrando los siguientes resultados: estadio IB 1%, estadio IIB 2% y 4% para estadio IIIB (41). Su conclusión fue que la proporción de mujeres que pueden beneficiarse de esta opción quirúrgica era muy limitada y que se imponía la realización de un ensayo aleatorizado. La cirugía puede tener un papel terapéutico al permitir erradicar tumores voluminosos con extensión lateral en los que las curvas de isodosis de braquiterapia no cubran al completo el volumen tumoral. Estas observaciones son la base racional para el empleo de la histerectomía como tratamiento complementario a la radioterapia o radioquimioterapia en el CCLA. Inicialmente se desarrolló en MD Anderson de EEUU en la década de los sesenta y setenta. El conocimiento sobre la aplicabilidad, resultados y toxicidad de esta opción terapéutica proviene fundamentalmente de estudios retrospectivos realizados en centros europeos en la mayoría de los casos, en los que está establecida su práctica. No se han realizado ensayos aleatorizados para investigar esta alternativa terapéutica en sentido estricto. El único ensayo aleatorizado, que ha investigado el papel de la histerectomía extrafascial complementaria a radioterapia, comparó la irradiación exclusiva con o sin histerectomía extrafascial y publicó sus resultados en 2003. El estudio incluyó 256 pacientes con cáncer de cuello uterino en etapa IB2 que tras el programa de irradiación fueron aleatorizadas hacia histerectomía extrafascial o no tratamiento. La histerectomía no aumentó los efectos adversos de grado 3 y 4, 10% en cada brazo. La recaída local a 5 años fue inferior en el brazo quirúrgico respecto al de no cirugía (14% vs 27%) pero las diferencias no fueron estadísticamente significativas. La supervivencia global fue también similar en ambos brazos. Las limitaciones del estudio se centraron en la diferencia de dosis de irradiación entre los brazos (40 Gy con RT exclusiva y 45 Gy con RT+H ). Tras la aplicación de braquiterapia las dosis fueron 80 Gy al punto A con RT y 75 Gy en el brazo de RT+H, además en el 51% de los casos del brazo de irradiación exclusiva el tiempo de RT se prolongó más de 60 días, frente al 16% en el combinado (42). El ensayo gemelo a éste, en la era de RTQT, fue el GOG 123 que investigó en pacientes con cáncer de cuello uterino IB2 el papel de la cirugía –histerectomía extrafascial- tras RTQT o sólo RT (21). Pocos artículos han tratado del papel de la cirugía en el cáncer de cérvix –bien sobre el primario o sobre los ganglios- tras programa de RTQT. En realidad sobre su valor real no existe consenso a nivel mundial. Los estudios publicados son muy heterogéneos en cuanto al estadio de la enfermedad (IB2-II o más avanzado), en cuanto a la dosis de irradiación externa aplicada (40-45 Gy), en cuanto a la aplicación o no de BT –la mayoría de las series publicadas

366


no contemplan su administración previa a cirugía-, en cuanto a la QT administrada –monoterapia con CDDP o poliquimioterapia- y finalmente el tratamiento quirúrgico tampoco es homogéneo –histerectomía extrafascial o radical con linfadenectomía-. Morice realiza un análisis de su serie de 69 pacientes en etapa IB2-II tratadas con cirugía –histerectomía extrafascial o radical- tras el programa de RTQT y BT y lo compara con una revisión de la literatura de las series retrospectivas publicadas sobre este aspecto (43). Aporta datos interesantes con un seguimiento medio de 34 meses: el 16% de las pacientes de su serie presentaron una morbilidad G2-G3 relacionada con la cirugía, según el glosario Franco-Italiano. Fundamentalmente se trató de complicaciones urinarias o intestinales. El 49% presentaron enfermedad residual en el espécimen quirúrgico y el 25% presentaron ganglios positivos en total. La SG y SLE a 3 años de la serie fue de 76% y 62%. Entre las 24 pacientes que recayeron 22 tenían ganglios positivos y/o enfermedad residual en el cuello uterino. Ambos factores fueron pronósticos. En cuanto a enfermedad residual, la SG a 3 años fue de 93%, 75% y 35% respectivamente en el grupo sin enfermedad residual, con enfermedad residual < 1 cm o enfermedad residual > 1 cm (p<0.0002). La SG y SLE a 3 años en pacientes con invasión paraórtica fue respectivamente del 37% y 15%. (43). En cuanto a la revisión de la literatura el índice de complicaciones atribuibles a cirugía es considerable oscilando entre el 15% y el 46%. La mayoría de las complicaciones fueron G2-G3 y fueron urológicas e intestinales. La tasa de complicaciones depende fundamentalmente de dos factores, de la radicalidad quirúrgica, concretamente la cirugía parametrial, y de la presencia de enfermedad residual. En cuanto a la tasa de respuesta completa los índices varían en las series entre el 52% y el 76% (incluyendo respuesta patológica completa (RPc) o presencia de enfermedad microscópica). En general las series muestran una mejor supervivencia en los casos de RPc comparada con respuesta parcial. El tipo de cirugía depende del tamaño de la enfermedad residual al final del programa de RTQT, así si se observa una respuesta clínica y radiológica completa la cirugía puede ser más limitada –histerectomía extrafascial- que si existe enfermedad residual macroscópica en cuyo caso se debe realizar histerectomia radical con linfadenectomía o incluso exenteración pélvica. El impacto real de la cirugía tras RTQT se desconoce no hay datos de ensayos aleatorizados ni evidencia científica de primer nivel. En el grupo de pacientes con respuesa completa debe ser pequeño si es que existe. En pacientes con enfermedad residual macroscópica puede tener un papel en casos seleccionados.

367


Tabla 1. Clasificación figo del carcinoma de cérvix uterino. ESTADIO FIGO

FIGO 0 Carcinoma in situ FIGO I Carcinoma de cervix confinado al cuello uterino FIGO IA Carcinoma invasivo diagnosticado microscópicamente. FIGO IA1 Invasión estromal ≤ 3 mm en profundidad y ≤ 7 mm en horizontal FIGO IA2 Invasión estromal > 3 mm y ≤ 5 mm en profundidad y > 7 mm en

horizontal FIGO IB

Lesión clínicamente visible limitada al cérvix o microscópica superior a IA2

FIGO IB1 Lesión ≤ 4 cm en su mayor dimensión FIGO IB2 Lesión > 4 cm en dimensión mayor FIGO II El tumor rebasa el útero aunque no alcanza pared pélvica ni tercio

inferior de vagina FIGO II A El tumor invade vagina sin afectación parametrial FIGO II A1 Lesión clínica < 4 cm en su dimensión mayor FIGO II A2 Lesión clínica > 4 cm en su dimensión mayor FIGO II B El tumor invade los parametrios FIGO III El tumor alcanza pared pélvica o tercio inferior de vagina o produce

hidronefrosis o riñones no funcionantes FIGO III A El tumor invade tercio inferior de vagina y no pared pélvica FIGO III B El tumor alcanza pared pélvica y/o causa hidronefrosis o riñones no

funcionantes FIGO IV A El tumor invade vejiga o recto o se extiende más allá de la pelvis FIGO IV B Metástasis a distancia Tabla 2. Resultados de los 5 ensayos aleatorizados que demostraron mejora

en supervivencia del tratamiento combinado respecto a irradiación, y que motivaron la alerta clínica del NCI en 1999.

Autor Estadio

FIGO Grupo Control Grupo

Investigación RR

MUERTE Keys, 1999 IB2 RT RT+CDDP semanal 0.54 Rose, 1999 IIB-IVA RT+HIDROXIUREA

RT+CDDP semanal

RT+ CDDP+

5FU+HIDREA

0.61

0.58 Morris, 1999 IB2-IVA RT EXTENDIDA RT+CDDP+5FU 0.52 Whitney, 1999

IIB-IVA RT+HIDROXIUREA

RT+ CDDP+5FU 0.72

Peters, 2000 IB-IIA RT RT+ CDDP+5FU 0.50

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370


CAPÍTULO 24 CONTROVERSIAS EN EL CÁNCER EPIDERMOIDE DE ESÓFAGO QT+RT RADICAL vs QT+RT NEOADYUVANTE Joaquina Martínez-Galán Jesús Soberino García Cynthia Scarllet González-Rivas 1. INTRODUCCIÓN El cáncer de esófago representa el 9º cáncer más frecuente a nivel mundial. En las últimas décadas y a pesar de los avances descritos, sigue representando uno de los tumores con peor pronóstico debido fundamentalmente a que un 50% de los pacientes llegan al diagnóstico en un estadio metastásico y el otro 50% lo hacen en un estadio localmente avanzado (T3N0 ó T3N1). Actualmente su manejo sigue siendo controvertido como lo demuestra la falta de consenso derivado de la limitada evidencia procedente de estudios fase III en donde analicen de forma independiente pacientes con histología epidermoide de pacientes con histología adenocarcinoma (1). De hecho y aunque la cirugía históricamente ha sido considerada como el tratamiento de elección como modalidad única tanto en el carcinoma escamoso como en el adenocarcinoma de esófago potencialmente resecable, la tasa de curación que consigue es baja oscilando entre el 10 al 20% de los casos a nivel global. Uno de los argumentos propuestos a la hora de explicar esta baja supervivencia alcanzada tras cirugía radical, es que en algunos casos el estadiaje con las técnicas habituales como tomografía computarizada (TC), resonancia magnética (RM) y eco-endoscopia (Eco-EDA) no son suficientes y son resecados de forma subóptima (2). Estos datos están reflejados en una amplia serie de estudios randomizados donde describen como el porcentaje de cirugías incompletas puede oscilar entre el 25-46% de los casos (3). Este porcentaje puede variar en función de que se haya o no realizado cirugía tras la administración de quimioterapia. En la serie de casos publicada por el Medical Research Counsel el porcentaje de cirugías R0 fue del 60% cuando la cirugía estaba precedida por quimioterapia y del 54% en el grupo de cirugía sola. Estos datos también fueron encontrados en otras series analizadas como la de Kelsen y col. donde encontraron que el porcentaje de cirugías completas fue del 14% cuando se realizaba sólo cirugía frente al 30% cuando se realizaba quimiorradioterapia neoadyuvante. Estos resultados unidos a la alta mortalidad y tasa de complicaciones que conlleva la cirugía radical en el cáncer de esófago junto al deterioro significativo de la calidad de vida sin que con ello mejore de forma significativa la supervivencia global (4), impulsaron la puesta en marcha de nuevas estrategias terapéuticas. Entre ellas la radioterapia preoperatoria que fracasó en mejorar estos resultados y la quimioterapia posoperatoria que tan solo en estudios americanos consiguió una pequeña ventaja en cuanto a fallo local y a distancia de la enfermedad. Fue entonces cuando se inician nuevas líneas de investigación para explorar que beneficios

371


se obtendrían al combinar el tratamiento con quimiorradioterapia bien con intención neoadyuvante o como tratamiento único con intención radical en el manejo del cáncer epidermoide de esófago localmente avanzado. A continuación se discutirán los resultados de los estudios más significativos que han establecido que en la actualidad el tratamiento con quimiorradioterapia se haya establecido como una alternativa a la cirugía en pacientes con carcinoma epidermoide de esófago localmente avanzado. 2. QUIMIORRADIOTERAPIA EN CÁNCER EPIDERMOIDE DE ESÓFAGO LOCALMENTE AVANZADO Los carcinomas del área gastroesofágica se dividen en dos tipos histológicos actualmente bien delimitados que marcan diferencias tanto en su localización como en el manejo terapéutico: el carcinoma escamoso y el adenocarcinoma, este último con incidencia en aumento. Los adenocarcinomas, que por lo general se localizan en el tercio distal del esófago (94% de los casos), suelen ser tratados quirúrgicamente con un abordaje transhiatal, mientras que los carcinomas de célula escamosa, que son más frecuentes en el tercio medio (51%) y superior (36%), requieren de un abordaje transtorácico. Ambos tipos histológicos clásicamente tenían una supervivencia global similar, lo que favoreció a la hora de realizar estudios fase II y III que se consideraran erróneamente como una misma entidad biológica. Sin embargo, gracias a la incorporación progresiva de avances en el campo molecular permitió un mejor conocimiento fisiopatológico de ambas entidades que ha establecido que deban ser consideradas como 2 tipos histopatológicos diferentes tanto en su manejo terapéutico como en su pronóstico. La cirugía clásicamente es considerada el tratamiento estándar en el cáncer de esófago localizado. Sin embargo la mayoría de los pacientes llegan al diagnóstico en estadios localmente avanzados (estadios IIB-III) donde la cirugía por sí sola ofrece una baja tasa de curación. Concretamente la mediana en supervivencia global (SG) a 1,2 y 3 años desde la cirugía se sitúa en torno al 60%, 37% y el 26% respectivamente con una tasa de recaídas locales del 58% (40% para los pacientes que no completaron una cirugía R0 y 18% para los que sí realizaron una cirugía radical oncológica) (5). Fue en 1992 con el estudio de la RTOG 8501 (6) y el realizado por el grupo ECOG en 1998 (7) cuando se demostró que en el cáncer escamoso de esófago localmente avanzado no metastásico, el tratamiento combinado de quimioradioterapia era superior al tratamiento con radioterapia exclusiva en términos de supervivencia (tabla 1). La hipótesis sobre la que se sustentó la combinación de QT-RT era el efecto aditivo de la QT por un lado al actuar sobre la población celular hipóxica resistente a la RT y por otro el efecto de la QT sobre los fenómenos de proliferación y repoblación tumoral inducida tardíamente tras cada sesión diaria de RT (3,8). Estos estudios sentaron las bases para establecer el tratamiento con quimiorradioterapia como el tratamiento de elección en pacientes no resecables frente a RT. Concretamente en el estudio de la RTOG 8501, 202 pacientes (pts) se

372


aleatorizaron a un brazo experimental con quimiorradioterapia administrándose 4 ciclos de CDDP (75mg/m2) y 5FU (1000 mg/m2 en IC durante 4 días), dos de ellos durante la radioterapia y otros dos ciclos tras esta, alcanzando una dosis total de 50 Gy. En el brazo control sólo se administró RT con dosis total de 64Gy. Los resultados fueron superiores en el brazo experimental con una SG del 30% y 27% a los 3 y 5 años respectivamente para el brazo de quimiorradioterapia frente al 0% a los 3 años para el brazo de radioterapia exclusiva. Sin embargo la tasa de recurrencia local/persistencia de la enfermedad tras 1 año de seguimiento aunque fue inferior para el brazo de quimiorradioterapia 46% frente al 68% del brazo con radioterapia exclusiva, se consideró que esta proporción era excesiva, por lo que fue necesario la realización de más estudios que analizaran si una mayor dosis de RT o forma de administrarla pudiera mejorar los datos obtenidos, ya que con estos datos la cirugía seguiría siendo un pilar imprescindible tras QT+RT. Estos resultados también se describieron en el metaanálisis de (9) donde se analizaron 19 estudios fase III (11 con QT+RT y 8 con tratamiento secuencial) la mayoría de los cuales incluían a pacientes diagnosticados de carcinoma epidermoide de esófago observando mayor beneficio a favor del brazo de QT+RT frente a RT tanto en control local, intervalo libre de enfermedad como en SG.

Tabla 1.Estudios Randomizados que demuestran el beneficio de añadir QT al tratamiento radical con RT

Autor N Result QT+RT

Result RT

Histolog Tto Comentarios

Herskovic (RTOG 8501)

202 27% de

supervivencia a 5 años,

media 12.5 meses

0% de

supervivencia a 5 años, media 8.9

meses p<0.001

18% ADC

64 Gy 50 Gy

Se cerró tempranamente al observarse

el beneficio del brazo de QT+RT

Smith (ECOG)

135 13% de

supervivencia a 3 años,

media 14.8 meses

8% de

supervivencia a 3 años, media 9.2

meses p<0.03

0% ADC

60 Gy

No hubo supervivientes a los 3 años tras RT sin

cirugía

ADC = adenocarcinoma. Tto = tratamiento

A partir de este momento se empiezan a desarrollar estudios que intentan analizar si una escalada de dosis de RT mejoraba los resultados obtenidos sin aumentar la toxicidad. Esta cuestión se analiza una vez establecido que el tratamiento combinado de QT+RT se asociaba a un mejor control local de la enfermedad así como a una disminución en la frecuencia de aparición de enfermedad a distancia y menor persistencia de la enfermedad al ser comparado con RT exclusiva. Entre los estudios realizados destacan el estudio fase III RTOG 940534 (Intergroup 0123) (10). Este estudio comparó 64.8 Gy frente a 50.4Gy. En ambos brazos administró el mismo esquema de QT concomitante (2 ciclos de CDDP 75 mg/m2 día 1 y 5-FU 1000 mg/m2, 4 días durante la RT y otros 2 ciclos de forma adyuvante). Entre los resultados se observó que no sólo no mejoraba la mediana de supervivencia con la escalada

373


de dosis (13.0 vs 18.1 meses), ni la supervivencia a 2 años (31% vs 40%) sino que además tampoco consiguió un beneficio en el control locoregional (44% vs 48%). A partir de este estudio se estableció como estándar la dosis de RT comprendida entre 50- 50.4 Gy administrada mediante fraccionamiento convencional con una fracción/ día de 1.8-2 Gy.

La siguiente pregunta que surgió tras estos estudios fue analizar si añadir

QT+RT previa a cirugía podía mejorar los resultados obtenidos con respecto a cirugía exclusiva en pacientes con cáncer epidermoide de esófago localmente avanzados resecables. Se desarrollaron estudios randomizados fase III que compararon el tratamiento hasta entonces considerado estándar, cirugía exclusiva, frente a quimiorradioterapia seguida de cirugía (tabla 2). Los estudios más importantes realizados en este campo, observaron una ventaja en la mediana de supervivencia a favor del tratamiento con QT+RT neoadyuvante si bien sólo en 2 de ellos el estudio de Walshy col. (11) y el estudio de Tepper y col (12) encontraron ventajas estadísticamente significativas a favor del brazo de quimiorradioterapia preoperatoria frente a cirugía exclusiva. Concretamente en el estudio de Walsh esta ventaja fue de 16 frente a 11 meses respectivamente y en el caso de Tepper de 54 frente a 21 meses. Sin embargo en la mayoría de estos estudios predominó la población de adenocarcinomas de esófago frente a la histología epidermoide. Un metaanálisis posterior que incluía 9 ensayos clínicos (1209 pts) corroboró la ventaja de QT+RT neoadyuvante frente a cirugía exclusiva con una reducción de muerte del 12% a los 2 años para el brazo de QT+RT tanto para la histología adenocarcinoma como epidermoide (odds ratio, 0.45; 95% CI, 0.26 a 0.79) y mayor porcentaje de cirugías R0 (odds ratio, 0.53; 95% CI, 0.33 a 0.84) (13).

Tabla 2.Estudios fase III que comparan QT+RT seguida de CR vs CR exclusiva Autor Tto N Cirugía

R0 Respuesta Patológica

Completa Sv

media S.Global (%/ años)

Walsh CDDP-5FU

40Gy+S

S

58

55

No disponible

25 16 m

11 m

32/3

6/3

P=0.01 Urba CDDP-

5FU 45Gy+S

S

50

50

45

45

24 17m

18 m

30/3

16/3

P=0.15 Bumeister CDDP-

5FU 35Gy+S

S

63 80

59

9 22m

19 m

No disponible

Tepper CDDP-5FU

50Gy+S

S

75 No disponible

40 54m

21 m

39/5

16/5

P=0.002 Tto = tratamiento Sv = Supervivencia m = meses

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Estos resultados también fueron obtenidos en un reciente metaanálisis con 11 ensayos analizados y 1308 pts incluídos. La QT-RT previa a cirugía mejoraba de forma significativa la supervivencia global respecto a cirugía exclusiva a 1 año (OR 1.28 p=0.05), 3 años (OR 1.78 p=0.004) y 5 años (OR: 1.46 p=0.02). La mortalidad postoperatoria sin embargo fue superior en el grupo con QT-RT preoperatoria aunque la incidencia de complicaciones postoperatoria fue similar en ambos grupos (OR: 1.14 p=0.32). Sin embargo en este metaanálisis la mayor ventaja para QT+RT neoadyuvante la obtuvo principalmente el subtipo adenocarcinoma, mientras que el grupo epidermoide se observó que se beneficiaban más de QT+RT radical sin cirugía posterior (14).

De estos estudios se extrajeron algunas conclusiones importantes; en 1er lugar la elevada mortalidad derivada de la cirugía (de estos el 10-15% eran tras RT+QT preoperatoria), en 2º lugar se observó que a pesar de ser operados con una cirugía R0 al menos el 40% desarrollaban metástasis a distancia lo que derivaba en el fallecimiento de los pacientes y en 3er lugar el 25% aproximadamente de los pacientes que eran intervenidos tras haber realizado tratamiento previo con QT+RT presentaban una respuesta patológica completa por lo que se hipotetizó que quizás se podría haber obviado una cirugía tan cruenta.

A partir de aquí se desarrollaron estudios que intentaron analizar si se podía

prescindir del tratamiento quirúrgico tras QT+RT, es decir si la quimiorradioterapia radical podría ser una opción terapéutica con intención curativa en los pacientes con carcinoma escamoso de 1/3 medio de esófago dados los resultados obtenidos con QT+RT radical. Estos argumentos propiciaron por parte de grupos europeos y alemanes la puesta en marcha de estudios prospectivos para aclarar el papel de la cirugía en el tratamiento multidisciplinar del carcinoma epidermoide de esófago torácico. La hipótesis bajo la cual se desarrollaron estos ensayos clínicos era analizar si la optimización de esquemas de QT+RT podrían conseguir los mismos resultados en términos de supervivencia global que la cirugía pero minimizando la morbimortalidad derivada de esta.

El primer estudio en este contexto fue el realizado por Stahl y col. del grupo

alemán German Oesophageal Cancer Study Group (GOCSC) (15) en 2005. Se trata de un estudio fase III prospectivo en el que se aleatorizaron a 178 pts con cáncer escamoso del tercio superior y medio de esófago a recibir RT (40Gy) concomitante con QT seguida de cirugía y en el otro brazo se realiza QT concomitante con RT alcanzando dosis radicales de irradiación (al menos hasta 65 Gy) sin cirugía posterior. En ambos grupos el esquema de QT consistió en 3 ciclos de QT de inducción con esquema 5-FU Bolo+CDDP+Etopósido D1-3 cada 21 días seguida de QT+RT con esquema CDDP+Etopósido D1-8. El objetivo principal del estudio fue la supervivencia global a 2 años para lo cual tendrían que encontrar una diferencia de al menos el 15% entre ambos grupos de tratamiento. El estudio tras una mediana de seguimiento de 6 años, alcanzó su objetivo primario al observar una equivalencia en supervivencia global a 2 años en ambos brazos de tratamiento (39.9% vs 35.4% en el brazo de QT+RT preoperatoria QT+RT radical respectivamente p=0.007). Estos resultados se mantuvieron a 3 años de seguimiento sin observarse al aplicar la curva de

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regresión de Cox que ningún brazo de tratamiento fuese predictor de supervivencia. La mortalidad global relacionada con el tratamiento fue significativamente inferior en pacientes sin cirugía. Sí se observó un aumento estadísticamente significativo en ILE a favor del brazo de cirugía frente al brazo QT+RT (HR: 2.1; IC 95% (1.3–3.5); P = 0.003) y en el subgrupo de pacientes no respondedores a QT+RT un beneficio en SG a 3 años tras resección completa, por lo que este subgrupo sí parece que se beneficiaría de ser sometidos a cirugía. Este estudio permitió ver que la respuesta patológica al tratamiento con QT de inducción era factor pronóstico independiente de supervivencia a 3 años e incluso igualaba en control local al grupo de cirugía (p<0.02).

Otro de los estudios importantes fue el realizado por Bedenne L. y col. del grupo francés FFCD 9102 (16). Se trata de un estudio fase III prospectivo en el que aleatorizan a 444 pts que presentaban una respuesta radiológica al tratamiento con quimiorradioterapia de inducción a continuar con QT+RT (46 Gy) seguida de cirugía frente a realizar tratamiento radical con QT+RT (66 Gy) sin cirugía. El objetivo primario al igual que en el estudio anterior era alcanzar ventaja en SG para el brazo QT+RT a 3 años para lo que la diferencia entre ambos brazos de tratamiento debería ser del 10%. Del total de pacientes potencialmente resecables incluídos (T3-T4, N0-N1, M0), sólo 256 pts fueron randomizados a completar dosis radicales de QT+RT. El resto fueron intervenidos quirúrgicamente por no haber obtenido respuesta que el estudio definía como “no respuesta objetiva alcanzada o persistencia de la disfagia”. La diferencia alcanzada fue del 6.2% a favor del grupo QT+RT radical en el análisis por intención de tratamiento. Datos posteriores describieron que no existían diferencias en SG entre ambos grupos de tratamiento y sí una mayor mortalidad en el brazo con cirugía. Sin embargo en el grupo de pacientes seleccionado biológicamente como respondedores parecía que el continuar el tratamiento con cirugía podía ser inferior que realizar QT+RT radical. Estos resultados fueron explicados en parte por un incremento en la mortalidad relacionada con el tratamiento en el grupo quirúrgico (9% frente al 1%). En este estudio y a diferencia del grupo alemán hubo un mayor porcentaje de recaídas en el grupo de QT+RT (HR 1.63 (CI 95% 1.04–2.55); P= 0.03). Estas diferencias pueden ser debidas a las distintas definiciones de respuesta tumoral que se tuviesen en ambos estudios.

Tabla 3.Estudios fase III que comparan QT+RT seguida de CR vs QT+RT radical

Autor Tto N ADC%

Control Locoregional2 años

Supervivencia Mediana meses

Stalh QT+RT+S

QT+RT

177 0 64 meses

41 meses

16.4 meses

14.9 meses

Bedenne QT+RT+S

QT+RT

444 11 66 meses

57 meses

17.7 meses

19.3 meses

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Un análisis posterior en forma de abstrac comunicado en ASCO 2008 analizó a 192 pts del estudio francés que no fueron randomizados por no haber obtenido respuesta al tratamiento de inducción con radioquimioterapia (6). La supervivencia global al tratamiento con quimiorradioterapia del estudio FFCD 9102 fue significativamente inferior en el subgrupo no respondedor que en el subgrupo respondedor (supervivencia media 11.5 meses frente a 18.9 meses p=0.002). No obstante incluso en el subgrupo no respondedor 112 pts fueron operados y 80 de ellos (71%) realizaron una cirugía completa. La mediana de supervivencia en los no respondedores tratados con cirugía de rescate fue comparable a los respondedores que fueron operados (17.3 vs 17.7 meses). Con todos estos datos los autores concluyen que el tratamiento con QT+RT radical puede ser una alternativa a la cirugía. Por lo tanto y después de analizar estos datos el tratamiento con quimiorradioterapia, seleccionaría un subgrupo de pacientes que no se beneficiarían en supervivencia global de añadir tratamiento quirúrgico adicional al tratamiento con quimiorradioterapia con dosis de RT de al menos 50 Gy con la ventaja de conservar el órgano. En estos casos el papel de la cirugía quedaría reducido al tratamiento sintomático por disfagia 20% y a reducir la progresión local 30%. En cambio en pacientes no respondedores al tratamiento con quimiorradioterapia la cirugía tendría un lugar prioritario. A pesar que en este subgrupo de pacientes no respondedores el pronóstico es malo con un supervivencia media de 6 meses (la supervivencia a los 2 años es <10%), si es posible realizar tratamiento quirúrgico tras revaluación de respuesta a <50 Gy su pronóstico mejora de forma significativa aunque la mortalidad postoperatoria es muy elevada. Bajo esta hipótesis se realizaron 3 grandes metaanálisis (Kaklamanos y col, 2003; Urschel y Vasan, 2003; Fiorica y col, 2004) en los que se comparó el tratamiento con quimiorradioterapia seguida de cirugía frente a cirugía sóla en los pacientes diagnosticados con carcinoma escamoso de esófago. Entre los resultados destacó una ventaja en supervivencia a 3 años de seguimiento para el brazo de quimiorradioterapia neoadyuvante. Sin embargo cuando el estudio de Walsh y col 1996 se excluía el beneficio disminuía. Por otra parte la toxicidad inducida en el brazo de quimiorradioterapia con CDDP+5FU preoperatorio ha hecho que este régimen si bien es el más empleado aún no haya sido completamente establecido.

En cualquier caso de acuerdo con los datos presentados el papel de la cirugía en el cáncer epidermoide torácico esofágico podría estar limitada a pacientes resecables no respondedores al tratamiento con quimiorradioterapia.

La siguiente cuestión sería definir lo que se entiende por respuesta.

Actualmente carecemos de estudios moleculares sólidos y biomarcadores que puedan responder a esta pregunta. Tan solo el PET con FDG realizado antes de la cirugía tras QT+RT parece mostrar correlación con la respuesta patológica en los pacientes con cáncer escamoso de esófago (17). Un estudio prospectivo evaluó el papel del PET a las 2 semanas de administrada QT basada en CDDP+5FU describiéndose que una reducción del 35% de la actividad metabólica tras QT se correlacionaba con una tasa de respuestas del

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44% y una supervivencia a 3 años del 70%. En cambio el grupo de pacientes menor respuesta metabólica se correlacionó con una respuesta histológica del 5% y una mediana de supervivencia a 2 años del 24% (18). No obstante este método aún no ha sido establecido como predictor de respuesta o resistencia a QT+RT.

3. CONCLUSIONES El cáncer de esófago sigue siendo uno de los tumores de peor pronóstico en donde el abordaje multidisciplinar es una pieza clave dada la complejidad tanto en el diagnóstico y estadiaje de la enfermedad como en la revaluación de respuesta que por otra parte representa un eslabón muy importante a la hora de decidir la mejor estrategia terapéutica con la que lograr la mayor tasa de respuestas y con ello una mayor supervivencia. En la actualidad no hay un estándar claramente establecido para el manejo del cáncer de esófago a pesar de los estudios randomizados realizados, dado que las conclusiones que de ellos se desprenden carecen de la solidez necesaria fundamentalmente por problemas metodológicos y de diseño. No obstante la combinación de quimiorradioterapia previa a cirugía es el tratamiento más aceptado por ser el que más tendencia y beneficio obtiene en los estudios randomizados realizados hasta la fecha frente a cirugía exclusiva. Otra cuestión sería conocer si es necesaria la cirugía tras haber completado un tratamiento radical con quimiorradioterapia o lo que es igual qué pacientes se beneficiarían de la asociación de cirugía tras QT+RT. De acuerdo a los estudios comentados, y con la incorporación del PET-TAC en la revaluación de respuesta, parece que no hay beneficio en supervivencia global en los pacientes que alcanzan una respuesta completa tras QT+RT. Sin embargo no podemos obviar que hasta en un 20-60% de los pacientes que se catalogan como RC y son intervenidos persiste enfermedad tumoral. Por tanto aún es necesario encontrar mejores sistemas de revaluación de respuesta que unidos a nuevos fármacos biológicos y técnicas de radioterapia ayuden a conseguir alcanzar un mejor control y supervivencia global de estos pacientes. Por tanto y de acuerdo a lo comentado previamente, probablemente el papel de la cirugía en el carcinoma epidermoide de 1/3 medio esofágico podría limitarse a aquel subgrupo de pacientes resecables y no respondedores al tratamiento con QT o QT+RT.

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CAPÍTULO 25 REVISIÓN DEL CÁNCER DE PÁNCREAS: PAPEL DE LA RADIOTERAPIA EN EL TRATAMIENTO MULTIDISCIPLINAR DEL CÁNCER DE PÁNCREAS Mª Pilar Vargas Arrabal Joaquina Martínez Galán Miguel Ángel Gentil Jiménez 1. INTRODUCCIÓN

El cáncer de páncreas representa la 4ª causa de muerte por cáncer en EE.UU y la 6ª en Europa (1). Del total de pacientes diagnosticados de este tipo de tumor sólo el 15-20% de los casos son subsidiarios de cirugía radical al diagnóstico, con una supervivencia global a los 5 años del 18-24% (2). Esta baja supervivencia se debe a que el número de muertes prácticamente iguala al número de casos diagnosticados. Concretamente, la incidencia en EE.UU en 2007 fue 37.170 nuevos casos de cáncer de páncreas con una mortalidad de 3.370 muertes y una supervivencia global a 5 años del 4,6%. En Europa, los datos epidemiológicos son similares, con un 16%, 6% y 4% de supervivencia global a uno, tres y cinco años, respectivamente (1). Su incidencia es más frecuente en hombres. En España, donde se diagnostican alrededor de 4000 casos nuevos al año, representa el 2,2% de los tumores diagnosticados en el hombre (2129 casos) y el 2,7% en las mujeres (1750 casos). La incidencia en nuestro país desde los años 50 se encuentra en aumento (3-5).

La tasa más alta de curación se obtiene cuando el tumor se encuentra limitado al páncreas, lo que ocurre en menos del 20% de los casos al diagnóstico. Es en estos casos en donde la enfermedad está localizada, con un tamaño inferior a 2 cm, y en donde no hay metástasis en los ganglios linfáticos ni existe extensión más allá del páncreas, cuando se consigue una mayor supervivencia global a los 5 años tras de cirugía radical, que oscila entre el 18-24% (6-7). Estas cifras reflejan el mal pronóstico en parte debido a que se diagnostica con frecuencia en etapas avanzadas – aproximadamente el 80% de los pacientes con cáncer de páncreas se presentan al diagnóstico en estadios avanzados o terminales de enfermedad. Ver tabla 1.

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A este mal pronóstico se le asocian múltiples síntomas como anorexia y dolor que dan como resultado un rápido deterioro de la capacidad funcional del paciente y deterioro en la calidad de vida lo que incrementa la morbi-mortalidad en esta población de pacientes. Por tanto en un entorno donde la intención curativa no es una opción en la mayoría de los casos y la enfermedad avanzada es la presentación más frecuente, el control sintomático y el manejo por los servicios de cuidados paliativos es un aspecto crucial en la atención multidisciplinar de estos pacientes. 2. SÍNTOMAS EN CÁNCER DE PÁNCREAS

El diagnóstico de cáncer de páncreas es a menudo un desafío por su alta

mortalidad. Los síntomas que pueden presentar los pacientes con cáncer de páncreas son con frecuencia complejos, multifactoriales, y difíciles de manejar. La mayoría de ellos derivan de los signos y síntomas que aparecen como consecuencia de la extensión locoregional de la propia enfermedad y que hace pensar en este diagnóstico cuando aparecen de forma aguda. Otros síntomas van a ser consecuencia de las comorbilidades previas y secundarios al tratamiento administrado. Así y aunque no hay síntomas ni signos específicos que puedan alertarnos de la presencia de un cáncer de páncreas en etapas tempranas de la enfermedad, hay síntomas que con frecuencia se encuentran presentes al diagnóstico como la pérdida ponderal, ictericia, dolor, dispepsia, náuseas y estado anímico depresoide. Otros como la aparición repentina de diabetes tipo 2 en adultos de ≥ 50 años también puede estar vinculada a un posible diagnóstico de cáncer de páncreas especialmente cuando se producen manifestaciones inusuales tales como síntomas abdominales y pérdida ponderal. Sin embargo, en la mayoría de los casos la enfermedad es asintomática hasta etapas avanzadas lo que hace que lleguen al diagnóstico en estadios avanzados de la enfermedad. El resto de casos son principalmente pacientes con enfermedad localmente avanzada irresecable, que generalmente desarrollan enfermedad metastásica en el año.

Entre los síntomas que más deben alertarnos se encuentra la aparición de

depresión tardía sin causa aparente. Se describe que el porcentaje de casos que presentan al diagnóstico ánimo deprimido o trastornos de adaptación es aproximadamente del 25%, y que hasta un 10%-15% experimentarán depresión mayor. De hecho se describe el cáncer de páncreas como el tumor que más se correlaciona con la presencia de depresión asociada como lo demuestran los estudios realizados en este campo desde. Incluso hay trabajos que describen que la presencia de estos síntomas depresoides pueden aparecer hasta 4 años antes de la presentación de los síntomas físicos derivados del cáncer de páncreas. Estos estudios también encontraron que el diagnóstico de cáncer de páncreas fue más prevalente en pacientes con depresión pre-existente, en comparación con otros cánceres gastrointestinales.

La presencia de astenia, pérdida de apetito, deterioro del estado general

están a menudo presentes al diagnóstico o lo hacen en el curso de la enfermedad. Concretamente se ha descrito que en pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado que reciben quimioradioterapia (QT-RT) el 95%

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presentan al menos uno de estos síntomas y que durante el tratamiento con QT-RT, los pacientes con frecuencia experimentan un incremento importante de fatiga, náuseas, y trastornos del sueño (8).

Con frecuencia síntomas como náuseas, insomnio, pérdida ponderal,

inmovilidad y estreñimiento en parte se deben al dolor que suele acompañar al diagnóstico de cáncer de páncreas así como al tratamiento sintomático que se emplea para aliviar estas dolencias. Se describe que el dolor de intensidad moderado a severo se asocia con una significativa reducción de la actividad funcional respecto a aquellos casos en los que el dolor es de intensidad leve o no está presente. Incluso se describe la existencia de correlación entre el aumento del dolor y la depresión, lo que afecta negativamente la calidad de vida así como a la actividad diaria de estos pacientes.

En cuanto a la frecuencia de síntomas gastrointestinales es la anorexia

(presente en el 64% de los casos), saciedad temprana (62%), y pérdida de peso (51%) los que más frecuentemente están presentes especialmente en pacientes con cáncer de páncreas irresecable y metastásico. De todos ellos la pérdida de peso es además uno de los principales factores pronósticos describiéndose que la estabilización de éste se asocia a un aumento de la supervivencia (diferencia en supervivencia 3 meses) y una mejor calidad de vida (9). Factores de riesgo en cáncer de páncreas:

- Edad (más frecuente entre 75-84 años) - Hábito tabáquico y alcohol - Genéticos (cáncer familiar de páncreas, BCRA2) - Diabetes mellitus tipo 2 - Pancreatitis crónica - Obesidad - Hábitos dietéticos - Exposiciones ambientales (tales como beta-naftilamina, bencidina)

Signos y síntomas en cáncer de páncreas:

- Pérdida ponderal - Dolor abdominal - Ictericia - Anorexia-caquexia - Dispepsia - Náuseas - Depresión - Esteatorrea (secundaria a insuficiencia de encimas pancreáticos) - Fatiga - Trastornos del sueño

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3. DIAGNÓSTICO Y ESTUDIO DE EXTENSIÓN

Los objetivos principales en el diagnóstico y estudio de extensión del cáncer de páncreas son alcanzar la confirmación histológica, determinar el grado de extensión tumoral y consecuentemente analizar su potencial resecabilidad y en algunos casos, restablecer el flujo biliar. No obstante cuando hay datos clínicos y analíticos claros de que nos encontramos ante un cáncer de páncreas y es candidato a cirugía, no es obligatorio el obtener el diagnóstico anatomopatológico previo a la cirugía. Este sí es obligatorio cuando nos encontramos en un estadio de la enfermedad en la que se descarta la intervención quirúrgica y por lo tanto es necesario tipificar histológicamente ante qué tipo de tumor nos encontramos previo a realizar cualquier tipo de tratamiento sistémico de la enfermedad avanzada.

En definitiva el diagnóstico de cáncer de páncreas va encaminado a la

obtención de la mayor cantidad de información posible para determinar dentro de un comité multidisciplinar cual es la mejor estrategia terapéutica que debemos realizar en cada uno de los posibles escenarios en los que podemos encontrar la enfermedad; resecable, enfermedad potencialmente resecable, irresecable y enfermedad metastásica. Esto también nos permitirá una mejor aproximación pronóstica de la enfermedad de forma individual. Para este fin, disponemos de las siguientes técnicas:

- Pruebas de laboratorio: Actualmente no existe ningún marcador tumoral que sea específico y pueda permitirnos un diagnóstico temprano del cáncer de páncreas. Su utilidad principal radica en la monitorización de respuesta que podemos realizar en algunos pacientes.

Uno de estos marcadores tumorales es el antígeno carcino-embrionario (CEA). Este marcador está elevado en el 50% de los pacientes con cáncer de páncreas. No obstante, no se ha descrito su utilidad en diagnóstico (10-11).

El antígeno CA-125 es un marcador de neoplasias que derivan fundamentalmente del epitelio ovárico. También se ha encontrado elevado en tumores del tracto gastrointestinal (12-14). En pacientes con carcinoma de páncreas, se encuentra elevado en menos del 50% de los casos. Por esta razón, CA-125 no tiene valor en el diagnóstico del cáncer de páncreas.

Otro marcador tumoral es el antígeno carbohidrato (CA 19-9). Se

relaciona con tumores del área gastrointestinal. Aproximadamente el 80% de los pacientes con cáncer de páncreas lo tienen elevado frente al 8% de pacientes con pancreatitis y el 1% de población sana. Autores como Steinberg y col. describieron que CA 19-9 tiene comparativamente más especificidad que CEA (86,5 vs 48,4%) aunque prácticamente se igualan en cuanto a sensibilidad en el diagnóstico de cáncer de páncreas (92,5 vs 87,3%) (15). Estos resultados también fueron encontrados por otros autores como Piantino y col (16). Actualmente su determinación se realiza una vez se ha diagnosticado la enfermedad con la finalidad de utilizarlo como marcador de la progresión y recurrencia tumoral como lo describe Tempero y col (17). No obstante, parece que el uso simultáneo de varios marcadores tumorales (CA 19-9 y CEA) puede mejorar la utilidad de los actuales marcadores tumorales, como puede ser la combinación de antimucina (CMA 17/WGA) (18) y antimurina (HAMA) (19) y

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anticuerpos monoclonales en asociación con CA 19-9. Algunos estudios han sugerido incluso que el antígeno carbohidrato MUC-1 puede ser más sensible que CA 19-9 (20).

- Pruebas de imagen: Disponemos de las siguientes técnicas: TAC de alta resolución: Detecta aproximadamente 90-95% de los

tumores con tamaño superior a 1,25 cm. Se utiliza especialmente para determinar la resecabilidad del tumor, el grado de invasión arterial, y en una menor medida el grado de invasión venosa. Es menos sensible para la detección de metástasis y determinar la invasión linfática. Uno de los criterios más frecuente de irresecabilidad del cáncer de páncreas no detectada por TAC es la infiltración vascular del tumor; la sensibilidad del TAC para la correcta evaluación de la infiltración vascular es alrededor 60-89% (21-22).

Eco-endoscopia: Es superior al TAC para la evaluación del estado de

afectación ganglionar con una especificidad del 85-100%. Permite alcanzar el diagnóstico histológico en el 85-95% de los casos mediante aspiración por aguja fina transduodenal (PAAF), especialmente en pacientes candidatos a cirugía en donde la biopsia percutánea debería ser evitada por el riesgo de siembra tumoral. En este momento esta es la técnica más sensible para el diagnóstico locorregional del cáncer pancreático, pero carece de especificidad y depende de la experiencia del ecografista. Su exactitud diagnóstica para descubrir tumores pancreáticos se describe del 85 a 100% (23).

PET-TAC: Actualmente, el papel del PET-TAC en el estudio de

extensión de los pacientes con cáncer de páncreas está en evaluación. Sin embargo sabemos que tiene una sensibilidad del 87% en la detección de metástasis a distancia por lo que podría considerarse su realización en el estudio preoperatorio (24).

- Factores pronósticos de supervivencia: El principal factor pronóstico en cáncer de páncreas lo define el estadio del tumor y el informe anatomo-patológico. Así la supervivencia global es inversamente proporcional al tamaño tumoral (T), la afectación ganglionar (ver tabla 2) y la invasión perineural. Globalmente, la supervivencia en meses es superior en pacientes sin invasión ganglionar que en pacientes con invasión ganglionar regional (12,8 vs 8,2 respectivamente), correlación que se mantiene tanto en pacientes con tumores resecables como en aquellos que no son subsidiarios de cirugía radical. Otros factores pronósticos importantes son el grado de diferenciación histológica (G1-2 frente a G3, mediana de supervivencia 19 y 14 meses respectivamente p:0.0003), la presencia de márgenes afectos frente a una cirugía R0 (mediana de supervivencia 19 frente a 12 mese respectivamente p< 0.0001) y localización cabeza y cuello frente a cuerpo y cola (mediana de supervivencia 18 y 12 meses respectivamente p:0.06) (25).

385


No obstante, hay otros factores que pueden ser de utilidad para predecir el pronóstico de los pacientes diagnosticados de cáncer de páncreas. Concretamente se ha descrito que el CA 19-9, puede tener un valor pronóstico, al describirse una menor supervivencia global cuando se encuentra elevado en pacientes con cáncer de páncreas diseminado frente a encontrarse valores normales de CA 19-9 con una supervivencia global de 10,3 meses frente a los 5,8 meses respectivamente (p<0,001). Sin embargo su utilidad en la monitorización de la respuesta terapéutica no es clara, con resultados dispares en los estudios realizados que analizan esta cuestión: así mientras que los pacientes con respuesta radiológica presentaron una caída > 50% del CA 19-9, también se describe un descenso del marcador en aproximadamente el 40% de las progresiones tumorales. Además, no fue posible demostrar que la disminución durante el tratamiento con quimioterapia (QT) fuese asociado con una supervivencia considerablemente superior que en pacientes en los que el marcador no disminuyó (26).

Otros marcadores: Nuevos marcadores inmunohistoquímicos han

emergido fruto de las diferentes líneas de investigación que se han desarrollado en la búsqueda de nuevos factores pronósticos en el cáncer de páncreas. Los resultados, aunque son discordantes, se acepta que mutaciones en genes supresores como p53, p21, p16 y p27 se asocian a peor pronóstico, al igual que ocurre con la mutación K-ras, la sobreexpresión de Bcl-2 y EGFR, mutaciones en el complejo E-cadherina, sobreexpresión en la matriz de metaloproteinasas, particularmente MMP7, así como los niveles elevados de VEGF y la sobreexpresión de sus receptores implican una peor evolución (28,29).

- Factores predictivos de respuesta al tratamiento: En cuanto a los factores predictivos de respuesta en cáncer de páncreas, actualmente carecemos de factores moleculares que permitan seleccionar y realizar tratamientos personalizados de acuerdo con el perfil molecular del tumor. Se ha descrito que la respuesta a agentes como la gemcitabina está relacionada con el grado de expresión de transportadores nucleósidos (hENT y hCNTs) en células tumorales (30) ó que la sensibilidad a oxaliplatino se asocia con polimorfismos del gen ERCC1, aunque ninguno de ellos se utiliza actualmente en clínica. Otros agentes utilizados en cáncer de páncreas como erlotinib aunque pertenece al grupo de terapias dirigidas, actualmente carecemos de un marcador molecular que nos permita identificar a los pacientes que van a

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responder a esta diana. La incidencia de mutaciones en los codones 18-21 de EGFR, a diferencia de lo que pasa en el cáncer de pulmón, es muy baja en cáncer de páncreas (aproximadamente 1,5%), por lo que su estudio no está justificado. Tampoco se ha observado que la presencia o ausencia de mutaciones K-ras tenga ningún valor predictivo. El único factor que predice la respuesta a erlotinib es el desarrollo de toxicidad cutánea descrita como rash cutáneo o erupción acneiforme que aparece durante el tratamiento y cuya presencia se ha relacionado con una supervivencia global mayor cuanto más intensa es esta toxicidad cutánea. Así la supervivencia global se estima de 10,5 meses vs 5,75 meses y 5,29 meses para pacientes con G2 o G1 de rash respectivamente (HR=0,71; p<0,0001) (31). La probabilidad de desarrollar rash cutáneo es mayor en pacientes < 65 años de edad con buen PS (32).

En un artículo recientemente publicado en ASCO GI 2009, Van Cutsem

et al. (33) se confirmó estos resultados observados en PA.3, y esto también es compatible con la asociación beneficiosa de rash en ambos brazos del estudio. El autor concluye que la ventaja es alcanzada en todos los grados de erupción y no sólo en casos severos, con la mejora máxima de pacientes que desarrollan erupción > 2 (ver Tabla 3).

En 2008, un grupo de expertos españoles en el tratamiento del cáncer

de páncreas, constituido por oncólogos, cirujanos y radioterapeutas, se han reunido, para hacer una revisión de los datos existentes hasta ahora con diferentes combinaciones terapéuticas y establecer un consenso, sobre cual sería la mejor estrategia a seguir en el tratamiento del cáncer de páncreas en función del estadio de la enfermedad. 4. TRATAMIENTO

El pilar fundamental en el tratamiento del cáncer de páncreas es la cirugía seguida de la quimioterapia y radioterapia, que pueden ser usada sola o en combinación, dependiendo del estadio de la enfermedad y situación clínica del paciente. 4.1- ENFERMEDAD LOCALIZADA 4.1.1- TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DEL CARCINOMA DE PÁNCREAS

Es importante tener en cuenta la localización del tumor. Estableceremos dos grupos de pacientes con características especiales que van a requerir opciones quirúrgicas diferentes. Por un lado, pacientes con tumores localizados

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en cabeza de páncreas (derecha) y por otro lado aquellos que afectan al cuerpo y cola de páncreas (izquierda) (34). Estos a su vez serán divididos en tres grupos dependiendo la extensión de la enfermedad: tumores resecables, tumores localmente avanzados no resecables y tumores metastáticos. Los pacientes de cada uno de estos tres grupos tienen una historia natural, opciones de tratamiento y posibilidades de supervivencia diferentes.

Aproximadamente el 60% de los adenocarcinomas de páncreas están

localizados en la cabeza de páncreas. De ellos sólo el 20% son subsidiarios de ser sometidos a cirugía radical, mientras que el15% están localizados en cuerpo y cola donde sólo el 5% son resecables y el 25% restante se repartirá de forma difusa a lo largo de toda la glándula (35).

- Cirugía en carcinoma de cabeza de páncreas: En 1999, la Asociación Americana de Gastroenterología (American Gastroenteroly Association) estableció la duodenopancreatectomía cefálica (DPC) como el procedimiento recomendado para pacientes con adenocarcinomas localizados en cabeza de páncreas (36). El procedimiento consiste en la extirpación de la cabeza de páncreas junto con el duodeno, la vesícula y árbol biliar y en la forma clásica el antro gástrico. Además, la linfadenectomía se realizará en los ganglios de la zona. El objetivo de la resección es obtener márgenes negativos (R0) y también resecar los ganglios linfáticos locoregionales. La forma más común de reconstrucción es la pancreatoyeyunostomía retrocólica seguida de hepaticoyeyunostomía y gastroyeyunostomía. La anastomosis pancreática es en gran parte responsable de la morbi-mortalidad del procedimiento. Algunos grupos realizan el procedimiento con conservación del píloro. Actualmente 2 ensayos clínicos prospectivos (37-38) han comparado ambas técnicas; DPC clásica con duodenopancreatectomía con preservación del píloro (DPPP), observando que ambos procedimientos eran comparables e igualmente efectivos, y que DPPP probablemente presenta algunas ventajas menores a corto plazo, pero que estas desaparecen a largo plazo. La mortalidad perioperatoria para duedonopancreatectomía es actualmente entre 1% y 20% con una mortalidad de 15-60% (6, 39-43). - Cirugía en carcinoma de cuerpo y cola de páncreas: Hasta el 15% de los adenocarcinomas están localizados en el cuerpo y cola de páncreas, lo que se asocia a un curso indolente de la enfermedad que va a dar lugar a que los pacientes lleguen al diagnóstico en un estado avanzado, donde la cirugía radical sólo será posible en el 5% de los casos (44). El objetivo del tratamiento es el mismo que en la localización cefálica: la obtención de una resección R0, preservando cierta funcionalidad del páncreas al disecar el páncreas a la izquierda de la vena mesentérica portal, e incluyendo la esplécnica (45). Su pronóstico es más pobre debido al hecho que son diagnosticados en las etapas más tardías de la enfermedad, pero también a que tienen peor pronóstico per sé, con una tasa de supervivencia a los 5 años de 4-15% (46,47). Tasas de supervivencia de 22% se han descrito a pesar de realizar amplias resecciones (48). - Tratamiento quirúrgico paliativo: Los síntomas más frecuentes en cáncer de páncreas son la ictericia obstructiva y el dolor de predominio neuropático. La

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decisión de realizar procedimientos paliativos puede ser tomada en dos etapas diferentes. La primera es durante el periodo de estadificación, donde el tipo de procedimiento se selecciona dependiendo de las características de los pacientes, clasificándose entre potencialmente curativos, paliativos o paliativos no quirúrgicos. La segunda es durante el procedimiento quirúrgico donde dependiendo de los hallazgos intraoperatorios se realiza resección con intención curativa o con intención paliativa. Es obvio que la clasificación adecuada de los pacientes es el mejor parámetro para decidir la realización de procedimientos paliativos quirúrgicos o no quirúrgicos.

El drenaje del árbol biliar se hará endoscópicamente o percutáneamente ante cualquier paciente que presente una obstrucción biliar que no sea candidato a resección quirúrgica con intención curativa y que se prevea que la resolución de la obstrucción biliar es efectiva a corto plazo en un 80 y 100% de los pacientes con estos procedimientos (49-50).

En cuanto al dolor y basándonos en el hecho de que es la complicación

más incapacitante de estos pacientes, podemos tratarlo con maniobras relativamente poco cruentas como es inyectando 20 ml de alcohol al 50% a través del plexo celiaco.

También en el tratamiento quirúrgico paliativo hay que tener en cuenta que

en aquellos pacientes que presenta carcinomatosis peritoneal no está indicado.

4.1.2- TRATAMIENTO ADYUVANTE EN ENFERMEDAD LOCALIZADA

La tasa de recidivas después de la cirugía radical del cáncer de páncreas es muy alta, con un 85% de recaídas a nivel loco-regional y un 70% de recurrencia a distancia. De ahí que se hayan estudiado diferentes combinaciones de QT adyuvante (Tabla 4) para tratar de mejorar estos resultados.

- Quimioterapia adyuvante: Dos estudios han demostrado que existe un beneficio en el empleo de QT adyuvante en el cáncer de páncreas; el estudio ESPAC-1 y más recientemente el estudio CONKO-001. Concretamente es este último estudio en el que fundamentalmente se apoyan las guías de práctica clínica para indicar el empleo de QT Adyuvante en el cáncer de páncreas (55). Se trata de un estudio europeo fase III multicéntrico en el que se incluyeron 368 pacientes y se compararon 2 brazos de tratamiento; la administración de gemcitabina tras cirugía frente a cirugía exclusiva. Los pacientes se

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estratificaron por factores pronósticos; según estuviesen o no afectos los márgenes quirúrgicos (17), el tamaño del tumor (18) y la afectación ganglionar (15). El objetivo principal del estudio fue la supervivencia libre de enfermedad (SLE). Con una mediana de seguimiento de 53 meses se observó que el grupo tratado con gemcitabina adyuvante logró un aumento significativo de la SLE (13.4 vs 6,9 meses respectivamente p= 0.001) con una SLE estimada a 3 y 5 años del 23.5% y del 16.5% para el grupo tratado con gemcitabina y del 7.5% y 5.5% para el grupo control respectivamente. Este beneficio se mantuvo con independencia del subgrupo pronóstico; márgenes negativos o positivos, afectación ganglionar y tamaño tumoral (Tabla 5). No hubo diferencias estadísticamente significativas en cuanto a SG (22.2 meses vs 20.2 meses p=0.06), lo que parece debido a que muchos pacientes del grupo control recibieron Gemcitabina a la recaída de la enfermedad, sin embargo la tendencia de las curvas es a separarse en el tiempo por lo que se espera que con un mayor seguimiento sí se alcance la significación estadística.

El mayor beneficio fue obtenido en el grupo de pacientes de mal pronóstico con afectación ganglionar, R1 y T3-T4. - Quimioradioterapia adyuvante: El objetivo de asociar RT a la QT adyuvante en el cáncer de páncreas es erradicar la enfermedad residual microscópica que puede existir en el lecho quirúrgico y reducir así el riesgo de recaída locoregional (56). En cáncer de páncreas, el margen quirúrgico retroperitoneal está casi siempre próximo y frecuentemente existe afectación loco-regional, por lo que el tratamiento adyuvante con QT+RT podría mejorar los resultados de la cirugía (57).

Hasta la fecha 3 estudios prospectivos randomizados han comparado el

papel de la QT-RT adyuvante con resultados controvertidos; GITSG Trial, EORTC Trial y el estudio ESPAC-1. El estudio del grupo GITSGT observó un beneficio para la quimioradioterapia adyuvante frente a observación, mientras que el estudio de la EORTC criticado entre otras razones por la dosis subóptima de RT no observó dicho beneficio en un estudio con mayor tamaño muestral, y finalmente el estudio ESPAC-1 que no sólo no obtuvo beneficio en el brazo de QT+RT sino que incluso describió un efecto deletéreo para el brazo de combinación con QT+RT.

390


En 1985, el Grupo de Estudios de Tumores Gastrointestinales (GITSG) realizó el primer estudio prospectivo randomizado que sugirió la ventaja en supervivencia al utilizar un esquema de RT+QT adyuvante utilizando 5-FU en bolo (supervivencia a 5 años 20 meses vs. 11 meses: 18% vs. 8%). En este estudio aleatorizaron 43 pacientes tratados con duodenopancrectectomía en 2 brazos; observación frente a RT (40 Gy en 2 sesiones de 20 Gy cada una) con 5-FU en Bolo cada 3 días los primeros y últimos 3 días de la RT, seguida de QT de mantenimiento con 5-FU mg/m2 por día durante 3 días al mes durante 2 años o hasta progresión de la enfermedad. La supervivencia se duplicó en el grupo de QT+RT (56,58) a pesar de que un 25% de los pacientes del brazo QT+RT empezaran el tratamiento hasta 10 semanas después de la cirugía. No obstante este estudio fue muy criticado por distintas razones; el bajo número de pacientes incluídos, la baja dosis de RT administrada (algunos autores describieron como dosis óptima 50 Gy) y el cierre temprano del estudio.

Algunos años más tarde entre 1987 y 1995, se llevó a cabo el 2º estudio que evaluaba el papel de la QT+RT en el cáncer de páncreas resecado en este caso realizado por la EORTC. Se trataba de un estudio en donde se incluyeron 114 pts que fueron randomizados a un esquema de combinación con RT+QT (40 Gy en Split y QT basada en 5-FU en IC) frente a observación después de la cirugía en pacientes con adenocarcinoma de páncreas. Se observó un pequeño beneficio en el grupo de tratamiento adyuvante, sin alcanzar significación estadística aunque sí hubo una tendencia a mejor supervivencia a los 2 años en el grupo de tratamiento adyuvante frente al grupo control (17.1 meses vs. 12.6 meses respectivamente). Este estudio al igual que el estudio del grupo GITSG fue criticado desde el punto de vista metodológico fundamentalmente por la calidad de la cirugía como por la dosis subóptima de RT.

No obstante, los resultados más polémicos fueron obtenidos por el Grupo

de Estudio Europeo de Cáncer de Páncreas (ESPAC-1). Este estudio incluyó un total de 541 pts operados a los que randomizó a 3 brazos de tratamiento adyuvante; brazo a) QT+RT (20 Gy en 10 fracciones diarias durante 2 semanas con 5 FU en bolo durante 3 días repetido cada 2 semanas)+RT, brazo b) QT adyuvante (5FU + Ac folínico en bolo durante 5 días al mes durante 6 meses frente a no QT adyuvante) y brazo c) un diseño factorial 2x2 con 4 grupos; QT+RT, QT, ambos y observación. Entre sus resultados destacó que el grupo tratado con QT+RT adyuvante obtuvo una peor supervivencia que el grupo de pacientes que no recibió tratamiento con QT+RT (15.9 vs. 17.9 meses respectivamente p=0.05) y que sólo el grupo que recibió tratamiento con QT adyuvante consiguió un beneficio significativo en supervivencia frente al grupo de observación (20.1 vs. 15.5 meses respectivamente p=0.009). Aunque el estudio no tenía suficiente poder estadístico para establecer comparaciones entre los cuatro grupos por separado, los pacientes pertenecientes a los grupos donde se trataron con QT+RT tuvieron una mediana de supervivencia inferior (13.9 y 14.2 meses) a los asignados al brazo de observación (16.9 meses). Parece ser que la toxicidad que ocurrió en el brazo de combinación pudo influir en estos resultados. No obstante un metaanálisis posterior publicado en 2005 analizó el papel de la QT adyuvante y la QT+RT en el cáncer de páncreas resecado sugiriendo que el papel de la QT+RT podría tener un papel en

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pacientes con márgenes positivos tras cirugía si bien tampoco alcanzó ventajas en supervivencia global para el grupo de QT+RT (59-61).

Aún así existen 2 trabajos retrospectivos que apoyan el argumento de que el tratamiento adyuvante con QT+RT incrementa la supervivencia global en los pacientes operados de cáncer de páncreas. Se trata del estudio publicado por 2 centros con experiencia en el manejo del cáncer de páncreas como el Hospital de Johns Hopkins (62) y Clínica Mayo de Rochester (61), que empleando QT+RT tras cirugía obtuvieron una ventaja estadísticamente significativa en supervivencia global con independencia del tipo de cirugía (R0, R1 y R2) para todos los subgrupo de pacientes excepto para los T1-2 y Ganglios negativos.

El estudio publicado por Clínica Mayo se trata de una revisión de 466 pts

con cáncer de páncreas y resección R0 (T1-3 N0-1 M0) que recibieron tratamiento post-operatorio adyuvante con radioterapia (50,4 Gy) y 5-FU, en quien se observó un beneficio significativo en la supervivencia frente aquellos que no recibieron adyuvancia (25,2 meses frente 19,2 meses). Este beneficio se mantuvo en cuanto a supervivencia global a los 5 años (28% frente a 17%) y en todos los subgrupos de pacientes. El otro estudio retrospectivo fue publicado por el grupo de Johns Hopkins y analiza 980 pacientes operados de cáncer de páncreas, en donde 616 de ellos recibieron QT-RT post-operatoria. En el grupo del tratamiento adyuvante, la media de supervivencia global fue mayor que la obtenida en el grupo de pacientes que no recibieron tratamiento combinado (21,2 frente a 14,4 meses, p<0,001), con un beneficio que se mantuvo tras un seguimiento de 2 años (43,9% frente 31,9%), 5 años (20,1% frente 15,4%) y en el análisis por subgrupos pronósticos (márgenes positivos, infiltración ganglionar, grado histológico alto y tamaño del tumor > 3 cm).

Otras revisiones restrospectivas de datos en Surveillance, Epidemiology

and Results (SEER) (63) también han descrito un beneficio en supervivencia al utilizar tratamiento QT-RT adyuvante.

El tratamiento adyuvante con QT+RT se aconseja iniciarlo entre 4-8

semanas después de la cirugía. Las dosis de radioterapia actualmente recomendadas es de 45-50,4 Gy con fraccionamiento estándar de 180-200 cGy/day (64). El uso de TAC de simulación y sistemas de planificación 3D son fundamentales para el adecuado tratamiento con radioterapia el cáncer de páncreas. La colocación de clips en el lecho quirúrgico es importante a la hora de delimitar el volumen de irradiación incluyendo el lecho quirúrgico y los ganglios regionales. En la actualidad y empleando nuevos sistemas de planificación y de radioterapia con intensidad modulada (IMRT) ó técnicas de radioterapia guiada por imagen (IGRT), es posible incrementar la dosis de radioterapia adyuvante en el páncreas a 50,4 Gy, concomitantemente con QT, describiéndose en series analizadas buenos resultados con una baja toxicidad (65).

En la actualidad aún no está claramente establecido el papel de la QT+RT

adyuvante en el cáncer de páncreas. En Europa se defiende más el empleo de QT adyuvante sóla de acuerdo con los resultados del estudio ESPAC-1

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mientras que en América se inclinan más al empleo de QT+RT adyuvante de acuerdo con los resultados del estudio del grupo GITSG.

Hasta el momento, el ensayo más aplicable a la práctica moderna es el

ensayo ECOG 4201 publicado en 2008. Aleatorizó pacientes entre QT-RT (50,4 Gy RT (3D) con gemcitabina concurrente, 600 mg/m2, semanalmente x 6, seguido de gemcitabina, 1000 mg/m2, semanalmente x 3 cada 4 semanas durante 5 ciclos) y QT sola (gemcitabina 1000 mg/m2 semanalmente durante 3 días cada 4 semanas durante 7 ciclos). La media de tiempo de progresión fue también mejorado con RT, aunque mínimamente (6,3 meses frente 6,1 meses). Estos resultados sugieren que puede haber un papel para la RT en pacientes con enfermedad localmente avanzada, en conjunto con gemcitabina como QT pero sin evidencia significativa. La toxicidad GI grado 3 o mayor fue peor en el brazo de la modalidad combinada con RT (38% frente 14%) con una p significativa, pero los investigadores comentaron que estas toxicidades fueron “manejables generalmente”.

Probablemente se tengan que desarrollar nuevos estudios que

incorporando los nuevos sistemas de planificación y técnicas de RT consigan junto con una mejora en la optimización de los esquemas de QT definir mejor cuál es el verdadero papel de la RT en el tratamiento adyuvante del cáncer de páncreas. De momento y con los datos disponibles si bien su indicación es controvertida y aunque no hay datos concluyentes aún, parece que el grupo de pacientes que más podrían beneficiarse del empleo de radioterapia adyuvante son aquellos que presentan tumores grandes, infiltración ganglionar y particularmente aquellos con tumor residual o afectación de márgenes quirúrgicos (R1). 4.1.3-TRATAMIENTO NEOADYUVANTE EN ENFERMEDAD LOCALIZADA - Quimioradioterapia neoadyuvante: Con el objetivo de incrementar la supervivencia de los pacientes con cáncer de páncreas, numerosos estudios han analizado el uso de QT-RT neoadyuvante en tumores localmente avanzados (66). En tumores resecables se dispone de pocos datos en cuanto al papel de la neoadyuvancia. Estos regímenes de tratamiento pre-operatorio tienen como propósito mejorar la resecabilidad del tumor con márgenes quirúrgicos libres, evitando la infiltración linfática, reducir las complicaciones de la cirugía e incrementar el número de pacientes que completan el tratamiento. Actualmente carecemos de estudios randomizados que comparen el tratamiento neoadyuvante y adyuvante.

La mayoría de los resultados proceden de estudios fase II y revisiones retrospectivas. Entre estas últimas destaca la serie del M. D. Anderson Cancer Center con 132 pacientes con cáncer de páncreas resecable tratados con QT-RT neoadyuvante y posterior pancreatoduodenectomía. Entre los resultados alcanzados se describe una supervivencia media de 21 meses y un 31% de pacientes vivos y sin evidencia de enfermedad tras ser sometidos a RT+QT neoadyuvante (67). Otra de las series retrospectivas fue la procedente de los datos del Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) que sugiere que la radioterapia neoadyuvante puede aumentar la supervivencia global en

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pacientes con adenocarcinoma de páncreas resecable (68,69). La supervivencia significativa de pacientes tratados con radioterapia neoadyuvante fue 23 meses, 17 meses para aquellos que recibieron radioterapia adyuvante y 12 meses en los que no recibieron radioterapia. La radioterapia neoadyuvante obtuvo una mayor supervivencia (HR: 0,55; p=0,001) y menor mortalidad que con radioterapia adyuvante (HR: 0,63; p=0,03). En este sentido y apoyando el papel de la QT-RT neoadyuvante existen otros resultados procedentes de estudios no randomizados en pacientes con enfermedad marginalmente resecable que utilizando diferentes regímenes de tratamiento con QT-RT neoadyuvante han logrado incrementar la tasa de resecabilidad a un 39% en tumores en el límite de la resecabilidad (70-72). Prospectivamente, un ensayo fase II de Eastern Co-operative Oncology Group (ECOG 1200) está evaluando el porcentaje de resecciones con márgenes libres en adenocarcinomas potencialmente resecables de páncreas tratados con QT-RT neoadyuvante (73).

Actualmente está en marcha un ensayo randomizado prospectivo fase III

del Interdisciplinary Cancer Group of Gastrointestinal Tumours of the German Cancer Aid (69) que compara el tratamiento de QT-RT preoperatorio (con gemcitabina/cisplatino) en pacientes con cáncer de páncreas resecables o potencialmente resecables versus cirugía previa y cuyos resultados nos aportaran datos sobre los posibles beneficios del tratamiento neoadyuvante.

Aunque el tratamiento con QT-RT en el cáncer de páncreas resecable es

aún una estrategia terapéutica que debe seguir siendo investigada, los resultados disponibles hasta la fecha parecen prometedores consiguiendo mejorar las tasas de resecabilidad en la enfermedad marginalmente resecable (70-73). 4.2- ENFERMEDAD LOCALMENTE AVANZADA Y METASTÁSICA

Desde 1997 y a partir del trabajo de Burris y col. la quimioterapia basada en esquemas en combinación con gemcitabina se convierte en el tratamiento de referencia para los pacientes con cáncer de páncreas avanzado. En este trabajo aunque el aumento en supervivencia fue pequeño alcanza la significación estadística a 1 año de seguimiento con una supervivencia del 18% para el brazo tratado con gemcitabina, en comparación con el 2% para el grupo tratado con 5-FU, (p=0,003) (74). Posteriormente muchos estudios fase III han comparado el empleo de gemcitabina en monoterapia con esquemas de combinación de gemcitabina más una segunda droga con la finalidad de explorar si existía un beneficio en supervivencia para el brazo de combinación (Tabla 6). Sin embargo la mayor parte de estos estudios fueron negativos.

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Entre estos estudios negativos, tres han estudioado el papel de cetuximab y

bevacizumad con resultados también negativos recientemente informados:

- El estudio fase III de Cancer and Leucemia Group B (CALGB) (75-77) randomizó 735 pacientes tratados con gemcitabina frente gemcitabine más cetuximab. El objetivo principal de este ensayo fue la supervivencia global, no encontrándose diferencias significativas entre los grupos.

- El estudio fase III de Southwest Oncology Group (SWOG) S0205 (78) randomizó 602 pacientes a recibir gemcitabina más placebo frente gemcitabina más bevacizumab. Este ensayo también fracasó en su intento de mostrar un incremento en la supervivencia global.

- El estudio AVITA (76), se aleatorizaron 607 pts en 2 brazos de tratamiento con gemcitabina -erlotinib-placebo) frente a gemcitabina-erlotinib-bevacizumab. Se alcanzó un incremento estadísticamente significativo en términos de supervivencia libre de enfermedad (SLE) en al brazo con bevacizumab (media de SLE de 3,6 meses en el brazo de placebo frente 4,6 meses en el brazo de bevacizumab, HR=0,73; 95% CI: 0,61-0,86; p=0,0002). Sin embargo no alcanzó el objetivo principal del estudio al no encontrar diferencias significativas en el objetivo principal la supervivencia global (6 meses en el brazo de placebo frente a 7,1 meses en el brazo de bevacizumab, HR=0,89; 95% CI: 0,74-1,07; p=0,20).

Entre los estudios positivos que han conseguido mejorar la SG aunque e

forma modesta destacan 2 estudios fase III; GEMCAP y PA.3. En el estudio fase III GEMCAP se randomizaron 533 pacientes con

adenocarcinoma de páncreas avanzado (71% eran metastáticos y el 19% tenían ECOG-2) a recibir gemcitabina frente gemcitabina-capecitabina. La gemcitabina fue administrada a la dosis habitual de 1000 mg/día en infusión de 30 minutos. En cuanto a la dosis de capecitabina, se administró 830mg/m2/12h

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durante 21 días cada 28 días. Se observó en el brazo con capecitabina un aumento significativo en la supervivencia (mediana 7,4 meses frente 6 meses). Hubo otro estudio fase III (77) que randomizó 319 pacientes con cáncer de páncreas avanzado a recibir gemcitabina frente gemcitabina-capecitabina. La dosis de gemcitabina fue la habitual (1000 mg/m2 en una infusión de 30 minutos) y la dosis de capecitabina fue algo menor que la usada en el estudio GEMCAP: 650 mg/m2/12 h durante 14 días cada 21 días. Se observó una tendencia a mejor supervivencia en el brazo con capecitabina pero sin significación estadística por lo que las dosis del esquema quedaron establecidas como las empleadas por el estudio GEM-CAP. Sin embargo datos maduros publicados posteriormente tras un mayor seguimiento si bien se mantuvo la ventaja en SG para el grupo de combinación, se perdió la significación estadística.

El otro estudio positivo fue el fase III PA.3 (29, 78). Es el primer estudio

randomizado que empleando una nueva diana alcanza un aumento significativo en supervivencia global. Para ello randomizaron 569 pacientes con adenocarcinoma de páncreas avanzado a recibir gemcitabina-placebo frente a gemcitabina-erlotinib. La gemcitabina se administró a la dosis habitual de 1000 mg/m2 en infusión de 30 minutos. En cuanto a la dosis de erlotinib, la mayoría de los pacientes (521) fueron randomizados a placebo frente a erlotinib 100 mg/d, y sólo 48 pacientes fueron randomizados a placebo frente erlotinib 150 mg/d. El objetivo principal de este estudio fue la supervivencia global. En el brazo con erlotinib, se observó un incremento de la supervivencia (mediana 6,4 meses frente 6 meses; la supervivencia a 1 año 23,8% frente al 17%, HR=0,82; CI 95%: 0,69-0,98; p=0,028). En el análisis de subgrupo, esta mejoría en la supervivencia en el brazo con erlotinib fue mayor en pacientes metastáticos que en pacientes localmente avanzados, incluso ligeramente superior en pacientes con ECOG-2 y no parecía depender de un resultado EGFR positivo por inmunohistoquímica. Se observó que el presentar toxicidad cutánea especialmente >grado 2 fue el mejor factor predictor de respuesta a erlotinib y supervivencia en pacientes tratados con erlotinib (29).

En la actualidad un último estudio randomizado (estudio ACCORD 11) en

pacientes con enfermedad metastásica en 1ª línea ha obtenido resultados interesantes al comparar gemcitabina con un régimen de combinación sin gencitabina (79). Se trata de un estudio en el que 342 pts se aleatorizan a recibir Folfirinox vs Gemcitabina en monoterapia durante 6 meses. El objetivo primario fue la SG. La mediana de supervivencia fue de 11.1 mes en el grupo tratado con Folfirinox vs 6.8 meses en el brazo con Gemcitabina p<0.001. El ILP fue de 6.4 meses vs 3.3 respectivamente. La tasa de respuestas fue de 31.6% vs 9.4% p<0.001 a cambio de una mayor toxicidad. Este estudio demuestra, por vez primera, que la gemcitabina no es un fármaco imprescindible en el tratamiento de primera línea del cáncer de páncreas avanzado pese a que en estudios previos añadir irinotecan al tratamiento con gemcitabina parecía no aportar beneficio, ni en porcentaje de respuestas ni en aumento de supervivencia. Probablemente sea una mejor selección de la población a tratar en donde estén las claves para conseguir los resultados obtenidos en este estudio.

396


4.3- TRATAMIENTO CON RADIOTERAPIA (TÉCNICA)

Por supuesto hay que tener en cuenta en este tipo de tratamientos, que la radioterapia en split no debe ser utilizada debido a la repoblación celular que se produce durante el periodo de descanso.

A lo largo de los años la técnica de tratamiento con radioterapia ha ido

mejorando. Los ensayos publicados antes de los años 90 son realizados mediante radioterapia convencional y mediante la utilización de 2 campos: anterior y posterior (abarcando páncreas, lecho pancreático y ganglios regionales).

En la actualidad, la radioterapia tridimensional conformada (RT3D) permite

el uso de imágenes de TAC adquiridas para:

- Delimitación de los volúmenes de tratamiento. - Localización estructuras. - Planificación con cobertura óptima y preservación máxima de los

tejidos sanos (varios campos y ángulos de haz de acuerdo con la anatomía del paciente).

- Volúmenes pequeños de tratamiento y una mayor preservación del tejido sano.

- Intensidad de tratamiento constante.

El avance más reciente en la administración de tratamiento con radioterapia es la Terapia de irradiación de intensidad modulada (IMRT).

Ventajas:

- Intensidad de radiación en IMRT no uniforme, la distribución de dosis puede variar.

- Minimizar la dosis en tejidos sanos. - El uso diario de TAC pretratamiento diario para mejorar la

localización del volumen. - Mejora de la dosimetría (reducción de la dosis en órganos de riesgo).

El aumento de dosis en la zona de tratamiento se puede aumentar si la

dosis del tejido sano se puede minimizar de manera óptima. Aún está por ver si las ventajas dosimétricas de la IMRT se traducen en

beneficio clínico y la disminución de la toxicidad. Otros métodos para la precisión del objetivo y la escalada de dosis han sido

estudiados, incluyendo radioterapia estereotaxica y IORT. La radioterapia estereotáxica corporal: 1 a 5 fracciones de alta dosis de

radiación a diferencia del fraccionamiento convencional que usa baja dosis por fracción, con gran cantidad de tejido sano que puede ser incluido en el campo de radiación. Las lesiones en tejido sano son confinadas al mínimo facilitando la reparación. Dada la proximidad del páncreas al duodeno, el intestino delgado no está totalmente excluido del campo y sigue siendo la dosis mayor limitante de una estructura.

397


The National Institute Cancer (NCI) realizó un estudio con pacientes fueron aleatorizados entre IORT y terapia estándar. IORT provoca beneficio control local. Sin embargo, no ha sido traducido al beneficio de la supervivencia, por lo que no se adopta como el estándar de tratamiento.

4.4- TRATAMIENTO DE PALIACIÓN DE SÍNTOMAS CON RADIOTERAPIA

La mayoría de los pacientes diagnosticados de cáncer pancreático y pueden requerir paliación de síntomas locales como son:

- Obstrucción biliar - Obstrucción duodenal - Dolor

El papel de la radioterapia en la paliación de síntomas obstructivos no está

claro, pero ha mostrado un efecto analgésico del 60%. Un estudio de Duke University, NC: (29 pacientes, 50 Gy), evidenció (80):

- Alivio completo del dolor sostenido durante al menos 4 semanas. - Alivio de los síntomas obstructivos o ictericia. - Disminución de la masa tumoral si es palpable.

Se evidenció un 45% de buena paliación del dolor y en un 24% cierto grado

de paliación.

5. CONCLUSIONES

El cáncer de páncreas representa uno de los mayores desafíos de la oncología mundial, debida a su alta mortalidad. La cirugía es la única modalidad en el tratamiento de cáncer pancreático, los tristes resultados con cirugía exclusiva ponen de manifiesto la necesidad de continuar estudiando terapias adyuvantes. La resección completa consigue una supervivencia del 18-24%, pero el control definitivo de la enfermedad es pobre por la alta incidencia de recidivas locales >50% y a distancia en más del 60% de los casos (6, 81).

Por otra parte los estudios realizados en adyuvancia en cáncer de páncreas

hasta el momento han tenido un bajo interés científico, siendo pocos el número de ensayos llevados a cabo, de poco poder estadístico y con muchas lagunas metodológicas. No obstante y en base a la mejor evidencia se sugiere que la QT adyuvante con gemcitabina durante 6 meses usando el régimen empleado en el estudio CONKO-001 es el tratamiento de elección después del tratamiento quirúrgico, para todos los pacientes con aceptable estado funcional (ECOG<2).

Las estrategias terapéuticas se desarrollan aún en el incremento de la

supervivencia para estos pacientes, y la aplicación de QT y particularmente RT es controvertida debido a las dificultades de interpretar los datos aleatorios

398


disponibles. En el tratamiento adyuvante, el papel de la radiación sigue sin estar claro, así como los datos existentes no definen claramente su papel.

En cuanto al empleo de QT-RT adyuvante puede recomendarse en pacientes con factores de pronóstico loco-regional adversos, particularmente en resecciones R1 en centros con experiencia y siguiendo las recomendaciones del a RTOG, si bien no es un estándar y deberían realizarse más estudios para validar esta indicación. Se deberán esperar a los resultados de nuevos ensayos clínicos, con mayor número de pacientes y metodológicamente más correctos (tales como ESPAC-4), para arrojar más luz sobre el papel de la RT en los pacientes con cáncer de páncreas.

En neoadyuvancia y aunque la QT es una opción para el tratamiento de

cáncer pancreático localmente avanzado con buen estado general y en ausencia de enfermedad metastásica, el tratamiento con QT-RT podría ser una alternativa. Incluso se sugiere que un periodo de QT seguido de QT-RT de consolidación puede ser una estrategia adecuada, ya que permite la selección de los pacientes con enfermedad localmente avanzada que se van a beneficiar más del tratamiento combinado. Sin embargo, habrá que esperar los resultados de estudios como el actualmente en marcha fase III del Interdisciplinary Cancer Group of Gastrointestinal Tumours of the German Cancer que compara el tratamiento de QT-RT preoperatorio (con gemcitabina/cisplatino) en pacientes con cáncer de páncreas resecables o potencialmente resecables versus cirugía previa y cuyos resultados nos aportaran datos sobre los posibles beneficios del tratamiento neoayuvante.

En el tratamiento de enfermedad no resecable, ni metastásica, la radiación

en conjunción con quimioterapia parece jugar un papel en la mejora del control local, supervivencia, y síntomas relacionados al cáncer en los grupos seleccionados de pacientes. En la enfermedad avanzada en la actualidad el esquema en combinación de gemcitabina y erlotinib es el que ha demostrado, por primera vez en un estudio randomizado, una mejoría significativa en la supervivencia en cáncer de páncreas y debe ser considerado como una opción en la primera línea de tratamiento en este escenario, con una dosis recomendada de 100 mg/día de erlotinib combinado con gemcitabina. Otra alternativa evaluando y seleccionando muy bien al paciente podría ser el régimen Folfirinox si bien carecemos de estudios comparativos que posicionen qué régimen es el que se debe realizar en 1ª línea.

Finalmente en cuanto al empleo de dianas dirigidas y dados los pobres

resultados obtenidos hasta la fecha sería recomendable una mayor participación dentro de ensayos clínicos con dianas moleculares con las que explorar nuevas estrategias terapéuticas que puedan lograr un mayor beneficio en supervivencia global de estos pacientes.

Se puede concluir que se necesitan más estudios para definir con mayor

claridad el momento óptimo de la radioterapia, la dosis, tamaño del campo, la técnica, y el estudio del efecto del tratamiento en la calidad de vida y la paliación de síntomas relacionados con cáncer.

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CAPÍTULO 26 FIEBRE EN PACIENTE NEUTROPÉNICO CON CÁNCER Isabel Linares Galiana Pilar Vargas Arrabal Miguel Ángel Gentil Jiménez 1. INTRODUCCIÓN

La fiebre en el paciente oncológico puede estar producida en el contexto de un síndrome paraneoplásico, o bien, debido a una neutropenia, que a su vez, puede estar provocada por el propio tumor, o como consecuencia de la toxicidad derivada de los tratamientos a los que se encuentra sometido el paciente.

La infección en el huésped inmunocomprometido supone una situación

clínica de gravedad por su alta morbi-mortalidad y es una de las complicaciones más frecuentes del paciente con cáncer.

Se considera a la neutropenia como el factor que más predispone a la

infección en estos pacientes que junto a otros factores como son: la alteración de las barreras mucocutáneas (tanto por el propio efecto invasor del tumor, como por los tratamientos), la exposición a patógenos hospitalarios y la alteración de otros mecanismos del sistema inmune celular o humoral, aumentan este riesgo y agravan el pronóstico (1).

2. SÍNDROME FEBRIL NEUTROPÉNICO La fiebre en un paciente neutropénico debe ser considerada como una

emergencia médica. La FIEBRE en un paciente neutropénico es normalmente definida como una

toma aislada de temperatura > 38.3 (101ºF), o >38 (100.4ºF) durante más de una hora. Sin embargo, en ocasiones un paciente neutropénico puede no presentar fiebre a pesar de la presencia de infección. Esto puede ocurrir más comúnmente en pacientes de edad avanzada o quienes estén recibiendo glucocorticoides. Es necesario reconocer que estos pacientes pueden debutar con hipotermia, hipotensión o deterioro clínico como signos iniciales de infección oculta. Consecuentemente se debe establecer unas indicaciones para iniciar antibioterapia empírica, especialmente si hay signos de deterioro clínico, incluso en ausencia de fiebre (2).

La NEUTROPENIA es normalmente definida como el recuento absoluto de

neutrófilos (RAN) < 500 células /microL, o < 1000 células/microL que se prevea que vaya a bajar de 500 células/microL. La neutropenia grave se define como el recuento absoluto de neutrófilos ≤ 100 células/microL (2).

El riesgo de infección en el paciente con neutropenia febril depende de la gravedad de la neutropenia (1, 3).

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- Intensidad: la probabilidad y severidad de la infección es

inversamente proporcional al recuento de neutrófilos. - Duración: mayor riesgo a mayor duración. - Descenso de las cifras de neutrófilos: a más rapidez mayor riesgo.

3. PATOGENIA - ENFERMEDAD TUMORAL: Obstrucción de los linfáticos, del tracto

biliar, bronquial, gastrointestinal o sistema urinario por tumores, o como resultado de procedimientos quirúrgicos son causa común de infección.

- TUMORES HEMATOLÓGICOS: Presenta neutropenia en diferentes

situaciones, tales como la Leucemia aguda (la causa es el desplazamiento de la médula ósea de las células normales por las células neoplásicas con disminución de los neutrófilos normales circulantes), los Síndromes mielodisplásicos que producen neutropenia por fallo de la médula ósea. Otro mecanismo es la destrucción autoinmune de los neutrófilos debido a sustancias producidas por el tumor.

- QUIMIOTERAPIA MIELOABLATIVA Los defectos inmunes relacionados con los desordenes hematológicos, en

adición a los efectos inmunosupresores de la quimioterapia ponen a los pacientes en alto riesgo de infección (4).

4. PATÓGENOS ASOCIADOS La fuente de infección es identificada en aproximadamente el 30% de los

episodios neutropénicos febriles (1). A menudo la única evidencia de infección es la bacteriemia, la cual puede estar documentada en aproximadamente el 25% de los pacientes. Aproximadamente el 80% de las infecciones identificadas derivan de la flora endógena de los pacientes (5).

Bacterias: Los bacilos Gram-negativos, particularmente las Pseudomonas

aeruginosa, fueron los patógenos comúnmente identificados hasta 1980 (6). En un estudio de 49 hospitales en EE.UU entre 1995-2000, los organismos Gram-positivos supusieron entre el 62-76% de todas las infecciones del torrente sanguíneo, mientras que los organismos Gram-negativos representaron solo el 14-22% (7). Los cocos Gram-positivos más comunes incluyen el staphylococcus aureus, staphylococcus epidermidis y streptococcus; los organismos Gram-positivos menos comunes incluyen el Corynebacterium, Bacillus, Lactobacillus, Propionibacterium acnes y Rhodococcus species (8).

Un número de factores pueden contribuir al aumento de las infecciones por

Gram-positivos, incluyendo la introducción del largo tiempo de utilización de los catéteres venosos centrales, el uso de los regimenes antibióticos empíricos para neutropenia febril diseñados para cubrir Pseudomonas aeuriginosa, el

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uso de profilaxis antimicrobiana que son primariamente activas contra patógenos Gram-negativos, y los nuevos regímenes de quimioterapia.

Sin embargo es significativamente importante cubrir en general para

patógenos Gram-negativos a causa de su virulencia y asociación con la sepsis (9,10). Además, los organismos Gram-negativos continúan siendo la causa de la mayoría de las infecciones en sitios fuera del torrente sanguíneo (respiratorio, biliar urinaria y piel) (11), y un alto número de infecciones son polimicrobianas (9,10).

Aunque las bacterias anaeróbicas están muy presentes en el tracto

digestivo, normalmente no es necesario cubrir con antibioterapia anaerobia al inicio del régimen empírico. La cobertura específica a los anaerobios debe ser añadida si hay evidencia de mucositis necrotizante, sinusitis, abscesos periodontales y perirrectales celulitis, infección intraabdominal o pélvica, enterocolitis neutropénica o bacteriemia anaeróbica (12-14).

Hongos: El riesgo de infecciones invasivas por hongos incrementa con la

duración y severidad de la neutropenia, el uso de antibióticos de forma prolongada, y el número de ciclos de quimioterapia. Sin embargo las infecciones por hongos pueden también presentarse de forma precoz o incluso antes del inicio de la quimioterapia (15).

Los hongos más frecuentes son Cándida albicans asociada a catéteres

venosos centrales, y la infección puede limitarse a superficies (orofaringe, esófago), o producir candidiasis diseminada. Aspergillus, la aspergilosis invasiva supone una complicación de gran severidad. Son menos frecuentes las infecciones por Fusarium, Rizopus o por reactivación de hongos endémicos.

Virus: Las infecciones virales, especialmente los virus herpes humanos, son

también comunes en este tipo de pacientes. Los virus herpes simple (VHS) VHS-1 y VHS-2, son causa común de

erupciones en la piel. Pueden causar una amplia variedad de síndromes, incluyendo encefalitis, meningitis, mielitis, esofagitis, neumonía, hepatitis, eritema multiforme y enfermedad ocular. El Herpes zoster a menudo presenta una diseminación envolviendo varios dermatomas en huéspedes inmunocomprometidos o provocar una diseminación pulmonar.

La seroconversión primaria o reactivación de otros virus herpes humanos

(CMV, VEB, VHH-6) pueden ocurrir también en esta población de pacientes como resultado de su inmunosupresión. Las infecciones causadas por virus respiratorios ocurren comúnmente en los huéspedes neutropénicos; éstos incluyen influenza, virus respiratorio sincitial y otros.

Otros: La reactivación de la TBC debería ser considerada en los pacientes

con prolongado uso de corticoides u otras formas de inmunosupresión.

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5. GRUPOS DE RIESGO El riesgo de infección en el paciente neutropénico está en relación con la

virulencia del patógeno, del estado inmunológico del huésped y de las alteraciones a nivel de la piel y las barreras mucosas (11).

La clasificación de estos pacientes neutropénicos con fiebre como de alto o

bajo riesgo para una infección severa se ha convertido en una parte esencial para el manejo, la elección de la terapia empírica y el modo de administración.

Los factores que son usados para categorizar a los pacientes incluyen la

presencia de signos o síntomas, la agresividad del cáncer, el tipo de terapia empleada para el tumor y las comorbilidades médicas (2).

Los pacientes son considerados de ALTO RIESGO si tienen cada una de las siguientes características (2):

- Neutropenia grave: recuento absoluto de neutrófilos <100 células/microL

en seguimiento con quimioterapia citotóxica manteniéndose al menos durante más de 7 días.

- Neoplasia en progresión.

- Presencia de comorbilidades: Inestabilidad hemodinámica Mucositis oral o gastrointestinal Síntomas gastrointestinales, incluyendo dolor abdominal, náuseas, vómitos o diarrea Cambios neurológicos Nuevos infiltrados pulmonares, hipoxemia o EPOC Evidencia de insuficiencia hepática o renal

Los pacientes son considerados de BAJO RIESGO si presentan las siguientes características (2):

- Neutropenia > 500 células/microL o duración menor a 7 días.

- Neoplasia controlada.

- No o poca presencia de comorbilidades asociadas.

Un sistema de puntuación que ha sido validado para establecer el riesgo de

infección en pacientes neutropénicos es el MASCC score (Multinational Association for Supportive Care in Cancer) (2).

Las siguientes características son valoradas y asignadas con una puntuación; los pacientes con alto riesgo tienen una puntuación <21 (2,16):

- Carga de enfermedad (neutropenia febril):

Ningún o leves síntomas 5

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Moderados síntomas 3 Severos síntomas 0

- No hipotensión (presión sistólica >90mmHg) 5 - No enfermedad pulmonar obstructiva crónica 4 - Tumor sólido o hematológico maligno con ausencia de infección fúngica

previa 4 - No deshidratación 3 - Estado ambulatorio 3 - Edad <60 años 2

6. EVALUACIÓN DEL PACIENTE

Todos los pacientes neutropénicos febriles deben tener una historia clínica cuidadosa y un examen físico detallado, así como, pruebas de laboratorio, microbiología y estudios por imagen. 6.1- HISTORIA CLÍNICA COMPLETA:

Aparte de interrogar por lo síntomas presentes, es importante conocer la

historia de previas complicaciones infecciosas asociadas a la quimioterapia, conocer la medicación asociada, por ejemplo el uso de corticoides, que aumenta el riesgo de patógenos oportunistas y conocer el tipo de quimioterapia y los días transcurridos desde su administración para poder estimar el grado y duración de la neutropenia (3,17). 6.2- EXAMEN FÍSICO:

Una de las características del paciente con neutropenia febril es la ausencia

de hallazgos físicos (aparte de la fiebre) o su presencia en grado mínimo. Debido a la ausencia de respuesta inflamatoria, los típicos signos clínicos de infección pueden estar enmascarados quedando como únicos hallazgos el eritema y el dolor (3,17).

La exploración física será completa e incluirá:

- Piel y uñas: puede mostrar un portal de entrada a una infección sistémica o una lesión característica de infección sistémica (ej. ecticma gangrenoso por P. aeruginosa pero también por S. aureus).

- Cavidad oral, orofaringe y senos paranasales: presencia de mucositis, gingivoestomatitis, aftas (riesgo de infección por Streptococcus viridans, anaerobios u hongos).

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- Pulmonar: una de las vías más graves de infección, bien primaria o secundaria a infección general.

- Abdomen: (enterococcus, E.coli, Clostridium), linfadenopatías y hepato-esplenomegalia.

- Salidas de vías venosas y catéteres: deben ser cuidadosamente examinados.

- Región perianal: localización de potencial fuente de infección por aerobios gram-negativos y anaerobios por lo que se debe incluir su inspección, sin embargo el tacto rectal debe generalmente ser evitado.

- Exploración neurológica y fondo de ojo: considerar una endoftalmitis candidiásica en pacientes fungémicos con catéteres venoso centrales si presentan visión borrosa o escotomas.

Es preciso hacer el examen físico al inicio y repetirlo diariamente mientras

dure la neutropenia. En un estudio prospectivo de 968 episodios de fiebre y neutropenia en pacientes quienes no respondieron al tratamiento inicial, el 41% de los pacientes tuvieron fiebre inexplicable a las 72 horas, y nuevos sitios de infección llegaron a aparecer en otro 11% (18). 6.3- ESTUDIOS DE LABORATORIO:

La evaluación debería incluir un hemograma completo con diferencial de leucocitos y una bioquímica con enzimas hepáticos y función renal. La punción lumbar no es necesaria de forma rutinaria, pero debería ser incluida en pacientes quienes tienen un cambio del estado mental nuevo dolor de cabeza severo (2).

La comprobación de marcadores séricos para hongos, tales como el antígeno de Galactomanano, (test específico para aspergilosis invasiva) y beta-D-glucano, (test no específico para diversas infecciones fúngicas incluyendo la aspergilosis y la candidiasis) deberían ser considerados. 6.4- MICROBIOLOGÍA:

Al menos dos muestras para hemocultivos de diferentes puntos incluyendo uno de vena periférica y de cada luz del catéter venoso central si lo hay deben estar presentes en el estudio del paciente neutropénico. Dos muestras para hemocultivo son típicamente repetidos diariamente para fiebres persistentes durante los cinco primeros días de inicio de la antibioterapia. Existen numerosas guías para la frecuencia de obtención de hemocultivos, pero se recomienda dos hemocultivos durante los próximos dos días y un hemocultivo un día para pacientes con un patrón de fiebre estable.

Si procede, muestras para cultivo de esputo, orina, LCR, piel y heces. Los pacientes neutropénicos con infiltrados pulmonares frecuentemente no pueden

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producir esputo, por lo que se recurre a pruebas más invasivas como broncoscopia con lavado bronquio-alveolar o videotoracoscopia (2). 6.5- PRUEBAS DE IMAGEN:

Una radiografía (RX) tórax inicial o una tomografía computarizada (TC)

deben ser obtenidos como parte de la evaluación inicial de la neutropenia febril, incluso si el paciente no tiene síntomas pulmonares.

Es necesario, la obtención de otra RX si incrementan o persisten los síntomas pulmonares (2). Sin embargo los hallazgos encontrados en la radiografía a menudo son mínimos o ausentes incluso en pacientes con neumonía. Los hallazgos radiográficos junto con un incremento en los síntomas aumentan cuando la neutropenia comienza resolverse.

La TC de tórax puede demostrar anormalidades tales como neumonía o nódulos pulmonares incluso cuando la radiografía es normal. Un estudio de TAC de alta resolución demostró neumonía en más de la mitad de pacientes con neutropenia con fiebre persistente en quienes no se encontraron hallazgos en la radiografía (19). La TC en otras localizaciones debe realizarse cuando la clínica lo indique. 6.6- OTRAS:

Si existen signos o síntomas en otras localizaciones, otras pruebas deben ser consideradas, como imágenes cerebrales, de los senos, tórax, abdomen y pelvis; biopsia de piel, pruebas para VHS y VVZ, toxina de Clostridium difficile, y en algunos casos otros parásitos. 7. TERAPIA EMPÍRICA

La fiebre en un paciente neutropénico debe ser considerada como una emergencia médica. Los antibióticos de amplio espectro deben ser dados tan pronto como sea posible y a dosis máximas (ajustado a la función renal y hepática). Los primeros estudios documentados sobre mortalidad revelan un retraso de la misma hasta en un 70% si se inicia de forma temprana la terapia empírica (20). El objetivo de la terapia empírica es cubrir los patógenos más virulentos habituales que pueden causar rápidamente infecciones séricas que pueden amenazar la vida de los pacientes neutropénicos. Los principios generales que se aplican:

- Los antibióticos son normalmente administrados de forma empírica, pero deberían siempre incluir una apropiada cobertura para los microorganismos más frecuentes implicados en las infecciones. Sin embargo, el régimen antibiótico, debe también proporcionar cobertura empírica para la posibilidad de otros patógenos, distinta a la estrategia adoptada en muchos huéspedes inmunocompetentes.

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- La selección inicial de antibióticos debe estar guiada por la historia, alergias, síntomas, signos, reciente antibióticos usados y datos culturales del paciente, y el conocimiento del patrón de infección nosocomial (21).

- De forma ideal los antibióticos deberían ser bactericidas, y ser administrados a través de puertas alternativas del catéter venoso central.

- La respuesta clínica y los resultados deben ser estrechamente monitorizados, y la terapia debería ser ajustadas a las últimas novedades (22).

7.1- PACIENTES DE ALTO RIESGO:

La elección de antibióticos es conducida por múltiples factores, incluyendo el grado de inmunocompromiso, el antibiótico previo, y la historia de infección, el patrón local de resistencia y si el agente es bactericida o no (2,9).

La Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (IDSA) recomienda el siguiente esquema para la terapia inicial en pacientes neutropénicos de alto riesgo con fiebre (algoritmo 1) (2):

- Inicio de monoterapia con un agente anti-pseudomonas beta-lactamasa, tales como cefepime, meropenem, imipenem, o piperacilina-tazobactam. La monoterapia con ceftazidima también ha demostrado ser efectiva, y continúa siendo usada en algunos centros de cáncer. Sin embargo, muchos expertos ahora sugieren evitar la monoterapia con ceftazidima porque aumentan el riesgo de resistencia frente a bacterias gram-negativas y su limitada actividad contra bacterias gram-positivas, tales como el streptococcus comparada con nuevas alternativas.

- Otros antibióticos (ej. aminoglucósidos, fluorquinolonas y/o vancomicina) pueden ser añadidos al régimen inicial en pacientes con presencia de complicaciones (ej. hipotensión y cambios en el estado mental), encuentros focales (ej. neumonía o celulitis) o si resistencia antimicrobiana es sospechada o prevista.

- La Vancomicina no es recomendada como parte inicial del régimen pero debería ser añadida en ciertos pacientes tales como aquellos con sospecha de infección relacionada con catéter, piel o infección de tejidos blandos, neumonía o inestabilidad hemodinámica.

- Modificaciones en el tratamiento inicial deberían ser consideradas para pacientes con riesgo de infección por organismos resistentes a antibióticos, particularmente si el paciente es clínicamente inestable o tiene hemocultivos que son sugestivos de una infección resistente. Los factores de riesgo para infecciones con bacterias resistentes incluyen infecciones previas o colonización con el organismo y tratamiento en el hospital.

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Pacientes neutropénicos afebriles con nuevos signos o síntomas que son compatibles con infección, deberían ser evaluados y manejados como si fuesen pacientes de alto riesgo (2).

Algoritmo 1. Manejo inicial de la neutropenia febril

Bajo riesgo Neutropenia ≤7días y clínica estable y no comorbilidades médicas

Alto riesgo - Neutropenia severa (ANC ≤ 100 cél/µL) durante al menos 7 días - Clínica inestable - Comorbilidad médica

Antibióticos paciente externo - Oral si es capaz de tolerar y absorber - Disponibilidad de teléfono, transporte - Decisión paciente y médico

Ciprofloxacino oral + Amoxicilina-clavulánico

Antibióticos iv paciente hospitalario - Infección documentada que requiera antibióticos iv - Intolerancia gastrointestinal - Decisión paciente y médico

Antibióticos iv paciente hospitalario Monoterapia empírica (alguna de las siguientes) - Piperacilina-tazobactam o - Carbapenemen o - Ceftazidima o - Cefepime

Si responden a los Criterios conocidos para el manejo de pacientes ambulatorios

Observación 4-24 horas la clínica para asegurar que los antibióticos empíricos son tolerados y el paciente permanece estable

Ajustar el tratamiento antimicrobiano basado en la clínica específica, RX y/o datos de los cultivos por ejemplo: - Vancomicina o linezolid para celulitis o neumonía - Añadir aminoglucósido o cambiar a carbapenemem para neumonía o bacteriemia por gram negativo - Metronidazol para síntomas abdominales o sospecha C. difficile

FIEBRE Y NEUTROPENIA

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7.1.1- MONOTERAPIA FRENTE A TERAPIA COMBINADA

La monoterapia es frecuentemente empleada; ensayos clínicos con ceftazidima, imipenem-cilastatina, o meropenem, demostraron resultados equivalentes a pautas con dos fármacos (18,23,24). La mayoría de los regimenes probados proporcionan cobertura a bacilos gram-negativos, especialmente P. aeruginosa.

Una preocupación sobre la monoterapia es la posibilidad de que incremente la resistencia antibiótica en un mayor número de patógenos, lo que podría reducir la eficacia de la estrategia. Un solo agente, especialmente ceftazidima, puede actualmente promover el crecimiento de organismos resistentes en este grupo de pacientes quienes requieren frecuentemente administración de antibióticos (25).

Terapia combinada: Numerosos regímenes antibióticos han sido estudiados como terapia empírica inicial en neutropenia febril, pero no se ha demostrado claramente superior (26,27), salvo en el caso de tratamiento contra Pseudomonas, en el que una terapia combinada es más eficaz. Un enfoque es usar un espectro extendido beta-lactamasa (ej. piperacilina, ceftazidima) en combinación con un aminoglucósido. Otro ejemplo de régimen combinado incluye doble beta-lactamasa, o un beta-lactamasa y una fluorquinolona.

Un metaanálisis de ocho ensayos controlados y aleatorizados que compararon ciprofloxacino/beta-lactamasa con aminoglucósido/beta-lactamasa para el tratamiento de neutropenia febril demostraron similar eficacia para la curación clínica y todas las causas de mortalidad (27).

Los regimenes doble beta-lactamasa son usualmente evitados a causa de la superposición de toxicidades. 7.1.2- ADICIÓN DE COBERTURA A GRAM-POSITIVOS

La adición de forma rutinaria de antibióticos para cubrir a gram-positivos en la terapia empírica inicial no ha sido asociada con un significativo beneficio clínico (1, 28-30). Un metaanálisis de siete ensayos controlados y aleatorizados encontraron que la adición de la cobertura de antibióticos para gram-positivos para iniciar la terapia empírica no reducía todas las causas de mortalidad en pacientes con cáncer y neutropenia febril (31).

Incluso en pacientes neutropénicos febriles con infecciones en piel y tejidos blandos quienes tienen un aumento de la incidencia de desarrollar una bacteriemia por gram-positivos comparados con pacientes con otras infecciones (31 vs 17%), la adición de vancomicina empírica no mejoró el resultado y causó incremento de toxicidad (32). El riesgo de promover resistencia frente a enterococcus y S. aureus es una importante razón para evitar el uso de la vancomicina empírica (2).

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La Vancomicina no es recomendada como parte estándar del régimen inicial, pero la cobertura para gram-positivos debe ser añadida en pacientes con alguno de los siguientes hallazgos (2):

- Inestabilidad hemodinámica u otros signos de sepsis severa.

- Neumonía.

- Hemocultivos positivos para bacterias gram-positivas mientras se espera la especie y el resultado de sensibilidad.

- Sospecha de infección relacionada con catéter venoso central.

- Infección de piel y tejidos blandos.

- Colonización por Staphylococcus aureus meticilina-resistente, enterococcus vancomicina-resistente, o Streptococcus penicilina-resistente.

- Mucositis severa, si ha sido dada profilaxis con fluorquinolonas y si ceftazidima es usada en la terapia empírica; la adición de la cobertura para gram-positivos es recomendada en esta situación a causa del incremento del riesgo de Streptococcus viridans en tales pacientes (33).

La Vancomicina es un antibiótico bacteriostático, que requiere altas dosis

para conseguir sus objetivos farmacológicos, de forma que suele ser tóxico. Es un fármaco que en pacientes graves debería dejarse en segunda línea hasta que supiésemos que la concentración mínima inhibitoria (CMI) del S. aureus metilin resistente o Enterococcus a ampicilina es menor de 1; porque si la CMI es >1 va a fracasar. El Linezolid o la Daptomicina es una alternativa para pacientes que no toleran la vancomicina (34).

La retirada de la cobertura empírica para gram-positivos debe ser considerada después de 48 horas si los hemocultivos son negativos (2). 7.1.3- PACIENTES ALÉRGICOS A LA PENICILINA Muchos pacientes con una historia de alergia a la penicilina toleran las cefalosporinas. Sin embargo, éstos con una historia de una reacción de hipersensibilidad inmediata deberían no recibir beta-lactamasas o carbapenemes. En este caso el régimen alternativo empírico debería incluir ciprofloxacino más clindamicina o aztreonam más vancomicina(2). La decisión debe basarse en el patrón de susceptibilidad de las bacterias (especialmente gram-negativos), en la institución, así como en los datos microbiológicos previos del paciente.

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7.1.4- MODIFICACIONES AL RÉGIMEN La Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas ha hecho las siguientes recomendaciones generales con respecto a las modificaciones al régimen antimicrobiano durante el curso de la fiebre y la neutropenia (2):

- El inicio del régimen de tratamiento debe ser modificado basado en la clínica y los datos microbiológicos.

- La fiebre persistente inexplicable en un paciente que es estable, raramente necesita un ajuste de la terapia empírica inicial. Sin embargo, si una infección es identificada, el régimen debe ser ajustado.

- Las infecciones documentadas (basadas en los encuentros clínicos y /o microbiológicos) deberían ser tratados con antibióticos que son apropiados para el sitio y patrón de sensibilidad del organismo aislado.

- Si la vancomicina u otra cobertura gram-positiva fue empezada inicialmente, podría pararse después de dos días si no hay evidencia de una infección por gram-positivos.

- Pacientes que están hemodinámicamente inestables después de la dosis inicial del régimen antimicrobiano estándar para fiebre y neutropenia deberían ampliar su régimen para cubrir a gram-negativos resistentes, gram-positivos, y bacterias anaeróbicas, así como hongos.

- La cobertura empírica antifúngica debería estar considerada en los pacientes de alto riesgo quienes tienen fiebre persistente después de cuatro a siete días de un régimen antibacteriano de amplio espectro y no se identifica la fuente de la fiebre.

7.1.5- ADICIÓN DE FÁRMACOS ANTIFÚNGICOS La Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas recomiendan la adición de un agente antifúngico después de cuatro a siete días en pacientes neutropénicos quienes se sospechan tener una duración total de la neutropenia >7 días (pacientes de alto riesgo), fiebre persistente o recurrente o de la que no se conoce la causa (2). La razón para este abordaje es la infección fúngica no diagnosticada que puede estar presente en muchos pacientes que mueren durante el periodo de neutropenia (35). La incidencia de infección fúngica (especialmente causada por Candida o Aspergillus) aumenta cuando se supera el período de siete días de fiebre y neutropenia (22,35,36) en pacientes que son clínicamente inestables o son sospechosos de infección fúngica, la terapia antifúngica debe ser considerada incluso de forma más precoz de lo que es recomendada para terapia empírica. En contraste a los pacientes neutropénicos de alto riesgo, los pacientes de bajo riesgo no requieren terapia empírica antifúngica ya que el riesgo de infección invasiva en tales pacientes es bajo (2).

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La elección del agente antifúngico depende de cuales son los organismos que más frecuentemente causan la infección, así como de la toxicidad y los costes (2). En pacientes que no han recibido profilaxis antifúngica, Candida es el agente que de forma más común causa enfermedad fúngica invasiva. La guía IDSA de 2009 para el manejo de la candidiasis recomienda la terapia empírica antifúngica con anfotericina B, caspofungina o voriconazol en pacientes neutropénicos (37). Basándose en la sensibilidad, eficacia y datos de seguridad se recomienda la caspofungina como primera línea de terapia empírica en pacientes neutropénicos con fiebre persistente con sospecha de infección fúngica (38,39). Para pacientes con sospecha de infecciones fúngicas invasivas (nódulos pulmonares), agentes alternativos deben de ser usados debido al alto fallo con caspofungina en la prevención y tratamiento de la aspergilosis (40). Voriconazol o Anfotericina liposomal deberían ser la terapia empírica. El tiempo medio de desaparición de la fiebre tras el inicio de los antibióticos empíricos en pacientes con enfermedades malignas hematológicas, incluido el transplante de células hematopoyéticas, es de cinco días, pero sólo dos días para pacientes con tumores sólidos (2). Los pacientes que permanecen febriles después del inicio del tratamiento deben ser reevaluados para otras fuentes de infección. El manejo de pacientes con fiebre persistente han sido desarrollados en algoritmos (algoritmo 2 y algoritmo 3).

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Algoritmo 2. Manejo del paciente con neutropenia febril después de 2-4 días con terapia empírica

Alto Riesgo

- Fiebre persistente - Clínica inestable

Hospitalización (si ambulatorio) para AB de amplio espectro iv

Continuar con AB orales o iv hasta RAN >500celL/µL. y creciendo.

Modificación de los antibióticos de acuerdo a resultados de cultivos y/o sitio de infección.

No cambio de AB empíricos Valorar sitios de infección

Continuar AB hasta RAN > 500 cél/µL y aumentando

Fiebre recurrente durante neutropenia persistente

- Examinar y nuevas imágenes en busca de nuevos sitios de infección - Cultivo/ biopsia/descartar peores sitios de infección: valorar bacterias, virus hongos - Revisión de cobertura antibiótica para adecuada dosis y espectro - Considerar añadir antifúngico - Ampliar cobertura antimicrobiana en inestabilidad hemodinámica

Responden

Modificación de AB de acuerdo a resultados de cultivo y / o sitio de infección

-Desaparición fiebre - Cultivos negativos

- Fiebre persistente - Clínica estable

No responden

- Desaparición fiebre - Cultivos negativos

Continuar AB durante 7-14 días apropiada para infección documentada, o más tiempo, hasta RAN >cél/µL y aumentando

Día 2-4 después terapia empírica antibiótica

Bajo Riesgo

Fiebre inexplicable Infección documentada

Fiebre inexplicable

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Algoritmo 3. Manejo del paciente de alto riesgo con neutroplgenia febril

después de 4 días de terapia empírica.

Paciente de alto riesgo con fiebre prolongada (>4 días)

Fiebre inexplicable ‐ Clínica estable ‐ Aumento RAN: recuperación mieloidea inminente

Observación: ‐ No cambio de antimicrobianos a menos que la clínica, o los datos microbiológicos o radiográficos sugieran nueva infección.

Fiebre inexplicable ‐ Clínica estable ‐ Recuperación mieloidea no inminente ‐ Considerar TAC sinusal y pulmonar

Recibiendo profilaxis con Fluconazol

Recibiendo profilaxis

Empezar antifúngicos basado en los resultados de: TAC tórax / senos Serología galactomanano

Terapia empírica antifúngica con cobertura anti: ‐ Voriconazol ‐ Anfotericina B

Terapia empírica antifúngica: ‐ considerar cambio a otras clases de antifúngicos

Examinar o repetir imagen (TAC, RM) para nuevo o peor sitio de infección ‐ Cultivos/ biopsia/ sitios de infección: para bacterias virus, y hongos ‐ Revisar cobertura antibiótica para adecuar dosis y espectro. ‐ Considerar añadir terapia empírica antifúngica ‐ Ampliar cobertura antimicrobiana en inestabilidad hemodinámica.

‐ Historia y exploración diaria ‐ Hemocultivos ‐ Cultivos para algunos sitios sospechosos de infección

Infección documentada ‐ Clínica inestable ‐ Empeoramiento signos y síntomas de infección

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7.2- PACIENTES DE BAJO RIESGO La IDSA recomienda que los pacientes de bajo riesgo reciban una terapia empírica oral o intravenosa en una clínica u hospital; éstos pueden cambiar a terapia oral ambulatoria o antibióticos intravenosos con la condición de que diariamente el seguimiento esté garantizado (algoritmo 1) (2). La consideración de ciprofloxacino oral más amoxicilina-clavulánico es sólo apropiada en casos cuidadosamente seleccionados de pacientes de bajo riesgo (2). Otros regímenes orales, tales como levofloxacino o ciprofloxacino en monoterapia, son a menudo usados pero no están bien estudiados. Los pacientes que han estado recibiendo profilaxis con fluorquinolonas deberían no recibir terapia empírica con ellas. El ciprofloxacino es un antibiótico de elección empírico oral para la neutropenia febril en EEUU, pero en el caso de nuestro hospital la resistencia de Pseudomona es >20% para ciprofloxacino, podríamos utilizar amikacina intramuscular más amoxicilina-clavulánico como terapia ambulatoria. Los pacientes de bajo riesgo quienes iniciaron terapia oral o intravenosa en el hospital, puede tener su régimen simplificado si ellos están estables. En tales pacientes, el régimen intravenoso puede ser cambiado a régimen oral si la absorción oral es adecuada. Los pacientes de bajo riesgo seleccionados pueden cambiar a régimen ambulatorio para recibir tratamiento oral o intravenoso siempre que el seguimiento diario esté asegurado. Si la fiebre persiste o recurre dentro de las 48 horas en un paciente ambulatorio, su readmisión en el hospital es recomendada, con el consecuente manejo como paciente de alto riesgo (41,42). 7.2.1- ANTIFÚNGICOS La terapia antifúngica es generalmente no recomendada para pacientes en los aquellos cuyo riesgo de infección fúngica diseminada sea bajo (2). 7.2.2- DURACIÓN DEL TRATAMIENTO Si la fuente de infección de la fiebre es identificada, los antibióticos deberían continuarse al menos hasta el tiempo de duración estándar indicado para la específica infección; los antibióticos deben también continuarse al menos hasta que el recuento absoluto de neutrófilos sea ≥500 células/microL, o más tiempo si la clínica lo indica. Cuando la fuente de infección no es identificada, la duración del tratamiento depende usualmente de la resolución de la fiebre y de la clara evidencia de la recuperación de la médula ósea. Si el paciente ha estado afebril durante al menos dos días y el recuento absoluto de neutrófilos es >500 células/microL y se muestra una tendencia a la mejoría los antibióticos pueden suspenderse. Un camino alternativo en pacientes que permanecen con neutropenia es continuar con antibióticos hasta que el curso apropiado de tratamiento haya sido completado y todos los síntomas y signos de infección se

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hayan resuelto y entonces cambiar a profilaxis con fluorquinolona oral hasta la recuperación de la médula; sin embargo este camino no ha sido bien estudiado (2). En pacientes con causa de fiebre identificada y quienes han tenido una mejoría clínica estable pero que necesitan continuar con terapia antibiótica hasta la resolución de su neutropenia pueden completar el curso de la terapia con un cambio de antibiótico intravenoso a un agente oral apropiado. 7.2.3- RESISTENCIA ANTIBIÓTICA Un gran asunto ha sido el incremento en la frecuencia de organismos resistentes a antibióticos. Es importante conocer los patrones de resistencia de cada institución así como la variedad de epidemias nosocomiales en pacientes con cáncer que hayan sido informadas. Algunos centros han informado de un incremento en la incidencia de patógenos resistentes tales como Candida Krusei con el uso rutinario de antibióticos y antifúngicos (43-45). La historia antibiótica, los resultados de cultivos recientes, la exposición a antibióticos profilácticos, y los patrones de sensibilidad de los organismos en la institución deben ser usados para ayudar a seleccionar la terapia empírica inicial. Estrategias para reducir la resistencia de fármacos incluyen limitar la profilaxis, usar la terapia adecuada cuando sea viable, interrumpir terapias empíricas cuando los cultivos se hagan negativos, e iniciar en los hospitales grupos PROA o GOA, que son grupos compuestos por expertos en infecciones, liderados por infectólogos que forman, apoyan y ayudan en el tratamiento antibiótico de los pacientes hospitalizados (9). Los siguientes antibióticos pueden ser usados cuando la resistencia es sospechada:

- Staphylococcus aureus meticilin-resistente: vancomicina, linezolid, o daptomicina.

- Enterococcus vancomicina-resistente: linezolid.. - Espectro beta-lactamasa extendido producido por bacilos gram-

negativos: un carbapenemem.

- Bacterias productoras de carbapenemasa: polimixina-colistina o tigerciclina.

7.2.4- RETIRADA DEL CATÉTER En adición a los antibióticos, la retirada del catéter venoso central es recomendado para pacientes con infecciones sanguíneas relacionadas con el catéter en el cual ninguno de los siguientes microorganismos estén implicados: Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, hongos o micobacterias no tuberculosas de rápido crecimiento (2). Los antibióticos deberían ser

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administrados durante un mínimo de 14 días después de la retirada del catéter y la negativización de los cultivos. Una prolongación del tratamiento durante 4-6 semanas es recomendado para pacientes con complicaciones de infección relacionadas con catéteres venosos centrales, tales como la infección de tejidos profundos, endocarditis, trombosis sépticas o bacteriemia persistente o fungemia que dura más de 72 horas tras la retirada del catéter y recibiendo una apropiada terapia antimicrobiana (2). 8. PREVENCIÓN 8.1- PROFILAXIS ANTIBIÓTICA Muchos investigadores han determinado si la administración de antibióticos profilácticos tienen resultados clínicos beneficiosos en pacientes neutropénicos. Los resultados han sido variados con respecto a la eficacia y han despertado interés sobre los efectos y la resistencia antimicrobiana (46). El uso de la profilaxis antibiótica es considerado sólo en pacientes seleccionados de alto riesgo. 8.2- PROFILAXIS ANTIFÚNGICA Dada la elevada incidencia en los últimos años, de infecciones fúngicas invasivas que amenazan la vida de pacientes con cáncer, ha sido de interés la profilaxis en pacientes que estén recibiendo quimioterapia. Aunque varios estudios han demostrado un beneficio de la profilaxis antifúngica en ciertas poblaciones, temas sobre el sobre uso de estas drogas deben ser también considerados. La profilaxis antifúngica es por tanto recomendada sólo para pacientes de alto riesgo seleccionados. 8.3- PROFILAXIS ANTIVIRAL Pacientes quienes son seropositivos para el virus herpes simple y quienes reciben transplante alogénico de células hematopoyéticas o inducción a la quimioterapia para leucemia aguda deben recibir profilaxis antiviral con aciclovir (2). 8.4- FACTORES DE CRECIMIENTO MIELOIDE La Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas establece que el uso profiláctico de factores de crecimiento, tales como el de granulocitos y factores estimulantes de colonias de granulocitos-macrófagos (G-CSF y GM-CSF), deben ser considerados para pacientes en los que se prevé que el riesgo de fiebre y neutropenia es ≥ 20% (2). Los CSFs son generalmente no recomendados para el manejo de pacientes con fiebre y neutropenia establecida.

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8.5- PRECAUCIONES MEDIOAMBIENTALES Diversas precauciones deberían ser llevadas a cabo durante el cuidado de los pacientes neutropénicos con cáncer para prevenir la transmisión de la infección en el hospital (2):

- Higiene de manos: ésta es la más efectiva medida para prevenir la trasmisión de la infección.

- El equipo de protección (gorros, guantes, mascarillas) no es requerido durante el cuidado rutinario de los pacientes neutropénicos, pero las precauciones de barrera estándar deben ser usadas por todos los pacientes, y las precauciones de aislamiento de infecciones específicas deben ser usadas para pacientes con signos y síntomas de ciertas infecciones.

- Los receptores de trasplantes de células hematopoyéticas deben estar situados en habitaciones individuales con recambios de aire >12 por hora y filtración altamente eficaz de partículas del aire.

- Plantas o flores no deben ser permitidas en las habitaciones del hospital de los pacientes neutropénicos.

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CAPÍTULO 27 EPIGENÉTICA APLICADA AL CÁNCER DESDE EL PUNTO DE VISTA DE LA RADIACIÓN Joaquina Martínez Galán 1. EPIGENÉTICA Y CÁNCER

Históricamente el cáncer se ha definido, en esencia, como una enfermedad de origen genético. Es decir, a partir del daño que se produce en el ADN como consecuencia de entre otros mecanismos; mutaciones, deleciones y translocaciones, ocasiona un cambio en la secuencia de nucleótidos que integran su doble hebra dando lugar a una alteración en la transcripción proteica y consecuentemente a la alteración funcional de un determinado gen. Este daño genético se va acumulando en la célula a lo largo de décadas lo que puede ocasionar alteraciones transcripcionales a favor de genes que inducen proliferación y supervivencia celular incontrolada conocidos como oncogenes, y a su vez suprimir la expresión de otro grupo de genes llamados genes supresores de tumores que por el contrario, actúan regulando el correcto funcionamiento del ciclo celular, es decir inhibiendo el crecimiento celular desorganizado e induciendo fenómenos apoptóticos. El resultado final de toda esta cadena de sucesos, sería la puesta en marcha de la cascada de la carcinogénesis y con ella el desarrollo de un proceso tumoral o cáncer (1).

Las primeras aportaciones sobre las que se apoya esta “teoría genética”

como principal causa del desarrollo de un proceso oncológico fueron realizadas por David Hansemann (1858-1920) (2) y Theodor Boveri (1862-1915) (3). Ambos propusieron las anomalías que residían en los cromosomas como posible origen del desarrollo de un cáncer. Sin embargo, no fue hasta años después, cuando se empezaron a analizar y correlacionar alteraciones genéticas asociadas al desarrollo de un proceso neoplásico (4). Posteriormente y desde 1987 con la identificación del primer gen con actividad supresora de tumor, el gen del retinoblastoma Rb (13q14), y hasta nuestros días, numerosos genes implicados en cascadas de transducción relacionadas con la regulación del crecimiento y proliferación celular normal, la reparación del daño inducido en el ADN y la apoptosis entre otros eventos, se han relacionado con la puesta en marcha de la carcinogénesis cuando sufren alteraciones en su funcionamiento normal.

Sin embargo esta teoría “genética” por sí sola no puede explicar la

diversidad de fenotipos que se encuentran dentro de una misma especie (imprinting génico), la inactivación del cromosoma X, así como tampoco puede explicar cómo seres homocigotos a pesar de tener secuencias de ADN idénticas, pueden tener distintos fenotipos y susceptibilidades a una misma enfermedad (5).

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Fue en 1942, cuando se empieza a acuñar el término “epigenética” por Waddintong entendiéndose como un proceso fisiológico y heredable de célula madre a célula hija en el patrón de expresión génica, mediado por mecanismos diferentes a los eventos genéticos que actuando directamente sobre la conformación estructural de la cromatina, regulan la transcripción proteica de un determinado gen sin modificar para ello la secuencia de nucleótidos que integran la doble hebra de ADN [6]. Años más tarde en 1983, se describe el primer evento epigenético en cáncer por Feinberg Vogelstein (7), quien observó una reducción global del nivel de metilación en células de cáncer de colon comparado con los niveles de metilación encontrados en tejido colónico normal, observaciones que también fueron obtenidas por Gama-Sosa y col. (8). Estos hallazgos han permitido que actualmente podamos decir que el código genético está integrado por 2 tipos de información: genética y epigenética. La primera de ellas estaría representada por 64 tripletes de nucleótidos llamados codones, tal que cada codón codifica para uno de los 20 aminoácidos utilizados en la síntesis proteica. La segunda de ellas o información epigenética, es aquella en donde residen las instrucciones de cómo, dónde y qué información genética se debe expresar en cada momento. Esta última estaría representada hasta lo que sabemos hoy día, por el patrón de metilación de las secuencias CpG contenidas en la región promotora de un determinado gen, así como la hipometilación global del ADN, la acetilación/desacetilación de las histonas y un último mecanismo recientemente incorporado mediado por micro RNA (miRNA). Es decir aunque el genoma contiene toda la información necesaria para poner en marcha la transcripción del código genético, la expresión de esta información estaría regulada por la información epigenética.

En la actualidad y después de décadas de investigación en las que se han

estudiado patrones de expresión de determinados genes y las anomalías que en ellos es frecuente encontrar, se considera que el cáncer es en gran parte debido al acúmulo de alteraciones genéticas y epigenéticas. Ambas alteraciones actuarían sinérgicamente sobre la cinética celular favoreciendo cuando ocurren de firma patológica la ausencia de control del ciclo celular y la activación de cascadas de transducción de señales que dan lugar a una pérdida de control y regulación del crecimiento y proliferación celular normal, que conduce a la puesta en marcha del proceso de carcinogénesis (9). Por lo tanto podemos decir que el proceso de carcinogénesis es el resultado de no sólo cambios en la secuencia de nucleótidos de la cadena del ADN sino que también procesos epigenéticos (modifican la función de un gen, sin modificar la secuencia de nucleótidos del ADN) van a intervenir cuando ocurren de forma anormal a través de modificaciones de la función de un gen, en la proliferación celular pudiendo contribuir a la aparición de alteraciones moleculares responsables del desarrollo de las enfermedades neoplásicas. Esta relación entre epigenética, fundamentalmente metilación aberrante y cáncer se ha hecho evidente al encontrarse hace pocos años que la ausencia de metilación conducía a la activación de oncogenes mientras que la metilación anulaba la acción protectora de los genes supresores de tumores (10-13).

Estos eventos epigenéticos han ido alcanzado progresivamente mayor

importancia ya que actualmente sabemos que existen determinados genes que en pacientes con cáncer se encuentran metilados en población sana, se

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encuentran no metilados. Incluso hoy día se empiezan a definir patrones de genes que preferentemente se encuentran metilados según el tipo de cáncer. Si a estos datos añadimos que la metilación puede ser cuantificada a partir del suero y otros fluídos fisiológicos y que es un proceso reversible, hace de la epigenética un campo de investigación en expansión que puede ser de utilidad como potencial biomarcador en el diagnóstico precoz, seguimiento y detección precoz del desarrollo de metástasis incluso como potencial factor predictor de respuesta a los tratamientos aplicados (14-18).

2. EPIGENÉTICA COMO MECANISMO DE RADIORESISTENCIA EN LA CÉLULA TUMORAL

Hasta ahora pocos trabajos han analizado la relación que puede existir entre epigenética como factor predictor de respuesta a la radiación. Algunos de los estudios que han analizado el perfil de metilación en líneas celulares de cáncer humano radioresistentes han observado un patrón de metilación diferente al de otras líneas celulares que por el contrario son radiosensibles. Incluso han puesto de manifiesto en estudios realizados in vitro como esta radioresistencia puede ser revertida al transfectar mediante siRNA genes implicados en radiosensibilidad y lo que es más importante al utilizar agentes capaces de revertir este patrón de metilación patológica. En este sentido destaca el trabajo de Kim y col. (19) en donde cuantificaron mediante microarrays el estado de metilación de 14.495 genes en dos líneas celulares de cáncer de pulmón con distinta radiosensibilidad. Del total de genes analizados, 1.091 genes mostraron tener un perfil de metilación diferente según el perfil de radioresistencia que tuviese la línea celular. Concretamente, analizaron la línea celular H460 (línea radiosensible) y la línea celular H1299 (línea radiorresistente) (20). En cada una de ellas analizaron la proporción de metilación localizada en las islas CpG de los genes SERPINS B5 y S100A (genes que suelen estar hipermetilados) y los genes CAT y BNC1 que suelen estar hipometilados. Los resultados obtenidos mostraron como la línea radiorresistente presentaban mayor proporción de los genes SERPINS B5 y S100A hipermetilados (18.7%), mientras que en la línea celular más radiosensible la proporción de CpG hipermetilados era del (15.9%). Por el contrario existía una mayor proporción de los genes CAT y BNC1 (hipometilados) en la línea celular más radiosensible. Así mismo analizaron lo que sucedía en una la línea celular sana de pulmón, observándose el resultado contrario es decir; el perfil de metilación claramente mostró que células normales estaban preferentemente no metiladas en relación con las líneas celulares tumorales y que sólo el 8-9% de las CpG estaban hipermetiladas lo que representa menos de la mitad de la proporción de hipermetilación encontrada en células tumorales. Por otra parte, analizaron la radiosensibilidad de acuerdo a la proporción de hipermetilación de SERPINS B5 y S100A, observando como la línea celular H1299 con mayor proporción de estos genes, al ser irradiada se producía un menor descenso de la proporción celular irradiada, es decir las células de esta línea celular sobrevivían más que al ser irradiada H460 en donde predomina CAT y BNC1. Sin embargo, este patrón de radioresistencia podía ser modificado cuando se transfectaban genes de radiosensibilidad a la línea celular radiorresistente y viceversa lo que ocasionaba un descenso en la fracción celular que sobrevivía a pesar de ser

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una línea celular radiorresistente. El efecto contrario ocurría al ser transfectados genes de radioresistencia a la línea celular radiosensible en donde aumentaba la fracción celular que sobrevivía a la radiación. Por lo tanto, parece que existe un perfil de metilación diferente entre líneas celulares radiosensibles y radioresistentes que puede estar implicada en parte con el perfil de radiosensibilidad celular.

En esta misma línea de investigación, algunos otros trabajos como el

realizado por Huang KH. y col. (21) o Krakowczyk LB. y col. (22), también observaron que existía un perfil de metilación diferente entre células sanas y tumorales y que éste puede modificarse al ser irradiadas dichas células lo que parece inducir una mayor radioresistencia. Concretamente en el trabajo de Krakowczyk LB y col. (22) cuantificaron el perfil de metilación de p16, MGMT, APC1A y APC1B en células de la mucosa de colon normal y en células de colon tumoral antes y después de ser irradiadas en un grupo de 28 pacientes con cáncer de colon. Entre sus resultados destacó un patrón de metilación cuantitativamente distinto entre los grupos analizados; p16 (42%), MGMT (67%), APC1A (42%) y APC1B (20%) en las células tumorales de colon antes de ser irradiadas y el 63%, 56%, 25% y 31% respectivamente en estas mismas después de ser irradiadas. En las células de la mucosa de colon normal este porcentaje de metilación fue; p16 (17%), MGMT (25%) y APC1A (8%) antes y 19%, 31% y 6% después de ser irradiadas respectivamente. Estas diferencias si bien no fueron estadísticamente significativas, quizás por el bajo n, sí llamó la atención el hecho que mientras que en las células sanas el perfil de metilación fisiológico apenas varía tras ser irradiadas, en células tumorales parece existir mayor tendencia a ser modificado este patrón de metilación antes y después de haber sido irradiadas lo que puede estar relacionado con una mayor radioresistencia. Los autores concluyen que este hecho puede estar relacionado con la capacidad que tienen las células sanas de mantener el patrón fisiológico de metilación normal tras la radiación mientras que en células tumorales el perfil de metilación cambia hacia un perfil de mayor radioresistencia a favor de una mayor supervivencia en la célula tumoral irradiada.

No obstante una pregunta importante que podemos formularnos es cuál es

el mecanismo por el cual el evento de la metilación puede estar implicado en los mecanismos de radioresistencia. Sobre esta cuestión fundamentalmente, si bien no está totalmente aclarada esta cuestión se barajan dos teorías (23,24); 1.- la metilación de la región promotora de determinados genes y la desacetilación de las histonas, favorecen que la cromatina tenga una estructura compacta haciéndola menos accesible al daño inducido y a dobles roturas de la hebra del ADN por la radiación confiriéndole una mayor radioresistencia y 2.- la metilación aberrante que tiene lugar en células tumorales, produce un silenciamiento génico de aquellos genes implicados en fenómenos de apoptosis y genes tumor supresor, con lo que la célula dañada por la radiación no entra en apoptosis y en cambio mantiene no metilados (activos) a aquellos genes que poseen actividad reparadora del daño celular con lo que la célula tumoral consigue ser más radioresistente.

En la actualidad sabemos de la existencia de determinados genes que están implicados en la respuesta al daño radioinducido en el ADN. Este es el caso del

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gen ATM (ataxia telangiectasia mutated) relacionado con la respuesta celular que provoca el daño en el genoma e implicado en la regulación de una amplia variedad de cascadas de señalización, incluyendo a p53, BRCA1, CHK2, RAD17 y RAD9, o el gen RUNX3 relacionado con la muerte celular inducida por radiación a través de la activación de la apoptosis. Podríamos preguntarnos; ¿cómo afecta la metilación patológica a estos genes?. En estudios realizados en líneas celulares concretamente en líneas de cáncer colorectal (25) y gliomas (26) se ha observado al cuantificar el estado de metilación de ATM un aumento de radiosensibilidad celular cuando este se encuentra metilado (silenciado, no repara el daño radioinducido) y un efecto contrario cuando se revertía el estado metilado al añadir 5-azacitidina. En el caso de RUNX3 implicado en la inducción de la apoptosis, se analizó su actividad en células de cáncer esofágico observándose el efecto contrario; es decir cuando se encontraba metilado (silenciado) las células no entran en apoptosis relacionándose con mayor radioresistencia y en cambio cuando se revertía esta situación in vitro al añadir un agente desmetilante como 5-aza-2-deoxicitidine aumentaba la radiosensibilidad (27). Es decir, la célula tumoral se vale de entre otros mecanismos del proceso de metilación para en su beneficio metilar aquellos genes que en condiciones fisiológicas deberían expresarse (deberían estar no metilados) para reparar el daño radioinducido en la célula sana y favorecer la entrada en apoptosis de las células tumorales, son los genes con actividad tumor supresor y en cambio permitir el estado no metilado (gen funcional) de aquellos otros genes que en condiciones fisiológicas deberían estar silenciados y que en su mayoría están representados por oncogenes.

Otra de las rutas de señalización más importantes y conocidas relacionada

con proliferación y supervivencia celular en condiciones fisiológicas y una de las cascadas de señalización más implicadas en radioresistencia en diversos procesos oncológicos tanto in vivo como in vitro es la cascada Ras/PI3K/AKT (28,29). También en esta cascada parece tener importancia la metilación como mecanismo de radioresistencia como se desprende del trabajo de Huang KH. y col. (21). La activación de esta ruta de señalización, puede ocurrir por distintos mecanismos hasta hoy día conocidos entre ellos; la activación de Ras (30), por mutación o amplificación de PI3K (31), por amplificación de AKT (31), así como por mutación/o disminución de expresión de los genes supresor de tumor PTEN (32) e HIN-1 (33,34). En condiciones fisiológicas RASSF1A y RASSF2 son reguladores negativos de RAS (bloquean la activación de RAS y con ello la proliferación celular incontrolada) al igual que PTEN y HN1 son reguladores negativos de PI3K/AKT (inhiben la activación de PI3K/AKT regulando la señalización de proliferación celular) (Fig 1). Sin embargo parece que la célula tumoral al ser irradiada favorece la metilación de RASSF1/ RASSF2 y PTEN/ HN1, que silencia dicha señal reguladora negativa de la cascada, ocasionando una activación continuada de Ras/PI3H/AKT provocando con ello un aumento de la proliferación y supervivencia celular tumoral (Fig 2).

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Fig.1 Cascada RAS/PI3K/AKT en condiciones fisiológicas

Fig.2 Cascada RAS/PI3K/AKT en condiciones patológicas por silenciamiento mediante metilación de sus reguladores negativos.

Por lo tanto quizás el evaluar el estado de metilación de determinados genes implicados en la cascada de señalización Ras/PI3k/AKT entre otras pueda tener un potencial predictivo de respuesta terapéutica a la radiación en el paciente con cáncer y pueda ayudar a diseñar nuevas moléculas con las que aumentar la radiosensibilidad y con ello la tasa de curabilidad de los pacientes.

No obstante la aplicación de la epigenética como factor predictivo de respuesta a la radiación en la práctica clínica diaria es limitada. Tan sólo ha tenido un campo de aplicación en el tratamiento de los gliomas de alto grado en donde se ha encontrado una correlación estadísticamente significativa entre el estado metilado del gen MGMT (repara el daño en el ADN) y la mayor tasa de respuestas a QT+RT debido a la ausencia de reparación del daño inducido por encontrarse dicho gen metilado (35).

3. EPIGENÉTICA COMO POTENCIAL MECANISMO PARA AUMENTAR LA RADIOSENSIBILIDAD Aún más interesante es el hecho de que este perfil de metilación es reversible, y puede pasar de un estado metilado a un estado no metilado, es decir transcripcionalmente a un estado donde se expresa el gen y por lo tanto ejerce su función y viceversa. Teóricamente, la secuencia de ADN y el producto proteico que de su expresión génica deriva, cuando se encuentra metilado, produce una inhibición en la transcripción silenciando su expresión, sin alterar la secuencia de nucleótidos de la doble cadena de ADN. En condiciones fisiológicas, sabemos que existen unas enzimas encargadas de velar por el

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correcto estado metilado de determinados genes y no metilación de otros, así como de transmitir este patrón de metilación de células madres a células hijas. Son las enzimas denominadas ADN-metiltransferasas. Concretamente existen 3 tipos; ADNMT1, ADNMT3A y ADNMT3B (36,37). En la célula eucariota estas enzimas se encargan de añadir un grupo metilo a la citosina del carbón 5´de los dinucleótidos CpG preferentemente ubicados en la región promotora del gen en donde tiene lugar la iniciación de la síntesis proteica, permitiendo con ello que un gen sea transcripcionalmente inactivo (gen silenciado). Con este proceso se regula que aquellos genes que han de expresarse y ser funcionalmente activos, se encuentre no metilados y en cambio aquellos otros genes que no han de expresarse se encuentren metilados por las encimas ADN-metiltransferasas. Sin embargo y desde hace más de 25 años se puso de manifiesto que este mecanismo epigenético de regulación fisiológica de la expresión génica, podía ser inhibido cuando en estudios in vitro se trataba el ADN metilado con análogos de citosina 5-azacitidina. Según se ha descrito, la base de citosina modificada por esta reacción covalente de unión de un grupo metilo, es reconocida como un sustrato natural al tiempo que evita que las ADN-metiltranferasas puedan nuevamente metilar esta citosina impidiendo su silenciamiento y por lo tanto permitiendo que sea nuevamente un gen activo lo que se vio asociada a importantes eventos en la expresión génica y en la diferenciación celular (38,39). Durante años, se han realizado estudios fundamentalmente con análogos de ribonucleósidos (azanucleósidos) intentando impulsar el desarrollo de la “terapia epigenética”, es decir fármacos que pudieran ser utilizados en la práctica clínica para revertir el patrón de metilación aberrante. De estos el grupo más avanzado dentro de los estudios realizados in vitro son los azanucleósidos de los que destacan la azacitidine (5-azacitidina) y decitabine (2-deoxy-5-azacitidine). En este sentido se han realizado 2 estudios fase III que han observado un efecto beneficioso al emplear estos fármacos en el tratamiento del síndrome mielodisplásico al comparar el uso de azacitidine o decitabine frente a placebo (40,41). Estos trabajos permitieron la aprobación por la FDA de estos fármacos para el tratamiento del síndrome mielodisplásico. En el estudio de Silverman y col. 191 pacientes diagnosticados de síndrome mielodisplásico se aleatorizaban a recibir Aza C frente a recibir el mejor tratamiento de soporte. Los resultados obtenidos mostraron una tasa de respuestas del 60% incluyendo un 7% de respuestas completas en el grupo tratado con el tratamiento experimental (p<0.001), con una tendencia a mayor supervivencia global con aceptable perfil de toxicidad. El tiempo medio de transformación leucémica o la muerte fue 21 meses para el brazo de Aza C frente a 13 meses para el brazo de tratamiento de soporte (P = 0.007). Así mismo, al evaluar la calidad de vida de los pacientes se encontró un beneficio significativo principalmente en relación con actividad física, síntomas, y el estado anímico para los pacientes tratados con Aza C. Similares resultados fueron también observados por el segundo de estos estudios, en donde 107 pacientes diagnosticados de síndrome mielodisplásico se aleatorizaban a recibir decitabine frente a recibir el mejor tratamiento de soporte. Los resultados obtenidos mostraron una tasa de respuestas de 17% incluyendo un 9% de respuestas completas en el grupo

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tratado con el tratamiento experimental, con una tendencia a mayor supervivencia global con aceptable perfil de toxicidad. No obstante se ha analizado poco el potencial terapéutico y predictivo de respuesta que puede tener el empleo de inhibidores de acetilasas (IHDAC) como radiosensibilizadores y agentes desmetilantes. Fue Dote y col. en 2005 (42), quien describe por 1ª vez el empleo de Zebularine como potencial fármaco para aumentar la radiosensibilidad en las células irradiadas. Concretamente trató en cultivos in vitro durante 48 horas con Zebularine células tumorales de glioblastoma, páncreas y próstata y observó cómo se producía un descenso en el perfil de metilación que se correlacionaba con un aumento de la radiosensibilidad con un factor >1.5. Teóricamente la combinación de inhibidores HDAC y radiación podría aumentar la destrucción celular debido a un mecanismo sinérgico que por un lado modula la estructura de la cromatina favoreciendo que esta adopte una estructura abierta o descompactada mediante los IHDAC, lo que la haría más vulnerable a la doble rotura de cadena producida por la radiación así como por bloquear la transcripción de aquellos genes que en condiciones fisiológicas se activan en una situación de daño al ADN para intentar repararlo. Por tanto se produciría un aumento en el número de dobles roturas de ADN en combinación con una menor reparación de estos daños lo que podría dar lugar a una mayor radiosensibilidad del tejido irradiado (24,43). Estos resultados han sido igualmente obtenidos en trabajos más recientes como el publicado por Hang Joo y col. en 2009 (44). En el utilizando líneas celulares de cáncer de colon (RKO) y de cáncer de mama (MCF-7), al ser irradiadas y tratadas con 5-Aza-2- deoxycitidine observó que la fracción de supervivencia tras ser irradiadas era inferior después del tratamiento con 5-Aza-DC que si sólo eran tratadas con radiación tanto en la línea RKO como en la línea celular MCF-7 (p <0.001). Incluso observó que la fracción de supervivencia era aún más baja cuando combinaba agentes IHDAC con agentes desmetilantes. Esta potencial reversibilidad que presentan los procesos de epigenéticos, ha conducido al desarrollo de dianas terapéuticas actualmente en investigación que fundamentalmente se dividen en 2 grupos; los agentes desmetiladores de ADN y los inhibidores de acetilasas. El tratamiento con radioterapia es un arma terapéutica muy importante en el tratamiento de la mayoría de pacientes con cáncer, consiguiendo gracias a su aplicación un mejor control tumoral local de la enfermedad que en muchos casos permite su curación. En la actualidad aún es poca la aplicación y desarrollo clínico que estos estudios realizados en vitro tienen en la práctica clínica asistencial. Sin embargo ya existen resultados interesantes que indican el potencial terapéutico y la implicación del estado de metilación en el pronóstico y predicción de respuesta al tratamiento con radioterapia y agentes alquilantes. Se trata del estudio publicado en 2005 por Monica Hegi y col. (35) en donde al tratar con radioterapia concomitantemente un agente alquilante como la Temozolamida en pacientes diagnosticados de Glioblastoma Multiforme, observa que en aquellos pacientes que tienen metilada la enzima reparadora MGMT (no repara

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el daño radio y quimioinducido), presentan mayor intervalo libre de progresión y supervivencia global que aquellos en donde esta encima se encuentra no metilada. Por tanto, es necesario realizar más estudios que analicen al potencial terapéutico y predictivo de respuesta que eventos como la metilación o desacetilación de las histonas pueden tener en el tratamiento del cáncer para que sinérgicamente con los tratamientos actualmente empleados, puedan ayudar a revertir mecanismos de resistencia con los que alcanzar mayores tasas de respuesta y mejorar el pronóstico del cáncer.

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CAPÍTULO 28 OSTEONECROSIS DEL MAXILAR ASOCIADA AL EMPLEO DE LOS BISFOSFONATOS. José Darío Sánchez López. 1. INTRODUCCIÓN. Los bisfosfonatos (BFF) constituyen un grupo de medicamentos análogos sintéticos del pirofosfato inorgánico, que actúan reduciendo la velocidad del recambio óseo a través de la inhibición de la acción de los osteoclastos. Se emplean en pacientes con enfermedades oncológicas: hipercalcemia tumoral, metástasis óseas osteolíticas…y en patología reumática: osteoporosis postmenopáusica ó inducida por corticoides, enfermedad de Paget… En España se encuentran disponibles los principios activos: alendronato, clodronato, etidronato, ibandronato, pamidronato, risendronato, tiludronato y zoledronato. Los medicamentos que contienen estos principios activos difieren en indicaciones, posología y vías de administración, pudiéndose consultar la Fichas técnicas en la web de la Agencia española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (www.agemed.es-CIMA). Las primeras comunicaciones sobre osteonecrosis maxilar (ONM) en relación con bifosfonatos se publicaron en 2003 (1,2) en relación al empleo de Zoledronato y Pamidronato por vía intravenosa (I.V.) con indicaciones oncológicas. A partir de esta fecha se publicaron nuevos casos (3,4), especificando la casa comercial Novartis® en 2004, laboratorio comercializador de Aredia® y Acido Zoledrónico® mediante etiquetado de dichos productos la posibilidad de inducir alteraciones en la dicción, resultado de ONM (5). Esta medida fue adoptada en 2005 por la mayoría de los laboratorios farmacéuticos, incluyendo preparaciones orales (6,7). A instancias de estas posibles complicaciones, la AEMPS emitió en Noviembre de 2005 un “Documento Posicional” (Position Paper), basado en una revisión exhaustiva de los casos existentes y en la observación clínica de los expertos, en la que se reseñaban las recomendaciones específicas de prevención y se procedió a la actualización de las Fichas Técnicas de los mismos. Desde entonces se tiene constancia que la ONM se trata de una reacción adversa grave y potencialmente incapacitante, afectando de forma seria la capacidad de vida de los pacientes, requiriendo de un tratamiento realizado por profesionales con experiencia. Incluso se han comunicado casos de ONM asociados al tratamiento con BBB orales prescritos en el tratamiento de la osteoporosis, enfermedad de Paget y otros trastornos no oncológicos. En relación a la prevención y tratamiento de esta complicación la Asociación Americana de Cirujanos Orales y Maxilofaciales (AAOMS)

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estableció un protocolo de evaluación y asistencia denominado “Position Paper on Biphosphanate-Related Osteonecrosis of the Jaws” (“Position Paper”) en Septiembre de 2006 (8), el cual fue desarrollado por un “grupo de trabajo” (Task Force) en base a datos clínicos y epidemiológicos (Board of Trustees) y compuesto por un grupo de expertos de dilatada experiencia en el tratamiento médico de dichos pacientes y de reconocida capacidad investigadora, compuesto por cirujanos orales y maxilofaciales y oncólogos. Dicho Taske Force fue reevaluado en Agosto de 2008. A pesar de ello, tanto el Task Force como el Position Paper, deben de interpretarse como herramientas informativas y no pretenden sustituir el criterio individual del cirujano maxilofacial, esto es, no constituyen guías clínicas de tratamiento. Ambos reflejan el estado actual de conocimientos y deberían emplearse como una ayuda complementaria en el desarrollo del conocimiento, investigación y práctica de la ONM. De forma similar, en España con la finalidad de establecer una pauta de recomendaciones para la prevención de la ONM asociada a BFF, distintos organismos tales como el Comité de Seguridad de Medicamentos de uso humano (CSMH) de la AEMPS y a nivel Europeo, el Grupo de Trabajo de Farmacovigilancia (CHM Pharmacovigilane Working Party: Ph VWP) de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) han evaluado los datos disponibles para evitar dichos efectos. Tras la evaluación europea, el Comité de Uso Humano de la EMEA (CHMP), del que forma parte la AEMPS, publicó en el septiembre de 2009 un informe de evaluación, que puede ser consultado en la web de EMEA (www.emea.europa.eu). La AEMPS emitió en Noviembre de 2005 una Nota informativa en la que se revisaban las recomendaciones específicas de prevención y se procedió a la actualización de las fichas técnicas. El propósito de dicho artículo persigue una triple finalidad: 1.-Evaluar las posibilidades de desarrollo de ONM y los riesgos y beneficios de los BFF para facilitar la labor asistencial del clínico. 2.-Elaboración de guías de práctica clínica en relación con los diferentes grados de ONM en pacientes con ingesta bifosfonatos V.O ó I.V. 3.- Elaboración de protocolos asistenciales clínicos en la prevención y tratamiento de paciente con ONM en función del estado clínico actual. 2. DEFINICION DE ONM ASOCIADA A BISFOSFONATOS. Pese a que el conocimiento a través de datos fundamentados en la Medicina Basada en la Evidencia (MBE) cada vez es mayor, existen todavía algunos aspectos controvertidos. 2.1- BASES FISIOPATOLÓGICAS. Para explicar la aparicición de ONM ligada a los BFF se han postulado dos teorías.

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2.1.1- EFECTOS DE LOS BBF SOBRE EL RECAMBIO ÓSEO.

Los BFF actuarían bloqueando las proteínas reguladoras del mecanismo del mevalonato inhibiendo el desarrollo de los progenitores de los osteoclastos, disminuyendo el reclutamiento de osteoclastos maduros en el tejido óseo y favoreciendo los mecanismos de apoptosis de los osteoclastos maduros. Cuando se disminuye la función osteoclástica, los osteocitos no son reemplazados y tampoco se mantiene la red capilar ósea, favoreciendo la ONM (9).

Este efecto sería mayor en los huesos maxilares al tener un recambio

óseo más rápido y mayor aporte sanguíneo, relacionados con su gran actividad respecto a otros huesos y a la presencia de dientes. Dicho efecto se potenciaría por la frecuente aparición de patologías dentales, tratamientos odontológicos y la fina capa de mucosa que recubre el maxilar. 2.1.2- INHIBICIÓN DE LA ANGIOGÉNESIS.

La segunda hipótesis etiopatogénica se fundamenta en evidencias experimentales, según las cuales los BFF potentes también inhibirían la neoangiogénesis capilar, disminuyendo la formación de capilares e inhibiendo los factores de crecimiento capilares (10), favoreciendo la necrosis avascular, explicando posiblemente la mayor incidencia de ONM en mandíbula (60-80%), de menor irrigación en relación a maxilar superior (14-38%) (11).

Sin embargo esta hipótesis no está confirmada ya que otras drogas

antiangiogénicas más potentes que los BFF no presentan este efecto (12) y por otra parte el efecto antiangiogénico únicamente se produciría a nivel de los tejidos blandos, lo que explicaría el hecho de que el efecto del oxígeno hiperbárico no sea tan efectivo como en la osteorradionecrosis (13). 3. CRITERIOS CLÍNICOS. 3.1- CLÍNICA. Las lesiones de necrosis por BFF se presentan como úlceras que exponen hueso necrótico y que en numerosas ocasiones son muy dolorosas. Son persistentes y responden de forma tórpida a los tratamientos habituales como desbridamiento, antibióticos u oxígeno hiperbárico (14).

Para poder afirmar que dichas lesiones se corresponden con ONM debe producirse una ausencia de cicatrización por un tiempo mínimo de 6 semanas y descartar la existencia de metástasis u osteorradionecrosis (15).

Como explicación de la frecuente localización en los maxilares, se ha resaltado el estrés fisiológico a que son sometidos los mismos, únicos en exponer el hueso al medio externo. Este estrés aumenta por procesos patológicos dentales y periodontales (formación de abscesos), iatrógenos (tratamientos endodónticos, extracciones dentales…), que exigen un aumento en la velocidad de recambio y remodelación ósea, que se encontraría

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bloqueado por los mismos (16,17). La rotura de la mucosa oral, tanto por acción traumática como por manipulación odontológica, provocaría una necrosis ósea local que progresa cuando fracasa la cicatrización ósea.

De este modo, la mayoría de ONM se presentarían tras una extracción

dental ó infección odontogénica (78%) y sólo una minoría (14%) espontáneamente.

Pueden afectarse tanto maxilar y mandíbula aunque presentan una

mayor incidencia en mandíbula (18) dentro de la mandíbula, se localizan más frecuentemente a nivel de la línea milohioidea (19). Únicamente el 5,5% se presentan en ambos maxilares (20).

En fases iniciales no se presentan signos radiológicos. En fases más avanzadas pueden constatarse imágenes radiológicas similares a la de la osteorradionecrosis u osteomielitis crónica, debiendo realizarse un diagnóstico diferencial con ambas entidades. Se presentan como zonas de esclerosis y destrucción ósea entremezcladas en los rebordes alveolares, con mayor proporción de áreas escleróticas o radiopacas, con esclerosis difusa de los márgenes corticales de las cavidades alveolares de la extracción, sin signos de trabeculación de los lechos. Estos hallazgos sirven para valorar las lesiones en un ortopantomografía, aunque la Tomografía Computerizada (TAC) es más precisa que la anterior para valorar su extensión y el diagnóstico diferencial. Con independencia de las dos pruebas anteriores son útiles como pruebas complementarias los cultivos microbiológicos y el antibiograma (21). Según los criterios establecidos por la AAOMS, un paciente se considera que tiene ONM asociada a BFF si presenta las siguientes características: -Hueso expuesto o necrótico en la región maxilofacial durante más de ocho semanas. -Ausencia de irradiación en la región maxilar. -Tratamiento actual o previo con un BFF. Es importante subrayar que pacientes en riesgo o con ONM establecida pueden presentar otras alteraciones similares a la ONM tales como: osteítis alveolar, sinusitis, gingivitis-periodontitis, caries, patología periapical ó desórdenes temporomandibulares. En cuanto a la edad media de aparición, esta también varía según el artículo revisado, siendo el período de mayor riesgo entre los 45 y 83 años, con una edad media de aparición de 61 años (22). Para la mayoría de los autores presenta mayor predilección por el sexo femenino, aunque habría que confirmar si es debido a una mayor predisposición por sexo ó a un mayor incremento de BFF por parte de las mujeres (23).

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3.2- DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL. En la mayoría de los casos se requiere realizar un diagnóstico diferencial con osteomielitis, metástasis óseas y osteorradionecrosis, tanto clínica como histopatológicamente. En caso de duda diagnóstica se recomienda la realización de una biopsia, donde se encuentran espículas de hueso necrótico con colonización bacteriana y signos de inflamación crónica. En la mucosa y tejido conjuntivo encontramos células plasmáticas, neutrófilos e indicios de hemorragia, por lo que la imagen sería compatible con la de un secuestro óseo osteomielítico (24). 3.3- CLASIFICACIÓN. A su vez se definen tres estadíos en la ONM establecida, publicadas por la AAOMS que implican un manejo diferente de la enfermedad: -Estadío I: asintomático. Exposición ósea asintomática sin signos de inflamación o infección. -Estadío II: dolor y pruebas clínicas de infección (Eritema e inflamación de la mucosa con o sin supuración). -Estadío III: presencia de complicaciones. Exposición ósea asociada a dolor, inflamación e infección difícil de tratar con antibioterapia oral ó intravenosa. La presencia de fístula cutánea secundaria a la osteonecrosis o fractura patológica es frecuente en este estadío. La lesiones pueden presentarse de forma asintomática, pero en otros casos aparecen un fuerte dolor, ya que el hueso necrótico expuesto se sobreinfecta y si la exposición es intensa puede afectar al nervio dentario inferior (24). Las lesiones se presentan de forma progresiva pudiendo originar extensas áreas de hueso expuesto (principalmente con BFF viv) pudiendo inducir fistulizaciones a piel, comunicación con seno maxilar y fracturas mandibulares (25). 4. INCIDENCIA. 4.1- BFF viv. La incidencia acumulada de ONM en la población de pacientes oncológicos, donde se emplean los BFF más potentes a alta dosis V.I.V. se estima en un 8-12% según distintos estudios (26). 4.2- BFF voral. Los BFF orales más empleados son el alendronato (Fosamax®) y risendronato (Actonel®) y más recientemente el ibandronato (Bonivia®). Se calcula aproximadamente que más de 190 millones de recetas de de BFF orales son dispensados en todo el mundo, lo que supone un número muy elevado de pacientes, de ahí el interés por conocer los riesgos y las posibilidades de tratamiento para estos sujetos. Distintos autores, (27,28) han

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publicado recopilaciones de de casos clínicos de ONM producidos exclusivamente por BFF orales. Según estos trabajos, podemos observar que el número de pacientes afectados por ONM representa un porcentaje muy pequeño con respecto del global, calculándose que el riesgo está en torno a 1/1 000 ó 1/10 000 pacientes por años de tratamiento. 4.3- ANTECEDENTES HISTÓRICOS. Los BBF son fármacos no metabolizados de los pirofosfatos endógenos, capaces de fijarse al hueso e inhibir la función osteoclástica reduciendo el recambio óseo y disminuyendo el remodelado activo en los lugares donde no existe una reabsorción ósea excesiva (29). Inicialmente se emplearon en pastas dentales como agentes antiplaca y en pruebas diagnósticas como transporte del Tc-99 (30). El primer BFF que se introdujo fue el etiodronato con baja potencia y tendencia a producir osteomalacia (31). Posteriormente en la búsqueda de compuestos más potentes y sin efectos secundarios, se desarrollaron los de segunda generación: alendronato, pamidronato, ibandronato y tiludronato, seguidos de los de tercera generación: risedronato, ácido zoledrónido y minodronato. Pequeños cambios en la estructura de los BFF modifican sus propiedades fisiocoquímicas, biológicas y terapéuticas y toxicológicas (32). 4.4- ESTRUCTURA QUÍMICA. La estructura química (Figura 1) muestra dos grupos fosfatos unidos a un átomo de carbono (P-C-P), sustituyendo al oxígeno entre los dos fosfatos, variando las cadenas laterales siendo responsable en buena parte de su baja biodisponibilidad.

Fig. 1.- Estructura química de un BBF.

Al igual que los pirofosfatos, esta estructura les confiere resistencia a la

hidrólisis enzimática y les permite fijarse con gran avidez a la superficie de los cristales de hidroxiapatita con una rápida y eficiente unión del fármaco a la superficie mineral ósea, de ahí sus efectos sobre el metabolismo óseo (33). Los radicales R1 influyen en esta afinidad,y los grupos OH aumentan la fijación, mientras que el Cl la reduce. Esto explicaría porqué los BFF con grupos OH (alendronato, pamidronato…) presentan mayor afinidad ósea que el clodronato (34).

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Pueden clasificarse en dos subgrupos, los que contienen nitrógeno y los que no. Los BFF que no contienen nitrógeno dentro de su estructura química tienen una menor potencia, no tienen efecto antitumoral y por regla general inducen menos necrosis. Son potentes inhibidores de los osteoclastos, siendo utilizados en la osteoporosis por su menor potencia. (Tabla 1).

Tabla 1.- Clasificación según su composición química.

Contienen nitrógeno (NBPs). No contienen nitrógeno (Non NBPs). Alendronato Clodronato. Ibandronato. Etidronato. Incadronato. Tilendronato. Alpadronato. Pamidronato. Risendronato. Zolendronato.

4.5- MECANISMO DE ACCIÓN.

Los BFF inhiben la reabsorción ósea disminuyendo la acción reabsortiva de los osteoclastos (35), promueven su apoptosis (36), evitando su formación a partir de precursores hematopoyéticos (37) ó afectan directamente a los osteoblastos para producir inhibidores de la formación de los osteoclastos (38). Una vez en el interior de los osteoclastos, las cadenas R2 son las determinantes de la potencia y eficacia del fármaco. En el caso del clodronato (Cl en R2) y etiodronato (CH3 en R2), actuarían a través de su metabolización a análogos tóxicos del ATP, lo que induciría la apoptosis osteoclástica (39). Diferentes estudios (40) han demostrado el papel de la FPP-sintasa como diana molecular de los BFF nitrogenados. Estos fármacos inducen la apoptosis de los osteoclastos mediante la inhibición de colesterol y de la vía del mevalonato, al inhibir la síntesis del farnesilpirofosfato (41). Estas alteraciones afectarían la organización del citoesqueleto, el tráfico de vesículas y la formación del borde del cepillo osteoclástico. Los osteoclastos sufrirían un proceso de inhibición y destrucción en los mismos sitios del daño óseo puesto que dicho daño es provocado por un aumento en el número y en la actividad de los propios osteoclastos. Los BFF reducen el nuevo daño óseo y ofrecen una oportunidad de cura al hueso. La acción de los BFF sobre los osteoblastos aun no está completamente aclarada, se supone que disminuyendo la apoptosis y estimulando la secreción de inhibidores del reclutamiento de los ostoclastos (42). También se han descrito un efecto antiangiogénico de los BFF mediante la inhibición de las células endoteliales, disminuyendo su proliferación e induciendo su apoptosis (43).

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5. INDICACIONES DE LOS BFF. 1.- Prevención de ulteriores daños óseos 2.-Reducción del dolor óseo y de la necesidad de otros fármacos para prevenir los dolores. 3.-Corrección y prevención de la hipercalcemia. 4.-Disminución de la necesidad de RT. 5.-Reducción de las fracturas patológicas debidas al mieloma. 6.-Mejoran la calidad de vida. 7.-Aumentan la posibilidad de cura y recuperación del hueso.

No constituyen una quimioterapia. Son fármacos muy seguros ni tienen efectos secundarios similares a los antineoplásicos. 5.1- INDICACIONES GENERALES.

-En la osteoporosis postmenopáusica y la inducida por corticoesteroides. El más empleado es el alendronato que evita la aparición de fracturas patológicas (44). -En la Enf. De Paget, para mejorar la morfología ósea y disminuir el dolor (44). -En la hipercalcemia maligna para tratar de reducir los niveles séricos de Ca, reducir el dolor prevenir el desarrollo de lesiones osteolíticas y fracturas (45). -En metástasis óseas del cáncer de mama y próstata para disminuir el dolor, prevenir el desarrollo de de lesiones osteolíticas y fracturas (46). -En el mieloma múltiple, para reducir la patología ósea asociada como los colapsos vertebrales y las fracturas y aliviar el dolor (47). Se recomienda la administración de BFF a todos los pacientes que sufren patologías óseas asociadas al mieloma. La Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO), ha establecido una serie de guías que recomiendan el uso continuado de BFF en todos los pacientes que sufren mieloma con patologías óseas documentadas que se hayan iniciado tras el tto sistémico del mieloma. Un estudio clínico, publicado en el New England Journal of Medicine (NEJM) en 1996 ha documentado una reducción de los denominados SRE ó “eventos esqueléticos relacionados” pej, nuevos daños óseos ó fracturas, al igual que una reducción del dolor y un mejoramiento en la calidad de vida. Durante dicho estudio se administró el pamidronato (Aredia®). Según la “Food and Drug Administration” (FDA) de los Estados Unidos los BFF indicados son el pamidronato (Aredia®)). La administración del mismo viv mensual constituye actualmente el tto estandarizado para pacientes afectos de mieloma junto con el ácido zoledrónico (Zometa®). En el caso de no poderse administrar viv se ha considerado la posibilidad de la administración de BFF orales: -Fosamax® una vez al mes vía oral. -Actonel® una vez al día vía oral (en fase de aprobación). -Tratamientos con esteroides (prednisona y dexametasona), ya que éstos reducen la masa y la densidad ósea. -Artritis reumatoidea.

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Recientemente, Conte-Neto et al (2011) han comunicado la aparición de dos casos en mujeres con terapéutica de alendronato durante más de 3 años en estadío II en la parte posterior de la mandíbula sin factores de riesgo (48). 6.- CLASIFICACION DE LOS BFF. 6.1- VÍA DE ADMINISTRACIÓN.

6.1.1- ADMINISTRACIÓN PARENTERAL.

6.1.1.1.-Indicaciones: Tratamiento de procesos neoplásicos incluyendo la hipercalcemia maligna,metástasis óseas de tumores óseos tales como las neoplasias de mama, próstata y pulmón y lesiones osteolíticas del mieloma múltiple (49,50). Si bien no han demostrado un aumento global de supervivencia se ha demostrado un incremento en la calidad de vida de estos pacientes. 6.1.1.2-Tipos: 6.1.1.1.1- Pamidronato (Aredia®;Novartis Pharmaceuticals, East Hannover, NJ) fue hasta 2001 el único fármaco aprobado en Estados Unidos para el tratamiento de las metástasis óseas. Inicialmente fue aprobado en base a los resultados del estudio publicado en 1996 en el New England Journal of Medicine. La administración del mismo viv mensual constituye actualmente el tto standard para pacientes afectos de mieloma, considerándose un fármaco muy seguro y útil . Administración viv de 2 a 4 horas (se recomienda para un tto concomitante de 1 ó 2 comp de 325 de acetomifeno). 6.1.1.1.2- Acido Zoledrónico (Zometa®; Novartis Pharmaceuticals), aprobado en 2003 para esta indicación por la US Food and Drug Administration (FDA) Se considera el bifosfonato de mayor potencia, 100 veces más potente que el pamidronato. Fue aprobado en 2001 en base a un estudio comparado de los resultados con Aredia®. Provoca una reducción más rápida y prolongada de concentraciones elevadas de calcio, si éstas se manifiestan. Administración viv de 15 a 45 minutos de duración. Ambos poseen un efecto en los SER similar. La principal diferencia es la disminución en los tiempos de infusión, siendo de 15 minutos en relación a las 2-4 horas de Aredia®, pero se ha demostrado que las necrosis aparecen antes y más frecuentemente. Ambos pertenecen al grupo de los aminobisfosfonatos, BFF que contienen nitrógeno, siendo mayor su potencia y más lenta su metabolización en comparación con los sintetizados en un primer momento.

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6.1.1.1.3.- Más recientemente en infusión anual el Zoledronato (Reclast®; Novartis Pharmaceuticals) en dosis más bajas, tendría un menor riesgo en el desarrollo de ONM. Al respecto, en un ensayo clínico en osteoporosis con un seguimiento máximo de 3 años, se observó 1 caso de ONM en 3862 pacientes tratados con el mismo y 1 caso en tratados con placebo (51).

6.1.1.1.4.- En infusión trimestral el Ibandronato (Boniva®; Roche, Basel, Zwitzerland) aprobados por la FDA en el tratamiento de la osteoporosis (52). Como precaución pueden no administrarse el mismo día o de forma próxima al tto con QT para prevenir efectos secundarios. Se estima que más del 50% de la dosis de los BFF viv. está disponible para la incorporación dentro de la matriz ósea, comparado con los BFF orales donde solo estaría disponible menos de un 1%. 6.1.2- ADMINISTRACIÓN ORAL.

6.1.2.1.- Indicaciones.

Se emplean habitualmente en el tratamiento de la osteoporosis y la osteopenia (53). En menor medida en el tratamiento de la Enfermedad de Paget y la osteogénesis imperfecta en la infancia (54,55). No obstante su indicación más frecuente es la osteoporosis postmenopáusica (56,57), o bien ligada a otros procesos tales como inflamación intestinal, cirrosis biliar y terapia corticoidea. 7. EFECTOS ADVERSOS. 7.1- BFF ORALES los efectos adversos más frecuentes son los digestivos: erosiones, úlceras gástricas, esofagitis y estenosis esofágica. 7.2- BFF PARENTERALES: Se han descrito casos aislados de uveítis en pacientes tratados con alendronato (58), pamidronato (59) y acido zoledrónico (60). La administración prolongada de de etidronato puede inducir cuadros de osteomalacia reversibles tras la supresión del tto (61). Se han publicado casos de hipocalcemia, habitualmente asintomática, tras altas dosis de pamidronato (62), de escasas relevancia por el efecto compensador de la PTH (63). No obstante los BFF más modernos carecen de este efecto. La administración parenteral de BFF en dosis elevadas y a gran velocidad de administración pueden provocar insuficiencia renal al formar una fase sólida en la sangre, que se retiene en el riñón (64).

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7.3- EFECTOS ADVERSOS GENERALES. Son similares tanto los intravenosos como los orales, describiéndose algún caso de flebitis (18%), febrícula transitoria y escalofríos (10-41%), nefrotoxicidad y síndrome pseudogripal (20%) en los dos primeros días (65) 7.3.1- FIEBRE. Normalmente es leve, entre 37,7-38 ºC y se manifiesta algunas horas después de la infusión viv, durando como máximo algunas horas. Dicho estado febril puede prevenirse con la toma de 1 o 2 tabletas de 325 de acetomifeno. 7.3.2- INFLAMACIÓN VENOSA (FLEBITIS). Puede verificarse en el sitio de la infusión. Generalmente es leve y los pacientes se recuperan en un par de días. Se recomienda efectuar atentamente la infusión para evitar la pérdida del fármaco alrededor de la vena. Una breve infusión salina al final de la infusión a base de BFF puede eliminar Aredia® o Zometa® del área y reducir la flebitis. 7.3.3- DOLORES. Son de duración breve y manifestarse en concomitancia con el estado febril. 7.3.4- NEFROTOXICIDAD. Todos los BFF son potencialmente nefrotóxicos ya que el mieloma puede influenciar la funcionalidad renal. Aredia® fue estudiado ampliamente durante unos 10 años incluyendo el período de estudios clínicos iniciales. La principal nefrotoxidad que se apreció fue la de pérdida proteica en la orina (albuminuria ó sind. Nefrótico) ante dosis mayores a las recomendadas y/o administradas con frecuencia en cuenta a las pautas de dosificación. Se trata de un efecto reversible, en base a la dosis, por lo que se recomienda en caso de aparición interrumpir el tto. Los casos irreversibles registrados han sido rarísimos. Para su prevención se recomienda la monitorización periódica (cada 3 a 6 meses) de los niveles proteicos en orina durante 24 horas. Zometa® fue igualmente estudiado durante 10 años incluyendo el período de experimentación clínica. Su nefrotoxicidad más importante fue la de un incremento de creatinina sérica, indicativo de disfunción renal. En ambos casos la nefrotoxicidad está en relación con la dosis, tiempo ó frecuencia de infusión. En su prevención se recomienda: -Emplear el Zometa® con cautela en caso de disfunciones renales pej. el mieloma múltiple de Bence Jones, diabetes, HTA de larga duración, ó en pacientes frágiles ó ancianos. No debe de administrarse en pacientes con deterioro renal conocido (concentraciones de creatinina superiores a 3 mg/dl). -En cada dosis de Zometa®, realizar análisis de la concentración de creatinina sérica. Si los valores de ésta aumentan por encima de 0,5mg/dl en un paciente con función renal normal al inicio del tto, debe de interrumpirse la dosis hasta que los valores se sitúen dentro del 10% de la normalidad. En caso de que los valores aumenten en 1.0 mg/dl en un paciente con función renal anormal al inicio del tto, debe de suspenderse la dosis hasta que éstos se sitúen en una escala de normalidad del 10%. En aquellos casos en los que el paciente presente valores de creatinina en torno al 10% de la normalidad de forma sucesiva, deben de revisarse los

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esquemas terapéuticos, incluyendo el incremento de infusión de 15-30 minutos o más , usando un volumen mayor de fluidos diluidos o retardando la dosis. Evitar el empleo concomitante de algunos fármacos tales como los AINE, talidomida ó algunos ATB que potencialmente perjudican la funcionalidad renal. En caso de nefrotoxicidad importante se recomienda un aumento en el tiempo de administración de Aredia® de hasta 4 horas y de 15 hasta 30-45 minutos en el caso de Zometa® 7.4- EFECTOS ADVERSOS INTRAORALES. Se han descrito casos de ulceraciones crónicas en la mucosa oral asociados a la toma de alendronato en osteoporosis (66).Correspondían al empleo de dosis inadecuadas, que cedieron con el empleo de corticoides tópicos. En general este tipo de manifestaciones se correlacionan con un uso inadecuado de los mismos (67). 8. FACTORES DE RIESGO DE ONM. Si bien los factores de riesgo pueden ser múltiples y en ocasiones no bien esclarecidos, la AAOMS, reconoció en sus estudios iniciales dos factores principales, farmacológicos y aquellos intrínsecos del paciente: locales, demográficos ó sistémicos. Otros agentes terapéuticos tales como los esteroides, talidomida o antineoplásicos podrían representar factores de riesgo pero no ha podido establecerse en la actualidad una relación causal. 8.1- FACTORES FARMACOLÓGICOS. 8.1.1- POTENCIA DEL BIFOSFONATO. Tal y como se ha mencionado con anterioridad el Zoledronato® es el bifosfonato más potente seguido del Pamidronato (Aredia®), ambos usados V.IV.

Con respecto al resto, los nitrogenados (alendronato, ibandronato, y risedronato) presentan una mayor potencia que los no nitrogenados (etidronato, clodronato y tiludronato).

8.1.2- VÍA DE ADMINISTRACIÓN.

8.1.2.1.- Vía intravenosa. Aunque no ha podido demostrarse una relación causal evidente, distintos estudios epidemiológicos y experimentales ponen de manifiesto una fuerte asociación entre una dosis de administración V.I.V. mensual y el desarrollo de la ONM.

La eficacia clínica de los Bisfosfonatos administrados V.IV. está claramente establecida en el tratamiento de la hipercalcemia y las metástasis óseas (68,49). Actualmente se considera la administración intravenosa de los mismos como el principal factor de riesgo de la ONM. Distintas series de casos, estudios controlados y de cohortes estiman un aumento de la incidencia de la

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ONM del 0,8% al 12% (69, 70). El riesgo de desarrollar ONM, valorando distintos factores, en pacientes oncológicos tratados vía intravenosa en relación con la vía oral se incrementaría del 2,7 al 4.2 (71). En el caso del Acido Zoledrónico (Reclast®), administrado en dosis anual V.IV. para el tratamiento de la osteoporosis por la FDA en Agosto de 2007 (72), un estudio prospectivo controlado con placebo ha establecido su eficacia en un seguimiento de 3 años (73), detectándose dos casos de ONM en cada grupo, lo que sugeriría un bajo de riesgo de ONM en esta modalidad de tratamiento. Dodson TB et al (2009) establece claramente una relación casual entre la administración viv y el desarrollo de ONM, sin embargo, en caso de osteoporosis, la administración viv no supone un incremento de la misma (74).

8.1.2.2.-Vía oral.

Sin embargo la asociación causal entre la vía de administración oral es

mucho más difícil de establecer, si bien numerosos estudios clínicos (75) han mostrado que el riesgo de desarrollar ONM es muy inferior que en el caso de terapéutica intravenosa.

La eficacia clínica de la terapéutica oral de los BFF está ampliamente demostrada en el tratamiento de la osteopenia-osteoporosis tal y como lo demuestran un total de 190 millones de prescripciones en todo el mundo (76). En casos excepcionales se han comunicado casos de ONM en relación con su administración oral. El riesgo de desarrollar ONM en estos casos parece incrementarse cuando el tiempo de administración se prologa durante más de 3 años, tiempo que se reduciría con el empleo concomitante de corticoides.

En pacientes oncológicos la administración oral de los bisfosfonatos

reduce considerablemente el riesgo de ONM en relación con la administración V.I.V mensual. En base a estos datos el empleo de alendronato (Merck, Whitehouse Station, MJ) ha mostrado una incidencia de ONM de un 0,7 en relación a 100 000 pacientes tratados (77). En Australia se estima que la incidencia de ONM en pacientes tratados semanalmente con alendronato sería del 0,01% al 0,04% (78). Felsenberg y Hoffmeister (79) publican una prevalencia de ONM en pacientes tratados a largo plazo con terapéutica oral en osteoporosis del 0,00038%, registrándose un total de 3 casos de ONM según el Registro Central Alemán.

Dado el elevado número de pacientes en tratamiento con BFF orales en

la osteoporosis es recomendable una estrecha vigilancia en esta población en relación a la aparición de ONM, especialmente en tratamientos prolongados durante más de 3 años.

Marx et al (2007) recomiendan como medida profiláctica el empleo

sistemático de marcadores de remodelado óseo (Test serológico de CTX) y un “período ventana” de abstención terapéutica en los mismos.

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En aquellos casos de pautas de tratamiento inferiores a 3 años en pacientes sin factores de riesgo, no existe contraindicación para realizar cualquier tipo de cirugía oral.

En aquellos casos de pautas de tratamiento inferiores a 3 años con

tratamiento corticoideo simultáneo, debería de considerarse la posibilidad de suspender la terapéutica al menos tres meses previamente a la cirugía, siempre que lo permitan el estado general del paciente, no restableciento el tratamiento hasta una completa cicatrización ósea. Esta pauta ha sido establecida a través de “panel de expertos” y se precisa un mayor número de estudios prospectivos a largo plazo.

En aquellos casos de pautas de tratamiento superiores a 3 años

con ó sin tratamiento corticoideo concomitante, se recomienda la suspensión de los mismos al menos tres meses previamente a la cirugía, siempre que lo permita el estado del paciente, tal y como muestra Marx et al (2007) en un estudio observacional. 8.1.2.3.-Dosis acumulada de exposición a BFF ya que éstos se acumulan en el hueso permaneciendo en el mismo durante un tiempo prolongado, persistiendo incluso años después de su administración. Pese a que la vida media de los BFF en el torrente sanguíneo es muy corta y oscila entre los 30 minutos y las 2 horas, una vez absorbidos por el tejido óseo, pueden persistir durante más de 10 años en los tejidos esqueléticos. Cuando el hueso donde se depositan se reabsorbe, éstos se liberan, lo que explicaría su larga vida media (80). Esta liberación es multifásica y en el caso del alendronato alcanza los 10,5 años, lo que explicaría su acción persistente a largo plazo en el hueso (81).

En este sentido no existen pruebas concluyentes de que su interrupción durante un determinado período antes ó después de cualquier intervención odontológica tenga efecto preventivo sobre la ONM. Thumbigere-Math V et al (2009) sobre una serie de 26 pacientes con ONM ligada al empleo de BBF viv nitrogenados, no detectó alteraciones respecto a una terapéutica continua ó intermitente (82).

8.1.2.4.- Duración del tratamiento.

Aunque se han descrito casos de ONM asociados a BFF en pacientes que los tomaban durante años como durante unas pocas semanas (83), distintos estudios muestran que un tratamiento de larga duración incrementa el riesgo de ONM, especialmente en aquellos casos de administración intravenosa. Un estudio realizado sobre pacientes con mieloma múltiple mostró que el riesgo de ONM era tiempo-dependiente, llegando a ser significativo a partir de los 12 meses e incrementándose a partir de los 36 (84).

Sin embargo distintos estudios han mostrado (85,86) que siempre que el estado general del paciente lo permita, un tratamiento discontinuo a largo plazo podría ser beneficioso en la estabilización de la ONM establecida, disminuyendo su progresión y reduciendo la sintomatología.

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En el caso de los BFF vía oral el riesgo de ONM se asocia en terapias prolongadas durante más de 3 años. Actualmente no se ha demostrado que una pauta terapéutica mensual se asocie con incremento de riesgo en relación a pautas semanales, si bien no existen datos concluyentes al respecto. Estudios recientes han mostrado que una estrategia de tratamiento discontinuo en pacientes con ONM ha mostrado una mejoría gradual en la sintomatología de los mismos. 8.1.2.5.- Otros tratamientos concomitantes: Es indiscutible la influencia de otros factores conocidos en la aparición de ONM (radioterapia, quimioterapia, corticoides, procesos infecciosos, anemia, o anestésicos locales con vasoconstrictor). De ellos el de mayor relevancia en nuestra práctica clínica sigue siendo la radioterapia, habitualmente como parte del tratamiento en tumores de cabeza y cuello. 8.2- FACTORES DE RIESGO INTRÍNSECOS. 8.2.1-INTERVENCIONES ODONTOLÓGICAS se encuentran presentes como antecedentes en numerosos casos de ONM. Madrid C et al (2010), consideran la extracción dental como el factor local más importante (87).

Si bien se consideran como un factor precipitante de la ONM, en ocasiones la propia intervención puede realizarse como consecuencia de de un ONM preexistente. Entre las mismas caben destacar: extracciones dentales, implantes dentales, cirugía periapical y cirugía periodontal avanzada.

Según las directrices de la AAOMS , hipotéticamente ciertos factores tales como tratamientos dentoalveolares, estructuras anatómicas (pej torus mandibulares) y enfermedades dentales concomitantes, representarían factores de riesgo sobreañadido en pacientes expuestos a BFF V.I.V. Pacientes en tratamiento con bisfosfonatos V.I.V. y expuestos a cirugía dentoalveolar presentarían un riesgo hasta 7 veces superior de desarrollar ONM que los no expuestos, en la bibliografía consultada hasta un total de 4 estudios ponen de manifiesto un riesgo relativo (odds ratio) entre 5.3 y 21 (89,90). En estos casos la mala higiene oral y la manipulación dental, favorecen que el hueso quede expuesto a la floral oral con el riesgo de sobreinfección y a la aparición de de dolor, tumefacción, supuración y necrosis difícil de controlar. 8.2.2- FACTORES ANATÓMICOS. 8.2.2.1.-Mandibulares: torus, cresta milohioidea. 8.2.2.2.-Maxilares: torus palatinos. Se ha determinado una proporción de riesgo de 2:1, en mandibula con relación al maxilar en aquellas ubicaciones donde la mucosa se adelgaza para

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cubrir ciertas prominencias óseas tales como torus, exóstosis mandibulares y crestas milohioideas, sin que existan factores causales evidentes. 8.2.3- ENFERMEDADES ORALES. Pacientes oncológicos en tratamiento intravenoso con BFF con enfermedad periodontal asociada presentan un riesgo incrementado de ONM (90). Según Madrid et al (2010), sería un aspecto discutible. 8.2.4- FACTORES DEMOGRÁFICOS. Tal y como se mostró inicialmente en el “Position Paper”, hasta un total de siete estudios clínicos) ponían de manifiesto que distintos factores tales como la edad, raza y cáncer con o sin osteoporosis se consideraban como factores predisponentes a desarrollar ONM ,sin que el sexo fuese estadísticamente un factor de riesgo. Un estudio mostró que la raza blanca presentaba un incremento de riesgo en relación a la negra (91). En otros estudios (92) algunas patologías (diabetes, obesidad, anemia, diálisis renal…) mostraron un riesgo incrementado. En el estudio publicado por Bamias et al (38) la presencia de enfermedad metastásica constituyó un factor de riesgo de significación prácticamente estadístico (p=0,051). Recientemente, algunos estudios han mostrado un incremento del riesgo en pacientes expuestos a quimioterapia (ciclofosfamida, eritropoyetina y esteroides) (54,57), aspecto no confirmado en otros (37,39,52,53,58). Wessel et al (53) determinó un riesgo sobreañadido en fumadores, no extensible a pacientes consumidores habituales de alcohol. 8.2.5- FACTORES GENÉTICOS. Autores como Sarasquette et al. (60) mostraron que ciertos factores genéticos tales como polimofismos nucleótidos en el gen 2C del Citocromo P-50 se asociaron con un incremento de ONM en pacientes con mieloma múltiple tratados con Bisfosfonatos V.I.V. 9. ESTRATEGIAS DE PREVENCION EN PACIENTES TRATADOS CON BIFOSFONATOS. Como en cualquier tipo de profilaxis las medidas encaminadas a la prevención de la ONM deberían de comenzar previamente al inicio del tto con BFF. 9.1- PACIENTES QUE RECIBEN BFF EN INDICACIONES ONCOLÓGICAS. 9.1.1- PREVIAMENTE AL TRATAMIENTO: El objetivo en este grupo de pacientes sería minimizar el riesgo de desarrollar ONM. Si bien un reducido grupo de pacientes van a desarrollar ONM de forma espontánea, la mayoría desarrollan esta complicación después de la cirugía dentoalveolar (82,75,76,77), por ello, si las condiciones del

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paciente lo permiten el inicio del tratamiento con BFF debería retrasarse hasta conseguir una óptima salud periodontal (85,86). Para ello debería de extraerse aquellas piezas dentales no susceptibles de restauración ó aquellas que presenten mal pronóstico, hasta conseguir una adecuada reparación de tejidos blandos (de 14 a 21 días) y una adecuada osificación. La profilaxis dental, control de la caries y restauración odontológica son críticas en la conservación de las piezas dentales , manteniendo estos cuidados de forma indefinida. En pacientes con prótesis dentales totales ó parciales se debería de proceder a un estudio cuidadoso de los tejidos blandos, especialmente aquellos sometidos a traumatismos por la propia prótesis, especialmente a nivel de la región lingual. Resulta fundamental una correcta educación del paciente acerca de la necesidad de mantener una higiene dental adecuada y evaluaciones periódicas odontológicas dirigidas específicamente a detectar síntomas tales como: dolor, inflamación ó exposición ósea. Previamente al inicio de BFF V.I.V. en paciente oncológicos los cuidados dentales son similares a aquellos que precisan de tratamiento con radioterapia.

Se recomienda que el paciente se someta a un examen oral exhaustivo, eliminando cualquier pieza dental no viable y realizar un completo tratamiento dental hasta conseguir un óptimo estado periodontal, al menos 3 meses antes. Al menos dos estudios (93,94), han mostrado que el tratamiento dental preventivo reduce de forma significativa el riesgo de ONM en pacientes con tratamiento V.I.V con BFF, si bien no eliminan completamente el riesgo de desarrollar una ONM.

La terapia preventiva debe de ser agresiva e incluir: extracciones dentarias, cirugía periodontal, tratamientos de endodoncia en dientes con viabilidad asegurada, control de caries, restauraciones dentales y colocación de prótesis si fuese preciso. Estos pacientes no son candidatos a implantes dentales (95). Se recomienda la eliminación preventiva, un mes antes de iniciar el tratamiento con BFF, de torus mandibulares grandes o de torus palatinos recubiertos por una fina mucosa, por el peligro de ulceraciones. Revisar ajuste, estabilidad y oclusión de las prótesis. Algunos autores incluso recomiendan realizar rebases blandos en las prótesis removibles. Si el paciente no presenta patología cardíaca no requiere profilaxis ATB ante procedimientos no invasivos pero sí en caso de que éstos lo sean, siendo el tto de elección la penicilina y sus derivados. En caso de alergias se han mostrado eficaces las combinaciones de quinolonas y metronidazol. La clindamicina como tto aislado no estaría indicado por su escasa actividad frente al Actinomyces y la Eikenella corrodens, especies que colonizan el hueso expuesto en cavidad oral. Si el paciente sólo requiere cuidado dental no invasivo no es necesario retrasar el tto con BBF. Pero si requiere el empleo de procedimientos invasivos se debe de diferir al menos 1 mes el tto con BFF para asegurar una correcta

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cicatrización ósea. Es recomendable plantear un programa continuado de vigilancia cada 4 meses con control de placa y medidas higiénicas estrictas. 9.1.2- DURANTE EL TRATAMIENTO CON BFF. -El paciente deberá realizar con regularidad revisiones odontológicas, examinando cuidadosamente la cavidad oral para descartar la existencia de exposiciones óseas en aquellas áreas más frecuentemente afectadas como son la zona posterior y lingual de la mandíbula. Se realizará un estudio radiográfico completo descartando áreas de osteolisis, ostoesclerosis, ensanchamiento del espacio periodontal y afectación periodontal. Se debe considerar la realización de una limpieza dental cuidadosa y el empleo preventivo de flúor y clorhexidina, así como la instauración de medidas de higiene bucal estrictas . Deben de realizarse precozmente todas las restauraciones precisas para tratar de conservar los dientes y evitar la aparición de focos infecciosos. Se recomienda no realizar una ortodoncia ya que no se produce reabsorción ósea por la inactividad de los osteoclastos y por lo tanto se dificulta el movimiento dental. En caso de dolor o inflamación oral la consulta odontológica ha de ser imperativa. -En el caso de ser necesarias intervenciones dentales, éstas han de ser lo más conservadoras posibles. La amputación de la corona y la posterior endodoncia de la raíz son preferibles a la exodoncia. Los tratamientos endodónticos deben de realizarse con procedimientos que impliquen un mínimo trauma sobre el periodonto marginal y apical (97). En relación a la enfermedad periodontal únicamente se extraerán dientes que presenten una movilidad grado 3 o mayor o aquellos asociados a absceso periodontal. En estos casos es preciso un tto ATB adecuado según se ha descrito previamente durante al menos 10 días. - Los procedimientos quirúrgicos están contraindicados, no obstante si la cirugía es inevitable se recomienda al odontólogo que remita al paciente a centros experimentados. En estos casos puede ser recomendable la retirada del BFF, siempre que lo permita la situación general del paciente. No obstante, se trata de un tema controvertido ya que la retirada del BFF no asegura la prevención de la ONM, ya que su vida media es larga (98). En los casos de practicar cirugía oral hay que tomar precauciones especiales como: realizar técnicas estrictamente asépticas, realizar una cirugía atraumática y siempre que sea posible un cierre por primera intención (99). Si es necesario el empleo de prótesis, deben de ser preferiblemente fijas y bien ajustadas para evitar la aparición de úlceras traumáticas secundarias. Se recomienda plantear un programa continuado de vigilancia cada 3 ó 4 meses con control de placa y medidas higiénicas estrictas.

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Los C-telopéptidos (CTx) son fragmentos de colágeno que se liberan durante el remodelado y recambio óseo. Los BFF disminuyen los niveles de CTx, por lo que se cree que la evaluación de los niveles séricos de CTx puede ser un indicador fiable del nivel de riego. El tratamiento de una adecuada higiene oral y cuidado dental resulta decisivo en la prevención de enfermedades dentales que requieren cirugía dentoalveolar, debiéndose de evitar todos aquellos procedimientos que impliquen traumatismos sobre el hueso. En el caso de dientes no viables se procederá a eliminación de la corona y tratamiento endodóntico de la raíz (100). Es importantísimo en la medida de lo posible evitar las extracciones en pacientes con BFF. Si no quedara más remedio hemos de seguir las siguientes recomendaciones: -Extracción lo más atraumática posible, valorando la realización de sutura del alveolo para favorecer la posterior cicatrización (101). -Proxilaxis ATB con amoxicilina/Clavulánico (875/125 3 veces por día) o clindamicina (300 mg cuatro veces al día) desde dos días antes de la extracción y durante 10 días después de la misma (102). -Enjuagues con Clorhexidina al 0,12% dos veces al día durante 15 días. Revisión de la evolución de la intervención por el odontólogo hasta la curación total de la mucosa (103). Existe una gran controversia en torno a la posibilidad de suspender temporalmente el tto con BFF antes y después de la cirugía (104). No existe evidencia alguna de que esta medida sea efectiva, teniendo en cuenta que los BFF son absorbidos por el hueso y se acumulan durante años, además los beneficios que aportan estos medicamentos son innegables. En caso de retirar la medicación, ésta se realizará 2ó 3 meses antes de la intervención y hasta que se haya comprobado la total cicatrización de la lesión (105,106). Chiandussi et al (2006) (107), subraya la importancia de realizar un diagnóstico clínico y por imágenes en aquellos pacientes que presentan ONM asociado a BFF. Identificar precozmente la lesión permitirá establecer un tratamiento adecuado evitando mayores consecuencias. Estos autores realizaron un estudio en 11 pacientes que presentaban ONM asociado a BFF, los cuales fueron sometidos a exámenes de imagen (radiografía convencional , tomografía computerizada, resonancia magnética y 99mTc-MDP 3-phase con la finalidad de describir la lesión. Como resultado, la radiografía convencional y la tomografía computadorizada (TAC) exhiben lesiones osteolíticas a nivel del hueso cortical, en la resonancia magnética (RM) se observa un aspecto característico de osteonecrosis y edema en el tejido blando. El TAC y la RM fueron muy útiles para definir la extensión de la lesión En aquellos casos avanzados (Tipo 3) Carlson et al (2009) (108) sobre un total de 82 pacientes preconiza con éxito un tratamiento quco agresivo,

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especialmente indicado en casos refractarios, basado en la resección mandibular.

9.2- PACIENTES QUE RECIBEN BFF EN INDICACIONES NO ONCOLÓGICAS (OSTEOPOROSIS, ENFERMEDAD DE PAGET). 9.2.1- PREVIAMENTE AL TRATAMIENTO: Debe de realizarse una adecuada valoración en todos los pacientes del estado de salud buco-dental, tanto clínico como radiográfico (109). Si se comprueba que la presenta mala salud buco-dental, debe de ser examinado por un odontólogo. En caso de precisar tratamiento odontológico éste debe de completarse antes de iniciar el tto con BFF. 9.2.2- DURANTE EL TRATAMIENTO: Son recomendables revisiones regulares por el odontólogo, debiendo de acudir de inmediato a la consulta en cuanto aparezcan problemas dentales. Si son necesarias las intervenciones dentales, debe de evitarse la exodoncia. En el caso de tratamientos con BFF v.oral que excedan los tres años, si las condiciones del paciente lo permiten ciertos estudios han mostrado como estrategia preventiva reducir su empleo 3 meses antes y 3 meses después de realizar cualquier terapéutica dental. El fundamento de la misma radica en que la interrupción de los mismos ha mostrado que cesa la actividad osteoclástica. En este sentido se precisan estudios clínicos a largo plazo que muestren una reducción efectiva de la ONM con el cese temporal de la terapéutica, que podría variar dependiendo de su duración. En todos los casos es particularmente importante la notificación de todos los casos sospechosos de ONM al Centro Autonómico de Farmacovigilancia correspondiente del Sistema Español de Farmacovigilancia. La AMPS recuerda a los profesionales sanitarios la importancia de seguir estrictamente las condiciones de uso autorizadas, establecidas en la Fichas Técnicas de los medicamentos que contienen BFF, para lo cual sería necesario el desarrollo de Guías y Protocolos locales. 10. OBJETIVOS TERAPÉUTICOS EN LA PREVENCION DE ONM. Los principales objetivos terapéuticos en pacientes con riesgo de desarrollar ONM son: 1.-Priorización y apoyo continuo del tratamiento oncológico. Estos pacientes se beneficiarían del tratamiento con BFF al reducir el dolor y la incidencia de otras complicaciones esqueléticas. 2.-Preservación de la calidad de vida mediante: -Educación sanitaria y reevaluación continua. -Control del dolor. -Control de infecciones secundarias. -Prevención del desarrollo y extensión de nuevas áreas de necrosis.

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11. ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS EN PACIENTES CON ONM. Los objetivos del tratamiento están encaminados a la eliminación del dolor, control de la infección y minimizar la progresión de la necrosis ósea. -Tto conservador (en lesiones de pequeño tamaño): Debe de practicarse un cultivo y un análisis microbiológico para establecer un tto durante 10-15 días con el ATB adecuado, junto a enjuagues con Clorhexidina (una vez cada 12 horas durante 1 mes). En caso de no realizar Atbgrama o de que la flora sea habitual, se recomienda usar amoxicilina/acido clavulánico 875/125 mg o clindamicina 300mg/día. Igualmente son recomendables las irrigaciones del lecho necrótico expuesto con clorhexidina al 0,12% una vez cada 72 horas durante 4 semanas. Cuando haya pasado un mes volvemos a evaluar al paciente y si no hubiera mejorado habría que plantearse medidas terapéuticas más agresivas. Pacientes con ONM pueden presentar infección fúngica, en estos casos debe ser comprobado a través de cultivo y debe ser tratado con nistatina oral o micostatina en comprimidos. Microorganismos, aerobios mixtos y anaerobios han sido asociados también a esta lesión. -Tratamiento agresivo (lesiones grandes o pequeñas que no mejoran con tratamiento conservador). Por regla general estos pacientes responden de forma poco predecible a las estrategias terapéuticas empleadas en las osteomielitis y osteorradionecrosis. El desbridamiento quirúrgico, eliminando el hueso necrótico ha sido el procedimiento más empleado en estos casos (110), con la dificultad añadida de obtener un margen de seguridad adecuado (identificado por un tejido óseo sangrante) ya que la totalidad del maxilar ha estado sometido al tratamiento farmacológico. Es por ello que siempre que sea posible el tratamiento quirúrgico debería de reservarse para aquellos pacientes en Estadío 3 ó con secuestro óseo bien definido. Aquellas áreas de hueso necrótico en contacto ó roce directo con tejidos blandos deberían de extirparse o remodelarse evitando en lo posible la reexposición ósea. La retirada de secuestros óseos debe de realizarse en la medida de lo posible sin afectación del tejido óseo sano. En caso de exodoncia de dientes no viables, ésta ha de ser lo más conservadora posible ya que paradójicamente dicho procedimiento estabiliza el proceso de necrosis ósea. En este grupo de pacientes deben de evitarse cualquier maniobra de cirugía periodontal ya que las mismas podrían incrementar la exposición del hueso necrótico. En pacientes sintomáticos (Estadíos 2 y 3) habría de considerar la posibilidad de practicar cirugía reconstructiva eliminando las áreas de necrosis con una reconstrucción inmediata mediante obturadores o placas de reconstrucción. Carlsson et al (2009) han obtenido buenos resultados con este

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procedimiento pese al inconveniente ya mencionado de que todo el maxilar se encuentra sometido al efecto de la acción farmacológica del BFF. Recientemente, Freiberger et al (2009) en un ensayo clínico randomizado, ha mostrado en sus resultados preliminares la eficacia del oxígeno hiperbárico, mostrado resultados alentadores en la mejoría del dolor y cicatrización ósea, sin embargo no existe certeza de su eficacia como procedimiento aislado en el tratamiento de la ONM. Otras alternativas a la cirugía incluirían el empleo de plasma rico en plaquetas, tratamiento con hormona paratiroidea y proteína morfogenética ósea (111), si bien su eficacia precisa de un mayor número de ensayos clínicos a largo plazo. Existe una gran controversia sobre la suspensión o no del tto con BFF cuando se presentan las lesiones de ONM. Por regla general la mayoría de los autores optan por la supresión del mismo, siendo decisión del especialista su reanudación en caso de enfermedad ósea activa valorando el riesgo/beneficio. Debe de valorarse igualmente la eliminación de corticoides en el caso de que se estuvieran empleando como terapia de mantenimiento. Autores en contra de suspender la medicación se basan en que la vida media de los BFF en hueso es de al menos 12 años, por lo que, deteniendo la medicación únicamente mejoraríamos el efecto antiangiogénico. Resulta igualmente controvertida la eficacia de los antibióticos, ya que éstos, si son aplicados por vía sistémica son incapaces de penetrar en las zonas de hueso necrótico, por lo que únicamente serían útiles para tratar la celulitis que rodea la lesión. 12.-ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO.

12.1- PACIENTES EN RIESGO: No requieren medidas terapéuticas específicas. Si bien deberían de ser advertidos del riesgos de desarrollar ONM, con una identificación precoz de los signos y síntomas iniciales.

12.2- ESTADÍO 0: Tratamiento sintomático y conservador de otros

factores tales como caries y enfermedad periodontal. 12.3- ESTADÍO 1: Empleo de antimicrobianos orales tales como

clorhexidina al 0.12%. No está indicado el tratamiento quirúrgico. 12.4- ESTADÍO 2: Empleo de enjuagues con clorhexidina al 0,12% en

combinación con ATB. La mayoría de la flora implicada en la ONM son sensibles a las penicilinas. En casos de alergia se han empleado con éxito quinolonas, metronidazol,clindamicina, doxiciclina y eritromicina. Ocasionalmente estudios microbianos han mostrado la presencia de Actinomices por lo que en estos casos debería de emplearse un tratamiento ATB específico.

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En casos refractarios se recomienda el empleo combinado de ATB, pautas de mantenimiento antibiótico a largo plazo ó el empleo de ATB V.IV.

12.5- ESTADÍO 3: Desbridamiento quirúrgico, incluyendo resección ósea si lo requiere en combinación con ATB. En caso de secuestros óseos éstos han de ser extirpados preservando en lo posible el tejido óseo evitando exponer el tejido óseo sano. Este tratamiento ha mostrado a largo plazo resolución de la fase aguda de la infección y disminución del dolor. En caso de exodoncia ésta ha de ser lo más conservadora posible. Carlson et al (2009) en una amplia experiencia en el tto quco en un total de 102 pacientes en estadío 3, publican buena respuesta al tto quco, especialmente en lo referente a la cicatrización de tejidos. 13- INVESTIGACIONES FUTURAS. Distintos Institutos Nacionales de Salud mantienen actualmente activas líneas de investigación sobre la fisiopatología de la ONM. Estas líneas de investigación están focalizadas principalmente en: 1.-La cicatrización de los tejidos blandos intraorales. 2.-Análisis de la hemostasia del tejido óseo alveolar. 3.-Propiedades antiangiogénicas de los bisfosfonatos y sus efectos en la cicatrización ósea. 4.-Investigación farmacogenética. 5.-Desarrollo de instrumentos-herramientas eficaces de ONM. 14- CONCLUSIONES. -La ONM se los maxilares se considera el efecto adverso más grave de los BFF. Su incidencia es considerablemente más elevada en paciente oncológicos con tto con BFF viv que frente a los BFF oral para el tto de la osteoporosis. Se relaciona principalmente con la potencia del BFF, el tiempo del tratamiento y las extracciones dentales. -Pese a las controversias existentes tanto la EME como la FDA estiman que no existe relación directa entre el uso de BFF y la inducción de fracturas femorales atípicas. -Tampoco existe una fuerte evidencia entre el tto con BFF y la aparición de dolor óseo articular o muscular, pese a lo cual es aconsejable que el profesional sanitario esté alerta para no retrasar el diagnóstico , ya que en la mayoría de las ocasiones el dolor se resuelve al suspender el tto con BFF . -Los BFF pueden inducir transtornos oculares de tipo inflamatorio (conjuntivitis, escleritis y uveítis). Aunque el riesgo es muy bajo, se recomienda realizar un examen oftalmolóigco de los pacientes en tratamiento con BFF en los que aparezca disminución persistente de la visión o dolor ocular.

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CAPÍTULO 29 GESTIÓN DE REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS PARA ESTUDIOS EN ONCOLOGÍA Rubén Alba-Ruiz 1. INTRODUCCIÓN En la actualidad, los profesionales sanitarios se encuentran con la necesidad de acudir a fuentes de información científicas para ampliar sus conocimientos sobre un tema y tener ciertas habilidades informacionales que les ayuden a manejarse con todos los recursos de los que disponen, con lo que se ven obligados a manejar grandes cantidades de información y actualizarse constantemente. Con la llamada «explosión informativa» o «infoxicación» (intoxicación de información) de Internet (Internet es como la biblioteca de babel de Borges: lo contiene todo), el investigador se encuentra con la dificultad de organizar la información que le interesa para su investigación, así como su homogeneización y optimización (1). Con la finalidad de facilitar esta tarea, existen programas informáticos o aplicaciones web que ayudan al investigador a recopilar e integrar recursos en una base de datos personal. La utilización de un gestor de referencias bibliográfico nos proporciona la gestión de la información obtenida en una búsqueda bibliográfica por lo que se convierte es uno de los recursos indispensables para la investigación y una herramienta que nos ayudará a realizar mejor nuestro trabajo (2). 2. EL PROCESO DE BÚSQUEDA BIBLIOGRÁFICA Para una buena gestión de la información es ideal realizar y optimizar una buena “Estrategia de la búsqueda bibliográfica” (figura 1). Existe una parte de la estrategia de búsqueda bibliográfica que cada persona puede interpretar o ejecutar de acuerdo con sus necesidades, pero lo ideal para realizar una buena estrategia de búsqueda bibliográfica es tratar de responder a estas tres preguntas: ¿Qué busco? ¿Dónde busco? y ¿Cómo lo hago? (3). 2.1- ¿QUÉ BUSCO? Para responder a esta pregunta debemos tener claro cuál es nuestra intención o identificar perfectamente el objeto de nuestro trabajo bibliográfico. Para ello es imprescindible elaborar el perfil o la ecuación de la búsqueda (3). Comprende estos pasos: 1. Es fundamental formular correctamente la pregunta para la que se busca respuesta. En una búsqueda bibliográfica, la mayor parte de los errores se produce por no construir correctamente la pregunta clínica o de

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investigación, por no efectuar una correcta translación de los términos en lenguaje natural a los descriptores de la base de datos, o por no aplicar correctamente los limitadores u otros campos de la referencia, así pues, debemos definir los objetivos de nuestra búsqueda y saber cuál es nuestra pregunta de investigación sobre la que debemos buscar información. Por ejemplo: ¿Cuál es la incidencia de cáncer de mama en la juventud femenina andaluza entre los años 2005 y 2010? 2. Hay que determinar los conceptos principales de nuestra pregunta de investigación (análisis conceptual), para ello debemos identificar los conceptos contenidos en el tema de nuestro trabajo y lo expresaremos bien en lenguaje natural o texto libre (utilizando sinónimos por ejemplo) o bien en lenguaje controlado o documental (palabras clave, descriptores, identificadores) con la ayuda de diccionarios especializados, tesauros o terminologías. En nuestro caso podemos utilizar los tesauros MeSH (Medical Subject Headings) y el DeCS (Descriptores en Ciencias de la Salud). Por lo tanto, debemos tener siempre claro los conceptos, identificar las enfermedades con nombre propio (epónimos), los aspectos que interesan de cada enfermedad o proceso y según el objetivo de la búsqueda, decidir si se necesita precisión o exhaustividad. En nuestro ejemplo: Cáncer o neoplasia – mama o pecho - juventud femenina – Andalucía - años 2005-2010 3. Relacionaremos los descriptores o los términos de nuestra búsqueda bien directamente o bien mediante operadores. Existen una gran cantidad de operadores, pero los que normalmente se utilizan en las bases de datos son los operadores lógicos o operadores booleanos. También podemos emplear otros operadores como los de truncamiento o proximidad, de presencia o ausencia, podemos utilizar limitadores (lengua, fecha, tipo de documento,…) o filtros metodológicos. a) Para realizar nuestra búsqueda directamente, introduciremos tal cual, los términos localizados de nuestra pregunta de investigación o bien podemos introducirlos mediante comillas si queremos que el buscador encuentre la frase exacta. Ejemplo: Cáncer mama Andalucía – “cáncer de mama” – “neoplasias de la mama” b) Los operadores lógicos o operadores booleanos (en honor a G. Boole), son palabras que se sitúan entre los términos de búsqueda para establecer las condiciones que deben cumplir los resultados en cuanto a las palabras que deben o no estar presentes en los documentos. Estos son: - Y/AND expresa la intersección/simultaneidad de dos o más conceptos. Cáncer AND mama

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- O/OR expresa la suma o unión de dos o más conceptos. Este operador es ideal sobre todo, si se recupera un número muy restringido de registros para buscar sinónimos. Cáncer OR neoplasia - NO/NOT expresa la negación o exclusión de un concepto en el otro. Cáncer NOT leucemia c) Los operadores de truncamiento: normalmente se emplea el asterisco * (también puede usarse según la fuente de datos otros como: ? $ !) para buscar documentos donde aparezca la raíz de la palabra. Por ejemplo si queremos buscar la raíz de la palabra biblio-, solo basta con poner el * al final de la palabra biblio* y nos recuperará términos tales como: biblioteca, bibliotecarios, bibliografía, bibliometría, bibliofilia,… d) La estrategia de búsqueda todavía se puede sofisticar mucho más seleccionando distintas opciones en los desplegables que ofrecen los Limitadores o límites (tipo de documento, fecha, idioma…) 4. Cuando relacionamos tres términos o más, pondremos entre paréntesis aquellos términos que estén unidos y así realizar combinaciones y pondremos en mayúscula el descriptor para diferenciarlo de los términos de nuestra búsqueda. (“cáncer de mama” OR “neoplasias de la mama”) AND Andalucía

Figura 1. Estrategias para optimizar las búsquedas (por Cristòfol Rovira. Disponible en: http://docdigital.typepad.com/servicio_de_alerta/2008/12/5-

mapas-conceptuales-introductorios-sobre-b%C3%BAsquedas-y-buscadores.html)

2.2- ¿DÓNDE BUSCO?

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Para responder a esta pregunta dependerá de las necesidades de información que tengamos, por lo que procederemos a la elección de una base de datos. Para elegir la base de datos debemos conocer la temática, el ámbito geográfico que cubre la base de datos, su cobertura temporal, el idioma de la base de datos y el tipo de documentos que queremos obtener (artículos, cartas, revisiones, notas…). Entre las principales bases de datos bibliográficas españolas en ciencias de la salud de interés: IME, IBECS y MEDES; Bases de datos bibliográficas extranjeras en ciencias de la salud: MEDLINE, Pubmed, Embase, LILACS, Cinahl; Bases de datos bibliográficas multidisciplinares: Web of Science, Scopus; buscadores especializados Scirus y Google Académico. 2.3- ¿CÓMO LA BUSCO? Para responder a esta pregunta es imprescindible conocer el modo de consulta o el lenguaje de interrogación, así como la interfaz de la base de datos seleccionada. Una vez hemos lanzado nuestra búsqueda procedemos a la evaluación de los resultados y ver si nuestra búsqueda devuelve demasiados resultados (ruido documental), si los registros mostrados responden a nuestras expectativas (pertinentes), o por el contrario, no nos da registros o nos da muy pocos (silencio documental). También tendremos que tener en cuenta el nivel de exhaustividad o la precisión que se quiera obtener con la estrategia de búsqueda planteada.

Figura 2. Precisión, exhaustividad, ruido y silencio (por Cristòfol Rovira. Disponible en: http://docdigital.typepad.com/servicio_de_alerta/2008/12/5-

mapas-conceptuales-introductorios-sobre-b%C3%BAsquedas-y-buscadores.html)

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La búsqueda de referencias en las bases de datos bibliográficas necesita, por un lado, conocimiento de los principios básicos de la recuperación de la información y del funcionamiento de las bases de datos bibliográficas y, por el otro, experiencia e intuición. 2.4- IMPORTANCIA DE LAS REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS Las referencias son importantes porque son la base de nuestro trabajo de investigación, una buena selección de referencias nos permite localizar las fuentes necesarias para entender la teoría que da sentido a nuestra investigación e interpretar los métodos utilizados y así justificar nuestro trabajo de investigación. Pueden ayudar a otros investigadores a identificar trabajos relevantes que servirán para poder entender el marco teórico, las metodologías utilizadas, otros antecedentes previos, etc… Las citas bibliográficas permiten calcular el factor de impacto de las revistas académicas y el número de citas recibidas por los científicos y su procedencia, que se suelen utilizar para la evaluación de las instituciones y del propio investigador (4). 3. GESTORES DE REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS PARA LA GESTIÓN DE LA INFORMACIÓN DE RECURSOS ONCOLÓGICOS: GENERALIDADES Una vez planteada la estrategia de búsqueda y lanzada a una base de datos, los resultados obtenidos se nos acumulan, con lo que producimos gran cantidad de información que muchas veces no sabemos cómo gestionarla. Para ello utilizaremos los denominados gestores de referencias bibliográficos. Los gestores tienen múltiples utilidades, si son bien utilizados no haría falta “teclear” ninguna referencia en nuestro ordenador, pues dan la salida de las referencias en el formato deseado (APA, Vancouver, Harvard, MLA…). Los diferentes gestores de referencias bibliográficos comparten normalmente las mismas funcionalidades básicas (1): almacenamiento de referencias bibliográficas, descripción de referencias, organización de referencias, recuperación de referencias, creación de bibliografías y herramientas de citación (5). Una de las principales características de estas herramientas de citación es que nos ofrecen la posibilidad de crear nuestra propia bibliografía en nuestro procesador de textos (en un documento de Microsoft Word, Writer…), la opción normalmente se llama “Cite While you write”. En la actualidad existe una gran variedad de gestores de referencias (ver tabla 1) en el mercado: de pago, gratuitos, de escritorio, de entorno web, de software libre, con licencia abierta, etc (5). El procesador de textos Word de Microsoft Office 2007 y posteriores, integra también un gestor bibliográfico, localizable en el menú Referencias. 3.1- GESTORES DE ESCRITORIO Para su uso debemos instalarnos el software en el disco duro de nuestro ordenador, aunque en la actualidad algunas de ellas tienen integradas bases de datos on-line para hacer búsquedas y recuperar la información rápidamente. Entre los más conocidos están Reference Manager (6), Procite (7) y EndNote

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(8) (todos ellos de la empresa Thomson Reuters). También Mendeley tiene una versión de escritorio que permite sincronizarla y actualizarla con su versión on-line. 3.2- GESTORES DE REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS DE ENTORNO WEB Los gestores se han integrado en plataformas web, de manera que desde los diferentes navegadores (Explorer, Mozilla firefox, Google Chrome…) podremos almacenar y gestionar nuestras referencias bibliográficas, así podremos acceder desde cualquier ordenador a un servidor, siempre que exista una conexión a Internet, sin necesidad de instalar ningún software en nuestros equipos. Entre las principales ventajas que tienen: como hemos dicho no requiere de instalación, importación automática de referencias a nuestra base de datos, formatos hipertextuales, importación de fuentes de información no convencionales como pueden ser vídeos de You-Tube, etc., la creación de entornos colaborativos de trabajo donde podremos compartir referencias con otros miembros de un grupo de trabajo. Entre los gestores más populares que se desarrollan en entorno web, tanto de pago como de acceso gratuito, pueden señalarse los siguientes: Refworks (9), Zotero (10), EndNote Web (11), Mendeley (12) y Biblioscape (13). 3.3- GESTORES DE REFERENCIAS SOCIALES Herramientas de la conocida como web 2.0 (la nube), poseen las funciones de los gestores de referencias junto con las peculiaridades de las redes sociales, así podremos compartir información bibliográfica con otros usuarios conociendo y compilando referencias incorporados por otros usuarios que comparten líneas de investigación similares. Estas aplicaciones te permiten principalmente: agregar documentos que se están visualizando en la web con un simple clic en el botón y etiquetar las referencias mediante comentarios o palabras clave. Alguno de los gestores de referencias sociales más conocidos son Connotea (14), Citeulike (15), 2collab o BibSonomy (16).

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Tabla1. Gestores de referencias en el mercado. Fuente: Wikipedia The Free Encyclopedia. Actualizada por el autor. Disponible en:

http://en.wikipedia.org/wiki/Comparison_of_reference_management_software#cite_note-gnome-python-7

Software Distribuidor Uso Open source

Wind Mac OSX

Linux Cite while you write

Aigaion Aigaion developers

Gratuito Si Si Si Si No

Bebop ALaRI Institute Gratuito Si Si Si Si No

BibDesk BibDesk developers

Gratuito Si No Si No No

Biblioscape CG Information Pago No Si No No Si

BibSonomy University of Kassel

Gratuito Si N/A N/A N/A No

Bibus Bibus developers

Gratuito Si Si Prueba Si Si

Bookends Sonny Software

Pago No No Si No Si

Citavi Swiss Academic Software

Pago No Si No No Si

CiteULike OverSity Limited

Gratuito No N/A N/A N/A No

Connotea Nature Publishing Group


Docear Otto-von-Guericke University Magdeburg and University of California, Berkeley

Gratuito Si Si Si Si Si

EndNote Thomson Reuters

Pago No Si Si No Si

JabRef JabRef developers


Jumper 2.0 Jumper Networks


KBibTeX KBibTeX developers

Gratuito Si Prueba Prueba Si No

Mendeley Mendeley Pago No Si Si Si Si

Papers Mekentosj Pago No Si[6] Si No Si

Pybliographer pybliographer developers

Gratuito Si En parte

En parte

Si Si

Qiqqa Qiqqa Gratuito No Si No No Si

refbase refbase developers


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4. PARTICULARIDADES DE ENDNOTE WEB EndNote Web destaca por su buena organización y usabilidad (1), posee una interfaz muy intuitiva gracias a su diseño en pestañas (Coleccionar- Organizar- Dar Formato). Es un gestor de referencias bibliográficas de acceso gratuito a través del portal de Web of Knowledge (WOK). Todos los usuarios registrados en WOK tienen acceso gratuito a una biblioteca de Endnote Web. Si no está registrado hay que hacer clic en el enlace “sign up” de la página Web of Knowledge para crear un perfil. Una vez dado de alta se puede acceder a través del portal WOK o bien desde la dirección web www.myendnoteweb.com. Endnote Web nos permite crear, organizar, buscar y dar forma a referencias bibliográficas, facilitando también la incorporación de citas y referencias en los manuscritos, utilizando distintas normas de estilo (Harvard, Vancouver…) (17). La principal ventaja es que no es necesario instalar el programa completo en tu ordenador como puede ocurrir con otros gestores bibliográficos del mercado (Reference Manager, ProCite,…), ya que puedes trabajar con él por medio del entorno web a través de servidores remotos, en este caso WOK.

Figura 3. LOGOTIPO. Disponible en: www.myendnoteweb.com

RefDB refdb developers


Reference Manager

Thomson Reuters

Pago No Si[8] No No Si

Referencer Referencer developers

Gratuito Si No No Si N/A

RefWorks RefWorks Pago No Si Si N/A Si

Scholar's Aid Scholar's Aid, Inc.

Pago No Si No No Si

SciRef Scientific Programs

Pago No Si No No Si

Sente Third Street Software, Inc.

Pago No No Si No Si

Wikindx Mark Grimshaw Gratuito Si Si Si Si No

WizFolio WizPatent Pago No Si Si Si Si

Zotero Center for History and New Media at GMU


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Las principales pestañas de las que consta la interfaz (figura 4): 1. Collect. Incorpora referencias bibliográficas a través de tres opciones: - Búsqueda online en bases de datos. - Introducción referencias manualmente. - Importación de registros desde ficheros creados con distintas bases de datos. 2. Organize. Crea, organiza y comparte grupos de referencias, así como elimina registros duplicados. 3. Format. Crea bibliografías a partir de distintos estilos bibliográficos (Vancouver, APA...) e incorpora automáticamente citas y referencias en manuscritos.

Figura 4. Página de inicio de la Biblioteca Endnote Web. Disponible en: http://www.endnoteweb.com/

En definitiva Endnote Web te permite (8, 17): • Buscar en ISI Web of Knowledge, PubMed y cientos de catálogos de bibliotecas en línea (OPAC’s) • Importar referencias de diferentes bases de datos en línea (Medline, Embase…) y organizarlas en tu biblioteca Endnote Web. • Almacenar hasta 10.000 registros en una biblioteca • Crear carpetas para un mejor manejo de referencias dentro de EndNote Web. • Editar una referencia, añadir notas, palabras clave modificar cualquier campo bibliográfico o crear una nueva referencia manualmente. • Elegir entre más de 2.300 estilos de bibliografía • Cite While You Write™ (Citar mientras se escribe) en Microsoft Word (es necesario descargar el plug-in) le permite introducir citas y formatear los documentos inmediatamente en nuestro procesador de texto. • Importar documentos de otros procesadores utilizando archivos de texto plano (.txt) • Facilitar colaboración con colegas- compartir carpetas de Endnote Web

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• Usar la barra de herramientas de Microsoft Internet Explorer y Mozilla® para que pueda acceder su biblioteca con un solo “clic” del ratón y capturar datos de citas fácilmente en una página Web (figura 5)

Figura 5. Endnote en la barra de herramientas del navegador

• Exportar directamente las referencias de una búsqueda en WOS a Endnote Web • Ordenar sus referencias- Título, Autor, Año • Exportar referencias a otro gestor de referencias (formato RIS) • Buscar por referencias dentro de su biblioteca • Crear un listado de bases de datos preferidas • Importar referencias guardadas de una búsqueda externa (Por ejemplo desde Pubmed) • Generar y dar formato a bibliografías según los estilos bibliográficos preferidos 4.1.- PRINCIPALES LIMITACIONES La disponibilidad de un número máximo de registros (10.000), o un número limitado de carpetas para compartir (100) y no dispone de una versión en castellano. Otro inconveniente es que al acceder mediante contraseña y password, si no disponemos en un momento dado de una conexión a internet, no tendríamos acceso a nuestra bibliografía. 4.2- “CITE WHILE YOU WRITE” DE ENDNOTE WEB EN MICROSOFT WORD Hay una forma muy sencilla de incluir citas y referencias automáticamente mientras escribes tus trabajos en Word con EndNote Web: utilizando el plug-in “Cite While You Write”. “Cite While You Write™ plug-in” es un pequeño software de conexión entre EndNote Web y Microsoft Word, de modo que permite gestionar la bibliografía empleada desde este procesador de textos, gracias a unas teclas de función, lo que facilita la inclusión de citas y referencias en los manuscritos. Para instalar este plug-in debemos seguir los siguientes pasos: 1. Pulsar sobre el enlace “Download Installers”, o bien ir a la opción “Cite While You Write Plug-In” desde la pestaña “Format”. 2. Pulsar sobre “Download Windows”, tras lo que nos aparecerá una ventana que nos solicitará si queremos guardar o ejecutar el fichero EndNoteWeb.exe. En caso de que lo guardemos debemos ejecutarlo posteriormente, una vez acabada la descarga, estando siempre conectados a Internet. Si nuestro ordenador es un Macintosh seleccionaremos la opción

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“Download Macintosh”, tras lo que descargaremos el fichero EndNoteWeb.dmg. Una vez instalado el plug-in aparecerá en nuestro Word una nueva barra de herramientas para la conexión con EndNote Web (figura 6). Si esta barra no aparece pulse sobre “Personalizar”, en el menú “Herramientas” de Word, seleccionando “Endnote Web” en la pestaña “Barra de herramientas”.

Figura 6. Endnote web en la barra de herramientas de word

Utilidades de este plug-in: 1. Permite abrir directamente desde Word nuestra biblioteca Endnote Web. 2. Buscar citas e introducirlas en un trabajo científico sin necesidad de introducirlas manualmente. 3. Formatear una bibliografía. Cada vez que incluimos una cita adquiere el formato del estilo que hayamos seleccionado (Harvard, Vancouver…). Si hemos enviado una publicación a una revista y esta nos requiere cambiar el estilo bibliográfico, con un simple clic nos cambiará el estilo. 4. Editar citas. Añades o eliminas información en la citas de nuestro documento, reordenándonos la numeración de la bibliografía automáticamente. 5. Exportar Referencias de un manuscrito a EndNote Web. 6. Desformatear citas. 7. Borrar campos de código o sombreados. 5. CONCLUSIONES No existe un patrón de referencia ni dos búsquedas bibliográficas iguales. Todo dependerá de quien busque información y de sus necesidades. Las Herramientas de gestión bibliográfica son ampliamente utilizadas por los investigadores para almacenar, organizar y gestionar sus referencias de trabajos de investigación, tesis, tesinas, artículos de revistas, y otras publicaciones. Los gestores de referencias bibliográficas van a ayudar satisfactoriamente a las necesidades de los usuarios en cuanto a la creación y gestión de bases de datos personales para disponer de su bibliografía ordenada y poderla citar adecuadamente en sus documentos de investigación, de una manera sencilla y automática según el estilo bibliográfico seleccionado (5). Es importante que el investigador que necesite utilizar un gestor conozca los programas existentes y tenga definida su investigación, lo que le facilitará elegir el más adecuado a sus pretensiones. Para que los usuarios decidan qué herramienta es mejor para sus necesidades, es importante conocer las fortalezas de cada herramienta y sus debilidades. En la actualidad existen varias herramientas de gestión de referencias de código abierto, de acceso libre, de escritorio, sociales, de entorno web. Endnote Web es la herramienta escogida en base a su

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funcionalidad, facilidad de uso, disponibilidad para los usuarios, y la popularidad17. Endnote Web es un programa que te permite principalmente: Integrar, organizar y crear referencias bibliográficas obtenidas de diferentes fuentes (bases de datos, Internet, etc.) en una biblioteca personal y te permite desarrollar de forma automática bibliografías en nuestros trabajos de investigación. Normalmente todos los gestores de referencias poseen las mismas características y ofrecen las mismas prestaciones, por lo que hay que dar prioridad a aspectos relativos a licencias y a la adecuación del producto a las necesidades concretas de sus investigadores en la institución (1).

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BIBLIOGRAFÍA 1. Cordón-García JA, Martín-Rodero H, Alonso-Arévalo J. Generation reference management software: comparative analysis of ReWorks, EndNote web and Zotero. Profesional de la Información. 2009; 18(4): 445-454 [consultado el 28-12-2012]. Disponible en: http://eprints.rclis.org/bitstream/10760/13955/1/GestoresEPI.pdf 2. Rodríguez Castilla L. ¿Le resulta difícil hacer la bibliografía?: los gestores de referencias bibliográficas pueden ayudarle. Acimed. 2009; 19(2) (Pub. Electr.) [consultado 28-12-2012]. Disponible en: http://bvs.sld.cu/revistas/aci/vol19_2_09/aci03209.htm 3. Como buscar bibliografía en internet (1): utilización de los buscadores. En: Auxiliar de Archivos y Bibliotecas. Supuestos Prácticos. Sevilla: MAD; 2003. P. 155-9. 4. ¿Por qué son tan importantes las referencias? [Internet] [consultado 30-12-2012]. Disponible en:http://www.fismat.umich.mx/~karina/manuales/manuales/www2.uah.es/jmc/webpub/B18.html 5. Alonso Arroba A, González de Dios A, Navarro Molina C, Vidal Infer A, Aleixandre Benavent R. Fuentes de información bibliográfica (XII). Gestores de referencias bibliográficas: generalidades. Acta pediátrica española. 2012; 70 (5): 211-216 6. Reference Manager [sede web] [consultado 30-12-2012]. Disponible en: http://www.refman.com 7. Procite [sede web] [consultado 30-12-2012]. Disponible en: http:// www.procite.com 8. EndNote [sede web] [consultado 30-12-2012]. Disponible en: http://www.endnote.com 9. Refworks [sede web] [consultado 30-12-2012]. Disponible en: http://www.refworks.com/es/ 10. Zotero [sede web] [consultado 30-12-2012]. Disponible en: http:// www.zotero.org/ 11. EndNote Web [sede web] [consultado 30-12-2012]. Disponible en: http://www.endnote.com/enwebinfo.asp 12. Mendeley [sede web] [consultado 30-12-2012]. Disponible en: http://www.mendeley.com/ 13. Biblioscape 9 [sede web] [consultado 30-12-2012]. Disponible en: http://www.biblioscape.com/ 14. Connotea [sede web] [consultado 30-12-2012]. Disponible en: http://www.connotea.org/ 15. Citeulike [sede web] [consultado 30-12-2012]. Disponible en: http://www.citeulike.org/ 16. BibSonomy [sede web] [consultado 30-12-2012]. Disponible en: http://www.bibsonomy.org/ 17. Zhang Y. Comparison of select reference management tools. Med Ref Serv Q. 2012;31(1):45-60.

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CAPÍTULO 30 RADIOTERAPIA EN EL MELANOMA CUTÁNEO MARIA ROSARIO GUERRERO TEJADA MIGUEL MARTÍNEZ CARRILLO JOSÉ EXPÓSITO HERNÁNDEZ 1. INTRODUCCION El melanoma cutáneo es un tumor maligno originado a partir de la transformación neoplásica de los melanocitos. Aunque la mayoría de los melanomas se localizan en la piel, también pueden desarrollarse en mucosas, globo ocular, tejidos blandos y, más excepcionalmente, en aparato digestivo y sistema nervioso. Su historia natural es bien conocida que incluye el crecimiento local de la neoplasia, la producción de metástasis por vía linfática y hemática, que origina la diseminación de la enfermedad y la muerte del paciente (1). El melanoma afecta a individuos de todas las razas y grupos étnicos, aunque su incidencia está íntimamente ligada al color constitutivo de la piel y varía según la zona geográfica de residencia: el riesgo de melanoma es diez veces mayor en individuos de raza blanca respecto a raza negra o asiática. En cuanto a la incidencia y mortalidad del melanoma no hay diferencias significativas entre sexos. En varones predomina en cabeza, cuello y tronco. En mujeres predomina en extremidades inferiores. También la raza es un factor determinante de la localización del melanoma. El melanoma acral es el más infrecuente en la raza blanca, y el más frecuente en la raza asiática y negra, pero la incidencia de melanoma en estas dos últimas es muy inferior, ya que a diferencia de la población blanca, los melanomas son infrecuentes entre la población asiática (2). La incidencia de melanoma está aumentando, de forma considerable, en individuos de raza blanca en todos los registros de cáncer: en EEUU el incremento es del 6 % anual. Las cifras se duplican cada 10-20 años, con 80 casos por millón de habitantes en Europa Occidental, supone 1 y el 1.8% de todos los tumores, en hombres y mujeres respectivamente. La tasa de mortalidad aumenta a un ritmo más lento que la incidencia, y no es que el melanoma haya perdido agresividad sino que gracias a diversos factores, entre los que se puede destacar las campañas de divulgación, este tumor se diagnostica cada vez más precozmente, lo que supone una mejoría pronóstica. En la actualidad el melanoma representa un 3% de todos los tumores cutáneos pero es responsable del 75% de las muertes por cáncer de piel.

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2. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DEL MELANOMA CUTÁNEO 2.1- FACTORES DE RIESGO: Se han estudiado diversos factores de riesgo asociados al desarrollo del melanoma cutáneo (3,4):

Fototipo I-II de Fitzpatrick (personas de ojos claros y piel blanca): el riesgo de padecer un melanoma es tres veces mayor.

La presencia de nevus melanocíticos congénitos y atípicos. La exposición solar: en los distintos estudios se indetifica como la

principal causa de melanoma cutáneo. La radiación ultravioleta (UVA-UVB) actúan como carcinógeno sobre los melanocitos. La radiación ultravioleta actúa también como promotora de lesiones melánicas previas provocando lesiones en el DNA. Un factor importante es el antecedente de haber presentado quemaduras solares antes de los 20 años, de ahí la importancia de la fotoprotección en la infancia.

También supone un factor de riesgo la historia familiar de melanoma y nevus atípico.

La existencia de inmunosupresión se asocia a un mayor riesgo de desarrollar melanoma.

Xeroderma pigmentoso: existe una mayor disposición a presentar cáncer cutáneo, melanoma y no melanoma como consecuencia de un defecto en la endonucleasa que repara el DNA lesionado.

2.2- HISTORIA NATURAL El melanoma presenta dos formas de crecimiento local: - Crecimiento Radial: las células neoplásicas no invaden la dermis y no producen metástasis. - Crecimiento Vertical: existe infiltración de la dermis, vasos linfáticos y venosos y pueden producir metástasis. Además, estos tumores diseminan por vía linfática en forma de metástasis en tránsito (satelitosis): siguiendo el trayecto linfático desde el tumor al ganglio correspondiente. La diseminación hematógena se produce fundamentalmente a pulmón, hígado y sistema nervioso central. 2.3- CLASIFICACIÓN CLÍNICO-HISTOLÓGICA Existen 4 formas anatomo-clínicas de melanoma (5)

Melanoma de extensión superficial: es el subtipo más frecuente (65 %), suele aparecer sobre un nevus previo, tiene una fase de crecimiento radial evidente. Clínicamente aparece como una lesión de contornos irregulares, límites mal definidos y con variaciones de color en su interior.

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Melanoma nodular: supone un 25% de total, aparece sobre piel sana como un nódulo hiperpigmentado, tiene un crecimiento vertical con gran tendencia a la metastatización por lo que tiene peor pronóstico.

Lentigo maligno melanoma: es un melanoma intraepidérmico, supone un

7 % del total de melanomas, aparece en mayores de 50 años, más en mujeres y en zonas de piel fotoexpuestas. Tras un período de latencia de entre 5-30 años evoluciona a melanoma invasor.

Melanoma acral, es el menos frecuente (5%), aparece en palmas,

plantas y uñas, donde no hay melanocitos. Es mas frecuentes en raza negra y asiática, clínicamente aparece como un mácula pigmentada, suele diagnosticase en etapas avanzadas cuando la lesión se ulcera.

2.4- DIAGNÓSTICO En referencia al diagnóstico debemos considerar:

en primer lugar los criterios clínicos, resumidos con el acrónimo ABCD: A (asimetría); B (bordes irregulares); C (coloración heterogénea); D (diámetro mayor de 6 mm). Es de utilidad para discriminar entre lesiones benignas y aquellas que son sospechosas. Cuando existen nevus previos los cambios en los mismos también pueden alertar sobre la existencia de melanoma: cambios en su coloración, prurito, aumento de tamaño y desarrollo de satélites. En lesiones más evolucionadas pueden observarse la aparición de hemorragia y/o ulceración.

Dermatocospia: además del examen clínico, la realización de

dermatoscopia, bien mediante dispositivos de aumento o mediante el análisis digital computarizado de las lesiones pigmentadas, han aumentado la sensibilidad en el diagnóstico de las lesiones sospechosas de melanoma, siendo en la actualidad una ayuda diagnóstica esencial.

Extirpación-biopsia de la lesión: cuando existe la sospecha clínica

de que una lesión cutánea puede ser un melanoma, la técnica de diagnóstico recomendada es la realización del estudio histológico mediante la práctica de una extirpación de lesión.

2.5- FACTORES PRONÓSTICOS En el melanoma cutáneo los dos factores más importantes son el espesor (índice de Breslow, nivel de Clark) y la presencia de afectación ganglionar (6,7).

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Figura 1. Espesor del melanoma: Índice de Breslow y Niveles de Clark

El índice de Breslow es el factor pronóstico más importante y representa la distancia desde la capa granulosa hasta la zona más profunda del tumor (Figura 1), se expresa en milímetros. Existe una relación estrecha entre el índice de Breslow, la aparición de metástasis y la supervivencia (8) (Tabla 1).

Tabla 1. Índice de Breslow: incidencia de metástasis y supervivencia.

Espesor en mm Metástasis Supervivencia a 5 años

< 0.76 mm No 96 %

0.76 - 1.5 mm Baja probabilidad 87% 1.5-4 mm Alta probabilidad 55-60% > 4 mm Alta probabilidad 40-47%

El Nivel de Clark determina la capa de piel a la que ha llegado el tumor: epidermis (nivel I), dermis papilar (nivel II), dermis (nivel III), dermis reticular nivel IV), hipodermis (nivel V) (Figura 1). En general el índice de Breslow es más fiable. La presencia o no de metástasis linfáticas regionales, en los pacientes con melanoma, tiene un importante valor pronóstico en relación a la supervivencia. Si existen metástasis linfáticas, la supervivencia a los 5 años se reduce a un 30-50%. El riesgo de desarrollar metástasis linfáticas está en relación con el espesor del tumor primario. Los tumores “in situ” no presentan riesgo, los tumores delgados (≤ 1 mm) tienen un riesgo bajo (<5%) y los tumores de espesor medio (>1-≤ 4 mm) tienen un riesgo de entre un 20-25% de tener metástasis ganglionares. En los pacientes en los que clínicamente se detecte la presencia de afectación ganglionar se debe realizar una extirpación ganglionar, es decir, una disección ganglionar terapéutica.

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En los pacientes con riesgo de desarrollar metástasis linfáticas, pero sin evidencia clínicas de afectación ganglionar, puede realizarse un vaciamiento ganglionar de la cadena linfática regional con el objetivo de extirpar las metástasis ganglionares presentes pero clínicamente ocultas, disección linfática electiva. La utilidad de la disección linfática electiva es controvertida. Los estudios prospectivos amplios en pacientes con disección electiva o sin ella no demuestran diferencias en la supervivencia a largo plazo, por lo que es una técnica que en la actualidad está prácticamente abandonada. Se han publicado cuatro ensayos fase III que no evidencian un beneficio en la supervivencia cuando se realiza la disección ganglionar electiva (9). Para poder diferenciar entre los pacientes con afectación ganglionar clínicamente oculta y los pacientes sin metástasis linfática, en el melanoma se emplea la técnica de estudio del ganglio centinela. Esta técnica se basa en el concepto de que la progresión del cáncer se realizaría de una forma ordenada y el ganglio centinela es el primero, de la cadena de drenaje linfática del tumor primario, que puede ser infiltrado por células tumorales. En la actualidad se utiliza el estudio del ganglio centinela como un sistema de estadiaje de los pacientes con melanoma, que permite detectar la presencia de micrometástasis clínicamente ocultas y clasificar a los pacientes como estadio III, sin embargo, en los diversos estudios publicados la Biopsia de Ganglio Centinela no muestra un beneficio en la supervivencia pero se debe realizar, ya que es un predictor de supervivencia y proporciona información pronóstica (10, 11). 2.6- ESTADIOS CLÍNICOS Se utiliza el sistema de la AJCC de 2010 (9). (Tabla 2 y Tabla 3).

Tabla 2. Sistema TNM en Melanoma (AJCC)

TUMOR PRIMARIO (T)

pT0 No hay evidencia de tumor primario. PTis Melanoma in situ pT1 pT1a pT1b

≤ 1.0 mm de espesor, sin ulceración y con índice mitótico < 1/mm2. ≤ 1.0 mm de espesor, con ulceración y con índice mitótico > de 1/mm2

pT2 pT2a pT2b

1.01-2.0 mm de espesor, sin ulceración 1.01-2.0 mm de espesor, con ulceración

pT3 pT3a pT3b

2.01-4.0 mm de espesor, sin ulceración. 2.01-4.0 mm de espesor, con ulceración

pT4 pT4a pT4b

> 4 mm de espesor, sin ulceración > 4 mm de espesor, con ulceración

LINFATICOS REGIONALES (N)

N0 Ausencia de metástasis ganglionares regionales N1 N1a N1b

Metástasis en 1 ganglio regional Micrometástasis (tras biopsia de ganglio centinela y linfadenectomía)* Macrometástasis (nódulos detectables clínicamente y confirmados con linfadenectomía o extensión extracapsular) **

N2 N2a N2b N2c

Metástasis en 2-3 ganglios regionales Micrometástasis * Macrometástasis ** Metástasis en tránsito/ satélites sin metástasis ganglionares

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N3

Metástasis en 4 o más ganglios regionales Metástasis en tránsito/ satélites con metástasis ganglionares

Metastasis a distancia (M)

M0 Ausencia de metástasis a distancia M1 M1a M1b M1c

Metástasis en piel, tejido subcutáneo o en ganglios a distancia Metástasis en Pulmón Metástasis en cualquier otro órgano o metástasis combinada con elevación en suero de LDH

Tabla 3. Estadíos en Melanoma cutáneo

ESTADIOS CLÍNICOS ESTADIÓS PATOLÓGICOS

0 T1s N0 M0 0 T1s N0 M0 IA T1a N0 M0 IA T1a N0 M0

IB T1b N0 M0 T2a N0 M0

IB T1b N0 M0 T2a N0 M0

IIA T2b N0 M0 T3a N0 M0

IIA T2b N0 M0 T3a N0 M0

IIB T3b N0 M0 T4a N0 M0

IIB T3b N0 M0 T4a N0 M0

IIC T4b N0 M0 IIC T4b N0 M0

III cualquier T ≥ N1 y M0

III IIIA: T1-4a N1a M0 T1-4a N2a M0 IIIB: T1-4b N1a M0 T1-4b N2a M0 T1-4a N1b M0 T1-4a N2b M0 T1-4a N2c M0 IIIC: T1-4b N1b M0 T1-4b N2b M0 T1-4b N2b M0 T1-4b N2c M0 Cualquier T N3 M0

IV cualquier T, N, M1 IV cualquier T, N, M1

3. GENERALIDADES DEL TRATAMIENTO: CIRUGÍA Y TRATAMIENTO SISTÉMICO 3.1- CIRUGÍA En relación al tratamiento quirúrgico tenemos que considerar:

- Cirugía sobre el primario - Cirugía sobre los ganglios: disección ganglionar

▪ Cirugía sobre el primario: Debe realizarse una extirpación quirúrgica amplia, hasta la fascia muscular, con un margen de entre 1 y 2 cm para reducir la posibilidad de recidiva tumoral y de enfermedad residual. En la Tabla 4 podemos ver cuales son los márgenes adecuados en función del espesor tumoral (12).

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Aproximadamente el 15% pacientes con melanoma van a presentar afectación ganglionar al diagnóstico, 5% en T1 y 25 % en tumores mayores a T1. Un 5% pacientes van a presentar metástasis a distancia al diagnóstico y en 1/3 de estos casos no se evidencia del tumor primario (9). ▪ Cirugía sobre los ganglios: - La disección ganglionar electiva (DGE) es controvertida. Se han publicado 4 ensayos Fase III, que no muestran beneficio en supervivencia cuando se realiza DGE (9). - Biopsia Ganglio Centinela (BGC): como ya hemos comentado previamente la BGC si está indicada en el estudio del melanoma cutáneo, cuando el tumor presenta un espesor mayor a 1 mm. La BGC es un sístema de estadiaje ya que nos permite detectar la presencia de micrometástasis, clínicamente ocultas, y clasificar a los pacientes como estadio III. Su realización no ha demostrado aumentar la supervivencia, pero supone Información pronóstica, en todos estos pacientes, y constituye un predictor de supervivencia (10, 11, 13, 14).

Tabla 4. Márgenes en la cirugía del melanoma

Espesor Tumoral Margen de extirpación en cm In situ 5 mm < 1 mm 1 cm 1-2 mm 1-2 cm 2-4 mm 2 cm > 4 mm 2-3 cm

3.2- TRATAMIENTO SISTÉMICO Tenemos que considerar el tratamiento sistémico adyuvante tras cirugía y en tratamiento sistémico en el caso de melanoma metastático. ▪ Como tratamiento adyuvante se emplea el Interferón alfa (INF-), a altas dosis. Se han publicado en 3 ensayos randomizados (15, 16, 17) que establecen el papel del tratamiento adyuvante con INF-alpha2b, alta dosis en los pacientes intervenidos de melanoma cutáneo en los estadios IIB (> de 4 mm de espesor sin afectación ganglionar) y estadios III (afectación linfática ganglionar yo metástasis en transito), es decir en melanomas T4 / N+, se demuestra un beneficio estadísticamente significativo en la supervivencia libre de recaída a 5 años (10%), sin evidenciar un beneficio en la supervivencia global. En relación al tratamiento con Interferón, a dosis bajas e intermedias, varios estudios randomizados publicados no evidencian mejoría en la

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supervivencia global o en la supervivencia libre de recaída en pacientes estadios IIB-III (18, 19). . ▪ Tratamiento sistémico en melanoma metastático: el melanoma metastático está asociado a un pobre pronóstico, los agentes citostáticos que se emplean habitualmente incluyen la dacarbacina, temozolamida, alta dosis de interleukina-2 (IL-2), y paclitaxel con o sin cisplatino o carboplatino (20-26). No obstante el tratamiento del melanoma metastático ha cambiado en los últimos años con el desarrollo de las nuevas dianas terapéuticas (Ipilimumab y Vemurafenib): - Ipilimumab; es un anticuerpo monoclonal frente al receptor “cytotoxic T lymphocyte antigen-4 (CTLA-4)”. Ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento del melanoma metastático en 2011, en base a un estudio randomizado fase III de 676 pacientes con enfermedad metastásica irresecable y con progresión durante el tratamiento. Ipilimumab bloquea una molécula denominada antígeno 4 asociado al linfocito T citotóxico (CTLA-4), que desempeña un papel importante en la supresión de la respuesta inmunológica normal frente al cáncer. Ipilimumab impide esa supresión y, por lo tanto, permite al sistema inmunológico responder a las células tumorales (27).

- Vemurafenib: La proteína BRAF es un componente clave de la vía RAS-RAF implicada en el crecimiento normal y la supervivencia de las células. Mutaciones que mantengan la proteína BRAF en estado activo pueden dar lugar a una hiperactivación de la vía de señalización celular y, de este modo, a un crecimiento celular incontrolado. Aproximadamente el 45 % de los pacientes con melanoma metastásico presentan mutación BRAF (“activating mutation of the intracellular signaling kinase”) y basándose en el estudio randomizado de Chapman en el que se demuestra una mejoría en la supervivencia global y libre de progresión (p<0.001), la FDA lo aprueba para el tratamiento de pacientes con melanoma, metastásico o irresecable, con BRAFV600 mutado (28).

Bioquimioterapia: es la combinación de quimioterapia con agentes biológicos (cisplatino, vinblastina, dacarbacina, interferon alfa, e interleukina-2). Un metanálisis reciente evidencia que la bioquimioterapia mejora la tasa de respuestas, en melanoma metastático, aunque no se demuestra un beneficio en la supervivencia (29). 4. INDICACIONES DE TRATAMIENTO CON RADIOTERAPIA EN MELANOMA El tratamiento con Radioterapia (RT) juega un papel en el mantenimiento de los pacientes con melanoma cutáneo en estadios localmente avanzados (estadio III) y tiene un papel bien establecido en pacientes con melanoma metastático. En estadios precoces (I-II), con resección quirúrgica adecuada, el papel de la RT es muy limitado (30).

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La mayor controversia de la RT está en el subgrupo de pacientes con melanoma estadio III, como tratamiento postoperatorio, tras disección ganglionar (31). Vamos a analizar las diversas situaciones en las que se puede administrar RT: 1. RT Sobre la lesión primaria 2. RT en Lentigo maligno melanoma 3. RT en Melanoma estadio III: - RT adyuvante tras disección ganglionar. - RT tras excisión macroscópica ganglionar exclusiva - RT en enfermedad ganglionar irresecable 4. RT en Melanoma metastático 4.1- RT SOBRE LA LESIÓN PRIMARIA La resección quirúrgica amplia con márgenes adecuados es el tratamiento de elección sobre la lesión primaria. Proporciona además datos histopatológicos de valor pronóstico para determinar la necesidad de tratamiento adyuvante. A pesar la tasa inferior al 5% de recaídas locales, tras resección de la lesión primaria, existen ciertos factores que incrementan el riesgo de recidiva local. Las distintas series publicadas indican una tasa de recaídas del 6-14 % para tumores con espesor mayor de 4 mm, 5-17% en melanomas localizados en el área de cabeza y cuello, 10-17 % de recidivas locales cuando existe ulceración, del 14-16 % con lesiones satélites y 20-50%, en la variante histológica desmoplásica (30, 32). La invasión del espacio linfático es un indicador de recidiva local (90%, lesiones en tránsito o lesiones satélites). Diversos estudios no randomizados indican que en estos casos la RT sobre el primario reduce la recurrencia local. (33, 34, 35). Las situaciones en las que se debería considerar el tratamiento con RT sobre la lesión primaria son (30): - En el subtipo desmoplásico - Neurotropismo - Microsatélites - Márgenes positivos y que no sea posible ampliar - Recurrencia local tras excisión previa El subtipo de melanoma desmoplásico neurotrópico supone un 1-2 % de los melanoma cutáneos y presentan una mayor tasa de recaídas locales, entre el 20-50 %, tras cirugía exclusiva. Se han publicado varios estudios evaluando el papel de la Radioterapia local postcirugía y parece que solo estaría indicada cuando los márgenes de resección no son adecuados, en caso contrario la RT no aporta beneficio respecto a la cirugía exclusiva (36).

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4.2- RT EN EL LENTIGO MALIGNO MELANOMA Como en el resto de melanomas la excisión quirúrgica amplia es el tratamiento de elección, pero por las características de este tipo de melanoma en ocasiones es difícil una resección completa amplia: por lesión extensa, proximidad a estructuras faciales o bien por presentar el paciente comorbilidades asociadas, ya que habitualmente son pacientes de edad avanzada. En todos estos casos de puede indicar el tratamiento con RT exclusiva (dosis 45-54 Gy, 1.8-2 Gy por fracción), como una alternativa a cirugía, con buenos resultados de control local a largo plazo y buen resultado estético y funcional (37, 38). La tasa de recaída local es del 7% tras RT con tiempo medio a la recurrencia de 45 meses. Los esquemas de tratamiento son diversos, en relación al tamaño de la lesión: < 3 cm (35 Gy en 5 fracciones), 3-5 cm (45 Gy en 10 fracciones) y > 5 cm (50 Gy en 20 fracciones) (39). 4.3- RT EN MELANOMA ESTADIO III El objetivo de radioterapia es mejorar el control locorregional ganglionar con aceptable morbilidad. Aún no está claro si la mejoría del control regional tiene repercusión sobre la supervivencia. La presencia de metástasis ganglionares es un marcador de la aparición de metástasis a distancia con una progresiva reducción en la supervivencia en función del incremento de la carga tumoral ganglionar. El control locorregional es importante ya que una enfermedad ganglionar no controlada es causa de importante morbilidad con impacto en la calidad de vida.

Tabla 5. Indicaciones de RT adyuvante en melanoma Recomendaciones para RT adyuvante en Melanoma estadio III Número de ganglios afectos ≥ 1 N parotídeo

≥ 2 N cervicales o axilares ≥ 3 N inguinales

Tamaño de los ganglios metastásicos ≥ 3 cm ganglios cervicales ≥ 4 cm ganglios axilares o inguinales.

Extensión extraganglionar En todas las localizaciones Márgenes positivos En todas las localizaciones Recidiva tras disección previa En todas las localizaciones Excisión ganglionar macroscópica exclusiva (pacientes no candidatos a disección ganglionar terapéutica)

En todas las localizaciones

4.3.1- RECIDIVA TRAS DISECCIÓN GANGLIONAR EN MELANOMA La tasa de recaída locorregional tras resección quirúrgica es variable con un rango entre el 15-60 % y con una media de un 30% (30). Existen una serie de Factores predictores de recaída:

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- Nº ganglios afectos - Tamaño ganglionar - Extensión extraganglionar - Localización El factor pronóstico mas importante es el número de ganglios positivos: se recogen tasas de recidivas entre el 60-80 % cuando hay múltiples nódulos afectos o el tamaños de los ganglios es mayor a 6 cm. (40). Cuando hay extensión extraganglionar la recurrencia aparece en un 60 % comparado con una tasa de recaídas del 15 % cuando no existe afectación extraganglionar (40,41). La localización de los ganglios afectos también es un factor importante: la mayor tasa de recaídas se encuentra en el área de cabeza y cuello (35-45 %) comparado con axila (25-35 %) y región inguinal (10-20%). Teniendo en consideración estos factores de riesgo de recaída se pueden establecer las recomendaciones de RT adyuvante tras disección ganglionar (30) (Tabla 5). 4.3.2- RESULTADOS DE RT TRAS DISECCIÓN GANGLIONAR La RT adyuvante está indicada para reducir la alta tasa de recaídas regionales cuando existen factores adversos en el examen histopatológico. Ya en el año 1978 se publica un ensayo fase III comparando la disección ganglionar sola frente a disección ganglionar + RT y se recoge una tendencia mejoría en la supervivencia pero no hacen referencia al control locorregional, empleaban un esquema no habitual en split (42). Posteriormente se han publicado numerosos estudios, sobre todo en Norteamérica y Australia, la mayoría de ellos retrospectivos, en los que se realiza RT adyuvante en los casos con factores asociados de riesgo tras la cirugía. Los esquemas de tratamiento son variables aunque la mayoría de los grupos emplean esquemas hipofraccionados. La mayor de las series publicadas es la de Agrawal de 2009 con 615 pacientes, con tasa de control locorregional a 5 años del 81 %, cuando se administra RT adyuvante tras disección ganglionar con mejoría en la supervivencia libre de enfermedad (43). El primer estudio prospectivo randomizado publicado es el ensayo del Intergroup, de 2009, con pacientes con factores de riesgo de recaída, de varios centros Australianos (44). Posteriormente en 2012 (58) se publican nuevos datos: 250 pacientes son randomizados, tras disección ganglionar, a observación o RT (48 Gy en 20 fracciones, en 4 semanas, fracciones de 2.4 Gy). Con una media de seguimiento de 27 meses, fue estadísticamente significativa la reducción de riesgo de recidiva ganglionar (50%) (HR 0.56, p = 0.041), no se encontraron diferencias significativas en la supervivencia global o supervivencia libre de recaída. También se analizaron datos de toxicidad tardía y de calidad de vida. En definitiva la RT adyuvante postoperatoria tiene un efecto positivo sobre el control locorregional, pero la su influencia sobre la supervivencia no está claro.

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4.3.3- ¿CUAL ES EL ESQUEMA DE FRACCIONAMIENTO MAS ADECUADO? El fraccionamiento óptimo no está claramente definido, sigue siendo controvertido: los esquemas utilizados varían desde 50 Gy /25 fracciones, 50 Gy en 20 fracciones, 48 Gy en 20 fracciones, 45 Gy en 18 fracciones, 30 Gy en 5 fracciones. Los estudios americanos están a favor del hipofraccionamiento (30-33 Gy en 5-6 fracciones), la mayoría son estudios retrospectivos, pero en único ensayo randomizado utiliza 48 Gy en 20 fracciones (30). Las ventajas del hipofraccionamiento son: menor duración del tratamiento y el potencial beneficio radiobiológico del empleo de alta dosis por fracción para contrarrestar las células radioresistentes del melanoma. No obstante un punto de especial interés es el de peores resultados, en cuanto a toxicidad tardía, en los casos de hipofraccionamiento. Tradicionalmente el melanoma ha sido considerado como un tumor muy radioresistente. Estudios radiobiológicos clásicos consideran que las células de melanoma son radioresistentes con una estimación de un /: 0.57 Gy, con intervalo de confianza del 95% (-1.07, 2.5). El tiempo de tratamiento, por tanto, no ejerce influencia en la probabilidad de control tumoral. Estos tumores, en cambio, son sensibles a los cambios en el fraccionamiento, característica radiobiológica de los tejidos de respuesta tardía, por ello clásicamente se ha considerado que el tratamiento más adecuado para los melanomas debe realizarse con una mayor dosis por fracción, entorno a los 6 Gy (46). En el estudio de la RTOG 83-05 en 1991 (45) randomiza 137 pacientes, con afectación ganglionar palpable o con enfermedad de tejidos blandos, a recibir RT exclusiva: 32 Gy en 4 fracciones o 50 Gy en 25 fracciones. No se evidencian diferencias significativas en la tasa de respuestas completas (23.8%) o parciales (34.9%). En este estudio no se recogen datos de toxicidad aguda o tardía. No existen, por tanto, evidencias de que las dosis altas por fracción ofrezcan mejores resultados que el fraccionamiento convencional. Son necesarios estudios con las modernas técnicas de RT para determinar cual es el fraccionamiento óptimo en el melanoma cutáneo incluyendo análisis de resultados oncológicos, toxicidad y evaluación de la calidad de vida. 4.3.4- TOXICIDAD SECUNDARIA AL TRATAMIENTO CON RT ADYUVANTE La resistencia al empleo de la RT adyuvante, tras disección ganglionar, está relacionada con el posible incremento de toxicidad y la ausencia de evidencia de beneficio en supervivencia global. No obstante, los diversos estudios publicados concluyen que el nivel de complicaciones es aceptable, son manejables y consisten fundamentalmente en fibrosis y edema (47). La información del papel del papel de la RT tras disección ganglionar en el melanoma cutáneo proviene fundamentalmente, como ya hemos mencionado, de estudios retrospectivos y dada la naturaleza retrospectiva de estos estudios es probable esté infraestimada la verdadera incidencia de

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toxicidad y morbilidad secundaria al tratamiento. Se requieren por ello estudios prospectivos randomizados para definir claramente el papel de la RT postoperatoria y las posibles complicaciones. En las series de tratamiento hipofraccionado (30 Gy en 5-6 sesiones) se recoge una tasa de linfedema en miembro superior (tras disección de niveles I-III axilares y RT hipofraccionada, 33 Gy en 6 fracciones) de un 53 %, en la serie Australiana (48) y un tasa de 37% de linfedema de miembro inferior (tras disección inguinal y RT adyuvante) en la serie del MD Anderson (49). En el estudio de Burmeister (50) (48 Gy en 20 sesiones) se recoge la toxicidad tardía, con un mínimo de seguimiento de 2 años, el linfedema grado 3 aparece en el 7 % de pacientes, con disección axilar, y en el 18 % de pacientes con disección inguinal y/o ilíaca. Toxicidad en tratamiento combinado con INF2b y RT: en el melanoma estadio III el paciente debe realizar tratamiento adyuvante, con INF2b, y en aquellos casos con factores de riesgo de recaída, debe considerarse la administración de RT postcirugía. Es importante no demorar inicio del tratamiento con INF dado que el riesgo de metástasis sistémicas es alto y por otro lado hay que considerar el posible riesgo de morbilidad al asociar la RT de forma concomitante con INF2b. Se han publicado varios estudios evaluando la toxicidad de la RT postoperatoria asociada INF y se demuestra una mayor toxicidad tardía grado III-IV (ulceración, fibrosis y necrosis) en las 3 series de pacientes publicadas (con hipofraccionamiento o fraccionamiento estándar) (51-53). 4.3.5- RT TRAS RESECCIÓN MACROSCÓPICA GANGLIONAR Ocasionalmente el paciente es sometido a resección macroscópica ganglionar y no es posible una disección ganglionar terapéutica por la edad y comorbilidades asociadas. Varios estudios retrospectivos evalúan el papel de la RT en estos casos (50, 54) se recogen tasas de control locorregional a 5 años de un 90%, cifra que cae a un 50% cuando no se realiza resección macroscópica completa. Por ello debería en cualquier caso realizarse una resección completa del nódulo metastático. 4.3.6- RT EN ENFERMEDAD GANGLIONAR IRRESECABLE Ocasionalmente puede presentar el paciente enfermedad ganglionar irresecable sin que existan metástasis a distancia. En estos casos se ha empleado la RT preoperatoria, esquemas de 50 Gy en 25 fracciones, para reducir el potencial efecto adverso de la alta dosis por fracción en casos con gran carga tumoral. La intervención se realizará a las 4-6 semanas. También se puede realizar RT paliativa en estos casos de enfermedad irresecable con beneficio en la mayoría de los pacientes: la media de remisiones completas es del 24% (23-74%) y de remisiones parciales del 25-45% (55-57).

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4.4- RT EN ESTADIO IV DE MELANOMA La RT tiene un papel bien establecido como tratamiento paliativo en el melanoma metastático: metástasis cerebrales, óseas, cutáneas y otras. Se emplean esquemas hipofraccionados, como en otros tipos de tumores: 8 Gy en 1 fracción, 20 Gy en 5 fracciones o 30 Gy en 10 fracciones. 5. CONCLUSIONES La utilización de la Radioterapia en el melanoma cutáneo es controvertida: 1. RT sobre el tumor primario: La resección quirúrgica amplia con márgenes adecuados es el tratamiento de elección sobre la lesión primaria, la RT se debe considerar cuando existen factores del mal pronóstico asociados, es decir:

En el subtipo desmoplásico Neurotropismo Microsatélites Márgenes positivos y que no sea posible ampliar Recurrencia local tras excisión previa

2. RT en estadio III, tras linfadenectomía: La mayor controversia de la RT está en el subgrupo de pacientes con melanoma estadio III, como tratamiento postoperatorio, tras disección ganglionar. Hay que considerarla si existen factores de riesgo de recaída asociados:

Número de ganglios afectos Tamaño ganglionar Localización ganglionar Presencia de extensión extraganglionar

De esta forma se establecen las recomendaciones de RT postoperatoria (Tabla 4). RT adyuvante postoperatoria tiene un efecto positivo sobre el control locorregional, pero su influencia sobre la supervivencia no está clara. 2. Esquema mas adecuado de RT: no existen evidencias de que los esquemas de alta dosis/fracción ofrezcan ventajas respecto al tratamiento con fraccionamiento convencional. Por ello podemos emplear los siguientes esquemas:

30 Gy / 5 fracciones de 6 Gy / 2 días a la semana 50 Gy: 2 Gy / 5 días / semana 48 Gy: 2.4 / Gy / día en 4 semanas

Son necesarios estudios prospectivos, con las modernas técnicas de RT, para determinar cual es el fraccionamiento óptimo en el melanoma cutáneo incluyendo análisis de resultados oncológicos, toxicidad y evaluación de la calidad de vida.

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CAPÍTULO 31 ESTUDIO DE IRRADIACIÓN PARCIAL DE LA MAMA ROSARIO DEL MORAL ÁVILA CARLOS ALAMÁN SÁNCHEZ CLARA JOVER PÉREZ ISABEL TOVAR MARTÍN 1. INTRODUCCIÓN A LA IRRADIACIÓN PARCIAL DE LA MAMA En la actualidad, el tratamiento estándar del carcinoma mamario en etapas iniciales I-II consiste en cirugía conservadora de la glándula mamaria seguida de irradiación del volumen mamario con una dosis de 50 Gy en fracciones de 2 Gy al día, durante 5-6 semanas, y sobredosificación del lecho tumoral de 10-16 Gy con el mismo fraccionamiento lo que prolonga el tiempo total de tratamiento hasta 6-8 semanas (1). En 1990, el Instituto Nacional del Cáncer (NCI, siglas en inglés) recomendó esta estrategia de tratamiento conservador de la glándula mamaria en base a los resultados de un número de ensayos prospectivos (2). La evolución del tratamiento loco-regional del cáncer de mama ha mostrado una trayectoria conservadora en el último siglo, desde la mastectomía radical de Halsted en 1900, hasta la instauración en 1990 como tratamiento estándar de la cirugía conservadora, demostrándose más recientemente en 2003, la eficacia del ganglio centinela frente a la linfadenectomía axilar. Paralelamente el tratamiento con radiación ha sufrido una evolución similar en el sentido de que los volúmenes a irradiar se han ido reduciendo progresivamente: desde pared torácica y áreas ganglionares de riesgo (axilo-supraclavicular y cadena mamaria interna), pasando por la irradiación exclusiva de la glándula mamaria a la más reciente irradiación parcial de la mama. Incluso se ha investigado si se podía evitar la administración de radioterapia tras cirugía conservadora en algún subgrupo de pacientes. En este sentido, los resultados del último metaanálisis publicado, que ha analizado el papel de la irradiación tras cirugía conservadora, han puesto de manifiesto que la irradiación no debe omitirse en ningún subgrupo de pacientes. Con una reducción del riesgo a la primera recaída (local o a distancia) del 15,7% (95% IC 13,7-17,7, p<0,00001) a los 10 años. La radioterapia también reduce la muerte por cáncer de mama: la reducción del riesgo absoluto a los 15 años fue del 3,8% (95% IC 1,6-6, p=0,00005) (3). La irradiación parcial de la mama (IPM) tiene su base racional de aplicación en el análisis del patrón de recaída observado en ensayos clínicos sobre cirugía conservadora en cáncer de mama, cuyos resultados con largo seguimiento han puesto de manifiesto que la mayoría de las recaídas locales ocurren en la vecindad del lecho quirúrgico. Así en el ensayo Milan III se recoge que el 85% de las recaídas locales acontecen en torno al lecho tumoral y en el ensayo NSABP B-06, con resultados de seguimiento a 20 años, el 75%

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de las recaídas locales se observaron en el mismo cuadrante que el tumor original (4,5,6). Cuando se analizan especímenes histopatológicos los datos son similares. Faverly y cols., investigaron la enfermedad residual en 135 pacientes con tumores de hasta 4 cm de diámetro y encontraron que en el 47% de los casos existían focos tumorales 1 cm más allá del tumor macroscópico y hasta en 11% de los casos, los focos residuales se situaban en una extensión de 3 cm desde el tumor macroscópico (7). Recientemente se han publicado los resultados de una serie de pacientes con cáncer de mama en etapas I-II, que habían sido sometidas a reexcisión tras tumorectomía, y sólo el 9% de los casos presentaron focos tumorales hasta a 15 mm del margen de la tumorectomía (8). La mayoría de los patólogos creen que la recaídas locales se deben principalmente a las propiedades biológicas inherentes al cáncer de mama, más que a una diseminación de depósitos tumorales microscópicos (9,10). Con un intervalo superior, más de 10 años, suelen aparecer recaídas tumorales, situadas en cualquier lugar de la glándula mamaria, que muchos autores consideran realmente segundos tumores primarios. (11,12). Estos segundos tumores primarios son poco frecuentes, entre 1-3%, y aparecen por igual en pacientes irradiadas o no, por lo que se considera que la irradiación sobre la glándula no los previene. Todos estos datos constituyen el argumento para justificar el empleo de una IPM en el cáncer de mama, en pacientes seleccionadas. La irradiación segmentaria de la glándula mamaria tras cirugía conservadora implica la administración de radioterapia, exclusivamente al lecho quirúrgico con un adecuado margen de seguridad y utilizando un esquema hipofraccionado en un corto periodo de tiempo. La IPM, por tanto, tiene la ventaja de acortar el tiempo de tratamiento de la irradiación, permitiendo su administración durante el propio acto quirúrgico o inmediatamente después de él con lo que la interacción con el tratamiento quimioterápico resulta nula. Además reduciría el tiempo de espera para recibir la irradiación y aumentaría la proporción de pacientes irradiadas tras cirugía conservadora. En EEUU se ha publicado que un 25% de las pacientes con cáncer de mama tratadas con cirugía conservadora no acaban recibiendo el tratamiento por el costo o la difícil accesibilidad, en distancia, a las instalaciones radioterápicas en hospitales. Por tanto, la IPM también implicaría un ahorro económico, al disminuir la necesidad de soporte para el transporte por motivos de accesibilidad, la necesidad de tratamientos para los posibles efectos secundarios y una mayor optimización de los recursos. Finalmente, y desde el punto de vista radiobiológico con la IPM se evitaría el fenómeno de repoblación celular que sí se produce con los esquemas largos de irradiación, de 8 semanas, que además se administran al finalizar el tratamiento sistémico (13).

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Existen diferentes estrategias para la realización de la IPM: La radioterapia intraoperatoria (RTIO) consiste en la administración de una dosis única de irradiación, en el propio acto quirúrgico, sobre el lecho tumoral una vez resecado el tumor. Puede realizarse bien con electrones o bien con ortovoltaje. La Braquiterapia Intersticial Multicatéter en la que el lecho tumoral con margen de seguridad de 2 cm se cubre con vectores plásticos, dispuestos en varios planos (2 0 3), con una separación entre ellos de 1.5 cm y una determinada disposición geométrica (triangular). La irradiación Parcial con Radioterapia Conformada Tridimensional (RT3D) la técnica emplea múltiples campos no coplanares o mini campos tangenciales para cubrir la cavidad quirúrgica con margen de 1-2 cm. Los esquemas de dosis empleados han sido varios desde 30 Gy en 6 fracciones de 5 Gy durante 10 dias, o 34 o 38.5 Gy en 10 fracciones, 2 fracciones al día en 5 días. En este ensayo se optó por testar esta última técnica de tratamiento frente a la irradiación convencional ya que es una estrategia de tratamiento no invasiva que se puede implementar con mayor facilidad en todos los centros. Además permite una mayor homogeneidad de dosis en el volumen blanco que a la larga se puede traducir en mejores resultados estéticos. Los prometedores resultados obtenidos en estos ensayos en Fase I y II han propiciado la puesta en marcha de ensayos en Fase III en los que se compara de modo aleatorizado la IPM y la irradiación completa de la mama (ICM). En la actualidad se encuentran abiertos 3 ensayos de estas características a nivel mundial. En EEUU, el ensayo NSABP B39 / RTOG 0413 que compara ICM e IPM con tres técnicas (Braquiterapia Multicáteter, MammoSite y Radioterapia Conformada tridimensional) y que incluirá 3000 pacientes. En Europa, se encuentran abiertos el ensayo del INO de Hungría que recientemente ha publicado sus resultados a 5 años con resultados prometedores (14), y el ensayo multicéntrico promovido por GEC-ESTRO Breast Cancer Working Group que pretende incluir 1170 pacientes de Austria, Bélgica, Alemania, Francia, Hungría, Polonia y España. Actualmente existe un gran interés en los efectos secundarios / resultado estético de este tipo de tratamiento. Los estudios de Jagsi et al y Hepel et al (15,16), informan de una tasa inaceptable de fibrosis con unos resultados estéticos inferiores a los de la irradiación completa de la glándula mamaria. No obstante, hay que considerar que el tamaño muestral y seguimiento de estos dos estudios es limitado. En contraposición, el estudio de Berrang et al (17) y un análisis preliminar del estudio NSABP B39 / RTOG 0413 (18) describen un resultado estético comparable a la irradiación convencional, con una baja incidencia de efectos secundarios. A todo esto habría que añadir que aunque son muchos los que destacan la necesidad de un estudio de coste-efectividad, aventurando una teórica

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ventaja con la IPM (19,20,21), apenas existen estudios sobre el tema (22,23). Dada la prevalencia del cáncer de mama, los resultados de este análisis, tendría grandes implicaciones, ya que de demostrar una igualdad de ambos esquemas (irradiación total frente a irradiación parcial), esta diferencia económica sería de gran relevancia a la hora de inclinar la balanza hacia un esquema u otro. Los pocos estudios que analizan este objetivo coinciden en que la irradiación parcial, más concretamente la irradiación parcial con técnica de radioterapia externa, parece obtener una ventaja de coste-efectividad en relación al tratamiento clásico de irradiación total de la glándula mamaria (22,23). De esta forma, alentados por las ventajas que esta técnica de tratamiento implicaría desde un punto de vista social, clínico y económico para las pacientes de cáncer de mama y la factibilidad del tratamiento mediante una técnica de radioterapia externa conformada tridimensional (técnica implantada y disponible en todos los servicios de Oncología Radioterápica de nuestro Sistema Sanitario), iniciamos este estudio. 2. IRRADIACIÓN PARCIAL DE LA MAMA. ASPECTOS TÉCNICOS Los criterios de inclusión y exclusión que se adoptaron en este estudio se adoptaron en base a los estudios publicados y las recomendaciones / consenso de la Sociedad Americana de Oncología Radioterápica (ASTRO, siglas en inglés) (24,25). 2.1- CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN 2.1.1- INCLUSIÓN Pacientes diagnosticadas de carcinoma infiltrante mamario en etapas I y

II (T1-2, N0-1a) tratadas con cirugía conservadora. Aceptación de participación en el estudio. Consentimiento informado

(ANEXO 2). Edad superior a 50 años. Localización tumoral única en pruebas diagnósticas. Tumores con tamaño ≤ 3 cm. de diámetro. Cualquier tipo histológico, excepto carcinoma lobulillar. Grado histológico bien o moderadamente diferenciado. Tumor con expresión positiva de receptores de estrógenos y/o

progesterona. Márgenes de resección negativos, iguales o superiores a 0.2 cm. Cirugía axilar, Linfadenectomía o Biopsia Selectiva de Ganglio centinela.

El nº de ganglios afectos han de ser como máximo 3. Adecuada delimitación del lecho tumoral en TAC de simulación tras la

cirugía conservadora. Colocación de clips metálicos en relación a las posiciones superior, inferior, lateral derecho e izquierdo, profundo y superficial.

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2.1.2- EXCLUSIÓN

Multifocalidad o multicentricidad en pruebas diagnósticas. Existencia de invasión vascular o linfática o de componente intraductal

extenso. Márgenes de resección quirúrgicos invadidos por el tumor. Extensión extracapsular en ganglios axilares aislados. Enfermedad de Pager del pezón. Historia previa de cáncer, excepto de piel. Carcinoma mamario bilateral sincrónico. Irradiación torácica previa. Situación de embarazo. Determinación positiva de BRCA1 o BRCA2.

3. MÉTODO DE RECLUTAMIENTO Las pacientes candidatas a participar en el estudio fueron obtenidas en el Comité de Tumores de Oncología Ginecológica de Nuestro Centro, donde se discute el tratamiento de cada paciente de forma conjunta en una Reunión Multidisciplinar, con la participación de diferentes especialidades médicas implicadas en el diagnóstico y tratamiento del cáncer de mama: Radiodiagnóstico, Anatomía Patológica, Oncología Radioterápica, Ginecología y Oncología Médica. Dichas pacientes eran sometidas a cirugía conservadora con implantación de clips quirúrgicos en el lecho tumoral, en el momento de la cirugía. Si los datos anatomopatológicos definitivos no constituían un criterio de exclusión, las pacientes eran citadas en consulta de Oncología Radioterápica. Tras la valoración de la paciente en consulta, se procedió a la explicación del estudio con entrega de documentación escrita con información sobre el ensayo. Una vez que la paciente aceptó su participación, firmando el consentimiento informado, se procedió a la asignación aleatoria para la cual se empleó el programa Epidat 3.1, por parte del equipo de estadística de Nuestro Centro. 4. PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN Y REALIZACIÓN DEL TRATAMIENTO 4.1- TOMOGRAFÍA COMPUTARIZADA (TC) DE SIMULACIÓN TC donde se delinearon el volumen del tratamiento y los órganos de riesgo a proteger. Todo ello con el adecuado sistema de inmovilización para asegurar la reproducibilidad diaria del tratamiento. La unidad consta de una TC convencional, de la firma General Electric, CT SYTEC y TC helicoidal PHILIPS CT SECURA. Para la inmovilización se empleó un soporte de plano inclinado que permitiera a la paciente ser simulada con los dos brazos por encima de la cabeza en el caso de irradiación parcial y el brazo homolateral a la mama afecta por encima de la cabeza y el contralateral pegado al cuerpo en el caso de irradiación completa.

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Algunos autores han descrito que una clara visualización del seroma posquirúrgico disminuye la variabilidad en la delimitación del volumen del tratamiento (26). El tiempo óptimo para la realización de la TC de simulación se ha estimado en 8 semanas desde la cirugía, con el fin de evitar dificultades en la delimitación del volumen de tratamiento derivadas de una mala visualización del seroma o de un volumen pequeño (26, 27). No obstante otros autores sugieren esperar a las 8-10 semanas con el fin de disminuir el volumen del tratamiento al reducir el volumen del seroma, como estrategia para descender los posibles efectos secundarios derivados del tratamiento (28). Por tanto, la TC se realizó entre 8-10 semanas desde la cirugía en función de los hallazgos en la exploración y a discreción del oncólogo radioterápico. La TC se realizó con la paciente en supino. La imagen TC incluyó desde el comienzo de la mandíbula hasta varios centímetros por debajo del surco inframamario (de forma que fuera incluido todo el pulmón). Los cortes fueron de 0.5 cm (29) 4.2- DELIMITACIÓN DE VOLÚMENES Una vez importadas las imágenes de la TC al sistema de planificación ADAC PINNACLE-3 D, se realizará al contorneo de los volúmenes de tratamiento y órganos de riesgo en relación a las recomendaciones ICRU 50 y 62 (30,31) y tomando como base el protocolo NSABPB-39/RTOG0413 (29) (tabla 1). Mama: tejido incluido por los campos tangenciales, desde la muesca esternal a 1.5 cm por debajo del curso inframamrio (excluyendo pulmón y corazón) (28). Límite medial: línea medio-esternón, límite lateral: línea medio-axilar, caudal 1-2 cm por debajo de línea inframamaria, craneal: base de la clavícula o unión del manubrio esternal (32). Volumen Tumoral Clínico (CTV, siglas en inglés): lecho tumoral/seroma + 15 mm. Para la delimitación del lecho tumoral/seroma se tuvo en cuenta la visualización del seroma en la TC de simulación así como todos los datos clínicos disponibles: imagen de mamografía, imagen de resonancia mamaria, exploración física, cicatriz de tumorectomía y clips quirúrgicos. Todo ello con el fin de aumentar la precisión de la delimitación y de disminuir la variabilidad en el contorneo (26,27). El adecuado margen de ampliación al lecho/seroma para constituir el CTV está basado en la distribución anatómica de la enfermedad multifocal y multicéntrica de la enfermedad en torno al tumor primario en la piezas de mastectomía y a la localización clínica de la recaída local tras cirugía conservadora (33). En márgenes de escisión estrechos, dar un margen de 15 mm puede aumentar el riesgo de recaída, ya que el volumen tumoral macroscópico dentro de la tumorectomía puede localizarse de forma eccéntrica. Por ello algunos sugieren dar un margen de 30 mm sin el margen de escisión quirúrgico, en caso de que dicho margen de escisión sea estrecho

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(34). No obstante, los datos han mostrado que con una ampliación de 15 mm al CTV la tasa de control local es del 98.8% (33) y el consenso de la Sociedad Americana de Oncología Radioterápica (ASTRO, siglas en inglés) indica una expansión de al menos 10 mm, pero no más de 20 mm (25). Por tanto, el margen de ampliación al seroma/lecho tumoral fue de 15 mm, salvo indicación contraria por parte del oncólogo radioterápico en base a la información clínica y/o anatomopatológica de la paciente. Para evitar variabilidad en la delimitación del CTV se tuvo en cuenta la siguiente información: - Si el tejido mamario que se extiende desde el lecho debe ser incluido como lecho está en discusión. Sin embargo en un estudio se llegó al consenso de no delimitarlo como tal, por tanto, si existía el caso dicha área no se incluyó como lecho (26). - El músculo pectoral no fue incluido en la delimitación del seroma si margen quirúrgico es claro y no existe invasión del mismo por el tumor (26). - En caso necesario se permitió el uso de Unidades Hounsfield del TC de simulación en la planificación para distinguir seroma de tejido mamario normal. Y distinguir clip metálico de calcificación benigna (repasando las imágenes de mamografía y resonanacia magnética, así como la hoja operatoria con posicionamiento de los clips) (26). La extensión del volumen quedará limitada a la piel y pared torácica menos 5 mm para evitar la toxicidad en estas áreas. Volumen de planificación tumoral (PTV, siglas en inglés): CTV + 5-10 mm. La finalidad de esta segunda expansión del volumen de tratamiento tiene como intención cubrir los errores de posicionamiento (set-up) y errores por movimientos respiratorios, también puede verse afectado por cambios de CTV durante el tratamiento, cambio en el peso de la paciente… Siendo más recomendada la ampliación a 10 mm, en base a diferentes estudios publicados (32,34). Dado que el tratamiento se efectuó en una semana, se consideró que los cambios del CTV durante el tratamiento serían mínimos, así como la posibilidad de cambio de paso del paciente, no obstante, la pacientes fue valorada todos los días del tratamiento por el oncólogo radioterápico. PTV_EVAL (de evaluación): delimitado en el brazo de irradiación parcial de la mama. Excluyendo del PTV la parte que pudiera quedar por fuera de la mama, los primeros 5 mm por debajo de la piel, así como, los músculos pectorales, la pared torácica y el pulmón ipsilateral. Imagen tomada de (32). Este fue el PTV evaluado en el histograma dosis volumen para comprobar la cobertura de la dosis al volumen de tratamiento. El PTV anterior se mantuvo para facilitar al especialista en radiofísica hospitalaria y al dosimetrista la realización de los campos de tratamiento. Órganos de riesgo: se delimitaron y evaluaron: - Pulmón: se delimitó en toda su extensión. - Corazón: incluyendo pericardio.

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- Tiroides. - Mama ipsilateral y contralateral. Consideraciones volumétricas: una vez delimitados los volúmenes, en el brazo de irradiación parcial de la mama se valoró la relación lecho/volumen mamario ≤ 30% en el TC posoperatorio (28,35). Este parámetro es criterio de exclusión en el estudio de Berrang et al 2011 (28). Al mismo tiempo se registraron los parámetros de relación PTV/mama ipsilateralo ≤ 25% (36) y PTV_EVAL/Vol mamario 18% (37,38). Aunque estos últimos no se consideraron como excluyentes, ya que son parámetros que aún necesitan de un mayor estudio antes de su validación. Tabla1. Resumen de la delimitación (34)

Cuestión Resultados de la literatura Conclusión LOCALIZACIÓN DEL LECHO

Los clips son superiores a los criterios clínicos y TC Delimitar sólo en base al seroma puede llevar a una infraestimación del lecho El volumen del seroma disminuye con el tiempo

Delimitación mediante clips quirúrgicos en TC permanecería como estándar

MÁRGENES AL LECHO TUMORAL (CTV)

Estudios patológicos demuestran enfermedad subclínica en relación al índice tumoral La relación entre enfermedad multifocal y multicéntrica y recaída local no está claramente establecida

Margen de 15 mm es empíricamente razonable en base a los hallazgos histopatológicos

MÁRGENES AL LECHO TUMORAL (PTV)

5 mm para corregir los errores de set-up son suficientes en la mayoría de los casos Márgenes mayores pueden ser necesarios en mujeres con mamas grandes 5 mm para corregir los errores derivados de los movimientos respiratorios son suficientes en la mayoría de los casos El uso de imagen guiada puede reducir los errores sistemáticos y de set-up

Margen de 10 mm es razonable en la mayoría de los casos

VARIABLIDAD INTEROBSERVADOR

La variabilidad inter-observador puede ser reducida con el uso de guías de delimitación

El uso de guías de delimitación deberían ser acordadas y probadas

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4.3- RECOMENDACIONES DOSIMÉTRICAS Distinguimos entre irradiación parcial y el brazo de irradiación completa de la glándula mamaria. 4.3.1- IRRADIACIÓN PARCIAL La dosis administrada al volumen de tratamiento para la irradiación parcial fue de 38,5 Gy en 10 fracciones de 3,85 Gy, 2 fracciones cada día con un intervalo mínimo de 6 horas entre ellas. Por tanto el tratamiento se realizó en un total de 5 días consecutivos. En las evaluación de la dosimetría se registró el valor de V5 (volumen que recibe el 5% de la dosis)/Vol mamario 70% (37,38), aunque no se consideró excluyente, ya que es un parámetro descrito que aún precisa de valoración posterior para su mejor caracterización. Se consideraron las siguientes restricciones, expuestas en la tabla 2, para los diferentes volúmenes, conforme al protocolo del estudio NSABPB-39/RTOG0413 (29) y la ASTRO (25):

Tabla 2. Restricciones para el estudio de irradiación parcial de la mama

Volumen Restricción Mama ipsilateral al tumor V≥50% ≤ 60%

V100 ≤ 35% Mama contralateral al tumor Dmax ≤ 3% Pulmón ipsilateral al tumor V30% < 15% Pulmón contralateral al tumor V5% < 15% Corazón (tumores de la mama derecha)

V5% < 5%

Corazón (tumores de la mama izquierda)

V5% < 40%

Tiroides Dmax ≤ 3% Volumen de tratamiento Dmax ≤ 120%

≥ 90% de la dosis prescrita cubre ≥ 90% del PTV_Eval

Otros estudios has descrito otras limitaciones que son descritas en la tabla 3 (casillas en blanco por no especificación en el artículo o por ser las mismas que las recomendaciones de la ASTRO), que fueron consideradas, pero finalmente se optó por seguir las recomendaciones anteriores.

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Tabla 3. Restricciones contempladas por otros autores

Órgano/tejido Berrang´11 (28) Chen´10 (39) RTOG 0319 (27)

Mama ipsilateral V<25% 95% V<50% 50% Pto de dosis ≤

107%

V50-60% ≤50%

V25-30% ≤100%

V≥50% < 50%

V100% <25%

Mama contralareral V<5% 5% Dmáx < 3% Pulmón ipsilateral V<10% 30% V30%

<10% Pulmón

contralateral V<5% 5% V5% <10%

Corazón (tumor dcho)

Corazón (tumor izdo)

V<10% 5%

Tiroides Objetivo Cubrir PTV con

95%

La evaluación del Histograma Dosis Volumen (DVH, siglas en inglés) se realizó según los siguientes criterios (32): Aceptable: ≥ 90% de la dosis prescrita cubre ≥ 90% del PTV_EVAL DVH de los tejidos normales dentro del 5% Dosis máxima no excede más del 120% de la dosis prescrita Inaceptable: “Target”: < 90% de la dosis prescrita y/o <90% de cobertura al PTV_EVAL DVH de los tejidos normales exceden el 5% Dosis máxima excede más del 120% de la dosis prescrita Índice de homogeneidad (37): Dosis al 95% del PTV_EVAL entre la dosis al 5% del PTV_EVAL 4.3.2- IRRADIACIÓN COMPLETA DE LA GLÁNDULA MAMARIA Se realizó según el tratamiento estándar establecido en Nuestro Centro. La dosis administrada fue de 50 Gy a 2 Gy por sesión, una sesión por día, 25 fracciones en total, sobre la glándula mamaria, completando con una sobredosificación simultánea del lecho tumoral administrando 0,34 Gy más a dicho volumen en cada tratamiento. También se permitió el esquema de 42,4 Gy a 2,65 Gy por sesión, una sesión por día, 16 fracciones en total, sobre la glándula mamaria junto con una sobredosificación simultánea de 0,48 Gy más al lecho tumoral en cada fracción. La elección de un esquema de tratamiento u otro fue a discreción del oncólogo radioterápico, tal y como queda establecido en el tratamiento estándar de nuestro centro.

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Las dosis límites a los órganos de riesgo se realizaron en función de los datos proporcionados por el estudio QUANTEC (40) (tabla 4):

Tabla 4. Dosis limitantes en órganos de riesgo

Volumen Restricción Pulmón (derecho e izquierdo) V20 ≤ 30% Corazón V25 <10% (evitar mortalidad cardíaca a

largo plazo) Dosis mediana <26 (evitar pericarditis) V30 <46% (evitar pericarditis)

Tiroides V45 < 100% Mama contralateral El campo tangencial no debe pasar por la

mama contralateral Y la valoración del DVH en función de los criterios del informe ICRU 50/62 (30,31): Aceptable: El PTV debe estar cubierto por el 95% de la dosis prescrita DVH de los tejidos normales dentro de los límites establecidos según QUANTEC Dosis máxima no excede más del 107% de la dosis prescrita Inaceptable: Si se incumple algunos de los anteriores. 4.4- TRATAMIENTOS SISTÉMICOS Tratamiento sistémico quimioterápico. Realizarlo tras la irradiación parcial y esperar unos 2-3 semanas desde que finalice la radiación (25), también contemplado en el protocolo del ensayo NSABP B-39/RTOG 0413. En el caso de irradiación convencional, el tratamiento quimioterápico se realizó antes de la radioterapia que se inició aproximadamente a las 3 semanas del último ciclo. Tratamiento sistémico hormonal. Puede realizarse secuencial con la radioterapia (25), en ambos brazos. 5. SEGUIMIENTO 5.1- DURANTE EL TRATAMIENTO Las pacientes de irradiación parcial realizaron una imagen portal de comprobación del tratamiento en la primera fracción del día de tratamiento. Fueron valoradas en consulta cada día del tratamiento, a la semana, al mes de tratamiento posteriormente de forma trimestral durante los 2 primeros años, semestral los 2 siguientes y finalmente revisión anual.

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Las pacientes de irradiación completa realizaron dicha imagen portal en el día 1 de tratamiento y posteriormente sólo si había dudas sobre el posicionamiento de la paciente. Fueron valoradas en consulta de forma semanal durante el tratamiento, a la semana, al mes de tratamiento, posteriormente de forma trimestral durante los 2 primeros años, semestral los 2 siguientes y finalmente revisión anual. A las pacientes se les pasó un cuestionario de valoración del resultado estético de forma periódica y además de recoger los datos dosimétricos del tratamiento y clínicos de la paciente, también se tuvieron en cuenta los factores como tiempo de tratamiento, número de visitas al personal médico/enfermería, necesidad de tratamiento de soporte… Para la realización posterior de un estudio económico. 5.2- DESPUÉS DEL TRATAMIENTO Se realizó un seguimiento periódico de las pacientes. Las pacientes fueron citadas a la semana de tratamiento para controlar la toxicidad aguda inmediata, al mes de tratamiento y posteriormente de forma trimestral durante los 2 primeros años, semestral los 3 siguientes y revisión anual tras los 5 primeros años. Se solicitaron las pruebas diagnósticas reglamentarias, que permitieron la identificación de recaída intramamaria, sea infiltrante o no, recaída local o regional –regiones linfáticas cadena mamaria interna, axilo-supraclavicular- o a distancia. Así mismo se prosiguió, de forma periódica, con la evaluación del resultado estético mediante el cuestionario ya mencionado.

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