REVISIÓN DE TEMA NEF-RNT-6

Nefropatía por IgA

Dra. María José Rolando

2017

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Dr. Leonardo Gilardi Dra. Inés Morend

27/08 11/09

Generalidades • Es la glomerulopatía (GP) primaria más prevalente en muchos países (12% a 14% en

Argentina). Su pico de incidencia es entre la 2da y 3ra décadas de la vida, con una relación varón/mujer de 2 a 1.

• Es una GP proliferativa mesangial focal o difusa, con depósitos mesangiales de IgA, predominantemente IgA1 polimérica y pobremente glicosilada. Son comunes los depósitos de IgG y complemento (C3, no C1Q).

• El diagnóstico de certeza se efectúa con el hallazgo de depósitos dominantes o codominantes de IgA por inmunofluorescencia (IF). Pueden encontrarse junto con depósitos de IgG e IgM. La presencia de C1Q en concentración mayor que trazas debe hacer sospechar nefropatía lúpica.

Etiología • Primaria

o Enfermedad de Berger (sin afectación sistémica) o Formas familiares (raras) o Púrpura de Schönlein-Henoch (con manifestaciones sistémicas)

• Secundaria o Asociaciones clínicas principales: hepatopatía crónica (alcoholismo), cirrosis

hepática, enfermedad celíaca, VIH, poliangeítis granulomatosa, psoriasis o Otras asociaciones: dermatitis herpetiforme, artritis seronegativas, carcinoma

pulmonar de células pequeñas, tuberculosis, bronquiolitis obliterante, enfermedad inflamatoria intestinal.

Mecanismos de Injuria Renal • Cuatro procesos claves determinarán la severidad, el curso y eventual resultado en

cada individuo: o Glicosilación alterada de IgA1 y síntesis de anticuerpos IgG anti-IgA1 deficiente

en galactosa (IgA1 dGal), con tendencia a la agregación y generación de inmunocomplejos (IC) con capacidad de depositarse en el mesangio.

o Capacidad alterada del sistema mononuclear fagocítico para remover de modo eficaz los IC potencialmente patógenos de IgA o IgA1-dGAL de la circulación.

o Afinidad de la célula mesangial por estos complejos y la reacción del mesangio a la acumulación de IgA1 dGal

o Respuesta del riñón a la injuria con glomeruloesclerosis y fibrosis intersticial similar a otras enfermedades renales.

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• La IgA es la inmunoglobulina principal de las mucosas. Se reconocen 2 subclases:

o IgA1 (más abundante en suero y secreciones) que tiene bisagra y sufre O-glicosilación (unión de galactosa simple a serina y treonina)

o IgA2 (más abundante en colon) resistente a las proteasas bacterianas, que no tiene bisagra ni O glicosilación.

• Las IgA existen en 3 formas: o Monómero: 1 sola estructura básica libre en suero. o Dímero: 2 estructuras básicas unidas por una cadena J. o Secretoria: protegida por un componente secretor (CS) unido en forma

covalente a la cadena J /IgAp (polimérica), presentes en las mucosas • La región hipoglicosidada expone residuos inmunogénicos con producción de

autoanticuerpos de tipo IgG, que forman IC que se depositan en el mesangio. Presentación Clínica • Formas típicas (90%):

o 1) Macrohematuria recurrente o 2) Microhematuria o 3) Enfermedad renal crónica (ERC)

• Formas atípicas (10%): o 1) Síndrome nefrótico puro. o 2) Insuficiencia renal aguda asociada a macrohematuria recurrente. o 3) Glomerulonefritis de rápida progresión. o 4) Hipertensión arterial maligna.

• Dentro de las formas típicas, la macrohematuria recurrente que se da en el 40%-50% de los casos, en general con el antecedente de un cuadro infeccioso en las 24-48 h previas (vía aérea superior, bacteriana o viral; gastritis; infección urinaria) o bien de trauma o ejercicio intenso. Puede asociarse fiebre de bajo grado y en ocasiones dolor en flanco. Los diagnósticos diferenciales son urolitiasis, infección urinaria y glomerulonefritis post-infecciosa. La microhematuria con o sin proteinuria leve a moderada se presenta en 30%-40% y se asocia con incierta duración de la enfermedad; pueden tener episodios de macrohematuria.

• El pronóstico no es tan benigno como se creía. El 20% evoluciona a ERC estadio 5 en 5 a 10 años, el 30% luego de 20 años y en el 50% persiste algún grado de deterioro renal.

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Predictores Clínicos e Histológicos de Progresión

Sistemas de Clasificación • Se dispone de sistemas de clasificación cuantitativos (HS Lee, 2005; Clasificación de

Oxford, 2010). La clasificación de Lee es un método simple, fácil de reproducir y útil para predecir la evolución, pero sólo toma en cuenta las lesiones glomerulares.

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• La clasificación de Oxford toma en cuenta otros parámetros y tiene correlación con la presentación clínica. La proteinuria se asocia con proliferación mesangial, glomeruloesclerosis segmentaria (GES), hipercelularidad endocapilar y proliferación extracapilar. La disminución del filtrado glomerular y la hipertensión se asocian con GES. Asimismo, ambos factores y la proteinuria se asocian con fibrosis intersticial y atrofia tubular (FI/AT).

• • Tanaka y colaboradores propusieron un score para determinar el riesgo de progresión

a los 5 años. Tomaron en cuenta la proteinuria, el filtrado glomerular, la hipercelularidad mesangial, la GES y la AT / FI.

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IgA en el Trasplante • Esta nefropatía tiene en el trasplante renal un riesgo de recurrencia del 38%-60% a 5

años, de disfunción del injerto del 15% y de pérdida del injerto del 7%. Las recaídas representan poco impacto sobre la sobrevida del trasplante, al menos en los primeros 10 años.

• Los pacientes que pierden el trasplante generalmente han cursado una nefropatía severa por IgA con semilunas o púrpura de Schönlein-Henoch.

Tratamiento • Medidas generales:

o reducción del sobrepeso o dieta hiposódica hipoproteica o no fumar o control de la presión arterial (objetivos < 130/80 mmHg para proteinuria < 1 g/d

y < 125/75 mm Hg para proteinuria > 1 g/d) • Fármacos:

o Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA) en dosis necesaria para reducir la proteinuria a menos de 1 g/día, estatinas, diuréticos, antialdosterónicos

o Inmunosupresores: corticoides solos o con ciclofosfamida (CF), citotóxicos, micofenolato mofetil (MFM), azatioprina (AZA).

• Antiagregantes plaquetarios y amigdalectomía: no recomendados. • El tratamiento se define según la forma de presentación. Los inmunosupresores en

general no se recomiendan en glomerulopatías de bajo grado, como la nefropatía por IgA con función renal normal y proteinuria < 1 g/día, si bien es discutido ya que los pacientes pierden 10%-15% de filtrado glomerular anual, con perspectiva de progresión a insuficiencia renal terminal en 10 años.

• En casos de hematuria aislada con microalbuminuria negativa y función renal normal sin hipertensión, y grados 1 o 2 de Lee se realizarán controles cada 3 a 6 meses.

• En caso de proteinuria de 0.5 a 1 g/día, función renal normal, grados 1 o 2 de Lee se indican IECA o IECA/ARA a dosis máxima tolerada.

• Los corticoides solos o combinados con inmunosupresores se indican ante evidencia de enfermedad activa y progresión; hematuria más progresiva declinación del filtrado glomerular, o proteinuria persistente (> 1 g/d luego de 3-6 meses de IECA/ARA, o evolución de enfermedad activa en la biopsia renal (lesión proliferativa o necrotizante) o presentación con síndrome nefrótico.

• Se sugiere no tratar con valores de creatinina crónicamente elevados o evidencia histológica de glomeruloesclerosis, atrofia túbulo-intersticial o fibrosis.

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• En casos con proteinuria 1-3.5 g/día sin síndrome nefrótico, función renal normal (filtrado glomerular > 50 ml/min) y lesiones leves a moderadas (clasificación de Lee 1 y 2), se propone IECA y/o ARA + prednisona. Se ha sugerido:

• Se sugieren los siquientes esquemas: o Pozzi et al: 1 g/día de meprednisona en bolo (3 días) en los meses 1-3-5,

continuando con prednisona oral 0.5 mg/kg/día en días alternos por 6 meses. o Manno C et al: prednisona oral por 6 meses (0.8-1 mg/kg los 2 primeros meses

con reducción a 0.2 mg/kg por mes en los siguiente 4 meses). • En casos de resistencia a la corticoterapia luego de 6 meses, o proteinuria de 1 a 3.5

g/día sin síndrome nefrótico, función renal normal y lesiones moderadas a severas en la biopsia (Lee 3 y 4) o progresivo deterioro de la función renal, se sugiere corticoides asociado a CF seguido de AZA: prednisona 40 mg/d + CF 1.5 mg/kg/día vía oral diariamente por 3 meses, seguidos de AZA 1.5 mg/kg/d + corticoides en bajas dosis. En el estudio de Ballardie y Roberts (2002) con este esquema, los pacientes al ingreso tenían creatininemia de 1.5-2.8 mg/dl y los protegió de mayor declinación de la función renal y evolución a la ERC terminal con mínimos efectos secundarios. En cambio, AZA + corticoides no se considera efectivo.

• En casos de rápida progresión con semilunas (crecientes), lesiones severas en la biopsia con rápido deterioro de la función renal, se proponen corticoides + CF, aunque no hay estudios aleatorizados: meprednisona en pulsos (15 mg/kg/día por 3 días) y luego prednisona oral (1 mg/kg/día por 60 días, seguidos por 0.6 mg/kg/día por 60 días y luego 0.3 mg/kg/día por 60 días), con CF en pulsos mensuales (0.5 g/m2) por 6 meses; la plasmaféresis en una alternativa. Salvo en estos casos, no se recomienda inmunosuprimir a pacientes con filtrado glomerular < 30 ml/min/1.73 m2 o lesiones de cronicidad.

• Los resultados con MFM son contradictorios y se requieren más trabajos para establecer su rol en la enfermedad. Los estudios no demostraron su superioridad contra placebo para disminuir la progresión renal ni la proteinuria. El MFM no está recomendado actualmente para la nefropatía por IgA como terapia de 1ra elección.

• En relación con los inhibidores de calcineurina (ciclosporina A, tacrolimus), actúan tanto sobre linfocitos T como B. Un ciclo corto con ciclosporina podría ser beneficioso en pacientes con hipoalbuminemia y proteinuria > 1.5 g/d, dado su efecto antiproteinúrico, aunque la nefrotoxicidad podría limitar su utilidad. Además, la suspensión puede producir una recaída. Los efectos esperables con tacrolimus son similares. Estos fármacos no son sugeridos en las recomendaciones actuales, salvo en síndrome nefrótico o proteinuria resistente.

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Bibliografía 1. Lococo B, Alberton V, Fazzini B, el al. Nefropatía por IgA. Revisión y conducta

terapéutica a propósito de un caso clínico. Nefrología, Diálisis y Transplante 2016; 36(2) Pag. 108-123.

2. Glassock R, Lee Grace. Chapter 8. Immunoglobulin A nephropathy. Treatment of Primary Glomerulonephritis. Second Edition.

3. Chapter 10: Immunoglobulin A nephropathy. Kidney International Supplements (2012) 2, 209–217

4. A Working Group of the International IgA Nephropathy Network and de Renal Pathology Society. The Oxford classification of IgA nephropathy: rationale, clinicopathological correlations, and classification. Kidney International 2009;76:534-545.

5. Histological grading of IgA nephropathy predicting renal outcome: revisiting H.S.Lee’s glomerular grading system” Lee HS, et al. Nephrol Dial Transplant, 2005; 20(2):342-8.