rev hematol mex 2006 vol 7 no 1

Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006

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Solicitud de reimpresos: Dra. Mara de los A. Ochoa-Rico, Banco Central de Sangre, Centro Mdico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicanodel Seguro Social, Av. Cuauhtmoc No. 330, Col. Doctores, C.P. 06720, Mxico, D.F., Mxico. Tel. 55 19 20 63

Control de Calidad en el Laboratorio de Hemostasia.

Mara de los Angeles Ochoa-Rico

Banco Central de Sangre, Centro Mdico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano delSeguro Social, Mxico, D.F., Mxico.

a) Solicitud de laboratorio.b) Indicaciones al paciente.c) Identificacin del paciente.d) Sitio de puncin.e) Manejo de la muestra.f) Transporte y almacenamiento.

a) Solicitud de Laboratorio.Las muestras deben ir acompaadas de una

solicitud debidamente formulada con la siguien-te informacin: nombre completo, nmero de re-gistro, edad, sexo, origen tnico, diagnstico,medicamentos que recibe, ltima dosis de me-dicamentos anticoagulantes, inhibidores de fibri-nolisis o fibrinolticos (cuadro 1) (2).b) Indicaciones al paciente.

El paciente debe presentarse a la toma demuestra con un ayuno de cuando menos 4 horas.La ltima ingesta de alimentos debe de ser bajaen grasas, ya que la lipemia produce turbidezque interfiere con los mtodos coagulmetricosy nefelomtricos (3).c ) Identificacin correcta del paciente.

Es de primordial importancia etiquetar cadamuest ra en presencia de l pac iente coninformacin suficiente para evitar confusin conotras muestras.

Obtener una muestra de sangre de unpaciente es mucho ms que insertar una agujaen la vena o extraer una gota de sangre de un

INTRODUCCIN.Los primeros avances sobre la explicacin

de la coagulacin sangunea se iniciaron amediados de 1800, encontrando una relacin dela coagulac in sangunea a problemashemorrgicos, de flebitis, trombosis arterial yembolismo. El sistema hemosttico se conformapor el endotelio vascular, plaqueta, factores dela coagulacin y el sistema fibrinoliticos (1).

Los procedimientos de control de calidaden el laboratorio son importantes en su organi-zacin y funcionamiento. Su objetivo es propor-cionar exmenes confiables, reproducibles,exactos y ser por s mismos relevantes para eldiagnstico y vigilancia clnica de los pacientes.

Para lograr estos objetivos se requiere deuna administracin experta que supervise eltrabajo del laboratorio, que garantice que selogre el nivel necesario de las buenas prcticasde labora tor io y que s te se mantengaconstantemente, para lo cual es necesario llevara cabo un programa de aseguramiento decalidad. Este programa contempla 3 aspectos(2):

1. Fase preanaltica.2. Fase analtica.3. Fase postanaltica.

FASE PREANALTICA.Es la etapa del estudio que incluye:

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dedo. Es el primer eslabn de una cadena deeventos que se completan cuando el medicorecibe los resultados de las pruebas de supaciente y es el principio del control de calidaden el laboratorio clnico (4).

La muestra debe tomarse correctamente ybajo condiciones favorables. El paciente debeestar tranquilo, relajado, ya que el estrs y elejercicio afecta los factores de coagulacin, ascomo la liberacin de plaquetas a la circulacin

Cuadro 1Frmacos que afectan las pruebas de laboratorio.

Prueba Medicamento EfectoFactores II, V, Anticonceptivos orales Aumentan la actividadVII, VIII IX,X, XIIAdhesin y Anticonceptivos orales Aumentan la actividadagregacinPlaquetariaTiempo de Anticoagulantes orales Interfieren con las enzimas queprotrombina Cumarinicos reducen la vitamina K y limitan el

proceso de caboxilacin (TP alargado)TTPa o TT Heparina no fraccionada Inhibe al Factor X y II

(TTPa alargado)Plaquetas Aspirina y antiinflamatorios Antiagregantes.Inhiben a la

no esteroides ciclooxigenasa para la sntesis detromboxano A2.

Cuadro 2Alteraciones causadas por el estrs y

ejercicio.Prueba EfectoFactor VIII Aumenta su nivel en

plasmaFuncin plaquetaria Afecta la 2a. fase de la

agregacin por ADP y Epinefrina

Cuenta de plaquetas AumentaFibrinolisis Aumenta

(cuadro 2)d) Seleccionar el sitio de puncin.

Elegir una vena de fcil acceso, como es lavena central, ceflica o radial del antebrazo,evitar reas de hematomas o de cicatrizacinextensa.

Se le pide al paciente que cierre el puo yse le frota el brazo de abajo hacia arriba, conobjeto de hacer ms visibles las venas. Debeevitarse el ejercicio excesivo de la mano por-que aumentan los factores de coagulacin.

La puncin debe ser limpia y nica y sinexceder del tiempo de ligadura de un minuto;quitar la ligadura tan pronto como la sangrecomience a fluir para evitar la estasis local(cuadro 3).e) Recoleccin de la muestra.

El anticoagulante de eleccin es el citratode sdio al 3.8% (0.129 M), en una proporcin9 partes de sangre y 1 de anticoagulante,recomendada por el Comit de Trombosis yHemostasia (5).

En tubos de p ls t ico o de v idr iosiliconizado, una vez obtenida la muestra, debe


3Control de calidad en hemostasia.

ser mezclada con el anticoagulante mediantemovimientos de inversin. Se debe evitar lahemlisis de la muestra, debido a que loseritrocitos liberan factores tromboplsticos almedio, que afectan acortando los tiempos decoagulacin.

Si el paciente tiene hematocrito menor de30%, no es necesario hacer la correccin de larelacin sangre anticoagulante, puesto que elsistema tiene suficiente calcio para evitar lacoagulacin. Pero cuando el hematocrito esmayor de 60%, los resultados son afectados porel exceso de anticoagulante, ya que puede quelarel calcio que se emplea durante el procedimientode las pruebas de coagulacin, causandoprolongacin de los tiempos de coagulacin (6).

Por ello, el volumen de anticoagulante debeser ajustado para tener en cuenta la disminucindel volumen plasmtico siguiendo las pautas delcuadro 4, para obtener el volumen necesario deanticoagulante para una muestra de sangre de 5mL.

Otra forma de efectuar la correccin enpacientes que tengan valores de hematocritomayor de 60% es empleando la siguiente formula:

mL anticoagulantes(100 Hto del paciente )Volumen plasmtico normal= mL de anticoagulante para mL de sangre

Ejemplo:0.3 x (100 -67) =0.18 mL anticoagulante + 2.7mL sangre

e) Manejo de la muestra.La estabilidad de las pruebas de coagulacin

es cr t ica para el diagnstico y para elmantenimiento de la terapia anticoagulante.Tambin lo es la temperatura de conservacinmantenida durante el transporte y almacenamientode las muestras. Los intervalos de tiempo quese recomiendan entre la obtencin de lasmuestras y la realizacin de las pruebas son: 2horas cuando la muestra es mantenida a 22C-24C, 4 horas cuando es almacenada a 4C, 2semanas a -20C y 6 meses a - 70C. Siemprese conserva el tubo tapado hasta su valoracinanaltica (incluido el tiempo de la centrifugacin),para evitar la prdida de CO2 y la elevacin delpH (4).

Para la obtencin de plasma pobre enplaquetas (PPP), que se utiliza en la mayora delas pruebas de coagulacin, la muestra de sangrese debe centrifugar a 1500 g durante 15 minutosen centrifuga refrigerada 4C y para obtener elplasma rico en plaquetas (PRP) la muestra secentrifuga a 150200 g a temperatura ambiente,durante 10 minutos. Se extrae y realizan laspruebas antes de las 4 horas. Los tubosdestinados a la investigacin del anticoagulantelpico y la mezcla de plasmas normales, se

Cuadro 3Alteraciones causadas por estasis venosa

prolongada.Causa EfectoLiberacin de Activacin de protenasFactor Tisular procoagulantes y

anticoagulantesHemlisis Liberacin de fosfolipido

activacin de factoresSalida de Plaquetas Activacin

Cuadro 4Relacin sangre anticoagulante con

respecto al hematocrito.

Hematocrito Volumen de Volumen de % anticoagulante sangre

mL mL

60 0.4 4.5 70 0.25 4.75 80 0.2 4.8


aconseja someterlos a doble centrifugacin, a3 000 g, durante 30 minutos (7).

FASE ANALTICA.Es la etapa que considera a las variaciones

relacionadas con el procedimiento tcnico en smismo, que afectan los resultados finales del es-tudio del paciente.

El control de calidad interno se utiliza paradeterminar si una serie de tcnicas y procedimientosse estn realizando correctamente, durante undeterminado periodo de tiempo. Se emplea paraasegurar el buen funcionamiento diario dellaboratorio (8).

Para asegurar que un mtodo est bajocontrol, a diferentes niveles de un dato concreto,es importante incluir muestras de control decalidad con valores normales y anormales. Losmateriales de control de calidad de origenhumano tiene las mximas probabilidades deparecerse a las muestras de pruebas humanas.

La evaluacin interna de la calidad estabasada en el uso de una hoja de control deregistr diario (grafica de Levey Jenning) paraobtener el control grfico de la desviacinestndar (DE) y calcular el coeficiente devariacin (CV), indicadores de precisin de cadatipo de estudio que se realiza a travs de uncalibrador o control.

La grfica de control de calidad se basa enrealizar 20 determinaciones de la prueba adeterminar, utilizando un plasma comercial o defabricacin casera de preferencia (mezcla deplasmas). Se representa grficamente elresultado obtenido del control de cada da deacuerdo a la marca y nmero de lote del reactivo(figura 1) (7).Preparacin del "pool" de plasma.

Se recomienda como mnimo 20 personassanas, que no tomen medicamentos queinterferan con los factores y reacciones de lacoagulacin. Se recolecta la sangre de un nmeroaproximadamente igual de hombres y mujeres.El rango de edad debe estar entre 20 y 50 aos,

una vez obtenida la sangre colocarla en hielo.Durante la preparacin del plasma normal(pool), centrifugar a 4C durante 15 minutos,a 2500 g; mezclar en un contenedor de plsticoy poner alcuotas en viales de plstico y congelarinmediatamente en un congelador a -70C. Hasta6 meses conservan su estabilidad las muestras(9).

Figura 1.- Curva de Levey Jenning.

El Control de Calidad Externo.Se utiliza para detectar el grado de acuerdo

que hay entre los resultados de un laboratorioy los resultados de otros centros. Permite noslo conocer el funcionamiento de un laboratorioconcreto, sino tambin aquellos reactivos ymtodos que producen resultados poco fiableso equvocos.

El Comit Internacional de Estandarizacinen Hematologa, ha definido una preparacin dereferencia como aquella sustancia o instrumentocon una o ms propiedades suficientementeestablecidas como para ser usado para lacalibracin de un instrumento, para el chequeode un mtodo de medicin o para asignar valoresde un material.

Existen 3 categoras: estndar primario(internacional), estndar secundario (nacional oregional) y terciario (comercial o local) (7).

En las ciencias biomdicas la autoridad enestndares internacionales es la OrganizacinMundial de la Salud y ms recientemente se hanincorporado a esta actividad el Comit Internacional

M de los A Ochoa-Rico.


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de Estandarizacin en Hematologa, la FederacinInternacional de Qumica Clnica, tambin elInstituto Nacional para Estndares Biolgicos yControl del Reino Unido y el Instituto Nacionalpara Estndar y Tecnologas del Reino Unido(10) . Estas organizaciones son tambinresponsables de la produccin de estndaressecundarios.

Fase postanaltica. Es la confrontacin detodas las fases de anlisis y tiene la finalidad decorrelacionar los resultados obtenidos con losdiagnsticos de los pacientes (11).

REFERENCIAS.1.- Owen CA Jr. Historical account of tests of hemos-tasis. Am J Clin Pathol 1990; 93:S3-8.

2.- Borzotta AP, Keeling MM. Value of the preoperati-ve history as an indicator of hemostatic disorders. AnnSurg 1984; 200:648-52.

3.- Quintana GS, Martnez-Murillo C, Ambriz FR. Fisio-loga de la Coagulacin, En: Hemofilia, Martnez-Mu-rillo C, Quintana GS, Ambriz FR, Kasper C, editores.Mxico: Editorial Prado; 2001. p. 19-42.

4.- NCCLS. Clinical laboratory procedure manual.Approved guideline. NCCLS Document 10 CP2-A. Vi-llanova, PA:NCCLS, 1984; 4 (2):vii + 2753.

5.- ICSH. Standardization of blood specimen collec-tion procedure for reference value. Clin Lab Haematol1982; 4:83-6.

6.- Martnez-Murillo C, Quintana-Gonzlez S. Fisiolo-ga de la Hemostasia Primaria En: Manual de Hemosta-sia y Trombosis. Martnez-Murillo C, Quintana-Gon-zlez S, editores. Mxico: Editorial Prado; 1996; p. 5-22.

7.- Lewis SM. Standards, reference materials and refe-rence methods. En: Lewis SM, Koepke JA (eds). He-matology: Laboratory Management and Practice.Oxford: Butterworth-Heinemann;1995. p. 129-35.

8.- Koepke JA, Rodgers H, Ollivier MJ. Preanalyticalinstrumental variables in coagulation testing. Am J ClinPathol 1975; 64:591-6.

9.- Kitchen S, Mc Craw A. Diagnstico de la hemofiliay otros transtornos de la coagulacin. FederancinMundial de Hhemofilia; 2002.

10.- Koepke JA, Bull BS. The intralaboratory controlquality. En: Lewis SM, Koepke JA (eds). Hematology:Laboratory Management and Practice. Oxford: But-terworth-Heinemann; 1995. p. 183-98.

11.- Schman AL, Griner PP. Diagnostic uses of the par-tial thromboplastin time and prothrombin time. AnnIntern Med 1986; 104:810-6.

Control de calidad en hemostasia.


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Actualizacin en el diagnstico y tratamiento de laprpura trombocitopnica autoinmune.

Carlos Martinez-Murillo1,2.

1Servicio de Hematologa (Unidad 103). Hospital General de Mxico O.D.2Servicio de Hematologa y Unidad de Investigacin Mdica. Hospital General Regional

N 1, Gabriel Mancera. Ciudad de Mxico, D.F., Mxico.

INTRODUCCIN. La prpura tromboticopnica autoinmune,tambin denominada prpura trombocitopnicainmune o idioptica (PTI) es una enfermedadhemorrgica caracterizada por la destruccinprematura de plaquetas debido a la unin de unautoanticuerpo, habitualmente de la clase IgG, alas glucoprotenas plaquetarias (GPIIb/IIIa) y laposterior depuracin del sistema fagocticomononuclear (1-4).

EPIDEMIOLOGA.Incidencia.

La incidencia general se calcula entre 1 a12.5 casos (2.25-2.68) por 100,000 personas(5) o bien otras estadsticas informan 100 casospor 1 milln de individuos por ao y en nios seinforma una incidencia de 4 a 5.3 por 100,000personas.

Estas cifras pueden ser mayores, sinembargo, no existen estudios epidemiolgicosque estimen la incidencia real de la enfermedad,incluso muchos casos de PTI aguda en nios noreciben atencin mdica especializada y no sedocumentan los casos estadsticos.

En nios la prevalencia es la misma entrehombres y mujeres, sin embargo, en adultos larelacin mujer-hombre es de 2.6-3:1.

En relacin a la edad, en los nios laenfermedad no tiene predominio, sin embargo,el pico de prevalencia es de 3 a 5 aos.

En los adultos la mayor prevalencia sepresenta entre los 15 y 40 aos. Sin embargo,un estudio realizado en Dinamarca encontr queel promedio de edad fue de 56 aos, con unincremento progresivo despus de los 60 aos(5).

Mortalidad y Morbilidad.La primera causa de morbimortalidad de la

PTI es la hemorragia. De hecho la hemorragiaintracraneal, espontnea o postraumtica,constituye la principal causa de muerte cuandola cuenta de plaquetas es menor de 10,000/L.La mortalidad al momento del diagnstico es del1.5%, sin embargo, la mortalidad en pacientescon menos de 30 x 109/L plaquetas en losprimeros dos aos es 4.2 veces mayor (6).

La morbilidad asociada al tratamientopuede ser debido a las complicaciones amediano y largo plazo que provoca el tratamientode la PTI crnica que es recurrente o resistenteal tratamiento, esto ocasionado por el empleode esteroides, esplenectoma, andrgenos oinmunosupresores (7).

Solicitud de reimpresos: Dr. Carlos Martnez-Murillo, Michoacn 18 Casa 1. Col. Miguel Hidalgo, C.P. 14260, Mxico, D.F., Mxico. Tel. 56 06 63 68 E-mail: [email protected]


C Martnez-Murillo.

Clasificacin.La PTI se clasifica en funcin del tiempo

de evolucin en aguda, cuando la duracin esmenor de 6 meses y crnica cuando esta tienems de 6 meses de evolucin despus del diag-nstico. La importancia de determinar si es agudao crnica, fundamentalmente se asocia con laevolucin de la enfermedad. Por ejemplo, en losnios el 70% de los casos son agudos y habi-tualmente ocurren despus de una evento infec-cioso y tienen un curso autolimitado (8). En con-traste en la poblacin adulta la mayor parte delos casos tienen una evolucin a la cronicidad(70 80%) (7,9).

Se denomina PTI crnica refractariacuando el paciente no responde a la esplenec-toma y mantiene cuenta de plaquetas por de-bajo de 20-30 x 109/L plaquetas y requiere deotras modalidades de tratamiento (10,11).

FISIOPATOLOGA.Actualmente se conoce que la PTI es me-

diada por autoanticuerpos. Esto se dedujo delas observaciones en neonatos nacidos de mu-jeres afectadas con la enfermedad desarrolla-ban trombocitopenia transitoria. Adems estasobservaciones fueron confirmadas sobre el fun-damento de la presencia de trombocitopeniatransitoria en voluntarios sanos, en quienes seles transfunda plasma de individuos afectadoscon la enfermedad. As, las plaquetas con losautoanticuerpos IgG tienen una depuracin ace-lerada por el sistema fagoctico mononuclear, atravs de los receptores Fcg, que son expresa-dos sobre la superficie de macrfagos tisulares,principalmente de bazo e hgado (1-4).

Los autoanticuerpos que reaccionan a lasplaquetas, principalmente se unen a las gluco-protenas GPIIb/IIIa, pero tambin se unen aotros antgenos, como Ib/IX, Ia/IIa, IV y V, ascomo a otros determinantes antignicos. De he-cho es tpica la presencia de anticuerpos contramltiples antgenos.

La destruccin de plaquetas dentro de las

clulas presentadoras de antgenos, puede ge-nerar una sucesin de neoantgenos, que resultaen una produccin suficiente de autoanticuerposque ocasiona la trombocitopenia.

Los pacientes adultos con PTI tienen linfo-citos T HLA DR (+), incremento en el nmerode receptores para interleucina 2 y un perfil decitocinas que sugieren la activacin de precur-sores de linfocitos T cooperadores y linfocitosT cooperadores tipo 1. En la PTI, las clulas Testimulan la sntesis de anticuerpos despus dela exposicin a fragmentos de glucoprotenas IIb/IIIa.

Se desconoce la razn de la expresin deantgenos criptognicos y de la activacin sos-tenida de linfocitos T.

DATOS CLINICOS.Es importante considerar para el diagnsti-

co de la enfermedad la sintomatologa, la evolu-cin de la misma y datos clnicos asociados.

La forma aguda de la enfermedad es la pre-sentacin caracterstica en los nios en compa-racin con la presentacin crnica de los adul-tos. La PTI en los adultos tiene un inicio insi-dioso y habitualmente no le precede una infec-cin viral u otra enfermedad infecciosa. Los sig-nos y sntomas son muy variables y puede ir des-de presentaciones asintomaticas hasta pacien-tes con hemorragias mucocutneas.

Los pacientes con cuenta de plaquetas porarriba de 50 x 109/L, el diagnstico de la PTI esincidental debido a que no presentan sintoma-tologa hemorrgica. Por otro lado, los enfer-mos con cuenta de plaquetas entre 30 y 50 x109/L tienen petequias y equimosis al mnimotrauma; en contrate los enfermos con cifras deplaquetas de 10 a 30 x 109/L, tienen petequias,equimosis, epistaxis, gingivorragias y/o metro-rragias espontneas. Los pacientes con cifra deplaquetas menor a 10 x 109/L tienen un alto ries-go de hemorragias internas, incluyendo hemo-rragia en rganos vitales (v. gr. sistema nervio-so central) (cuadro 1).


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Cuadro 1DATOS CLNICOS

PetequiasEquimosisGingivorragiasHemorragia transvaginal.Hemorragia conjuntivalHemorragia retinianaHematuriaHemorragia de tubo digestivoEsplenomegaliaHemorragia en Sstema Nervioso Central(SNC)

Datos clnicos presentes en los pacientes con PTI. Lapresencia de esplenomegalia se puede llegar a obser-var en el 10% de los pacientes y la hemorragia en SNCse presenta en el 1% (4, 11).

DIAGNSTICO.El diagnstico de la PTI todava sigue efec-

tundose por exclusin de otros trastornos queocasionan trombocitopenia. Las presentacionessecundarias pueden asociarse con otros trastor-nos, como lupus eritematoso generalizado, etc.(cuadro 2).

La duracin de la hemorragia puede ayudara distinguir entre la forma aguda y la formacrnica de la PTI. Adems, la ausencia desntomas sistmicos apoya la ruta diagnsticahacia una PTI primaria.

La historia familiar es importante porquedistingue entre formas hereditarias como la Pr-pura trombocitopnica cclica familiar de la ver-dadera PTI (4, 11).

Citometra hemtica. La citometra hemticase marca la presencia de la cuenta baja de pla-quetas y habitualmente el resto de los parme-tros hematolgicos se encuentran dentro de lanormalidad. Sin embargo, en algunos pacientespueden evidenciarse otros trastornos, como lapresencia normoctica normocrmica, que pue-

de ser secundario a la misma hemorragia o mi-croctica hipocrmica, asociado a deficiencia dehierro o a padecimiento inflamatorio crnico. Enalgunos enfermos puede observarse anemia ma-croctica que puede estar asociado a datos dedeficiencia de hematnicos o la asociacin conanemia hemoltica con reticulocitosis.

Aspirado de Mdula sea (AMO). Larealizacin del AMO en los pacientes con PTIha sido controversial. Sin embargo, las guaspublicadas por la Sociedad Americana deHematologa (American Society of HematologyASH) (7), propone que en adultos de menos de

Cuadro 2Enfermedades asociadas a Trombocitopeniasecundaria.

Enfermedades Inmunolgicas: Lupus eritematoso generalizado. Artritis reumatoide. Sndrome de anticuerpos antifosfolpidos (SAAF). Anemia hemoltica autoinmune (sndrome de Evans). Enfermedades tiroideas autoinmunes

Estados de InmunodeficienciaSndromes Linfoproliferativos: Leucemia linfoctica crnica LinfomasInfecciones: Virus inmunodeficiencia humana Virus de la hepatitis C CitomegalovirusAsociada a Medicamentos: Heparina Quinidina AntibiticosTrombocitopenia Congnita Asociado a malformaciones esquelticas. Prpura trombocitopnica

amegacarioctica.

Prpura trombocitopnica autoinmune.

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60 aos, con una presentacin tpica de laenfermedad, puede evitarse el AMO. Sinembargo, otros autores sugieren que el AMOse realice en individuos de ms de 40 aos (11).Por otro lado, en los nios se sugiere no realizarAMO si se encuentra bajo vigi lancia ytratamiento con altas dosis de inmunoglobulinaendovenosa (11), excepto en caso de otrasalteraciones hematolgicas y presentacinatpica.

Deteccin de anticuerpos antiplaquetas. Laprueba de inmunoflorescencia es empleada parainvestigar la presencia de anticuerpos unidos alas plaquetas (PAIgG). El anlisis directo de lamedicin de los anticuerpos unidos a las pla-quetas tiene una sensibilidad estimada del 49 al66%, con una especificidad del 78 al 92% y unvalor predictivo positivo del 80 al 83% (4, 11).Por otro lado, la deteccin de anticuerpos li-bres en plasma es de menor utilidad, debido asu mayor variabilidad interlaboratorio y su me-nor sensibilidad y especificidad.

La determinacin de anticuerpos especfi-cos contra las glucoprotenas plaquetarias GPIIb/IIIa y GPIb/IX son menos sensibles (50 65%), pero ms especficas (90%). El empleode estas pruebas pueden ser de utilidad en ca-sos complejos donde existe duda en el diagns-tico y pueden auxiliar a determinar si se trata deuna trombocitopenia inmune o no inmune. Nodeben ser empleadas de rutina.

Determinacin de trombopoyetina (TPO).Lla determinacin de la trombopoyetina puedeser de utilidad en casos complejos, especfica-mente para distinguir entre trombocitopenia conpobre produccin medular (niveles elevados deTPO) o incremento en du destruccin (nivelesnormales de TPO). Sin embargo, la determina-cin no debe realizarse como rutina, slo paracasos especiales o para investigacin.Helicobacter pylori. Un nmero de estudios hainformado la presencia de H. pylori en pacientes

con PTI y en algunas series la terapia conantibiticos para erradicar el H. pylori hamejorado casos refractarios de la PTI. A pesarde otros informes contradictorios, puede serrecomendable su determinacin en pacientescon PTI crnica refractaria.

TRATAMIENTO.Es importante distinguir el criterio para el

tratamiento de la PTI, que depende fundamen-talmente de la presentacin clnica, la cuenta deplaquetas y la evolucin de la enfermedad.

Los adultos habitualmente requieren trata-miento al inicio de la enfermedad, debido a quela mayora de ellos se presentan con cuenta deplaquetas por debajo de 50 x 109/L. El cuadro3 muestra las cifras de plaquetas requeridas parala realizacin de procedimientos invasivos (12).

Cuadro 3Recomendacin britnica de cifra de plaque-tas necesarias para realizar procedimientos.

Situacin clnica Cifra de plaquetas

Tratamiento dental > 10 x 109/LExtraccin dental > 30 x 109/LBloqueo dental regional > 30 x 109/LCiruga Menor > 50 x 109/LCiruga Mayor > 80 x 109/L

Tratamiento inicial (primera lnea).Corticosteroides.- La primera lnea de trata-miento comprende el empleo de corticosteroi-des, habitualmente prednisona, de 1 a 1.5 mg xkg/da, por 4 a 6 semanas. El porcentaje de res-puestas vara del 50 al 75%, con incremento enla cuenta de plaquetas en las primeras dos a tressemanas de tratamiento. Sin embargo, despusde la respuesta las recadas son comunes cuan-do se reduce la dosis del medicamento y hastauna tercera parte de los pacientes puede tener

C Martnez-Murillo.


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respuestas prolongadas (10-20%).Pacientes quienes presentan falla a este tra-

tamiento o que requieren de altas dosis para man-tener la cuenta de plaquetas segura, deben serconsiderados para esplenectoma (12, 13).

Inmunoglobulina endovenosa.- La inmunoglobulinaendovenosa a altas dosis (IgG AD) es efectiva enelevar la cuenta de plaquetas en el 75% de lospacientes, de los cuales el 50% puede alcanzarcifras normales de plaquetas, sin embargo,produce respuestas transitorias con duracin de3 a 4 semanas y posterior descenso en la cuentade plaquetas a niveles pre-tratamiento.

Un estudio prospectivo no ha demostradodiferencias en la respuesta y necesidad de es-plenectoma entre los siguientes tres grupos detratamiento: 1.- IgG AD; 2.- prednisona o 3.- lacombinacin. Por otra parte, se ha demostradoque no existe diferencia en los porcentajes derespuesta entre los siguientes esquemas de tra-tamiento: 0.4 g / kg / da x 5 das y/o 1 g / kg /da (dosis nica).

El mecanismo de accin involucra variosefectos, como bloqueo de receptores Fc del sis-tema fagoctico mononuclear, bloqueo en la uninde autoanticuerpos, regulacin de la red idioti-po-antiidiotipo y disminucin en la produccinde autoanticuerpos (13).

Falla al tratamiento inicial.Se considera falla al tratamiento de prime-

ra lnea (corticosteroids y/o IgGAD), a todosaquellos pacientes que requieren altas dosis decorticosteroides para mantener una cifra segurade plaquetas. El porcentaje de estos fluctanentre 11% y 35% (14). Otro aspecto a consi-derar, es la necesidad de mantener por tiempoprolongado el empleo de corticosteroides a al-tas dosis, por los efectos adversos que ocasio-na a los enfermos. De tal suerte que en caso defalla se debe considerar realizar la siguiente op-cin teraputica de eleccin, como la esplenec-toma. Sin embargo, en ese lapso que el pacien-

te se esplenectomiza, debe mantenerse un nivelseguro de plaquetas mediante una dosis de es-teroides y la combinacin de otro frmaco.

Un gran nmero de medicamentos han sidoempleados para mantener una cifra estable deplaquetas. Esta terapia depende de la edad delenfermo, la gravedad de la presentacin, el nivelde plaquetas, tiempo de evolucin, estadogeneral del enfermos, etc. Entre las alternativasde tratamiento existen las siguientes opciones;IgG AD, IgG anti-D, danazol, alcaloides de lavinca (cada vez en menor empleo por la pobrerespuesta), etc.

Tratamiento de segunda lnea.Esplenectoma. La esplenectoma permanecean como la segunda lnea de tratamiento cuandohan fallado medidas teraputicas previas. Elprocedimiento no es estrictamente curativo,debido a que el mecanismo inmunolgico persistey nicamente se remueve uno de los principalessitios de destruccin.

Hasta el 70% de los pacientes puede tenerrespuesta y alcanzar cifras normales de plaque-tas. Algunos pacientes pueden tener respuestastardas despus del procedimiento.

A. Recomendaciones pre-operatorias. Serecomienda que a los pacientes se les incrementalos niveles de plaquetas a base de IgG AD,prednisona o bolos de dexametasona, con objetode disminuir los r iesgos de hemorragiaperioperatoria. Stasi y col. (15) recomiendantratamiento para pacientes con cuenta deplaquetas por debajo de 30 x 109/L.

Es importante la prevencin de la infeccinpost-esplenectoma principalmente contrapneumococo, aunque tambin existen vacunaspara prevenir la infeccin por Haemophilusinfluenzae y meningococo (vacunas conjugadas),para lo cual es necesaria la administracin dossemanas previas a la ciruga de la vacuna (ejem.Pneumovax) y administrarla cada cinco aos.

En pacientes esplenectomizados se


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recomienda la vacunacin anual de la vacunacontra influenza.

Algunos estudios recomiendan el uso de pe-nicilina o eritromicina en los primeros 3 aos des-pus de la esplenectoma, sin embargo, no hayestudios que hayan documentado su eficacia enla prevencin de la infeccin por neumococo.Sin embargo, es importante que el paciente siem-pre lo mencione en caso de alguna urgencia uhospitalizacin.

B. Soporte Operatorio. Aunque el procedimientoes sencillo requiere que el grupo quirrgico tengaexperiencia en este tipo de enfermos. Se hasugerido que el paciente requiere nicamentesoporte transfusional con plaquetas nicamentemientras se liga la arteria esplnica. Sin embargo,no existen estudios slidos a este respecto.

C. Cuidados post-operatorios. Las medidaspostoperatorias implican vigilancia de complica-ciones asociadas al procedimiento (22%), entrelas que incluyen embolismo pulmonar, abscesoabdominal, hematoma de la pared abdominal,sepsis y otras. Otros estudios han informado 0%de mortalidad y 7 % de morbilidad.

D. Bsqueda de bazo accesorio. La presenciade un bazo accesorio debe sospecharse enaquellos pacientes que t ienen falla a laesplenectoma o que recaen despus de unarespuesta inicial. La mejora en las tcnicasradiolgicas ha permitido detectar estos bazoshasta en el 12% de estos pacientes.

E.- Predic tores de la respues ta a laesplenectoma. El mejor predictor de larespuesta a la esplenectoma es el estudio deplaquetas autlogas marcadas con indium, deacuerdo con el estudio de Najean y cols(16) en528 pacientes. Los pacientes donde existedestruccin esplnica, > 90% pueden obtenerremisin. En contraste los pacientes condestruccin plaquetaria heptica o mixta

(heptica y esplnica), el 92% tuvieron falla a laesplenectoma.

Falla a la Esplenectoma.Se considera falla a la esplenectoma a

todos aquellos pacientes que posterior alprocedimiento presentan cuenta de plaquetas


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tes con PTI fue asociado con evidencia de la-boratorio de hemolisis. Entonces hipotetiz queen las preparaciones de inmunoglobulinas exis-tan pequeas cantidades de anticuerpos anti eri-trocitos que podran ser los responsables del blo-queo al receptor Fc (FcR) y por lo tanto delincremento en la cifra de plaquetas. Con el ob-jetivo de probar esta hiptesis, administraronIgG anti-D en pacientes con PTI Rh (D+) y ob-tuvieron incremento en la cuenta de plaquetasen la mayora de los enfermos. Posteriormenteotros autores han documentado el mismo efecto(27-35). Scaradavou y col. (36) informaron queentre 79 y 90% de los adultos que fueron trata-dos con IgG anti-D tuvieron respuesta.

Eritrocitos Opsonizados con IgG anti-D.Desde 1984 (38) se ha publicado la experienciacon el empleo de IgG anti-D en forma deeritrocitos autlogos opsonizados para eltratamiento de la PTI crnica refractaria, dondese han obtenido respuestas de ms del 60% (38-42). Estas respuestas han s ido tambinobtenidas por Ruz-Arguelles y col. (43) con lamisma forma de tratamiento.

D. Danazol.- El danazol es un andrgenosinttico, con pocos efectos virilizantes, que hasido empleado de manera sinrgica con loscorticosteroides. Ahn y col. (44) inform quede 22 pacientes tratados con danazol a las dosisde 200 mg 2 a 4 veces al da, por ms de 2meses, el 60% present incremento en la cuentade plaquetas por ms de 2 meses. El mecanismode accin es desconocido, pero parece ser quedisminuye la expresin de receptores Fc sobreel sistema fagoctico mononuclear del bazo.

E. Inmunosupresores.- La inmunosupresinpuede ser requerida si fallan los tratamientosprevios. El tratamiento con azatioprina 2 mg/kg/da (mximo 150 mgs) o ciclofosfamida producerespuestas mayores al 25% y la mayora de ellassostenidas (45). Por su parte, Quiquandon y col.

(46) informaron que de 53 pacientes tratadoscon azatioprina por una media de 18 meses, 64%tuvieron incremento en la cuenta de plaquetas yen 45% tuvo remisiones completas . Laazatioprina tiene un efecto lento y debe seradministrado por un mnimo de 6 meses, antesde considerar que existe falla al tratamiento.

F. Dapsona.- La dapsona es un frmacotradicionalmente empleado para la lepra. Sinembargo, en algunos adultos con PTI crnicatratados con este medicamento, a la dosis de75 a 10 mgs/da, por 21 das, se obtuvo 50%de respuestas (47). El mecanismo de accin dela dapsona es desconocido sin embargo, puedeser debido al bloqueo del sistema fagocticomononuclear a travs del incremento en ladestruccin de glbulos rojos (48). Parece serque las mejores respuestas a este tratamientoes en casos no graves y que no han sidoesplenectomizados.

G. Anticuerpos monoclonales.- El anti CD20,denominado rituximab ha sido evaluado enalgunas series de pacientes con PTI crnicaref rac tar ia a la dos is de 375mg/m 2 sc ,semanalmente por 4 semanas, en los cuales seobserv algn tipo de respuesta en el 50% (lamitad de ellos con remisin completa), conrespuestas de ms de 6 meses. Existe lasugerencia que los pacientes jvenes respondenmejor al tratamiento (49).

El otro anticuerpo monoclonal que se haempleado es el anti-CD52, denominadoalemtuximab (CAMPATH), el cual ha sidoaprobado para el tratamiento de la leucemialinfoctica crnica y que se ha empleado enpacientes con pancitopenias inmunolgicas,incluyendo algunos pacientes con PTI crnicarefractaria, en los cuales se han informadorespuestas despus de 3 a 4 semanas detratamiento, con respuestas sostenidas de msde 4 a 9 meses. Sin embargo, el efecto adversoms importante es la inmunodepresin con


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linfopenia severa (< 0.1109 / L) y en algunospacientes se ha informado el agravamiento de latrombocitopenia (50).

H. Micofenolato de Mofetil.- Este inmunosu-presor antiproliferativo ha sido aprobado parala prevencin del rechazo agudo en pacientestrasplantado. Ha demostrado eficacia en el tra-tamiento de la PTI crnica refractaria, pero re-quiere de mayor comprobacin en un mayor n-mero de enfermos (51).

I . Otras opciones de tratamiento . -Considerando el riesgo beneficio de otrasmodalidades de tratamiento, tales comointerfern alfa, inmunoadsorcin con columnasde protena A, plasmafresis, doxorrubicinaliposomal y alcaloides de la vinca, estas opcionesteraputicas ahora no son recomendadas (11).

EVOLUCIN.La edad media de la presentacin fue a los

39 aos y la mayora de los pacientes presentantrombocitopenia severa. Durante los primeros 2aos alunos pacientes pueden manifestar lassiguientes enfermedades; lupus eritematosogeneralizado, artritis reumatoide, sndrome deanticuerpos antifosfolpidos, colitis crnica,linfomas u otros tipos de cncer, etc.

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C Martnez-Murillo.


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INTRODUCCIN.La enfermedad de von Willebrand (EvW)

es una enfermedad hemorrgica autosmicahereditaria causada por la deficiencia odisfuncin del factor de von Wilebrand (FvW),que se carac ter iza por hemorragiasmucocutneas de intensidad variable y queafecta primordialmente la hemostasia primaria enla interaccin plaqueta, FvW y endotelio.

El FvW es una protena multimrica quetiene dos funciones en la hemostasia. Es esencialpara la formacin del cogulo plaquetario porsus funciones en la adhesin y agregacinplaquetaria, a travs de los grandes multmerosdel factor, y la formacin de un complejo con elfactor VIII por medio de una unin no covalente,protegiendo a este factor de la degradacinenzimt ica . Por lo tan to , cont r ibuyeindirectamente al proceso de coagulacin ohemostas ia secundar ia . Es te defec tohemorrgico de origen gentico se codifica enel cromosoma 12, cromosoma que se encargade codificar la informacin para una molculamadura, con una gran heterogeneidad, queproduce var iac iones b io lgicas en laenfermedad.

En 1926, Erik von Willebrand describi una

enfermedad hemorrgica en una familianumerosa en las Islas Aland, en el golfo deBotnia, en las costas de Finlandia (1). Adiferencia de la hemofilia, en esta enfermedaduno y otro sexo eran afectados y la hemorragiamucocutnea predominaba. Erik von Willebrandasign el trmino de pseudohemofi l iahereditaria para designar al padecimiento quetena como caracterstica comn, hemorragiasmucocutneas de intensidad variable, conherencia autosmica y tiempo de hemorragia(TH) prolongado. Posteriormente Jrgenscolabora con Erik von Willebrand y al estudiara los enfermos de las islas Aland consideran eltrmino de Trombopata constitucional vonWillebrand-Jrgens por considerar que setrataba de un defecto plaquetario. En 1957, seinform que el defecto poda ser corregido porun factor plasmtico diferente al factor VIII(FVIII ) , denominndose fac tor de vonWillebrand (FvW) (2). La reduccin del FvWcausa reduccin del Factor VIII, observando laestrecha relacin que tienen ambas protenas. Lapurificacin del FvW y el subsecuente desarrollode reac t ivos sero lgicos y tcnicaselectroforticas especializadas, han permitidoconocer la heterogenicidad del FvW (3-6).

Tratamiento de la enfermedad de von Willebrand.

Sandra Quintana-Gonzlez1, Carlos Martnez-Murillo2, 3.

1Banco Central de Sangre, Centro Mdico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano delSeguro Social, 2Servicio de Hematologa (Unidad 103). Hospital General de Mxico

O.D., 3Servicio de Hematologa y Unidad de Investigacin Mdica. Hospital GeneralRegional N 1, Gabriel Mancera. Ciudad de Mxico, D.F., Mxico.

Solicitud de reimpresos: Dra. Sandra Quintana-Gonzlez, Aureliano Rivera No. 1 casa 8, Tizapan San ngel, C.P. 01090, Mxico, D.F., Mxico. Tel. 56 45 86 13 E-Mail: [email protected]

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INCIDENCIA.La EvW es la enfermedad hemorrgica

hereditaria ms frecuente, con una distribucinmundial y sin predominio de sexo. Se hainformado una prevalencia de l 0 .9%,aproximadamente 8.2 casos por 1000 habitantesy se ha determinado una prevalencia del 1.3%en poblacin multitnica (7). De los pacientescon EvW el 70 al 80% son tipo 1, 5 al 15%tienen alguna variedad del tipo 2 y la prevalenciadel tipo 3 (EvW severa) es de 1 a 5 por millnde habitantes en Europa y de 3 por milln enSuecia e Israel. En Alemania el tipo 3 representael 12% de los casos, en Italia el 17% y en Israelhasta el 29% (8-10). En Latinoamrica se hainformado una incidencia de 1.1% en Costa Rica(11).

FACTOR DE VON WILLEBRAND (FvW).El FvW es una glucoprotena de alto peso

molecular s intet izado y almacenado enmegacariocitos y clulas endoteliales. El geneque codifica el FvW ha sido clonado ylocalizado en el cromosoma 12p13.2. El geneest compuesto de 178 kilobases con 52 exones.La estructura del FvW est compuesta de unpolipptido de 270 kD, con una subunidad quecomprende 2,050 residuos de aminocidos;cada subunidad contiene sitios de unin para lacolgena y para las glicoprotenas (Gp) Ib y

GpIIb/IIIa (fig.1). En vasos sanguneos intactosel FvW no interacta con los receptores deplaquetas. Cuando el vaso se daa expone elsubendotelio y se une el FvW. Esta interaccininduce un cambio conformacional en el FvW,que expone los sitios de unin para que la GpIbde las plaquetas se una al FvW y se lleve a caboel mecanismo de adhesin plaquetaria por mediodel dominio A1 . El FvW se adhiere a la fibrasde colgena de la pared vascular, pero tambina otros componentes del subendotelio (12). Porotro lado, en superficies con high shear stressse ha demostrado la activacin del sitio de uninde la GpIIb/IIIa (IIb3) sobre la membranaplaquetaria. Esta activacin es capaz de unirplaquetas (agregacin) por medio del FvW,fibringeno, vitronectina y otras protenas quecontengan la secuencia Arg-Gly-Asp.

El ARNm codifica para una protena dealrededor de alrededor de 2,813 aminocidos(aa) llamada pre-pro-FvW. Este producto inicialde 300 a 350 Kd pierde una fraccin llamadapptido de seal (SP), que consta de 22 aa,que inicia el proceso de formacin de la protenadel FvW (fig 2a). Despus de esta prdida elpro-polipptido de 2791 aa (fig 2b), formadmeros a travs de la formacin de puentesdisulfuro en las porciones carboxi-terminales (fig2c) . Pos ter iormente se l leva a cabo laglucosilacin en el aparato de Golgi, lo que

Fig.1 Estructura del Pro-factor de von Willebrand (FvW). En la figura se seala la organizacin de los dominiosdel FvW. Estos dominios son definidos y agrupados de acuerdo a su homologa interna. Las barras negrasindican la localizacin de los sitios de unin. La secuencia en el dominio C1 interviene en la unin de la GpIIb/IIIa (IIb/3), pero el estado funcional del dominio D2 permanece desconocida. La unin S-S indica la localizacinde los puentes disulfuro involucradas en la dimerizacin y multimerizacin.

S Quintana-Gonzlez, C Martnez-Murillo.


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resulta en un alto contenido de carbohidratos.La protena madura de 2051aa, forma puentesde disulfuro en las porciones amino terminalesde los dmeros, se forman series de multmerosde diferente tamao que van desde una solaunidad fundamental de 225 kd hasta 120, 000

Kd (13) (fig 2d).Los multmeros del FvW se almacenan en

su mayor parte en los cuerpos de Weibel Paladedel endotelio y bajo ciertos estmulos pasan acirculacin y al subendotelio. Los productos queliberan al FvW son: trombina, calcio, fibrina,

Figura 2.- Secuencia multimrica del factor de von Willebrand (FvW).

Enfermedad de von Willebrand.

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activador tisular del plasmingeno (t-PA),plasmina, adrenalina bradicinina, interleucina-1,vasopresina y su anlogo sinttico, la desamino-D-arginina-vasopresina (DDAVP), o del FvW yfavorecen su actividad biolgica.

El FvW funciona como el acarreadoresencial del FVIII permitiendo la estabilidad deeste factor en la circulacin. El FVIII circula enplasma con el factor de von Willebrand (FvW)para evitar que el factor VIII, el cual es lbil sedestruya. Por lo tanto, el FvW es la molculaque protege al FVIII de la destruccin de algunasenzimas en plasma y es el factor que le daestabilidad al factor VIII. La unin del factorVIII con el FvW es no covalente y recibe elnombre de Complejo FVIII:C/FvW, el cual esun complejo estable (fig.3).

El FvW se une a la GPIb-IX y establece elcontacto inicial entre las plaquetas y la superficiesubendotelial (colgena), es decir favorece losmecanismos de adhesin plaquetaria. Estoocasiona la activacin primaria de la plaqueta.La activacin plaquetaria ocasiona la liberacinde productos almacenados en los grnulos alfay cuerpos densos, incluyendo FvW plaquetarioy el cambio conformacional de la GPIIb-IIIa. ElFvW se une a la GPIIb-IIIa y participa en losmecanismos de interaccin plaqueta-plaqueta,

mediante el mecanismo de agregacin plaquetaria,donde participa el fibringeno y iones de calcio.En la f igura 4 se representa de maneraesquemtica los mecanismos de adhesinplaquetaria. El primer contacto se estableceentre las plaquetas y el FvW por medio delreceptor glucoprotico Ib. Esta unin se realizaa travs del dominio A1 del FvW. Las plaquetasrpidamente pueden unirse a las superficiescubiertas con el FvW, siempre que existancondiciones de flujo y deben tener tambin altaresistencia a la fuerza de traccin. Despus deque las plaquetas se adhieren pueden resistir ala fuerza creada por el flujo que resulta en lasparedes con cizallamiento. La interaccin, tieneuna elevada velocidad de disociacin intrnseca,resultando en una rpida separacin por elmovimiento de rotacin impuesto por el flujosanguneo. Se forman nuevas uniones endiferentes regiones de la membrana de lasplaquetas en rotacin, en estrecho contacto conla superficie. La translocacin contina hasta queel receptor GpIIb/IIIa, que inicialmente no sepuede unir con el FvW, posteriormente se activay se une a la secuencia RGDS del dominio C1del FvW. Finalmente, se unirn otras plaquetasa la superficie produciendo el fenmeno deagregacin plaquetaria.

Figura 3.- Complejo factor VIII/factor de von Willebrand. El factor VIII se une a la protenamultimrica del factor de von Willebrand por medio de una unin no covalente.



21

En la pared vascular intacta, el flujosanguneo provoca que los eritrocitos y losleucocitos se encuentren en el centro del vasosanguneo y las plaquetas se encuentran mscercanas a la pared vascular. Sin embargo, lasclulas endoteliales impiden la interaccin deestas plaquetas a la pared intacta del vaso, yaque las fibras de colgena se encuentran en lamatriz subendotelial. Cuando la pared vascularesta intacta y el flujo sanguneo es normal, elFvW que circula en el plasma y las plaquetaspueden tener mnimas interacciones. En la paredvascular daada, las fibras de colgena y el FvWse exponen al flujo sanguneo y a las fuerzas decizallamiento. El FvW plasmtico eficientementese une a la colgena expuesta por medio de laGpIa y su estructura se desenrolla, apoyando laadhesin de las plaquetas circulantes en sinergiacon la colgena. La unin del FvW interactaprimero solamente con el receptor GpIb e iniciala rotacin de las plaquetas (fig. 4 y 5b). Estainteraccin se disocia rpidamente y la rotacinde las plaquetas se realiza de acuerdo al flujosanguneo. Una vez que las plaquetas estnactivadas se forman pseudpodos incrementandola afinidad del factor de von Willebrand y elreceptor GpIIb/IIIa se activa y presenta uncambio conformacional en la superficie de las

plaquetas, lo que ayuda a la interaccin deplaqueta-plaqueta (agregacin), formando unacogulo plaquetario a travs del FvW y a lascondiciones bajas del flujo sanguneo y alfibringeno (fig. 5c).

CLASIFICACIN.La identificacin de varios subtipos de la

EvW ha contribuido a su complejidad, ademsde las variaciones en la herencia, manifestacio-nes clnicas y resultados de las pruebas de he-mostasia. El tratamiento de la EvW depende engran medida del subtipo de la enfermedad.

Los progresos recientes en la caracteriza-cin de las mutaciones que causan la EvW, hanproporcionado datos suficientes para reorgani-zar la forma como haba sido histricamente cla-sificada la enfermedad. En 1994 se public unnuevo sistema de clasificacin para la EvW. Estbasada principalmente en el fenotipo de la pro-tena del FvW, que est presente en el plasma yplaquetas del paciente (6). La clasificacin iden-tifica dos categoras por alteraciones cuantitati-vas del FvW (Tipos 1 y 3) o por alteracionescualitativas del FvW (Tipo 2).

La deficiencia cuantitativa del FvW enplasma y/o plaquetas identifica a la EvW tipo 1,mientras que la EvW tipo 3 se encuentra ausente

Figura 4.- Adhesin plaquetaria al factor de von Willebrand.


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Figura 5.- Funcin del factor de von Willebrand en hemostasia primaria.

o solamente pequeas cantidades de FvW enplasma y plaquetas se encuentran presentes. Eltipo 1 se diferencia del tipo 3 por la deficiencialeve del FvW (usualmente de 30-40 UI/dL), laherencia autosmica dominante y la presenciade hemorragias leves. Se identifican cuatrosubtipos de la EvW tipo 2. Estos reflejan losmecanismos fisiopatolgicos distintos entre cadauno de ellos. El tipo 2A y 2B se caracterizanpor la ausencia de los multmeros de gran tamaoen el plasma; en el tipo 2B, existe un aumentode la afinidad del FvW a la GpIb.

La ident i f icac in de las var iantescualitativamente anormales del FvW condisminucin de la funcin dependiente de

plaquetas y la presencia de multmeros normales,ha caracterizado al subtipo 2M, causado pormutaciones que afectan la funcin del FvW, perono afectan la estructura multimrica. En el tipo2N (Normandy), la estructura multimrica delFvW no est alterada, sin embargo la regin N-terminal sobre el FvW no se une al Factor VIII,por lo que solamente se puede identificar por laprueba de unin del FvW/FVIII.

CUADRO CLNICO.Clnicamente la enfermedad se caracteriza

por la presencia de hemorragias mucocutneasde intensidad variable y que tiende a serf luc tuante , es dec i r a l te rnan per odos



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hemorrgicos con perodos asintomticos, lo quedificulta el diagnstico de la enfermedad. Lossntomas son ms intensos en los nios yadolescentes. Adems, gran variacin en lafrecuencia y severidad de la enfermedad existendentro de las familias afectadas. La expresinclnica de la EvW usualmente es leve en el tipoI y la severidad aumenta en los tipos 2 y 3. Engeneral , la sever idad de la hemorragiacorrelaciona con el grado de reduccin delFVIII:C pero no con el TH.

La epistaxis el principal sntoma en estospacientes, con una frecuencia del 60%; lasmetrorragias constituyen el principal sntoma enlas mujeres adolescentes, cuya frecuencia puedealcanzar cifras hasta del 75% (cuadro 1). Losnios frecuentemente presentan equimosis deaparicin espontnea, que sugiere la posibilidadde EvW. Por otra parte, la EvW puede serdiagnosticada despus de un procedimientoquirrgico con hemorragia transoperatoria ypostoperatoria, particularmente despus deextracciones dentales o amigdalectoma.Usualmente, el factor VIII se encuentradiscretamente disminuido, por lo tanto, lasmanifestaciones hemorrgicas por alteraciones enla hemostasia secundaria son poco frecuentes en laEvW, excepto en el tipo 3, en donde el factor VIIIse encuentra muy reducido y los pacientes puedentener hematomas y hemartrosis, semejante a lospacientes con hemofilia.

La hemorragia despus del parto es rara enlos pacientes con EvW tipo 1, en el cual losniveles del FVIII/FvW son casi normales ygeneralmente se encuentran normales al final delembarazo. En pocos casos, los niveles del FVIII/FvW no son normales durante el embarazo yestas mujeres requieren tratamiento profilcticocon desmopresina o concentrados de FVIII/FvWantes del parto. Las pacientes con EvW tipo 2A,2B y 3 usualmente requieren tratamiento conterapia de reemplazo post-parto.

Cuadro 1Datos clnicos ms frecuentes en los enfer-

mos con EvW.Datos Clnicos Frecuencia de

Presentacin

Epistaxis 60%Hemorragia transvaginal 50%Hemorragia Post-extrac- 50% cin dentalEquimosis 40%Gingivorragias 35%Hemorragia Post-parto 20%Hemorragia 10% GastrointestinalHematuria 5%Hematomas* 5%Hemartrosis* 3%/40%

*Estos defectos ocurren ms frecuentemente en eltipo 3. o en la EvW tipo Normandy. se refiere al tipo 1 y algunos subtipos 2. se presentan en tres estudios de pacientes con EvWtipo 3.

DIAGNSTICO.Los pacientes con EvW manifiestan

sntomas hemorrgicos que son tpicos dedefectos de hemostasia primaria. La enfermedaddebe sospecharse en cualquier paciente conhistoria de hemorragia mucocutnea (epistaxis,metrorragias, gingivorragias, etc.) y postoperatoria,especialmente s la historia familiar sugiere unpatrn de herencia autosmica. Los pacientescon EvW tipo 3 presentan hemorragias quesemejan la hemofilia: hemartrosis, hemorragiasmusculares, etc. (defectos de hemostasiasecundaria).

La interpretacin de los valores delaboratorio del FvW es frecuentemente difcil,dado que el diagnstico se establece con laimagen global de todas las pruebas dehemostasia. Por regla general, no hay un valorde corte aceptado en donde el paciente pueda


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ser clasificado como EvW en forma definitiva.Existen adems variaciones importantes de losniveles del FvW plasmtico en el mismopaciente, variables como el ejercicio, eltabaquismo, enfermedad subyacente, frmacos(ejemplo los anticonceptivos orales) y elembarazo pueden modificar los niveles del FvW;el grupo sanguneo ABO y otros antgenos fueradel sistema ABO como el Lewis. Debido a lavariabilidad biolgica de la EvW, el diagnsticoresulta difcil y nicamente logra establecersedespus de varias determinaciones de laspruebas de hemostasia. Por lo tanto, con lavariabilidad del FvW un solo valor normal noexcluye la EvW en el paciente sintomtico. Aligual, valores anormales deben confirmarse yrepetir las pruebas posteriormente (14).

Pruebas de Escrutinio. En el cuadro 2 seCuadro 2

Pruebas de laboratorio de la EvW.Pruebas de Escrutinio Pruebas para establecer el tipo de EvWTiempo de hemorragia Agregacin plaquetaria inducida por ristocetina (RIPA)TTPa Pruebas de unin al FvW (colgena y FVIII)FvW:RiCof Multmeros del FvWFvW:Ag Pruebas de FvW plaquetarioFVIII:C Anlisis de DNAAnalizador de la funcin plaquetaria (PFA)Grupo sanguneo ABO

Cuadro 3Nomenclatura del Complejo del Factor VIII/FvW propuesta por la International Society

of Trombosis and Hemostasis.Factor VIII

Protena VIIIAntgeno VIII:AgFuncin VIII:C

Factor de von WillebrandProtena Madura FvWAntgeno FvW:AgActividad Cofactor de Ristocetina FvW:RCoCapacidad de Unin a la Colgena FvW:CBCapacidad de Unin al Factor VIII FvW:FVIIIB

describen las pruebas de laboratorio empleadaspara los pacientes con sospecha de EvW. Elcuadro 3 seala la nomenclatura del complejoFVIII/FvW de acuerdo a las recomendacionesde la Sociedad Internacional de Hemostasia yTrombosis ( In ternat ional Socie ty o fThrombosis and Hemostasis). En las pruebasde escrutinio la cuenta de plaquetas (CP) esusualmente normal, la trombocitopenia levepuede ocurrir en pacientes con tipo 2B. El (TH)usualmente esta prolongado, pero puede estarnormal en pacientes con formas leves de laenfermedad como ocurre en el tipo 1. El tiempode protrombina (TP) es normal y el tiempo detromboplastina parcial activado (TTPa) puedeestar prolongado de acuerdo a la concentracindel FVIII.

El FvW: Antignico (FvW:Ag) y el cofactorde ristocetina (FvW:RiCof) son las pruebas



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bsicas para la EvW. Estudios adicionales comola agregacin plaquetar ia inducida porRistocetina (RIPA) y el estudio de los multmerospermiten caracterizar a la EvW para untratamiento apropiado (cuadro 4).

De acuerdo a la caracterizacin del la EvW,tenemos las siguientes variedades:

Tipo 1: Es la forma ms comn (70% de loscasos) que se caracteriza por una disminucincuantitativa del FvW el cual es funcionalmentenormal y representa un grupo muy heterogneode enfermedades. La mayora de los tipos I nose logra explicar su defecto molecular.Clsicamente, el tipo I se hereda en formaautosmica dominante, pero existen algunasexcepciones (18). La EvW tipo 1 se caracterizapor hemorragias leves a moderadas, TH normalo discretamente prolongado y niveles bajos deFvW:Ag, FvW:RiCof y FVIII, con multmerospresentes. Se tienen muchas dificultades paraestablecer los criterios diagnsticos estrictos enesta enfermedad. Un diagnstico definitivorequiere niveles bajos del FvW en ms de unaocasin (usando grupos sanguneos ajustados alrango normal), historia de hemorragia e historiafamiliar positiva. Sin uno de los dos ltimoscriterios el diagnstico debe considerarse comoprobable (19). Los valores bajos del FvW:Agy FvW:RiCof son difciles de evaluar, porqueentre otros factores los niveles dependen delgrupo ABO y el nivel de FvW:Ag esta disminudoaproximadamente en un 25% en personas con

Cuadro 4Hallazgos de laboratorio en los tipos de la EvW.

Tipo FVIII FvW:Ag FvW:Rcof RIPA Patrn Multimrico (plasma)1 o normal Todos los tamaos presentes2A Ausencia de multmeros de tamao

intermedio y grandes2B o normal Normal o Ausencia de grandes multmeros2M o normal o normal Todos los tamaos presentes2N Normal Normal Normal Todos los tamaos presentes3 No detectado No detectado Ausencia total del FvW

grupo sanguneo 0 comparado con los otrosgrupos . En es tos casos los pac ientescompatibles con el tipo 1 son consideradoscuando los niveles de FvW:Ag y FvW:RiCof seencuentran 2DS ms abajo y ajustarlo deacuerdo al grupo sanguneo.

Tipo 2: Se refiere a deficiencias cualitativas delfactor de von Willebrand. No existen datos so-bre la incidencia correcta de esta enfermedad,sin embargo, se estima que de todos los tiposde EvW del 20-30% pertenecen al tipo 2. Eltipo 2 es muy heterogneo e incluye a 4 subti-pos; 2A, 2B, 2M y 2N.

2A.- Se hereda en forma autosmica dominante.Las mutaciones se presentan en el dominio A2que interfiere con el ensamblaje y el transporteintracelular de los grandes multmeros. Estospacientes son identificados por niveles bajos onormales del FvW:Ag y marcadamentedisminudos los niveles de FvW:RiCof, con unpatrn multimrico anormal, caracterizado porprdida de los multmeros de alto peso moleculary un aumento en la intensidad de los multmerosde ba jo peso molecular. El s i t io demultimerizacin se localiza actualmente en losdominios D3-A1. El mecanismo detallado de lasmutaciones A2 permanece sin explicacin. Otrasmutaciones localizadas en el dominio A2 seasocian con una elevada sensibilizacin de losmultmeros a la protelisis en la circulacin.Otros pacientes presentan un tipo recesivo de


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la enfermedad, con mutaciones en el dominio D2,que son compatibles con el papel propuesto delpropptido en la unin del puente de disulfuro,el cual es necesario para el proceso demultimerizacin (20).2B. Se caracteriza por un aumento de laafinidad del FvW por la GPIb de las plaquetas.Se detecta por la agregacin plaquetaria a bajasconcentraciones de ristocetina. Al igual que otrossubtipos de la EvW, tambin es muy heterogneaen los niveles de FvW:Ag. El patrn multimricose reporta con deficiencia de los multmeros de altopeso molecular y algunas veces trombocitopenia.Las mutaciones estn localizadas en el dominioA1, la mayora en la regin N-terminal del asade unin del puente disulfuro. Se hereda enforma autosmica dominante.

2M (Multmero).- La unin a plaquetas se en-cuentra afectada, pero el patrn multimrico esnormal. Las mutaciones que se observan en estesubtipo estn localizadas en la regin del exn28 igual que en el tipo 2B, las mutaciones eneste subtipo inactivan el sitio de unin para launin a plaquetas o colgena. Los resultados delaboratorio son similares al subtipo 2A, pero elpatrn multimrico las diferencia

2N (Normandy).- En este subtipo existe unadisminucin de la afinidad por el factor VIII,todas las mutaciones se localizan en la reginN-terminal de la subunidad madura la cual con-tiene el sitio de unin del FVIII, en el dominioD, aunque algunos casos son encontrados en eldominio D3. La enfermedad se hereda en formarecesiva. La funcin plaquetaria se encuentranormal, los niveles de FvW:Ag y FvW:RiCof sonnormales, la estructura multimrica es normal,pero los niveles de FVIII se encuentran dismi-nudos. La hemorragia en estos pacientes es cau-sada principalmente por la disminucin delFVIII:C y debe de diferenciarse de la hemofiliaclsica leve.

Tipo 3: La EvW tipo 3 es la variedad que ori-ginalmente inform en 1926 Erick von Wille-brand y se define como la ausencia de FvW:Agcirculante, niveles disminuidos de FVIII:C (1-5%), se hereda en forma autosmica recesiva yes la forma ms severa de la EvW. La prevalen-cia se estima en 1:1,000 000 de sujetos. Lashemorragias son caracterizadas no slo por he-morragia mucocutnea sino tambin por hemar-trosis y hematomas, como las que se observanen pacientes con hemofilia. Las mutaciones sehan encontrado en el exn 18. Algunos casosdel Tipo 3 resultan de deleciones completas oparciales del gene del FvW. Estos pacientes tie-nen predisposicin para desarrollar aloanticuer-pos (5-8%) por la presencia de deleciones, porlo tanto, es importante evaluar el riesgo del de-sarrollo de inhibidores (21).

En Mxico, se llevo a cabo un estudio conla finalidad de confirmar el diagnstico yclasificar a pacientes con sospecha de EvWmediante el anlisis del patrn multimrico.Estudiaron un total de 30 pacientes de los cuales19 tuvieron tipo 1, 8 del tipo 2 y 3 la variedadtipo 3 (22).

Muchas de las mutaciones, las cuales causandiferentes formas de EvW, se han identificado ycorrelacionan sus efectos sobre la estructura yfuncin de l FvW. Por o t ro lado , o t rasenfermedades pueden estar relacionadas adefectos cuantitativos o cualitativos en el FvW,como la EvW adquirida (23) y la prpuratrombocitopnica trombtica recurrente (24). ElFvW se ha asociado tambin con la trombosisarterial. Adems es un marcador plasmtico dela activacin endotelial en algunas enfermedadesvasculares crnicas, como las angiopatas en lospacientes con diabetes mellitus (25).

TRATAMIENTO.El objetivo del tratamiento en la EvW es

corregir los defectos de la hemostasia. Corregirlas anormalidades en la hemostasia primaria



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(adhesin y agregacin plaquetaria) y losdefectos de la hemostasia secundaria. Eltratamiento debe cohibir la hemorragia oprevenirla en caso de un procedimientoquirrgico. A diferencia de la hemofilia, laprofilaxis regularmente no se utiliza en lospacientes con EvW, porque usualmente lashemorragias son menos severas. Sin embargo,en los pacientes con EvW tipo 3 tienenhemorragias ms graves y presentan hemartrosisrecurrentes, lo que ocasiona, al igual que lahemofilia artropatas. Por lo tanto, puede estarindicado en estos pacientes la profilaxis.

La eleccin del tratamiento depende delsubtipo de la EvW y la naturaleza de la ditesishemorrgica (cuadro 5). A pesar de la altaprevalencia de la EvW, existen pocos estudiosbien controlados sobre la duracin e intensidaddel tratamiento. Los niveles de FVIII deben tenerun nivel hemosttico adecuado de 30 UI/dL y elobjetivo principal es corregir los defectos de lahemostasia primaria. La correccin del tiempode sangrado y el incremento de los niveles deFvW:RiCof a 50 UI/dL son los parmetros msimportantes. En el caso de la EvW tipo 3, en lacual el comportamiento es semejante a lahemofilia y tienen hemorragia por defectos dehemostasia secundaria, los niveles del FVIIIdebe estar entre 30-50 UI/dL, dependiendo delsitio de la hemorragia. Hay dos tratamientos deeleccin en la EvW: la desmopresina (DDAVP)

y la terapia transfusional con productossanguneos. Entre los tratamientos adyuvantesestn los inhibidores de la fibrinolisis, laspreparaciones de estrgenos-progestgenosorales y las fibrinas adhesivas.

Desmopresina (1-Deamino -8-D-Argininavasopresina).

La desmopresina es un derivado sintticode la hormona antidiurtica, originalmentedescubierto para el tratamiento de diabetesinspida. La desmopresina (DDAVP) es unagonista selectivo para el receptor V2 (V2R).Es probable que la desmopresina acte sobreuna clula intermedia que libera una hormonaliberadora del FvW, la cual ms tarde actasobre la clula endotelial. En pacientes conhemofilia leve y en algunos pacientes conenfermedad de von Willebrand, la desmopresinaincrementa de manera transitoria los nivelesplasmticos del Factor VIII y FvW de loscuerpos de Weibel-Palade en las clulasendoteliales. Tambin libera el Factor deplasmingeno tisular (t-PA) e interleucina-8 (IL-8) (cuadro 6).

Las ventajas de utilizar desmopresina es sucosto relat ivamente bajo, con i l imitadadisponibilidad y al ser un medicamento sintticono transmite enfermedades infecciosas. Ladesmopresina es administrada en nios y adultosa dosis de 0.3 microgramos/Kg de peso, en 20-

Cuadro 5Medidas teraputicas en la EvW.

Tipo de EvW Tratamiento de Eleccin Tratamiento Secundario

1 Desmopresina (DDAVP) Concentrado de FVIII-FvWCrioprecipitados

2A, 2M Concentrado de FVIII-FvW CrioprecipitadosDesmopresina (DDAVP)?????

2B Concentrado de FVIII-FvW Crioprecipitados2N Concentrado de FVIII-FvW Desmopresina (DDAVP)3 Concentrados de FVIII-FvW Crioprecipitados

Transfusin de plaquetas


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30 ml de solucin fisiolgica, en infusincontinua, durante 30 minutos por va intravenosa,en promedio aumentar el Factor VIII y el Factorde von Willebrand de 3-5 veces de lasconcentraciones basales de estos factores, en unlapso de 30-60 minutos. La desmopresina tambinpuede administrarse por via subcutnea a la mismadosis que la intravenosa y por inhalacin nasal(cuadro 7). La administracin subcutnea ointranasal son convenientes para tratamientoprofilctico y tratamiento en casa. La administracinoral no ha sido evaluada para uso en pacientes conEvW.

Para emplear la desmopresina es muyimportante realizar previamente la prueba a ladesmopresina antes de administrarla para usoteraputico debido a que hay pacientes que noresponden al tratamiento. Una vez que el pacientese ha comprado la respuesta al tratamiento, estarespuesta generalmente ser consistente. La pruebateraputica a la desmopresina se debe administrara la misma dosis anteriormente sealada. Se obtieneun valor basal de los niveles de Factor VIII yFvW:RiCof o la prueba de unin a la c. Una vezque el paciente se ha comprado la respuesta altratamiento, esta respuesta generalmente serconsistente. Se administra la desmopresina y 30-60 minutos despus se determinan los factores, paraconocer los niveles mximos de los factores y a las4 horas para obtener la vida media. En caso deque los niveles de Factor VIII y FvW se encuentren

Cuadro 6Efecto farmacolgico de la desmopresina (DDAVP).

Incremento del Factor VIIIIncremento del Factor de von Willebrand (FvW)Acorta el Tiempo de HemorragiaMejora la adhesin y agregacin plaquetariaIncrementa la GpIb-IX (?)Incrementa t-PAIncrementa la IL-8Efectos no conocidos

entre el 10-20% de la actividad son suficientes paracubrir hemorragias leves a moderadas. Sinembargo, se requieren niveles de 30-50% deactividad, para extracciones dentales, pero no paraciruga mayor. Es muy importante evaluar los nivelesde estos factores despus de la administracin dela desmopresina, para identificar en que tipo dehemorragia puede ser utilizada. La desmopresinapuede emplearse cada 12-24 horas, si es necesario.


Cuadro 7Dosis y vas de administracin de la des-

mopresina.

Dosis: 0.3 microgramos/Kg peso/dosis en infusin continua durante 20-30 minutos IV o sc

300 microgramos va Intranasal en adultos 150 microgramos va intranasal en nios

Niveles de Factor:1.5 veces incrementa los niveles de factorVIII3-5 veces incrementa los niveles de factorde von Willebrand

Niveles mximos:30-60 minutos va IV90-120 minutos va intranasal o subcutnea

Vida Media:5-8 horas para factor VIII8-10 horas para FvW


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No se recomienda administrarla por ms de tresdas, por la liberacin del t-PA.

La respuesta a la desmopresina vara depen-diendo del tipo de EvW y no en todos los pacien-tes con EvW esta indicado (cuadro 6). Los pa-cientes con EvW tipo 1, en la cual el factor de vonWillebrand es funcionalmente normal, tienen mejorrespuesta que los pacientes con EvW tipo 2. Nose recomienda en el tipo 2A porque habr un in-cremento disfuncional del FvW y no es efectivo parahemostasia primaria, aunque existen excepciones.La desmopresina est contraindicada en el tipo 2B,porque produce trombocitopenia despus de la ad-ministracin del medicamento. Los pacientes conel tipo 2M tienen poca respuesta a la desmopresi-na, pero en la prctica debe de hacerse la pruebateraputica para decidir el tratamiento. En la EvWtipo 2N, existe aumento de los niveles del FactorVIII, pero la respuesta es a corto tiempo por eldefecto en la unin con el FvW, por lo que no serecomienda como primera opcin teraputica. Lospacientes con EvW tipo 3 no tienen respuesta a ladesmopresina, porque carecen de sitios de alma-cenamiento del FvW.

Los efectos adversos de la desmopresina sonsecundarios a la vasodilatacin cutnea, como lacefalea, enrojecimiento facial y tinitus; por lo generalson leves. La presencia de hiponatremia porretencin hdrica, causada por el efecto antidiurticode la desmopresina, es raro pero puede presentarsecon la ingesta abundante de lquidos, por lo que serecomienda, evitar la ingesta excesiva de lquidos.El mayor problema de retencin hdrica ehiponatremia con presencia de crisis convulsivas seobserva en nios pequeos por lo que se debe deevitar el medicamento en nios menores de dos aosde edad. No debe administrarse en pacientes conenfermedad arterial coronaria, porque al liberarselos grandes multmeros del FvW puede aumentarla agregacin plaquetaria y puede causar infartoagudo del miocardio.

Concentrados de factor VIII.Los pacientes con EvW que no pueden ser

tratados con DDAVP requieren la sustitucin deambos factores: factor VIII y FvW. No todos losconcentrados de Factor VIII contienen FvW. Entrelos concentrados de Factor VIII que contienen FvWse encuentra el Humate-P, el cual se ha evaluadoampliamente en estudios clnicos. Contiene grandescantidades de FvW, el concentrado est inactivadoviralmente por medio de pasteurizacin. Otroconcentrado de factor VIII que contiene grandescantidades de FvW se encuentra el Alfanate, el cuales inactivado viralmente con solvente/detergente yaltas temperaturas. El Inmunate tambin contienefactor VIII/FvW, derivado del plasma humano, esun concentrado de alta pureza con dobleinactivacin viral (tratamiento inicial con polisorbato80 seguido de calentamiento con vapor durante 10horas a 60C), el cual se ha demostrado su eficaciaen el tratamiento de los pacientes con EvW26.Existen otros factores de factor VIII con FvW queaunque no existen grandes estudios clnicos, sonefectivos clnicamente, entre ellos se encuentran elOctanate y Fandhi.

Los concentrados monoclonales no contienenFvW al igual que el Factor VIII recombinante, loscuales no deben de emplearse en los pacientes conEvW, porque carecen del FvW.

La dosis de los concentrados de factor VIII/FvW depende del sitio de hemorragia. Serecomiendan en caso de hemorragias leves de 15 a20 UI/Kg. Dependiendo de la severidad de lahemorragia se puede administrar cada 12 horas.En caso de extraccin dental se recomienda unadosis de 20-30 UI/Kg. En ciruga de 40-50 UI/Kgdiariamente; en ciruga mayor de 5-10 das detratamiento y en ciruga menor cada tercer dausualmente, 2-4 das.

Crioprecipitados.Los crioprecipitados contienen factor VIII,

factor de von Willebrand, fibringeno, factor XIIIy fibronectina. Los crioprecipitados son tiles enlos pacientes con EvW porque contienen laglucoprotena multimrica del FvW. Sin embargo,en la actualidad no se recomiendan como primera


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eleccin de tratamiento, porque no se inactivanviralmente y pueden transmitir infecciones. Lascomplicaciones del uso del crioprecipitado son losmismos riesgos de transmisin de enfermedadesque el plasma fresco congelado. Pacientes quereciben grandes cantidades de crioprecipitadospara hemofilia A y por largos periodos de tiempo(ejemplo procedimientos quirrgicos) han tenidoparadjicamente hemorragia a pesar de adecuadosniveles de FVIII:C y niveles adecuados de FvW.Esta hemorragia est relacionada a altos niveles defibringeno, que producen altas cantidades deproductos de degradacin de fibrina y alargamientodel TM.

Antifibrinolticos.Estos productos inhiben la activacin del

plasmingeno y la actividad de la plasmina, por lotanto, previenen la lisis del cogulo. Los pacientescon enfermedad de von Willebrand frecuentementepresentan sangrado transvaginal y epistaxis, estose debe a la gran actividad fibrinoltica que sepresenta en estas mucosas. Los pacientes que sesometen a extracciones dentales tienen granactividad fibrinoltica local, que puede incrementarla presencia de hemorragia en estos pacientes.

Los antifibrinolticos se pueden administrar en for-ma sistmica o local, entre ellos se encuentran al ci-do aminocaproico (Amicar) el cual se indica a dosisde 50-60 mg/Kg c/6 h, el cido tranexmico (10-15mg/Kg/8 h), puede administrarse VO, IV o tpica.En caso de hemorragias leves pueden usarse solos ocoadyuvantes al tratamiento con concentrados de fac-tor VIII/FvW o desmopresina. Estn contraindica-dos en pacientes con hematuria ya que al no lisar elcogulo ste puede obstruir el tracto urinario.

Estrgenos/progestgenos.La presencia de menorragias es frecuente en

los pacientes con EvW, lo que causa anemia pordeficiencia en hierro. En las pacientes con EvW tipo3, la administracin de estrgenos/progestgenosreduce hasta en el 88% la prdida de sangre. Elmecanismo de accin de estos medicamentos es

hacer menos susceptible al endometrio de sangrar.

Tratamiento en el embarazo.En mujeres con FvW tipo I, los niveles de

factor VIII y FvW aumentan espontneamentedurante el embarazo y los niveles de estos factoresson normales al termino del embarazo (27). El niveldel Factor VIII es el mejor predictor de hemorragiadurante y despus del embarazo. Por lo tanto, serecomienda medirlo al trmino del embarazo y dossemanas despus, cuando los niveles del factor VIIIdisminuyen rpidamente y puede ocurrir hemorragia(28). El riesgo de hemorragia despus del partovaginal o cesrea es mnimo cuando los niveles defactor VIII se encuentran entre 30-40% de losniveles normales (28). En las pacientes con EvWtipo 3, no es necesario monitorear los niveles defactor VIII, porque estos no cambian durante elembarazo y la administracin diaria de concentradosde Factor VIII/FvW deben ser administrados paraevitar hemorragia (29). La dosis que se recomiendaes 40 UI/Kg/da antes y de 3-4 das post-parto ytener niveles de factor VIII >50% del nivel normal(29).

Tratamiento de pacientes con aloanticuerpos anti-factor de von Willebrand.

Pacientes con EvW tipo 3 pueden presentar alo-anticuerpos contra el FvW despus de mltiplestransfusiones que contienen FvW (30). Estosanticuerpos se presentan con una frecuencia del 10-15% de estos enfermos (31). La infusin de losconcentrados de FvW son inefectivos y pueden causaranafilaxia post-transfusin debido a la formacin decomplejos inmunes circulantes. Los concentrados quecontienen FvW estn contraindicados despus de estacomplicacin porque la presencia del FvW pone enriesgo la vida del paciente por ocasionar reaccionesanafilcticas, por la activacin del complemento y porla formacin de los complejos inmunes (32). Paracontrol de las hemorragias en los pacientes conaloanticuerpos, puede usarse concentrados de factorVIII recombinante, que no tienen el FvW. Sinembargo, la vida media de este factor transfundido es



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muy corta (1-2 h) porque carece del FvW y, por lotanto, se degrada rapadamente el FVIII transfundido.La recomendacin es administrar el tratamiento eninfusin continua, a grandes dosis, con el objetivode mantener niveles hemostticos del Factor VIII ycontrolar los fenmenos hemorrgicos (33). Existenestudios del uso del factor VIIa recombinante en estospacientes y la dosis recomendada es de 90microgramos/Kg cada 2 h o 20 microgramos/Kg cadahora, en infusin continua (34).

Enfermedad de von Willebrand adquirida (EvWa).La primera descripcin de la forma adquirida

de la EvW fue en 1968 (35). La EvWa es unaenfermedad hemorrgica poco comn, conhallazgos clnicos y de laboratorio similares a laforma hereditaria de la enfermedad. Las primerasdescripciones de pacientes con EvWa erancausadas por padecimientos inmunolgicos (36). Enlos siguientes aos, diferentes enfermedades clnicasprodujeron disminucin en los niveles del FvW queprovocaban enfermedad hemorrgica. En lospacientes con EvWa el FvW es sintetizado encantidades normales o sintetizarse en mayor cantidady liberado normalmente a la circulacin sangunea. Losmecanismos propuestos en el desarrollo de la EvWason la presencia de autoanticuerpos que formancomplejos inmunes circulantes, lo que provoca ladestruccin del FvW circulante. Otro mecanismo esla adsorcin del FvW sobre las clulas neoplsicas uotras superficies celulares, aumento en la degradacinproteoltica del FvW (cuadro 8). Las enfermedadesfrecuentemente asociadas con la EvWa son lasenfermedades linfoproliferativas, autoinmunes oneoplasias.

El tratamiento principal de los pacientes conEvWa es erradicar la causa subyacente. Otras opcio-nes de tratamiento son la administracin de DDAVP,concentrados de factor, globulina inmune intravenosa(37).

CONCLUSIONES.Han existido avances importantes en el

diagnostico y tratamiento de los pacientes con EvW.En Mxico es necesario contar con laboratorios dereferencia para completar y diagnosticar los subtiposde la EvW, ya que las opciones teraputicasanteriormente descritas estn disponibles.Actualmente, se encuentra en estudios la preparacinrecombinante del FvW. La interleucina-11, unacitosina que se ha observado en animales y humanos,incrementar el factor VIII y el FvW, la cual puede seruna nueva forma de tratamiento en el futuro para lospacientes con EvW.

Cuadro 8Mecanismos patogenticos en la EvWa.

Autoanticuerpos especficos o no especficos que for-man complejos inmunes circulantes e incrementan ladestruccin del FvW:

Enfermedades linfoproliferativasEnfermedades neoplsicasEnfermedades inmunolgicas

Adsorcin del FvW sobre las clonas de las clulasneoplsicas u otras superficies celulares:

Enfermedades linfoproliferativasEnfermedades neoplsicasEnfermedades mieloproliferativasIncremento del shear stress

Incremento de la degradacin proteoltica del FvW:Especfico:Enfermedade

rev hematol mex 2006 vol 7 no 1

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