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Retos presentes y futuros de la aplicación clínica de la inmunoterapia en cáncer
Juan José Lasarte,
Centro de Investigación Médica Aplicada
Universidad de Navara, CIMA, Pamplona
Schreiber et al Science 201 1
Concepto de Inmunoedición del cáncer
¿Qué ven los linfocitos T antitumorales?
La vía de
presentación
citosólica.
Ag
in
tracelu
lar
Adaptado de Abbas et al, Cell and Molec Immunol 6th Ed
Revisado en Leone P et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2013;105:1172-1187
¿Qué ven los linfocitos T antitumorales?
1. Antígenos con alta especificidad tumoral 2. Antígenos con baja especificidad tumoral
Mutaciones especificas
del tumor
Expresión especifica
en tumor
Expresión especifica
en tumor
Expresión elevada
en tumor
La mayoría de tumores
Muchos tumores
Melanoma
Algunos tumores
Célu
la N
orm
al
Tu
mo
r N
úcle
o
Espermatogonias
Trofoblastos
Otras células
Melanocitos
Otras células
Modificado de Coulie et al. Nature Reviews Cancer (2014) 14, 135–146
Antígenos virales
Tumores causados
por virus
Estimación del repertorio de neoantígenos en
cánceres humanos.
Ton N. Schumacher, and Robert D. Schreiber Science 2015;348:69-74
Coulie et al. Nature Reviews Cancer (2014) 14, 135–146
Alexandrov et al, Nature, 2013.
La coestimulación en la activación linfocitaria
Alegre, Nature Reviews Immunology 1, 220-228, 2001
Señalización del receptor T en la sinapsis inmunológica
Chen and Flies, Nature Reviews Immunology
cSMAC
TCR/pMHC
CD28
CTLA4
PD1….
pSMAC
LFA
ICAM1
…
Moléculas co-estimuladoras y co-inhibidoras de los linfocitos T
Chen and Flies, Nature Reviews Immunology
cSMAC
TCR/pMHC
CD28
CTLA4
PD1….
pSMAC
LFA
ICAM1
…
Mecanismos de evasión tumoral El ciclo “inmunidad-cancer”
Chen and Mellman. Immunity. 2013
1. Tipos de muerte celular
• APOPTOSIS: muerte celular programada (“suicidio” celular)
• NECROSIS: muerte celular causada por un daño externo (“asesinato” celular)
• AUTOFAGIA: daño externo, generalmente químico, que origina una vacuolización celular masiva (finalmente puede desencadenar en apoptosis)
• CATÁSTROFE MITÓTICA: muerte celular durante la mitosis
• SENESCENCIA: parada del ciclo celular en G1 acompañada de la expresión de genes específicos como p21 y b-galactosidasa.
Requisitos moleculares para inducir una muerte inmunogénica: • Secreción de ATP (“find me” signal) • Exposición de calreticulina en la membrana (“eat me” signal) • Secreción de HMGB1
Zitvogel et al 2013
1. Liberación de antígenos por la célula tumoral:
Muerte celular inmunogénica
Necroptosis
2 y 3. Presentación antigénica y activación de la respuesta inmune
Chen and Flies, Nature Reviews Immunology
4 y 5. El endotelio: una barrera física para el tráfico de células T
6. Presentación antigénica: Reconocimiento del Ag en el tumor.
Problemas que aparecen en la maquinaria de presentación en el cáncer 1) Generación de péptidos y “trimming” 2) Transporte de péptidos 3) Ensamblaje péptido-MHC 4) Presentación antigénica.
•Carcinoma colorectal, vejiga, ovario meduloblastoma, leucemia mieloide aguda carcinoma de cabeza y cuello, esófago, estómago, cervix, astrocitoma, próstata, melanoma…
Revisado en Leone P et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2013;105:1172-1187
7. La sinapsis inmunológica citotóxica en la inmunidad tumoral
Luzio et al, Nat Rev Mol Cell Biol 2007
7. Reconocimiento de la célula tumoral
Expresión de PD-L1 en tumores
Chen D S et al. Clin Cancer Res 2012;18:6580-6587
Inmunología tumoral y la vía PD-L1/PD-1.
Sznol M, Chen L. Clin Cancer Res. 2013;
Algunos ensayos clínicos en melanoma avanzado con anticuerpos bloqueantes
Callahan et al Front. Oncol., 2015
RS Herbst et al. Nature 515, 563-567 (2014) doi:10.1038/nature14011
Eficacia clínica de anti-PD1 y nivel de expresión
tumoral de PD-L1
PC Tumeh et al. Nature 515, 568-571 (2014) doi:10.1038/nature13954
Análisis inmunohistoquímico de los linfocitos T
CD8+ antes y durante el tratamiento con anti-PD-1
Sharma, Allison, Science, 2015:
Tumores inmunogénicos y no inmunogénicos
Khalil, D. N. et al. (2016) The future of cancer treatment: immunomodulation, CARs and combination immunotherapy
Nat. Rev. Clin. Oncol. doi:10.1038/nrclinonc.2016.25
Tumores inmunogénicos y no inmunogénicos
Khalil, D. N. et al. (2016) The future of cancer treatment: immunomodulation, CARs and combination immunotherapy
Nat. Rev. Clin. Oncol. doi:10.1038/nrclinonc.2016.25
Inmunoterapia para los diferentes tipos de tumores
Inmunoterapia para los diferentes tipos de tumores
Khalil, D. N. et al. (2016) Nat. Rev. Clin. Oncol.
Modificación génica de los linfocitos T.
Reconocimiento de antígenos tumorales a través de
CARs
Diseño de nuevas generaciones de CARs
Terapia celular adoptiva: TILs y CARs
Barret et al, J Immunol, 2015,
Khalil, D. N. et al. (2016) The future of cancer treatment: immunomodulation, CARs and combination immunotherapy
Nat. Rev. Clin. Oncol. doi:10.1038/nrclinonc.2016.25
Inmunoterapia para los diferentes tipos de tumores
Bezu et al Front Immunol. 2015
Estrategias para la inducción de una muerte
inmunogénica.
Efecto de la radioterapia en el microambiente
tumoral
Barker et al. Nature Reviews Cancer, (2015)
Modificaciones epigenéticas para potenciar el
sistema inmune
Heninger et al, Front Immunol, 2015
Aumento de la respuesta inmune y la eliminación
tumoral mediante fármacos epigenéticos
Chen and Mellman. Immunity. 2013
Terapias que podrían afectar al ciclo “inmunidad-
cancer”.
Identificación de antígenos Secuenciación ADN
Predicción de AAT
Formulación de una vacuna Péptidos Proteínas ADN, ARN Virus recombinantes Adyuvantes Células tumorales Células dendríticas… Checkpoint inhibitors
Anti-CTLA4 Anti-PD-1 Anti-PD-L1 Anti-LAG3 Anti-GITR Anti-CD137…
Fármacos epigenéticos DNMTi (Decitabina, Azacitidina…) HDACi (Belinostat, Panabinostat…) HATi (Garcinol, Curcumin…) SIRTi (Sirtinol, Cambinol….) HMTi HDMi
Quimioterapia Crioterapia Radiofrecuencia Radioterapia Ultrasonidos Viroterapia Ter. Dirigidas…
Retos inmunoterapia
del cáncer
Terapia celuilar adoptiva TCR CARs TILs
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Toxicidades…